MX2007007476A

MX2007007476A - Proceso para la preparacion de cefixima.

Info

Publication number: MX2007007476A
Application number: MX2007007476A
Authority: MX
Inventors: Om Dutt Tyagi; Dnyandeo Ragho Rane; Sanjay Mahajan; Yuvraj Atmaram Chavan
Original assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2004-12-21
Filing date: 2005-12-19
Publication date: 2007-08-15
Also published as: EP1828206B1; US20090227787A1; EP1828206A1; WO2006067806A1; US8008478B2; ATE423123T1; DE602005012866D1

Abstract

La presente invencion proporciona un proceso mejorado para la preparacion de cefixima de la formula (I), un antibiotico de cefalosporina con una calidad mejorada respecto al color y a la solubilidad.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE CEFIXIMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la provisión de un proceso mejorado para la preparación de cefixima de la fórmula (I), un antibiótico de cefalosporina con una calidad mejorada respecto al color y a la solubilidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de cefixima de la fórmula (I), con una calidad mejorada que tiene mejor color y solubilidad. La cefixima (I) es un antibiótico de cefalosporina de tercera generación, oralmente activo y es más potente contra las bacterias gram-negativas . El proceso para la preparación de la cefixima de la fórmula (I), se describe en los documentos US 6,825,345 B2 (WO 99/51607) y en la patente U.S. No. 4,409,214 que implica la condensación de ácido 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (II) con el éster de benzotiazolilo del ácido (Z) -2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2- (aril/alcoxicarbonil-metoxiimino) -acético (III, Ri representa el grupo alquilo C?-C4 o un grupo arilo) para producir el compuesto éster de la fórmula (IV) en donde Ri representa un grupo arilo o grupo alquilo C1-C4 y R2 representa hidrógeno; después la hidrólisis para producir cefixima de la fórmula (I). m La patente GB 2 330 140 describe un proceso para la preparación de cefixima de la fórmula (I) que comprende el tratamiento del éster metílico de cefixima de la fórmula (IV) en donde Ri representa metilo y R2 representa hidrógeno con una base inorgánica como K2C03 ó Na2C03 en mezcla de dimetilformamida (DMF) y agua, que tiene los siguientes problemas: (i) el color y la calidad son deficientes, (ii) fracasa en solvente residual (por ejemplo DMF) . El documento GB 2 330 141 describe un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) que comprende el tratamiento del éster metílico de cefixima de la fórmula (IV), en donde Ri representa metilo y R2 representa hidrógeno en un solvente orgánico como diclorometano con solución acuosa de base inorgánica como K2C03 ó Na2C03 y catalizador de transferencia de fase como sales de amonio cuaternario de la fórmula general R4N+X~ en donde R es n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y X es Cl", Br~I" u OH". Encontramos que el color, la calidad y el rendimiento del producto obtenido de la reacción bifásica son deficientes . Las patentes US 4,409,214 y EP 0,763,043 (derivada de la patente Internacional WO 95/33753) describen el proceso para la preparación de cefixima de la fórmula I mediante hidrólisis del diéster de cefixima de la fórmula (IV) , en donde Ri y R2 representan ter-butilo, mediante el uso del peligroso ácido trifluoroacético y anisol . La solicitud PCT WO 99/052 913 describe la hidrólisis del diéster de cefixima de la fórmula (IV) , en donde Ri representa ter-butilo y R2 representa naftilmetilo, mediante el uso de fenol y ácido protónico. La patente US 6800755 B2 describe particularmente el proceso de preparación de cefixima de la fórmula I a partir del éster de cefixima (IV) en donde Ri = grupo alquilo C1-C4 y R2 representa hidrógeno, mediante hidrólisis con hidróxido de sodio en solvente inmiscible en agua-agua como acetato de etilo. La publicación J. Antibiotics (1985), 38, 1738 describe varios procesos para la preparación de cefixima de la fórmula (I) y los procesos para purificación que implican el uso de cromatografía en columna. La purificación por cromatografía en columna no se puede utilizar en operaciones a gran escala, por lo que el proceso se hace comercialmente no viable. Las etapas descritas en las publicaciones anteriores son más complicadas y también sufren de bajo rendimiento y calidad deficiente. Los inventores han dirigido sus esfuerzos de investigación hacia el desarrollo de un proceso para la preparación de cefixima, que supere no solamente los inconvenientes de la técnica anterior sino que sea operacionalmente simple y reproducible a una escala industrial, además que produzca trihidrato de cefixima que posea calidad, color y perfil de solubilidad buenos. Además, el proceso de la presente invención evita utilizar grandes cantidades de solventes para el proceso de acoplamiento, como se mencionó en los métodos de la técnica anterior, y por ello lo hace comercialmente viable.

OBJETIVOS Y VENTAJAS DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso mejorado para la preparación de cefixima de la fórmula (I) con buen rendimiento, gran pureza, que tiene color y solubilidad mejores y además, que es fácil de implementar a escalas comerciales.

SUMARIO DE A INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso mejorado para la preparación de cefixima de la fórmula (I) , que comprende las etapas de: (i) reacción de ácido 7-ß- (4-cloro-2-alcoxicarbonil-metoxiimino-3-oxobutiromido) -3-cefem-4-carboxílico de la fórmula V, en donde Ri representa el grupo alquilo C?~C4 con tiourea a pH 5.0 hasta 6.0, a temperatura de 25-40°C en agua, (ii) tratamiento con carbono a la mezcla de reacción en presencia de ditionita de sodio o EDTA seguido por filtración, (iii) acidificación del filtrado obtenido anterior en la etapa (ii) a pH 2.0 hasta 3.0 con ácido a 60-75°C para dar el éster de cefixima de la fórmula (IV) en donde Rj. representa el grupo alquilo C1-C4 y R2 representa hidrógeno, (iv) hidrólisis alcalina de éster de cefixima de la fórmula (IV) en donde Ri representa un grupo alquilo C1-C4 y R2 representa hidrógeno, en agua, seguida por acidificación a pH 5.0 hasta 6.0, (v) precipitación de cefixima (I) mediante la adición de solvente cetónico, seguida por acidificación a pH 2.0 hasta 2.5 y (vi) aislamiento del sólido.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso mejorado para la preparación de cefixima de la fórmula (I). El material inicial ácido 7-ß- (4-cloro-2-metoxicarbonil-metoxiimino-3-oxobutiromido) -3-cefem-4-carboxílico de la fórmula (V) , en donde Ri representa el grupo alquilo C1-C4 se preparó por el esqueraa sintético mostrado más adelante. El compuesto ácido 4-cloro-2-metoxicarbonil-metoxiimino-3-oxobutírico (VI) se convirtió en el cloruro ácido (VII) con pentacloruro de fósforo en diclorometano, seguido por tratamiento con ácido 7ß-amino-3-viniI-3-cefem-4-carboxílico (II, 7-AVCA) para dar el intermediario deseado de la fórmula V en donde Ri representa el grupo alquilo C?-C4. til-morfolina sCb V En una modalidad de la presente invención, Ri representa el grupo alquilo C?-C4 seleccionado entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo y sec-butilo, de preferencia metilo y R2 representa hidrógeno. La condensación del compuesto cloro de la fórmula V en donde Ri representa el grupo alquilo C?-C4, con tiourea se llevó a cabo a pH 5.0 hasta 6.0, de preferencia a 5.5 hasta 5.8. La reacción se efectuó a temperatura de 25-40°C, de preferencia a 30-35°C. La reacción se raonitorizó por HPLC y después de la terminación de la reacción, se llevó a cabo tratamiento con carbono en presencia de ditionita sódica o ácido etilendiamintetraacético (EDTA) . La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se calentó a 50-80°C, de preferencia a 60-70°C, más preferentemente a 64-68°C. La modalidad más preferida de la presente invención es la acidificación del filtrado obtenido en la etapa (ii) a pH 2.0 hasta 3.0, de preferencia a 2.2 hasta 2.4 con ácido orgánico o inorgánico diluido como ácido clorhídrico acuoso a 50-80°C, de preferencia a 60-70°C, más preferentemente a 64-68°C y aislamiento del sólido mediante filtración a 50-80°C, de preferencia a 60-70°C, más preferentemente a 64-68°C. Se descubrió que el éster de cefixima resultante de la fórmula (IV) en donde Ri representa el grupo alquilo C?-C4 y R2 representa hidrógeno, posee mejor calidad y por lo tanto en la hidrólisis alcalina condujo al trihidrato de cefixima (I) de alta pureza, mejor color y mejor perfil de solubilidad. Cuando la acidificación del filtrado obtenido en la etapa (ii) a pH 2.0 hasta 3.0, de preferencia a 2.2 hasta 2.4 y aislamiento de sólido mediante filtración, se dio a temperatura inferior a 50°C, después el éster de cefixima resultante de la fórmula (IV) en hidrólisis alcalina condujo al trihidrato de cefixima (I) que tenía menos pureza, calidad deficiente en su color y solubilidad deficiente (ver Tabla 1) . Tabla 1 dependencia de calidad de cefixima (I) sobre la temperatura de trabajo para obtener el éster metílico de cefixima de la fórmula (IV) en donde Ri representa metilo y R2 representa hidrógeno.

* Valor del color: solución al 3.3% de cefixima (I) preparada en metanol y su valor de color se verificó a 650 nm. # Solubilidad: solución a 3.3% de cefixima (I) preparada en metanol y se verificó la solubilidad.

La presente invención también proporciona un proceso mejorado para la preparación de cefixima de la fórmula (I) , que evita el uso de productos químicos peligrosos como el ácido trifluoroacético y reactivos costosos como el anisol, que se utilizan para la desprotección del éster de cefixima de la fórmula (IV en donde Ri ó R2 ó ambos representan el grupo arilo o aralquilo) . La hidrólisis alcalina del éster metílico de cefixima (IV) en donde Ri es metilo y R2 es hidrógeno, se llevó a cabo utilizando hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, de preferencia hidróxido de sodio. La hidrólisis se realizó a temperatura de 0-30°C, de preferencia a 0-5°C. Después de la terminación de la hidrólisis, la mezcla de reacción se acidificó a pH 5.0 hasta 6.0, de preferencia a 5.5 hasta 5.8 con solución diluida de ácido inorgánico como ácido clorhídrico y luego se sometió a tratamiento con carbono. Después de la filtración, el sólido se precipitó del filtrado mediante la adición de solvente cetónico corao acetona, metil-etil-cetona, de preferencia acetona. El pH entonces se ajustó a 2.0 hasta 3.0, de preferencia a 2.2 hasta 2.5 con solución diluida de ácido inorgánico como ácido clorhídrico. En otra modalidad de la presente invención, la cefixima de la fórmula (I) obtenida es una forma trihidratada, que es un isómero sin. El proceso de la presente invención tiene las siguientes ventajas: 1. simple operacionalmente 2. reproducible a escala industrial, 3. produce trihidrato de cefixima que posee muy alta pureza, 4. produce trihidrato de cefixima que posee mejor color, 5. produce trihidrato de cefixima que posee mejor perfil de solubilidad, 6. evita utilizar grandes cantidades de solvente para el proceso de acoplamiento como se mencionó en la técnica anterior, 7. evita el método de cromatografía en columna para la purificación, que no es factible en planta y 8. comercialmente viable. La presente invención se ejemplifica por el siguiente ejemplo, que se proporciona para ilustración solamente y no se debe construir para limitar el alcance de la invención.

Ejemplo 1 Preparación de ácido [ 6R- [ 6a, 7ß (Z) ] ] -7- [ [ (2-araino-4- tiazolil) [ (carboximetoxi) imino] acetil] amino] -3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (I) El compuesto ácido 7ß- (4-cloro-2-metoxicarbonil-metoxiimino-3-oxobutiramido) -3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (V, R es metilo) (248 g) se agregó a agua (900 ml) . Se enfrió a 10°C. El pH se ajustó a 5.7 mediante la adición de solución de NaHC03 al 10% (300 ml) lentamente a 10-15°C. Se agregó tiourea (26.4 g) y se agitó durante 2 horas a 32 °C, manteniendo el pH en el intervalo de 5.3 a 5.7 con la adición de bicarbonato de sodio al 10% (200 ml) . Se agregaron ditionita sódica (0.9 g) y carbón activado (18 g) . Se agitó durante 10 minutos y se filtró. El filtrado se calentó a 65°C y se acidificó a pH 2.2 con HCl al 17% (52 ml) . Se agitó durante 30 minutos a 65-68°C. El sólido se filtró y se lavó con agua caliente (60-65°C; 900 ml) . El sólido húmedo (éster de cefixima de la fórmula IV, en donde Ri representa metilo y R2 representa hidrógeno) (180 g) obtenido anteriormente, se agregó a agua (800 ml) . La solución fría de hidróxido de sodio (24 g) en agua (480 ml) se agregó a 0-2°C. Se agitó durante 5 minutos a 2-5°C. Se acidificó a pH 5.1 con HCl al 17% (50 ml) . Se agregaron carbón activado (12 g) y EDTA (0.9 g) , se agitaron a 5°C durante 30 minutos y se filtraron. Se agregó acetona (800 ml) al filtrado claro. El pH de la solución se ajustó a 2.3 con ácido clorhídrico al 17% (57 ml) a 34-36°C. La mezcla de reacción se sembró con cefixima pura (0.2 g) y se agitó durante 16 horas a 30°C. Se enfrió a 5°C y se agitó durante 3 horas. El sólido se filtró, se lavó con agua (480 ml) y se secó para dar 69.8 g del corapuesto del título (I) con pureza del 99.76%.

Ejemplo 2 Preparación del ácido [6R- [6a, 7ß (Z) ] ] -7- [ [ (2-araino-4-tiazolil) [ (carboximetoxi) imino] acetil] amino] -3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (I) El compuesto ácido 7ß- ( 4-cloro-2-metoxicarbonil-metoxiimino-3-oxobutiramido) -3-vinil-3-cefem-4-carboxílico (V en donde R es metilo) (229 g) se agregó a agua (900 ml) . Se enfrió a 10°C. El pH se ajustó a 5.7 mediante la adición de solución de NaHC03 al 10% (100 ml) lentamente a 10°C. Se agregó tiourea (26.4 g) y se agitó durante 2 horas a 30°C, manteniendo el pH en el intervalo de 5.7 con la adición de bicarbonato de sodio al 10% (160 ml) . Se agregaron ditionita de sodio (0.9 g) y carbón activado (18 g) . Se agitaron durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se calentó a 65°C y se acidificó a pH 2.2 con HCl al 17% (50 ml) . Se agitó durante 30 minutos a 65°C. El sólido se filtró y se lavó con agua caliente (60°C; 900 ml) . El sólido húmedo (éster de cefixima de la fórmula IV, en donde Ri es metilo y R2 representa hidrógeno) (206 g) obtenido anteriormente, se agregó a agua (800 ml) . La solución fría de hidróxido de sodio (24 g) en agua (480 ml) se agregó a 0-4°C. Se agitó durante 5 minutos a 5°C. Se acidificó a pH 5.0-5.2 con HCl al 17% (52 ml) . Se agregaron carbón activado (12 g) y EDTA (0.9 g) , se agitaron a 5°C durante 30 minutos y se filtraron. Se agregó acetona (800 ral) al filtrado claro. El pH de la solución se ajustó a 2.3 con ácido clorhídrico al 17% (20 ml) a 35°C. La mezcla de reacción se sembró con trihidrato de cefixima (0.2 g) y se agitó durante 16 horas a 25-30°C. Se enfrió a 5°C y se agitó durante 4 horas. El sólido se filtró, se lavó con agua (480 ml) y se secó para dar 69.6 g del compuesto del título (I). La pureza fue del 99.75%.

Claims

EIVINDICACIONES 1. Un proceso mejorado para la preparación de cefixima de la fórmula (I) que comprende: (i) reacción de ácido 7-ß- (4-cloro-2-alcoxicarboni1-metoxiimino-3-oxobutiromido) -3-cefem-4-carboxílico de la fórmula V en donde R representa el grupo alquilo (C?-C4) con tiourea a pH 5.0 hasta 6.0 a temperatura de 25-40°C en agua, (ii) tratamiento con carbono a la mezcla de reacción en presencia de ditionita de sodio o ácido etilenediamintetraacético (EDTA) seguido por filtración, (iii) acidificación del filtrado obtenido anteriormente en la etapa (ii) a pH 2.0 hasta 3.0 con ácido a 60-75°C para dar el éster de cefixima de la fórmula IV, en donde Ri representa el grupo alquilo C?~C4 y R2 representa hidrógeno, (iv) hidrólisis alcalina del éster de cefixima de la fórmula (IV) en donde Ri representa el grupo alquilo C1-C4 y R2 representa hidrógeno, obtenido anteriormente en agua, seguida por acidificación a pH 5.0 hasta 6.0, (v) precipitación de cefixima (I) mediante la adición de solvente cetónico, seguida por acidificación a pH 2.0 hasta 2.5 y (vi) aislamiento del sólido. 2. Un proceso según la reivindicación 1, en donde la etapa (i) se lleva a cabo a pH 5.0 hasta 6.0, de preferencia a 5.5 hasta 5.8. 3. Un proceso según la reivindicación 1, en donde la etapa (i) se lleva a cabo a temperatura de 25-40°C, de preferencia a 30-35°C. 4. Un proceso según la reivindicación 1, en donde la acidificación en la etapa (iii) se lleva a cabo a pH 2.0 hasta 3.0, de preferencia 2.2 hasta 2.4 obtenido mediante la adición de ácido orgánico o inorgánico diluido como HCl, H2S04, ácido acético y similares. 5. Un proceso según la reivindicación 1, en donde la acidificación en la etapa (iii) se lleva a cabo a temperatura de 50-80°C, de preferencia a 60-70°C, más preferentemente a 64-68°C. 6. Un proceso según la reivindicación 1, en donde el éster de cefixima de la fórmula (IV) en donde Ri representa el grupo alquilo C?-C4 y R2 representa hidrógeno, obtenido en la etapa (iii) se aisla a temperatura de 50- 80°C, de preferencia a 60-70°C, más preferentemente a 64-68°C. 7. Un proceso según la reivindicación 1, en donde la hidrólisis alcalina en la etapa (iv) se lleva a cabo en agua mediante el uso de hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, de preferencia hidróxido de sodio. 8. Un proceso según la reivindicación 1, en donde la hidrólisis alcalina en la etapa (iv) se lleva a cabo a temperatura de 0-30°C, de preferencia a 0-5°C. 9. Un proceso según la reivindicación 1, en donde en la etapa (iv) la acidificación se lleva a cabo a pH 5.0 hasta 6.0 mediante la adición de ácido orgánico o inorgánico diluido como HCl, H2S04, ácido acético y similares. 10. Un proceso según la reivindicación 1, en donde en la etapa (v) la precipitación se lleva a cabo mediante la adición de solvente cetónico como acetona, metil-etil-cetona, de preferencia acetona. 11. un proceso según la reivindicación 1, en donde en la etapa (v) la acidificación se lleva a cabo a pH 2.0 hasta 3.0, de preferencia a 2.0 hasta
2.5 mediante la adición de ácido orgánico o inorgánico diluido como HCl H2S04, ácido acético y similares.