SU1186087A3 - Способ получени 3-винилцефалоспоринов или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени 3-винилцефалоспоринов или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1186087A3
SU1186087A3 SU803009474A SU3009474A SU1186087A3 SU 1186087 A3 SU1186087 A3 SU 1186087A3 SU 803009474 A SU803009474 A SU 803009474A SU 3009474 A SU3009474 A SU 3009474A SU 1186087 A3 SU1186087 A3 SU 1186087A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
vinyl
cephem
isomer
syn
nujol
Prior art date
Application number
SU803009474A
Other languages
English (en)
Inventor
Такая Такао
Такасуги Хисаси
Масуги Такаси
Яманака Хидеаки
Кавабата Кодзи
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма) filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1186087A3 publication Critical patent/SU1186087A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Способ получени  З-винилцефалоспоринов общей формулы I R,-A-C(H-r-f СН2 R/J где R аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил , аминооксадиазолкл , аминопиридил, аминопиримидинил, аминотетразолил , ациламинотиазолил , возможно замещенный хлором, ди(,-алкил)аминометиленаминотиадиазолил , ди(С -С -алкил)аминометштенаминооксадиазолил , ациламинопиридил, тритиламинотиадиазолил , тритиламинотетразолил или группа формулы RsSOaNH где Rg - С -С4-алкил; RZ - карбоксигруппа или этерифицированна  карбоксигруппа; (/} А - метилен, который может иметь заместитель,выбранный из группы,включающей амино-, ациламино-, окси-оксои группу формулы N - OR, в виде сии-изомера, где R4 - атом водорода, Су-С циклоалкенил , С2-С4-алкисх нил,С -С -алкенил,замещенОЗ ный карбоксигруппой или о этерифицированной карбок00 сигруппой С -С -алкенил, С -С -алкил или ,-алкил , замещенный однн или двум  заместител ми, выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерифицированную карбоксигруппу , амино-, ацил амино- , цйано-, фосфоно-, 0,0 -ди(С -С -алкил) фосфоногруппу и пиридшт, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  ИЗОБРЕТЕНИЯ

Description

тем, что соединение общей формулы 11
R2
где R,, имеет указанные значени , или его реакционноспособное производное по аминогруппе или его соль, ввод т в реакцию с соединением общей формулы III
R - А - СООН ,
где R, и А имеют указанные значени , или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или с его солью в инертном в услови х реакции растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол , метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, М,Ы-диметилформамид , пиридин, гексаметилфосфорамид , или их смеси и в случае необходимости в соединении формулы I, в котором К - ациламинотиазолил, возможно , замещенный хлором, ди(С -С -алкил )аминометиленаминотиадиазолил, ди( -алкил) аминометиленаминооксадиазолил , ациламинопиридил, тритиламинотиадиазолил или тритиламинотетразолил , отщепл ют аминозащищающую группу с получением соединени  формулы , котором R. - аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил , аминооксадиазолил, аминопиридил или аминотетразолил, в инертном в услови х реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол , трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран , N,N-димeтилфopмaмид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором Rj - этерифицированна  карбоксигруппа , отщепл ют сложноэфирную часть с получением соединени  формулы I, в котором Rj - карбоксигруппа, в инертном в услови х реакции растворителе, таком как вода, метанол,-этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран , Н,Ы-диметш1формамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, рши их смеси, и/или соединение формулы I, в котором Rj карбоксигруппа , подвергают этери икации с получениеь соединени  формулы I, в котором Rj - этерифицировайна  карбоксигруппа, в инертном в услови х реакций растворителе, таком как Н,М-диметилформамид, тетрагидрофуран , диоксан, метанол, этанол, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен замещенный группой формулы N- OR, в виде син-изомера, где R -C -Cj-алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0-ди(С -С -алкил)фосфоногруппой , или С -С -алкенил, замещенньй этерифицированной карбоксигруппой , отщепл ют сложноэфирную часть с получением соединени  формулы I, в котором А - метилен, замещенньй группой формулы N - OR, в виде син-изомера, где R -C -C -алкил, за/мещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой , или С -С -алкенил, замещенный карбокснгруппой, в инертном в услови х реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол , трет-бутиловьпч спирт, тетра- гидрофуран, Ы,Н-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид,V хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором этерифицированна  карбоксигруппа 1,  вл етс  С,-С/-алкоксикарбонш1ом, замещенным ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой, отщепл ют ацильную и сложноэфирную части с получением соединени  формулы 1 в котором этерифицированна  карбоксигруппа R.  вл етс  С, -Сг-алкоксикйрбонилом , замещенным амино- и карбоксигруппами, в инертном в услови х реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран , N,Н-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен , замещенный группой формулы -N - OR, в виде син-изомера, где R представл ет собой С -С -алкоксикарбонил -Ц-Сj-алкил,. замещенный ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой или С -С -алкилом, замещенным ациламино- и этерифицированной карбоксигруппами, отщепл ют ацильную и сложноэфирную части с получением соединени  формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы sN - OR 4, в виде синзомера , где R,,- С,-Cg - алкоксиарбонил -С, -С 4 алкил, замещенньй миногруппой и карбоксигруппой, или -СJ-алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, в инертном в услови х реакции раствоителе , таком как вода,.метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, Н,Н-диметш1ормамид , диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формуы I, в котором А - метилен, замеенный группой формулы N-OR4, в виде син-изомера, где R 4. С -С -алкил , замещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой, или С,-С4.-алкенил , замещенньй карбоксигруппой, подвергают этерификации с получением соединени  формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой ормулы N-OR4, в виде син-изомера, где R С -С -алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0-ди(С -С4-алкш1) фосфоногруппой , или -алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой , в инертном в услови х реакции растворителе, таком как N,N-диметилформамид , тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный ациламиногруппой , отщепл ют ацильную часть с получением соединени  формулы I, в котором А - метилен, замещенный аминогруппой, в инертном в услови х реакции растворителе, таком как вода , метанол, этанол,- пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран , К,К-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и вьщел ют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Приоритет по признакам:
19.11.79 при R - аминотиазолил, ациламинотиазолил или группа формулы
RaSOzNR
С -64-алкил;
Ri tvj
карбоксигруппа или этериR , фицированна  карбоксигруппа;
А - метилен, который может
иметь заместитель,выбранный из группы, включающей амино-, ациламино-, окси-, оксо- и группу формулы rN - OR, в виде син-изомера , где R4 - атом водорода , Су-С -алкил, Cj-C алкеннл или Сг-С -алкиннл. 08.02.80 при R -аминотиазолил, циламинотиазолил или группа формулы
где RJ - С -С -алкил;
R - карбоксигруппа или этерифицированна  карбоксигруппа; А - метилен, замещенный группой формулы N - OR в виде синизомера , где R - C -Cj-алкил , замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой. 21.04.80 при R - амино-1,2,4оксадиазолил или ди(С -С -алкил)аминометиленамино-1 ,2,4-оксадиазолил; R - карбоксигруппа или этерифицированна  карбоксигруппа; А - метилен который может иметь заместитель, выбранньй из группы, состо щей из амино-, ациламино, окси-, оксо- и группы формулы -N - OR, в виде синизомера , где R4 атом водорода, Cj -C -алкенил, С -С -алкинил или С -С -алкил, который может быть замещен одним или двум  заместител ми, выбранными из карбоксигруппы, этерифицированной карбоксигруппы, амино-, ациламиногруппы или пиридила; или R - аминотиазолил, ациламинотиазолил или группа формулы
RsSOzT H
де RJ - С -С4-алкил;
R - карбоксигруппа или этерифйцированна  карбоксигруппа; А - метилен, замещенный группой формулы N - OR, в виде син-изомера, где R i алкил, замещенный двум  заместител ми, выбранными из карбоксигруппы, этерифицированной карбоксигруппы, амино- и ациламиногр: ппы или С -Cj -алкил,- замещенный пиридилом.
14.07.80 при R. - аминотиазоЛип, замещенный хлором аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, кроме амино-1, 2,4-оксадиазолила, аминопиридил, аминопиримидинил, ациламинотиазол|1Л, замещенный хлором,- ди(С,(-С -алкил)аминометилёнаминооксадиазолил исключа  ди( -алкил)аминометиленамино-1 ,2,4-оксадиазолил, ациламинопиридил , тритштаминотиадиазолил, ди(,) алкиламинометипенаминотиазолил или ациламинотиадиазолил; R - карбоксигруппа или этернфицированна  карбоксигруппа; А - метилен, замещенный группой формулы-N - OR, в виде сии-изомера, где R - атом водорода, С2,-С4-алкенил, который может быть замещен карбоксигруппой или этерифицировзнной карбоксигруппой , С 2-С4-алкинил или С -С -алкил, :который может быть замещен одним или двум  заместител ми, выбранными из карбоксигруппы, этарифицированной карбоксигруппы, амино-, ациламиногруппы , циано-, фосфоно-, 0,0 -ди (С -С -алкил)фосфоногруппы и пиркдила , или R, - аминотиазолила амино1 ,2,4-оксадиазолш1) ациламинотиазолил , ди(С -С -алкш1)аминометиленамино-1 ,2,4-оксадиазолил илигруппа формулы
RaSOaNH- p
де RJ - С -С -алкил;
RJ - карбоксигруппа или зтерифицированна  карбоксигруппа; А - метилен, замещенный группой формулы N - OR, в виде синизомера где R - алкенил, замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой, или С -С -алкил, замещенный циано-, фосфоно- или 0,0ди ( -алкил)фосфоногруппой .
Изобретение относитс  к способу получени  новых антибиотиков цефалоспоринового р да, а именно З-винилцефалоспоринов , или их фармацевтически приемлемых солей, которые облада- 5 ют антимикробной активностью и могут найти применение: в медицине в качестве лекарственных средств. Известен способ получени  7-ациламиноцефалоспоринов ацилированием 10 7-аминоцефалоспорина соответствующей карбоновой кислотой или ее реакцион-носпособным производным СО« Известно, что цефалоспориновые антибиотики обладают активностью как 15 против грамположительнЫх, так и против грамотрицательных патогенных микроорганизмов 2}. Однако остаетс  актуальным получение новых антибиотиков цефалоспо- 20 ринового р да дл  борьбы со штаммами микроорганизмов, резистентных к известным цефалоспориновым антибиотикам . Целью изобретени   вл етс  полу- 25 чение новых антибиотиков цефалоспорИ нового р да, обладающих активностью против широкого спектра микроорганизмов и высокой эффективностью действи . Эта цель достигаетс  основанным на известной, реакции взаимодействи  7-аминоцефалоспоринов с карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производными способом получени  3-винилцефалоспоринов формулы Rf-A- CCNH-j-f , П где R - аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиаз олил, аминооксадиазолил, аминопиридил, аминопиримидинил , аминЪтетразолш ациламинотиазолил, возможно замещенный хлором, ДиСС -С алкил ) аминометнленаминотиадиазолил , ди(С -С -алкил)
аминометиленаминооксадиазолил , ациламинопиридил, тритиламинотиадиазолил ,; тритиламинотетразолил или группа формулы
RjSOzNH,
где R, - С -С -алкил,
R2 - карбоксигруппа или этерифицированна  карбоксигруппа; А - метилен, который может.
иметь заместитель, выбранный из группы, включающей амино-, ациламино, окси-, оксо- и группу формулы - OR, в виде син-изомера , где R,. - атом водорода , С5.-С -циклоалкенил5 С -С -алкинил, С2 -С4-алкенил , замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой Cj-C алкенил , С -С -алкил или С -С -алкил, замещенный одним или двум  заместител ми , выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерифицированную карбоксигруппу , амино-, ациламино-, циано-, фосфоно-, 0,0-ди (С,-С -алкил) фосфоногруппу и пиридил,
или их фармацевтически приемлемых солей, заключающимс  в том, что соединение формулы
.
. (п)
R2
где R, имеет указанные значени , или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль, ввод т в реакцию с соединением формулы
R - А - СООН, (III) где R и А имеют указаннью значени  или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или с его солью в инертном в услови х реакции растворителе, таком как вода, адетон диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид , пиридин, гексаметилфосфорамид , или их смеси, и в случае необходимости в соединении формулы I, в котором Ri - ациламинотиазолил , возможно замещенный хлором , ди(С -С -алкил) аминометиленаминотиадиазолил , ди(С -С -алкил) аминометиленаминооксадиазолил, ахщламинопиридил , тритиламинотиадиазолил
или тритиламинотетразолил, отщепл ют аминозащищающую группу с получением соединени  формулы I, в котором R - аминотиазолил; возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил,
5 аминооксадиазолил, аминопиридил или аминотетразолил, в инертном в услови х реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидро0 фуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловьм зфир или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором R2 этерифицированна  карбоксигруппа,
5 отщепл ют сложноэфирную часть с получением соединени  формулы I, в котором R, - карбоксигруппа, в инертном в услови х реакции растворителе , таком как вода, метанол,
0 этанол, пропанол, трет-бутиловый
спирт, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид , диоксан,- метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или соединение формулы I,
2 в котором i карбоксигруппа, подвергают этерификации с получением соединени  формулы 1, в котором Rj этерифицированна  карбоксигруппа, в инертном в услови х реакции растворителе, таком как N,N-диметилформамид , тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их смеси и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой
5 формулы -N - OR,j, в виде син-изомера , где RI - С -С -алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0-ди(С1-С4--алкил)фосфоногруппой , или С.;,-С4.алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой , отщепл ют сложноэфирную .часть с получением соединени  формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы- N - OR, в виде син-изомера, где R4 i алкил, замещенный карбоксигр шпой или фосфоногруппой, или Cj -C -алкенил , замещенный карбоксигруппой, в
51
инертном в услови х реакции растворителе , таком.как вода, метанол, этанол, пронанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, Ы,Ы-диметш1формамид , диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором этерифицированна  карбоксигруппа R  вл етс  С -С алкоксикарбонилом , замещенным ациламиногруппой и этарифицированной карбоксигруппой, отщепл ют ацильную и сложноэфирную части с получением соединени  формулы I, в котором этерифицированна  карбоксигруппа Rji  вл етс  С -С -алкоксикарбонилом, замещенным, амино-и карбоксигруппами , в инертном в услови х реакции растворителе, таком как вода, ме- танол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,Nдиметилформамид , диоксан, метиленхлорид , хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы -N - в виде син-изомера, где R представл ет собой С -С -алкоксикарбонил С , -С алкил, замещенньм ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой или С -С -алкилом, замещенным ациламино-. и этерифицированной карбоксигруппами, отщепл ют ацильную и сложноэфирную части с получением соединени  формулы I, в котором А метилен , замещенньй группой формулы - OR, в виде син-изомера, где R - С.-С,-алкоксикарбонил - алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, или С -С -алкил, замещенный аминогруппой и карбокси .группой, в инертном в услови х реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид , хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А метилен , замещенный группой форму ,лы N - OR, в виде син-изомера, где R.- С -С -алкил, замещенный карбоксигруппой или фоСфоногруппойг, или С2-С -алкенил, замещенный карбоксигруппой , подвергают этерификации с получением соединени  формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы - OR4,
60876
в веде син-изомера, где R C -Cjалкнл , замещенный эт рифицирован ной карбоксигруппой или 0,0-ди(
С4-алкил). фосфоногруппой, или алкенил, замещенный зтерифицированной карбоксигруппой, в инертном в услови х реакции растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран , диоксан; метанол, этанол или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный ациламиногруппой, отщепл ют ацильную часть с получением соединени  формулы I, в котором А - ме тилен-, замещенный аминогруппой, в инертном в услови х реакции растворителе , таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, Н,М-диметил формамид, диоксан,, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и вьщёл ют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Антимикробную активность in vitro соединений:
(3-метансульфонамидофенил)-ВглицинамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбонова  кислота - соединение А; 30 (2-аминотиазол-4-Ш1)ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбонова  кислота - соединение В;
(2-аминотиазол-4-ил)гликоламидо З-винил-З-цефем-4-карбонова  кислота - соединение С;
7- 2-(2-формамидотиазол-5-ил)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4-карбонова  кислота - соединение D; 7-Г2-(2-аминотиазол-6-ш1)ацетамидо 4Q З-винил-З-цефем-4-карбонова  кислота - соединение Е; (2-метансульфонамидотиазол-5ил )ацетамидо З-З-винил-З-цефем-4-карбонова  кислота - соединение F; 45 (2-гуанвдинотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбонова  кислота - соединение G;,
7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо З-винил-З-цефем-4-к .арбонова  кислота - соединение Н;
7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимнноацетамидо )-3-винш1-3 -цефем-4карбонова  кислота (син-изомер) соединение I;
55 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамедо -3-виннп-3-цефем-4карбонова  кислота (син-изомер) соединение J; 711860 (2-аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо}-3-винил-3-цефем4-карбонова  кислота (син-изомер) . соединение К; 7-t 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(L-2- 5 амйно-2-карбоксиэтоксикарбонилметоксиимино )ацетамндо -З-винил-Зцефем-4-карбонова  кислота (синизомер ) - соединение L; (2-аминотиазол-4-ил)-2-карбокси- 10 мет6ксииминоацетамидоЗ-3-винил-3цефем-4-карбонова  кислота (син- . изомер) - соединение М; (2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2карбоксйметоксииминоацетамидо 1-3- 5 винил-З-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер) - соединение N; (2-аминотиазол-4-ил)--2-(транс3-карбоксиаллилоксиимино )ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбонова  кисло- 20 та (син-изомер) - соединение Oj (2-аминотиазол-4-ш1)-2-(3-карбоксипропоксиимино )-ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер) - соединение Р- определ ли методом двукратного разбавлени  на агаровой пластине. Одну петлю ночной культуры каждого тестового штамма в Tripti casesoy-бульоне (приблизительно 10 30 жизнеспособных клеток в 1 мл) вносили в бороздки heart infusion-агара (Н1-агар), содержащего определенные концентрации антимикробных агентов, и определ ли минимальную подавл ющую 35 концентрацию (MlС) в единицах мкг/мл после инкубировани  при 37 С в течение 20 ч. Результаты определени  антимик- робной активности представлены в 40 табл. 1-3. 91 ровали и из сердца отбирали образцы крови. Антимикробные уровни дл  каждого образца сыворотки определ ли с помощью дискового способа, использу  стандартные растворы, приготовленные из сыворотки крыс. Средний-уровень сыворотки, мкг/мл через 1 ч - 38,5; через 2 ч - 34,9; через 4 ч - 31,0; через 6 ч - 28,8. Защитный эффект у экспериментально зараженных мышей. 1,3х Ю клеток патогенных микроорганизмов (Escherichia coli) суспендированных в 2,5%-ном муцине, ввод т внутрибрюшинно самцам мьшей (штамм ICR, возраст 4 недели, вес 20,0 + 1,5 г). Спуст  час после инъекции орально вводили соединение А. За этой группой мьшей в течение 4 дней вели I наблюдение на предмет выживаемости, и была определена эффективна  доза ,480 мг. Соединени  формулы I и их фармацевтически приемлемые соли используют в виде обычных фармацевтических препаратов, которые содержат указанные соединени  в качестве активных ингредиентов в смеси с-фармацевтически дриемлемыми носител ми, такими как органические или неорганические ишдкие, или твердые среды дл  лекарств , пригодные дл  орального, парэнтерального и наружного применени . Фармацевтические составы могут быть как в твердом виде, например таблетки, гранулы, порошки. капсулы, так и в жидком виде, например растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, лимонады и т.д. В случае необходимости эти фармацевтические препараты могут включать вспомогательные вещества, стабилизирующие и смачивающие агенты, а также другие обычно используемые .добавки, такие как лактоза, стеарат магни , бела  глина,- сахароза, ку курузный крахмал, тальк, стеаринова  кислота, желатин, агар, пектин, ара;хисовое масло, оливковое масло, маело какао, этиленгликоль и т.п. ; Дозировка соединений формулы I зависит от возраста, сбсто ни  падиента , вида заболевани , типа соединени  (I), которое предстоит ввести , и т.д. (дневна  доза составл ет 1-4000 мг,средн   разова  доза 7 может быть равна 50,100, 250, 500, 1000 и 2000 мг). Приготовление исходных продуктов. К раствору этш1-2-(2-формамидотиазол-4 )-2-метоксииминоацетата (син-изомер,.19 г) в метаноле (200 мл) добавл ют 200 мл 50%-ной муравьиной кислоты и 29 г цинка и смесь перемешивают при. в течение 6 ч. После фильтрации реакционную смесь выпаривают с последующим растворением остатка в воде (150 мл) . Полученный водный раствор обрабатывают 4%-ным водным раствором гидроокиси натри  дл  доведени  рН раствора до 6,5 с последующим добавлением этанола (150 мл), 2-трет-бутоксикарбонилоксиимино-2-фенилацетонитрила (18,2 г) и триэтиламина (8 г). После перемешивани  при температуре окружающей среды в течение 24 ч реакционную смесь фильтруют с последующим удалением органического растворител . Оставшийс  водньШ раствор промьшают зтилацетатом , довод т рН до 4 10%-ным раствором сол ной кислоты и затем экстрагируют зтилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлористого натри , сушат над безводным сульфатом магни  и выпаривают досуха при пониженном давлении и получают.остаток, который промывают диэтиловым эфиром и получают Ы-трет-бутоксикарбонил-2 (2-формамидотиазол-4-ил) глицин (3,3 г). ИК-спектр (нуйол): 3250, 3180, 1720, 1700, 1670, 1640, 1540, 1510 . Получение целевых соединений. Пример 1. К раствору Nтрет-бутоксикарбонил-2 (3-метансульфонамидофенил )-D -глицина 4,13 г) и триэтиламина (1,2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) прикапывают раствор этилхлорформиата i (1,3 г) в тетрагидрофуране (4 мл) при (-5) - (-4)с в течение 5 мин споследующим (.перемешиванием при (-5) - в течение 1 ч и получают раствор активированной кислоты. Хлоргидрат 7-амино-З-винил-Зцефем-4-карбоксилата (4,3 г) и триметилсилилацетамид (7,9 г) добавл ют к этилацетату(50 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору добавл ют раствор приготовленной активированнр.й кислоТЫ и смесь перемешивают при (-30) 0°С в течение 2 ч. После добавлени  этипацетата (150 мл) и воды органический слой отдел ют. Оставшийс  водный раствор экстрагируют этилацетатом и объединенный этилацетатный раствор промывают насыщен ным раствором бикарбоната натри  и водным раствором хлорида натри , су шат над .безводным сульфатом магни  затем выпаривают. Остаток промывают диэтиловым эфиром и собирают фильтрацией . Ползгчают 7- К-трет-бутоксикарбонил-2-С 3-метансульфонамидофенил)В-глицинамидоЗ-3-винш1-3-цефем-4карбоксилат (5,3 г). Промывные воды диэтилового эфира выпаривают досуха и выдел ют то же соединение (0,7 г) Общий выход 6,0 г. ИК-спектр (нуйол): 3340, 3280, 3250, 1790 1710, 1690, 1670, 1520 см- ЯМР-спектр ;/,ppm (DMSO-d): 1,37 (9Н, S); 2,97 (ЗН, S); 3,65 (2Н, q, Гц); 5,12 (1Н, d, Гц); 5,15 (1Н, S); 5,25 (1Н, d Гц); 5,58 (1Н, d, Гц); 5,78 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,70 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,93 (1Н, S); 7,00-7,60 (14Н, т); 9,20 (1Н, d, Гц); 9,70 (1Н, S). Пример 2. Через суспензию 2-(З-метансульфонамидофен л)-D-гли цина (.2,44 г) в метиленхлориде (25 мл) барботируют газ - хлористьй водород при 5-10 С более 5 мин. После добавлени  п тиокиси фосфора (3,1 г) смесъ перемешивают при 010°С в течение 5 ч. Осажденное твердое вещество собирают фильтраци ей, промывают метиленхлоридом (5 мл сушат и получают остаток (2,7 г). Остаток добавл ют к раствору 7-ами З-винил-З-цефем-4-карбоновой кисло ты (1,8 г) и триметилсилилацетамид ( 6,3 г) в метиленхлориде (30 мл) при -15°С и при перемешивании. Перемешивание продолжают при (-5) - в течение 3 ч. К реакционной смеси добавл ют воду (30мл и встр хивают. После отделени  вод ного сло  довод т рН до 5 20%-ным раствором карбоната натри  и выпаривают досуха -при пониженном давлении . Получают остаток, который хроматографируют на неионной адсор ционной смоле Diaion НР-20 (120м После промывки водой вьо ывают остаток 30%-ным изопропиловым спиртом, собирают фракцию, содержащую требуемое соединение, и вьтаривают при пониженном давлейии. Полученньй ос- таток лиофилизуют и получают (3-метансульфонамидофенил)-D-глицинамидо -3-винил-З-цефем-4-кар боновую кислоту. ИК-спектр (нуйол): 3300-3150, 1760, 1685, 1605 см- ПримерЗ. К суспензии бензгидрил-7- н-трет-бутоксикарбонил-2- (3-метансульфонамидофенил)-Dглицинaмидo -3-виншI-3-цeфeм-4карбоксилата (5,0 г) в метиленхлориде (50 мл) добавл ют анизол (6,0 г) и трифторуксуснзпо кислоту (16,0 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После удалени  растворител  к остатку добавл ют лед ную воду и этилацетат с последующим доведением рН до 2,5 10%-ным раствором сол ной кислоты. После промывки этилацетатом рН водного раствора довод т до 6 водным раствором бикарбоната натри  с последующим удалением органического растворител . Довод т рН ползл1енного водного раствора до 3,6 10%-ным раствором сол ной кислоты и затем подвергают хроматографии на колонке с неионной абсорбционной смолой Diaion НР-20 (фирма Мицубиси Кемикал Индаст.риз Лимитед) (120 мл). После промьшки водой (240 мл) элюируют 30%-ным изопропиловым спиртом (180 мл), элюат выпаривают и лиофилизуют дл  получени  7-С2-(3-метансульфонамидофенил )-D-глицинамидоЗ-З-винил-Зцефем-4-карбоновой кислоты (1,4 г). ИК-спектр (нуйол): 3300-3150, 1760, 1685, 16.05 см . ЯМР-спектр, А) ррт (D.0): 3,08 (ЗН, S); 3,47 (2Н, S); 4,73 (1Н, d, Гц): 5,10 (1Н, d, Гц); 5,32 (1Н, S); 5,33 (1Н, d, Гц); 5, 63 (1Н, d, Гц); 6,73 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,33 (4Н, S). Пример 4. К раствору 7-С2 (3-метансульфонамидофенил)-D-глицинамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,6 г) в воде (50 мл) добавл ют бикарбонат натри  (0,668 г.) и раствор фильтруют. Фильтрат лиофилизир тот и получают натрий 7-С2 (3-метансульфонамидофенил)-D-глицинамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (3,69 г). К полученному соединению (1,5 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавл ют раствор йодметилпивалата (0,76 г) ВN,N-диметилформамиде (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 10 мин-. После добавлени  этилацетата (80 мл) реакционную смесь поочередно промывают дважды водой (80 мл), три раза 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и затем сушат над безводным сульфатом магни . Удалением растворител  получают остаток, который измельчают диизопропиловым эфиром и получаю пивалоилоксиметил- - 2-(3-метансульфонамидофенил ) -D-глидинамидо3-3 винил-3-цeфeм- f-кapбoкcилaт (0,61 г). ИК-спектр (нуйол): 1775, 1475, 1670 см Пример 5.К раствору дикетона (1,26 г) в четыреххлористом углероде (12 мл) добавл ют раствор брома (2,40 г) в четыреххлористом углероде (3 мл) при (-30) - (-25)0 и смесь перемешивают при этой, же температуре в течение 1,5 ч, получа  раствор 4-бромацетоацетил бромида . Этот раствор добавл ют по кап л м к раствору хлоргидрата бензгидрил- 7-амино-3-винил-3-цефем-4-кар боксилата (6,43 г) и триметилсилилацетамида (7,82 г) в этилацетате (129 мл) при (-ЗО) - (-10)0 в тече ние 2 ч. К реакционной смеси добавл ют воду при и этилацетат с последующим отделением органического сло , который промьшают водой, поочередно водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом магни  и затем выпаривают. Полученный остаток раст вор ют в смеси этанола (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл), к этому раствору добавл ют тиомочевину (3,42 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей сре ды в течение 1ч. После вьшаривани  реакционной смеси к остатку добавл  ют воду и этилацетат и затем довод  рН раствора до 7 бикарбонатом натри Отделенный этилацетатный слой промы вают водным раствором хлорида натси 8714 сушат11ад безводньм сульфатом магни , вьшаривают при пониженном давлении и получают бензгидрШ1-7- 2-(2-амино-. тиазол-4-ил) -ацетамидо1 -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (6,89 г). ИК-спектр (нуйол): 1760, 1740, 1650, 1610 см- ЯМР-спектр, {Г ррт (DMSO-d): 3,47 (2Н, широкий S); 3,80 (2Н, т); 5,27 (1Н, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,68 (1Н, d, Гц); 5,87 (1Н,. dd, Гц, 8 Гц); 6,33 (1Н, S); 6,85 ТШ, dd, Гц, 18 Гц); 6,93 (2Н, т); 7,02 (1Н, S); 7,43 (ЮН, S); 9,00 (1Н, d, Гц). Пример 6. Пивалооксиметил7- 2- (2-аминотиазол-4-1ш)-ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилат получают согласно методике, приведенной в примере 5. ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 см П РИМ е р 7. К раствору хлоргидрата бензгидрил-7-амино-З-винил3-цефем-4-карбоксш1ата (1,9 г) и. триметилсилилацетамида (4,6 г) в этилацетате (30 мл) добавл ют при -30°С раствор активированной кислоты , которую готов т перемешиванием 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (син-изомер) (1,1 г), оксихлорида фосфора (0,81 г), N, N-диметилформамида (О,39 г) и этилацетата (20 мл) в течение 1,5 ч при охлаждении.льдом, смесь перемешивают при (-30) (-10) С в течение 1 ч. После добавлени  этилацетата (100 мл) и воды (50 мл) органический слой отдел ют, промывают насьш1енным водным раствором бикарбоната натри  и водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом магни  и затем выпаривают досуха. Получают 2,4 г бензгидрил-7- 2 (2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250,1780,17JО, 1700, 1660, 1540 см. ЯМР-спектр d, ppm (DMSO-dj): 3,78 (2Н, m); 3,95 (ЗН, S); 5,30 (1Н, , Гц); 5,32 (1H,d, Гц) ; 5,66(1Н, d, Гц); 5,96 (1H,dd, Гц,8 Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,00 (1H.S);, 7, 17-7,73 (1Н, т); 8,57 (1.Н, S); 9,80 (1Н, d, Гц); 12,7 (1Н, широкий S). 15 Пример 8. Бензгидрил-7- 2 (2-формамидотиазол-4-Ш1)-2-аллипокс иминбацетамидоJ-З-винил-З-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 3,1 г) пол чают реакцией хлоргидрата бензгидри 7-амино-3-винил-3-цефем-4- карбоксил та (2,15 г) с 2-(2-формамидотиазол4-ил )-2-аллилоксииминоуксусной кисл той (син-изомер, 1,53 г) согласно методике, описанной в примере 7. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1660, 1530 см t/ ЯМР-спектр, сЛ, ррт (DMSO-d (,) : 3,75 (2Н, q, Гц); 4,65 (2Н d, Гц); 5,00-6,3 (7Н, т); 6,77 (1Н dd, Гц, 18 Гц); 6,97 (1Н, S); 7,17-7,63 (11Н, т); 8,53 (1Н, S); 9,78 (1Н, d, Гц), 12,7 (1Н, широкий S). Пример 9. Бензгидрил-7- 2 (2-формамидотиазол-4-ил)-2-пропарги оксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем 4-карбоксилат (син-изомер, 1,3 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7- амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (1,0 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил )-2-пропаргилоксииминоуксусной кислотой (син-изомер) (6,71 г) согласно методике ,описанной в примере 7. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1690, 1660, 1550 см ЯМР-спектр, (Г, ррт (DMSO-d): 3,38 (1Н, т); 3,82 (2Н, q, . Гц) 4,82 (2Н, т); 5,33 (1Н, d, Гц), 5,35 (1Н, d, Гц); 5,55 (1Н, d, Гц); 5,98 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,85 (1Н, dd, Гц, 18 Гц 7,02 (1Н, S); 7,17-7,82 (ЮН, т); 7,55 (1Н, S), 8,62 (1Н, S); 9,80 (1Н, d, Гц); 12,60 (1Н, ши рокий S) . Пример 10. Бензгидрил-7С (2-формамидотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксила ( 6,1 г) получают реакцией гидрохлорида бензгидрил-7-амино-З-винил-Зцефем-4-карбоксилата (6,0 г) с (2-формамидотиазол-4-ил)глиоксиловой кислотой (3,93 г) в соответстви с,методикой примера 7, т.пл. 141144 С (разложение),. .. / ИК-спектр (нуйол)- 3150,1780,1720 1695, 1670, 1620, 1520 см ЯМР-спектр, сГ,ррт (DMSO-d {) : 3,78 (2Н, q, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,68 (1Н, d, Гц); 5,93 (1Н, 87 dd, Гц, 8 Гц); 6,87 (1Н, du Гц, 17 Гц); 7,00 (1Н, S) j 7,20-7,67 (ЮН, т), 8,50 (1Н, S), 8,63 (1Н, S), 9,97 (1Н, а, Гц), 12,82 (1Н, широкий S). Соединени  по примерам 11-20 получают реакцией производных. 7-амино-3 винилцефалоспорановой кислоты с соответствующей кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 7. Пример 11. (2-Аминотиазол-4-Ш1 )ацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбонова  кислота. .ИК-спектр (нуйол): 3260, 1760, 1650 см. Пример 12. Хлоргидрат (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо З-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3260, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1550 см . Пример 13. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-аллилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 см- Пример 14, (2-Аминотиазол-4-ил )-2-пропарГилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйоЛ): 3250, ПбО, 1680, 1620, 1530 см- Пример 15. 7-(2-Аминотиазол-4-ил )глиоксиламидо -3-винилЗ-цефем-4-карбонова  кислота. ИК-спектр (нуйол): 3300, 32003100 , 1780, 1660, 1610, 1520 см Пример 16. Пивалоилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбоксилат . ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 см Пример 17. Пивалоилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2пропаргилоксииминоацетамидо -3-винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер ) . ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1670 сМ-. Пример 18. Пивалоилоксиметил- 7- 2- (2-аминотиазол-4-ш1) глиоксиламидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат . ИК-спектр (нуйол): 1775, 1660, 1745 см Пример 19. Гексаноилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2пропаргш1оксииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер ). ИК-спектр Снуйол): 1770 1650смПример 20. Гексаноилоксиметил-7- Г( 2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилат . ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660 см Пример 21. К раствору бензгидрил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ш1 ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбок силата (6,79 г) в метиленхлориде (68 мл) добавл ют трифторуксусную кислоту (29,1 г) и анизол (11,02 г) при О С. Смесь перемешивают при тем пературе окружающей среды в течение 65 мин. Затем реакционную смесь вьт ривают, к остатку добавл ют этилацетат и воду с последующим доведением рН раствора до 7 водным раство ром бикарбоната натри . Отделенный водный раствор обрабатывают 10%-ным раствором сол ной кислоты дл  доведени  рН до 3,0. Осажденное вещество собирают фильтрацией. Получают (2-аминотиазол-4ил )ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-кар боновую кислоту (1,88 г), т.пл. 104 116С (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3260, 1760, 1650 см ЯМР-спектр, с , ррт (DMSO-d) : 3,47 (2Н, S); 3,77 (2Н, q, Гц) 5, 18 (1Н, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,73 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,33 (1Н, S); 6,75-7,15 (2Н, т); 6,98 (1Н, dd, Гц, 18 Гц), 8,95 (1Н, d, Гц). Пример 22. К суспензии бензгидрил-7- 2-(2-ч|)ормамидотиазолшт )-2-метоксииминоацетамидо -3-вини З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер 2,3 г) в метиленхлориде (40 мл) добавл ют анизол (3,3 г) и трифторуксусную кислоту (8,7 г) при перемеши вании и охлаждении льдом. Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 75 мин. После выпаривани  реакционной смеси к остатку добавл ют воду и этацацет с последующим доведением рН до 7 на сыщенным водным раствором бикарбона натри , К отделенному водному раствору добавл ют этиладетат, довод т рН раствора до 2 10%-ным раствором сол ной кислоты. Этилацетатный слой отдел ют, промьшают водным раство-ром хлорида натри , сушат над безводным сульфатом магни  и затем выпаривают досуха. Остаток промывают диэтиловым эфиром. Получают 1,45 г (2-формамидотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-вйнил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1690, 1650, 1540 см- ЯМР-спектр, сЛ , ррт (DMSO-d): 3, 70 (2Н, q, Гц); 3,88 (ЗН, S); 5,20 (1Н, d, Гц); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,55 (JH, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,93 (Ш, dd, Гц, 18 Гц); 7,45 (1Н, S); 8,52 (Ш, S); 9,73 (1Н, d, Гц). Пример 23. 7-Г2-(2-Формамидотиазол-4-ил )-2-аллилоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) получают реакцией 3 г бензгидрил-7-С2-(2формамидотиазол-4-ил )-2-аллш1оксииминоаце тамидс -3-винил-З-цефем-4карбоксилата (син-изомер) с 10,8 г трифторуксусной кислоты в присутствии 4,0 г анизола в соответствии с методикой, описанной в примере 22. Выход 1,7г.. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1680 (плечо), 1650, 1530 см-. ЯМР-спектр, Л, ррт (DMSO-d;): 3,67 (2Н, q, Гц); 4,60 (2Н, di Гц); 4,83-6,33 (7Н, т); 6,90 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,38 (1Н, S); 8,48 (1Н, S); 9,70 (1Н, d,- Гц); 12,62 (IHj широкий S). Пример 24. (2-Формамидотиазол-4-Ш1 )-2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту получают реакцией 1,2 г бензгидрил (2-формамидотиазол-4-Ш1 )-2-пропаргш1оксииминоацетамидо -З-винил-З-цефем-4карбоксилата (син-изомер) с 4,4 г трифторуксусной кислоты в присутствии 1,7 г анизола в соответствии с методикой, описанной в примере 2. . ИК-спектр (нуйол) : 3250,,1680, 1660, 1550 см- ЯМР-спектр, Л,ррт (DMSO-d): 3,52 (1Н, т); 3,77 (2Н, q, . Гц); 4,80 (2Н, га); 5,27 (1Н, d, Гц); 5.37 (1Н, d, Гц), 5,62 (Ш, d. Гц); 5,87 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,00 (Ш, dd, Гц, 18 Гц) 7,50 (1Н, S); 8,57 (Ш, S); 9,83 (1Н, d, Гц); .12,77 (1Н, ши рокий S). Пример 25. (2-Формамидо тиазол-4-ил)глиоксиламидоЗ-3-винилЗ-цефем-4-карбоновую кислоту (3,0 г получают реакцией бензгидрил-7-(2формамидотиазол-4-ил )-глиоксш1амидо 3-винил-3-цефем-4-карбоксш1ата (6,0 г) с трифторуксусной кислотой (23,7 г) в присутствии анизола (9,0 г)в соответствии с методикой, приведенной в примере 22. , ЯМР-спектр, сг,ррт (DMSO-dg): 3,75 (2Н, q, Гц); 5,27 (1Н, d, Гц); 5,37 (Ш, d, Гц); 5,63 (1Н, d, Гц); 5,83 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,00 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 8,50 (1Н, S); 8,65 (1Н, S);9, 93 (1Н, d, Гц); 12,8 (1Н, широкий S). Соединени  по примерам 26-29 получают реакцией бензгидрилового эфи ра соответствующих производных цефалоспорановой кислоты с трифторуксусной кислотой в присутствии анизола согласно методике, описанно в примере 22. Пример 26. (2-Аминотиазол-4-нл )-2-метоксииминоацетамид 3-винш1-3-цефем-4-карбокова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3260, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1550 см . Пример 27. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-аллилоксииминоацетамидоЗ-3-винш1-3-цефем-4-карбонова  кислота (си1|-изомер) . ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, I655j 1605, 1545 см- П р и м е р 28. (2-Аминотиаэол-4-Ш1 )-2- пропаргилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1680, 1620, 1530 см Пример 29. 7- (2-аминотиазол-4-ил )глиоксиламидо -3-винил3- ,цефем-4-карбонова  кислота. ИК-спектр (нуйол): 3300, 32003100 , 1780, 1660, 1610, 1500 . Пример 30. К раствору 1,4 (2-формамидотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер ) в 30 мл метанола с добавле8720 нием тетрагидрофзфана приливают концентрированную сол ную кислоту (1,0 мл) и смесь перемешивают при температуре окрулсающей среды в течение 2,7 ч. После выпаривани  реакционной смеси остаток промьшают тетрагидрофураном и получают 1,2 г хлоргидрата 7- 2-(2-аминотиазол-4ил )-2-метоксииминоацетамидоЗ-Звинил-3-цефем-4-кар6оновой кислоты ( син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3260, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1550 см ЯМР-спектр, еГ,ррга (DMSO-d): 3,75 (2Н, q, J 18 Гц); 4,00 (ЗН, S); 5,25 (1Н, d, Гц); 5,35.(1Н, d, Гц); 5,60 (1Н, d, Гц); 5,80 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,98 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,02 (1Н, S); 9,87 (Ш, d, Гц)., Пример 31. Смесь 1,6 г ( 2-формамидотиазол-4-ил)-2аллилоксииминоацетамидо -3-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер)- и 1,5 мл концентрированной сол ной кислоты в 30 мл метанола перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После вьшаривани  к реакционной смеси добавл ют насыщенный водный раствор бикарбоната натри  с последующим удалением нерастворимого вещества фильтрацией. Фильтрат обрабатьшают 10%-ным раствором сол ной кислоты дл  доведе- ни  рН до 3. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают водой. Получают 1,25 г (2-аминотиазол-4-ил )-2-аллилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 см- ЯМР-спектр, сЛ,ррт (DMSO-d) : 3,75 (2Н, q, Гц); 4,67 (2Н, т); 5,00-6,5 (7Н, .т); 6,80 (1Н, S); 7,00 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 9,67 (1Н, d, Гц). Пример 32. Получают 0,5 г (2-аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер ) реакцией (2-формамидотиазол-4-ил )-2-пропаргилоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбЬновой кислоты (син-изомер) с концентрированной сол ной кислотой (0,5 мл) в смеси метанола (14 мл) 21 и тетрагидрофурана (4 мл) в соответ ствии с методикой, описанной в примере 31. ИК-спектр (1;уйол): 3250, 1760, l680, 1620, 1530 см-. ЯМР-спектр,:Л,ррт (DMSO-d f): 3,43 (1Н, rt); 3,68 (2Н, q, Гц) 4,7 (2Н, га); 5,17 (Ш, d, Гц); 2, 28(1Н, d, Гц); 5,53 (1Н, d, Гц); 5,73 (1Н, dd, Гц, 8 Гц), 6,83 (1Н, S), 6,92 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 9,67 (1Н, d, Гц). Пример 33. 7- (2-Аминотиазол-4-ил )глиоксиламидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоновую кислоту (0,76 г) получают реакцией 7-(2фс рмамидотиазол-4-ил ) глиоксиламидо З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (1,23 г) с концентрированной сол ной кислотой (1,25 мл) в смеси метанола (25 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 31. ИК-спектр (иуйол): 3300, 32003100 , 1780, 1660, 1610, 1520 см-. ЯМР-спектр,(/-,ррт (DMSO-dt): 3,80 (2Н, q, Гц); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,42 (1Н, d, Гц); 5,63 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,05 (1Н, dd, . Гц, 18 Гц); 7,92 (1Н, S); 9,58 (1Н, d, Гц). Соединени , описанные в примерах 34-38, получают реакцией соответствующих производных цефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу, с концентрированной сол ной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 31. Пример 34. Пивалоилоксиметил-7 2- (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбоксила ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 смЛ Пример 35. Пивалоилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2пропаргилоксииминоацетамидо -3-вини З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1670 см- Пример 36. Пивалоилоксиметил-7- (2-аминотиазо 1-4-ил)-глиоксиламидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилат . ИК-спектр (нуйол); 1775, 1745, 1660 см- 7 Пример 37. Гексаноилоксиме-.ТШ1-7- f 2- ( 2-аминотиазол-4-Ш1) -2пропаргилоксииминоацетамидо:1-3-виннпЗ-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 1770, 1650 см- Пример 38..Гексаноилоксиметил-7- Г( 2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо 3-3-винш1-3-цефем-4-карбоксилат . ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660 см-.. Пример 39. Натрий (2аминотиазол-4-ил )ацетамидо -3-винш1З-цефем-4-карбоксилат (1,36 г), который получают из (2-аминотиазол4-ил ) ацетамидо 3-3.-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты (1,33 г) и натри  бикарбоната (0,304 г), раствор ют в N,N-диметилформамиде (14 мл). К этому раствору добавл ют йодметил- пивалат (0,932 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 10 мин. После добавлени  этилацетата (80 мл) реакционную смесь поочередно промывают водой (дважды), три раза 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и дважды водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом магни  и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром. Получают пивалоилоксиметил-7-р (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винил-З-цефем-4-карбоксилат (1,0 г), т.пл. 128-138°С (разложение). ИК-спектр (нуйол): 1770, 1750, 1650 см-. ЯМР-спектр,.(Л, ррга (DMSO-d): 1,18 (9Н, S); 3,42 (2Н, S); 3,80 (2Н, q, Гц); 5,18 (1Н, d, Гц); 5,40 (1Н, d, Гц); 5,68 (1Н, d, Гц); 5,77 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 5,87 (2Н, S); 6,30 (1Н, S); 6,87 (2Н, широкий S); 6,88 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 8,93 (1Н, d, Гц), Пример 40. Получают 1,64 г пивалоилоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-пропаргш1оксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер) реакцией натрий (2-аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем4-карбоксилата (син-изомер) (2 г) с йодметилпивалгатом (1,21 г) п соотетствии с методикой, описанной в римере 39, т.пл. 163-185С (разлоение ) .
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1670
ЯМР-спектр,о,ррт (DMSO-d ) : 1,22 (9Н, S); 3,5 (1Н, S); 3,85 (2Н, q, ); 4,75 (1Н, S); 5,35(1Н, d, Гц); 5,45 (1Н, d, Гц); 5,70 (1Н, d, Гц), 5,85 (1Н, Ю dd, Гц, 8 Гц); 5,92 (2Н, S); 6,87 (1Н, S); 6,88 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,32 (2Н, га); 9,73 (Ш, d, Гц).
Пример 41. Пивалоилокси- 15 метил-7- С( 2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (0,94 г) получают реакцией натрий 7- (2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3-винил-3-цефем-4-карбо- 20 новой кислоты (1,05 г) с йодметилпивалатом в соответствии с методикой, описанной в примере 39, т.пл. 108115°С .
ИК-спектр (нуйол): 1775, 1746, 25 1660 см-
ЯМР-спектр,Л,ррт (DMSO-d,): 1,12 (9Н, S); 3,75 (2Н, т); 5,22(1Н, d, Гц); 5,38 (Ш, d, Гц); 5,67 (1Н, d, Гц); 5,78 (1Н, 30 d, Гц, 8 Гц); 5,83 (211, S); 6,85 (Ш, dd, Гц, 18 Гц); 7,35 (2Н, широкий S) ; 7,83 (Ш, S); 9,80 (1Н, d, Гц).
Пример 42. К раствору 2 г 35 натри  7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)пропаргилоксииминоацетамидоЗ-З-винилЗ-цефем-4-карбоксилата (син-изомер) в N, N-диметилформамиде (20 мл) добавл ют раствор йодметилгексаноата 40 (1,28 г) в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) при охлаждении льдом. Смесь еремешивают при этой же температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавл ют этилацетат (80 мл) 45 с последзтощей промывкой дважды водой, три раза 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и дважды насыщенным водным раствором хлорида натри . Полученный раствор сушат над безводным сульфа- 50 том магни  и затем выпаривают до поучени  остатка, который превращают в порошок диизопропиловым эфиром.
Получают 1,85 г гексаноилоксиметил7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-пропар- 55 гилоксииминоацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер) , т.пл. 98-109 С (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1650 см-.
ЯМР-спектр,Г,ррт (DMSO-d): 0,87 (ЗН, t, Гц); 1,38 (6Н, т); 2,53 (2Н, т); 3,47 (1Н, S); 3,80 (2Н, q, Гц); 4,72 (2Н, S); 5,27 (1Н, d, Гц); 5,42 (1Н, d, Гц); 5,70 (1Н, d, Гц); 5,88 (ЗН, m); 6,80 (1H, S); 6,80 (1H, dd, Гц, 18 Гц); 7,25 (2Н, широкий S); 9,70 (1H, d, Гц).
Пример 43. Гексаноилоксиметил-7- Г(2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо З-З-винил-З-Цефем-4-карбоксилат (0,96 г) получают реакцией натри  7-C(2-aминoтиaзoл-4-Шl)глиoкcилaмидo -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (1,05 г) с йодметилгексаноатом (0,666 г) в соответствии с методикой , описанной в примере 42, т.пл. 89-84 С.
ИК-спектр, (нуйол); 1770, 1660 см-.
ЯМР-спектр, J,ppm (DMSO-d): 0,82 (ЗН, S); 1,30 (6Н, m), 2, 30 (2Н, t, Гц); 3,77 (2Н, m); 5,22 (1Н, d, Гц); 5,37 (Ш, d, Гц); 5,68 (1Н, d, Гц); 5,77 (1Н, dd, Гц, 8. Гц); 5,83 (2Н, S); 6,88 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,37 (2Н, т); 7,83 (1Н, S);9,78(1H, d, Гц).
Пример 44. К раствору хлоргидрата бензгидрил-7-амино-Звинил-З-цефем-4-карбоксилата (4,3 г) и 2,6-лютидина (1,08 г) в метиленхлориде (60 мл) добавл ют N-третбутоксикарбонш1-2- (2-формамидотиазол4-ил )-глицин (3,0 г) и N,N-дициклогексилкарбодиимид (2,06 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают при этой же температуре в течение 1 ч и при температуре окружающей среды еще 3,5 ч. После добавлени  метиленхлорида (100 мл), реакционную смесь промывают разбавленной сол ной кислотой с по.следующим удалением осалзденного вещества фильтрацией. Фильтрат промывают насыщенным водньм раствором бикарбоната натри  и водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом магни , затем выпаривают и получают остаток, который превращают в порошок дизтиловым эфиром.
251
Получают 7-CN-TpeT-6yTOKCHKapDoнил-2 (2-||гЬрмамидотиазол-4-ил) -глицинамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилат (5,7 г) .
ИК-спектр (нуйол): 3280, 1780, 1720, 1660, 1630, 1540 см-.
ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO- di) : 1,39 (9Н, S); 3,65 (2Н, q, Гц) 5,10 (1Н, d, Гц); 5,19 (1Н, S); 5,22 (1Н, d, Гц); 5,59-(1Н, d, Гц); 5,74 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,68 (1Н, dd, Гц); 6,93 (1Н, S); 7,00-7,70 (12Н, т); 9,24 (1Н, d, Гц) .
Пример 45. Бензгидрш1-7См-трг .т-бутоксикарбонил-2- 2-(2, 2, 2-трифторацетамидо)тиазол-4-ил глицинамидо .1-3-винил-3-цефем-4-карбокснлат (4,1 г) получают реакцией бе113г1щрил-7-амино-3-винил-3-цефем4-карбоксилата (3,4 г) с N-третбутоксикс1рОо 1ил-2С2- (2, 2, 2-трифторацетамидо ) тиазол-4-ил глицином (3,3 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 44.
ИК-спектр (нуйол): 3270, 1780, 1720, 1670, 1560 см-,
ЯМР-спектр, сЛ,ррга (DMSO-d): 1, 43 (9Н, S); 3,77 (2Н, т); 5,136 ,0 (5Н, т); 6,82 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,00 (1Н, S); 7, 107 ,70 (11I-I, т); 9,27 (Ш, d, Гц)
Пример 46. К суспензии: бензгидрил-7- Н-трет-бутоксикарбонил-2- (2-аминотиазол-4-ил)глицинaм одoj-3-винил-3-цёфeм-4-кapбoкcшIата (3,9 г) в метиленхлориде (20 мл) добавл ют трифторуксуспую кИслоту (13,7 г) и анизол (3,8 г) при охлалсдении льдом. Смесь перемешивают при температуре окрузкающей среды в течение 1 ч. После выпаривани  реакционной смеси к остатку добавл ют воду (100 мп) и этилацета с последующим доведением рН раствора до 7 2%-ным водным раствором гидроокиси натри . Осажденное твердое вещество удал ют фильтрацией и водный слой отдел ют. Туда добавл ют этилацетат с последующим доведением рН до 4 10%-ным раствором сол ной кислоты. После отделени  водного сло  полностью удал ют органический растворитель выпариванием и довод т рН полученного водного раствора до 4 10%-ным раствором сол ной кислоты при охлаждении с последующей хроматграфией на неионной абсорбционной
608726
смоле Diaion НР-20 (120 мл). После проМывки водой осуществл ют элюирование 10%-ным изопропиловым . спиртом, затем 30%-ным изопропило5 вым спиртом. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают, вьшаривают при пониженном давлении и остаток, который лиофилизуют дл  получени  (2-аминотиазол 4-ш1)глицинамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты (0,8 г).
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1670, 1610, 1520 см-
ЯМР-спектр,«Л,ррта (Dj O+NaHCO,) :
5 3,68 (2Н, широкий S);5,08 (1Н, S); 5,08 (1Н, d, Гц); 5,25 (1Н, d, Гц), 5,40 (1Н, d, Гц); 5,70 (1Н, d, Гц); 6,73 (1Н, S); 6,80 (1Н, dd, Гц, 18 Гц).
Пример 47. Смесь бензгидpил-7 N-тpeт-бyтoкcикapбoнил-2- (2формамидотиазол-4-ил )глицинамидоJ-3винил-З-цефем-4-карбоксилата (5,6 г) и концентрированной сол ной кислоты (2,6 мл) в метаноле (60 мл) и тетрагидрофуране (15 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Осажденное вещество собирают фильтрацией и
0 промывают смесью метанола и воды (1:2 по объему), а затем водой с последующей сушкой..
Получают бензгидрил-7- М-третбутоксикарбонш1-2- (2-аминотиазол-45 ил)-глнцинамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (0,4 г).
ИК-спектр (нуйол): -3300, 1770, 1710, 1650, 1620, 1570, 1510 см-. ЯМР-спектр,с,ррт (DMSO-dj):
Q 1,40 (9Н, S); 3,67 (2Н, широкий S); 5,00-6,00 (511, т); 6,47 (1Н, S); 6,97 (1Н, S); 6,67-7,67 (12Н, га); 9,00 (1Н, га).
Пример 48. Смесь бензгид5 рил-7-См-трет-бутоксикарбонил-2-С2 (2,2,2-трифторацетамидо)тиаэол-4ил глицинамидоЗ-З-винил-З-цефем-4карбоксилата (2,5 г) и натри  ацетата (2,8 г) в тетрагидрофуране
0 (20 мл), ацетоне (20 мл) и воде (40 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После выпаривани  реакционной смеси остаток экстрагируют этилацетатом.
5 Экстракт промывают водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом магни , затем выпаривают и получают остаток, который подвергают хроматографии на силикагеле (50 г). Провод т элюирование метиле хлоридом и смесью метиленхлорида и диэтилового эфира (9:1 по объему). Фракции, содержащие целевые соединени , собирают и выпаривают . Получают, бензгидрил-7-- N-третбутоксикарбонш1-4-ш1 ) глицинамидо -3 винил-З-цефем-4-карбоксилат (1,0 г) ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1710, 1650, 1620, 1570, 1510 . Пример 49. К раствору 7- ( аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (2,35 г) в метаноле (100 мл) добавл ют боргидрид натри  (0,34 г) при 5 - (-10)с и смесь перемешивают при этой температуре 5 мин. После того, как рН реакционной смеси довод т 10%-ным раствором сол ной кислоты до 5, удал ют- метанол вьтариванием и довод т рН оставшегос  . раствора до 5 10%-ным раствором сол ной кислоты и подвергают хроматогра фии, на неионной абсорбционной смоле (Diaion НР-20 (70 мл). После промывки водой (140 мп) провод т элюирование 30%-ным раствором изопропил вого спирта (140-мл) и собирают фракции, содержащие целевое соединекие . После удалени  изопропилового .спирта оставшийс  водный раствор лиофилиз тот. , Получают 7-{2-(2-aминoтиaзoл-4ил )-D-гликoльaмидoJ-3-винил-3-цeфeм 4-карбоновую кислоту (2,01 г). ИК-спектр (нуйол): 1755, 1650 см ЯМР-спектр,сА,ррт (DMSO-d): 3,48 (2Н, т); 3,83 (1Н, широкий S); 4,83 (Ш, S); 4,98 (ЛН, d, Гц); 5,2 (1Н, -d, Гц); 5,47 (1Н, d, Гц); 5,5-5,53 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,37 (Ш, S); 6,85 (2Н, т); 7,07 (1Н, dd,. Гц, 18 Гц); 8, 17, 8,27 (1Н, d, Гц). Пример 50. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил )глицинамидо -3-винил-3цефем-4-карбоновую кислоту получают реакцией 7-амино-3-винил-З-цефем-4карбоновой кислоты с 2-(2-аминотиаз ) глицином в соответствии с мето дикой, описанной в примере 2. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1610, 1520 см- Пример 51. Смесь 2-(2-мета . сульфонамидотиазол-4-ил)-уксусной кислоты (2,6 г), N,N-диметилформамида (0,88 г) и оксихлорида фосфора Г,85 г) в этилацетате (10 мл; и тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. Этот раствор добавл ют к раствору хлоргидрата бензгидрил-7амино-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (4,3 г) и триметилсилилацетамида (7,9 г) в этилацетате (50 мл) при и перемешивании. Перемешивание продолжают при (-20) - в течение 2 ч. После добавлени  воды, тетрагидрофзфана и этилацетата рН реакционной смеси довод т до 7 насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Осажденное вещество собирают фильтрацией . Получают бензгидрил-7-Г2-(2-метансульфонамидотиазол-4-ил )-ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилат ,(3,6 г). После добавлени  этилацетата и тетрагидрофурана к фильтрату органический слой отдел ют, промывают водным раствором хлорида натри , затем сушат над безводшлм сульфатом магни  с последующим.вьитариваннем дл  вьщелени  такого же продукта (0,9 г). Общий выход 4,5г. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1700, 1650, 1610, 1600 ЯМР-спсктр,еЛ,ррт (DMSO-dg) : 2,88 (ЗН, S); 3,75 (2Н, q, Гц); 5,20 (1Н, d, Гц), 5,23 (1Н, d, J-11 Гц); 5,62 (1Н, d, Гц), 5.77(Ш, dd, Гц, 8 Гц), 6,51 (1H,S); 6,74 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,94 (1Н, S); 7,107 ,54 (ЮН, т); 9,22. (1Н, d, Гц). I Пример 52. Бензгидрил-7-С2 (2-формамидотиазол-5-ил)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (11,48 г), т.пл. 173С (разложение) получают реакцией хлоргвдрата бензгидрил-7амино-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата . (10,3 г) с активированной кислотой, которую получают из 2-(2-формамидотиазол-5-ил )уксусной кислоты iC5,4 г), N, N-диметилформамида (2,56 г) и оксихлорида фосфора (5,34 г), обычным способом - аналогично описанному в примере 51. ИК-спектр (нуйол): 3270, 1770, 1715, 1680 см- ЯМР-спектр, сЛ,ррт (DMSO-dj): 3.78(2Н, S); 3,79 (2Н, q, Гц); 5,24 (Ш, d, Гц); 5,3-6,0 (3H,m); 6,5-7, 1 (1Н, m); 6,87 (1Н, S);
Г, 2-7,7 (11П, m); 8,46 (1H, S); 9, 23 (1H, d, Гц).
П ри м e p 53. Активированную кислоту, полученную обычным способом из 13,8 г 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2- (2-формамидотиазол4-ил )-уксусной кислоты (син-изомер), N, N-диметилформамида (3,66 г) и оксихлорвда фосфора (7,7 г) в тетрагидрофуране (80 мл) добавл ют к раствору бензгидрил хлоргидрата 7-амино-Звинил-З-цефем-4-карбоксилата (15 п) и триметилсилилацетамида (32 г) в этилацетате (150 мл) при и перемешивании. Перемешивание продолжают при этой же температуре 30 мин. После добавлени  воды (100 мл) этилацетатный слой отдел ют и промывают поочередно водным раствором хлорида натри , водным раствором бикарбона- та натри  и затем водным раствором хлорида натри  с последующей сушкой над безводным сульфатом магни . Удалением растворител  ползгчают масло, которое промывают диизопропиловым эфиром.
Получают 23,1 г бенэгидрил-7- 2трет-бутоксикарбонш1метоксиимино-2 (2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (синизомер ) , т.пл. (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 см
ЯМР-спектр, cf;ppm (DMSO-d 4) : 1,45 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, J-18 Гц); 4,64 (2Н, S); 5,32(1Н, d,. Гц); 5,2-6,0 (2Н, т); 5,97 (Ш, d, Гц, 8 Гц); 6,5-7,6 (1Н, т); 6, 98 (1Н, S); 7,2-7,8 (11Н, т); 8,55 (1Н, S); 9,68(1Н, d, Гц).; 12,71 (1Н, широкий S).
Пример 54. К суспензии хлоргидрата 7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (4,3 г) в метиленхлориде (100 мл) добавл ют 2,б-лютццин (1,08 г) при и перемешивают. К полученному раствору добавл ют 2-(2метансульфонамидотиазол-5-Ш1 )уксусной кислоты (2,6 г) и дициклогексилкарбодиимид (.2,06 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают при той же температуре в течение 1 ч и затем при температуре окружающей срйды еще 3,5 ч После добавлени  воды осажденное вещество удал ют фильтрацией. Фильтрат промывают 10%-ным раствором сол ной кислоты, органический слой
отдел ют и промывают насьпценным вод , ным раствором бикарбоната натри  и водным раствором хлорида натри  с последующей сушкой над безводным 5 сульфатом магни . После удалени  растворител  получают остаток, который промывают диэтиловым эфиром. Получают бензгидрил-7-С2-(2-метансульфонамидотиазол-5-ил )ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (1,8 г). Этот же продукт (1,8 г) вьщел ют из промывных растворов. Общий выход 3,6 г.
ИК-спектр (нуйол): 3320, 1770, 5 1710, 1660, 1620, 1570, 1520 смЧ
ЯМР-спектр,,ррт (DMSO-d,): 2,90 (ЗН, S); 3,67 (2Н, in); ;. 5, 22 (1Н, d, ); 5,30 (1Н,
d, J 1fГц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,77 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); . 6,75 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,95 (1Н, S); 7,03 (1Н, т); 7,177 ,60 (ЮН, тп); 9, 15 (1Н, dd, Гц, 8 Гц).
Следующие соединени  получают реакцией производных 7-амино-Звинил-цефалоспорановой кислоты с соответствующими кислотами согласно методике, описанной .в примере 53. 0 П р и м е р -55. 7-С2-(2-Аминотиазол-5-ил )ацетамидо1 -З-винил-Зцефем-4-карбонова Кислота .
ИК-спектр (нуйол): 3550, 3280, 1725, 1650, 1540 . 5 Пример 56. Гексаноилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксклат .
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1765, Ч 1655 см-. .
j П р и м е р 57. Фталид-З-ил-7Г2- (2-аминотиазол-4-ш1)ацетамидоJ3-винил-3-цефем-4-карбоксш1ат .
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 5 1760, 1650 см-
Пример 58. 7-С2-(2-Гидробромид гаунидинотиазол-4-ил)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты...
0ИК-спектр (нуйол): 3400-3100,
1760, 1680, 1660, 1620, 1540 см
Пример 59. Фталид-З-ил 7-(2-аминотиазол-4-ил)глиоксил . амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксш1ат, 5 ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650 см-.
Пример 60. Пивалоилоксиметш1-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2- . 31 метоксиимино-ацетамидоЗ-З-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 .смЧ Пример 61. Фталид-З-ил-7 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). Ик-спектр (нуйол): 3300, 1775, 1670, 16.10, 1530 см; Пример 62. Бензгидрил-7112- (2-аминотиазол-4-Ш1)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксил ( син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660, 1530 . Пример 63. Смесь (2формамидотиазол-5-ил )ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (4,67 г) и концентрированной сол н (4,67 г) в метаноле (93 мл и тетрагидрофуране (46 мл) перемешивают при в течение 4 ч. Пос удалени  органического растворител  вьтариванием к остатку добавл ю воду (70 мл) с последующим доведен ем рН до 6-7 10%-ным водным раство ром гидроокиси натри . Нерастворим вещество удал ют фильтрацией, филь рат обрабатывают 10%-ным раствором сол ной кислоты при охлаждении дл  доведени  рН до 3 с последующим перемешиванием при этой же температур в течение 20 мин. Осажденное вещест во собирают фильтрацией, промывают водой, сушат и получают остаток, который раствор ют в водном раствор бикарбоната натри  и затем хроматографируют на кремнеземе (12 мл), ис пользу  5%-ный водный раствор ацета та натри  в качестве элюента. Фракции , содержащие целевое соединение собирают и подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой До рН 3,1. Осаждённое вещество собирают фильтрацией и сушат . Получают (2-аминотиазол-5ил )ацетамидо -З-винил-З-цефем-4карбоновую кислоту (1,52 г), т.пл. 290С. ИК-спектр (нуйол):. 3550, 3280, 1725, 1650, 1540 сы ЯМР-спектр, сЛ,ppm (DMSO-d): 3,53 (2Н, S); 3,70 (2Н, q, Гц) 5,12 (1Н, d, Гц); 5,2-5,8 (2Н,щ 5,67(1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7 6,73 (1Н, S); 6,7-7,4 (1Н, т)} 9,07 (1Н, d, Гц). Пример 64. Смесь 19 г бензгидрил 7-С2-трет- бутоксикарбони.. метоксиимино-2-(2-формамидотиазол-4- ил)ацетамидо 3-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер) и 11,6 г концентрированной сол ной кислоты в метаноле (380 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 минут. После добавлени  воды (200 мп) реакционную смесь нейтрализуют бикарбонатом натри  с последующим удалением метанола при пониженном давлении. Полученный водный раствор экстрагируют три раза этилацетатом и объединенный экстракт промьтают водой и водным раствором хлорида натри , затем сушат над безводным сульфатом магни .После удалени  растворител  получают масло , которое промывают диизопропиловым эфиром. Получают 15,3 г бензгидрил-7- 2 (2-аминотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720 1660, 1530 см. ЯМР-спектр, tf, ppm (DMSO-d): , 1,44 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, Гц); 4,58 (2Н, S); 5,29 (1Н, d, Гц); 5,1-5,9 (2Н, т); 5,90 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,5-7,8 (13Н, т); 6,83 (1Н, S); 6,93 (1Н, S); 9,56 (1Н, d, Гц). Следующие соединени  получают реакцией производных 7-ациламино-3винилцефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу,- с сол ной кислотой в соответствии с методикой. описанной в примере 64. Пример 65. Гексаноилоксиметил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4-карбоксилат . ИК-спектр (нуйол): 3250, 1765i 1655. смЛ Пример 66. Фталид-З-ил-7 2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксиггат , ИК-спектр (нуйол): 3250 1780, 1760, 1650 см Пример 67. Фталид-З-ил-7 , (2-аминотиазол-4-ил)глиокснпамидодЗ-винил-З-цефем-4-карбоксилат .
331
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650 смЛ
Пример 68. Пивалоилоксиметил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо J-3-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1745,. 1670, 1610, 1530 .
Пример 69. Фталид-3-Ш1-7С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол).: 3300, 1775, 1670, 1610, 15.30 см-
Пример 70. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил )-2-карбоксиметоксинминоацетамрщо -3-винил-3-цефем-4карбонова  кислота .(син-изомер) .
ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1680, 1640 см-.
Пример 71. Пивалоилоксиметил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-ВЬгликольамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат .
ИК-спектр (нуйол): 3370, 1780, 1750, 1680, 1620 си
Пример 72. Фталид-З-ил-7 2- (2-аминотиазол-4-ил)-ВЬ-гликольамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилат
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1660, 1610 см .
Пример 73. К суспензии бензгидрил-7- 2-(2-метансульфонамвдотиазол-4-Ш1 )ацетамидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоксилата (4,5 г) в метиленхлориде (30 .мл) и анизоле (4,6 г) добавл ют 2,2,2-трифторуксусную кислоту (16,8 г) при охлаждении льдом и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение t ч. После выпаривани  реакционной смеси добавл ют воду и этилацетат , устанавливают рН 7 1 н. водным раствором гидроокиси натри . К отделенному водному слою добавл ют этилацетат и тетрагидрофуран с последующим доведением рН до-2 10%-ным раствором сол ной кислоты.
Органический слой отдел ют и промывшот водным раствором хлорида натри , затем сушат над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  получают остаток, который промывают диэтиловым .
Получают 7-t2-(2-метансульфонамвдотиазол-4-Ш1 )ацетамидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоновую кислоту (1,5 г)
608734 .
ИК-спектр (нуйол): 3260, 3140, 3080, 1770, 1700, 1660, 1610, 1540 см.
ЯМР-спектр,Г, ррт (DMSO-dt) : 5 2,88 (ЗН, S): 3,53 (2Н, S); 3,72 (2Н, q, Гц); 5,13 (1Н, d, Гц); 5, 30 (1Н, d, Гц); 5,57 (Ш, d, . Гц); 5,68 (1Н, d, ,8Гц); 6,50 (1Н,. S); 6,95 (Ш, dd,, 10 Гц, 18 Гц); 9,07 (1Н, d, Гц) .
Пример 74. 7-С2-(2-Метансульфонамидотиазол-5-Ш1 )ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (2,1 г) получают реакцией бензгидрил15 (2-метансульфонамидотиазол-5ил )-ацетамидо3-3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты (3,6 г).с 2,2,2трифторуксусной кислотой (13,2 г) в присутствии анизола (3,7 г) в соответствии с мe oдикoй, описанной в примере 73.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 3110, ,1770, 1705, 1660, 1560, 1530 см
ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 25 2,88 (3H,S): 3,58 (2Н, S);3,68(2H, q, Гц); 5,13 (1Н, d, Гц); 5,32 (1H, d, Гц); 5,56 (1Н, d, Гц); 5,68 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,95 (1Н, dd, 30 Гц, 18 Гц); 7,07 (Ш, S); 9,20 (1Н, d, Гц).
Следующие соединени  получают реакцией производных 7-ациламино-Звинилцефалоспорановой кислоты, имеющих бензгидрильный эфир, с 2,2,2трифторуксусной кислотой в присутствии анизола в соответствии с методикой , описанной в примере 73.
Пример 75. 7-С2-(2-Амино40 тиазол-5-ил)ацетамидоЗ-3-винил-3цефем-4-карбонова  кислота.
ИК-спектр (нуйол): 3550, 3280, 1725, 1650, 1540 см
Пример 76. Гидробромид (2-гуанидинотиазол-4-ил)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1680, 1660, 1620, 1540 см-V
Пример 77. К суспензии 50 бензг,идрШ1-7-С2-(2-формамидо-тиазол5-ил )ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4карбоксилата (11,48 г) в метиленхлориде (57,4 мл) и анизоле (15 мл) добавл ют 2,2,2-трифторуксусную 55 кислоту (46 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при в течение 15 мин. Реакционную смесь вливают в диизопропиловый эфир (600 мл) и перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 мин. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией и про мывают диизопропиловым эфиром. Это вещество (11,4 г) суспендируют в воде (150 мл), устанавливают рН 2 10%-ным раствором сол ной кислоты, осадок -собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Получают (2-формамидотиазол 5-Ш1)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4карбоновую кислоту (5,88 г), т.пл. 200с (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3260, 3220, 3050, 1780, 1750, 1670, 1540 см . ЯМР-спектр,сГ, ррт (DMSO-dt) : 3,71 (2Н, q, Гц); 3,76 (2Н, S) 5,15 (Ш, d, Гц); 5, 3-6,9 (3H,m) 6,-6-7,2 (1Н, т); 7,29 (1Н, S); 8,50 (1Н, S); 9,24 (1Н, d, Гц). Пример 78. К суспензии (2-аминотиазол-4-ш1)-ВЬ-гликол амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (6,2 г) в воде (60 мл) добавл ют при перемешивании бикарбона натри  (1,36 г) и перемешивание продолжают некоторое врем . Получен ный раствор лирфилизуют дл  получени  натрий (2-аминотиазол-4-ил ВЬ-гликольамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (6,50 г)v Пол5Д1енньй продукт (9,5 г) суспендируют в N, N-диметилформамиде (95,0 мл) и суспензию перемешивают при охлаждении льдом в потоке азота в течение 5 мин. К полученному раст вору добавл ют по капл м раствор йодметилпивалата (5,7 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 мин. Смесь вливают в смесь воды и этилацетата и перемешивают. Органический слой отдел ют, оставшийс  водны раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт и органический слой объеди н ют, промывают три раза нacьш eнным водным раствором хлорида натри  сушат над безводным сульфатом магни  и затем выпаривают. К остатку добавл ют диизопропиловый эфир и суспензию перемешивают. Нерастворимое вещество собирают декантацией, эту операцию повтор ют три раза. Получают пивалоилоксиметил-7- 2 (2-аминотиазол-4-ил)-DL-гликольамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксила ( 8,8 г), Т.Ш1. 90-94С. ИК-спектр, (нуйол): 3370, 1780, 1750, 1680, 1620 см-. ЯМР-спектр, ,ррт (DMSO-d ): 1,18 (9Н, т); 5, 19 (1Н, d, ,ОГц);, 5,36 (1Н, d, ,0 Гц); 5,506 , 22(4Н, m), 6,43 (Ш, S); 6,84 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 8,36 (1Н, d, ,0 Гц); 8,47 (1Н, d, ,0 Гц). Пример 79.. Натрий 7-l2-(2аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 2,9 г), полученный из 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ш1)2-метоксииминоацетамид (31-3-винил-3 J цефем-4-карбоновой кислоты и бикарбоната натри  по методике примера 78, раствор ют в N,N-димeтIШформамиде (30 мп) и в раствор добавл ют по капл м раствор йодметилпивалата (1,62 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают при этой температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавл ют этилацетат (200 мл) и воду (150 мл) с последующим отделением органического сло , который промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и водным раствором хлорида натри  и затем сушат над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  получают масло, которое пульверйзутат диизопропиловым эфиром. Получают 2,1 г пивалоилоксиметнл7-Г2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксйиминоацет4МИ оД-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер). ИК-спёктр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 смЛ ЯМР-спектр, tf, ppm (DMSO-d j) : 1,18 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, Гц); 3,84 (ЗН, S); 5,23 (1Н, d, Гц); . 5,38 (1Н, d, Гц); 5,69 (1Н, d, Гц), 5,64-6,00 (ЗН, m); 6,75 (1Н, S); 6,82 (1Н, dd, , 18 Гц); 7,24 (2Н, широкий S), 9,60 (1Н, d, Гц). Пример 80. К раствору натрий 7-С 2-(2-аминотиазол-4-ип)-ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (2,0 г) в N, N-диметилформамиде (20 мп) добавл ют йодметилгексаноат (3,4 г) и йодид натри  (3,1 г) в потоке азота и смесь перемешивают . при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. .Реакционную смесь вливают в смесь этилацетатэ (200 мл/
37
и воды (20.0 мл), отдел ют органический слой, промьгоают водой и насыщенным водным раствором хлорида натри  а затем сушат над безводным сульфатом магни  с последующей обработкой углем. Фильтрат концентрируют и добавл ют к нему диизопропйловый эфир Осажденное вещество собирают фильтрацией .
Получают гексаноилоксиметил-7- 2 (2-аминотиазол-4-ил)ацетамчдо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (1,5 г,)
ИК-спектр (нуйол). 3250, 1765, 1655 см-
ЯМР-спектр, с, ррт (DMSO-dt): 1,2 (ЮН, т); 2,41 (2Н, га); 3,40 . (2Н, S); 3,75 (2Н, q, Гц); 5,15 (1Н, d, Гц); 5,58(3H,m), 5,82 (2Н, S); 6,23 (1Н, S); 6,72 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 6, 90 (2Н, т); 8, 87 (1Н, d, Гц),
Пример 81. К раствору 7- С( 2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо -3-винш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавл ют триэтиламин (0,27 г), 3-бромфталид (0,56 г) и йодид натри  (0,39 г) при перемешивании и 10 с. Перемешивание продолжают при этой, температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь вливают в воду (50 мл), экстрагируют смесью тетрагидрофурана и этилацетата (1:1 по объему). Экстракт Промывают нacьш eнным водным раствором хлорида натри  и затем высушивают над безводным сульфатом магни  с последующим выпариванием, nojtyченное масло пульверизуют диизопропиловым эфиром.
Получают фталид-З-ил-7- (2-аминотиазол-4-ил )глиоксиламидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоксилат (1,0 г).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650 см .
Пример 82. К раствору натрий (2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -З-винил-Зцефем-4-карбоксш1ата (син-изомер, 2,16 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавл ют 3-бромфталид (1,3 г) и йодид натри  (1,35 г) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем добавл ют этилацетат (100 мл) и воду (50 мл), отделенньш этилацетатный слой промывали насьш1енным водным раствором и водным раство608738
ром хлорида натри , а затем сушат над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток (2,6 г) хроматографируют на сили5 кагепе (50 г), использу  смесь бейзола и этилацетата в качестве элюента . Фракции, содержащие целевое соединение, собирают ивьтаривают. Получают 1,4 г фтaпид-3-ил-7-f20 (2-аминотиазол-4-Ш1)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 см- .
15ЯМР-спектр, (У , ррт (DMSO-dt):
3,80 (2Н, т); 3,88 (ЗН, S); 5,23(1Н, d, Гц); 5,20-6,00 (ЗН, т); 6,78 (1Н, S); 6,82 (Ш, S);7,05(1H, dd, Гц, 17 Гц); 7,65 (1Н, S);
20 7,68 (1Н, S); 7,67-8,10 (4Н, га); 9,67 (d, Гц) Т , 9,70 (d, Гц))
Пример 83. К раствору 7-f225 (2-аминотиазол-4-Ш1)ацетамидоj-3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (2,0 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавл ют по очереди триэтиламин (0,55 г), 3-бромфталид 3Q (1,2 г) и йодид натри  (0,82 г) в потоке азота. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды 30 мин, затем вливают в смесь этилацетата (300 мл) и воды (200 мл), органический слой отдел ют, промывают водой и насьШ1енным водным раствором кпорида натри  и сушат над безводным сульфатом магни  с последующей обработкой углем. Фильтрат концентрируют и добавл ют диэтиловый эфир. Осажденное вещество собирают фильтрацией .
Получают фталид-3-ш -7-C2-(2aминoтиaзoл-4-ил ) ацетамидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоксилат (1,5 г).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1760, 1650 см
ЯМР-спектр, f, ppm (DMSO-d ,) : 3,43 (2Н, S); 3,80 (2Н, m);5,15(lH, d, Гц); 5,6 (ЗН, m); 6,23 (1H,S); 6,87 (2H, m); 7,03 (1H, dd, Гц, 18 Гц); 7,60 (S) ,.„. 7,63 (S)J
7,8 (4H, m), 8,83 (d, Гц) I . . 558,86 (d, Гц)
Пример 84. Фталид-3-ш1-7 2- (2-аминотиазол-4-ил)-ПЬ-гликольам1Що -3-винил-3-цефем-4-карбоксш1ат получен по методике, описанной в примере 83. ИК-спектр .(нуйол): 1770, 1740, 1660, 1610 Пример,, 85. К раствору фталид-З-ил-7 (2-аминотиазол-4-ш1)- глиоксиламидо -З-винил-З-цефем-4карбоксилата (0,3 г) в метаноле (9,0 мл) и тетрагидрофуране (3,0мл) добавл ютборгидрид натри  (0,012 г при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при этой температуре 30 мин. После удалени  растворител  остаток раствор ют в смеси воды (15 мл), тетрагидрофурана (15 мл) и этилацетата (15 мл) с последующим довед нием рН смеси до 7,0-10%-HbD раство ром сол ной кислоты. Отделенньй органический слой дважды промьтают насыщенным водным раствором хлорида натри , а затем сушат над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  смесь хроматографируют на силикагеле, использу  смесь этилацетата и хлороформа (17:3 по объему) в качестве элюента. Фракции содержащие требуемое соединение, со бирают и вьшаривают досуха. Получен ный остаток пульверизуют диизопропи ловым эфиром и промывают им же. Получают фталид-3-ил-7- 2-(2аминотиазол-4-Ш1 )-DL-гликoльaмидoJЗ-винил-З-цефем-4-карбоксилат (0,14 г), т.пл. 118-120С (разложение ) . ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1660, 1610 см- ЯМР-спектр, сГ, ррт (DMSO-dp: 3,80 (2Н, т); 4,84 (1Н, т); 5, 14 .(1Н, d, ,0 Гц); 5,196 ,04 (ЗН, т); 6,38 (1Н, S);6,93 (1Н, т); 7,54-8,04 (5Н, га); 8, 33 (1Н, т). Пример 86. Пивалоилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-ВЬгликольамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 85 ИК-спектр (нуйол): 3370, 1780, 1750, 1680, 1620 см . Пример 87. Суспензию 7-ами но-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кис лоты (1,95 г) и триметилсилилацетг амида (5,6 г) в этилацетате (20 мл) перемешивают при 40°С (раствор А), К раствору дикетона (0,87 г) в четы реххлористом углероде (9 мл) добавл ют по капл м раствор брома (1,65 740 в четыреххлористом углероде (2 мл) при -20 С, смесь перемешивают при -10 С 3.0 мин (раствор Б) . При (-20) - (-10)°С.к раствору А прибавл ют раствор Б и смесь перемешивают при этой же температуре 30 мин. После добавлени  к реакционной смеси этилацетата (80 мл) и воды (80 мл) органический слой удал ют, промьгеают водным раствором хлорида натри . а затем сушат над безводным сульфатом , магни  с последующим вьтариванием при пониженном давлении. Полученную 7-(4-бром-3-оксо-бутиламидо)-3винш1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (3,2 г) раствор ют в смеси тетрагидрофурана (50 мл) и этанола (50 мп), добавл ют 1-амидинотиомочевину (1,7 г) с последующим перемешиванием в течение 24 ч. Осажденное вещество собирают фильтрацией и суша .т. Получают гидробромид (2гуанидинотиазол-4-ил )ацетамидо1-3 винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (О,7,г). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1680, 1660, 1620, 1540 см- . ЯМР-спектр,(,ррт (DMSO-d): 3,273 ,95 (4Н, т); 5, 1-5,9(4Н, т); 6,9 (1Н, S); 7,1 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 9,1 (1Н, d, Гц). Следующие соединени  получены реакцией производных 7-амино-З-винилцефалоспорановой кислоты с дикетоном , бромом и тиамочевиной в соответствии с методикой, описанной в примере 87. Пример 88. Гексаноилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ш1)-ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилаг. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1765, 1655 смПример 89. Фталид-3-ш1-7 2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо1-3винил-З-цефем-4-карбокснлат . ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1760, 1650 см Пример 90vK суспензии 15 г бензгидрил-7- 2-(2-аминотиазол4-ш1 )-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер) в анизоле добавл ют при перемешивании и охлаждении льдом 2,2,2-трифторуксусную кислоту (60 мл). Перемешивание продолжают при 10-15 С в течение 80 мин.
Реакционную смесь вливают в диизопропиловый эфир (600 мл), нерастворимое вещество собирают фильтрацией и сушат. Это вещество -(11,2 г) раствор ют в водном растворе бикарбоната натри  довод  рН полученного раствора до 6,0, а затем хроматогр-афируют на кремнеземе (44,8 мл), использу  5%-ный водный раствор ацетата натри  в качестве элюента. Фракции, содержащие .целевое соединение , собирают и выпаривают досуха
Получают 3,55 г (2-аминотиазол-4-ил )-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем74карбоновой кислоты (син-изомер), т.пл. 250С.
ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1680, 1640 сьг.
ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-dg):
3,70 (2Н, q, Гц); 4,62 (2H,S); 5,21(lH,d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 5-6 (2Н, т); 6,82 (1Н, S); 7,22 (2Н, широкий S); 6,57 ,5 (1Н, т); 9,50 (1Н, d, Гц).
Пример 91. 2-,2 г бензгидрил7- 2- ( 2-формамидотиазол-4-ил) - 2метоксиимикоацетамидо -3-трифенилфосфоранилиденметил-З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер), 20 мл 36%-ного водного раствора формальдегида и 60 мл тетрагидрофурана перемешиваю при температуре окружающей среды в течение 12,5 ч. После добавлени  к реакционной смеси этилацетата (100 мл) органический слой отдел ют, промывают 10%-ным раствором сол ной кислоты и водным раствором хлорида натри , затем сушат над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  получают остаток, кото .рьй пульверизуют диэтиловым эфиром и хроматрграфируют на силикагеле с использованием хлороформа и затем смеси хлороформа и ацетона (19:1 и 9:1 по объему) в качестве элюента.
Фракции, содержащие целевое соединение , собирают и выпаривают.
Получают 0,25 г бензгидрил-7- 2 (2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1710, 1700, 1660, 15400СМ.
Пример 92. Йодид {4-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-третбутоксикарбонилметоксиимино-2- (2-формамидотиазол-4-ил ) ацетамидо -3-цефем-3-Ш1 метил-трифенил-фосфони  (син-изомер, .0,59 г) раствор ют в смеси метиленхлорида (20 мл), воды (10 мл) и 36%-ного водного раствора формальдегида (1 мл) с последующим доведением рН до 8 20%-Hbw раствором (водным) карбоната натри .
После перемешивани  в течение 3 ч при 30-35 С реакционную смесь
обрабатывают 10%-ным раствором сол ной кислоты до рН 2, а затем экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промьшают водным раствором хлорида натри , высушивают над сульфатом
магни  и выпаривают. Остаток
(0,46 г) хроматографируют на силикагеле , использу  смесь растворителей бензола и этилацетата (2:1 по объему) в качестве элюента.
Получают О,14 г бензгидрил-7С2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино2- (2-формамидотиазол-4-ил) ацетамидо}З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 см
Следующие соединени  получены реакцией производных 7-ациламино-Зтрифенилфосфоранилиденметилцефалоспорановой кислоты с водным раствором формальдегида в соответствии с методикой , описанной в примерах 91 и 92.
Пример 93. Бензгидрил-7- 2 (2-метансульфонамидотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат. - ИК-спектр (нуйол):- 3250, 1760, 1700, 1650, 1610, 1600 смПример 94. Бензгидрил-7- 2 (2-формамидотиаз ол-5-ил)аце тамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат .
ИК-спектр (нуйол): 3270, 1770, 1715, 1680 см-
Пример 95. Бензгидрил-7- 2 (2-метансульфонамидотиазол-5-Ш1)ацетамидо -З-винил-З-цефем-4 -кар бок сила т .
ИК-спектр (нуйол): 3320, 1770, 1710, 1660, 1620, 1570,1520 см
Пример 96. Пивалоилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-DLгликрльамидо 3-3-винил-3-цефем-4карбоксилат .
ИК-спектр (нуйол): 3370, 1780, 1750, 1680, 1620 см.
Пример 97. Пивалоилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 см- Пример 98, Гексаноилоксиме тил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксила ИК-спектр (нуйол): 3250, 1765, 1655 см-. Пример 99. Фталид-З-ил-7Г (2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилат. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650 см . Пример 100. Фталид-З-ил-7 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 . П р. и м е р 101. Фталид-З-ил-7 2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3 винил-З-цефем-4-карбоксилат. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1760, 1650 см-. Пример 102. Фталид-З-ил-7 2- (2-аминотиазол-4-ш1)-ВЬ-гликольамидр -3-винил-3-цефем-4-карбоксила ИК-спектр (нуйол): 1770, 1740, 1660, 1610 . Пример 103. К раствору бен гидрш1-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (3,02 г) в метиленхлориде (30 мл) добавл ют раствор 2-(2 формамидотиазол-4-ил)-2-(ВЬ-2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиимино )уксусной кислоты (син-изомёр 5,5 г) и затем N,N-дициклогексил- карбодиимид (1,81 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 2ч. К реакционной смеси добавл ют диэтиловы эфир (100 мл), осажденный материал удал ют фильтрацией. После удалени  растворител  фильтрацией остаток раствор ют в этилацетате, промьтают 5%-ным водным раствором бикарбоната натри , затем водным раствором хлор да натри  с последующей сушкой над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  получают оста ток (10 г), который хроматографируют на силикагеле (200 мл), элюиру  смесыд растворителей диизопропилового эфира и ацетона. Фракции, соде жащие целевое соединение, собирают и выпаривают. Получают бензгидрил-7-(2-формамидотиазол-4-ил )-2- -L-2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбоксилат (синизомер , 5,9 г), т.пл. 87-94С. ИК-спектр (нуйол): 3350, 1780, 1720, 1700 (широкий) см-. ЯМР-спектр, с, ррт (DMSO-dJ: 1,33 (9Н, S); 3,57, 3,96.(2Н, ABq, Гц); 4,53 (ЗН, т); 4,73 (2Н, широкий S); 5,3 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,53 (Ш, d, Гц); 6,00 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,87 (1Н, S); 7,00 (1Н, S); 7,4 (20Н, т); 7,50 (1Н, S); 8,57 (Ш, S); 9,80 (1Н, d, Гц); 12,7 (1Н, широкий S). Пример104. К раствору бензгидрил-7-амино-3-винш1-3-цефем4-карбоксилата (3,54 г) в метиленхлориде (55 мл) добавл ют раствор 2-(2-формамидотиазол-4-ш1)-2-(ОЬ-3бензгидрилоксикарбонил-3-трет-бутоксикарбоНИЛаминопропоксиимино )уксусной кислоты (син-изомер, 6,0 г) в тетрагидрофуране (60 мл) и затем N,N-дициклогексилкарбодиимид ( 2,2 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Осажденный материал удал ют фильтрацией, фильтрат вьтаривают досуха и получа:ют остаток, который хроматографируют на силикагеле , элюиру  смешанным растворителем из диизопропилового эфира и ацетона . Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают. Получают 3,8 г бензгидрШ1-7-С2 (2-формамидЬтиазол-4-ш1)-2-(DL-3бензгидридоксикарбонил- 3-трет-бутоксикарбониламинопропоксиимино )ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксш1ата (син-изомер), т.пл. 153-158С. ИК-спектр (нуйол): 3200, 1780, 1700 (широкий) см-. ЯМР-спектр, Г, ррт (DMSO-d 4) : 1.36(9Н, S); 2,1 (2Н, т); 3,6(2Н,т); 4,2 (ЗН. т); ,5.2-6,1 (4Н, т); ,8 (1H,S); 6,97 (1H,S);6,8-7,2 (1H,m); 7.37(20Н, m); 7,43 (1Н, S);8,53 (1H,S); 9,75 (1H, d, Гц); 12, 7.(1H, широкий S). Пример 105. К раствору N, N-диметилформамида (1,10 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) добавл ют по капл м оксихлорид фосфора (1,30 мл) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. После добавлени  тетрагидрофурана (25 м ) и 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (син-изомер, 2,96 г) смесь перемешивают при 5°С 45 мин, получают раствор активи рованной кислоты. Этот раствор добавл ют по капл м к раствору L-2бенэгидрил-оксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонш1аминоэтил-7-амино-3винил-3-цефем-4-карбоксш1ата (5,0 г) и триметилсилилацетами,ца (9,05 г) в метиленхлориде (50 мл) при -30 С в Течение 5 мин с последующим перемешиванием при (-20) (-10)°С в течение 30 мин. Реакционную смесь вливают в смесь этилацета та (300 мл) и В9ДЫ (100 мл), а зате устанавливают рН 7,5 10%-ным водным раствором гидроокиси натри  и водным раствором бикарбоната натри  Отделенньш этилацетатный раствор промывают водным раствором хлорида натри  и cjraiaT над безводным сульфатом магни . После удалени  раство рител  получают сырой продукт (7,5 г) - L-2-бензгидрилоксикарбони 2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-712- (2-формамидотиазол-4-ил)-2-меток сииминоацетамидо -3-винш1 3-цефем- 4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3280, 1782, 1709, 1689, 1656 см- ЯМР-спектр, сЛ, ррт (DMSO-dt): ,1,40 (9Н, S); 3,73 (2Н, т); 3,92 (311, S); 4,56 (ЗН, т); 5,20 (1Н, d, Гц); 5,33 (Ш, d, Гц); 5,65 (Ш, d, Гц); 5,75 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,84 (1Н, S); 6,93 (Ш, dd, Гц,, 18 Гц); 7,3 ( iOH, m); 7,43 (1Н, S); 8,53 (1H,S 9,73 (1Н, d, Гц); 12,7 (1Н, ши кий S). Пример 106. К реактиву В.илсмейера, который получен из N, N-диметилформамида (1,44 г) и рксихлорида фосфора (1,71 г) в тетрагидрофуране (6 мл) обычным способом, добавл ют 2-формамидотиазол-4-Ш1 глиоксиловую кислоту .(3,108 г). Смесь перемешивают, добавл ют N,К-димётилформамид (45 мл и тетрагидрофуран (60 мл) дп  получени  раствора активированной кисло Раствор активированной кислоты доба л ют по капл м к раствору L-2-бенз гидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-амино-З-винил3-цефем-карбоксилата (4,5 г) и три метилсилилацетамида (8,4 г) в мети ленхпориде (45 мл) при -30 С в теч 746 ние 5 мин. К реакционной смеси добавл ют этилацетат (400 мл) и устанавливают рН 7,5 водным раствором бикарбоната натри ,, промывают воднымраствором хлорида натри  и сушат над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  получают сырой продукт (8,0 г) - L-2бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7- С(2-формамидотиазол-4-ил )глиоксиламидо j-3-винилЗ-цефем-4-карбоксилат . ИК-спектр (нуйол): 1777, 1720, 1667 см . ЯМР-спектр, Л,ррт (DMSO-d): 1,37 (9Н, S); 3,67 (2Н, т); 4,43 (ЗН, широкий S); 5,10 (1Н, d, Гц); 5,20 (1Н, d, Гц); 5,55 (1Н, d, Гц); 5,58 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,71 (1Н, S); 7,23 (ЮН, т); 8,37 (1Н, S); 8,47 (1H,.S); 9,77 (1Н, . dd, Гц); 12,7 (1Н, широкий S). Пример 107. Бензгидрил-7С2- (2-формамидотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер, 2,9 г), Т.Ш1. 208 С (разложение), получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7амино-З-цефем-4-карбоксилата (2,28 г) с 2-(2-формамидотиазол-5-ил)-2метоксииминоуксусной кислотой (синизомер , 1,4 г) в соответствии с методикой , описанной в примерах 105 и 106. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1685, 1655, 1570 см. ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 3,82 (2Н, q, Гц); 3,92(ЗН, S); 5,30 (Ш, d, Гц); 5,32 (1Н, d, Гц); 5,67 (1Н, d, Гц); 5,92 (1Н, dd, ,8 Гц); 6,85 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,00 (1Н, S); 7,2-7,6 (ЮН, т); 7,61 (1Н, S); 8,62 (Ш, S); 9,98 (1Н, d, Гц). Пример 108. Бензгидрил-7 2- (2-формамидотиазол-5-ш1)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем- . 4-карбоксилат- (анти-изомер, 4,14 г) получают реакцией хлоргидрата бeнзгидpил-7-aминo-3-винил-3-цeфeм-4карбоксилата (3,26 г) с 2-(2-формамвдотиазол-5-ил )-2-метоксииминоуксусной кислотой (анти-изомер, 2,0 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 105 и 106. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1685, 1660 см
ЯМР-спектр, (DMSO-dfc):
3.79(2Н, q, Гц); 4,12 (ЗН, S); 5,34(1Н, d, Гц); 5,31 (1H, d, Гц); 5,65 (1H, d, Гц); 5,83 (1H, dd, Гц, 18 Гц);
7,00 (Ш, S) ; 7,42 (ЮН, широкий S); 8,26 (1Н, S); 8,62. (1Н, S); 9,55 (1Н, d,- Гц).
Пример 109. Бензгидрил-7f (2-формамидотиазол-5-ил)глиоксиламидо -3-винил-3-цефем-4-кар .боксш1ат (3,0 г), т.пл. 178 С (разложение), получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (2,68 г) с (2-формамидотиазол-5-ил )глиоксиловой кислотой (1,5 г) в соответствии с методикой , описанной в примерах 105 и 106.
ИК-спектр (нуйол): 3280, 1775, 1730, 1705, 1635, 1555 см .
ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d,):
3.80(2Н, q, Гц); 5,34 (Ш, d, Гц); 5,70 (Ш, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,82 (Ш, dd, Гц, 8 Гц); 6,89 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,2-7,8 (ЮН, га); 6,99 (Ш, S); 8,58 (1Н, S);
8,68 (1Н, S); 9,92 (1Н, d, Гц), 12, 98 (1Н, широкий S) .
Пример 110. Бензгидрил-7 2- (2-формамидотиазол-4-ил)-2этоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 25 г) получают реакцией хлорпадрата бензгидрил-7-амино-З-виншт-Зцефем-4-карбоксилата (17,2 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-этоксииминоуксусной кислотой (син-изомер, 8,8 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 105 и 106.
ИК-спектр (нуйол): 3260, 3150, 1770, 1720, 1700, 1660, 1620, 1560, 1540 см
ЯМР-спектр, сЛ, ррт (DMSO-d ) : 1,27 (ЗН, t, Гц); 3,79 (2Н, q, Гц); 4, 18 (2Н, q, Гц); 5,32 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, d, Гц);
5.96(1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,78 (Ш, dd, Гц, 17 Гц);
6.97(1Н, S); 7,17-7,67 (1Н, т); 9,73 (1Н, d, Гц), 8,55 (1Н, S); 12,70 (1Н, широкий S).
Пример 111. Бензгидрил-7С2- (2-формамидотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5,7 г) получают реакцией хлоргидрата
бензгидрил-7-амино-З-винил-З-цефем4-карбоксилата (4,29 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил )-2-гексилоксииминоуксусной кислотой (син-изомер, 3,29 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 105 и 106.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1710, 1700, 1650, 1570, 1535 см-
ЯМР-спектр, (f, ррт (DMSO-d ) : 0,87 (ЗН, t, Гц); 1,0-2,0 (8H,m); 3,75 (2Н, ABq, Гц); 4,12 (2Н, t, Гц); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,42 (1Н, d, Гц); 5,62(1Н, d, Гц); 5,90 (Ш, dd, Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,97 (1Н, S), 7,12-7,15 (11Н, га); 8,50 (Ш, S); 9,52 (1Н, d, Гц); 12, 70 (1Н, широкий S).
Следуюпцге соединени  получены реакцией производных 7-амино-З-винилцефалоспорановой кислоты с хлоргидратом соответствующей кислоты согласно методике, описанной в примерах 105 и 106.,
П р и м е р 112. (2-Аминотиазол-5-Ш1 )-2-метоксииминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер), т.пл. 250С.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 см Ч
П р и м е р 113. (2-Аминотиазол-5-ил )-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбонова  кислота (анти-изомер), т.пл. . ИК-спектр (нуйол): 3320, 1775, 1655, 1575, 1515 см .
Пример 114. 7-С(2-Аминотиазол-5-ил )глиоксш1амидо -3-винилЗ-цефем-4-карбонова  кислота, т.пл. 250с.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 3180, 1770, 1690, 1620, 1510, 1460 см-
Пример 115. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-этоксииминоацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1545 см-.
Пример 116. Пивалоклоксиметил-7-С2- ( 2-аминот1|азол-4-ш1) -2пивалоилоксиметоксикарбонилметоксиимино )ацетамидо1-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), т.пл. 115С (разложение) .
ИК-спектр (нуйол): 3400, 3260,
3100, 1780, 1750, 1660, 1530 ctf-
Пример 117. Пивалоилоксиметш1-7-С2- (2-аминотиазол-4-ип)-249 этоксииминоацетамидо J-3-винил-Зцефем-4-карбонова  кислота (синизомер ). ИК-спектр (нуйол).: 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 см-1 Пример 118. 7-Г2-(2-Амино тиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацет амидо -3-винш1-3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер), т.пл. 147155с (разложение). ИК-спектр(нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 . Пример 119. Ацетоксиметил (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокс иминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), т.пл. 78 83°С. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765 (широкий), 1660, 1610, 1535 см-. Пример 120. Пропионилокси метил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидоЦ-З-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 79-85С. ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770 (широкий), 1650, 1620, 1530 смЛ Пример 121. Изобутирилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил 2-метоксииминоацетамидо З-З-винилЗ-цефем-4-карбЬксилат (син-изомер) т.пл. 92-100°С. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530 см Пример 122. 1-Ацетоксипропш1-7-Г2- (2-аминотиазол-4-ил)метоксииминоацетамйдоЗ-З-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 97-101С. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765, 1670, 1610 см-. Пример 123. Ь-2-Амино-2карбоксиэтил-7-Г2- (2-аминотиазол4-ил )-2-метоксииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер ) . ИК-спектр (нуйол): 3200, 1700, 1735 (плечо), 1650 (широкий) . Пример 124. L-2-Бензгидр оксикарбонил-2-трет-бутоксикарбон аминоэтил-7- (2-аминотиазол-4-ил) глиоксИламидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат . ИК-спектр (нуйол): 3340, 1775, 1720, 1660, 1614 смЛ в П р и м.е р 125. Бензгидрил-7 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-(Ъ-2бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бут оксикарбониламинозтоксикарбонил750 метоксиимино)ацетамрадо J-3-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер),, т.пл. 124-128 С. ИК-спектр (нуйол): 3360, 1750 (широкий ) см Пример 126. Бензгидрил-7Г2- (2-аминотиазол-4-ш1)-2-(ВЬ-3бензгидрилоксикарбонил-З-трет-бутоксикарбониламинопропоксиимино )ацетамидо -З-винил-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 119-122с. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1719, 1680 см-г Пример 127. К суспензии 2-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метоксииминоуксусной кислоты (синизомер , 2,23 г) в метиленхлориде (70 мл) добавл ют оксихлорид фосфора (7,2 г) с последуюпщм перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Добавл ют N,N-диметилформамид (4,4 г) при и смесь перемешивают при (-10) - 0°С в течение 1 ч, чтобы приготовить раствор активированной кислоты. Этот раствор добавл ют к раствору хлоргидрат бензгидрил-7-амино-З-винил-Зцефем-4-карбоксилата (4,7 г) и триметилсилилацетамида (8,6 г) в этилацетате (50 мл) при -20°С и смесь перемешивают при (-20) С в течение 1 ч. После добавлени  этилацетата (200 мл) и воды (200 мл) к реакционной смеси этилацетатный слой отдел ют , промывают, насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и водным раствором хлорида натри  и высушивают над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  получают остаток, который хроматографируют на силикагеле, элюиру  смешанным растворителем из этилацетата и бензола (6:4 по объему). Первые фракции , содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают. Получают бензгидрил-7- 2-(5-амино1 ,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо -З-винил-З-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 2,4 г). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1710, 1670, 1600, 1550 см ЯМР-спектр,с/,ррП1 (DMSO-d): 3,77 (2Н, q, Гц); 3,97 (ЗН, S); 5,28(1H,d, Гц); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, d, Гц); 5,92 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,78 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 51 6, 97(1Н, S); 7,17-7,67 (ЮН, m); 8,03 (2Н, S); 9,77 (1Н, d, . Гц) Вторичные фракции, содержащие целевое соединение, собирают и выпаривают . . Получают бензгидрил-7-f2-C5-(NNj N-диметиламинометилен)амино-1,2, оксадиазол-3-ил -2-метоксииминоаце амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксил ( син-изрмер, 2,0 г). ИК-спектр (нуйол): 3200, .1780, 1720, 1680, 1640, 1540 см . ЯМР-спектр,сЛ,ррт (DMSO-d): 3,07 (ЗН, S); 3,22 (ЗН, S); 3,68 (2Н, т)| 4,00 (ЗН, S); 5,30 ( d, Гц); 5,32 (Ш, d,, Гц); 5,67 (1Н, d, Гц); 5,95 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,80 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,98 (1Н, S); 7,20-7,67 (ЮН, т); 8,65 (1Н, S); 9,83 (Ш, d, Гц). Пример 128. Бензгидрил-7 2- (5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил) ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбо силат (2,1 г) получают реакцией хл гидрата бензгидрил-7-амино-З-винил З-цефем-4-карбоксилата (4,3 г) с 2-(5-амино-1,2, 4-оксадиазол-З-ил)-. уксусной кислотой (1,72 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 127. ИК-спектр (нуйол): 3380, 3250, 3180, 3130, 1770, 1710, 1650, 1540 см- ЯМР-спектр,сГ, ррт (DMSO-d): 3,35 (2Н, S); 3,78 (2Н, q, Гц 5,23 (Ш, d, Гц); 5,32 (1Н, d, Гц); 5,65 (Ш, d, Гц) 5,82 (Ш, dd, Гц, 8 Гц); 6,80 ( 1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,00 (1H 7,20-7,67 (ЮН, т); 7,73 (2Н, S); 9, 18 (1Н, d, Гц). Пример 129. К раствору бензгидрил-7-,2-(2-формамидотиазол 4-ш1)-2-(Ь-2-бензгидрилоксикарбонш 2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиимино )ацетамидо -3винш1-3-цефем-4-карбоксилата (синизомер , 6,9 г) в метаноле (140 мл) добавл ют концентрированную сол ну кислоту (3,1 мл), смесь перемешива при в. тече-ние 90 мин, 5%-ньм водным раствором бикарбоната натри устанавливают рН смеси 6,0, а зате разбавл ют водой (200 мл). После удалени  метанола получают водный раствор, который экстрагируют этил ацетатом. Экстракт промывают вод7 ным раствором хлорида натри  и высушивают над безводным сульфатом магни  с последующим удалением растворител . Остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и собирают фильтрацией . , Получают бензгидрил-7- 2-(2аминотиазол-4-ш1 )-2-(Ь-2-бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиим но )аце т амид о -3-винил-З-цефем-4-кар боксилат (син-изомер, 5,5 г), т.пл. 124-128 0. ИК-спектр (нуйол): 3360, 1750 (широкий ) сИ. ЯМР-спектр,1,ррга (DMSO-d) : 1,40 (9Н,. S); 3,57, 3,98 (2Н, ABq, Гц); 4,50 (ЗН, т); 4,63 (2Н, широкий S); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,31 (1Н, d, Гц); 5,67 (1Н, d, Гц); 5,95 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,86 (2Н, S); 6,8-7,20 (1Н,т); 7,00 (Ш, S); 7,40 (ЮН, S); 9,65 (1Н, d, Гц). Пример 130. К раствору бензгидрил-7- 2-(2-формамидотиазол4-ил )-2-(В1-3-бензгидрШ1оксикарбонил3-трет-бутоксикарбониламинопропоксиимино )ацетамидоЗ-З-виннл-З-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 3,65 г) в метаноле (109 мл) добавл ют концентрированную сол ную кислоту (1,96 мл) и смесь перемешивают при 35°С 24 мин. Довод т рН реакционной смеси до 6,5 10%-ным водным раствором гидроокиси натри  и 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  с последующим удалением метанола. Остаток раствор ют в этилацетате, промывают водным раствором хлорида натри  и высушивают над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  получают остаток, который пульверизуют диизопропиловым эфиром и получают бензгидрШ1-7- 2 (2-аминотиазол-4-ш1)-2-(ВЬ-3-бензгидрштоксикарбонил-З-трет-бутрксикарбониламинопропоксиимино )ацетамидо 3-винкл-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер , 3,5 г), т.пл. 119-122 0. ИК-спектр, (нуйол): 3300, 1780, 1719, 1680 см. ЯМР-спектр,с,ррт (DMSO-dj): 1,37 (9Н, S): 2,1 (2Н, т), 3,7(2Н,т); 4,2 (ЗН, т); 5,2-6,1 (4Н, т); 6,8 (2Н, S); 6,8-7,2 (1Н, т); 6,97 (1Н, S); 7,37 (20Н, S);9,67(1H, d. Гц). Пример 131. К раствору L-2 бензгидрилоксикарбоН1ш-2-трет-буток сикарбониламиноэтил-7-С2-(2-формами дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксила ( сии-изомер, 6,8 г) в метаноле (300 мл) добавл ют концентрированну сол ную кислоту и смесь перемешиваю при в течение 1 ч. После добав лени  воды (100 мл) довод т рН реак ционной смеси до 5,5 водным раствором бикарбоната натри  с последующи удалением метанола. Остаток раствор ют в этилацетате,промьтают водным раствором хлорида натри  и высушивают над безводным сульфатом магни  с последующей обработкой активированным углем. После удалени  растворител  полу чают Ь-2-бензгидрилоксикарбонил-2трет-бутоксикарбониламиноэтил-7-С2 (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбок силат (син-изомер, 5,0 г). ИК-спектр (нуйол): 3370, 1775, 1730, 1616 см- ЯМР-спектр, с, ррт (DMSO-d ) : 1,33 (9Н, S); 3,83, 3,93 (2Н, ABq, Гц);; 3,80 (ЗН, S); 4,47 (ЗН, широкий S); 5,12 (1Н, d, Гц); 5,23 (1Н, .d, Гц); 5,60 (Ш, dd, Гц, 8 Гц); 5,66 (1Н, d, Гц); 6,70 (1Н, S); 6,77 (1Н, S 6,8-7,2 (1Н, т); 7,3 (ЮН, широкий S); 9,57 (1Н, d, Гц). .Пример 132. К раствору L-2 беизгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7- (2-формамидотиазол-4-Ш1 )-глиоксиламидо}-3винил-З-цефем-4-карбоксилата (8,7 г) в метаноле (150 мл) добавл ют кондентрированную сол ную кислоту (4,7 г) и смесь перемешивают при 35-40°С в течение 70 мин. Устанавли вают рН реакционной смеси 5,0 5%-ны водным раствором гидроокиси натри  5%-ным водным раствором бикарбоната натри  с последующим добавлением по капл м воды (600 мл). Осажденное твердое веще.ство собирают фильтраци ей, промывают водой и сушат. Получают L-2-бензгидрилоксикарбон 2-трет-бутоксикарбониламинозтил-7 (2-аминотиазол-4-ил) ГJ иoкcилaмидo J З-винил-З-цефем-4-карбоксилат (5,40 г). ИК-спектр (нуйол): 3340, 1775, 1720, 1660, 1614 см ЯМР-спектр,t/,ppm (DMSO-di) : .1,37 -(9Н, S); 3,47,. 3,97 (2Н, ABq, Гц); 4,53 (ЗН, m); 5,18 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 5,68 (1Н, d, Гц); 6,82 (1Н, S); 6,92 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 3,37 (ЮН, S); 7,83 (1Н, S); 9,80 (1Н, d, Гц), Пример 133. Раствор 7-Г2 (2-формамидотиазол-5-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер, 1,9 г) и концентрированной сол ной кислоты (1,36 г) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,3 ч. После выпаривани  реакционной смеси досуха остаток суспендируют в воде (35 мл) и довод т рН до 7-8 10%-ным водным раствором гидроокиси натри , а затем до 3 10%-ной сол ной кислотой. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат. Получают (2-аминотиазол5-ил )-2-метоксииминоацетамидоЗ-Звинил-З-цефем-4-кар боновую кислоту (син-изомер, 1,3 г), т.пл. 7 . ЙК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 . ЯМР-спектр,d,ррт (DMSO-d): 3,76 (2Н, q, Гц); 3,81 (ЗН, S); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,60 (1Н, d, Гц); 5,78 (1Н, dd, ,8 Гц); 6,98 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,12 (1Н, S); 7,60 (2Н, широкий S); 9,76 (1Н, d, Гц). Пример 134. (2-Аминотиазол-5-ил )-2-метоксииминоацетамидо}З-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (анти-изомер, 1,27 .г) получают реакцией (2-формамидотиазол-5-ил)2-метоксииминоацетамидо -3-винил-Зцефем-4-карбоновой кислоты (антиизомер , 2,1 г) с концентрированной сол ной кислотой (1,5 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 133. Т.пл. 7 . ..ИК-спектр (нуйол): 3320, 1775, 1655, 1575, 1515 смЛ ЯМР-спектр, сГ, ррга (DMSO-d): 3,76 (2Н, q, J-20 Гц); 4,01 (ЗН, S); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,58 (1Н, d, Гц); 5,73 (Ш, dd, ,8 Гц); 6,98 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,72 (2Н, широкий S); 7,79 (1H, S); 9,27 (1H, d, Гц). Пример 135, 7-С2-(2-Аминотиазол-5-ил ) глиоксиламидо З-винил3-цефем-4-карбоновук1 кислоту (1,1 г получают реакцией 7-(2-формамидотиазол-5-ил )глиоксиламидо -3-винилЗ-цефем .-4-карбоновой кислоты (1,73 с концентрированной сол ной кислото ( 2,2 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 133. Т.пл. 250 ИК-спектр (нуйол): 3300, 3180, 1770, 1690, 1620, 1510, 1460 смЛ ЯМР-спектр,, ррт (DMSO-dj ; 3,75 (2Н, q, Гц); 5,24 (1Н, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,62 (ni, d, Гц); 5,73 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,03 (1H, dd, Гц, 17 Гц); 8,28 (1Н, S); 8,56 (2Н, широкий S); 9,54 (Ш, d, Гц). Пример 136. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-этоксииминоацетамидо 3-винш1-3-цефем-4-карбоковую кислоту (син-изомер, 12,2 г) получают реакцией 7-С2-(2-формамидотиазол4-ил )-2-этоксииминоацетамидо -3 . винш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 15,2 г) с концентрированной .сол ной кислотой (14 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 133. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1546 см ЯМР-спектр,сЛ,рр1п (DMSO-d): 1,27 (ЗН, t, Гц); 3,77 (2Н, q, Гц); 4,17 (2Н, q, Гц); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,83 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,78 (1Н, S); 6,98 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 9,63 (1Н, d, Гц). Пример 137. (2-Амино тиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбо вую кислоту получают (син-изомер, 2,1 г) реакцией (2-формамидотиазол-4-ш1 )-2-гёксилоксииминоацет амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 3,0 г) с концентрированной сол ной кислотой (0,65 г) в соответствии с методикой описанной в примере 133. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 см ЯМР-спектр,еЛ,ррт (DMSO-dg): 0,84 (ЗН, t, Гц); 1,03-2,0 (8H, (2Н, ABq, Гц).; 4,07 (2Н, t, Гц); 5,20-(1Н, d, Гц/; 5,28 (1Н, d, Гц); 5,55 (Ш, d, Гц); 5,77 (1H, dd, Гц, 8 Гц); 6,70 (1Н, S); 6,93 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 9,58 (Ш, d, Гц), Следзтощие соединени  получены реакцией производных 7-ациламино-Звинил-цефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу, с концентрированной сол ной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 133. Пример 138. (5-Амино1 ,2,4-оксадиазол-З-ил)-2-метоксииминоацетамидоД-3-винил-3-цефем-4карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1550 см--. Пример 139. 7-С2-(5-Амино1 ,2,4-оксадиазол-З-ил)ацетамвдо -Звинш1-3-цефем-4-карбонова  кислота. ИК-спектр (нуйол): 3500-3200, 1770, 1690, 1670, 1565 см- Пример 140. 2-Амино-2-карбоксиэтил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо -3-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3200, 1770, . 1735 (широкий), 1650 (широкий) см . Пример 141. 2-Амино-2-карбоксизтил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ш1)ВЪ-гликольамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат . ИК-спектр (нуйол); 3300, 3180, 1760, 1720, 1628 смЛ Пример 142. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-(Ъ-2-амино-2-карбоксиэтоксикарбонилметоксиимино )ацетамидоЗ-3-винш1-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер), т.пл. 158 С (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3200 (широкий), 1760 (широкий) см Пример 143. (2-Аминотиазол-4-ш1 )-2-(ВЪ-3-амино-3-карбоксипропоксиимино )ацетамидо -З-винилЗ-цефем-4-карбонова  кислота (синизомер ), т.пл. (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3120, 1766, 1612 cмПример 144.- Раствор бензгидрШ1-7- 2- ( 2-формамидотиазол-5-Ш1) 2-метоксииминоацетамидоЗ-3-винш1-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 2,7 г) в анизоле (3,5 мл) и трифторуксусной кислоте (10,8 мл) перемешивают при охлаждении льдом- в течение 15 мин. Реакционную смесь вливают в диизопропиловый эфир (140 мл) и пер мешивают в течение 10 мин. Осажденное твердое ве.щество -собирают фильт рацией, промывают диизопропиловым эфиром и сушат. Получают 7-С2-(2-формамидотиазол 5-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-Звинил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 2,0 г), т.пл. . (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3250, 3090, 1770, 1660, 1530 см- ЯМР-спектр, 0, ррт (DMSO-d ) :. 3,78 (2Н, q, Гц); 3,92 (ЗН, S) 5.27(Ш, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,58 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,97 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,57 (1H, 8,57 (1Н, S); 9,89 (Ш, d, Гц). Пример 145. (2-Формамидотиазол-5-Ш1 )-2-метоксииминоацетамидоj-3-винш1-3-цефем-4-карбоковую кислоту (анти-изомер, 2,35 г, т.пл. 165°С) получают реакцией бензгидрил-7- 2-(2-форйамидотиазол5-Ш1 )-2-метоксииминоацетамидоЗ-3винил-З-цефем-4-карбоксилата (антиизомер , 3,0 г) с трифторуксусной кислотой (12 мл) в присутствии анизола (3,9 мл) в соответствии с методикой , описанной в примере 144. ИК-спектр (нуйол): 3260, ,1780, 1730, 1690, 1670, 1575, 1520 ЯМР-спектр, (/,ррт, (DMSO-d (.): 3,75 (2Н, q, Гц); 4,14 (ЗН, S) 5.28(Ш, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,77 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,02 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 8,23 (1Н, S); 8,60 (1Н,. S);9,48(1H d, Гц). Пример 146. 7- С2-Формамидотиазол-5-ил )-глиоксиламидо -3винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (2,1 г, т.пл. 157С с разложением) получают реакцией бензгидрил-7-.(2формамидотиазол-5-ил )глиоксиламидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (2,9 г) с трифторуксусной.кислотой (11,6 мл) в присутствии анизола (3,8 мл) в соответствии с методикой описанной в примере 144. ИК-спектр (нуйол): 3270, 1775, 1700, 1655, 1535, 1470 см ЯМР-спектр, (Г ррт (DMSO-d : 3,73 (2Н, q, Гц); 5,24 (1Н, d, Гц); 5,34 (1Н, d, Гц); 5,60 (1Н, d, Гц); 5,73 (Ш, dd, ,8 Гц); 7,00 (1Н, dd, .,- 17 Гц); 8,57 (1Н, S); 8,68 (1Н, S); 9,87 (1Н, d, Гц). П р и м е р 147. (2-Формамидотиазол-4-ил )-2-этоксиимино- ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 15,3 г) получают реакцией бензгидрШ1-7- 2 (2-формамидотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 2,4 г) с трифторуксусной кислотой (45,6 г) в присутствии анизола (17 г) в соответствии с методикой, описанной .в примере Г44. ИК7Спектр (НУЙОЛ): 3250, 1770, 1690, 1660, 1540 см ЯМР-спектр, сЛ, ррт (DMSO-d g) : 1,30 (ЗН, t, Гц); 3,77 (2Н, q, Гц); 4,22 (2Н, q, Гц); 5,27 (1Н, d, Гц); 5,36 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,88 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,98 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,43 (Ш, S); 8,55 (1Н, S); 9,70 (Ш, d, Гц); 12,47 (1Н, широкий S). Пример 148. (2-Формамидотиазол-4-мл )-2-гексилоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 3,1 г) получают реакцией бензгидрил-7- 2 (2-формамидотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо -3-винил-З-цефем4-карбоксилата (син-изомер, 5,5 г) с трифторуксусной кислотой (9,3 г) в присутствии анизола (3,5 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 144. . ИК-спектр (нуйол):3250,1780,1700, 1685 (плечо), 1650, ., 1550 см- ЯМР-спектр, с, ррт (DMSO-d g): . 0,88 (ЗН, t, Гц); 1,07-2,0 (8Н, ш); 3,72 (2Н, ABq, Гц); 4,13 (2Н, t, Гц); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,37 (1Н, d, Гц); 5,60 (1Н, d, Гц); 5,83 (1Н, dd, J-5 Гц, 8 Гц); 6,97 (Ш, dd, Гц, 17 Гц); 7,40 (1Н, S); 8,53 (Ш, S); 9,65 (1Н, d, Гц); 12,62 (1Н, широкий В). Следующие соединени  получены реакцией производных 7-ациламино-Звинилцефалоспорановой кислоты, имеющих бензгидрилоксикарбонил, с трифторуксусной кислотой в присутствии анизола в соответствии с методикой, описанной в примере 144. 59 пример 149. 7-С2-(2-Аминотиазол-5-ил )-2-метоксииминоацетамид З-винил-З-цефем-4-карбонова  кислот ( син-изомер), т.пл. 7 . ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 смЛ П р и м е р 150. 7-С2-(2-Аминотиазол-5-ил )-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбонова  кислота (анти-изомер), т.пл. 250°С . ИК-спектр (нуйол): 3320, 1775, 1655, 1575, 1515 см- Пример 151-. 7-(2-Аминотиазол-5-ил )глиoкcилaмидoJ-3-винилЗ-цефем-4-карбокова  кислота, т.пл. 7 . ИК-спектр (нуйол): 3300, 3180, 1770, 1690, 1620, 1510, 1460 см- Пример 152. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил )-2-этоксииминоацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1545 см . Пример 153. (2-Аминотиазол-4-Ш1 )-2-гексилоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер), т.пл. 147155 С (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 см Пример 154. К суспензии бензгидрил-7- 2-(5-амино-1,2,4оксадиазол-3-ил )-2-метоксииминоацет амидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (2,4 г) в метиленхлориде (15 мл и анизоле (1,8 г) добавл ют трифтор уксусную кислоту (4,9 г) и смесь пе ремешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К реакцион ной смеси добавл ют диизопропиловый эфир (150 мл), осажденный продукт собирают фильтрацией с последу щим суспендированием в смеси этипацетата и воды, довод т рН смеси до 7 10%-ным водным раствором гидроокиси натри . К отделенному водному раствору добавл ют этилацетат и насыщают хлоридом натри . После доведени  рН смеси до 1,5 10%-ным раствором сол ной кислоты отдел ют этил ацетатный раствор, промьшают насыще ным водным раствором хлорида натри  и высушивают над безводным сульфато магни . После удалени  растворител  получают остаток, который промывают дизтиловым зфиром. 76С Получают (5-амино-1,2,4оксидиазол-3-ил )-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбо- , новую кислоту (син-изомер, 1,6 г). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1550 ctf ЯМР-спектр,А, ррт (DMSO-dg) : 3,77 (2Н, q, Гц); 4,00 (ЗН, S); 5,23(1Н, d, Гц); 5,37 (1H, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,85 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,00 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 8,07 (2Н, S); 9,78 (1Н, d, Гц). Пример 155. 7-(2- 5-CN-(N, Н-Диметиламинометилен)амино -1,2,4oкcaдиaзoл-3-ш -2-мeтoкcииминoaцeтaмидo )-3-винил-3-цeфeм-4-кapбoновую кислоту (син-изомер, 2,2 г) получают реакцией бензгидрил-7- 2/5-{N- (N, N-димeтшIaминoмeтилeн)aминo 1,2, 4-оксадиазол-3-ш1/-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 3,3 г) с трифторуксусной кислотой (5,93 г) в присутствии анизола (2,2 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 154. ИК-спектр (нуйол) : 3200,1770,1700, 1660, 1640, 1530 ctf ЯМР-спектр,сЛ,ррт (DMSO-df)j 3,08 (ЗН, S); 3,23 (ЗН, S); 3,75 (2Н, q, Гц); 4,00 (ЗН, S); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,37 (1Н, d, Гц); 5,60 (1Н, d, Гц); 5,85 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,99 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 8,65 (1Н, S); 9,78 (Ш, d, Гц). Пример 156. (5-Амино1 ,2,4-оксадиазол-З-ил)ацетамидо -3винш1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,55 г) получают реак1щей бензгидрил-7- 2- (5-амино-1,2,4-оксадиазол-З-ил )ацетамидо -3-винил-Зцефем-4-карбоксилата (2,05 г) с трифторуксусной кислотой (9,0 г) в присутствии анизола (2,5 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 154. ИК-спектр (нуйол): 3500-3200, 1770, 1690, 1670, 1565 смЧ ЯМР-спектр,сЛ, ррт (DMSO-d ) : 3,50 (2Н, S); 3,73 (2Н, q, Гц) j 5,18 (1Н, d, Гц);-5,35 (1H, d, Гц); 5,62 (Ш, d, Гц); 5,75 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,02 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,8СГ (2Н, S); 9,22 (Ш, d, Гц). Пример 157. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-карбоксиметоксиимино ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоиовую кислоту (син-изомер, 1,8 г) и бикарбонат натри  (667 мг) раствор ют в воде (0 мл), раствор лиофилизуют исушат дл  получени  динатриевой соли (2 аминотиазол4 ил )-2-карбоксиметоксииминоацетамидоЗ-3-винш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 1,9 г), т.пл, 250С. ИК-спектр (нуйол): 3300 (широ1шй ), 3180 (широкий), 1750, 1660, 1535 ЯМР-спектр,сА,ррт (DMSO-d ) : 3,42 (211, широкий S); 4,37 (2Н, широ кий S); 5,10 (1Н, d, Гц); 4,65 ,9 (ЗН, т); 6,89 (Ш, S); 6,6-7,3 (Ш, т); 7,33 (2Н, широкий S). К раствору полученного соединени  (1,8 г) в N, N-диметилформамиде(18 м добавл ют йодметилпивалат (1,84 г) в N,Ы диметилформамиде (1,8 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при этой температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь вливают в смесь лед ной воды и этилацетата , органический слой отдел ют Оставшийс  водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенньй этилацетатный раствор промьшают водным раствором бикарбоната натри  и водны раствором хлорида натри  с последующей сушкой над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  получают остаток, который пульверизуют диизопропиловым эфиром. .Фильтрат собирают и получают пивалоилокси метил-7-L 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 (пивалоилоксиметоксикарбонилметокси . имино)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 0,9 г), т.пл. 115°С (разложение). ИК-спектр (нуйол): .3400,3260,310 1780, 1750, 1660, 1530 см. ЯМР-спектр,Л, ррт (DMSO-dg): 1,06 (18Н, S); 3,77 (2Н, q, Гц 4,76 (2Ы, S); 5,25 (1H, d, Гц); 5,4-6,1 (7Н, m); 6,5-7,2 (Ш, m); 6,82 (Ш, S); 7,24 (2H, широкий S); 9,59 (1H, d, Гц). Пример 158. К раствору нат рий 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидоЗ-З-вини .п-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 2,2 г) в N,N-диметилформамиде (25мл добавл ют по капл м раствор йодетилацетата (1 г) в N, N-диметилормамиде (3 мл) при температуре ниже в течение 2 мин и смесь перемешивают при этой температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь вливают в смесь воды (100 мл) и этилацетата (50 мл) и отделенный водный раствор экстрагируют этилацетатом (30 мл). Объединенный этилацетатный раствор дважды промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и дважды водным раствором хлорида натри  и сушат над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и собирают фильтрацией. Получают ацетоксиметил-7-С2-(2аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоaцeтaмидoJ-3-винил-3-цeфeм-4-кapбоксилат (син-изомер, 1,6 г), т.пл. 78-83 0. .ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765 (широкий ), 1660, 1610, 1535 см-. ЯМР-спектр, d, ppm (DMSO-dg) : 2,10 (ЗН, S), 3,77 (2Н, ABq, Гц); 3,87 (ЗН, S); 5,25 (1H, d, ); 5,38 (1H, d, Гц); 5,67 (1H, d, Гц); 5,85 (ЗН, m); 6,77(1H, S); 6,90 (1H, dd, Гц, 17 Гц); 9,80 (1Н, d, Гц). Пример 159. Пропионилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ш1)-2метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 1,5 г), т.пл. 79-85 с получают реакцией натрий (2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 1,5 г) с йодметилпропионатом (0,82 г) согласно с методикой, описанной в примере 158. ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770 (широкий ), 1650, 1620, 1530 см-Ч ЯМР-спектр,«Г,ррт (DMSO-d): 1,03 (ЗН, t, Гц); 2,40 (2Н, q, Гц); 3,77 (2Н, ABq, Гц); 3,85 (ЗН, S); 5,38 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,85 (ЗН, т); 6,75 (1Н, S); 6,85 (Ш, dd, Гц, 17 Гц); 9,62 (Ш, d, Гц). Пример 160. Изобутирилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-3цефем-4-карбоксш1ат (син-изомер, 2,3 г), т.пл. 92-100 С (разложение) получают реакцией (2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминацетамидо З-винил-З-цёфем-4-карбоксилата (си  изомер, 3,0 г) с йодметилиэобутират ( 1,7 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 158. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530 см---. ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 1,1 (6Н, d, Гц); 2,3-2,9 (1H,m) 3,46-4,23 (2Н, m); 3,85 (ЗН, S); 5,25 (1Н, d, .r4); 5,38 (1Н, d, Гц); 5,52-6,0 (2Н, т); .5,87 (2Н, S); 6,77 (1Н, S); 6,85 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 9,63 (1Н, d, Гц). Пример 161. Пивалоилоксиметил-7- 2- (2-аминоТиазол-4-ил)-2этоксииминоацетамидо -З-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер, 2,6 г) получают реакцией натрий (2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,65 г) с йодметилпивалатом (1,94 г) в соответст вии с методикой, описанной в примере 158. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 см- ЯМР-спектр, (Г, ррт (DMSO-d) : 1,17 (9Н, S); 1,23 (ЗН, t, Гц); 3,77 (2Н, q, Гц); 4,12 (2Н, q, Гц); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,38 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,73-(ЗН, т); 6,73 (1H,S) 6,83 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 9,57 (1Н, d, Гц). Пример 162. Гексаноилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-DLгликольамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат получают реакцией натри 7-(2-(2-аминотиазол-4-ш1)-ВЬ-гликол амидо -3-виншт-3-цефем-4-карбоксила ( 2,0 г) с йодметилгексаноатом (1,3 г в соответствии с методикой, описанной в примере 158, т.пл. 65-70с. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1680, 1619 ctf ЯМР-спектр,(,ррт (DMSO-d): 0,61 1,80 (9Н, т); 2,37 (2Н, t, ,0 Гц 2,40 (1Н, га); 3,78 (2Н, q, Гц 4,90 (1H,d,,OГц);5,23 (1H,d, J-4,0 Гц); 5,41 (1Н, d, ,0 Гц); 5,53-6,13 (4Н, m); 6,45 (1Н, S); 6,88 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц), 8,44(d, ,0 Гц)1 ( . 8,56(d, ,0 Гц)) Следующие соединени  получены в соответствии с методикой, описанной в примере 158. Пример 163. 1-2-Бензгидрош1оксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтш1-7- 2- (2-формамидотиазол4-ил )-2-метоксииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер ) . ИК-спектр (нуйол): 3280, 1782, 1709, 1689, 1656 Пример 164. Ь-2-Бензгидрош1оксикарбонил-2-трет-бутоксикарбониламиноэтил-7- ,(2-формамидотиазол-4ил )глиоксиламидоЗ-3-винил-З-цефем4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 1777, 1720, 1667 смЧ Пример 165. К раствору натрий 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2метоксииминоацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 2,0 г), в Ы,Ы-диметилформамиде (40 мл) добавл ют йодид натри  (0,8 г) и 1-бромпропилацетат (0,9 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемеигавание продолжают при этой температуре 30 мин. Реакционную смесь вливают в смесь воды и этилацетата . Отделенный органический слой дважды промывают насыщенным . водным раствором хлорида натри  и дважды водой с последующей сушкой над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и хроматографируют на силикагеле смесью этилацетата и хлороформа (4:6 - 6:4 по объему). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают . После удалени  растворител  остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и собирают фильтрацией. Получают 1-ацетоксипропил-7- 2 (2-аминотиазол-4-ил),-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-винил-3-«цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 0,62 г), т.пл. 97-10Гс. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765, 1670, 1610 смЧ ЯМР-спектр,еЛ,ррт (DMSO-d): 0,95 (ЗН, т); 1,87 (2Н, т); 2,07 (ЗН, S); 3,48-4,23 (2Н, т); 3,85 (3H,S); 5,25 (1Н, d, ,0 Гц); 5,25-5,98 (ЗН, т); 6,74 (1Н, S); 6,53-7,38 (4Н, т); 9,58 (1Н, d, ,0 Гц). Пример 166. 1-Ацетоксипропил (2-аминотиазол-4-нл)ВЬ-гликольамидоЗ-3-винш1-3-цёфем-4карбоксилат (0,68 г) получают реакцией натрий 7-С2-(2-аминотиазолА-ил )-DL-гликрльамидоЗ-З-винил-Зцефем-4-карбоксилата (2,О г) с 1-бромпропилацетатом (1,0 г) в при сутствии йодида натри  (0,8 г) в соответствии с методикой, описанно в примере 65. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1680, 1629 смЧ ЯМР,Г-,ррт (DMSO-dc): 0,71- . 1, 12 (ЗН, т); 1,81 (2Н, га); 2,05 (ЗН, S);,3,76 (2Н, q, ,0 Гц); 4.91(1Н, га); 5,20 (1Н, d, ,ОГц 5,23-5,96 (ЗН, т); 6,41-7,51 (ЗН,т 8,33 (Ш, т).. Пример 167. К раствору Lбензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбоииламиноэтил-7- ( 2-аминотиазол-4-ил )-глиоксиламидо -3-вини 3-цефем-4-карбоксш1ата (5,4 г) в метаноле добавл ют понемногу боргидр щ натри  (0,417 г) при 5с, смесь перемешивают при этой же тем пературе в течение 15 мин. После доведени  рН реакционной смеси до 5,0 концентрированной.сол ной кисл той ее концентрируют досуха при по ниженном давлении и получают остаток , который хроматог.рафируют на силикагеле (100 мл), элюиру  смесь бензола и ацетона. Фракции, содерж щие целевые соединени , собирают и вьшаривают. Получают 2-бензгидрш1оксикарбон 2-тpeт-бyтoкcикapбoншlaминoэт ш 7- 2-С2-аминотиазол-4-ил)-ВЬ-глико амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксил ( 2,5 г). ИК-спектр (нуйол): 3340, 1774, 1715 см-Ч ЯМР-спектр, сЛ,ррт (DMSO-d): 1,33 (9Н, S); 3,30 (Ш, S); 3,46, 3,90 (2Н, ABq, Гц), 4,50(3H, 4,83 (S) f . 4.92(S)l 5,1-6,0 (3H, m); 5,11 (1H, d, Г 6,41 (Ш, S); 6,77 (1H, S); 6,88 ( 1H, dd, Гц, 18 Гц); 7,37 ( ЮН, S); 8,36 (d, Гц) I , . 8,46 (d, Гц) J Пример 168. Раствор бензгщфил-7- (4-бром-2-метоксиш-шноацетоацетамидо )-3-винил-3-цефем-4карбокс1шата (син-изомер, 1,2 г), тиомочевины (0,5 г) и ацетата натр ( тригидрат, 0,7 г) в воде (20 мл) и.тетрагидрофуране (20 мл) перемеш вают при в течение 3,5 ч. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом , экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток пульверизуют дизтиловым эфиром и получают бензгидрил-7- 2-(2амидотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксш ат (син-изомер, 1,05 г). ИК-спектр (нуйол): 3230,1780, 1720, 1650, 1620, 1580, 1540 см . ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d) : 3,78 (2Н, q, Гц); 3,87 (ЗН, S); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,32 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, d, Гц); 5,72 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,80 . (1Н, S); 6,80 (1Н, dd, Гц, 17Гц); 6,97 (1Н, S); 7,20-7,67 (ЮН, т); 9,67 (1Н, d, J-8 Гц). Пример 169. (2-Аминотиазол-4-ил-2-метоксииминоацетамидоЗЗ-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 0,8 г) получают реакцией 7-(4-бром-2-метоксииминоацетоацетамидо )-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 1,5 г) с тиомочевиной (0,8 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 168. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 см-. ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d) : 3,72 (2Н, q, Гц); 3,87 (ЗН, S); 5,20 (1Н, d, Гц); 5,33 (Ш, d, Гц); 3,58 (1Н, d, Гц); 5,78 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, S); 6,95 (1Н, dd, Гц, 18Гц); 9,62 (Ш, d, Гц). Следующие соединени  получены реакцией соответствующих производных 7-ацш1амино-3-винил-цефалоспорановой кислоты с тиомочевиной в соответствии с- методикой, описанной в примере 168. Пример 170. L-2-Бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонш1аминоэтил-7-f2- (2-aминoтиaзoл-4-шl)2-мeтoкcииминoaцeтaмидoЗ-3-винил-3цeфeм-4-кapбoкcилaт (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3370, 1775, 1730, 1616 см- Пример 171. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-этоксииминоацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер), ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1660, 1545 см Я р и м е р 172. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил )-2-гексилоксииминоацетамидб -3-винил-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер), т.пл. 147155 с (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 см- Пример 173. Пивалоилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2 (пивалоилоксиметоксикарбонилметокси имино)ацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), т.пл. (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3400, 3260, 3100, 1780, 1750, 1660, 1530 см . Пример 174. Ацетоксиметил7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси иминоацетамидоЗ-3-винил 3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), т.пл, 7883С . ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765 (широкий), 1660, 1610, 1535 см . Пример 175. Пропионилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-Ш1)-2метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З- цефем-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 79-85 С. ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770 (широкий), 1650, 1620, 1530 см. Пример 176. Изобутирилокси метил-7- |2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 92-100С (разложение). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780-1740, 1670, .1610, 1530 см Пример 177. Пивалонлоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-Ш1)-2этоксииминоацетамидоЗ-3-винш1-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 см-. Пример 178. 1-Ацетоксипропил-7- 2- (2-аминотиазол-4-Ш1)-2метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер), т.пл. 97-101С. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765, I 1670, 1610 см-. Пример 179. К смеси трифто уксусной кислоты (28,8 мл) и анизол ( 4,8 мл) добавл ют Ь-2-бензгидрш1оксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонш1 аминоэтил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-Зцефем-4-карбоксилат (4,8 г) при и смесь перемешивают при в те чение 30 мин. Реакционную смесь добавл ют по капл м к диизопропиловому эфиру (900 мл), осажденное вещество собирают фильтрацией и к нему добавл ют воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Отделенный водньй раствор промывают этилацетатом (50 мл) с последующим полным удалением этилацетата выпариванием. Полученный водный раствор обрабатьшают 5%-ным водньи раствором бикарбоната натри  и устанавливают рН 3,0 с последукмцим удалением осажденного вещества.- Водный раствор хроматографируют на неионной абсорбционной смоле (100 мл) Diaion НР-20 (фирмы Мицубиси Кемикал Индастриз Лтд.). После промывки водой (300 мл) провод т элюирование 30%-ным водным раствором изопропилового спирта и собирают фракции, содержащие целевое соединение. После удалени  растворител  остаток лиофилизуют и сушат. Получают Ь-2-амино-2-карбоксиэтил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 1,5 г). ИК--спектр (нуйол): 3200, 1770, 1735 (плечо), 1650 (широкий) сьГ. ЯМР-спектр,с,ррт (DCI+DjO): 3,73, 3,94 (2Н, ABq, Гц); 4, 13 (ЗН, S); 4,5-4,9 (ЗН, т); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,56 (1Н, d, Гц); 5,77 (1Н, d, Гц); 5,80 (1Н, d, Гц); 7,11 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,19 (1Н, S). Пример 180. Раствор L-2бензгидрилоксикарбонил-2-трет-бутоксикарбонш1аминоэтил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил )-ВЬ-гликольамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилата (2,2 г) и анизола (5 мл) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивают при 5 С в течение 30 мин. Реакционную смесь добавл ют по капл м к диизопропиловому эфиру (600 мл), осажденное вещество собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром с последун цим растворением в воде ( 50 мл). После доведени  рН смеси до 3,5 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  водный раствор .хроматографируют на неионной абсорбциoннoй смоле Diaion НР-20 (80 мл). После промывки водой (240 мл) провод т элюирование 10%-ным водным раствором изопропилового спирта и Собирают фракции, содержащие целевое соединеиие . После удалени  растворш-ел  остаток лиофилизуют, а затем сушат.
Получают Ь-2-амино-2-карбоксиЭТИЛ-7-С2- (2-аминотиазол-4-Ю1)-DLгликольамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (1,1 г).
ИК-спектр (нуйол): 3300, .3180, 1760, 1720, 1628 см-
ЯМР-спектр,сЛ,ррга (DMSO-d) : 3,55, 3,97 (2Н, ABq, Гц); 4,34 ,83 (ЗН, т); 4,88 (1Н, S); 5,18 (1Н, d, Гц); 5,77 (1Н, т); 6,43 (1Н, S); 6,98 (1Н, dd, Гц 18 Гц)
8,4 (d, Гц) 1, . 8,47 (d, Гц)
Пример 181. Смесь бензгидрил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2 (Ь-2-бензгидрилоксикарбонил-2-третбутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиимино )ацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилата .(син-изомер, 5,4 г), трифторуксусной кислоты (21,6 мл) и анизола (5,4 мл) перемешивают при в течение 70 ми Реакционную смесь добавл ют по капл м к диизопропиловому эфиру (1000 мл), осажденное вещество собирают . После промывки диизопропиловым эфиром это вещество раствор ют в смеси этилацетата (50 йл) и воды (50 мл). Отделенный водньй раствор промывают этилацетатом, которьй затем полностью удал ют выпариванием. Устанавливают рН полученного водного раствора 3,0 5%-ным раствором бикарбоната натри  и затем хроматографируют на неионной адсорбционной смле Diaion НР-20 (100 мл). После промывки водой (300 мл) провод т элюирование 20%-ным водным растворо изопрошмового спирта и собирают фракции, содержащие целевое соединение . После удалени  растворител  остаток лиофилизуют.
Получают (2-аминотиазол4-ил )-2-(Ь-2-амино-2-карбоксиэтоксикарбонилметоксиимино )ацетамидо 3винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, (син-изомер, 1,7 г), т.пл. 158 С (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 3200 (широкий ) , 1760 (широкий) см .
ЯMP-cпeктp,J,ppm (DMSO-d): 3,51, 3,75 (2Н, ABq, Гц); 4,3-4,8 (5Ы, т); 5,13 (1Н, d, Гц); 5,19 (1Н, d, Гц); 5,44 (1Н, d, Гц); 5,72 (1Н,
dd, Гц, 8 Гц); 6,79 (1Н, S); 6,93 (Ш, dd, Гц, 18 Гц);
9,66 (1Н, d, Гц).
Пример 182, Смесь бенз5 гидрил-7-С2-(2-аминотиаз6л-4-ил)-2 (DL-2-бензгидрилоксикарбонил-З-третбутоксикарбониламинопропоксиимино )ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,3 г), трифторуксусной кислоты (20 мл) и анизола (3,3 мл) перемешивают при 15-10 С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавл ют по капл м к диизопропиловому эфиру (300 мл), осажденное вещество собирают фильтрацией и затем промывают диизопропиловьм эфиром с последующи растворением в воде (50 мл). Водньй раствор промывают этилацетатом (50 млх2) и затем
полностью удал ют этилацетат выпариванием . Устанавливают рН полученного водного раствора 3,1 5%-ным вод- , ным раствором бикарбоната натри  и хроматографируют на неионной адсорбционной смоле Diaion НР-20 (100 мл) . После промывки водой (300 мл) осуществл ют элюирование 20%-ным водным раствором изопропилового спирта, собирают фракции, содержащие целевое соединение, которые затем обрабатывают активированным углем. После удалени  растворител  остаток лио филизуют .
Получают (2-аминотиазол5 4-ил)-2-(DL-3-амино-З-карбоксипропоксиимино )ацетамидо -3-винил-Зцефем-4-карбонову10 кислоту (синизомер , 0,7 г), т.пл. 145°С (разложение ) .
- ИК-спектр (нуйол): 3120, 1766, 1612 .
ЯМР-спектр,сЛ,ррт (D O+DCl): 2,53 (2Н, т); 3,82 (2Н, широкий S); 4,31 (1Н, t, Гц); 4,57 (2Н,
5 t, Гц); 5,32 (1H, d, Гц); 5,53 (Ш, d, Гц); 5,73 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, d, Гц); 7,13 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,25 (Ш, S).
0 Пример 183.К суспензии реактива Вилсмейера, полученного из N,N-димeтилфopмaмидa (1,8 г), и оксихлорида фосфора (3,7 г), в тетра гидрофуране, (60 мл) добавл ют 2-(25 формамидотиазол-4-ил)-2-(2-пиридилметоксиимино ) уксусную кислоту (син-изомер 6,74 г) при охлаждении льдом с перемешиванием. Перемешивание продолжают при этой же температуре в течение 30 мин. Получают активированный кислый раствор, который добавл ют к раствору бензгидрил-7-амино-3-винш1-3-цефем-4карбоксилату хлоргкдрата (8,6 г) и триметилсилилацетамида (15,7 г) в этилацетате (100 мл) при -20°С, смесь перемешивают при (-20) (-5)С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавл ют этилацетат и. воду с последующим отделением этилацетатно го сло . Этилацетатный раствор промывают насьщенным водный раствором бикарбоната натри  и водным раствором хлорида натри , высушивают над безводньм сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром и получают бензгидрил-7-С2-(2-формами
тиазол-4-ил)-2-(2-пиридилметоксиимино )ацетамидо 1-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 13,6 г).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1720, 1660, 1580, 1560, 1540 см-
ЯМР-спектр, сг, ррт (DMSO-d ) : 3,77 (2Н, q, Гц); 5,33 (4Н, га); 5,63 (1Н, d, Гц); 6,03 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,80 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,00 (1Н, S); 7,13-8,00 (14Н, т); 8,53 (1Н, т); 8,53 (1Н, S); 10,07 (1Н, d, Гц); 12,7 (1Н, S).
Пример 184. Бензгидрил-7С2- (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(3- . пиридилметоксиимино)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер , 8,7 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрш1-7-амино-3винил-З-цефем-4-карбоксилата (8,6 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2 (3-пиридилметоксиимино)уксусной кислотой (син-изомер,. (6,74), в соответствии с методикой, описанной в примере 183. N-jpC-CONH-T-r . НСОШ- - II . соосн Бензгидрил-7- 2-(2-формамидотиазол-4-ил )-2-(2-пиридилметоксиимино )ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. После удалени  растворител  к остатку добавл ют этилацетат и воду с последующим доведением рН до 7 20%-ным водным раствором карбоната натри . Отделенный этилацетатньй раствор промывают водным раствором хлорида натри  и затем высушивают над безводным сульфатом
магни . После удалени  растворител  получают бензгидрил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ш1 )-2-(2-пиридилметоксиимино )ацетамидо2-3-винш1-3-цефем-4карб оксилат (син-изомер, 4,6 г).
ИК-спектр (нуйол) :. 3240, 1775, 1720, 1670, 1610, 1590, 1540 смЛ
ЯМР-спектр,c,ррт (DMSO-dt): 3,73 (2Н, q, Гц); 5,28 (2H,S); 5,28 (2Н, га); 5,63 (Ш, d, Гц);
5,98 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,85 (Ш, S); 7,00 (1Н, S); 7,1-8,00 (13Н, т); 8,53 (Ш, dd, Гц, 6 Гц); 10,00 (Ш, d, Гц).
Пример 186. 772 ИК-спектр (нуйол): 3260, 1770, 1710, 1690, 1650, 1580, 1570, 1530 см- 5гаР-спектр,сг,ррт (DMSO-d)S 3,75 (2Н, q, Гц); 5,27 (2Н, S); 5,30 (1Н, d,); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,67 (1Н, d, Гц); 5,97 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,78 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,97 ( 1Н, S); 7,20-7,67 (12Н, т); 7,87 (1Н, т); 8,53 (1Н, S); 8,47-8,70 (2Н, т); 9,88 (1Н, d, Гц); 12,67 (1Н, широкий S). Пример 185. Смесь бензгидрил-7-С2- (2-формам1Здотиазол-4-Ш1)2- (2-пиридилметоксиимино)ацетамидо1З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 5,45 г), концентрированной сол ной кислоты (5 мл) и метанола (150 мл) перемешивают при N-rpC-CONH-T-Y CONHA J Ц оси -/л соосн{-О)2 ° li /cH3SO,e ®снз карбоксилат (син-изомер, 2,72 г) добавл ют к раствору диметилсульфа та (О,95 г) в тетрагидрофуране 73 ( 12СРмл и смесь перемешивают при 43-46 С в течение 25 ч. После удалени  растворител  остаток раствор ют в смеси воды (30 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и этилацетата (50 мл) с последующим отделением водного сло . Оставшийс  органичес кий раствор экстрагируют водой, этанол добавл ют к объединенному водному раствору. После удалени  растворител  остаток промывают сме сью и диметилового эфира. Получают 1-метил-2(1-(2-формамидотиазол-4-ил )-1-Сн(4-бензгидр оксикарбонил-3-винил 3-цефем-7 ил N- -pC-CONH r-f нсошА 1 сн,-О I О 0 1 /Лf СНзСНзЗОг
Раствор соединени , полученного выше, (1,6 г) и концентрированной сол ной кислоты в метаноле (30 мл) и тетрагвдрофуране (20 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. После удалени  растворител  остаток раствор ют в тетрагидрофуране и этаноле, затем концентрируют и получают остаток, который пульверизз т диэтиловым эфиром .
Получают хлоргидрат 1-метил-2-{ 1 (2-аминотиазол-4-)(4-бенз гидрилоксикарбонил-3-винил-З-цефем7-ил )карбамоил метиленаминооксимеN с-СОШ-jY . .--.-c-CONH-rr
HCONHl JJlo Ny-CH CH2 HCONHJljTllo s
S -N
Ar,np4C-/Vk.S W
W-Q
1-Метил-3t1-(2-формамидотиазол4-ил )-1-Сы-(4-бензгидрилоксикарбонилЗ-винил-З-цефем-7-ил )карбамоил метиленаминооксиметил -пиридинметилсульфат (син-изомер) получают реакцией бензгидрил-7- 2-(2-формамидотиазол-4-Ш1 )|-2-(3-пиридилметоксРП1Мино)тш11--пиридинметилсульфата (синизомер , 1,5 г).
ИК-спектр (нуйол): 1780, 1720, 1680, 1630, 1585, 1545, 1500 см-
ЯМР-спектр,с,ррт (DMSO-d): 3,43 (ЗН, S); 3,80 (2Н, т); 4,40 (ЗН, S); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,57 (1Н, d, Гц); 5,73 (2Н, S); 5,83 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,97 (1Н, S); 7,07 (1Н, S); 7,17-7,67 (ЮН, т); 7,93-8,80 (ЗН, т); 9,17 (1Н, dd, Гц, 6 Гц), 10,08 (Ш, d, Гц)
Пример 187,
I/-л
СНзСНзЗО
ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,4 г) с диметилсульфатом (1,26 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 186,
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1720, 1670, 1550 (м 774 карбамоил 1-метиленаминооксиметил пириди« метилсульфат (син-изомер, г). ИК-спектр (нуйол): 3180j 1770, 1710, 1670, 1625, 1540 см . ЯМР-спектр,сЛ,ррт (DMSO-dj): 3,40 (ЗН, S); 3,73 (2Н, т); 4,38 ( ЗН, S); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,35 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, d, Гц); 5,75 (2Н, S); 6,02(1Н, dd, Гц,,8 Гц); 6,80 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,98 (1Н, S); 7,2-7,70 (ЮН, га); 7,57 (1Н, S); 8,55 (1Н, S); .7,93-8,63 (ЗН, га); 9,13 (1Н, dd, Гц, 6 Гц); 10,00 (1Н, d, Гц). N--рс:-сош-т- % „ Д J II o NyJ-№CH, Мч. HjN S N Т W-O °°™ . . 1 . СНзСНзЗО ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 3,42 (ЗН, S); 3,80 (2Н, m); 4,40 (ЗН, S); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,38 (1Н, d, Гц); 5,52 (2Н, S); 5,70 (1Н, d, Гц);5,95(1Н, dd. i -jT-v.-wi n-T-г 5. N e-coNHn-r, HCONH- J I ,, COOCH(-/) HCl . . СНзСНзЗО Хлоргидрат 1-метил-3-(1-(2-аминотиазол-4-ил )(4-бeнзгидpилoкcикapбoнил-3-винил-3-цeфeм -7-ил )кapбaмoил мeтилeнaминooкcимeтил пиридинметилсульфата (син-изомер, |l, 1 г) получают реакцией соединени  (1,5 г), описанного вьше, с концентрированной сол ной кислотой (1,2 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 186. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1660, 1600, 1530 см- ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 3,40 (ЗН, S); 3,73 (2Н, широкий S); 4,45 (ЗН, S); 5,20 (1Н, d, Гц); 5,38 (1Н, d, Гц); 5,47 (2Н, S); 5,63 (1H,d, Гц), 5,80 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,7-7,7 (11Н, т); 6,97 (1Н, S); 7,12 (1Н, S); 8,17 (1Н, т); 8,7 (1Н, т); 9,00 (1Н, т); 9,17 (1Н, широкий S); 10,02 (1Н, d, Гц). Пример 188. К раствору бензгидрил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил) 2-(2-пиридш1метоксиимино)ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (синизомер , 4,6 г) в метиленхлориде (20 мл) и анизоле (3,0 г) добавл ют трифторуксусную кислоту (11,2 г) при перемешивании и охлаждении льдом C-CONH-pf N-т-С AT II /- соосн(-/3 ОСНгЧ/ ®CH3CbbSoi Хлоргидрат 1-метил-2-{1-(2-аминотиазол-4-ил )(4-бензгидр11локси1186087 C-CONH-rY N O Y CH-CH r COOCHf-- ocH,-/3 СНд-СНзБО Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавл ют по капл м к диизопропиловому эфиру (300 мл) и осалденные кристаллы собирают фильтрацией с последующим суспендированием в воде (70 мл). Устанавливают рН 7,5 1 н. водным раствором гидроокиси натри  и полученньй водный раствор промывают этилацетатом. Устанавливают рН водного раствора 3,4 10%-ным раствором сол ной кислоты, осажденные кристаллы собирают, Получают 7-С2-(2-аминотиазол-4ил )-2-(2-пиридилметоксиимино)ацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбонов5то кислоту (син-изомер, 1,8 г). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1650, 1620 (плечо), 1540 см ЯМР-спектр,(Г,ррт (DMSO-d ) : 3,70 (2Н, q, Гц); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,30 (2Н, S); 5,32 (1Н. d, Гц); 5,60 (1Н, d, Гц); 5,85 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,82 (Ш, S); 7,00-8,10 (ЗН, га); 8,57 (1Н, d, Гц); 9,97 (1Н, d, Гц). П р и м е р 189. -Д. J 11 S Nf ппв /-ч HCIОСН -О I СНз карбонил-З-вини.п-З-цефем-7-ил)кабамоил метиленаминооксиметил пиридинметилсульфата (син-изомёр, 2,6 г) суспендируют в метиленхлориде (20 мл) И анизоле (1,А г) и туда добавл ют трифторуксусную кислоту (5,8 г) при охлаждении льдом и при перемешивании с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавл ют по капл м к диизопропиловому эфиру (250 мл), осажденные вещества собирают фильтрацией и раствор ют в воде (20 мл). Устанавливают рН водного раствора 6,5 1 н. водным раствором гидроокиси натри  и промывают этилацетатом, затем устанавливают рН 2 10%-ным раствором сол ной кислоты с последующей хроматографией на неионной адсорбционной смоле Diaion НР-20 (100 мл). После промывки водой провод т элюирование 30%-ным водным раствором изопропиС-СОШ-pY
,
о
S
ч
COOCHi
оси
2
©
CHj-CHjSO Хлоргидрат 7-{2(2-аминотиазол4-нл )-2- С( 1-метил-3-пирвдино)метокс имино J ацетамидоl-3-винил-З-цефемД-карбоксилата (син-изомер, 0,4 г) получают реакцие хлоргидрата 1-метил-3-{1- (2-аминотиазол-4-ил) (4-бензгидрилоксикарбонил-тЗ-винил3-цефем-7-ш1 )карбамоил метш1енаминооксиметил -пиридинметилсульфат ( син-изомер, 1 г) с трифторуксуснрй кислотой (2,8 г) в присутствии анизола (О, 52 г) в соответствии с методикой , описанной в примере 189, ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1760, 1660, 1600, 1530 см . ЯМР-спектр,Лрр1п (DjO) : 3,67 (2Н вшрокий S); 4,43 (ЗН, S); 5,25 (1Н, d, J-5 Гц); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,43 (1Н, d, Гц); 5,50 (2Н, S) 5,80 (1Н, d, Гц); 6,83 (1Н, dd, Тц, 17 Гц); 7,02 (1Н, S); 8,10 (1Н, т); 8,78-8,90 (2Н, т); 8,90 (1Н, S). р и м е р 191. Бензгидрил-7 2- (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(1трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксинмино )ацетамидоЗЗ-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 4,93 г) по
лового спирта, фракции, содержащие целевое соединение,собирают и выпа ривают . Полученный остаток лиофилизуют .
Получают хлоргидрат 7-{2-(2-ам1 нотиазол-4-Ш1 )-2-f(1-метил-2-пиридино)метоксиимино ацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 1,2 г).
ИК-спектр (нуйол): 1770, 1720, 1670, 1630, 1540 см-.
ЯМР-спектр,, ррт () : 3,60 (2Н широкий S); 4,38 (ЗН, S); 5,22 (1Н, d, Гц); 5,25 (1Н, d, Гц); 5,40 (1Н, d, Гц); 5,70 (2Н, S); 5,82 (1Н, d, .Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,03 (1Н, S); 7,808 ,73 (ЗН, т); 8,87 (1Н, dd, Гц, 6 Гц).
Пример 190.
C-CONH-r-
и о«-Лсн сн,
хУ
7 Сии
ОСИ лучают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-вИнил-3-цефем-4карбоксилата (3,2 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ш1 )-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино )уксусной кислотой (син-изомер, 2,9 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 103. ИК-спектр (нуйол): 3150, 1780, 1720, 1690 см . ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d) : 1,271 ,81 (15Н, m), 3,81 (2Н, q, ,0 Гц); 5,34 (Ш, d, Гц); 5,22-6,18 (ЗН, m); 6,79 (1H, dd, ,0 Гц, 18 Гц); 7,00 (1Н, S); 7,13-7,75 (1Ш, m); 8,54 (1Н, S); 9,58 (1Н, d, ,0 Гц). Пример 192. БензгидрШ1-712- (2-формамидотиазол-4-ш1)-2-(1трет-бутоксикарбонилэтоксиимино )ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5,62 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил- 7-амино-3-винш1-3-цефем-4-карбоксилата (3,4 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил )-2-(1-трет-бутоксикарбрнилэтоксиш-шно )уксусной кислотой (син-изомер, 3,0 г) в соответст79;П
ВИИ с методикой, описанной в примере 103.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 3150, 1780, 1720, 1680 .
ЯМР-спектр, е, ррт (DMSO-d ) : 1,23-1,72 (12Н, m); 3,78 (2Н, q, ,0 Гц); 4,66 (1Н, q, ,0 Гц); 5,33(1Н, d, ,0 Гц); 3,276 ,16 (1Н, m); 6,79 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 6,98 (1Н, S); 7,18-7,82 (11Н, т); 8,56 (1Н, S), 9,59 (d, ,0 Гц) 1
(1Н) 9,67 (d, ,0 Гц) j
Пример 193. Бензгидрил-7С2- (2-формамидотиазол-4-ил)-2этоксикарбонилметоксииминоадетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 6,4 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7амино-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (4,29 г) с 2-(2-формамидотиазол4-ил ) 2-этоксикарбонилметоксииминоуксуснрй кислотой (син-изомер, 3,8 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 103.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1710, 1690, 1660, 1540 см-Ч
ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 1,20 (ЗН, t, Гц); 3,77 (2Н, т); 4,15 (2Н, q, Гц); 4,75 (2Н, S); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, d, Гц);
5.97(1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,97 1Н, S); 7,17-7,67 (11Н, т); 8,55 (1Н, S); 9,73 (Ш, d, Гц); 12,67 (1Н, широкий S).
Пример 194. (2-Формамидотиазол-4-ил )-2-трет-бутоксикарбонш1метоксииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 2,7 г) получают реакцией 7-амино-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,26 г) с 2-(2-формамидотиазол-4-ил )-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоуксусной кислотой (син-изомер, 3,29 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 103. .
ИК-спектр (нуйол): 3230, 1780, 1720, 1680, 1542 см .
ЯМР-спектр,сЛ,ррт (DMSO-d j) : 1,45 (9Н, S); 3,73 (2Н, q, Гц) 4,63 (2Н, S); 5,23 (1H, d, Гц); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,58 (1Н, d, Гц); 5,,85 (1H, dd, Гц); 5,85 (1H, dd, Гц, 5 Гц);
6.98(1Н, dd, Гц, 18 Гц);
608780
7,46 (1Н, S); 8,53 (1H, S); 9,53 (1H, d, Гц); 12,73 (1H, широкий S).
Пример 195. Бензгидрил-75 С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-третбутоксикарбонил-1-метилзтоксиимино )ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 4,03 г) полу4ают реакцией бензгидрил-7- 2г-(210 формамидотиазол-4-ш1)-2-(1-третбутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино )ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 4,8 г) с концентрированной сол ной кислотой
15 (1,4 г) в соответствии с методикой, описанной в примере 129.
ИК-спектр (нуйол): 3260, 1780, 1720, 1680, 1620 смЛ
ЯМР-спектр, (Л, ррт (DMSO-dg):
20 1,21-1,70 (15Н, m); 3,83 (2Н, m); 5,30 (Ш, d, ,0 Гц); 5,16-6,10 (2Н, m); 6,94 (1Н, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,44-7,04 (1H, га); 6,74 (1Н, S); 6,96 (1Н, S); 7,07-7,66
25 (ЮН, m); 9,41 (1H, d, ,0 Гц).
Пример 196. Бензгидрил-7С 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-(1-третбутоксикарбонилэтоксиимино )ацет- . амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксш130 ат (син-изомер, 4,81 г) получают реакцией бензгидрш1-7-С2-(2-формамидотиазол-4-ил )-2-(1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино )ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилата (син35 изомер, 5,5 г) с концентрированной сол ной кислотой (1,6 г) согласно методике примера 129.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780 .1720, 1780, 1640, 1620 см-
40 ЯМР-спектр,Л,ррт (DMSO-d): 1,27-1,50 (12Н, m); 3,78 (2Н, тп); 4,65 (1Н, q, ,0 Гц); 5,18-5,86 (ЗН, т); 5,93 (1Н, dd, ,0 Гц , 8,0 Гц); 6,80 (1Н, S); 6,96 (1H,S);
45 7,07-7,67 (ЮН, т); 9,44 (d, ,0 Гц)
(Ш) 9,54 (d, ,0 Гц)
Пример 197. Бензгидрил-7 2- (2-аминотиазол-4-Ш1)-2-этоксикар бонилметоксиимино)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер , 5,45 г) получают реакцией бензгидрш1-7- 2-(2-формамидотиазол4-Ш1 )-2-этоксикарбонилметоксиимино) ацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 6,2 г) d концентрированной сол ной кислотой ( 3,8 мл) в соответствии с методикой примера 129. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1662, 1620, 1535 . ЯМР-спектр,сЛ,ррт (DMSO-d): 1,2 (ЗН, t, Гц); 3,68 (2Н, т); 4,15.(2Н, q, Гц); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,65 (Ш, d, Гц); 5,95 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,87 (1Н, S); 7,00 (1Н, S); 7,30-7,70 (ЮН, га),; 9,65 (1Н, d, Гц). Пример 198. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-Ш1 )-2-трет-бутоксикарбонил метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоновую кислоту (синизомер , 1,7 г) получают реакцией (2-формамидотиазол-4-ил)-2трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбон вой кислоты (син-изомер, 2,1 г) с концентрированной сол ной кислотой (1,2 мл) в соответствии с методикой описанной в примере 129. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1925, 1680, 1610, 1530 . ЯМР-спектр,(Г, ррт (DMSO-d): 1,45 (9Н, S); 3,72 (2Н, q, Гц) 4,58 (2Н, S); 5,22 (1Н, d, Гц) 5,33(1Н, d, Гц); 5,58 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, S); 6,98 (1Н, dd Гц, 18 Гц); 9,52 (1Н, d, Гц). Пример 199. К смеси бензГ1едррт-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2 (1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино )ацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,9 г) и анизола (3,9 мл) добавл ю трифторуксусную кислоту (15,6 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при температуре окружающе среды в течение 1 ч. К реакционной смеси добавл ют диизопропиловый эфир и осажденные кристаллы собира ют фильтрацией, а затем промьгоают диизопропиловым эфиром. К кристалл добавл ют этилацетат и воду с посл дующим доведением рН до 7,5 бикарбо- 50
натом натри . Отделенный водньй раствор промывают этилацетатом и затем устанавливают рН - 2,510%-ным раствором сол ной кислотой. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и сушат.
Получают (2-аминотиазйл4-ил )-2-(1-карбокси-1-метилэтоксииминоацетамидо -3- винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 3,2 г) получают реакцией бензгидрил7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер,.5,2 г) с трифторуксусной кислотой (12,8 г) в присутствии анизола (3,4 г) в соотимино )ацетамидо 3-3-винил-З-цефем- карбоновую кислоту (син-изомер-, 1,09 г), т.пл. 173-177°С (разложение ) . Фильтрат и промывные воды объедин ют и насыщают хлоридом натри  с последующей экстракцией тетрагидрофураном . Экстракт промывают насыщенным воднь1м растврром хлорида натри , сушат над безводным сульфатом магни , затем выпаривают досуха и получают остаток, которьй пульверизуют диизопропиловым эфиром и собирают фильтрацией дл  вьщ елени  этого же целевого соединени  (0,59 г). Общий выход 1,68 г. ИК-спектр (нуйол): 3300, 3200, 1770, 1670, 1640 см ЯМР-спектр,сГ,ррга (DMSO-d с): (6Н, S); 3,76 (2Н, q, ,ОГц); 5,24 (Ш, d, ,0 Гц); 5,18-5,98 (ЗН, т); 6,79 (Ш, S); 6,95 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 9,41 (1Н, d, ,0 Гц). Пример 200. (2-Аминотиазол-4-Ш1 )-2-(1-карбоксиэтоксиимино )ацетамидоJ-3-винил-З-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 0,73 г) получают реакцией бензгидрил7- 2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-- (1 -третбутоксикарбонилэтоксиимино )ацетамидо JЗ-винил-З-цефем-4-карбоксилата (4,7 г) с трифторуксусной кислотой (18,8 мл) в присутствии анизола (4,7 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 199. ИК-спектр (нуйол): 3260, 3160, 1770, 1670 см-. ЯМР-спектр, сГ, ррт (DMSO-d ): 1,44 (ЗН, d, ,00 Гц); 3,73 (2Н, S); 4,66 (Ш, q, ,0 Гц); 5,23 (1Н, d, ,0 Гц); 5,33 (1Н, d, ,5 Гц); 5,63-6,00 (2Н, т); 6,81 (2Н, т); 6,81 (Ш, S); 6,97 (1Н, dd, ,5 Гц, 18,0 Гц); 9,44 (Ш, d, ,0 Гц); 9,49 (1Н, d, ,0 Гц). .Пример 201. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-этоксикарбонилметоксиветствии с методикой, описанной в примере 144. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1670, 1530 CNf HMP-cneKTp,,ppm(DMSO-di): ,22 (З t, Гц); 3,70 (2Н, широкийS); 4,17 (2Н, q, Гц); 4,75 (2Н, S); 5,23 (1Н, d, Гц);5,35(1Н, d, Гц); 5,58 (Ш, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,88 (1Н, S); 6,98 (Ш, d, Гц, 17 Гц 9,63 (1Н, d, Гц). Пример 202. Хлоргидрат бен 3 гидрил-7-амино-З-винил-З-цефемкарбоксилата (2,3 г) раствор ют в cjrxoM этилацетате ,(50 мл) и тримети силилацетамиде (4,9 г) при 40с. К реактиву Вилсмейера, полученно му реакцией сухого Н,Н-диметил- формамида (0,5 г) с оксихлоридом фосфора (1,1 г) в сухом этилацетате (2,0 мл) обычным способом, добавл ют сухой тетрагидрофуран (20 мл) и ; 2-(3-трет-бутоксикарбонилпропоксиимина )-2-(2-формамидотиазол-4-ил)ук сусную кислоту (син-изомер 2,1 г) с последующим перемешиванием при (-3) - . Получают активированный кислый раствор, который добавл ют к раствору этилацетата при -10 С и перемешивании. Перемешивание продол жают при (-10) - (-5)0 в течение 30 мин. К реакционной смеси добавл  ют воду и отделенный органический слой промывают насьш1енным раствором бикарбоната натри  и насьщенным вод ным раствором хлорида натри  с последзтощей сзппкой над безводным сульф том магни . После удалени  раствори тел  остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром. Получают (3-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино )-2-(2-формa шдoтиaзoл-4-ШI )ацетамидоТ-3-винил З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер 3,63 г). ИК-спектр (нуйол): 3280, 3150, 1780, 1720, 1660 см. ЯМР-спектр,(Г,ррт (DMSO-d): 1,43 (9Н, S), 1,97 (2Н, т); 2,38 (2Н, t,. ,0 Гц); (2Н, q, ,0 Гц); 4,18 (2Н, t, ,0 Гц); 5,33 (1Н, d, J-11,0 Гц), 5,34 (1Н, d, ,0 Гц); 5,67 (1Н, d, ,OГц 5,97 (1Н, dd, ,0 Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, dd, ,0 Гц, 17,0 Гц); 7,00 (1Н, S); 7,19-7,73 (11Н, т); 8,57 (Ш, d); 9,77 (Ш, d, ,0 Гц). 784 Пример 203. Хлоргидрат бензгидрил-7-амино- .3-винил-3-цефем-4карбоксилата ,(10,6.г) раствор ют в метиленхлориде.(100 мл) и триметил-. силилацетамиде (20,6 г) при 25С. К суспензии 2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил )-2-метоксииминоуксусной кислоты (син изомер, 4,0 г) в метш енхлориде (100 мл) добавл ют оксихлорид фосфора (12,1 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Добавл ют Н,К-диметш1формамид (8 мл) при (-12) - (-10) С и смесь перемешивают при (-10) (-8)с в течение 45 мин дл  получени  раствора активированной кислоты. Активированный кислый раствор добавл ют к полученному раствору метиленхлорида при и при перемешивании . Перемешивание продолжают при -15С в течение 45 мин. Реакционную смесь вливают в насыщенный раствор (водный) бикарбоната натри  (300 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Во врем  перемешивани  устанавливают дл  реакционной смеси рН 7,5 бикарбонатом натри , добавл ют этилацетат (500 мл) и нерастворимое вещество удал ют фильтрацией . Отделенный органический слой промывают водньм раствором хлорида натри  и сушат над сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток пульверизуют диэтиловым эфиром и получают бензгидрил-7-С2-(5-амино1 ,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-метоксииминоацетамидо 1-3-винш1-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 6,3 г). ИК-спектр (нуйол): 3300, 3175, 1770, 1720, 1670, 1610, 1510 смЧ ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-dj): 3,77 (2Н, т); 3,93 (ЗН, S); 5,25 (Ш,d , Гц); 5,27 (Ш, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,92 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,97 (Ш, S); 7,38 (ЮН, т); 9,62 (1Н, d, Гц. Пример 204. Реактив Вилсмейера , полученный из К,Н-диметилформамида (0,37 мл) и оксихлорида . фосфора (0,44 мл) йбычньм способом, суспендируют в сухом тетрагидрофуране (20 мл), добавл ют 2-(третбутоксикарбонилметоксиимино )-2-(6формамидопиридин-2-ил )уксусную кислоту (син-изомер, 3,0 г) при охлаждении льдом и перемешивании. Перемешивание продолжают при этой температуре в течение 1 ч дл  получени  раствора активированной кислоты который добавл ют к раствору бензгидрШ1-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (2,72 г) и триметилсилилацетамида (5,5 г) в метиленхлориде при и перемешивании. Перемешивание продолжают при (-20) (-10)с в течение 1 ч. К реакционной смеси добавл ют воду (50 мл) и этилацетат (200 мл), отделенный орг нический слой промьшают 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и затем пась цеиным водным раствором хлорида натри  с последующей сушкой над сульфатом магни . После удалени  растворител  полу чают бензг1Щрил-7- 2-(трет-бутоксикарбоиилметоксинм11Ио )-2-(6 формамид пиридрП1-2-ил)ацетамвдо -3-кинил-3цефем-4-карбокс1шат (син-кзокер, 4,8 г), т.пл. 154 157С. ИК спектр (нуйол): 3240, 1777, 1745, 1715, 1689, 1667 см- ЯМР-спектр,с,ррт (DMSO-d): 1,40 (9Н, S); 3,50, 3,93 (2Н, ABq, Гц);. 4.,60 (2Н, S); 5,20 (1Н, d, Гц); 5,25 (1Н, d, Гц); 5,56 (1Н, d, Гц); 5,95 (1Н, d Гц, 8 Гц); 6,9 (Ш, S); 7,3 (ЮН, т); 7,3-8,3 (ЗН, т); 9,4 (1Н широкий S); 9,53 (Ш, d, Гц); 10,6 (Ш, d, Гц). Пример ,205. Бензгидрил-72- (транс-З-трет-бзтоксикарбонилаллилоксиимино )-2-(2-формамидотиаз 4-ил)ацетамидо2-3-винил-3-цефем-4карбовгсилат (син-изомер, 4,83 г) п лучают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (3,0 г) с 2-(транс-3 i трет-бутоксикарбонил.аллилоксшшино ( 2-формамидотиазол-4-Ш1)уксусной кислотой (син изомер, 2,7 г) в соо ветствии с методикой, описанной в примерах 202-204. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1710, 1660 смГ ЯМР-спектр 5 сГ, ppin (DMSO-d ) : П47 (9Н, S); 3,79 (2Н, q,J-18,OГ 4,89 (2Н, га); 5,34 (Ш, d, ,ОГ 5,35(1H.,d, ,0 Гц); 5,68 (1Н, d, .,0 Гц); 5,86-6,30 (2Н, т); 6,52-7,22 (2Н, т); 7,00 (Ш, S); 7,21-7,74 (11Н, т); 8,58 (1Н, S); 9,91 (1Н, d, ,0 Гц); 12,73 (1Н, . широкий S), Пример 206. Бензгидрил-7С2-цианометоксиимино-2- (2-формамидотиазол-4-ил )ацетамидо7-3-винилЗ-дефем-4-карбоксилат (сий-изомер, 3,1 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7-амино-З-винил-Зцефем-4-карбоксилата (2,5 г) с 2цианометоксиимино-2- (2-формамидотиазол-4-ил )уксусной кислотой (син-изомер, 1,6 г) в соответствии с методикой, описанной в примерах 202-204. ИК-спектр (нуйол): 3180, 1770, 1720, 1680 см- ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d) : 3,77 (2Н, т); 5,03-6,10 (5Н, га); 5,81 (1Н, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,43-7,13 (1Н, т); 6,96 (Ш, S); 7,35 (ЮН, S); 7,56 (1Н, S); 8,53 ( 1Н, S); 9,93 (1Н, d, ,0 Гц). Пример 207, Бензгидрил-7 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино2 - (5-хлор-2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5,6 г) получают реакцией хлоргидрата бензгидрил-7амино-3-винш1-3-цефем-4-карбоксилата (3,43 г) с 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2- (5-хлор-2-формамидотиазол-4-ил )уксусной кислотой (синизомер , 3,2 г) в соответствии с методикой , описанной в примерах 202-204. ИК-спектр (нуйол): 3200, 1780, 1720, 1680, 1606, 1540 см ЯМР-спектр,с1,ррт (DMSO-d): 1,43 (9Н, S); 3,77 (2Н, т); 4,67 (2Н, S):5,30(1H, d, Гц); 5,32 (1Н, d, Гц); 5,65 (1Н, d, Гц); 6,03 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,83 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,02 (1Н, S); 7,23-7,8 (ЮН, т); 8,60 (1Н, S); 9,73 (1Н, d, Гц). Пример 208, Вензгидрил-7С 2-(6-формамидопиридин-2-Ш1)-2метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксш1ат (син-изомер, 5,7 г), т.пл, 154-159°С, получают реакцией бензгидрил-7-амино-З-винилЗ-цефем-4-карбоксилата (3,8 г) с 2-(6-формамидоп ридин-2-ил)-2метоксииминоуксусной кислотой (синизомер , 3,0 г) в соответствии с методикой , описанной в примерах 202-204. ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1720, 1670, 1613 см . ЯМР-спектр,Г,ррт (DMSO-d): 3,78 (2Н, m); 4,0 (ЗН, S); 5,30(1 d, Гц); 5,63 (Ш, d, Гц), 6,0 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 7,0 (IH, S); 7,4 (ЮН, m); 7,08 ,0 (ЗН, m); 9,3 (IH, широкий S); 9,7 (1H, d, Гц); 10,7 (1H, d Гц). Следующие соединени  получены реакцией производных 7-амино-З-винилцефалоспорановой кислоты с соот ветствующими ацилирующими агентами в соответствии с методикой, опи санной в примерах 202-204. Пример 209. Бензгидрил-7 2- ( 2-аминотиазол-4-ил) -2- ( 3-третбутоксикарбоиилпропоксиимино )ацетамидо2-3-винил-3-цефем-4-карбоксил ( сии-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3340, 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 см- Пример 210. Бензгидрил-7 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(транс-3 трет-бутоксикарбонилаллилоксиимино ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1700, 1670, 1610 см- П р и м е р .211. Бензгидрш1-7L2- (6-аминопиридин-2-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксил ( син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1778, 1721, 1682, 1615 см- Пример 212. Бензгидрил-7С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-цианометоксииминоацетамидо -3-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3430, 3250, 1780, 1720, 1680, 1660 смЧ Пример 213, Бензгидрил-7 2- (2-амино-5-хлортиазол)-4-ил -2трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3425, 3270, 1780, 1720, 1675, 1620, 1540 сн Пример 214. Бензгидрил-7Г2- (6-аминопиридин-2-ил)-2-метокси иминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1775, 1720 (плечо), 1680 (широкий) см Пример 215. (5-Амино 1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-метоксиими ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). 788 ИК спектр (нуйол): 3350, 3250, 1770, 1670, 1670, 1620, 1530 . Пример 216. (2-Аминотиазол-4-шт )-2-цианометоксииминоацетамидо 1-3-винил-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 см Пример 217. (6-Аминопиридин-2-ил )-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1780 (широкий), 1667 (широкий) см Пример 218. Пивалоилоксиметил-7-С2- (5-амино-1,2,4-тиазол3-ил )-2-ме токсииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер ) . ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 см Пример 219. Добавл ют оксилхлорид фосфора к суспензии 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2трет-бутоксикарбонилметоксииминоуксусной «ислоты (син-изомер, 2,0 г) в метиленхлориде, смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, добавл ют N,N-димeтилфopмaмид (4,0 мл) при -15°С с последующим перемешиванием при (-15) - (-5)°С в течение 4Q мин дл  получени  раствора активированной кислоты. К суспензии хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-вин1ш-3-цефем-4карбоксилата (2,6 г) в метиленхлориде (26 мл) добавл ют триметилсилилацетамид (5,5 г) и смесь перемешивают при 35-40 С в течение 10 мин. К смеси добавл ют приготовлеиньп раствор активированной кислоты при и перемешивают при (-10) (-5)С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавл ют насыщенный водный раствор хлорида натри  (150 мл) и этилацетат (150 мл) и устанавливают насьщенным водным раствором бикарбоната натри  рН 7,5. Отделенный органический слой промывают насьш;енным водным раствором хлорида натри  и затем высушивают над сульфатом магни . После удалени  растворител  получают бензгидрш1-7- 2- (N,Nдиметиламинометилен )-аминоЗ-1,2,4тиадиазол-3-илJ-2-трет-бутоксикаобонилметоксииминоацетамидоJ-389 ; 1
инил-З-цефем-4-карбоксилат (синзом р , 4, 13.г).
ИК-спектр(нуйол): 1770, 1710, 1620 см-г
ЯМР-спектр,,рр1п (DMSO-df): 1,47 (9Н, S); 3,09 (ЗН, S); 3,20 (ЗН, S); 3,2 (2Н, S); 4,71 (2H,S); 5,17-6,17 (ЗН, m); 5,32 (1Н, d, 5,0 Гц); 6,80 (Ш, dd, 12,0 Гц, 18,0 Гц); 6,80 (1Н,
d, ,0 Гц, та,О Гц); 7,00 (1Н, S);7,43 (ЮН, S); 8,50 (1Н, S); 9,69 (1Н, d, ,0 Гц).
Пример 220. К раствору ензгидрил 77-С2-трет-бутоксикарбон1-шметоксиимино-2- (2-формамидотиазол 4- ил ) ацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 2,5 г) в анизоле (2,5 мл) и метиенхлориде (5 мл) добавл ют трифторуксусную кислоту (10 мл) при охлаждении льдом, смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавл ют по капл м диизопропиловый эфир, осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром.
Получают 7- 2-карбоксиметоксиш-шно-2- (2-фторамидотиазол-4-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 1,57 г).
ИК-спектр (нуйол): 3130, 1770, 1670 см-
ЯМР-спектр, сГ,ррт (DMSO-d) : 3,71 (2Н, q, ,0 Гц),; 4,66 (2Н, S); 5,22 (1Н, d, ,0 Гц); 5,22-5,85 (211, m); 5,84 (1Н, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц);.6,93 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 7,44 (1Н, S); 8,50 (1Н, S); 9,59 (1Н, d, ,0 Гц); 12,30 (1Н, широкий S).
Пример 221, К раствору бензгидрил-7- 2-(2-аминотиазол4-ил )-2-(транс-3-трет-бутоксикарбон1шаллилоксиимшю )ацетамидо -3винш1-3-цефем-4-карбоксилата (синизомер , 4,4 г) и анизола (4,4 мл) в метиленхлориде (9,0 мл) добавл ют трифторуксусную кислоту (17,6 мл) прн охлаждении льдом и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2ч. К реакционнойсмеси добавл ют диизопропиловый эфир, осажденное вещество собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром. К этому раствору добавл ют этилацетат и воду, устанав608790
ливают рН раствора 7,5 насыщенным водньм раствором бикарбоната натри  . Отделенный водный слой промывают этилацетатом, оставшийс  в водном растворе этилацетат полностью удал ют выпариванием и затем устанавливают рН 2,2 10%-ным раствором сол ной кислоты. Осажденное вещест во собирают фильтрацией и сушат.
fO Получают 7-С2-(2-аминотиазол4-Ш1 )-2-(транс-3-карбоксиаллилоксиимино )ацетамидо }-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 2,31 г).
15 ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1650 см-
ЯМР-спектр, tf, ррга (DMSO-dp : 3,73 (2Н, q, ,0 Гц); 4,84 (2Н, т); 5,24 (1Н, d, ,0 Гц);
20 5,34 (1Н, d, ,0 Гц); 5,476 ,23 (ЗН, го); 6,63-7,34 (2Н, т); 6,83 (1Н, S); 9,77 (1Н, d, ,0 Гц).
Пример 222, При температуре окружающей среды перемешивают
в течение 1 ч смесь бензгидрил-7Г2- (6-аминопирин-2-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидоЗ3-вин1ш-3-цефем-4-карбоксилата
(син-изомер, 6,0 г), анизола
(10 мл) и трифторуксусной кислоты (60 мл). Реакционную смесь вливают в диизопропиловый эфир (600 мл) при перемешивании, осажденное вещество
собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и затем раство р ют в воде (100 мл), устанавливают рН 7,5 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и промывают этилацетатом (50 мл). Полученный водный раствор обрабатьюают концентрированной , сол ной кислотой дл  установлени  рН 2,5 и экстрагируют этилацетатом (200 мл) и тетрагидрофураном
(200 мл) . Устанавлива1от рН оставшегос  водного раствора равным 1,5 концентрированной сол ной и экстрагируют тетрагидрофураном (100 мл). Объединенные экстракты
промывают насыщенным водным раствором хлорида натри  и высушивают над сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток промывают ацетоном и диизопропиловым эфиром.
Получают (6-аминопиридин-2ил )-2-карбоксиметоксииминоацетамидо 3-винш1-3-цефем-4-карбоновую кислоту 1,син-изомер, 2,4 г), т.пл. 173178 С (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 3300, 1763 (широкий), 1660 (широкий) .
ЯМР-спектр,Л,ррт (DMSO-dg): 3,68 (2Н, т); 4,77 (2Н, широкий S); 5,25 (1Н, d, Гц); 5,30 (1Н, d, Гц); 5,87 (Ш, d, Гц); 5,83 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,58 ,0 (ЗН, т); 9,7 (1Н, d, Гц).
П р и м ер 223. (2-Аминотиазол-4-ш1 )-2-(3-карбоксипропоксиимино )ацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 1,75 г) получают реакцией бензгидрил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(3-. трет-бутоксикарбонилпропоксиимино)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 3,2 г) с трифторуксусной кислотой (12,8 мл) в присутствии анизола (3,2 мл) в соответствии с методикой, описанной в примерах 220-222. . ИК-спектр (нуйол): 3300, 1760, 1660 см-..
ЯМР-спектр,сЛ,ррт (DMSO-d): 1 ,95 (2Н, т); 2,37 (2Н, t,,OГц); 3,73 (2Н, q, ,0 Гц); 4,13 (2Н, t, ,0 Гц); 5,23 (1Н, d,,0 Гц); 5,23-6,00 (ЗН, т); 6,79 (1Н, S); 7,00 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 9,65 (1Н, d, ,0 Гц).
Пример 224. (2-Амин.о5-хлортиазол-4-ил )-2-карбоксиметоксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 2,2 г) получают реакцией 7-t2-(2амино-5-хлортиазол-4-ил )-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат ( син-изомер, 4,6 г) с трифторуксусно кислотой (14,4 г) в присутствии анизола (2,7 г) в соответствии с методикой , описанной в примерах 220-222.
ИК-спектр (нуйол): 3400, 3180, 1770, t685, 1650, 1610 с.мЯМР-спектр , (f, ррга (DMSO-d ) : 3,70 (2Н, q, Гц); 4,63 (2Н, S); 5,18 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,56 (1Н, d, Гц); 5,83 (1Н, dd, Тц, 8 Гц); 6,95 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 9,45 (1Н, d, Гц).
Пример 225. Трифторуксусную кислоту. (16,0 мл) добавл ют к раствору бензгидрил-7-( Ы-(Ы,Ы-диметиламинометиле )аминоЗ-1,2,4-тиадиазол-3-илj-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо )-3-вйнил-Зцефем-4-карбоксилата (син-изомер 4,0 г) в метиленхлориде (8 мл) и анизоле (4 мл) при охлаждении льдом, смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавл ют по капл м к диизопропиловому эфиру (200 мл осажденное вещество собирают фильтрацией и затем добавл ют к смеси воды и этилацетата с последующим установлением рН 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Отделенный водный слой насыщают хлоридом натри , устанавливают рН 2,5 10%-ной сол ной кислотой с последующим экстрагированием смесью этилацетата и тетрагидрофурана (1:2 по объему) . Экстракт .промывают насьщенным водным раствором хлорида натри  и затем сушат над сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток промывают диэтиловым эфиром и собирают фильтрацией.
Получают 7-С2-(5-формамидо-1, 2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо 2-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер, 1,75 г).
ИК-спектр (нуйол): 3200, 1770, 1670 см-
ЯМР-спектр, сГ, ррт (DMSQ-d ) : 3,70 (2Н, т); 4,75 (2П, S); 5,24 (1Н, d, ,0 Гц); 5,33 (1Н, d, ,0 Гц); 5,61 (1Н, d, ,0 Гц); 5,91 (1Н, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,96 (1H,dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 8,87 (Ш, S); 9,70 (1Н, d, J-8,0 Гц) 13,47 (1Н, широкий S).
Пример 226. К раствору бензгидрил-7-С2-трет-бутоксикарбонил ,метоксиимино-2-(2-формамидотиазол4-ил )ацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 2,0 г) и анизола (8,0 мл) в диоксане (8 мл) и трет-бутиловом спирте (8 мл) добавл ют п-толуолсульфокислоту (2,2 г с последующим перемешиванием при 60 С в течение 5 ч. К реакционной .смеси добавл ют этилацетат и воду, устанавливают рН 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Водный слой отдел ют и промывают этилацетатом, добавл ют этилацетат и тетрагидрофуран, устанавливают рН 2,2 10%-ным раствором coл;fнoй кислоты. После насыщени  -водного сло  хлоридом натри  органический слой отдел ют,.промьшают насыщенным водным раствором хлорида натри  и высушивают над сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток пульверизуютдиизопропиловым эфиром и собирают .фильтрацией, добавл ют воду и устанавливают рН 5,5 2н. вод ным раствором гидроокиси натри . Водный раствор подвергают хроматографии на неионной адсорбционной смоле Diaion НР-20 (20 мл), элюируют водой (40 мл). Кэлюату добавл ют этилацетат и тетрагидрофуран, устанавливают рН 2,2 10%-ным раство ром сол ной кислоты. После насыщени  водного сло  хлоридом натри  ор ганический слой отдел ют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натри  и сушат над сульфатом магни  После удалени  растворител  остаток пульверизуют диизопропиловь м эфиром и собиршот фильтрацией. Получают (2-аминотиазол-4ил )-2 карбоксиметоксииминоацетамидо 3-винил-3 цефем-4-карбоновую кислот ( син-изомер, 0,31 г). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1680, 1640 см- ЯМР-спектр,0,ррт (DMSO-d ): 3,70 (2Н, .q, Гц); 4,62 (2Н, S) 5,21 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц), 5-6 (2Н, га); 6,82 (1Н, S); 7,22 (2Н, широкий S); 6,5--7,5 (Ш, т); 9,5(1Н, d, Гц) Следующие соединени  получены реакцией производных 7-ациламино-Звинил-3-цефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу, трет бутоксикарбонильную группу и бензгидрштовый эфир, с п-толуолсульфокисло той в присутствии анизола в соответ ствии с методикой, описанной в примере 226. Пример 227. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-(транс-3-карбоксиаллилоксиимино )ацетамидо -3-винш1 ;3-цефем-4-карбонова  кислота (синизомер ). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1650 см Пример 228. (6-Аминопири ,чин-2-ил)-2 карбоксиметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем 4карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1763 (широки10, 1660 (широкий) . Пример 229. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил )-2-(3-карбоксипропоксиимино )ацетамидо 3-3-винил-3-цефем-4карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол). 3300, 1760, 1660 см-. Пример 230. 7-Г2-(2-Амино5-хлортиазол-4-ил )-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400, .3180, 1770, 168$, 1650, 1610 см- Пример 231. Смесь бензгидрил-7-С2- (3-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино )-2-(2-формамидотиазол4-ил )ацетамидо -З-винил-З-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 3,5 г), концентрированной сол ной кислоты (1,0 г), метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (15,0 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавл ют этилацетат с последующим установлением рН 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Отделенный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натри  и сушат над безводным сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток пульверизуют диизопропиловым эфиром. Получают (3-трет-бутоксикарбонилпропоксиимино )-2-(2- аминотиазол-4-ил )ацетамидо3-3-винилцефем-4-карбоксйлат (син-ч изомер, 3,33 г). ИК-спектр (нуйол): 3340, 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 см ЯМР-спектр, (Г,ррт (DMSO-d ) : 1,40 (9Н, S); 1,87 (2Н, т); 2,35 (2Н, t, ,0 Гц); 3,76 (2H,m); 4,11 (2Н, t, Гц); 5,30 (1Н, d, ,0 Гц); 5,32 (1Н, d, ,0 Гц); 5,66 (1Н, d, Гц); 5,91 (m, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,78 (1Н, S); 6,79 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 6,98 (Ш, S); 7,39 (ЮН, S); 9,66 (1Н, d,,Oru) Пример 232. Смесь бензгидрил-7-Г2- (транс-3-трет-бутоксикарбонилаллилоксиимино )-2-(2-формамидотиазол-4-ил ) ацетамидоЗ-3-винилЗ-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 4,7 г), концентрированной сол ной кислоты (1,34 г), метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивают при температуре окружакнцей среды в течение 2,5 ч. К реакциЬнной добавл ют этилацетат и устанавливают рН 7,5 насыщенным водньм раствором бикарбоната натри , Отделенный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натри  и высушивают над сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток пульверизуют дииз опропиловым эфиром.
Получают бензгидрил-7- 2-(транс3-трет-бутоксикарбонилаллилоксиимино )-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацётамидоД-З-винил-З-цефем-А-карбоксилат (син-изомер, 4,50 г).
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1700, 1670, 1610 см-
ЯМР-спектр,с(,ррт (DMSO-d) : 1,45 (9Н, S); 3,76 (2н, га); 4,86 (2Н, т); 5,34 (1Н, d, ,0 Гц); 5,35 (1Н, d, ,0 Гц); 5,68.(1Н, d, ,0 Гц); 5,77-6,30 (2Н, т); 6,54-7,17 (2Н, т); 6,86 (1Н, S); 7,00 (1Н, S); 7,17-7,70 (ЮН, т); . 9,81 (1Н, d, ,0 Гц), . Пример 233. К суспензии бензгидр1ш-7- 2-(6-фopмaмидoпиpидин2-ил )-2-тpeт-бyтoкcикapбoнилмeтoкcииминoaцeтaмидo -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 4,8 г) в метаноле (300 мл) добавл ют концентрированную сол ную кислоту (2,88 мл) и смесь перемешивают при в течение 1 ч. Дл  реакционной смеси устанавливают рН 5,5 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и метанол удал ют перегонкой при пониженном давлении с последующим экстрагированием этилацетатом (300 мл) Экстракт промывают насьш1енным водным раствором хлорида натри  и высушивают над сульфатом магни .
После удалени  растворител  получают бенз гидрил-7- 2-(6-аминопиридин2-ил )-2-трет-бутоксикарбонш1метоксииминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 4,5 г), т.пл. 125-129 6.
ИК-спектр (нуйол): 3350, 1778, 1721, 1682, 1615 см-
ЯМР-спектр,(,ррт (DMSO-d t) : 1,45 (9Н, S); 3,55, 3,97 (2Н, ABq, Гц); 4,65 (2Н, широкий S); 5,29 (1Н, d, Гц); 5,95 (1Н, d, Гц); 5,98 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,9 (1Н, га); 6,97 (1Н, S); 6,8-7,7 (ЗН, т); 7,4 (ЮН; га); 9,47 (Ш, d, Гц).
Пример 234. Бензгндрил-712- (2-аминотиазол-4-ил)-2-цианометоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 5 2,17 г) получают реакцией бензгидрил-7-С2- (2-формамидотиазол-4-ш1)2-цианометоксииминоацетамидоЗ-3винил-З-цефем-4-карбоксштата (синизомер , 3,0 г) с концентрированной
0 сол ной кислотой (0,35 г) в соответствии с методикой, описанной в при-, мерах 231-233.
ИК-спектр (нуйол): 3430, 3250, 1780, 1720, 1680, 1660 см
5 ЯМР-спектр,(Г,ррт (DMSO-d): 3,77 (2Н, га); 5,02 (2Н, S); 5,106 ,08 (2Н, т); 5,28 (1Н, d, ,0 Гц); 5,85 (Ш, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,83 (Ш, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц);
0 6,89 (1Н, S); 6,95 (1Н, S); 7,097 ,63 (ЮН, т); 9,83 .(Ш, d,,0 Гц).
Пример 235. Бензгидрил-7t2- (2-амино-5-хлортиазол-4-ил)-2трет-бутоксикарбонилметоксиимино5 ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер 4,6 г) получают реакцией бензгидрил-7-С2-(2-формамидо-5-хлортиазол-4-ил )-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацет0 амидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 5,5 г) с концентрированной сол ной кислотой (2,3 мл) в соответствии с методикой, описанной в примерах 231-233.
5 ИК-спектр (нуйол): 3425, 3270, 1780, 1720, 1675, 1620, 1540 см .
ЯМР-спектр, сГ, ррга (DMSO-d () : 1,43 (9Н, S); 3,77 (2Н, га); 4,63 (2Н, S); 5,30 (1Н, d, Гц);
0 5,32 (1Н, а, Гц); 5,68 (1Н, d, Гц); 6,00 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,85 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 7,03 (Ш, S); 7,22-7,90 (ЮН, га); 9,60 j:iH, d, Гц).
5 Пример 236, Бензгидрил.-72- (6-аминопиримидин-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо -З-винил-З-цефем-4карбоксилат (син-изомер, 4,5 г), т.пл. 183-188 0, получают реакцией
0 бензгидрил-7-С2-(6-формамидопиридин2-ил )-2-метоксииминоацетамидо -3винил-3-цефем-4-карбоксш1ата (синизомер , 5,7 г) с концентрированной сол ной кислотой (4,3 мл) в соответствии с методикой, описанной в примерах 231-233.ИК-спектр (нуйол): 3250, f775, 1720 (плечо), 1680 (широкий) см-. HMP-cneKTpjcA.ppm (DMSO-dfi): 3,8 (2H, m); 3,93 (3H, S); 5,3 (1H, d, Гц); 5,3 (1H, d, Гц); 5,63 (1H, d, Гц); 5,95 (1H, dd, Гц, 18 Гц); 6,5-8,2 (ЗН, га); .6,9 (1Н, m); 7,0 -(IH, S); .7,4 (ЮН, га); 9,57 (1Н, d, Гц). Следующие соединени  получены реакцией производных 7-ациламино-2винилцефалоспорановой кислоты, имещих формамидогруппу, с концентрированной сол ной кислотой в соответст вии с методикой, описанной в примерах 231-233. Пример 237. Бензгидрил-7t 2(5-амино-1,2,4 -тиадиазол-3-мл)мeтoкcииминoaцeтaмидoJ-3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 3175, 1770, 1720, 1670, 1610, 1510 смЛ Пример 238, 7-С2-(5-Амино1 ,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксиимин ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбон ва  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 смЛ Пример 239. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-цианометоксииминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 см Пример .240. (6-Аминопиридии-2-йл )-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбонова  кирлота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1780 (широкий), 1667 (широкий) . Пример 241. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-(транс-3-карбоксиаллилоксиимино )-ацетамидо -3-винилЗ-цефем-4-йарбонова  кислота (синизомер ) . ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1650 см-. Пример 242. (6-.А мннопиридин-2-ип )-2-карбоксиметоксииминоацвтамидо -3-винил-3-цефем-4карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1763 (широкий), 1660 (широкий) см , Пример 243. (2-Аминотназол-4-ил )-2-(3-карбоксипропоксиимино )ацетамидо2-3-винил-3-цефем-4-карбонова  -кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйсл); 3300, 1760, 1660 см- Пример 244. 7-С2-(2-Амино5-хлортиазол-4-ил )-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -З-винил-З-цефем4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400, 3180,1770 , 1685, 1650, 1610 см-г Пример 245, Пивалоилоксиметил-7-С2- (5-амино-1,2,4-тиадиазол3-ил )-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoJ-3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер ). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100,, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 смПример 246. К суспензии бензгидрил-7-Г2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил )-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 6,2 г) в метштенхлориде (60 мл) добавл ют анизол (9,3 г) и трифторуксусную кислоту (24,5 г) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. После удалени  растворител  остаток добавл ют по капл м к диизопропршовому эфиру (600 мл) и осазвденное вещество собирают фильтрацией. Фильтрат суспендируют в воде (50 мл) и устанавливают рН 7,5 2 н. водным,раствором гидроокиси натри  с последующей двукратной промывкой смесью этилацетата (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл). К полученному водному раствору добавл ют этилацетат (50мл) и тетрагидрофуран (50 мл). Смесь насъщают хлоридом натри  и устанавливают рН 1,0 10%-ньм раствором сол ной кислоты. Органический слой отдел ют и оставшийс  водный раствор дважды экстрагируют смесью зтилацетата и тетрагидрофурана. Объединенный органический раствор промывают водным раствором хлорида натри  и сушат над сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток пульверизуют диэтиловым эфиром. Получают 7-С2-(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил )-2-метоксир1МиноацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 3,9 г). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 см--. ЯМР-спектр,с,ррт (DMSO-d): 3,71 (2Н, т); 3,93 (ЗН, S); 5,18(1Н, d, Гц); 5,32 (1Н, d, Гц); 5,55 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,95 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 9,58 (1Н, d, Jf8 Гц). Пример 247. (2-Амино тиазол-4-ил)-2-цианометоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбо новую кислоту (син-изомер,0,92 г) получают реакцией бензгидрил-7-f2 (2-аминотиазол-4-ил)-2-цианометокс иминоацетамидоЗ-3-винил-З-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 2,1 г) с трифторуксусной кислотой (8,4 мл в присутствии анизола (2,5 мл) в соответствии с методикой, описанно в примере 246. ИК-спектр (нуйол): 3300, 2020, 1770, 1670, 1620 см- ЯМР-спектр,сГ, ррт (DMSO-d ) : 3,73 (2Н, q, ,0 Гц); 5,02(2H, 5,23 (1Н, d, ,0 Гц); 5,34 (1Н, d, ,0 Гц); 5,37-6,80(1Н, m); 5,79 (Ш, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,63-7,38 (1Н, т); 6,91 (1Н, S); 9,83 (1Н, d, ,0 Гц). Пример 248. (6-Амино пиридин-2-ил)-2-метоксниминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбонову кислоту (син-изомер, 0,85 г), т.пл. 183-188 с, получают реакцией бензгидрил-7-С2-(6-аминопиридин-2ил )-2-метоксииминоацетамидо 3-вин З-цефем-4-карбоксилата (син-изомер 4,5 г) с трифторуксусной кислотой (15 мл) в присутствии анизола (5 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 246. ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1780 (широкий), 1667 (широкий) см ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 3,58, 3,97 (2Н, ABq, Гц); 4,12 (ЗН, S); 5,28 (1Н, d, Гц) 5,36 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d Гц); 5,87 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,7-8,2 (6Н, т); 9,93 (1Н, d, Гц). Пример 249. К суспензии 7-С2-метоксиимино-2-(5-амино-1,2,4 тиадиазол-3-ил)ацетамидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер , 2,3 г) в воде (30 мл) доба л ют бикарбонат натри  (0,47 г) и перемешивают. Нерастворимое вещест во удал ют фильтрацией, фильтрат лиофилизуют, получают натриевую соль указанной кислоты (2,0 г), которую раствор ют в Ы,Ы-диметилформамиде (3 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при температуре ниже 5 С в течение 10 мин. К реакционной смеси добавл ют этилацетат (50 мл) и воду ( 50 мл), органический слой отдел ют и промывают три раза насыщенным водньм раствором бикарбоната натри  (30 мл) и три раза водным раствором хлорида натри  (30 мл) с последующей сушкой над сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток пульверизуют; Получают пивалоилоксиметш1-7-С2метоксиимино-2- (5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил )ацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 1,4 г), т.пл. 125-133 С (разложение), ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 см ЯМР-спектр,сГ,ррт (DMSO-d): 1,15 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, Гц); 3,93 (ЗН, S); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,38 (1H,d, Гц); 5,7 (1Н, d, Гц); 5,7-6,1 (ЗН, m), 6,85 (1Н, dd, Гц; 17 Гц); 8,15 (2Н, широкий S); 9,67 (1Н, d, Гц). Пример 250. 2-(5-Амино-1, 2,4-тиадиазол-З-ил)-2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино )уксусную кислоту (син-изомер, 2,5 г) добавл ют к раствору п тихлористого фосфора (1,7 г) в метиленхлориде при с последующим перемешиванием при (-5) - (-15)С в течейие 1 ч. После сушки к смеси добавл ют диизопропиловый эфир (75 мл) при (-10) - (-5)С и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Осадки собирают фильтрацией и затем промывают диизопропиловьи эфиром. К суспензии хлоргидрата бензгидрил-7-амино-3-винил-3-цефем-4карбоксилата (2,7 г) в метипенхлориде (27 мл) добавл ют триметилсилилацетамид (5,8 г) с последующим перемешиванием . К этому раствору добавл ют полученные осажденные вещества при и смесь перемешивают при этой же температуре 30 мин. К реакци-. онной смеси добавл ют воду (80 мл) и этилацетат (200 мл) с последующим отделением органического сло . Туда добавл ют воду и устанавливают рН смеси 7,5 насыщеннь1м водным раствором бикарбоната натри . Отделенный органический слой промывают насьпценным водным раствором хлорида натри  и затем высушивают наД сульфатом магни . После удалени  растворител  получают бензгидрил-7- 2- (5-амино- 1,2,4тиадиазол-3-ил )-2-трет-бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 3,53 г).
ИК-спектр (нуйол): 3400, 1770, 1720, 1670, 1620
ЯМР-спектр,(У,рр1п (DMSO-d.;): 1,46 (9Н, S); 3,77 (2Н, q, ,0 Гц); 4,67 (2Н, S); 5,30 (1Н, d, ,0 Гц); 5,33 (Ш, d, ,0 Гц); 5,66 (Ш, d, ,0 Гц); О 5,96 (Ш, dd, ,0 Гц, 9,0 Гц); 6,80 (Ш, dd, ,0 Гц, 17,0 Гц); 6,99 С1Н, S); 8,23 (2Н, широкий S); 7,43 (ЮН, S); 9,63 (1Н, d, ,0 Гц).
Пример 251. К суспензии 2-(4-аминопиримидин-2-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоуксусИОЙ кислоты (син-изомер, 1,3 г) в этилацетате (25 мл) добавл ют окси- 20 хлорид фосфора (О,5 мл) при охлаждении льдом и перемешивании, которое продолжают при в течение 30 мин, затем добавл ют триметилсилилацетамид (28 мг) и смесь перемешивают при этой же температуре
в течение 30 мин. К смеси добавл ют оксихлорид фосфора (0,5 мл) при 0-5°С с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 30 15 мин, затем добавл ют Ы,М-диметилформамид (0,37 мл) при 0-5С с последующим перемешиванием при охлаждении льдом в течение 30 мин дл  получени  активированного раствора 35 кислоты. Этот раствор добавл ют к раствору бензгидрил-7-амино-З-винилЗ-цефем-4-карбоксилата (1,32 г) и триметилсилилацетамида (3,5 г) в ме тиленхлориде (30 мл) при -20 С с 4й
последующим перемешиванием при в течение 40 мин. Реакционную смесь вливают в этиладетат, отделенный органический слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната 45 натри  и 5%-ным водным раствором хлорида натри  с последующей сушкой над сульфатом магни . После удалени  растворител  остаточное масло подвергают хроматографии на силикагеле 50 (100 мл), использу  смешанный растворитель из днизопропилового эфира и зтилацетата в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение , собирают, выпаривают и полу- 55 чают бензгидрил-7- 2-(4-аминопиримидин-2-ил )-2-трет-бутоксикарбонил- . метоксииминоацетамидо -3-винш1-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 0,4 г), т.пл. 155-158 С.
ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1723 , 1690, 1628-см.
. ЯМР-спектр,сГ; ррт (DMSO-d): 1,46 (9Н, S); 3,44, 3,66 (2Н, ABq, Гц); 4,78 (2Н, S); 5,90 (1Н, d, Гц); 5,27 (1Н, d, Гц); 5,40 (1Н, d, Гц);.6,10 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,67 (1Н, d, Гц); 6,96 (1Н, S); 6,98 (1Н, dd, J.11 Гц, 18 Гц); 7,3 (ЮН, т); 8,28 (1Н, d, Гц); 8,50 (Ш, d, Гц).
Пример 252. Бензгидрил-7 2- (0,0-диэтилфосфонометоксиимино)2- (2-формамидотиазол-4-ил)aцeтaмидoJЗ-винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер , 5,3 г), т.пл. 135-142 С получают реакцией бензгидрил-7-аминоЗ-винил-З-цефем-4-карбоксилата (4,7 г) с активированным раствором кислоты, которую получают из 2-(0,0дизтилфосфонометоксиимино )-2-(2формамидотиазол-4-ил )-уксусной кислоты (син-изомер,. 5,5 г), оксихлорида фосфора (2,07 мл) и N,Nдиметилформамида (1,75 мл) в тетрагидрофуране (55 мл) согласно методике , описанной Б примерах 250 и 251.
ИК-спектр (нуйол): 3400, 3160, 1785, 1723, 1675 смЛ
ЯМР-спектр, сГ-,ррт (DMSO-df): 1,25 (6Н, t, Гц), 3,73 (2Н, т); 4,13 (4Н, т); 4,57 (2Н, d, Гц); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,2-5,8 (2Н, га); 5,90 (1Н, т); 6,80 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 6,95 (1Н, Ю; 7,37 (ЮН,т); 7,47 (1H,S) ; 8,53 (1H,S) 9,80 (1Н, d, Гц); 12,7 (1Н, широкий S)..
Приме р 253. Трифторуксусную кислоту (13,6 мл) добавл ют к раствору бензгидрил-7- 2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил )-2-трет-бутоксикарбонклмeтoкcииминoaцeтaмидoJ-3-винил-3цефем-4-карбоксш1ата (син-изомер, 3,4 г) в метиленхлориде (7,0 мл) и анизоле (3,4 мл) при охлалодении льдом с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавл ют по капл м к ди зопрошшовому эфиру (150 мл), осажденные вещества собирают фильтрацией и затем добавл ют к смеси воды и этилацетата. После установлени  рН 7,5 насьщенным воднь№1 раствором бикарбоната натри  водный слой отдел ют и затем довод т рН до 2,0 10%-ным раствором сол ной кислоты . Осажденное вещество собирают фильтрацией, промывают водой и затем сушат.
Получают 7-С2-(5-амино-1,2,4тиaдиaзoл-3-ШI )-2-кapбoкcимeтoкcииминoaцeтaмидo -3-винил-3-цeфeм-4карбоновую кислоту (син-изомер, 1,39 г).
ИК-спектр (нуйол): 3380, 3280, 1760, 1720, 1670 см-Л
ЯМР-спектр, cffppm (DMSO-d ): 3,73 (2Н, q, ,5 Гц); 4,69 (2Н, S); 5,21 (1Н, d, ,0 Гц); 5,33 (1Н, d, ,0 Гц); 5,60 (1Н, d, ,0 Гц); 5,86 (Ш, dd, ,0 Гц; 8,0 Гц); 6,98 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 8,16 (2Н, широкий S); 9,56 (1Н, d, ,0 Гц).
Пример 254. К раствору бензгидрил-7-С2-(0,0-диэтилфосфонометоксиимино )-2-(2-фopмaмидoтиaзoл4-ил ) ацетамидо j-3-винил-З-цефем-4карбоксилата (син-изомер, 4,2 г) в метиленхлориде (20 мл) и анизола (2 мл) добавл ют трифторуксусную кислоту (5 мл) при охлаждении льдом с. последующим перемешиванием при Ю в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавл ют по капл м к диизопропиловому эфиру (400 мл), осажденные вещества собирают фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром с последующим высушиванием при пониженном давлении.
Получают 7-1|2-(0,0-диэтилфосфонометоксиимино )-2-(2-формамидотиазол4-ил )-ацетамидо -З-винил-З-цефем4-карбоновую кислоту (син изомер, 2,8 г), т.пл. 173-176 С.
ИК-спектр (нуйол): 3160, 1775 (широкий), 1680 (широкий) см
ЯМР-спектр, (Г,ррт (DMSO-dfe):
1,28 (6Н, t, Гц); 3,76 (2Н, т); 4,17 (4Н, т); 4,58 (2Н, d, Гц); 5,23 (1Н, d, Гц); 5,36 (1Н, d, Гц); 5,63 (1Н, d, Гц); 5,87 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,0 (1Н dd, Гц, 18 Гц); 7,70 (1Н, S); 8,56 (Ш, S); 9,82 (1Н, d, Гц); 12,7 (1Н,широкий S).
Пример 255. К раствору (0,0-диэтилфосфонометоксиимино) 2-(2-формамидотиазол-4-ил)ацетамидо} З-винил-З-цефем-4-карбоновЬй кислоты (син-изомер, 1,725 г) в метиленхлориде (26 мл) добавл ют бис-(3метилсшшл )-ацетамид (3,05 г) и триметилсилил йодид (3,0 г) при 25-28 с с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 18 ч. После удалени  растворител  остаточное масло-раствор ют в метаноле (25 мл), смесь перемешивают при в течение 2 ч после добавлени  концентрированной сол ной кислоты (2 мл). После удалени  растворител  остаток раствор ют в воде (50 мл) и устанавливают рН 5,5 1 н. водным раствором гидроокиси натри . Этот раствор хроматографйруют на неионной адсорбционной смоле Diaion НР-20. После промьшки водой провод т элюирование 10%-ным водным растворим метанола. Элюаты, содержащие целевое соединение, собирают и лиофилизуют.
Получают 7-С2-фосфонометоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер, 1 г), т.пл. 185с (разложение).
ИК-спектр (нуйол): 3300 (широкий) 1780, 1658, 1660 смЧ
ЯМР-спектр, сЛ, ррт (D O+NanCOj) : 3,70 (2П, т); 4,32 (2Н, d, ГцУ; 5,28 (1Н, d, Гц);5,43 (1Н, d, Гц); 5,50 (1П, d, Гц); 5,83 (1Н, d, Гц); 6,93 (1Н, dd, Гц, 18 Гц), 7,00 (Ш, S).
Следующие соединени  получены реакцией производных 7-ациламино-Звинилцефалоспорановой кислоты, имеющих формамидогруппу, с концентрированной сол ной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примерах 231-233.
Пример 256. (5-Амино1 ,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-карбоксиметоксиацетамидо -3-винил-3-цефем4-карбонова  кислота (син-изомер),
ИК-спектр (нуйол): 3380, 3280, 1760, 1720, 1670 ctf
Пример 257. К суспензии 0,9 г бензгидрил-7- 2-(2-амин6тиазол-4-ил )-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoJЗ-Бинил-З-цефем-4-карбоксилата в 10 мл хлористого метипена и 0,66 г анизола прибавл ют 2,5 г трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, потом в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционн5по смесь прибавл ют по капл м к 100 мл диизопропилового эфира , отфильтровывают осадок и суспен105
дируют в смеси этилацетата и воды, после чего устанавливают рН 7 с помощью насьщенного водного раствора бикарбоната натри . Отделенный водньй раствор насьщают хлористым натрием и после этого прибавл ют смешаньй растворитель, состо щий из этилацетата и тетрагидрофурана в соотношении 8:2 по объему. После установлени  рН 3,2 с помощью 10%-ной сол ной кислоты отдел ют органический слой, промывают его насьщенным водным раствором хлористого натри , а затем сушат над сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток промывают диизопропиловым эфиром.
Получают 0,4 г син-изомера (2-аминотиазол-А-ш1)-2-метоксииминоацетам1адо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 см.
ЯМР-спектр,cf,ppm (DMCO-d ) : 3,72 (2Н, q, Гц); 3,87 (ЗН, S) 5,20 (1Н, d, Гц); 5,33 (1Н, d, Гц); 5,58 (1Н, d, Гц); 5,78 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, S); 6,95 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 9,62 (1Н, d, Гц).
Пример 258. Готов т реактив Билсмейера из 1,8 г оксиллорида фосфора и 0,8 г К,Н-диметш1формамид в 3,2 мл этилацетата по традиционной методике. Прибавл ют 2,7 г синизомера 2-(2-циклопентен-1-илоксиимино ) --2-(2-формамидотиазол-4-ил) уксусной кислоты к перемешиваемой суспензии реактива Вилсмейера в 30 мл сухого тетрагидрофурана при .охлаХцении льдом и перемешивают 30 мин при той же температуре (раствор А). Прибавл ют 8,1 г триметилсилилацетамида -к перемешиваемой суспензии 2,0 г 7-амино-З-винилЗ-цефем-4-карбоновой кислоты в этилацетате , смесь перемешивают 10 мин при 35-40 0. К смеси прибавл ют раствор А при -10 С и перемешивают при той же температуре в течение 0,5 ч, К реакционной смеси прибавл ют 40 мл воды и отделенный органический слой прибавл ют к воде; Устанавливают рН смеси 7,5 с помощь насьщенного водного раствора бикарбоната натри . .Устанавливают рН 2,0 отделенного водного сло  с
6087106
помощью 10%-ной сол ной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натри  и сушат над 5 сульфатом магни .
Пo |yчaют 3,20 г син-изомера 7-С2 (2-циклопентен-1-илоксиимино)-2-(2формамидотиазол-4-ш1 ) ацетамидо.-3винш1-3-цефем-4-карбоновой кислотй.
10
ИК-спектр (нуйол): 3200, 1780, 1680, 1650 см-.
ЯМР-спектр,сЛ,рр1п (DMCO-dg): 1,79-2,78 (4Н, т); 3,73 (2Н, q, Гц); 5,22 (1Н, d, ,0 Гц); 5 5,33 (Ш, d, ,0 Гц); 5,60 (1Н, d, ,0 Гц); 5,71-6,28 (4Н, га); 6,96 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 7,40 (1Н, S); 8,53 (1Н, S); 9,63 (1Н, d, ,0 Гц).
20
Пример 259. Получают 5,1 г бензгидрил-7-С2-(5-тритиламино-1,2, 4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо2-3-винилЗ-цефем-4-карбоксилата при взаимодействии с 3,17 г монохлоргидрата
5 бензгидрил-7-амино-З-винил-З-цефем4-карбоксилата с хлорангидридом кислоты, полученной из 2,7 г 2-(5тритиламино- ,2,4-тиадиазол-З-ил)уксусной кислоты и 1,75 г п ти0 хлорйстого фосфора, в соответствии с методикой примера 258.
ИК-спектр (нуйол): 1760, 1710, 1670 см-
ЯМР-спектр, (Г, ppm (DMCO-d g) : 3,35 (2Н, m); 3,73 (2Н, m); 5,18
5 ( 1Н, d, Гц); 5,27 (1Н, d, Гц); 5,62 (1Н, d, Гц); 5,72 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, dd, Гц, 18 Гц); 6,93 (1Н, S); 7,3 (ЮН, S); 7,63 (1Н,
0 d, Гц); 8,05 (1Н, S).
Пример 260. К суспензии 2,15 г монохлоргидрата бензгидрил7-амино-3-винш1-3-цефем-4-карбоксш15 ата в 100 мл хлористого метилена прибавл ют при охлаждении льдом 0,54 г 2,6-лютидина. К полученному раствору прибавл ют 2,4 г 2-(5-тритиламино-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил)уксусной кислоты, 1,03 г К,К-ди0 циклогексилкарбодиимида, 200 мл тетрагццрофурана и 60 мл К,Ы-диметилформамида , смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дн . После удалени  растворител 
5 к остатку прибавл ют смешанный растворитель из этилацетата, тетрагвдрофурана и воды. Отфильтровывают
ерастворимые вещества, промьюают ильтрат разбавленной сол ной кисотой , насыщенным водным раствором . бикарбоната натри  и воднымраствором хлористого натри , после чего сушат над сульфатом магни . После удалени  растворител  остаток промывают диизопропиловым эфиром.
Получают 2,6 г бензгидрип-7- 2 (5-тритиламино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4 карбоксилата .
ИК-спектр (нуйол): 3300-3150, 1780, 1720, 1660, 1620, 1510 см .
Пример 261. Получают 4,4 г бензгидрил-7-С2-(5-тритиламино-2Нтетразол-2-ил )ацетамидо 3-3-винил-Зцефем-4-карбоксилата прИ взаимодействии монохлоргидрата бензгйдрил-7амино-З-винил-З-цефем-4-карбоксилата (3,5 г) и 3,5 г 2-(5-тритиламино-2Нтетразол-2-ил )-уксусной кислоты в присутствии 0,9 г 2,6-лютидина и 1,7 г N,N-дициклогексилкарбодиимида в соответствии с методикой примера 260.
ИК-спектр (нуйол): 3325, 1780, 1710, 1620, 1560 см-
ЯМР-спектр,еГ, ррт (DMCO-dt): 3,78 (2Н, ш); 5,02-5,92 (6Н, га); 6,78 (1Н, dd, Гц, 17 Гц); 6,97 (1Н, S); 7,05-7,65 (25Н, га); 9,33 (1Н, d, Гц).
Пример 262. Перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре смесь 3,t г син-изомера (2циклопентен-1-илоксиимино )-2-(2формамидотиазол-4-ил )ацетамидо3-3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 22 мл метанола, 10 мл тетрагидрофурана и 1,3 г концентрированной сол ной кислоты. Реакционную смесь прибавл ют к смеси этилацетата и воды, устанавливают рН 7,5 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натри . Устанавливают рН отделенного водного сло  3,0 10%-ной сол ной- кислотой. Отфильтровывают осадок, промывают водой и сушат над п тиокисью фосфора в вакууме. . Получают 2,7 г син-изомера (2-циклопентен-1-илоксиимино)-2 (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3винш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (нуйол): 3270, 1765, 1650 см-
ЯМР-спектр,с,ррт (DMCO-dj): -1.92-2,75 (4Н, т); 3,73 (2Н, q.
,0 Гц); 5,21 (1Н, d, .,0 Гц); 5,21-6,33 (6Н, т); 6,80 (1Н, S) ;6 ,96 С1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 9,62 (Ш, d, ,0 Гц).,
Пример 263. К суспензии 2,6 г бензгидрил-7-Г2-(5-тритиламино1 ,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамидо 3-3винил-З-цефем-4-карбоксилата в 30 мл хлористого метилена и 2,1 г
анизола прибавл ют 7,6 г трифторуксусной кислоты при охпажденк  льдом, потом перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпивают в 300 мл диизопропилового эфира, отфильтровьюают осадок и суспендируют в 40 мл воды. После установлени  рН 7 с помощью 10%-ноговодного раствора гидроокиси натри  раствор промывают этилацетатом , а затем устанавливают рН 5 10%-ной сол ной кислотой. Остаток органического растворител  полностью удал ют выпариванием и устанавливают
J рН полученного водного раствора равным 4 с помощью раз бавленной уксусной ,-, кислоты, раствор хроматографируют на неионной адсорбционной смоле Diaion НР-20 (50 мл). После промывки водой провод т элюирование 30%-ным изопропиловым спиртом , собирают фракции, содержащие целевое соедине- . ние, затем концентрируют их при пониженном давлении, концентрат лиофилизуют .
5 Получают 0,31 г (5-амино1 ,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (нуйол): 3300, 3200, 1760, 1650, 1610, 1600, 1550,
Q 1510 см-
ЯМР-спектр,Г,ррт (DMCO-dt): 3,55 (2Н, широкий S)-; 3,88 (2Н, S); 5,05 (1H,d, Гц); 5,05 (lH,d, Гц) i 5,30 (1Н, d, Гц); 5,55 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 7,17 (tH, dd, , 17 Гц); 9,27 (1Н, d, J-8 Гц) .
Пример 264. Получают 0,55 г (5-амино-1,2,4-тиадиазал-З-ил)ацетамидоЗ-3-винш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты при взаимодействии 5 г бензгидрил-7- 2-(5-тритиламино-1, 2,4-тиадиазол-З-ил)ацетамидо3-3винил-3-цефем-4-карбоксш1ата и
14,7 г трифторуксусной кислоты в присутствии 5,57 г анизола по методике примера 263.
ИК-спектр (нуйол): 1760, 1640см ЯМР-спектр,,ррт (DMCO-d): 3,55 (2Н, S); 3,68 (2Н, m); 5,13 (1Н, d, Гц); 5,28 (1Н, d, Гц); 5,55 (1H, d, Гц); 5,68 (1H, dd, Гц, 8 Гц); 6,95 (tH, dd, Гц, 18 Гц); 7,9 (2Н, широкий 9,05 (1Н, d, Гц). . Пример 265. Получают 0,7 (5-амино-2Н-тетразол-2-Ш1)ацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 230-242 С (с разложением) при изаимодействии 8,3 г бензгидрил-7-Г2-(5-тритиламино-2Н-тетразол-2-ил )ацетамвдо 2винил-З-цефем-А-карбоксилата и 24,9 г трифторуксусной кислоты в t присутствии 9,4 г анизола по методике примера 263. ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1680, 1620, 1550 см . ЯМР-спектр,1:Л,ррт (DMCO-d) . 3,7 (2Н, т); 4,8-6,05 (6Н, т); 7.00 (1Н dd, Гц, 17 Гц); 9,57 (Ш, d, Гц). Пример 2б6. Прибавл ют 0,18 г концентрированной сол ной кислоты к раствору 3,0 г син-изоме бёнзгидрил-7- 2-(трет-бутоксикарбо метоксиимино)-2-(2-аминотиазол-4-ил ацвтамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилата в 12 мл муравьиной-кислоты при и перемешивают 2,5 ч при комнатной теьтературе. Реак ционную смесь выливают в 100 МЛ диизопропилового эфира. Отфильтровьгаают осадок, промьгоают диизопропиловым эфиром и сушат . Получает 1,6 г монохлоргидрата 7-С2-карбоксИметоксиимино-2-(2-ами тиазол-4-ил)aцeтaмидoЗ-3-винил-3- цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты (синизомер )о ИК-спектр (нуйол): 1760, 1670, 1630 см- ЯМР-спект.р,А,ррт (DMCO-d): 3,7 ( 2Н, т); 4,75 (2Н, S); 5,25 (Ш, d ,0 Гц); 5,36 (1Н, d, Гц); 5,61 (1Н, d, ,0 Гц); 5,80 (1Н, dd, ,0 Гц, 8,0 Гц); 6,70-7,47 (1Н, т); 7,06 (1Н, S),78 (1Н, d ,0 Гц). Эту реакцию можно проводить с использованием реагентов и растворителей , представленных в табл. 4. Таблица 4 Сол на  кис- Уксусна  кислота (концент- лота рированна ) п-Толуолсульфо- Муравьина  кислота кислота Уксусна  кислота МетансульфоМуравьина  кислота кислота Уксусна  кислота Пример 267. Прибавл ют 1,7 г полухлорида 2-аминооксиуксусной кислоты к раствору 2,0 г 7-(2аминотиазол-4-ил )-глиоксиламидо -3винил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,7 г тригидрата ацетата натри  в 40 мл воды, устанавливают рН смеси 5,2 с помощью 10%-ного водного раствора гидроокиси натри  и перемешивают 3,5 ч при 50°С. Во врем  перемешивани  устанавливают рН смеси 5,,4 таким же образом. Затем устанавливают рН реакционной смеси paBHbiM 2,2 IOZ-ной сол ной кислотой при охлаждении льдом. Отфильтровывают осадок, промывают водой, затем сушат над п тиокисью фосфора в вакууме. Получают 1,13 г 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-карбометоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770, 1680, 1640 см-. Следующие соединени  получены при взаимодействии производных 7ацйламиноцефалоспорановой кислоты, имеющих оксогруппу, с соответствую щими 0-замещенными гидроксиламинами по методике примера 267. Пример 268. 7-С2-(2-Амино-, тиазол-4-ш1)-2-метоксииминрацетамидо -3-винкл-З-цефем-4-карбонова  смслота (син-изомер). Ill ИК-спектр (нуйол): 3400-3100 1780, 1660, 1630, 1540 см-г Пример 269. Пивалоилоксиметил-7-С2- (2таминотиаэол-4-ил)-2MeTOKCHHMHHoa4eTaMHfloJ-3-BHHHn-3цефем-4-карбоксш1ат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 см- Пример 270. Ацетоксиметил (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокс иминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765 (широкий), 1660, 1610, 1535 см-. Пример 271. Пропионилокси метил-7-12-- (2-аминотиазол-4-ил) -2метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 1770 (широкий), 1650, 1620, 1530 см Пример 272. Изобутирилоксиметил-7-t2- (2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо1-3-винилЗ-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530 сн Пример 273. 1-Ацетоксипро пил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1765, 1670, 1610 смПример 274. Ь-2-Амино-2карбоксиэтил-7- 2- (2-аминотиазол4-ил )-2-метоксииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер ) . ИК-спектр (нуйол): 3200, 1770, 1735, 1650 (широкий) см . Пример 275. Фталид-3-ил7-L2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокс иминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 см-. Пример 276. (2-Амино тиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). , ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 . Пример 277. (2-Амино тиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбо нова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1680, 1620, 1530 см7112 Пример 278. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ш1 ) -2-этоксииминоацетамидо, 3-винш1-3-цефен-4-кар6онова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (йуйол): 3300, 1770, 1660, 1545 смЛ Пример 279. Пивалоилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)2этоксииминоацетамцдо 3-3-винил-Зцефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 . Пример 280. 7-Г2-(2-Аминотиазол-4-ил )-2-гексш1оксииминоацетамидо -3-винш1-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1660, 1530 см- Пример 281. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-(1-карбоксиэтоксиимино )ацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол):. 3260, 3160, 1770, 1670 см- Пример 282. 7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил )-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино )ацетамидоj-3-винил-Зцефем-4-карбонова  кислота (синизомер ) . ИК-спектр (нуйол) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1640 cti. Пример 283. 7-1;2-(2-Аминотиаз ол-4-ил)-2-(3-карбоксипропоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1760, 1660 см-. Пример 284. (2-Аминотиазол-4-ил )-2-этоксикарбонш1метоксииминоацетамидо -3-винил-З-цефем-4- карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1670, 1530 см-. Пример 285. Бензгидрил-7 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(3-бензгидрилоксикарбонил-З-трет-бутоксикарбониламинопропоксиимино )ацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер ) . ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1719, 1680 см. Пример 286. Бензгидрил-7 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-бензгидрилоксикарбонш1-2-трет-бутоксикарбониламиноэтоксикарбонилметоксиимино )ацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). JJ3 ИК-спектр (нуйол): 3360, 1750 ( рокий) CNT Пример 287. 7-С2-(2-Амино тиазол-4-ил)-2-(пиридин 2-Ш1метокс имино)ацетамидо Л-3-винип-3-цефем-4 карбонова  кислота (син-изомер). ИК-cneKfp (нуйол): 3300, 1770, 1650, 1620, 1540 см Пример 288. 7-С2-(2-Амино т иа 3 ол-4-ил)-2-метоксииминоацетами З-винил-З-цефем-4-карбонова  кисло та (син-изомер)., ИК-спектр (нуйол): 3300, Г/80, 1645, 1580, 1515 см- Пример 289. (2-Амино тиазол-4-ш1) -2-цианометоксииминоai;eTaM4qo3-3-BHHiiH-3-4e (J)eM-4-Kap6o нова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 см-Ч Пример 290. 7-f2-(2-AMHHo тиазол-4-ил)-2-(3-кйрбоксиаллилокс иминоацетамидоЗ-3-винш1-3-цефем-4карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1760, 1690, 1650 смЛ Пример 291. (2-Амино 5-хлортиазол-4-ил)-2-карбоксиметок иминоацетамидо.-3-винш1-3-цефем-4карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, 1610 см- Пример 292. (2-Формамидотиазол-4-Ш1 )-2-(0,0-дизти.пфосфономеТоксиимино )ацетамидоJ-3винил-З-цефем-4-к .арбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3160, 1775 (широкий) , 1680 (широкий) . Пример 293. (2-Амино тиазол-4-ил)-2-(2-циклопентен-1илоксиимино ) ацетамидо 1-3-винил 3цефем-4-карбонова  кислота (син- изомер). ИК-спектр (нуйол): 3270, 1765, 1650 смЧ Пример 294. (5-Амино 1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 см Пример 295, Пйвалоилоксиметил-7- 2- (5-амино-1,2,4-тиадиазо 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3винил-З-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). 7 И спектр (нуйол): 3400-3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 см . Пример 296. 7-С2-(5-Аниног 1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоД-З-винил-Здефем-4-карбонова  кислота (син-изомер ) . ИК-спектр (нуйол): 3380, 3280, 1760, 1720, 1670 см-. . Пример 297. (5-Амино1 ,2,4-оксадиазол-З-ил) -2-метокси,иминоацетамидоЗ-3-винил-3-цефем-4карбонова  кислота (син-изомер). Пример 298. (6-Аминопиридин-2-Ш1 )-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3350, 3250, 1780 (широкий), 1667 (широкий) см . Пример 299. (6-Аминопиридин-2-ил )-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбонова  кислота (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3300, 1763 (широкий), 1660 (широкий) см Пример 300. Бензгидрил-7{ 2- (2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1710, 1700, 1660, 1540 см- /Пример 301. Бензгидрил-7Г 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбрнилметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксш1ат (син-изомер). ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 см- Пример 302. Бензгидрил-7 2- (2-аминртиазол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо З-винил-З-цефем-4-карбоксилат (синизомер ) . ИК-спектр (нуйол): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660, 1530 . Пример 303. Прибавл ют 2,2 г син-изомера 2-(1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино )-2-(5-амино-1, 2,4-тиадиазол-З-ил)-уксусной кислоты к перемешиваемой суспензии 1,6 г п тихлористого фосфора в 22 мл хлористого метилена при , смесьперемешивают еще 30 мин при (-5) (-15)°С. К реакционной смеси прибавл ют сухой диизопропиловый эфир при , отфильтровывают осадок, промывают сухим диизопропиловым эфиром . 1151186087 11рибавл  от 5,4 г триметилсилил-рН ацетамида к перемешиваемой суспензи 2,5 г хлоргидрата бензгидршт-7-амин З-винил-З-цефем-4-карбоксилата в 25 мл хлористого метилена. К полученному раствору прибавл ют получен ный ранее осадок при и перемешивают при (-5) - (-10)с в течение 40 мин, К полученному раствор прибавл ют воду, .промьшают отделившийс  водньй слой насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и насьш1енным водным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни  и выпаривают; Получают 2,51 г син-изомера бензгидрил-7- 2-(1-тpeт-бyтoкcикapбoншIэтoкcииминo )-2-(5-aминo-1 , 2,4-тиадиазол-З-ил)ацетамидоJ-3винил-З-цефем-4-карбоксилата . ИК-спектр (нуйол): 1770, 1720, 1680, 1610 см-. Пример 304. Получают 0,95 г син-изомера (4-трет-бутоксикарбониламинотиазол-2-ш1 )-2-метокси иминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4карбоновой кислоты при взаимодействии 0,7 г 7-амино-З-винил-З-цефем4-карбоновой кислоты и 0,9 г синизомера 2-(4-трет-бутоксикарбониламинотиазол-2-ил )-2-метоксииминоуксусной кислоты по методике примера 7. ИК-спектр (нуйол): 3250, 1785, 1720, 1690, 1600, 1535 см ЯМР-спектр,(У,рр1й (DMCO-d): 1,45 (9Н, S); 3,72 (2Н, q, Гц) 3,95 (ЗН, S); 5,18 (1Н, d, Гц); 5,28 (1H,d, Гц); 5,52 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, Гц, 8 Гц); 5,90 (1Н, dd, Гц,17 Гц) 7,28 (1Н, S); 9,71 (1Н,.d, Гц) 10,27 (1Н, S). Пример 305. Прибавл ют 9,6 мл трифторуксусной кислоты к раствору 2,4 г син-изомера бензгидрил-7- 2- ( 1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино )-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил ) ацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоксилата в 5 мл хлористого метилена и 2,4 мл анизола при охлаждении льдом, смесь перемешиваю в течение 1 ч при комнатной темпера туре. Полученный раствор по капл м прибавл ют к 100 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают осадок. Осадок прибавл ют к смеси воды и этилацетата, затем устанавливают 116 7,5 с помощью 10%-ного водного раствора гидроокиси натри . Отделив- шийс  водный слой насыщают хлористьм натрием, устанавливают рН 1,5 с помощью 10%-ной сол ной кислоты и экстрагируют смешанным растворителем, состо щим из этилацетата.и тетрагчдрофурана 1:1 по объему.. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натри  и сушат над сульфатом магни . После удалени  растворител  получают 0,55 г син-изомера (1-карбоксиэтоксиимино )-2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил )ацетамидо -3-винилЗ-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуйол): 3330, 3200, 1770, 1670, 1610 CM-t ЯМР-спёктр,Г,ррт (DMCO-d) : 1,37 (ЗН, т); 3,70 (2Н, т); 4,80 (1Н, т); 5,07-6,07 (4Н, т); 6,96 (1Н, dd, ,0 Гц, 18,0 Гц); 8,17 (2Н, широкий S); 9,47 (d, ,0 Гц) I 9,55 (d, ,0 Гц) Пример 306, Прибавл ют к. 2 л этанола 70 г син-изомера (2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -З-винил-Зцефем -4-карбоновой кислоты и перемешивают смесь при 40 С в течение 30 мин. Отфильтровьтают нерастворимые вещества и промьшают этанолом. Объедин ют промывные воды с фильтратом , добавл ют туда 4,2 л воды при 40°С, затем в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают. Получают 61,6 г кристаллического тригидрат а (2-аминотиазол4-ил )-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Рентгеновский спектр: 20 1/1 о (относит. 20 17 26,1 0,43 24,7 0,42 23,7 0,53 . 1186087118 17,50,1023,40,708,90,95 15,40,4823,10,507,50,15 15,00,9322,70,695,80,34

Claims (1)

  1. Способ получения 3-винилцефалоспоринов общей формулы I где 1Ц - аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиаз олил, аминооксадиазол ил, аминопиридил, аминопиримидинил, аминотетраз олил, ациламинотиазолил, возможно замещенный хлором, диСС^-С^-алкил)аминометиленаминотиадиазолил, ди(Сл-С6-алкил)аминометил енаминооксадиазолил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиазолил, тритиламинотетразолил или группа формулы
    R3SO2NH где Rg - С, -С4-алкил;
    Ra - карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруп- g па;
    А - метилен, который может иметь заместитель,выбранный из группы,включающей амино-, ациламино-, окси-,оксои группу формулы ~N - 0R4, в виде син-изомера, где R4 - атом водорода, Су-С^циклоалкенил, С2-С4-алкинил,С2-С4-алкенил,замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой С2-С4-алкенил, С-С-алкил или С,-С^-алкил, замещенный однйм или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерйфицированную карбоксигруппу, амино-, ацил♦амино-, циано-, фосфоно-, 0,0*—ди (С4—С 4—алкил) фосфоногруппу и пиридил', или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
    И2 где К, имеет указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе; или его соль, вводят в реакцию с соединением общей формулы III
    R4 - А - СООН , где R( и А имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или с его солью в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, пиридин, гексаметилфосфорамид, или их смеси и в случае необходимости в соединении формулы I, в котором R4 - ациламинотиазолил, возможно, замещенный хлором, ди(С4-С^-алкил) аминометиленаминотиадиазолил, ди(С4~С ς-алкил) аминометилеиаминооксадиазолил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиаз олил или тритиламинотетразолил, отщепляют аминозащищающую группу с получением соединения формулы,!^ котором - аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, аминопиридил или аминотетразолил, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором R2 - этерифицированная карбоксигруппа, отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором R^ - карбоксигруппа, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран , N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/ипц соединение формулы I, в котором R2 карбоксигруппа, подвергают этерифи кации с получение^ соединения формулы I, в котором R2 - этерифицировайная карбоксигруппа, в инертном в условиях реакций растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы -N·- 0R4, в виде син-изомера, где R4-C1~Ct-алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,01 -ди(С4-С4-алкил)фосфоногруппой, или С2-С4-алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы = N - 0R4, в виде син-изомера, где R4-Cn-Cς-алкил, за/мещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой, или С2-С4-алкенил, замещенный карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид,! хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором этерифицированная карбоксигруппа R^ является С4-С^-алкоксикарбонилом, замещенным ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I, в котором этерифицированная карбоксигруппа RJ, является С4 -С^-алкоксикарбонилом, замещенным амино- и карбоксигруппами, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы -N - 0R4, в виде син-изомера, где R4 представляет собой С4-С6-алкоксикарбонил -С2-Cj-алкил,. замещенный ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой или С4~С6-алкилом, замещенным ациламино- и этерифицированной карбоксигруппами, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы sN - 0R4, в виде син1186087 изомера, где R»,— С,-Cg - алкоксикарбонил -С, -С ς алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, или (Ц-Сς-алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода,.метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран', Ν,Ν-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы = N-OR4, в виде син-изомера, где R 4 - С^С^-алкил, замещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой, или -С4~алкенил, замещенный карбоксигруппой, подвергают этерификации с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы =N-OR4, в виде син-изомера, где R 4 - С^-С^-алкил, замещенный этерифицировэнной карбоксигруппой или 0,0'-ди(С,-С4-алкил) фосфоногруппой, или С2-С4~алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран·, диоксан, метанол, этанол, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный ациламиногруппой, отщепляют ацильную часть с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещенный аминогруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол,- пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
SU803009474A 1979-11-19 1980-11-18 Способ получени 3-винилцефалоспоринов или их фармацевтически приемлемых солей SU1186087A3 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7939985 1979-11-19
GB8004335 1980-02-08
GB8012991 1980-04-21
GB8022920 1980-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1186087A3 true SU1186087A3 (ru) 1985-10-15

Family

ID=27449150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU803009474A SU1186087A3 (ru) 1979-11-19 1980-11-18 Способ получени 3-винилцефалоспоринов или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (22)

Country Link
US (6) US4409214A (ru)
EP (3) EP0030630B1 (ru)
JP (1) JPH0710870B2 (ru)
AR (1) AR248139A1 (ru)
AT (3) ATE37028T1 (ru)
AU (1) AU543301B2 (ru)
CA (1) CA1235414A (ru)
DE (3) DE3072122D1 (ru)
DK (1) DK491780A (ru)
ES (2) ES8204739A1 (ru)
FI (1) FI74970C (ru)
GR (1) GR71596B (ru)
HK (1) HK11888A (ru)
HU (1) HU186753B (ru)
IE (1) IE53271B1 (ru)
MX (2) MX158338A (ru)
MY (1) MY101359A (ru)
NL (1) NL930045I2 (ru)
NO (1) NO160921C (ru)
PT (1) PT72079B (ru)
SG (1) SG61787G (ru)
SU (1) SU1186087A3 (ru)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4731443A (en) * 1979-11-19 1988-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives
IE53429B1 (en) * 1981-08-03 1988-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
US4546101A (en) * 1982-09-10 1985-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof
DK162718C (da) * 1982-09-30 1992-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser
US4618606A (en) * 1982-11-17 1986-10-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Antibiotic 7-(thiazolyl)-3-(pyrazinylmethyl) or (pyridazinylmethyl) cephalosporins
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
ZM884A1 (en) * 1983-01-28 1984-10-22 Bristol Myers Co Substituted vinyl cephalosporins
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
US4486586A (en) * 1983-02-10 1984-12-04 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
CA1276929C (en) * 1984-04-09 1990-11-27 Masahisa Oka Cephalosporin antibacterial agents
GB8411954D0 (en) * 1984-05-10 1984-06-13 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
US4699979A (en) * 1985-04-22 1987-10-13 Bristol-Meyers Company 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof
FR2580652B1 (fr) * 1985-04-22 1989-01-06 Bristol Myers Co Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4659812A (en) * 1985-08-20 1987-04-21 Bristol-Myers Company Cephalosporin intermediates
US4684722A (en) * 1986-01-06 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monosulfactams
US5194604A (en) * 1990-06-29 1993-03-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole(iminooxyacetic acid)acetic acid sidechains
US5143911A (en) * 1990-08-23 1992-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
AU644518B2 (en) * 1991-04-29 1993-12-09 Labsphere, Inc. Integrating sphere for diffuse reflectance and transmittance measurements and the like
US5523400A (en) * 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
US6468995B1 (en) 1993-09-09 2002-10-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CH688319A5 (fr) * 1994-06-03 1997-07-31 Marcham Trading & Investment L Procédé pour la préparation du céfixime trihydraté.
AT403049B (de) 1995-08-14 1997-10-27 Biochemie Gmbh Abreicherung von 7-adca in 3-vinyl-aca
US5883247A (en) * 1996-06-10 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Preparation of cephem and isooxacephem derivatives
AT404251B (de) * 1996-08-14 1998-10-27 Biochemie Gmbh Neues kristallines salz von cefixim
AT404727B (de) * 1997-01-16 1999-02-25 Biochemie Gmbh Kristallines salz von cefixim und verfahren zu dessen herstellung
TW538045B (en) * 1997-01-16 2003-06-21 Biochemie Gmbh Process for purifying cefixime
JP4157177B2 (ja) 1997-06-04 2008-09-24 大塚化学ホールディングス株式会社 ３−アルケニルセフェム化合物の製造法
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
KR100392409B1 (ko) 2000-03-20 2003-07-22 한미정밀화학주식회사 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법
MXPA04010627A (es) * 2002-04-26 2005-02-14 Ranbaxy Lab Ltd Proceso para la preparacion de cefdinir.
ITMI20020913A0 (it) * 2002-04-29 2002-04-29 Acs Dobfar Spa Nuova forma cristallina del cefdinir
US6800756B2 (en) * 2002-05-03 2004-10-05 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates
US20040002600A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-01 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Process for the conversion of penam ring system to cepham ring system
EP1842852A1 (en) * 2002-08-13 2007-10-10 Sandoz AG A cefdinir intermediate
ZA200507748B (en) * 2003-03-24 2007-03-28 Acs Dobfar Spa Novel crystal of 7-[2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) and method for preparation thereof
US20050137182A1 (en) * 2003-06-02 2005-06-23 Ramesh Dandala Novel crystalline form of cefdinir
US20040242556A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Ramesh Dandala Novel crystalline form of cefdinir
US7098329B2 (en) * 2003-06-19 2006-08-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic
US20050059818A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Polymorph of a pharmaceutical
US20050113355A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-26 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050059819A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050059821A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Debashish Datta Method for manufacture of ceftriaxone sodium
US20050059820A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Debashish Datta Method for manufacture of ceftriaxone sodium
US20050209211A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-22 Devalina Law Trihemihydrate, anhydrate and novel hydrate forms of Cefdinir
US20060069079A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Sever Nancy E Stable amorphous cefdinir
US20050245738A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Lupin Ltd Stable bioavailable crystalline form or cefdinir and a process for the preparation thereof
BRPI0418769A (pt) * 2004-05-10 2007-10-09 Lupin Ltd composição farmacêutica compreendendo cefixima, processo para a preparação de uma forma de dosagem oral sólida compreendendo de partìculas de cefixima, método para conseguir bio-equivalência entre a forma de dosagem oral e uma suspensão e comprimido mastigável compreendendo cefixima
WO2006059753A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Astellas Pharma Inc. Novel oral pharmaceutical suspension of cefdinir crystal
MX2007007476A (es) * 2004-12-21 2007-08-15 Lupin Ltd Proceso para la preparacion de cefixima.
US7705142B2 (en) 2005-03-29 2010-04-27 Hetero Drugs Limited Process for the preparation of cefixime
US20070128268A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Herwig Jennewein Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic
WO2007119249A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefixime
US9233112B2 (en) 2006-04-13 2016-01-12 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefixime
TR200909786A1 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefiksim içeren efervesan tablet ve granül formülasyonu.
TR201000687A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar
EP2568957A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 Mahmut Bilgic Pharmaceutical composition comprising cefixime and clavulanic acid derivative compound
KR102205755B1 (ko) 2010-08-10 2021-01-22 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 고리형 보론산 에스터 유도체의 결정 형태
WO2013033461A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
WO2013036783A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
WO2013109229A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Tablet formulations comprising cefixime as active agent
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
CN104994844A (zh) 2013-01-04 2015-10-21 莱姆派克斯制药公司 硼酸衍生物及其治疗用途
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
BR112015016002A2 (pt) 2013-01-04 2017-07-11 Rempex Pharmaceuticals Inc compostos, composições farmacêuticas, complexos químicos e respectivos usos e método para tratar ou prevenir infecção bacteriana
WO2014126541A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Bilgiç Mahmut Pharmaceutical compositions used in treating bacterial infections
CN104004003B (zh) * 2013-02-22 2016-05-25 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 头孢克肟衍生物及其制备方法和用途
MX2020004205A (es) 2013-03-15 2021-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Composiciones antibioticas de ceftolozano.
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
EP3139930A4 (en) 2014-05-05 2018-01-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
PT3140310T (pt) 2014-05-05 2019-11-18 Rempex Pharmaceuticals Inc Síntese de sais de boronato e utilizações dos mesmos
KR20170007448A (ko) 2014-05-19 2017-01-18 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도
CN103980293B (zh) * 2014-05-21 2016-08-17 广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂 3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸的制备方法
CN104045655B (zh) * 2014-06-23 2016-08-17 山东普洛得邦医药有限公司 一种抗菌素头孢母核的合成方法
CA2952968A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN104193765B (zh) * 2014-08-12 2016-08-17 浙江普洛得邦制药有限公司 一种头孢克肟的合成方法
WO2016081297A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
CN107207537B (zh) 2014-12-19 2019-05-31 莱姆派克斯制药公司 用于生产硼酸衍生物的设备和连续流方法
WO2016142902A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Lupin Limited Cefixime with reduced surface area and high stability
US20180051041A1 (en) 2015-03-17 2018-02-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2017046756A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Lupin Limited Proxetil and axetil esters of cefixime
WO2018005662A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN111212843A (zh) 2017-10-11 2020-05-29 Qpex生物制药有限公司 硼酸衍生物及其合成
CN110041346B (zh) * 2019-04-17 2022-06-07 广东立国制药有限公司 一种低成本的头孢克肟的制备方法
CN111592471B (zh) * 2020-06-12 2023-03-21 济南大学 一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1241657A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
US4107431A (en) * 1970-01-23 1978-08-15 Glaxo Laboratories Limited Δ3 -3-Vinyl or substituted vinyl-4-carboxy cephalosporins
US3994884A (en) * 1970-01-23 1976-11-30 Glaxo Laboratories Limited 3-Vinyl-7β-(2,2-disubstituted acetamido)-cephalosporins
US4110534A (en) * 1970-01-23 1978-08-29 Glaxo Laboratories Limited Process for the preparation of 3-vinyl and substituted vinyl cephalosporins
GB1342241A (en) * 1970-01-23 1974-01-03 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4024134A (en) * 1971-01-29 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited Syn isomers of cephalosporins having α-hydroximino- or α-acyloxyiminoacylamido groups at position-7
GB1389194A (en) 1971-01-29 1975-04-03 Glaxo Lab Ltd Antibiotics
GB1399088A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1445979A (en) 1972-10-25 1976-08-11 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin derivatives
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
GB1575803A (en) * 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
SE439312B (sv) * 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
DE2758001A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
SE448379B (sv) * 1978-03-31 1987-02-16 Roussel Uclaf O-substituerade oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamidocefalosporansyra
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4305937A (en) * 1978-08-17 1981-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and antibacterial pharmaceutical compositions containing them
US4703046A (en) * 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
GB2033377B (en) * 1978-09-11 1983-05-05 Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd Cephem compounds and processes for preparation thereof
DE2967053D1 (en) * 1978-09-12 1984-07-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation
US4220761A (en) * 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4266049A (en) * 1980-02-20 1981-05-05 Eli Lilly And Company Process for 3-iodomethyl cephalosporins
GB8323034D0 (en) * 1983-08-26 1983-09-28 Fujisawo Pharmaceutical Co Ltd 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds
DK162718C (da) * 1982-09-30 1992-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 3971778, кл. 260/243С о ублнк, J976. Патент СССР № 927119, кл. С 07 D 501/36, 1978. *

Also Published As

Publication number Publication date
US5110921A (en) 1992-05-05
MY101359A (en) 1991-09-05
EP0244637A1 (en) 1987-11-11
ES8300112A1 (es) 1982-10-01
MX158338A (es) 1989-01-26
FI74970B (fi) 1987-12-31
US4960889A (en) 1990-10-02
FI803558L (fi) 1981-05-20
IE802347L (en) 1981-05-19
ATE37028T1 (de) 1988-09-15
HU186753B (en) 1985-09-30
AU543301B2 (en) 1985-04-18
JPH0710870B2 (ja) 1995-02-08
PT72079B (en) 1981-09-29
ATE26280T1 (de) 1987-04-15
DE3071939D1 (en) 1987-05-07
ES496948A0 (es) 1982-05-01
DK491780A (da) 1981-06-19
DE3072122D1 (en) 1988-10-13
US4487927A (en) 1984-12-11
US4409214A (en) 1983-10-11
EP0030630A3 (en) 1981-09-09
EP0123024B1 (en) 1988-09-07
PT72079A (en) 1980-12-01
EP0244637B1 (en) 1993-03-17
DE3072207T2 (de) 1993-07-15
EP0123024A2 (en) 1984-10-31
ES507972A0 (es) 1982-10-01
NO803470L (no) 1981-07-02
NL930045I2 (nl) 1994-01-03
EP0030630A2 (en) 1981-06-24
NL930045I1 (nl) 1993-08-02
IE53271B1 (en) 1988-09-28
ES8204739A1 (es) 1982-05-01
DE3072207D1 (de) 1993-04-22
HK11888A (en) 1988-02-16
NO160921B (no) 1989-03-06
AR248139A1 (es) 1995-06-30
JPH06279452A (ja) 1994-10-04
US4585860A (en) 1986-04-29
US4423213A (en) 1983-12-27
ATE86987T1 (de) 1993-04-15
NO160921C (no) 1989-06-14
GR71596B (ru) 1983-06-17
SG61787G (en) 1988-04-15
MX158337A (es) 1989-01-26
FI74970C (fi) 1988-04-11
EP0030630B1 (en) 1987-04-01
CA1235414A (en) 1988-04-19
AU6444280A (en) 1981-05-28
EP0123024A3 (en) 1985-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1186087A3 (ru) Способ получени 3-винилцефалоспоринов или их фармацевтически приемлемых солей
US4278671A (en) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] cephalosporins
US4201779A (en) 7[(2-Amino-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-cephem derivatives and processes for their preparation
EP0034760B1 (de) Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH03135973A (ja) アミノチアゾリル酢酸類
CH638532A5 (de) Verfahren zur herstellung der syn-isomere von 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeuren.
EP0055465B1 (en) 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
CH661733A5 (de) Cephemverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung.
JPS63152387A (ja) ７−アシルアミノ−３−ビニル　セファロスポラン酸誘導体
KR870002166B1 (ko) 항박테리아 화합물의 제조방법
US4943567A (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
US4665065A (en) 3-pyrazolo(1,5-aαpyridinium cephem compounds
FI73688B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 7-/2-(4-tiazolyl)-2-oxiimino-acetamido/-3- cefem-4-karboxylsyraderivats syn-isomerer.
US4826834A (en) Cephem compounds
JPH07103130B2 (ja) 抗菌性化合物
US4788185A (en) Cephalosporin compounds
US4946837A (en) Cephem compounds
US4690921A (en) Cephalosporin compounds and salts thereof
US4839351A (en) Antibacterial compounds, and use
FR2531711A1 (fr) Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
KR920004836B1 (ko) 항균 화합물의 제조방법
KR840000141B1 (ko) 3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산화합물의 신(syn) 이성체의 제조방법
WO1986006376A1 (en) Antibacterial compounds
GB2031413A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4- carboxylic Acid Compounds and Processes for the Preparation Thereof
JPH0830069B2 (ja) 抗菌性化合物