CH661733A5 - Cephemverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Ce-phemverbindungen und pharmazeutisch zulässige Salze davon, welche antimikrobielle Wirkungen ausüben, sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische 2o Präparate, welche solche Verbindungen enthalten.

Demzufolge ist ein wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung die Schaffung von neuen Cephemverbindungen und pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, welche gegen eine Anzahl von pathogenen Mikroorganismen äusserst wirksam 25 sind.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung von Verfahren zur Herstellung dieser neuen Cephemverbindungen und der pharmazeutisch zulässigen Salze derselben.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die so Schaffung von pharmazeutischen Mitteln, welche als Wirksubstanzen diese neuen Cephemverbindungen und/oder pharmazeutisch zulässige Salze davon enthalten.

Die erfindungsgemässen neuen Cephemverbindungen und die pharmazeutisch zulässigen Salze derselben sind neu; 35 die Verbindungen lassen sich durch die folgende allgemeine Formel wiedergeben:

worin R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutun-

3

gen haben und R eine geschützte Carboxylgruppe be-

SL

deutet, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel:

sch=ch-r cooh worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, oder in ein Salz derselben eine Carboxylschutzgruppe einführt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

sch=ch-r'

(I)

45 worin R1 eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe, R2 das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisende Arylgruppe, eine gegebenenfalls mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisende heterocyclische Gruppe oder eine Cyanogruppe so und R3 die Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeuten.

Erfindungsgemäss lassen sich die neuen Cephemverbindungen der obigen allgemeinen Formel I nach verschiedenen Methoden herstellen, die sich schematisch wie folgt erläutern 55 lassen.

H2N-

(Ia)

Verfahren 1

"T S1 2

1— sch=ch-r

Acylieru-ng r3

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon oxo-

sch=ch-r

(Ib)

oder ein Salz davon

5

Verfahren 2

661 733

SCH=CHJI H R "Y1 (II)

r1-t-tsï ^r10

i=chìT il

T

R3

(Ic)

oder ein Salz davon

R1 ^ r1°

1 ^

" J

o N^SCH-OL^JJ©^© R3 14

(Id)

oder ein Salz davon

Verfahren 3 Verfahren 5

pl«—«y S v i S

bj I I 2 Eliminierung der R —i f

-ji— SCH=CH-R Aminoschutzgruppe \ ^ .jj_

• -i 0

R

3 0

J 30

Y2 + R —CH=CH-SH

"

(Ie) . (III) " (IV)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon oder ein Salz davon

1 S 35 i

R ^ ^ -1

c

SCH=CH-R2 J_N^~ SCH=CH-R2

R3 R3

(If) . (I)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

45

Verfahren 4 Verfahren 6

T>1 ^ S c

~1 T **] 2 Eliminierung der 50 Ra 1 f

J— SCH=CH-R . Carboxyschutzgruppe J N SCH=CH-R Entacylierung

0 T3 0 b a *

55

(Ig) . (Ib)

oder ein Salz davon 0(jer e;n §a|z davon

H-N -S

2 SCH-CH-R2

0 T

(Ih) (la)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

661733

Verfahren 7

jO- 2

sch=ch-r cooh

(Ih)

oder ein Salz davon

Einführung der Carboxy-schutzgruppe

10

sch=ch-r

(ïg)

oder ein Salz davon worin

R1, R2 und R3 die jeweiligen obigen Bedeutungen haben,

R ^ für Acylamino,

> Y] für einen Säurerest,

R4 für Niederalkyl oder Azido-niederalkyl,

£ für Acylamino mit geschützter Aminogruppe, * für Acylamino mit Aminogruppe,

für geschütztes Carboxyl,

Y2 für einen Säurerest, und

R10 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen.

Die erfindungsgemäss zur Anwendung gelangenden Ausgangsverbindungen sind zum Teil neu. So sind gewisse Verbindungen der Formel III und Verbindungen der Formel IV 20 neue Verbindungen und lassen sich gemäss den folgenden Verfahren, welche schematisch erläutert werden, herstellen.

Verfahren A

h2n

3V

(V)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

^ c-cooh n ii s' n o-r®

(VI)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxylgruppe oder ein Salz davon

Verfahren B

r5 ff c-conh

* «

5 n

* 6 O—R

(lila)

oder ein Salz davon

55

d5 — c-cam s II

s n

U

R

r» *

Ire-

conh

•n ii n S

65

0-R

cooh

(Illb)

oder ein Salz davon

Entfernung der (IIIc)

Carboxyschutzgruppe oder ein Salz davon

Verfahren C

Einführung der S Carboxyschutz-

H2N—| f ^ gruppe oH

TV

O I

cooh

H2N

O

n

OH

(Vlla)

oder ein Salz davon

(Vllb)

oder ein Salz davon

Verfahren D

h2n-

N

R"

oh + rj - oh d

(viii)

©

(VII)

oder dessen reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

(VIII)

oder dessen reaktionsfähiges Derivat oder ein Salz davon

(IX)

oder ein Salz davon

(X)

oder ein Salz davon

(Hld)

oder ein Salz davon

Verfahren E

+ - oh

©

(XI)

oder dessen reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

(VIII)

oder dessen reaktionsfähiges Derivat oder ein Salz davon

661733

h , h

- RirN-r-fSl -—- Rì-NT~fSl-

«3 r3

(XII) (X)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

Verfahren F

Einführung der Carboxyschutzgruppe cooh

(Xlla)

oder ein Salz davon

(Xllb)

(XV)

oder ein Salz davon

Verfahren G

r7-c=ch hs-r

8

(XIII)

oder ein Salz davon

(XIV)

oder ein Salz davon r7-ch=ch-s-r8

Verfahren H

O

» £ h2n-c-ch=ch-s-r

(XVa)

nc-ch=ch-s-r8

(XVIa)

r2-ch=ch-s-r8

Verfahren I

Entfernung der

Mercapto-

schutzgruppe r -ch=ch-sh

(XVI)

oder ein Salz davon

(IV)

oder ein Salz davon

9

661 733

worin

•2

R2, R3, R und Y2 jeweils die obigen Bedeutungen haben,

3.

R5 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe,

R6 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisende organische Gruppe,

R ^ einen niederen Alkanoylrest,

R7 eine gegebenenfalls mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisende Arylgruppe, eine mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisende heterocyclische Gruppe, die Cyanogruppe oder die Carbamoylgruppe und

R8 eine Mercaptoschutzgruppe bedeuten.

Geeignete pharmazeutisch zulässige Salze der erfindungs-gemässen Verbindungen der Formel I sind die üblichen nicht toxischen Salze und umfassen Salze mit einer Base oder Säureadditionssalze, wie z.B. ein Salz mit einer anorganischen Base, z.B. ein Alkalimetallsalz, wie z.B. ein Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz usw.; ein Erdalkalimetallsalz, wie z.B. ein Calciumsalz, Magnesiumsalz usw.; ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, wie z.B. ein organisches Aminsalz, z.B. ein Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Pico-linsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexyl-aminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz usw.; ein anorganisches Säureadditionssalz; z.B. Hydrochloride, Hydrobro-mide,-Sulfate, Phosphate usw.; ein organisches Carbonsäureoder Sulfonsäureadditionssalz, z.B. ein Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsul-fonat, p-Toluolsulfonat usw.; ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure, z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, usw.; ein intermolekulares oder intramolekulares Quaternärsalz und dergl. Die besagten intermolekularen Quaternärsalze können gebildet werden im Falle, wo die heterocyclische Gruppe im Rest R2 in der Verbindung der Formel I mindestens ein Stickstoffatom enthält, wie z.B. Pyridyl usw., so dass geeignete intermolekulare quaternäre Salze die 1-Niederalkylpyridinium-niederalkylsulfate, z.B. 1 -Methylpyridiniummethylsulfat, 1 -Ethylpyridiniummethyl-sulfat usw.; 1-Niederalkylpyridiniumhalogenide, z.B. 1-Me-thylpyridiniumjodid usw.; Di-niederalkylpyridiniumhaloge-nide, z.B. 1,2-Dimethylpyridiniumjodid, 1,2-DiethyIpyridini-umjodid usw.; 1-Azido-niederalkylpyridiniumtrihalogen-nie-deralkansulfonate, z.B. 1-Azidomethylpyridiniumtrifluor-methansulfonat, 1 -(2- Azidoethyl)-pyridiniumtrifluormethan-sulfonat usw.; umfassen. Die in Frage kommenden intramolekularen quaternären Salze können gebildet werden dann, wenn die heterocyclische Gruppe im Rest R2 in der Verbindung der Formel I mindestens ein Stickstoffatom enthält, wie z.B. Pyridyl usw., und R3 die Carboxylgruppe darstellt. Geeignete intramolekulare quaternäre Salze umfassen beispielsweise 1-Niederalkylpyridiniumcarboxylate, wie z.B. 1 -Methylpyridiniumcarboxylat, 1-Ethylpyridiniumcarboxy-lat, 1-Propylpyridiniumcarboxylat, 1-Isopropylpyridinium-carboxylat, 1-Butylpyridiniumcarboxylat usw.; Di-niederal-kylpyridiniumcarboxylate, z.B. 1,2-Dimethylpyridinium-carboxylat, 1,2-Diethylpyridiniumcarboxylat usw.; 1-Azido-niederalkylpyridiniumcarboxylate, z.B. 1-Azidomethylpyri-diniumcarboxylat, 1 -(2-Azidoethyl)-pyridiniumcarboxylat usw., und dergl.

Im folgenden und in der nachstehenden Beschreibung werden geeignete Beispiele und Darstellungen der verschiedenen Definitionen im Sinne der Erfindung ausführlicher wiedergegeben.

Die Bezeichnung «nieder» umfasst 1 bis 6 Kohlenstoffatome, sofern nichts anderes ausgesagt wird.

Die Bezeichnung «höher» soll Reste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen angeben, sofern nichts anderes erwähnt wird.

Geeignete «Acyl»-Reste oder -Gruppen im Zusammenhang mit «Acylaminogruppen», «Acylaminogruppen mit geschützter Aminogruppe» und «Acylaminogruppen mit Aminogruppe» umfassen Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen mit einem aromatischen Ring, welche als aromatisches Acyl bezeichnet werden, oder aber einen hete-rocyclischen Ring, welcher dann als heterocyclischer Acyl-rest bezeichnet wird. Geeignete Beispiele solcher Acylreste sind beispielsweise die folgenden:

Aliphatsiches Acyl, z.B. niederes oder höheres Alkanoyl, z.B. Formyl, Acetyl, Succinyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Vale-ryl, Stearoyl, usw.;

niederes oder höheres Alkoxycarbonyl, z.B. Methoxycar-bonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycar-bonyl, Heptyloxycarbonyl, usw.;

niederes oder höheres Alkansulfonyl, z.B. Methansulfo-nyl, Ethansulfonyl, usw.;

niederes oder höheres Alkoxysulfonyl, z.B. Methoxysul-fonyl, Ethoxysulfonyl, usw.; oder dergl.

Aromatisches Acyl, wie z.B. Aroyl, z.B. Benzoyl, Toluo-yl, Naphthoyl, usw.;

Aryl-niederalkanoyl, z.B. Phenyl-niederalkanoyl, z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, usw.;

Aryloxycarbonyl, z.B. Phenoxycarbonyl-, Naphthyloxy-carbonyl, usw.;

Aryloxy-niederalkanoyl, z.B. Phenoxyacetyl, Phenoxy-propionyl, usw.;

Arylglyoxyloyl, z.B. Phenylglyoxyloyl, Naphthylgly-oxyloyl, usw.;

Arensulfonyl, z.B. Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, usw.; oder dergl.

Heterocyclisches Acyl, wie z.B. heterocyclisches Carbo-nyl, z.B. Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, usw.;

heterocyclisches Niederalkanoyl, z.B. Thienylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Tetrazolylacetyl, usw.;

heterocyclisches Glyoxyloyl, z.B. Thiazolylglyoxyloyl, Thienylglyoxyloyl, usw.; oder dergl.,

wobei geeignete heterocyclische Gruppen oder Reste in den oben erwähnten Ausdrücken, wie «heterocyclisches Car-bonyl», «heterocyclisches Niederalkanoyl» und «heterocyclisches Glyoxyloyl», an und für sich gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische, heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom, wie z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom oder dergl. enthalten,

sind. Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind heterocyclische Gruppen, wie z.B. ungesättigte 3- bis 8-gliedri-ge und noch lieber 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und dessen N-Oxide, Dihydropyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrida-zinyl, Triazolyl, z.B. 4H-l,2,4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolyl, usw.; Tetrazolyl, z.B. lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, usw., usw.;

gesättigte 3- bis 8-gliedrige und vorzugsweise 5- bzw. 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pi-peridino, Piperazinyl, usw.;

ungesättigte kondensierte, heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indoli-zinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Ben-zotriazolyl, usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige und vorzugsweise 5- bzw. 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, z.B. 1,2,4-Oxadiazo-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

661733

10

lyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, usw., usw.; gesättigte 3- bis 8-gliedrige und vorzugsweise 5- bzw. 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Morpho-linyl, Sydnonyl, usw.;

ungesättigte kondensierte, heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige und vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, z.B. 1,2,3-Thiadia-zolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadia-zolyl, usw.; Dihydrothiazinyl, usw.;

gesättigte 3- bis 8-gliedrige und vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Thiazolidinyl, usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige und vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Schwefelatomen, wie z.B. Thienyl, Dihydrodithiinyl, Dihydrodithionyl, usw.;

ungesättigte kondensierte, heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, usw.;

ungesättigte 3-bis 8-gliedrige und vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit einem Sauerstoffatom, wiez.B. Furyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige und vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatomen, wie z.B. Di-hydrooxathiinyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z.B. Benzothienyl, Benzodithiinyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen mit 1 Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z.B. Benz-oxathiinyl usw., oder dergl.

Bezüglich der ben erwähnten heterocyclischen Gruppen sei auf folgendes hingewiesen. Ist die heterocyclische Gruppe spezifisch eine Thiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe mit einer Aminogruppe oder einer geschützten Aminogruppe als Substituent im Molekül, so umfasst eine solche Thiazolylgruppe oder Thiadiazolylgruppe tautomere Isomeren, welche zufolge des spezifischen Verhaltens des Thiazol- oder Thiadiazol-ringes verursacht werden. Somit lassen sich solche Amino-oder geschützte Aminothiazolyl- oder Thiadiazolylgruppen durch die folgende Formel wiedergeben:

r

5-K~ z

S'

n

R5-^

"3V-

(A'), worin R5 und Z die obigen Bedeutungen haben, diese Gruppe der Formel (A') auch durch ihre tautomere Formel wiedergegeben werden kann, wie dies folgendermassen ausgedrückt wird:

35

45

10

r

(A"), worin Z die obige Bedeutung hat und R5' die Imi-nogruppe oder eine geschützte Iminogruppe darstellt.

15 Dies will besagen, dass beide Gruppen der Formel (A') und (A") sich im Zustand eines tautomeren Gleichgewichtes befinden, was durch das folgende Schema wiedergegeben werden kann:

20

r n ~y\ -

M *

r"

hn "äv-

S/Z

25

(A')

(A")

worin R5, Z und R5' die obigen Bedeutungen haben.

30 Diese Arten von Tautomerie zwischen 2-Aminothiazol-verbindungen oder 5-Aminothiadiazolverbindungen und 2-Iminothiazolin- oder 5-Iminothiadiazolinverbindungen der oben erwähnten Art sind bestens bekannt.

Der Fachmann weiss, dass beide tautomere Isomere equilibrieren und in einem ineinander überführbaren Zustande liegen. Deshalb sind solche Isomere als in der gleichen Kategorie als die Verbindungen per se zu betrachten. Es ergibt sich daraus, dass beide tautomere Formen in den Bereich dieser Erfindung fallen. In der vorliegenden Beschreibung umfassen die erfindungsgemässen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen die Gruppe solcher tautomerer Isomeren, wobei eine der hierfür verwendbaren Definitionen Geltung haben soll, d.h. 2-Aminothiazolyl bzw. 5-Amino-thiadiazolyl mit jeweils geschützter oder ungeschützter Aminogruppe der folgenden Formel:

50

n -31

r5-4 V

S S/

(A), worin R5 die obige Bedeutung hat und Z den Rest CH oder das Stickstoffatom bedeutet, wobei in jenen Fällen, in denen die Gruppe der Formel (A) der folgenden Formel entspricht:

Diese Formulierung wird lediglich aus Gründen der Ver-55 einfachung verwendet.

Die Acylgruppe der oben erwähnten Art kann 1 bis 10 gleiche oder verschiedene, geeignete Substituenten aufweisen. Beispiele hierfür sind:

60

65

Niederalkyl, z.B. Methyl, Ethyl usw.; Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy usw.; Niederalkylthio, z.B. Methylthio, Ethylthio usw. Niederalkylamino, z.B. Methyl-amino usw.; Cyclo-niederalkyl, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.; Cyclo-niederalkenyl, z.B. Cyclohexenyl, Cyclohexa-dienyl usw.; Halogen; Amino; geschütztes Amino; Hydroxy; geschütztes Hydroxy; Cyano; Nitro; Carboxy; geschütztes Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; Imino; Oxo; Aminoniederalkyl,

z.B. Aminomethyl, Aminoethyl usw.; Carbamoyloxy; Hy-droxy-niederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, 1- oder 2-Hydroxy-ethyl, 1- oder 2- oder 3-Hydroxypropyl usw.; Cyano-nieder-alkenylthio, z.B. Cyanovinylthio usw.; eine Gruppe der Formel: = N-OR6, worin R6 die obige Bedeutung hat, oder dergl.

Sofern die Acylgruppe als Substituenten eine Gruppe der folgenden Formel aufweist: =N-OR6, worin R6 die obige Bedeutung hat, gibt es geometrische Isomere, nämlich syn-und anti-Isomere, dank der Anwesenheit der Doppelbindung. Als Beispiel sei erwähnt, dass das syn-Isomer ein geometrisches Isomer mit der Gruppe der folgenden Formel darstellt:

-C-CO-

II

N-O-

während das entsprechende anti-Isomer das andere geometrische Isomer mit der Gruppe der folgenden Formel darstellt:

-C-CO--O-N

Unter der Bezeichnung «mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisendes Aryl» seien als geeignete Arylre-ste genannt: Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl usw.

Geeignete Substituenten für «mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisendes Aryl» umfassen Hydroxylgruppen und Halogenatome, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und dergl.

Geeignete «heterocyclische Gruppen» im obigen Begriff «eine mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisende heterocyclische Gruppe» sind die oben erwähnten Reste.

Unter der Bezeichnung «eine mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisende heterocyclische Gruppe» sind als sogenannte geeignete Substituenten die folgenden zu nennen: Niederalkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,

Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.; Azido-nieder-alkyl, z.B. Azidomethyl, 2-Azidoethyl, usw., und dergl.

Geeignete «geschützte Carboxylgruppen» umfassen ver-esterte Carboxylreste, wobei unter «verestertes Carboxyl» die oben erwähnten Reste zu verstehen sind.

Geeignete Beispiele von Esterresten oder -gruppen einer veresterten Carboxylgruppe seien genannt z.B. niedere Al-kylester, wie z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Iso-propylester, Butylester, Isobutylester, tert-Butylester, Pentyl-ester, Hexylester, 1-Cyclopropylethylester usw., wobei ein solcher Ester mindestens einen geeigneten Substituenten tragen kann, wie z.B. Niederalkanoyloxy-niederalkylester, z.B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxy-methylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1- oder 2-Acetoxyethylester, 1-, 2-oder 3-Acetoxypropylester, 1-, 2-, 3- oder 4-Acetoxybutyl-ester, 1- oder 2-Propionyloxyethylester, 1-, 2- oder 3-Propio-nyloxypropylester, 1- oder 2-Butyryloxyethylester, 1- oder 2-Isobutyryloxyethylester, 1-oder 2-Pivaloyloxyethylester, 1-oder 2-Hexanoyloxyethylester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethylbutyryloxymethylester, 3,3-Dimethylbutyryloxyme-thylester, 1- oder 2-Pentanoyloxyethylester usw.; Niederal-kansulfonyl-niederalkylester, z.B. 2-Mesylethylester usw.; Mono-, Di- oder Trihalogen-niederalkylester, z.B. 2-Jod-ethylester, 2,2,2-Trichlorethylester usw.; Niederalkoxycarbo-

661 733

nyloxy-niederalkylester, z.B. Methoxycarbonyloxymethy]-ester, Ethoxycarbonyloxymethylester, 2-Methoxycarbonyl-oxyethylester, 1-Ethoxycarbonyloxyethylester, 1-Isoprop-oxycarbonyloxyethylester usw.; Phthalidyliden-niederalkyl-ester oder (5-Niederalkyl-2-oxy-l,3-dioxol- 4-y])-niederalkyl-ester, z.B. (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol- 4-yl)-methylester, (5-Ethyl-2- oxo-l,3-dioxol-4-yl)- methylester, (5-Propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-ethylester usw.; Niederalkenylester, z.B. Vinylester, Allylester usw.; Niederalkinylester, z.B. Ethinyl-ester, Propinylester usw.; Aryl-niederalkylester, welche mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen können, wie z.B. Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkylester, welche mindestens einen geeigneten Substituenten tragen können, wie z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzyl-ester, Phenylethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis-(me-thoxyphenyl)-methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hy-droxy-3,5- di-tert-butylbenzylester usw.; Arylester mit eventuell mindestens einem geeigneten Substituenten, wie z.B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, tert-Butylphe-nylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester etc.; Phthali-dylester; und dergl.

Geeignete «niedere Alkylreste» umfassen Methyl-,

Ethyl-, Propyl, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexylreste und dergl.

Unter der Bezeichnung geeignetes «geschütztes Amino» und «geschützte Aminoreste bzw. -gruppen» bei der Definition «Acylamino mit geschützter Aminogruppe» können Acylaminoreste verstanden werden, in welchen der Acylteil einer der oben erwähnten Definitionen entspricht, wie z.B. Phosphonoamino, geschütztes Phosphonoimino, Aryl-nie-deralkylamino, wie z.B. Benzylamino, Phenylethylamino, Tritylamino, und dergl.

Geeignete «Säurereste» umfassen Acyloxyreste, Halogen atome, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und dergl., wobei der Acylteil in der Definition «Acyloxy» weiter oben mehr erläutert worden ist.

Geeignete «Niederalkanoylreste» umfassen die Formyl-, Acetyl-, Propionylreste und dergl.

Geeignete «gegebenenfalls geeignete Substituenten tragende organische Gruppen» umfassen Reste, wie z.B. Niederalkyl, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl usw.; Niederalkenyl, wie z.B. Vinyl, Allyl, 2-Butenyl usw.; Niederalkinyl, wie z.B. Ethinyl, 2-Propinyl usw.; Cyclo-niederalkyl, wie z.B. Cyclo-propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.; Cyclo-niederalkenyl, wie z.B. Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclo-hexenyl usw.; Aryl-niederalkyl, wie z.B. Phenyl-niederalkyl, wie z.B. Benzyl, Phenylethyl usw.; Carboxy-niederalkyl, wie z.B. Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, Carboxypropyl usw.; geschütztes Carboxyniederalkyl, wie z.B. verestertes Carboxy-niederalkyl, wie z.B. Mono-, Di- oder Triphenyl-nieder-alkoxycarbonylmethyl, Nitrophenyl-niederalkoxycarbonyl-methyl usw.; Hydroxy-niederalkyl, wie z.B. Hydroxymethyl, Hydroxyethyl usw.; Carboxy-niederalkenyl, wie z.B. Carboxy vinyl, Carboxy allyl, Carboxy-2-butenyl usw.; geschütztes Carboxyniederalkenyl, und dergl.

Geeignete «Mercaptoschutzgruppen» umfassen die üblichen Schutzgruppen, wie z.B. niedere Alkylreste der oben erwähnten Art, Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkylreste, wie z.B. Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Trityl usw.; Acylreste, wie z.B. niedere Alkanoylreste, beispielsweise Formyl, Acetyl usw., und dergl.

Bevorzugte Ausführungsbeispiele der erfindungsgemäs-sen Verbindungen der Formel I sind die folgenden.

Für den Rest R1 gelten als bevorzugte Reste die folgenden:

Amino,

Niederalkanoylamino,

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

661733 12

Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe,

Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Nieder-alkenyloxyiminogruppe,

Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Nieder-alkinyloxyiminogruppe,

Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Carboxy-niederalkoxyiminogruppe,

Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Cyclonie-deralkenyloxyiminogruppe,

Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Cyclonie-deralkoxyiminogruppe,

Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Hydroxy-iminogruppe,

geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe (insbesondere Acylaminothiazo-lylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe und vor allem Niederalkanoylaminothiazolyl-niederalkano-ylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe oder Trihalo-genniederalkanoylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe,

Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe,

geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyiminogruppe (vorzugsweise Acylamino-thiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyiminogruppe, insbesondere Niederalkanoylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyiminogruppe), Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer niederen Alkenyloxyiminogruppe,

geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe (vorzugsweise Acylaminothia zolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe, insbesondere Niederalkanoylaminothiazolylnie-deralkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe), Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe,

geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer geschützten Carboxy-niederalkoxyiminogruppe (insbesondere Acylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer ver-esterten Carboxy-niederalkoxyiminogruppe, insbesondere Niederalkanoylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkoxycarbonylnieder-alkoxyiminogruppe oder Trihalogen-niederalkanoylamino-thiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Nitrophenylnieder-alkoxycarbonyl-niederalkoxyiminogruppe), Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer geschützten Carboxy-niederalkoxyiminogruppe (vorzugsweise Amino-thiazolyl-niederalkanoylamino mit einer veresterten Carb-oxyniederalkoxyiminogruppe, insbesondere Aminothiazo-lylniederalkanoylamino mit einer Mono-, Di- oder Triphe-nylniederalkoxycarbonyl-niederalkoxyiminogruppe), Aminothiazolyl-niederalkanoylaimino mit einer Carboxy-niederalkoxyiminogruppe,

geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Carboxy-niederalkoxyiminogruppe (vorzugsweise Acylami-nothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Carboxy-nieder-alkoxyiminogruppe, insbesondere Trihalogen-niederalkano-ylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Carboxy-niederalkoxyiminogruppe),

geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Cyclo-niederalkenyloxyiminogruppe (vorzugsweise Acylami-nothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Cyclo-niederal-kenyloxyiminogruppe, insbesondere Niederalkanoylamino-thiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Cyclo-niederalke-nyloxyiminogruppe),

Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Cyclo-nie-deralkenyloxyiminogruppe,

, geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Hydroxy-niederalkylgruppe (vorzugsweise Aryl-niederalkyl-aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Hydroxynie-deralkylgruppe),

s Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Hydroxynie-deralkylgruppe,

Hydroxyphenyl-niederalkanoylamino mit einer geschützten Aminogruppe (vorzugsweise Hydroxyphenyl-niederalkano-ylamino mit einer Acylaminogruppe, insbesondere Hydroxy-10 phenyl-niederalkanoylamino mit einer Piperazinylcarbonyl-aminogruppe, welche mit Dioxo und einer niederen Alkyl-gruppe substituiert ist),

Phenyl-niederalkanoylamino oder Cyano-niederalkenylthio-niederalkanoylamino;

i5 R2 bedeutet vorzugsweise Pyridyl, Niederalkylpyridyl, Aryl (insbesondere Phenyl), Cyano oder Wasserstoff; und R3 bedeutet Carboxy oder geschütztes Carboxy (insbesondere verestertes Carboxy, vorzugsweise Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkoxycarbonyl, Nitrophenyl-niederalkoxy-20 carbonyl oder Niederalkanoyloxy-niederalkoxycarbonyl). Geeignete intramolekulare oder intermolekulare quaternäre Salze von Verbindungen der Formel I umfassen Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-niederalkoxyiminoacetamido]-3- [2-(l-niederalkyl-3-pyridi-25 no)- vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat-halogenide mit geschützter Aminogruppe in 2-Stellung,

Mono-, Di- oder Triphenvl-n'iederalkyl-7- [2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- niederalkoxyiminoacetamido]-3- [2-(l-nie-deralkyl-3-pyridinio)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat-ha-30 logenide,

Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyl-7-[2-(2- amino-thiazol-4-yl)-2-carboxy- niederalkoxyiminoacetamido]-3-[2-(l-niederalkyl-3-pyridinio)- vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat-halogenide mit geschützter Aminogruppe und geschützter 35 Carboxygruppe in 2-Stellungen,

Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyl-7- [2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- carboxy-niederalkoxyiminoacetamido]-3-[2-(l-niederalkyl-3- pyridinio)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxy-lat-halogenide mit geschützter Carboxygruppe in 2-Stellung, 40 Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyl-7-[2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-niederalkoxyiminoacetamido]-3-[2-(l- niederalkyl-3-pyridinio)- vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat-halogenide,

Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyl-7-[2- (5-amino-45 l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- niederalkenyloxyiminoacetamido]-3-[2-(l-niederalkyl- 3-pyridinio)-vinylthio]-3- cephem-4-carb-oxylat-halogenide,

Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-carboxy-niederalkoxyiminoacetami-50 do]-3-[2-(l- niederalkyl-3-pyridinio)- vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat- halogenide,

Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyl-7-[2- (2-amino-thiazol-4-yl)-2- niederalkoxyiminoacetamido]-3- [2-(l,2-di-niederalkyl-5-pyridinio)- vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-55 halogenide mit geschützter Aminogruppe in 2-Stellung, Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyl-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- niederalkoxyiminoacetamido]-3-[2-( 1,2-dinie-deralkyl-5-pyridinio)- vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat-halogenide,

60 Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyl-7-[2-(2- amino-thiazol-4-yl)-2- niederalkenyloxyiminoacetamido]-3- [2-( 1,2-di-niederalkyl-5-pyridinio)- vinylthio]-3-cephem-4 -carboxylat-halogenide mit geschützter Aminogruppe in 2-Stellung, Mono-, Di- oder Triphenyl- niederalkyl-7-[2-(2-amino-65 thiazol-4-yl)-2- niederalkenyloxyiminoacetamido]-3-[2-(l,2-di-niederalkyl-5- pyridinio)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxy-lat-halogenide,

Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyl-7-[2-(2- amino-

thiazol-4-yl)-2- niederalkoxyiminoacetamidó]-3-[2- (1-azido-niederalkyl-3-pyridinio) -vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-trihalogen- niederalkansulfonate mit geschützter Aminogruppe in 2-Stellung,

Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyl-7- [2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-niederalkoxyiminoacetamido]-3-[2-( 1 -azido-niederalkyl-3-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem-4-carb-oxylat-trihalogen- niederalkansulfonate,

Mono-, Di- oder Triphenyl-niederalkyl-7- [2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-niederalkoxyiminoacetamido]-3-[2-(l,2-di-niederalkyl-5-pyridinio)-vinylthio] -3-cephem-4- carb-oxylat- halogenide,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-niederalkoxyiminoacetami-do]-3-[2-( 1 -niederalkyl-3-pyridinio) -vinylthio]-3-cephem-4-carboxylate,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- carboxy-niederalkoxyimi-no-acetamido]-3-[2-(l- niederalkyl-3-pyridinio)- vinylthio]-3-cephem-4-carboxylate,

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-niederalkoxyimi-noacetamido]-3-[2-(l- niederalkyl-3-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylate,

7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(niederalkenyl-oxyimino)-acetamido]-3- [2-(l -niederalkyl-3-pyridinio)-vi-nylthio]-3-cephem-4- carboxylate,

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- carboxy-nieder-alkoxyiminoacetamido]-3- [2-(l-niederalkyl-3-pyridinio)-vi-nylthio]-3-cephem-4- carboxylate,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- niederalkoxyiminoacetami-do]-3-[2-(l,2-di-niederalkyl-5-pyridino)- vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylate,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-niederalkenyloxyimino-acetamido]-3-[2-(l ,2-di-niederalkyl- 5-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylate,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- niederalkoxyiminoacetami-do]-3-[2-(l-azido- niederalkyl-3-pyridinio)- vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylate,

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-niederalkoxy-iminoacetamido]- 3-[2-(l,2- di-niederalkyl-5-pyridinio)- vi-nylthio]-3-cephem-4-carboxylate, und dergl.

Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung der erfin-dungsgemässen Verbindungen werden nachstehend ausführlich beschrieben.

Verfahren 1

Eine der gewünschten Verbindungen der Formel Ib oder ein Salz davon lässt sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel Ia oder deren reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon einer Acylie-rungsreaktion unterwirft.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe einer Verbindung der Formel Ia umfassen Iminoverbindun-gen vom Typ der Schiffschen Basen oder deren tautomere Isomere vom Typ der Enamine, wie sie sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit einer Carbonylver-bindung, z.B. einem Aldehyd, Keton oder dergl., bilden; ein Silylderivat, gebildet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit einer Silylverbindung, wie z.B. Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid, Mono-(trimethylsilyl)-acetamid, Bis-(trime-thylsilyl)-harnstoff oder dergl.; ein Derivat, gebildet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia mit Phosphortrichlorid oder Phosgen, und dergl.

Geeignete Acylierungsmittel, wie sie für die vorliegende Acylierungsreaktion in Frage kommen, umfassen die an sich bekannten Verbindungen und lassen sich durch die folgende Formel: R9-OH (XVIII) darstellen, worin R9 einen Acylrest

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darstellt, oder deren reaktionsfähige Derivate oder Salze davon.

Geeignete Salze der Verbindungen der Formeln Ia und Ib sind im Zusammenhang mit den Verbindungen der obi-5 gen Formel I beispielsweise wiedergegeben worden.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ia umfassen Salze mit einer Base oder Säureadditionssalze, wie z.B. ein Salz mit einer anorganischen Base, z.B. ein Alkalimetall-lo salz, z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz usw.; ein Erdalkalimetallsalz, z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz usw.; Ammoniumsalze; ein Salz mit einer organischen Base, z.B. ein organisches Amminsalz, wie z.B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolin-salz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexyl-15 aminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz usw.; anorganische Säureadditionssalze, wie z.B. Chlorhydrate, Hydrobro-mide, Sulfate, Phosphate usw.; organische Carbon- und Sul-fonsäure-Additionssalze, wie z.B. Formiate, Acetate, Triflu-oracetate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate, Benzolsulfo-20 nate, p-Toluolsulfonate usw.; Salze mit einer basischen oder sauren Aminosäure, wie z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure usw.; und dergl.

Geeignete reaktionsfähige Derivate von Verbindungen der Formel Ia umfassen Säurehalogenide, Säureanhydride, 25 aktivierte Amide, aktivierte Ester, und dergl.

Geeignete Beispiele sind Säurechloride, Säureazide, Mischsäureanhydride mit einer Säure, wie z.B. substituierter Phosphorsäure, z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphos-30 phorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäu-re, halogenierte Phosphorsäure usw.; dialkylphosphorige Säure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäuren usw.; Alkylcarbon-säuren, aliphatische Carbonsäuren, wie z.B. Pivalinsäure, 35 Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure oder Tri-chloressigsäure usw.; oder aromatische Carbonsäuren, wie z.B. Benzoesäure usw.; symmetrische Säureanhydride, aktivierte Amide mit Imidazol, 4-substituierte Imidazole, Dime-thylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder aktivierte Ester, wie 40 z.B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethylimi-nomethyl-[(CH3)2N+ = CH-]-ester, Vinylester, Propargyl-ester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlor-phenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthio-45 ester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranyl-ester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester usw.; oder Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, wie z.B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1 -Hydroxy-2-( 1 H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-50 6-chlor-lH-benzotriazol usw.; und dergl. Diese reaktionsfähigen Derivate lassen sich vorzugsweise aus jenen aussuchen, welche der Art einer Verbindung der Formel Ia entsprechen.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem üblichen Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Alkohol, wie z.B. Metha-55 noi, Ethanol usw., Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder in einem anderen beliebigen organischen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Diese üblichen Lösungs-60 mittel lassen sich auch in Form einer Mischung mit Wasser anwenden.

Werden die Verbindungen der Formel Ia in Form der freien Säuren oder in Form ihrer Salze bei der Umsetzung 65 eingesetzt, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittels, wie z.B. N.N'-Di-cyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethyl-carbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)-

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carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcar-bodiimid;N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid; N,N-Carbonyl-bis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-l-chlorethylen; Trialkylphosphi-te; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphor-oxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thio-nylchlorid; Oxalylchlorid; Triphenylphosphin; 2-Ethyl -7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5- (m-sulfophenyl) -is-oxazoliumhydroxid als intramolekulares Salz; l-(p-Chlor-benzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzo triazol; sog. Vilsmeier Reagens, erhalten durch Umsetzung von N,N-Dimethyl-formamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichlormethyl-chlorformiat, Phosphoroxychlorid, usw.; oder dergl.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. ein Alkalimetallbicar-bonat, Tri-niederalkylamin, Pyridin, N-Niederalkylmorpho-lin, N,N-Di-niederalkylbenzylamin, oder dergl.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlen oder aber bei Zimmertemperatur.

Verfahren 2

Verbindungen der Formel Id oder Salze davon können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel Ic oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel II umsetzt.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ic sind jene, wie sie beispielsweise im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel XVII erwähnt worden sind.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Id entsprechen an und für sich jenen, wie sie beispielsweise für die Verbindungen der Formel I wiedergegeben worden sind.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Aceton, Tetrahyrofuran, Ethanol, Ether, N,N-Dimethylformamid oder in einem anderen beliebigen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig be-einflusst.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung, doch erfolgt die Reaktion vorzugsweise unter Kühlen oder unter Wärmen oder Erhitzen.

Die vorhegende Erfindung umfasst auch jene Fälle, in denen die Verbindungen der Formel Id, worin R3 die Carboxylgruppe bedeutet, in das entsprechende intramolekulare quaternäre Salz in an sich bekannter Weise übergeführt worden sind, beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel Id mit einer Base.

Verfahren 3

Die Verbindungen der Formel If oder Salze davon können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel Ie oder ein Salz davon so behandelt, dass die Amino-schutzgruppe entfernt wird.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln Ie und If entsprechen jenen, wie sie beispielsweise für die Verbindungen der Formel I erwähnt worden sind.

Die Beseitigung der Schutzgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ie, worin die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem iminohaloge-nierenden Mittel und anschliessend mit einem iminover-ethernden Mittel, wobei man nötigenfalls die erhaltene Verbindung hydrolisiert. Ähnliche Verfahren sind ebenfalls anwendbar. Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer Säure oder einer Base oder von Hydrazin oder dergl. geschehen. Diese Methoden hängen je nach der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ab.

Von diesen Methoden wird man im allgemeinen die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure anwenden, um auf diese Weise die Schutzgruppe, z.B. substituiertes oder unsub-stituiertes Alkoxycarbonyl, wie z.B. t-Pentyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl usw.; Alkanoyl, wie z.B. Formyl usw.; Cy-cloalkoxycarbonyl; substituiertes oder unsubstituiertes Ar-alkoxycarbonyl, wie z.B. Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl usw.; Arylniederalkyl, wie z.B. Benzyl, Trityl usw., oder dergl. zu entfernen.

Als geeignete Säuren kann man organische oder anorganische Säuren verwenden, wie z.B. Ameisensäure, Trifluores sigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und dergl. Bevorzugte Säuren sind beispielsweise Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure usw. Die für die Umsetzung geeignete Säure wird je nach der Art der zu entfernenden Schutzgruppen ausgewählt. Sofern die Beseitigung der Schutzgruppen mit einer Säure durchgeführt wird, kann dies in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels geschehen. Geeignete Lösungsmittel sind die üblichen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahy-drofuran usw.; Wasser, oder Mischungen davon. Verwendet man Trifluoressigsäure, so erfolgt die Beseitigung der Schutzgruppen vorzugsweise in Gegenwart von Anisol.

Die unter Verwendung von Hydrazin durchgeführte Hydrolyse erfolgt üblicherweise für die Beseitigung von Schutzgruppen, wie z.B. Succinyl- oder Phthaloylreste.

Die Hydrolyse mit einer Base erfolgt vorzugsweise zum Entfernen von Acylgruppen, wie z.B. Halogenalkanoylre-sten, wie z.B. Dichloracetyl- oder Trifluoracetylresten usw. Geeignete Basen umfassen beispielsweise anorganische Basen, wie z.B. Alkalimetallhydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.; Erdalkalimetallhydroxide, wie z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, usw.; Alkali-metallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbo-nat, Cäsiumcarbonat usw.; Erdalkalimetallcarbonate, wie z.B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat usw.; Alkalime-tallbicarbonate, wie z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumcarbo-nat usw.; Alkalimetallacetate, wie z.B. Natriumacetat, Kali-umacetat usw.; Erdalkalimetallphosphate, wie z.B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat usw.; Alkalimetallhydrogen-phosphate, wie z.B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikali-umhydrogenphosphat usw.; oder dergl. Als organische Basen kommen beispielsweise Trialkylamine, wie z.B. Trime-thylamin, Triethylamin usw.; Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan, 1,5-Diazabicyclo-[5,4,0]-un-decen-5, oder dergl. in Frage. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base erfolgt häufig in Gegenwart von Wasser, einem üblichen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon.

Ist die Schutzgruppe eine Acylgruppe, so wird dieselbe im allgemeinen durch Hydrolyse in der oben erwähnten Weise beseitigt. Man kann aber auch andere übliche Hydrolyse-Vorgänge durchführen.

Ist die Acylgruppe eine halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- oder 8-Chinolyloxycarbonylgruppe, so werden diese Gruppen durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie z.B. Kupfer, Zink oder dergl., entfernt.

Die reduktive Eliminierung erfolgt im allgemeinen zur Entfernung von Schutzgruppen, wie z.B. Halogenalkoxycar-bonylresten, wie z.B. Trichlorethoxycarbonylresten usw., substituierten oder unsubstituierten Aralkoxycarbonylresten. wie z.B. Benzyloxycarbonylresten, substituierten Benzyloxy-carbonresten usw., 2-Pyridylmethoxycarbonylresten usw. Eine geeignete Reduktion kann durch Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid, wie z.B. Natriumborhydrid usw., geschehen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung und kann je nach der Art der Aminoschutzgruppe und der Art

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der Eliminierungsmethode erfolgen. Eine solche Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter milden Bedingungen, z.B. unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur.

Verfahren 4

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Ih oder Salze davon können dadurch erhalten werden, dass man einer Verbindung der Formel Ig oder einem Salz davon die Carboxyschutzgruppe wegnimmt.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln Ig und Ih entsprechen den Salzen, wie sie beispielsweise für die Verbindungen der Formel I angegeben worden sind.

Die vorliegende Umsetzung erfolgt gemäss an sich bekannter Methoden, wie z.B. Hydrolyse, Reduktion oder dergl.

In jenen Fällen, in denen die Schutzgruppe eine Estergruppe ist, lässt sich diese durch Hydrolyse beseitigen. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschliesslich Lewis-Säure. Geeignete Basen sind anorganische Basen oder organische Basen, wie z.B. ein Alkalimetall, wie z.B. Natrium, Kalium usw.; ein Erdalkalimetall, z.B. Magnesium, Calcium usw.; ein Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, ein Trialkylamin, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin usw.; Picolin, 1,5-Di-azabicyclo-[4,3,0]-non-5-en, l,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan, l,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecen-7, usw. Geeignete Säuren umfassen organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw.; sowie anorganische Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw. Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie z.B. Trihalogenessigsäu-re, beispielsweise Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw., oder dergl. erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Kationen auffangenden Mittels, wie z.B. Anisol, Phenol usw.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, einem Alkohol, wie z.B. Methanol, Ethanol usw., Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder in einem anderen beliebigen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Als Lösungsmittel kann man auch eine flüssige Base oder Säure einsetzen. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Kühlen oder sogar unter Erwärmen.

Die Reduktion kann vorzugsweise für die Beseitigung von Schutzgruppen, wie z.B. 4-Nitrobenzyl, 2-Jodethyl, 2,2,2-Trichlorethyl usw., benutzt werden. Die für die Elimi-nierungsreaktion anwendbare Reduktionsmethode umfasst beispielsweise die Reduktion unter Verwendung einer Kombination eines Metalles, wie z.B. Zink, Zinkamalgam usw., oder einem Salz einer Chromverbindung, wie z.B. Chrom-(Il)chlorid, Chrom(II)acetat usw., und einer organischen oder anorganischen Säure, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure usw. Eine an sich übliche katalytische Reduktion in Gegenwart eines üblichen metallischen Katalysators, wie z.B. Palladium-auf-Kohle usw., lässt sich ebenfalls einsetzen. Die vorliegende Erfindung umfasst auch jene Fälle, in denen die geschützte Carboxyniederalkoxyiminogruppe oder Cyclo-niederalkenyloxyiminogruppe im Rest R1 in die Carboxy-niederalkoxyiminogruppe oder Hydroxyimino-gruppe während dieser Umsetzung oder der Nachbehandlungsstufe dieser Umsetzung übergeführt wird.

Ferner umfasst die vorliegende Erfindung auch jene Fälle, in denen eine Verbindung der Formel Ih in Form eines intermolekularen quaternären Salzes in das entsprechende intramolekulare quaternäre Salz in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel Ih mit einer Base, übergeführt wird.

Verfahren 5

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I oder Salze davon lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon mit einer Ver-5 bindung der Formel IV oder einem Salz davon herstellen.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel III entsprechen jenen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel Ia erläuternd wiedergegeben worden sind.

io Geeignete Salze von Verbindungen der Formel IV sind jene, wie sie beispielsweise im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I erwähnt worden sind, sowie Silbersalz. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Natriumjodid, Natriumthiocyanat und dergl. geschehen.

is Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Acetonitril, N,N-Dime-thylformamid, Methanol, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran oder einem anderen beliebigen Lösungsmittel, das die Um-20 setzung nicht nachteilig beeinflusst. Sofern die Verbindungen der Formel III, welche Amino- und/oder Carboxylgruppen haben, bei der vorliegenden Umsetzung verwendet werden, kann man die besagten Verbindungen der Formel III zuvor vorzugsweise mit einer Silylverbindung, z.B. Bis-(trimethyl-25 silyl)-acetamid, Mono-(trimethylsilyl)-acetamid, Bis-(trime-thylsilyl)-Harnstoff oder dergl. behandeln.

Wird eine Verbindung der Formel IV in freier Form bei dieser Umsetzung zur Anwendung gebracht, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. 30 einer organischen oder anorganischen Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbi-carbonat, Alkalimetallalkoxid, wie z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid; Trialkylamin, Pyridin oder dergl. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter neutralen Bedingungen. 35 Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen.

Verfahren 6

Die Verbindungen der Formel Ia oder Salze davon können durch Desacetylierung einer Verbindung der Formel Ib oder eines Salzes davon erhalten werden.

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in ähnlicher Weise, wie dies im obigen Verfahren 3 erläutert worden ist.

Verfahren 7

Verbindungen der Formel Ig oder Salze davon können durch Einführen einer Carboxyschutzgruppe in eine Verbindung der Formel Ih oder eines Salzes davon hergestellt wer-50 den.

Carboxyschutzgruppen einführende Mittel für diese Umsetzung umfassen die üblichen Veresterungsmittel, wie z.B. Alkohole oder deren reaktionsfähigeÄquivalente, wie z.B. 55 Halogenide, Sulfonate, Sulfate, Diazoverbindungen usw.

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie sie im obigen Verfahren 3 wiedergegeben worden ist, in einem üblichen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, wie z.B. Ethylacetat, Dimethyl-60 sulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlen, bei Zimmer-65 temperatur oder unter Erwärmen.

Verfahren zur Herstellung gewisser Verbindungen der Formel III und der Verbindungen der Formel IV werden nachstehend beschrieben.

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Verfahren A

Die Verbindungen der Formel lila oder deren Salze lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V oder deren reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe oder von Salzen davon mit einer Verbindung der Formel VI oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxylgruppe oder einem Salz davon herstellen.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln V, VI und lila entsprechen jenen, wie sie beispielsweise im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel Ia wiedergegeben worden sind.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe der Verbindungen der Formel V und reaktionsfähige Derivate an der Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel VI entsprechen jenen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel Ia wiedergegeben worden sind.

Diese Umsetzung kann in ähnlicher Weise, wie dies im Zusammenhang mit dem obigen Verfahren 1 beschrieben worden ist, durchgeführt werden.

Verfahren B

Die Verbindungen der Formel IIIc oder von Salzen davon lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel Illb oder ein Salz davon so behandelt, dass man die Carboxylschutzgruppe beseitigt.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln Illb und IIIc entsprechen jenen, wie sie beispielsweise im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel Ia wiedergegeben worden sind.

Diese Umsetzung kann in ähnlicher Weise, wie dies im obigen Verfahren 4 beschrieben worden ist, durchgeführt werden.

Verfahren C

Die Verbindungen der Formel Vllb oder Salze davon können dadurch erhalten werden, dass man eine Carboxyschutzgruppe in eine Verbindung der Formel Vlla oder ein Salz davon einführt.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln Vlla und Vllb entsprechen jenen, wie sie beispielsweise im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel Ia wiedergegeben worden sind.

Diese Umsetzung kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden, wie dies im oben erwähnten Verfahren 7 dargelegt worden ist.

Verfahren D-®

Die Verbindungen der Formel IX oder Salze davon können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit einer Verbindung der Formel VII oder einem reaktionsfähigen Derivat oder einem Salz davon erhalten werden.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel VII entsprechen jenen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel Ia beispielsweise wiedergegeben worden sind.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel VIII und der Formel IX umfassen Salze mit anorganischen Basen, wie z.B. Alkalimetallsalze, wie z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz usw.; Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz usw.; Ammoniumsalze; Salze mit organischen Basen, wie z.B. organische Aminsalze, wie z.B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolamin-salz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz usw.; und dergl.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe der Verbindungen der Formel VII und reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel VIII entsprechen jenen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formeln Ia wiedergegeben worden sind.

Diese Umsetzung kann in ähnlicher Weise durchgeführt 5 werden, wie im obigen Verfahren 1 beschrieben worden ist.

Verfahren D-©

Die Verbindungen der Formel X oder Salze davon können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der io Formel IX oder ein Salz davon dehydriert.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel X entsprechen jenen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel IX wiedergegeben worden sind.

Die Dehydrierungsmethode kann durch Verwendung ei-15 ner Kombination eines Säureanhydrids, z.B. Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid usw., und Dimethylsulf-oxid und dergl. geschehen.

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie sie im obigen Verfahren 3 wiedergegeben wor-20 den ist, und dies in einem üblichen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, wie z.B. Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid oder dergl.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung kann üblicherweise unter Kühlen erfolgen.

25

Verfahren D-®

Die Verbindungen der Formel Illd oder Salze davon können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel X oder ein Salz davon so behandelt, dass die Hy-30 droxylgruppe in einen Säurerest übergeführt wird.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Illd entsprechen jenen, wie sie beispielsweise im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel IX wiedergegeben worden sind.

35 Geeignete Reaktionsmittel für diese Umsetzung umfassen Säurehalogenide, wie z.B. Niederalkansulfonylhalogeni-de, wie z.B. Mesylchlorid, Mesylbromid, Ethansulfonylchlo-rid, Ethansulfonylbromid usw.; Arensulfonylhalogenide, z.B. Benzolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylbromid, Tosyl-40 chlorid, Tosylbromid usw.; Thionylhalogenide, wie z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid usw.; Phosphortrihalogeni-de, wie z.B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid usw.; und dergl.

Diese Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart 45 einer Base der im Verfahren 3 wiedergegebenen Art.

Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, oder in einem anderen beliebigen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur.

Verfahren E-®

55 Die Verbindungen der Formel XII oder deren Salze lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XI oder deren reaktionsfähigem Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit einer Verbindung der Formel VIII oder einem reaktionsfähigen Derivat oder einem Salz 60 davon erhalten.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel XI entsprechen jenen, wie sie beispielsweise im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel Ia wiedergegeben worden sind.

65 Geeignete Salze von Verbindungen der Formel XII entsprechen jenen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel IX wiedergegeben worden sind.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe

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von Verbindungen der Formel XI entsprechen jenen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel Ia wiedergegeben worden sind.

Diese Umsetzung kann in ähnlicher Weise wie im oben erwähnten Verfahren 1 durchgeführt werden.

Verfahren E-®

Die Verbindungen der Formel X oder deren Salze lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel XII oder ein Salz davon mit einem Oxidationsmittel, welches eine oxidative Spaltung der Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Doppelbindung ermöglicht, durchführt. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise Ozon oder Metallverbindungen, wie z.B. Manganverbindungen, beispielsweise Kaliumpermanganat, Natriumpermanganat usw.; Osmiumverbindungen, wie z.B. Osmiumtetroxid usw.; oder dergl.

Geeignete Salze der Verbindungen der Formel X entsprechen jenen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel IX wiedergegeben worden sind.

Verwendet man als Oxidationsmittel Ozon, so ist es erforderlich, die entstandene Verbindung, d.h. das Ozonid, mit einer Borverbindung, z.B. Natriumborhydrid, Diboran usw., oder einem Di-niederalkylsulfid, z.B. Dimethylsulfid usw., zu behandeln.

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol usw.; Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran, Benzol, Diethylether, N,N-Dimethylformamid oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlen.

Verfahren F

Verbindungen der Formel XHb lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Carboxyschutzgruppe in eine Verbindung der Formel Xlla oder ein Salz davon einführt.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Xlla entsprechen jenen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel IX beispielsweise wiedergegeben worden sind.

Diese Umsetzung kann in ähnlicher Weise wie im obigen Verfahren 7 durchgeführt werden.

Verfahren G

Verbindungen der Formel XV oder Salze davon können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel XIII oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel XIV oder ein Salz davon umsetzt.

Verwendet man eine Verbindung der Formel XIV in freier Form bei dieser Umsetzung, so kann diese vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalimetallalkoxid, z.B. Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-t-butoxid usw.; Alkalimetallhydro-xid, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., oder dergl. durchgeführt werden.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Tetrahydrofuran oder einem anderen beliebigen Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen.

Verfahren H

Verbindungen der Formel XVIa lassen sich dadurch herstellen, dass man Verbindungen der Formel XVa dehydrati-siert.

Als für diese Dehydratisierungsreaktion in Frage kommende Dehydratisierungsmittel kommen Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentoxid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und dergl. in Frage.

Die vorliegende Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, N,N-Dime-thylformamid oder in einem beliebigen anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen.

Verfahren I

Die Verbindungen der Formel IV oder die Salze davon können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel XVI oder ein Salz davon so behandelt, dass die Mercaptoschutzgruppe beseitigt wird.

Diese Eliminierungsreaktion kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Hydrolyse unter Verwendung einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. Essigsäure, Bromwasserstoffsäure usw.; durch Hydrolyse unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid usw.; durch Alkoholyse unter Verwendung von Nitrat, z.B. Silbernitrat usw., geschehen.

Die für dieses Verfahren zur Anwendung gelangende Reaktion erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, einem Alkohol, wie z.B. Methanol, Ethanol usw.; Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon, oder in einem andern beliebigen Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen.

Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon sind neue Verbindungen, welche eine starke antimikrobielle Aktivität ausüben und das Wachstum einer grossen Zahl von pathogenen Mikroorganismen, einschliesslich gram-positiver und gram-negativer Bakterien, hemmen, so dass sie wertvolle antimikrobielle Mittel darstellen. Für die therapeutische Anwendung können die erfindungsgemässen Verbindungen in Form von üblichen pharmazeutischen Präparaten, welche solche Verbindungen als Wirksubstanz enthalten, zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägermittel, z.B. einem organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Exzipiens, das sich für die orale, parenterale oder äussere Administration eignet, zur Anwendung gelangen. Pharmazeutische Präparate können in Form von festen Präparaten, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragées, Salben oder Suppositorien oder in Form von Flüssigkeiten, wie z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls kann man solchen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisiermittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffermittel oder andere üblicherweise verwendete Zusatzmittel, wie z.B. Lactose, Fumar säure, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Erd-nussöl, Olivenöl, Cacaobutter, Ethylenglycol, und dergl. zusetzen.

Die Dosierung der Verbindungen wird je nach Alter und Bedingung des Patienten schwanken. Eine durchschnittliche Einzeltagesdosis von ca. 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg bzw. 1000 mg einer erfindungsgemässen Verbindung kann für die Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch pathogene Bakterien verursacht worden sind, wirksam

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sein. Im allgemeinen werden Mengen zwischen 1 mg/Körpergewicht und ungefähr 6000 mg/Körpergewicht oder selbst mehr täglich verabreicht.

Zur Illustration der Nützlichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen werden die antimikrobiellen Wirkungen von repräsentativen erfindungsgemässen Verbindungen nachstehend wiedergegeben.

Minimale Hemmkonzentration

(A) Testmethode

Die in vitro antibakterielle Aktivität wurde bestimmt nach der Methode der zweifachen Verdünnungsreihe auf Agar-Platten gemäss nachstehenden Angaben.

Eine Öse voll einer über Nacht erfolgten Kultur eines jeden Teststammes in Trypticase-Soja-Brühe (108 lebensfähige Zellen per ml) wurde auf ein Herzinfusionsagar (HI-Agar), enthaltend graduierte Konzentrationen der in Frage stehenden Testverbindungen, aufgestrichen und die minimale Hemmkonzentration (MIC) nach erfolgter Inkubation bei 37 °C während 20 Stunden in |ig/ml ausgedrückt.

(B) Testverbindungen

(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(l- methyl-3-pyridinio)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer)

(3) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-piridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

(C) Testresultate

MIC ( [ig/ml)

Testverbindungen Teststamm (1) (2) (3) (4)

Escherichia coli 31 <0,025 <0,025 0,05 <0,025

Die folgenden Präparate und Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung in noch weiteren Einzelheiten.

Präparat 1

Einer eisgekühlten Lösung von 1 g Propiolamid in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gibt man eine Mischung von 4,2 g Triphenylmethanthiol, 10 ml Tetrahydrofuran und 1 ml einer wässrigen ln-Natriumhydroxidlösung bei 0-5 °C hinzu. Dann wird dieses Gemisch während 30 Minuten bei 0-10 °C gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird dann mit 40 ml Wasser versetzt und das Gemisch gekühlt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,2 g (Z)-3-Tritylthioacrylamid erhält.

IR (Nujol): 3380, 3180,1640,1570 cm"1

Präparat 2

Einer eisgekühlten Suspension von 3,9 g (Z)-3-Tritylthio-acrylamid in 40 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 3,65 g Phosphorpentachlorid hinzu und rührt dann das Gemisch während 30 Minuten bei 20 °C. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert Die ausgeschiedene, organischë Schicht wird mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 2,85 g (Z)-3-Tritylthioacrylnitril erhält.

IR (Nujol): 2200 cm-1

NMR (DMSO-d6, 6): 5,65 (1H, d, J= 10Hz), 6,88 (IH, d, J=10Hz), 7-7,67 (15H, m)

5 Präparat 3

Zu einer Lösung von 1,41 g Triphenylmethanthiol und 0,5 g 3-Ethinylpyridin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 571 mg Kalium-t-butoxid bei Zimmertemperatur hinzugegeben. Dieses Gemisch wird hierauf während 2 Stun-io den unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Nach dem Abkühlenlassen des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Dann wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Nais triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man Kristalle erhält. Diese Kristalle werden mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 1,11 g 3-[(Z)-2-(Tritylthio)vinyl]-pyri-din erhält.

20 Smp.: 140-141 °C

IR (Nujol): 1590,1560,1470, 1450, 1410 cm-1 NMR (CDC13, 8): 6,03 (1H, d, J= 11Hz), 6,27 (1H, d, J= 11Hz), 7,27 (15H, s), 7,13-7,23 (1H, m), 7,90 (1H, d, t, 3=2, 8Hz), 8,40 (1H, dd, J=2, 5Hz), 8,63 (1H, d, J=2Hz)

25

Präparat 4

Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise, wie dies für das Präparat 3 beschrieben worden ist, 30 herstellen.

(1) 2-[(Z)-2-(Tritylthio)-vinyl]-pyridin IR (Nujol): 1595, 1580, 1545,1490, 1440, 1430 cm"1 NMR (CDCI3, 5) 6,30 (2H, s), 6,87-7,73 (18H, m), 8,63 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz) 35 (2) 2-[(Z)-2-(Tritylthio)-vinyl]-thiophen IR (Nujol): 1690, 1490, 1440, 1360 cm"1 NMR (DMSO-d6, §): 5,80 (1H, d, J= 11Hz), 6,52 (1H, d. J= 11Hz), 6,80-7,60 (18H, m)

Präparat 5

Zu einer Lösung von 690 mg 3-[(Z)-2-(Tritylthio)-vinyl]-pyridin in einer Mischung von 3 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Methanol und 0,147 ml Pyridin gibt man tropfenweise eine 45 Lösung von 371 mg Silbernitrat in 20 ml Methanol bei Zimmertemperatur hinzu. Dann wird das Reaktionsgemisch im Dunkeln bei 40 °C gerührt. Der ausgefällte Niederschlag wird gesammelt, mit Methanol gewaschen und über Phos-phorpentoxid getrocknet, wobei man 487 mg [(Z)-2-(3-Pyri-50 dyl)-vinylthio]-silber erhält.

Präparat 6

Die folgende Verbindung lässt sich in ähnlicher Weise wie beim Präparat 5 herstellen. 55 [(Z)-2-Cyanovinylthio]silber

IR (Nujol): 2200, 1530 cm"1

Präparat 7

Zu einer Suspension von 14,5 g 2-[(Z)-2-(Tritylthio)-vi-60 nyl]-pyridin in einer Mischung von 80 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Methanol gibt man eine Lösung von 7,79 g Silbernitrat in einem Gemisch von 20 ml Wasser und Methanol bei Zimmertemperatur hinzu. Dann wird das Gemisch während 6 Stunden bei 60 °C gerührt. Der ausgefällte Nieder-65 schlag wird gesammelt, zuerst mit Methanol und dann mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wobei man 10,54 g [(Z und E)-2-(2-Pyridyl)-vinylthio]-silber erhält.

IR (Nujol): 1590 cm"1

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Präparat 8

Zu einer Lösung von 6,91 g Benzhydryl- 7-amino- 3-me-syloxy-3-cephem- 4-carboxylat und 18,4 g Bis-(trimethyl-silyl)-harnstoff in 69 ml Methylenchlorid gibt man 4,08 g 2-Allyloxyimino- 2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol -m3-yl)-acetylchlorid -hydrochlorid (syn-Isomer) bei einer Temperatur von —10 °C unter Rühren hinzu, worauf man das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten weiterrührt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Gemisch in eine Mischung von Wasser und Methylenchlorid eingerührt, die Lösung durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und die abgetrennte organische Schicht mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 8,9 g Benzhydryl -7-[2 -allyl-oxyimino-2- (5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-mesyloxy-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 1780, 1740, 1680, 1620 cm-'

NMR (DMSO-d6, 5): 3,17 (3H, s), 3,5-4,23 (2H, m), 4,65 (2H, d, J = 5Hz), 5,06-6,15 (5H, m), 6,90 (1H, s), 7,05-7,60 (10H, m), 8,12 (2H, breites s), 9,67 (1H, d, J=8Hz)

Präparat 9

Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise wie beim Präparat 8 herstellen.

(1) Benzhydryl-7-[2-(5-amino- l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-mesyloxy- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR(Nujol): 3300, 3150, 1770, 1725, 1660,1600 cm-'

NMR (DMSO-d6, 5): 1,17 (3H, t, J = 7Hz), 3,4 und 3,9 (2H, ABq, J = 16Hz), 4,1 (2H, q, J = 7Hz), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,82 (1H, s), 7,27 (10H, s), 9,53 (IH, d, J = 8Hz)

(2) Benzhydryl-7-[2-(5-amino- l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- mesyloxy-3-cephem-4-carboxy-lat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1730, 1670,1610, 1590, 1520 cm"1

NMR (DMSO-d6, 5): 3,16 (3H, s), 3,44-4,12 (2H, m), 3,92 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5, 8Hz), 6,90 (1H, s), 7,04-7,60 (10H, m), 7,96-8,32 (2H, m), 9,64 (IH, d, J = 8Hz)

Präparat 10

Eine Lösung von 1,7 mol Diphenyldiazomethan in 2,13 Liter Ethylacetat wird einem Gemisch von 186 g 7-Amino-3-hydroxycepham-4-carbonsäure in 1,5 Liter Dimethylsulfoxid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 32 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verrührt, wobei man 223 g Benzhydryl-7-amino-3-hydroxycephem-4-carboxylat als Pulver erhält.

IR (Nujol): 3350, 1750,1720 cm-'

NMR (DMSO-d6, 8): 2,6-3,2 (2H, m), 3,8-4,3 (1H, m), 4,44 (1H, d, J=5Hz), 4,65 (1H, d, J=6Hz), 5,0 (1H, d, J = 5Hz), 6,0 (1H, d, J=4Hz), 6,83 (1H, s), 7,37 (10H, s)

Präparat 11

0,4 ml Ameisensäure und 1 ml Essigsäureanhydrid werden während 30 Minuten bei 40 °C gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in einem Eiswasserbade gekühlt und tropfenweise mit einem Gemisch von 1,0 g BenzhydryI-7-amino-3-hydroxycepham-4-carboxylat in 30 ml Methylenchlorid bei 3 °C versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird während 10 Minuten bei 3 °C gerührt und dann durch Zugabe von fünfprozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt, worauf man mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum s zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verrührt, wobei man 1,05 g BenzhydryI-7-formami-do- 3-hydroxycepham-4- carboxylat als Pulver erhält. IR (Nujol): 3450, 3300, 1770, 1730, 1665 cm"1 NMR (DMSO-d6, 5): 2,6-3,2 (2H, m), 3,8-4,3 (1H, m), io 4,7 ( 1 H, d, J = 6Hz), 5,11 ( 1 H, d, J = 4Hz), 5,47 ( 1H, dd, J = 9Hz, 4Hz), 6,05 (1H, d, J = 4Hz), 6,83 (1H, s), 7,37 (10H, s), 8,08 (1H, s), 8,93 (IH, d, J = 9Hz)

Präparat 12

i5 Eine Lösung von 2,12 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 5 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu einer Lösung von 1,56 g Dimethylsulfoxid in 10 ml Methylenchlorid bei — 50 °C hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 10 Minuten bei — 50 °C gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit 20 einer Lösung von 4,12 g Benzhydryl-7-formamido-3-hydro-xycepham-4-carboxylat in 10 ml Methylenchlorid und 1 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten bei - 50 °C gerührt und dann tropfenweise bei der gleichen Temperatur mit 4 ml Triethylamin 25 versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch stehengelassen, bis Zimmertemperatur erreicht worden ist, worauf es in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat im Va 30 kuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verrieben, wobei man 3,42 g Benzhydryl-7-formamido-3-hydroxy-3-cephem- 4-carboxylat als Pulver erhält.

IR (Nujol): 3300, 1760, 1660 cm"1 35 NMR (DMSO-d6, 8): 2,9-4,9 (2H, m), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,61 (IH, dd, J = 9Hz, 5Hz), 6,9 (1H, s), 7,37 (10H, s), 8,22 (1H, s), 9,18 (1H, d, J = 9Hz)

Präparat 13

40 0,66 ml Mesylchlorid und 1,38 g Kaliumcarbonat werden einer Lösung von 2,05 g Benzhydryl-7-formamido-3- hydro-xy-3-cephem-4-carboxylat in 6 ml N,N-Dimethylformamid bei — 30 °C hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf 45 man ihm 0,4 ml Mesylchlorid zugibt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird während weiteren 20 Minuten bei — 30 C gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Filtrat im 50 Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in wenig Ethylacetat gelöst, und das Gemisch über Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung von Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1:1 eluiert. Das Eluierungsmittel wird im Vakuum 55 verdampft. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verrieben, wobei man 0,85 g Benzhydryl-7-formamido-3-mesyl-oxy-3- cephem-4-carboxylat erhält.

IR (Nujol): 3290, 1790, 1720, 1665 cm"1 NMR (DMSO-d6, 8): 3,2 (3H, s), 3,72 (1H, d, J= 18Hz), «o 4,1 (1H, d, J= 18Hz), 5,31 (1H, d, J = 5Hz), 5,9 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 6,92 (1H, s), 7,38 (10H, s), 8,17 (1H, s), 9,14 (IH, d, J = 9Hz)

Präparat 14

65 Ein Gemisch von 1 Liter Ameisensäure und 2,5 Liter Essigsäureanhydrid wird während einer Stunde bei 50 C gerührt und auf 40 °C abgekühlt. Dieses Gemisch wird dann mit 1,070 g 7-Amino-3-methylencepham-4-carbonsäure und

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20

500 ml N,N-Dimethylformamid versetzt. Hierauf wird das Gemisch während einer Stunde bei 55 °C gerührt und in einem Eiswasserbade gekühlt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit einer kleinen Menge einer Mischung von Ethylacetat und Diisopropylether im Mischungsverhältnis von 1:1 gewaschen, wobei man 1,02 g 7-Formamido-3-methylencepham-4-carbonsäure erhält.

IR (Nujol): 3360, 2500, 1770, 1730, 1610 cm"1

NMR (DMSO-d6, 8): 3,38 (1H, d, J=13,4Hz), 3,60 (1H, d, J= 13,4Hz), 5,07 (1H, s), 5,27 (1H, d, J=4,6Hz), 5,27 (2H, s), 5,51 (1H, dd, J=8,4Hz, 4,6Hz), 8,1 (1H, s), 8,96 (1H, d, J=8,4Hz)

Präparat 15

1,570 g 7-Formamido-3-methylencepham-4-carbonsäure werden einer Lösung von 8,36 Liter (0,93 mol) Diphenyldi-azomethan in Ethylacetat portionenweise hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während einer Stunde bei 45 °C gerührt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verrieben, wobei man 2,337 g Benzhydryl-7-formamido-3-methylencephem-4-carb-oxylat erhält.

IR (Nujol): 3360, 1765, 1725, 1660 cm"1

NMR (DMSO-dg, 8): 3,46 (2H, s), 5,32 (1H, dd, J = 9Hz, 4Hz), 5,47 (2H, s), 5,65 (1H, J=4Hz), 6,85 (1H, s), 7,32 (10H, s), 8,11 (1H, s), 9,0 (1H, d, J=9Hz)

Präparat 16

Eine Lösung von 40,8 g Benzhydryl-7-formamido-3-me-thylencepham-4-carboxylat in 300 ml Methylenchlorid und 1,2 Liter Methanol wird in einem trockenen Eis-Aceton-Bad bei —74 °C gekühlt. Dann wird bei der gleichen Temperatur während 10 Minuten unter Rühren eine theoretische Menge Ozon durch diese Lösung hindurchgeblasen, worauf man während 10 Minuten bei ebenfalls —74 °C Stickstoffgas einbläst. 20 ml Dimethylsulfid werden dann dieser Lösung bei —74 °C zugegeben. Das Gemisch wird langsam auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie über Kieselgel unter Eluierung mit Ethylacetat unterworfen. Das Eluiermittel wird im Vakuum verdampft, wobei man 34,4 g Benzhydryl-7-formamido-3-hydroxy- 3-ce-phem-4-carboxylat erhält.

IR (Nujol): 3300,1760, 1660 cm-'

NMR (DMSO-d6, 8): 2,9-4,9 (2H, m), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,61 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6,9 (1H, s), 7,37 (10H, s), 8,22 (1H, s), 9,18 (1H, d, J=9Hz)

Präparat 17

Zu einer Lösung von 57 g Phosphorpentachlorid in 1 Liter Methylenchlorid gibt man bei —20 °C 22 ml Pyridin hinzu, worauf man das Gemisch während 30 Minuten bei. —20 °C rührt. Dann wird die Lösung bei 5 °C mit 50 g p-Nitrobenzyl-7- (2-phenylacetamido)-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat versetzt und während einer Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Hierauf versetzt man die Lösung bei —30 °C mit 56 ml Methanol und rührt es während 30 Minuten bei —15 °C. Diese Lösung wird dann mit 80 ml Pyridin und 31,4 ml Diisopropylethylamin bei —30 °C versetzt. 26,7 g 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-ethoxyiminoace-tylchlorid-hydrochlorid (syn-Isomer) werden dann dieser Lösung portionenweise bei einer Temperatur von — 30 °C hinzugegeben, worauf man das Gemisch während einer Stunde bei —15 °C rührt. Alsdann wird die Lösung mit 1 Liter Wasser versetzt und während 30 Minuten gerührt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropylether gewaschen und luftgetrocknet, wobei man 40 g p-Nitrobenzyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-

ethoxyiminoacetamido]-3-mesyloxy- 3-cephem-4-carboxylat erhält.

NMR (DMSO-d6, 8): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,47 (3H, s), 3,50-4,33 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,27-5,62 (1H, m). s 5,42 (2H, s), 5,98 (1H, dd, J=8Hz, J = 5Hz), 7,72 (2H, d, J=9Hz), 8,27 (2H, d, J = 9Hz), 8,0-8,33 (2H, m), 9,65 (1H, d, J=8Hz)

Präparat 18

io 40 g p-Nitrobenzyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-mesyloxy- 3-cephem-4-carboxy-lat (syn-Isomer) werden in einer Lösung von 4,8 ml Essigsäure, 200 ml Methanol und 1200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 30 g 10-prozentigem Palladium-auf-15 Kohle zur Lösung wird das Gemisch bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck einer katalytischen Reduktion unterworfen.

Der Katalysator wird dann abfiltriert und mit einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol gewaschen. Das 20 Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt, und diese Mischung im Vakuum eingeengt. Die eingeengte Lösung wird durch Zugabe einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird anschliessend mit Ethylacetat versetzt. Unlösliches Material wird dann abfiltriert. Das Filtrat wird mit Ethylacetat gewaschen. Die ausgeschiedene wässrige Schicht wird im Vakuum eingeengt und mittels Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und über Phosphor-pentoxid getrocknet, wobei man 17,5 g 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-ethoxyiminoacetamido]- 3-mesyloxy-3-ce-phem-4- carbonsäure (syn-Isomer) erhält.

NMR (DMSO-d6, 8): 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 3,40 (3H, s), 3,81 (2H, dd, J = 18Hz, 10Hz), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 5,2 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 8,20 (2H, s), 9,60 (1H, d,J = 8Hz)

Beispiel 1

Ein Vilsmeier-Reagens wird aus 1,26 g N,N-Dimethyl-formamid und 2,64 g Phosphoroxychlorid in 26,5 ml Ethylacetat in an sich bekannter Weise hergestellt. Dann werden 3,29 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoessig-säure (syn-Isomer) unter Rühren der Suspension des Vils-45 meier-Reagens unter Eiskühlung hinzugegeben und das Gemisch während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhält. Die so erhaltene Lösung wird dann einer Lösung von 6 g Benzhy-dryl-7-amino-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-50 carboxylat und 9,78 g Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff in 60 ml Tetrahydrofuran bei —30 "C hinzugegeben und das Gemisch alsdann während 30 Minuten bei einer Temperatur von —20 bis —10 °C gerührt. Hierauf wird der entstandenen Lösung Wasser und Ethylacetat unter Rühren hinzugegeben und die 55 abgetrennte organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird über Kieselgel einer Säulen-60 Chromatographie unterworfen, wobei man mit einer Mischung von Ethylacetat und Methylenchlorid im Mischungsverhältnis von 1:1 eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 3,09 g Benzhydryl-7-65 [2-(2-formamidothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 3250, 1770, 1705, 1680, 1650 cm-'

30

21

661 733

NMR (DMSO-d6, 5):3,6-4,3 (2H, m), 3,90 (3H, s), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,67 (1H, d, J=12Hz), 6,87 (1H, d, J= 12Hz), 6,92 (1H, s), 7,2-7,6 (12H, m), 7,65-8,65 (3H, m), 8,50 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 455 mg Phosphorpentachlorid in 15 ml Methylenchlorid gibt man 557 mg 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-(2-cyclopentan-1 -yl)-oxyiminoessigsäure (syn-Isomer) bei —20 hinzu. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten bei einer Temperatur von —20 bis —10 °C gerührt. Das entstandene Gemisch wird einer Lösung von 1 g Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat und 2 g Bis-(trimethylsilyl)-harnstof{ in 20 ml Methylenchlorid bei —20 °C hinzugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird dann während 30 Minuten bei einer Temperatur von —20 bis —10 °C gerührt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand in einer Mischung von 100 ml Wasser, 920 mg Natriumbicarbonat, Ethylacetat und Tetrahydrofuran gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen,

über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben, wobei man 1,12 g Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadia-zol-3-yl)- 2-(2-cyclopenten-l-yl)- oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)- vinyl thio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 3300, 3150,1780,1675, 1610,1530,1280, 1220 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 1,8-2,6 (4H, m), 3,70 und 4,11 (2H, ABq, J= 18Hz), 5,1-5,5 (1H, m), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,7-6,2 (3H, m), 6,77 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,1-7,6 (1H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,1 (2H, breites s), 8,3-8,7 (2H, m), 9,57 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 3

Einer Lösung von 3 g Benzhydryl-7-amino-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat und 3,70 g Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff in 45 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,45 g 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxy-iminoessigsäure-methansulfonsäure-anhydrid (syn-Isomer) bei —30 °C hinzu. Dieses Gemisch wird bei einer Temperatur von —20 bis —10 °C während 1 Stunde, hierauf über Nacht bei 0 °C und schliesslich während 2 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch in eine Mischung von Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man einen Niederschlag erhält. Der Niederschlag wird gesammelt und zuerst mit Ethylacetat und dann mit Diisopropylether gewaschen, wobei man 1,95 g Benz-hydryl-7- [2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-carboxymeth-oxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 1770, 1730,1670, 1610, 1520 cm-'

NMR (DMSO-d6, S): 3,73,4,13 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,73 (2H, breites s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,97 (IH, dd, J=5Hz, J = 8Hz), 6,80 (2H, breites s), 6,93 (1H, s), 7,13-7,67 (1 IH, m), 7,67-7,93 (IH, m), 8,07-8,33 (2H, m), 8,43-8,70 (2H,m), 9,67 (1H, d,J=8Hz)

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 2 g D-N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonyl)- 2-(4-hydroxyphenyl)-glycin in 12 ml Methylenchlorid gibt man 1,59 ml Trimethylchlorsilan bei Zimmertemperatur hinzu, worauf man das Gemisch mit 1,67 ml Triethylamin unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch während 1 Stunde bei 15 bis 20 C rührt. Das so erhaltene Gemisch wird mit 0,47 ml N,N-Dimethylformamid und 0,39 ml Trichlormethylchlorformiat bei einer Temperatur von — 20 °C versetzt und dann während 2 Stunden bei —10 °C bis —15 °C gerührt. Dann wird das Gemisch mit einer Suspension von 3 g Benzhydryl-7-amino-3- [(Z)-2- (3-py-ridyl)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat und 4,9 g Bis-(tri-methylsilyl)-harnstoff in 30 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von —15 bis —10 °C während 30 Minuten untei Eiskühlung gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren nacheinander mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die abgetrennte organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man 1,7 g Benz-hydryl-7- [D-N-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-glycinamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vi-nylthio]- 3-cephem-4-carboxylat erhält.

IR (Nujol): 3250, 1780, 1705, 1670, 1605 cm"1

NMR (DMSO-d6, §): 1,0 (3H, t, J = 7Hz), 3,16-3,67 (4H. m), 3,67-4,07 (4H, m), 5,1 (1H, d, J = 5Hz), 5,47 (1H, d, J = 8Hz), 5,8 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,6 (1H, d, J= 10Hz), 6,71 (2H, d, J = 8Hz), 6,8 (1H, d, J= 10Hz), 6,89 (1H, s), 7-7,6 (16H, m), 9,37 (1H, d, J = 8Hz), 9,7 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 5

Ein Gemisch von 600 ml Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat und 981 mg Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff in 6 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 30 bis 35 °C gerührt, wobei man eine klare Lösung erhält. Die so erhaltene klare Lösung wird hierauf mit 480 mg 2-Allyloxyimino-2-(5- amino- 1,2,4-thia-diazol-3-yl)- acetylchlorid-monohydrochlorid (syn-Isomer) bei —20 °C versetzt und das Gemisch während 30 Minuten bei einer Temperatur von —10 bis —15 °C gerührt. Dann wird das Gemisch in eine Mischung von Chloroform und Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird in einer Mischung von Tetrahydrofuran, Ethylacetat und verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dann wird der Rückstand mit Diisopropylether verrührt, wobei man 848 mg Benzhydryl-7-[2-allyl-oxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- acetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)- vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 1780, 1680, 1620, 1600, 1530 cm"1

NMR (DMSO-d6, 5): 3,76, 4,12 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,68 (2H, d, J = 4Hz), 5,12-5,48 (3H, m), 5,76-6,24 (2H, m), 6,68 (IH, d, J= 11Hz), 6,88 (IH, d, J= 11Hz), 6,92 (1H, s), 7,00-7,56 (12H, m), 7,68-8,40 (3H, m), 8,60 (1H, d, J=4Hz), 9,64 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 6

Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise, wie dies in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben worden ist, herstellen.

(1) Benzhydryl-7-[2-(2- formamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylatjodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775, 1720, 1640, 1540 cm"1

(2) Benzhydryl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

661733

22

noacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775,1720, 1670,1605,1530 cm-'

(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1770, 1660, 1610,1530 cm-'

(4) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3 [(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylatjodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710, 1660,1620 cm-'

(5) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,1765, 1660,1605, 1530 cm-'

(6) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)acetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol: 1760,1730, 1660,1605 cm"1

(7) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670,1610,1530 cm-'

(8) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol--3-yl)acetamido]-3- [(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)vi-nylthio]-3- cephem-4-carboxylatjodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775, 1720, 1650, 1600 cm"1

(9) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- (l-methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,1765, 1670,1610 cm-'

(10) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3- f(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 171 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3250, 1770,1670,1610 cm"1

(11) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3350, 3150,1780,1730,1675,1615 cm"1

(12) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1670,1610, 1520 cm"1

(13) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 164 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670, 1530 cm-'

(14) Benzhydryl-7-[2-(2- formamidothiazol-4-yl)-2-(2-propynyloxyimino)acetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl-thio]-3-cephem-4 -carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1680, 1550, 1280, 1225 cm-'

NMR (DMSO-d6, 5): 3,5 (1H, m), 3,74 und 4,15 (2H, q, J=18Hz), 4,8 (2H, m), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,94 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6,79 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,1-7,6 (15H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,4-8,7 (2H, m), 8,55 (1H, s), 9,87 (1H, d, J=8Hz)

(15) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1690,1670,1550, 1280, 1220 cm-'

NMR (DMSO-d6, 5): 4,15 und 3,75 (2H, ABq, J=8Hz),

4.6-4,8 (2H, m), 5,0-5,6 (2H, m), 5,32 (1H, d, J=5Hz),

5.7-6,3 (2H, m), 6,80 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,2-7,6 (12H, m), 7,6-8,0 (1H, m), 8,4-8,8 (2H, m), 8,55 (1H, s), 9,78 (1H, d, J=8Hz), 12,6 (1H, s)

10

(16) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1730,1680,1540 cm-'

s NMR (DMSO-d6, 5): 3,75 und 4,18 (2H, ABq, J=18Hz), 4,97 (2H, breites s), 5,33 (1H, d, J = 5Hz), 5,93 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,73 (1H, d, J = 10Hz), 6,9 (1H, d, J= 10Hz), 6,93 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,12-8,67 (25H, m), 8,57 (1H, s), 9,83 (1H, d, J=8Hz)

(17) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2-(2- formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- (3pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1680,1540 cm-'

NMR (DMSO-d6, 5): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,6-4,3 (2H,

15 m), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 5,3 (1H, d, J = 5Hz), 5,95 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,7 (1H, d, J = 10Hz), 6,85 (1H, d, J = 10Hz), 6,9 (1H, s), 7,1-8,67 (15H, m), 8,52 (1H, s), 9,73 (1H, d, J = 8Hz)

(18) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-

20 thiadiazol-3-yl)acetamido]-3- [(E)-2-(2-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775,1675,1610, 1520 cm-' NMR (DMSO-d5, S): 3,50-4,37 (2H, m), 4,67 (2H, d, J=5Hz), 5,07-5,53 (3H, m), 5,67-6,27 (2H, m), 6,77 (1H, d,

25 J=15Hz), 6,90 (1H, s), 7,13-7,73 (13H, m), 7,77-8,40 (3H, m), 8,50-8,76 (1H, m), 9,70 (1H, d, J=9Hz)

(19) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3- [(Z)-2-cyanovinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

30 IR (Nujol): 3300, 2210, 1780, 1675, 1610 cm-'

NMR (DMSO-dß, 5): 3,7 (2H, breites s), 4,69 (2H, d, J=5Hz), 5,1-6,12 (4H, m), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,9 (1H, d, J= 10Hz), 6,95 (1H, s), 7,2-7,67 (10H, m), 7,78 (1H, d, J=10Hz), 9,67 (1H, d, J=8Hz)

(20) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxy-imino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4- carboxylatjodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3350, 1760, 1735, 1660 cm-' NMR (DMSO-d5, 5): 3,59 und 4,2 (2H, d, J = 18Hz), 4,33 (3H, s), 4,92 (1H, breites s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,97 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,68 (1H, d, J=10Hz), 6,9 (2H, s), 7 (1H, d, J=10Hz), 7,12-9 (25H, m), 8,5 (1H, s), 9,8 (1H, d, J=8Hz)

45 (21) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2 -(2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2 -( 1 -methyl-3-pyridinio)-vinyl-thio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1720,1650 cm-'

(22) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(2-propy-

50 nyloxyimino)acetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-

phem-3- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1670,1530, 1270, 1215 cm-' NMR (DMSO-d6, §): 3,5 (1H, m), 3,77 und 4,1 (2H, ABq, J=18Hz), 4,7 (2H, m), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H,

55 dd, J=5Hz und 8Hz) 6,82 (2H, s), 6,86 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,1-7,6 (11H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,4-8,7 (2H, m), 9,76 (1H, d, J = 8Hz)

(23) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4

60 -carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,1780,1670, 1610,1535, 1280, 1220 cm-'

(24) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-benzhy-dryloxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- (1-me-

65 thyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 5): 3,6-4,2 (2H, m), 4,3 (3H, s), 4,9 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,9 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz),

35

40

23

661 733

6,75 (IH, d, J = iOHz), 6,87 (3H, s), 7,03 (IH, d, J= 10Hz), 7-9,05 (24H, m), 9,83 (IH, d, J = 8Hz)

(25) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-3- yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720, 1675 cm-'

(26) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3-t(Z)-2-(l - methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1625 cm-'

(27) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-carboxy-methoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 178 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1675, 1620, 1520 cm"1

(28) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2- propynyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3200,1770, 1670, 1190 cm"1

(29) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl)acetami-do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1530 cm"1

(30) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2- pyridyl-)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 168 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1620, 1530 cm"1

(31) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazoI-3-yl)acetamido]-3-t(E)-2-(2- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 160 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1615, 1580,1530 cm"1

(32) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 1770, 1660 cm"1

(33) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( l-methyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1760, 1650, 1600 cm"1

(34) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2- cyanovinylthio]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210,1760. 1660,1610 cm"1

(35) 7-[D-N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l- piperazinylcarbonyl)-

2-(4-hydroxyphenyl)glycinamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl-thio]-3-cephem-4-carbonsäure

IR (Nujol): 3200, 1770,1710, 1675, 1605 cm"1

(36) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- carboxymethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 188 °C (Zers.)

IR (Nujol)! 3300, 1765, 1670, 1600 cm-'

(37) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- ethoxy-imi-noacetamido]-3-[(Z)-2- phenylvinylthio]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

Smp.: 165 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3275, 3175, 1770, 1680, 1670, 1540, 1520, 1400 cm-1

(38) Benzhydryl-7-formamido-3-[(Z)-2-(2- pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1770, 1690-1660, 1590, 1580 cm"1

(39) Benzhydryl-7-formamido-3-[(E)-2-(2- pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1780,1690,1660,1600,1580 cm-1

(40) Benzhydryl-7-formamido-3-[(Z)-2- cyanovinylthio]-

3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3300, 2210, 1780, 1730, 1680 cm"1 (41) Benzhydryl-7-formamido-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1785, 1705, 1690, 1560, 1220 "' 5 (42) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-hydroxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 178-182 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1770, 1670, 1610, 1530 cm"1 io (43) 7-[2-(2-Cyclopenten-l-yl)oxyimino-2- (2-formamido-thiazol-4-yl)acetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 1765, 1650, 1610 cm"1 NMR (DMSO-d6, 5): 1,60-2,47 (4H, m), 3,7(M,20 (2H, i5 m), 5,13-5,47 (2H, m), 5,60-6,50 (3H, m), 6,92 (2H, dd, J = 11Hz, 4Hz), 7,35 (1H, s), 7,67-9,0 (5H, m), 9,58 (1H, d, J = 8Hz)

(44) Benzhydryl-7-[2-(2- formamidothiazol-4-yl)-2-pro-20 poxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- (3-pyridyI)-vinylthio]-3-ce-

phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 5): 0,95 (3H, t, J = 7Hz), 1,35-2,0 (2H. m), 3,73-4,37 (4H, m), 5,28 (1H, d, J = 4Hz), 5,90 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,67-6,87 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,0-7,63 25 (12H, m), 7,63-8,83 (3H, m), 8,5 (1H, s), 9,68 (1H, d, J = 8Hz)

(45) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl-thio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

30 NMR (DMSO-d6, 5): 1,27-2,07 (8H, m), 3,73-4,17 (2H, m), 4,53-4,90 (1H, m), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,9 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,50-7,05 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,05-7,90 (13H, m), 7,90-8,80 (3H, m), 8,08 (1H, s), 9,57 (1H, d, J = 9Hz)

35 (46) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(2-propynyIoxyimino)acetamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, S): 3,50-4,05 (2H, m), 3,31 (1H, s), 5,31 (1H, d, J = 4Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,79 (2H, 40 dd, J = 4Hz, 10Hz), 6,96 (1H, s), 7,03-7,64 (1H, m),

7,62-7,99 (1H, m), 7,97-8,58 (2H, m), 8,56-8,75 (2H, m), 9,79(1 H, d, J = 8Hz)

(47) Benzhydryl-7-[2-(5-amino- l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-( 1- methyl-3-pyridinio)vi-45 nylthio]-3- cephem-4-carboxylatjodid (syn-Isomer) NMR (DMSO-d6, §): 3,90 (3H, s), 4,03 (3H, s),

3,51-4,27 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,75 (1H, d, J = 11Hz), 6,87 (1H, s), 7,07-7,62 (11H, m), 7,93-9,06 (6H, m), 9,58 (1H, d, J = 9Hz) 50 (48) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-cyclopenten-l-yl)-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 5): 1,86-2,57 (4H, m), 3,66 und 4,15 (2H, ABq, J= 18Hz), 5,13-5,40 (2H, m), 5,60-6,23 (3H, m), 55 6,50 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 11Hz), 6,87 (1H, d, J = 11Hz), 7,33-8,83 (4H, m), 9,53 (1H, d, J = 8Hz)

(49) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-propoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

60 NMR (DMSO-d6, S): 0,95 (3H, t, J = 7Hz), 1,35-2,0 (2H m), 3,73-4,37 (4H, m), 5,28 (1H, d, J = 4Hz), 5,9 (1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6,67-6,87 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,0-7,63 (12H, m), 7,63-8,82 (3H, m), 9,68 (1H, d, J = 8Hz)

(50) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-methoxyimi-65 noacetamido]-3-[(Z)-2- (l-methyl-3-pyridinio]-vinylthio]-3-

cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3260, 1765, 1660,1610 cm"1

(51) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyimino-

661 733

24

acetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl- 3-pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,1770,1670, 1610 cm"1 NMR (DMSO-d6, §): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,0-3,93 (2H, m), 4,20 (2H,q, J = 7Hz), 4,36 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,50 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,65 (1H, d, J = 10Hz), 7,04 (1H, d, J = 10Hz), 7,80-9,30 (4H, m), 8,17 (2H, s), 9,40 (1H, d, J=8Hz)

(52) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- propoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthiol-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3280, 3180,1775, 1665 cm-1 NMR (DMSO-d6, 5): 0,90 (3H, t, J = 7Hz), 1,66-2,0 (2H, m), 3,43-4,43 (4H, m), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,79 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,48-6,95 (3H, m), 7,24-8,85 (6H, m), 9,60 (1H, d, J=9Hz)

(53) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-cyclopentyl-oxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3- ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3270,1770,1670,1615 cm-' NMR (DMSO-d6, 5): 1,33-2,33 (8H, m), 3,50-4,27 (2H, m), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,53-7,00 (2H, m), 7,27-8,83 (4H, m), 8,02 (1H, s), 9,57 (1H, s d, J=9Hz)

(54) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(2-propynyl-oxyimino)acetamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3- ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

io IR (Nujol): 3270,1770, 1670, 1615 cm"1

NMR (DMSO-d6, S): 3,52 (1H, m), 3,66-4,08 (2H, m), 4,82 (2H, d, J=2Hz), 5,19 (1H, d, J=4Hz), 5,81 (1H, dd, J=4Hz, 10Hz), 6,92 (2H, dd, J=4Hz, 10Hz), 7,17-8,92 (6H, m), 9,15 (1H, d, J=10Hz)

15 (55) l-Acetoxyethyl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-allyl-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,1760-1780,1670, 1240, 1210, 1070 cm-1

HCONH-^g^

hconh

Beispiel 7

c-conh

11

n-o-ch.

l sch=ch-/

r Y M

cooch

-CT

c-conh-

n-o-ch.

ns^~ sch=ch-^ cooch—)

i ch.

O

Zu einer Lösung von 2 g Benzhydryl-7-[2-(2-formami-dothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(3-py-ridyl)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer) in 10 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 2 ml Methyljodid bei Zimmertemperatur hinzu, worauf man das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 2,4 g Benzhydryl-7-[2-(2- formamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)- 2-( 1 -methyl-3-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 1775,1720, 1640, 1540 cm-'

NMR (DMSO-dg, 5): 3,55-4,16 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,35 (3H, s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,97 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,78 (1H, d, J = 11Hz), 6,92 (1H, s), 7,2 (1H, d, J= 11Hz), 7,17-7,67 (UH, m), 7,97-9,03 (4H, m), 8,53 (IH, s), 9,75 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 2,3 g Benzhydryl-7- [2-allyloxyimi-no-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in 12 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 2,3 ml Methyljodid bei Zimmertemperatur hinzu, worauf man das Gemisch während 3 Stunden bei der gleichen Temperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 2,71 g Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-

(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2- (1-me-thyl-3-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 1775, 1720, 1650, 1600 cm-'

45 NMR (DMSO-d6, 6): 3,67-4,20 (2H, m), 4,35 (3H, s), 4,70 (2H, d, J = 5Hz), 4,7-6,2 (5H, m), 6,8 (IH, d, J = 11Hz), 6,9 (1H, s), 7,2 (1H, d, J = llHz), 7,12-7,6 (10H, m), 7,9-9,05 (4H, m), 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

50 Beispiel 9

Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise wie jene der Beispiele 7 und 8 herstellen.

(1) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2- ( 1 -methyl-3-pyridinio)-vinylthio]-3-

55 cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710, 1660, 1620 cm-'

(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetami-do]-3-[Z)-2-( 1 -methyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

60 IR (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1605, 1530 cm"'

(3) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino- l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-( 1 - methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1765, 1670, 1610 cm-'

(4) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2-(2- formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3- [(Z)-2-(l-me-thyl-3-pyridinio)vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

65

25

661 733

IR (Nujol): 3350, 1760, 1735, 1660 cm-1

NMR (DMSO-dg, 5): 3,59 und 4,2 (2H, d, J = 18Hz), 4,33 (3H, s), 4,92 (1H, breites s), 5,33 (1H, d, J = 5Hz), 5,97 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,68 (1H, d, J= 10Hz), 6,9 (2H, s), 7 (1H, d, J= 10Hz), 7,12-9 (25H, m), 8,5 (1H, s), 9,8 (1H, d, J=8Hz)

(5) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2-(2- formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3- pyridinio)-vinyl-thio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720, 1650 cm"1

NMR (DMSO-d6, 5): 1,3 (3H, t, J = 7Hz), 3,6-4,3 (2H, m), 4,2 (2H, q, J=7Hz), 4,37 (3H, s), 5,37 (1H, d, J = 5Hz), 6,0 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,82 (1H, d, J = 10Hz), 6,93 (1H, s), 7,05 (IH, d, J = 10Hz), 7,1-9,05 (15H, m), 8,55 (1H, s), 9,75 (1H, d,J=8Hz)

(6) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-benzhydryl-oxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

NMR (DMSOd-6, 6): 3,6-4,2 (2H, m), 4,3 (3H, s), 4,9 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,9 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,75 (1H, d, J= 10Hz), 6,87 (3H, s), 7,03 (1H, d, J= 10Hz), 7-9,05 (24H, m), 9,83 (1H, d, J=8Hz)

(7) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-ethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2- (l-methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxyIat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670,1625 cm-1

(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,1760, 1650, 1600 cm-'

(9) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- carboxymethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1765, 1670, 1600 cm"1

(10) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vi-nylthio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, S): 3,90 (3H, s), 4,03 (3H, s),

3,57-4,27 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,75 (1H, d, J = 11Hz), 6,87 (1H, s), 7,07-7,62 (11H, m), 7,93-9,06 (6H, m), 9,58 (1H, d, J = 9Hz)

(11) 7-[2-(5- Amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3260,1765, 1660, 1610 cmr1

( 12) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamidoJ-3- [(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinylthio]- 3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1770, 1670,1610 cm-»

Beispiel 10

Zu einer Suspension von 2,35 g Benzhydryl-7-[2-(2-form-amidothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetamido-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) in 12 ml Methanol gibt man 0,61 ml konzentrierte Salzsäure bei Zimmertemperatur hinzu, worauf man das Gemisch während 4 Stunden bei der gleichen Temperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, Tetrahydrofuran und Ethylacetat versetzt. Alsdann wird das Gemisch mit Hilfe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wird mit Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 2,2 g Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl- 3-pyridinio)-vinylthio)-3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) erhält.

10

IR (Nujol): 1770, 1710, 1660, 1620 cm"1 NMR (DMSO-d6, 5): 3,5-4,2 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,33 (3H, s), 5,32 (IH, d, J = 5Hz), 5,9 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,83 (1H, d, J= 11Hz), 6,92 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,23 (1H, d, s J = llHz), 7,02-7,67 (10H, m), 7,97-9,1 (4H, m), 9,87 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 1 g Benzhydryl-7-[2-(2-formami-dothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3- py-ridyl)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in einer Mischung von 10 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,31 ml konzentrierte Salzsäure bei Zimmer-temperatur hinzu, worauf man das Gemisch während 4 Stunden bei der gleichen Temperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt und das Gemisch durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. 20 Die abgetrennte organische Schicht wird mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 0,86 g Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) „ erhält.

IR (Nujol): 1775, 1720, 1670, 1605, 1530 cm"1 NMR (DMSO-d6, 5): 3,68 und 4,18 (2H, ABq,

J = 18Hz), 3,88 (3H, s), 5,24 (1H, d, J = 4Hz), 5,88 (1H, dd, J = 8Hz, 4Hz), 6,75 (1H, d, J = 12Hz), 6,8 (1H, s), 6,85 (IH, 30 d, J= 12Hz), 6,95 (1H, s), 7,05-7,6 (11H, m), 7,7-8,4 (3H, m), 9,65 (IH, d, J = 8Hz)

Beispiel 12

Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher

35 Weise, wie dies in den Beispielen 10 und 11 beschrieben worden ist, erhalten.

(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio[-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

« IR (Nujol): 3300, 1770, 1660, 1610, 1530 cm-'

(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl- 3-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-3-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1605, 1530 cm-'

45 (3) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl)acetamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3- ce-phem-4-carboxylat(syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1730, 1660, 1605 cm"'

(4) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-

50 yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1610, 1530 cm"'

(5) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-( 1 - methyl-3-pyridinio)vinyl-

55 thio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775, 1720, 1650, 1600 cm"'

(6) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

60 IR (Nujol): 3300, 1765, 1670, 1610 cm"'

(7) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp. 171 °C (Zers.)

65 IR (Nujol): 3300, 3250, 1770, 1670, 1610 cm"'

(8) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-

2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-

3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

661 733

IR (Nujol): 3350, 3150, 1780, 1730, 1675, 1615 cm-1

(9) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1670,1610, 1520 cm-1

(10) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 164 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670, 1530 cm-1

(11) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(2-cyclopenten-1 -yl)oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl) vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1675, 1610, 1530, 1280,

1220

(12) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl-thio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1730, 1670,1610, 1520 cm-'

(13) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[E)-2-(2-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775,1675,1610, 1520 cm-'

(14) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]- 3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol) 1780,1680,1620,1600,1530 cm-'

(15) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3- [(Z)-2-cyanovinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210,1780,1675, 1610 cm-'

(16) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(2-propy-nyloxyimino)acetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1530,1270, 1215 cm-'

NMR (DMSO-d6,S): 3,5 (1H, m), 3,77 und 4,1 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,7 (2H, m), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,82 (2H, s), 6,86 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,1-7,6 (11H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,4-8,7 (2H, m), 9,76 (1H, d, J = 8Hz)

(17) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1780, 1670, 1610, 1535,1280,

1220 cm-'

NMR (DMSO-d6, 5): 3,79 und 4,11 (2H, ABq,

J = 18Hz), 4,62 (2H, d, J=5Hz), 5,0-5,5 (2H, m), 5,31 (1H, d, J = 5Hz), 5,7-6,2 (2H, m), 6,81 (2H. s), 7,96 (1H, s), 7,0-7,6 (12H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,3-8,7 (2H, m), 9,64 (1H, d, J = 8Hz)

(18) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-benzhy-dryloxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-me-thyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 5): 3,6-4,2 (2H, m), 4,3 (3H, s), 4,9 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,9 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,75 (1H, d, J=10Hz), 6,87 (3H, s), 7,03 (1H, d, J= 10Hz), 7-9,05 (24H, m), 9,83 (1H, d, J=8Hz)

(19) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720,1675 cm-'

NMR (DMSO-d6, 8): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,63-4,33 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 5,95 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,7 (1H, d, J=11Hz), 6,8 (1H, s), 6,9 (1H, d, J= 11Hz), 6,97 (1H, s), 7,12-8,67 (14H, m), 9,68 (1H, d, J=8Hz)

26

(20) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(l- methyl-3-pyridinio)vinylthio]3- ce-phem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1625 cm-1 s NMR (DMSO-d6, 8): 1,3 (3H, t, J=7Hz), 3,7-4,4 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,4 (3H, s), 5,38 (1H, d, J = 5Hz), 5,95 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,85 (1H, d, J = 10Hz), 6,97 (1H, s), 7 (1H, s), 7,1 (1H, d, J = 10Hz), 7,1-9,13 (14H, m), 9,9 (1H, d, J=8Hz) io (21) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-carboxy-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 178 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1675,1620, 1520 cm-' 15 (22) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2- propynyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3200, 1770,1670, 1190 cm-'

(23) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl)acetami-20 do]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure

(syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1670, 1530 cm-'

(24) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-

25 carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 168 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1780,1670,1620, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6, S): 3,70,4,17 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,73 (2H, d, J = 5Hz), 5,07-5,57 (2H, m), 5,23 (1H, d, 30 J = 5Hz), 5,70-6,33 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 11Hz), 6,90 (1H, d, J = llHz), 7,07-7,50 (2H, m), 7,67-7,97 (1H, m), 8,00-8,30 (2H, m), 8,53-8,77 (1H, m), 9,67 (1H, d, J=8Hz)

(25) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(E)-2-(2-pyridyI)vinylthio]-3-cephem-4-car-

35 bonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 160 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670, 1615,1580, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6, 8): 3,67,4,10 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,70 (2H, d, J=5Hz), 5,07-6,40 (2H, m), 5,27 (1H, d, 40 J=5Hz), 5,70-6,40 (2H, m), 6,73 (1H, d, J= 15Hz),

7,23-7,97 (3H, m), 7,90 (1H, d, J=15Hz), 8,00-8,27 (2H, m), 8,50-8,67 (1H, m), 9,63 (1H, d, J=9Hz)

(26) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- cephem-4-carbonsäure

45 (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 1770,1660 cm-'

(27) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

50 IR (Nujol): 3300,1760, 1650,1600 cm-'

(28) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- cyanovinylthio]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1760, 1660, 1610 cmr'

(29) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- carboxymethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,1765,1670,1600 cm"1

(30) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2- phenylvinylthio]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

Smp.: 165 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3275, 3175, 1770, 1680, 1670,1540,1520, 65 1400 cm-'

(31) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-hydroxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

55

60

27

661 733

Smp. 178-182 C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1770, 1670, 1610, 1530 cm-'

(32) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)-vinyl-thio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 5): 1,27-2,07 (8H, m), 3,73-4,17 (2H, m), 4,53-4,90 (1H, m), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,9 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,50-7,05 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,05-7,90 (13H, m), 7,90-8,80 (3H, m), 8,08 (1H, s), 9,57 (1H, d, J = 9Hz)

(33) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(2-propynyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 5): 3,50-4,05 (2H, m), 3,31 (1H, s), 5,31 (1H, d, J=4Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,79 (2H, dd, J=4Hz, 10Hz), 6,96 (1H, s), 7,03-7,64 (1H, m), 7,62-7,99 (1H, m), 7,97-8,58 (2H, m), 8,56-8,75 (2H, m), 9,79 (1H, d, J = 8Hz)

(34) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- ( 1 -methyl-3-pyridinio)vi-nylthio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 5): 3,90 (3H, s), 4,03 (3H, s),

3,57-4,27 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,75 (1H, d, J = 11Hz), 6,87 (1H, s), 7,07-7,62 (UH, m), 7,93-9,06 (6H, m), 9,58 (1H, d, J = 9Hz)

(35) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2- cyclopenten-l-yl)-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthioJ-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 5): 1,86-2,57 (4H, m), 3,66 und 4,15 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,13-5,40 (2H, m), 5,60-6,23 (3H, m), 6,50 (1H, s), 6,66 (1H, d, J= UHz), 6,87 (1H, d, J = UHz), 7,33-8,83 (4H, m), 9,53 (1H, d, J=8Hz)

(36) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-propoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 5): 0,95 (3H, t, J = 7Hz), 1,35-2,0 (2H, s m), 3,73-4,37 (4H, m), 5,28 (1H, d, J=4Hz), 5,9 (1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6,67-6,87 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,0-7,63 (12H, m), 7,63-8,82 (3H, m), 9,68 (1H, d, J = 8Hz)

(37) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2- ( 1 -methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-ce-

îo phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3260, 1765, 1660, 1610 cm"1

(38) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3- [(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

15 IR (Nujol): 3300, 1770, 1670, 1610 cm"1

(39) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- propoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3280, 3180, 1775, 1665 cm"1

20 (40) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)- 2-cyclopen-tyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4- carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3270, 1770, 1670, 1615 cm"1

(41) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(2-propynyl-

25 oxyimino)acetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-ce-

phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3270, 1770, 1670, 1615 cm"1

(42) l-Acetoxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-allyl-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3- ce-

30 phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1760-1780, 1670, 1240, 1210,

1070 cm-1

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Beispiel 13 s-

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Zu einer Suspension von 2,15 g Benzhydryl-7-[2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-( 1 -me-thyl-3-pyridinio)-vinylthio]- 3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) und 2,81 g Anisol in 5,5 ml Methylenchlorid werden 5,93 g Trifluoressigsäure unter Eiskühlung hinzugegeben und das Gemisch alsdann während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 200 ml Isopropylether versetzt und der ausgeschiedene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wird in Wasser suspendiert und die Suspension durch Zugabe einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt, worauf man das n

I

ch unlöslische Material abfiltriert. Das Filtrat wird über 40 ml eines makroporösen, nichtionogenen Adsorptionsharzes «Diaion HP-20» (Warenzeichen der Firma Mitsubishi Che-60 mical Industries) der Säulenchromatographie unterworfen. Nach dem Waschen der Säule mit Wasser erfolgt die Eluie-rung mit 10%iger wässriger Isopropylalkohollösung. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft, um den 65 Isopropylalkohol zu beseitigen, worauf der Rückstand lyophilisiert wird, wobei man 0,84 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer) erhält.

661733

Smp. 174-178 'C

IR (Nujol): 3300,1765,1660, 1605,1530 cm-'

NMR (DMSO-d6, §): 3,02-4,05 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,38 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,58 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,67 (1H, d, J=llHz), 6,72 (1H, s), 7,03 (1H, d, J= 11Hz), 7-9,23 (4H, m), 9,47 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 14

Einer Suspension von 2,71 g Benzhydryl-7-[2-allyloxy-imino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]- 3-[(Z)-2-(l -methyl-3-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) und 3,49 g Anisol in 7 ml Methylenchlorid gibt man unter Eiskühlung 7,36 g Trifluoressigsäure hinzu, worauf man das Gemisch während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 200 ml Isopropylether versetzt und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wird in Wasser suspendiert und die Suspension durch Zugabe einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt, worauf man unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wird über 55 ml makroporösem, nichtionogenem Adsorptionsharz «Diaion HP-20» der Säulenchromatographie unterworfen.

Nach dem Waschen der Säule mit Wasser erfolgt die Eluierung mit 10%iger wässriger Isopropylalkohollösung. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft, um den Isopropylalkohol zu beseitigen, worauf der Rückstand eluiert wird. Auf diese Weise erhält man 0,44 g 7-[2-Allyl-oxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- acetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3- pyridinio)-vinylthio]-3- cephem-4-carb-oxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1765, 1670,1610 cm"1

NMR (DMSO-d6, 8):3-3,9 (2H, m), 4,4 (3H, s), 4,67 (2H, d, J=5Hz), 5-6,05 (5H, m), 6,67 (1H, d, J = 11Hz), 7,05 (IH, d, J=11Hz), 7,92-9,25 (4H, m), 8,20 (2H, breites s), 9,45 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 0,8 g Benzhydryl-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) und 1,26 g Anisol in 2 ml Methylenchlorid gibt man 2,66 g Trifluoressigsäure unter Eiskühlung hinzu und rührt das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu 200 ml Isopropylether hinzugegeben, worauf der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt wird. Dieser Niederschlag wird einem Gemisch von Wasser und Ethylacetat hinzugegeben und das Gemisch mit Hilfe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die ausgeschiedene wässrige Schicht wird zu Ethylacetat hinzugegeben und das Gemisch mittels 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die organische Schicht wird alsdann getrennt und mit Sole gewaschen, hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum verdampft, wobei man 0,37 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)- vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 3300,1770,1660,1610, 1530 cm-'

NMR (DMSO-d6, §): 3,52-4,26 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,20 (IH, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,67 (1H, d, J = llHz), 6,77 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 11Hz), 7-8,67 (4H, m), 9,6 (1H, d,J = 8Hz)

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 1,2 g Benzhydryl-7-[2-allyloxyimi-no-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3- [(Z)-2-

28

(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer) und 1,82 g Anisol in 3 ml Methylenchlorid gibt man 3,84 g Trifluoressigsäure unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur 5 rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu 200 ml Isopropylether hinzugegeben und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt.

Der Niederschlag wird einem Gemisch von Wasser und Ethylacetat hinzugegeben und das Gemisch mittels einer ge-lo sättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die ausgeschiedene wässrige Schicht wird mit Hilfe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,58 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-15 amino- l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)- 2-(3-pyri-dyl)-vinylthio]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhält. IR (Nujol): 1770, 1670, 1610, 1530 cm-' NMR (DMSO-d6, §): 3,67 und 4,13 (2H, ABq,

J = 18Hz), 4,67 (2H, d, J=5Hz), 5-6,05 (5H, m), 6,69 (1H, d, 20 J = 12Hz), 6,90 (IH, d, J = 12Hz), 7,33-8,67 (4H, m), 8,12 (2H, breites s), 9,63 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 1,28 g Benzhydryl-7-[2-(5-ami-25 no-1,2,4- thiadiazol-3-yl)- 2-carboxymethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in einem Gemisch von 3,8 ml Methylenchlorid und 1,28 ml Anisol gibt man unter Eiskühlung 2,6 ml Trifluoressigsäure hinzu. Dann wird das Gemisch während 45 Miao nuten bei gleicher Temperatur gerührt. Hierauf wird es in 200 ml Diisopropylether gegossen, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser Niederschlag wird gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und in einer Mischung von Ethylacetat und verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung bei ei-35 nem pH-Wert von 5 gelöst. Das unlösliche Material wird ab-filtriert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und im Vakuum eingeengt, um das Ethylacetat zu entfernen. Die wässrige Lösung wird mittels verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert, dann über 20 ml makroporösem, 40 nichtionogenem Adsorptionsharz «Diaion HP-20» der Säulenchromatographie unterworfen und mit Wasser eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 20 ml eingeengt. Die eingeengte Lösung wird durch 45 Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser Niederschlag wird gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 220 mg 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-carb-50 oxymethoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomer) erhält.

Smp. 178 C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1675, 1620, 1520 cm-' NMR (DMSO-d6, 8): 3,67, 4,13 (2H, ABq, J = 18Hz), 55 4,70 (2H, s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,87 (2H, s), 7,63 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8,00-8,50 (3H, m), 8,60 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8,77 (1H, d, J = 2Hz), 9,60 (IH, d, J = 8Hz)

60 Beispiel 18

Die folgenden Verbindungen lassen sich gemäss den Angaben in den obigen Beispielen 13 bis 17 herstellen.

(1) 7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4- car-65 bonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 171 C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3250, 1770, 1670, 1610 cm-' NMR (DMSO-d6, 8): 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 3,66 und 4,12

(2H, ABq, J= 18Hz), 4,2 (2H, q, J = 7Hz), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,71 (1H, d, J = 11Hz), 6,89 (1H, d, J = 11Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7Hz, 5Hz), 7,95 (1H, dd, J=7,5Hz, 2Hz), 8,13 (2H, breites s), 8,49 (1H, d, J = 5Hz), 8,68 (1H, breites s), 9,58 (1H, d, J=8Hz)

(2) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 164 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670,1530 cm-1 NMR (DMSO-d6, 5: 3,30 und 4,13 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,93 (3H, s), 5,20 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,73 (1H, d, J= 12Hz), 6,93 (1H, d, J= 12Hz), 7,50-7,73 (1H, m), 7,90-8,30 (3H, m), 8,40-8,90 (2H, m), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)

(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-propynyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp. 105-110 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3200, 1770, 1670, 1190 cm-' NMR (DMSO-d6, S): 3,47 (1H, s), 3,70 und 4,10 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,74 (2H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,86 (3H, breites s), 7,5-7,8 (1H, m), 7,9-8,2 (1H, m), 8,4-8,8 (2H, m), 9,74 (1H, d, J = 8Hz)

(4) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl)acetami-do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1670,1530 cm-1 NMR (DMSO-d6, 5): 3,68 und 4,06 (2H, ABq,

J = 18Hz), 4,60 (2H, d, J = 5Hz), 4,9-5,5 (2H, m), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,5-6,2 (2H, m), 6,80 (3H, s), 7,4-8,8 (4H, m), 9,66 (1H, d, J = 8Hz)

Smp.: 143-146 °C (Zers.)

(5) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 168 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1620, 1530 cm-1 NMR (DMSO-dg, 8): 3,70, 4,17 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,73 (2H, d, J = 5Hz), 5,07-5,57 (2 (2H, m), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,70-6,33 (2H, m), 6,67 (1H, d, J= 11Hz), 6,90 (1H, d, J == 11Hz), 7,07-7,50 (2H, m), 7,67-7,97 (1H, m), 8,00-8,30 (2H, m), 8,53-8,77 (1H, m), 9,67 (IH, d, J = 8Hz)

(6) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(E)-2-(2- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp. 160 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670,1615, 1580, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6, 8): 3,67, 4,10 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,70 (2H, d, J = 5Hz), 5,07-6,40 (2H, m), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,70-6,40 (2H, m), 6,73 (1H, d, J= 15Hz),

7,23-7,97 (3H, m), 7,90 (1H, d, J= 15Hz), 8,00-8,27 (2H, m), 8,50-8,67 (1H, m), 9,63 (1H, d, J=9Hz)

(7) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 1770, 1660 cm-1 NMR (DMSO-d6, 8): 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 3,6-4,23 (2H, m), 4,2 (2H, q, J = 7Hz), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,80 (1H, d, J= 10Hz), 6,81 (1H, s), 6,95 (1H, d, J= 10Hz), 7,53-8,63 (5H, m), 9,7 (1H, d, J=8Hz)

(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1760, 1650, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6, 8): 1,2 (3H, t, J = 7Hz), 3-3,9 (2H, m), 4,1 (2H, q, J = 7Hz), 4,37 (3H, s), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,6 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,6 (1H, d, J= 10Hz), 6,7 (1H, s),

29 661 733

7,02 (1H, d, J = 10Hz), 7,12-9,27 (6H, m), 9,43 (1H, d, J = 8Hz)

(9) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- cyanovinylthio]-3-cephem-4-carbon-

5 säure (syn-Isomer)

Smp. 182-190 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1760, 1660, 1610 cm"1

NMR (DMSO-d6, 8): 3,67 und 4,13 (2H, ABq,

J = 18Hz), 4,67 (2H, d, J = 5Hz), 5,05-6,2 (5H, m), 5,2 (1H,

io d, J = 5Hz), 5,9 (1H, d, J= 10Hz), 7,77 (1H, d, J = 10Hz), 8,1 (2H, breites s), 9,6 (1H, d, J = 8Hz)

(10) 7-[D-N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l- piperazinylcarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)glycinamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl-thio]-3- cephem-4-carbonsäure

15 IR (Nujol): 3200, 1770, 1710, 1675, 1605 cm"1

NMR (DMSO-d6, 8): 1,07 (3H, t, J = 7Hz), 3,2-4,2 (6H, m), 3,42 (2H, q, J = 7Hz), 5,1 (1H, d, J = 5Hz), 5,5 (1H, d, J=8Hz), 5,73 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,67 (1H, d, J= 10Hz), 6,7 (2H, d, J = 8Hz), 6,73 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 10Hz), 7,2

20 (2H, d, J=8Hz), 7,3-8,7 (4H, m), 9,4 (1H, d, J = 8Hz), 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

(11) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- carboxymethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

25 IR (Nujol): 3300, 1765, 1670, 1600 cm-'

(12) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3- [(Z)-2-phenylvinylthio]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

Smp. 165 °C (Zers.)

30 IR (Nujol): 3275, 3175, 1770, 1680, 1670, 1540, 1520, 1400 cm-1

(13) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl]-2-hydroxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

35 Smp. 178-182 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1770, 1670, 1610, 1530 cm"1

(14) 7-[2-(2-Cyclopenten-l-yl)oxyimino-2-(2-formamido-thiazol- 4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4- carbonsäure (syn-Isomer)

40 IR (Nujol): 3250, 1765, 1650, 1610 cm-1

(15) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2- cyclopenten-l-yl) oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 8): 1,86-2,57 (4H, m), 3,66 und 4,15

45 (2H, ABq, J= 18Hz), 5,13-5,40 (2H, m), 5,60-6,23 (3H, m), 6,50 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 11Hz), 6,87 (1H, d, J -11 Hz), 7,33-8,83 (4H, m), 9,53 (1H, d, J = 8Hz)

(16) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-( 1 - methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-

50 cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3260, 1765, 1660, 1610 cm"1

NMR (DMSO-d6, 8): 3,00-3,93 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,34 (3H, s), 5,00 (1H, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,80 (1H, d, J= 11 Hz), 7,03 (1H, d, J = 11 Hz),

55 7,77-9,09 (4H, m), 9,2 (2H, s), 9,43 (1H, d, J = 8Hz)

(17) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(l- methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1770, 1670, 1610 cm-'

60 NMR (DMSO-d6, 8): 1,25 (3H, t, J = 7Hz), 3,0-3,93 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,36 (3H, s), 5,05 (1H, d, J = 5Hz), 5,50 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,65 (1H, d, J= 10Hz), 7,04 (1H, d, J= 10Hz), 7,80-9,30 (4H, m), 8,17 (2H, s), 9,40 (1H, d, J = 8Hz)

65 (18) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- propoxyiminoacet-amido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3280, 3180, 1775, 1665 cm"1

661733

NMR (DSMO-d6, 6): 0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,66-2,0 (2H, m), 3,43-4,43 (4H, m), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,79 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,48-6,95 (3H, m), 7,24-8,85 (6H, m), 9,60 (1H, d, J=9Hz)

(19) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-cyclopentyl-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3270,1770, 1670, 1615 cm"1

NMR (DMSO-d6, 5): 1,33-2,33 (8H, m), 3,50-4,27 (2H, m), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,53-7,00 (2H, m), 7,27-8,83 (4H, m), 8,02 (1H, s), 9,57 (1H, d, J=9Hz)

(20) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(2-propynyl-oxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3270,1770, 1670, 1615 cmr1

NMR (DMSO-d6, S): 3,52 (1H, m), 3,66-4,08 (2H, m), 4,82 (2H, d, J=2Hz), 5,19 (1H, d, J=4Hz), 5,81 (1H, dd, J=4Hz, 10Hz), 6,92 (2H, dd, J=4Hz, 10Hz), 7,17-8,92 (6H, m), 9,15 (1H, d, J=10Hz)

Beispiel 19

Zu einer Suspension von 1,7 g Benzhydryl-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-benzhydryloxycarbonylmethoxyiminoacet-amido]- 3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)- vinylthio]- 3-ce-phem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) und 1,77 g Anisol in 43 ml Methylenchlorid gibt man 3,74 g Trifluoressigsäure unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden rührt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu 200 ml Düsopropylether hinzugegeben und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wird in Wasser suspendiert, mit Hilfe einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird über 30 ml makroporösem, nichtionogenem Adsorptionsharz «Diaion HP-20» der Säulenchromatographie unterworfen. Nach dem Waschen der Säule mit Wasser erfolgt die Eluierung mit 10%igem wässri-gem Isopropylalkohol. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft, um den Isopropylalkohol zu entfernen, worauf der Rückstand lyophilisiert wird. Auf diese Weise erhält man 0,73 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-carboxymeth-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinyl-thio]- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

Smp.: 188 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 1765,1670,1600 cm"1

NMR (DMSO-d6, 5): 3,1 und 3,7 (2H, ABq, J=18Hz), 4,3 (3H, s), 4,5 (2H, breites s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,67 (1H, d, J= 10Hz), 6,73 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=10Hz), 7-9,2 (6H, m), 10 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 20

Die folgende Verbindung lässt sich in ähnlicher Weise herstellen, wie dies in Beispiel 19 beschrieben worden ist.

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-carboxymethoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 178 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1675, 1620,1520 cm"1

Beispiel 21

Zu einer Suspension von 1,06 g Benzhydryl-7-[2-(5-ami-no-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-(2-cyclopenten-1 -yl)-oxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3- cephem-4-carb-oxylat (syn-Isomer) in 2 ml Anisol gibt man 4 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch während 35 Minuten bei der gleichen Temperatur rührt. Das

30

Gemisch wird hierauf in 250 ml Diisopropylether gegossen. Der gebildete Niederschlag wird gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Der Niederschlag wird in einem Gemisch von 50 ml Tetra-5 hydrofuran, 242 mg Natriumbicarbonat, 40 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat gelöst. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und durch Zugabe von ln-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Der so entstandene Niederschlag wird gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und über Phos-lo phorpentoxid getrocknet, wobei man 390 mg 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 178 bis 182 °C (Zersetzung) erhält. IR (Nujol): 3300, 3150, 1770,1670,1610, 1530 cm"1 15 NMR (DMSO-d6, 5): 3,65 und 4,12 (2H, ABq,

J = 18Hz), 5,22 (1H, d, J = 5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6,80 (2H, s), 7,4-7,8 (1H, m), 7,8-8,2 (3H, m), 8,4-8,6 (1H, m), 8,6-8,8 (1H, m), 9,47 (1H, d, J=8Hz), 11,9 (1H, breites s).

20 Beispiel 22

Zu einer Suspension von 5,86 g [(Z)-2-(3-Pyridyl)-vinyl-thio]-silber in 176 ml Acetonitril gibt man bei Zimmertemperatur 21,58 g Natriumjodid hinzu. Dieses Gemisch wird während 30 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch einer 25 Lösung von 9,21 g Benzhydryl-7-amino-3-mesyloxy-3- ce-phem-4-carboxylat und 12,26 g Bis-(trimethylsilyl)-harnstofi in 276 ml Acetonitril unter Eiskühlung hinzugegeben. Hierauf wird das Gemisch während 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wird das unlösliche Material ab-30 filtriert. Hierauf wird das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wird mit Wasser und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfa getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 6,17 g 7-Amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]- 3-ce-35 phem-4-carboxylat erhält.

IR (Nujol): 1765, 1720, 1650 cm-'

NMR (DMSO-d6, 6): 3,70 und 4,13 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,90 (1H, d, J=5Hz), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 6,67 (1H, d, J = 11Hz), 6,83 (1H, d, J = 11Hz), 6,93 (1H, s), 40 7,17-7,62 (11H, m), 7,62-8,65 (3H, m)

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 2,86 g [(Z)-2-(3-Pyridyl)-vinylthio]-silber in 90 ml Acetonitril gibt man 8,77 g Natriumjodid bei 45 Zimmertemperatur hinzu. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten gerührt. Das so erhaltene Gemisch wird einer Lösung von 6,54 g Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-mesyloxy-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in 196 ml Acetonitril unter Eiskühlung hinzugegeben.

Hierauf wird das Gemisch während 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wird das unlösliche Ma terial abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wird mit Wasser und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird über Kiesel gel der Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung von Ethylacetat und Methylenchlorid im Mischungsverhältnis von 1:1 eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und in Vakuum eingedampft, wobei man 3,5 g Benzhydryl-7-[2-al-lyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3 65 [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 1760, 1730, 1660, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6, 8): 3,52-4,12 (2H, m), 4,67 (2H, d, J=5Hz), 5,05-6,15 (5H, m), 6,67 (1H, d, J=12Hz), 6,87

50

55

60

31

661 733

(IH, d, J = 12Hz), 6,93 (IH, s), 7,04-7,62 (1 IH, m), 7,62-8,69 (3H, m), 8,12 (2H, breites s) 9,7 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 24

Zu einer Suspension von 1 g 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadia-zol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]- 3-mesyloxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) in 30 ml Tetrahydrofuran gibt man 444 mg Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff bei Zimmertemperatur hinzu. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten bei 30 bis 35 °C gerührt, wobei man eine klare Lösung erhält. Andererseits versetzt man eine Lösung von 780 mg (Z)-2-Acetylthiovinylbenzol in 6 ml Tetrahydrofuran mit 240 mg Natriummethoxid und dies bei 0 °C. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt. Diese Lösung wird der nach den obigen Angaben erhaltenen klaren Lösung hinzugegeben. Das so gebildete Gemisch wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von —20 bis —30 °C gerührt. Hierauf wird das Gemisch in 300 ml Wasser gegossen und anschliessend mit Natriumbicarbonat neutral gestellt und mit Ethylacetat gewaschen. Nach dem Rühren wird die wässrige Schicht abgetrennt. Die wässrige Lösung wird durch Zugabe von ln-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Diese Lösung wird hierauf mit 200 ml Ethylacetat versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man ein festes Material erhält. Dieses feste Material wird mit Diisopropylether verrieben, wobei man 550 mg 7-[2-(5-Ami-no-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-phenylvinylthio]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 165 CC (Zersetzung) erhält.

IR (Nujol): 3275, 3175, 1770, 1680, 1670, 1540, 1520, 1400 cm-1

NMR (DMSO-d6, 8): 1,24 (3H, t, J = 8Hz), 3,3-3,8 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 8Hz), 3,8-4,4 (2H, m), 5,2 (1H, d, J = 5Hz), 5,84 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,55, 6,75 (2H, ABq, J= 11Hz), 7,4-7,5 (5H, breites s), 8,1 (2H, breites s), 9,55 (1H, d, J = 8Hz)

formamido-3-[(Z)-2- (2-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat als festes Produkt erhält.

IR (Nujol): 1770, 1690-1660, 1590, 1580 cm"1 s NMR (DMSO-d6, §): 3,80, 4,17 (2H, ABq, J= 18Hz), 5,23 (IH, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,67 (1H, d, J = 11Hz), 6,87 (1H, d, J = 11Hz), 6,90 (1H, s), 7,03-7,60 (12H, m), 7,63-8,03 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,50-8,70 (1H, m), 9,10 (1H, d, J = 9Hz)

10

Die Fraktionen, welche jenes Material enthalten, welches einen kleineren Rf-Wert in der Dünnschichtchromatographie aufweisen, werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei man 500 mg Benzhydryl-7-formamido-3-[(E)-2- (2-py-is ridyl)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat als festes Material erhält.

IR (Nujol): 1780, 1690, 1660, 1600, 1580 cm"1

NMR (DMSO-d6, 5): 3,77, 4,13 (2H, ABq, J= 18Hz), 20 5,27 (IH, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, d, J = 15Hz), 6,90 (1H, s), 7,13-8,97 (14H, m), 8,20 (1H, s), 8,43-8,67 (1H, m), 9,13 (1H, d, J = 8Hz)

25

30

35

40

Beispiel 25

Zu einer Suspension von 2,26 g [(Z und E)-2-(2-Pyridyl)-vinylthio]-silber in 140 ml Acetonitril gibt man 8,18 g Natriumjodid unter Eiskühlung hinzu. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Dieses Gemisch wird hierauf mit 4 g Benzhydryl-7-formami-do-3- mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat unmittelbar bei der gleichen Temperatur versetzt. Hierauf wird das Gemisch unter Eiskühlung während 30 Minuten gerührt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, den man in einer Mischung von Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung löst und während 1 Stunde rührt.

Dieses Gemisch wird dann mit Sellait versetzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und die ausgeschiedene organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser feste Rückstand wird über 175 g Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung von Chloroform und Ethylacetat im Vol.-Mi-schungsverhältnis von 4:1 eluiert. Die Fraktionen, welche das Material enthalten, das einen grösseren RrWert in der Dünnschichtchromatographie aufweisen, werden kombiniert und im Vakuum eingeengt, wobei man 2,15 g Benzhydryl-7-

45

50

55

60

65

Beispiel 26

Die folgenden Verbindungen lassen sich in gleicher Weise, wie dies in den Beispielen 22 bis 25 beschrieben worden ist, herstellen.

(1) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 1770, 1705, 1680, 1650 cm"1

(2) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775, 1720, 1640, 1540 cm"1

(3) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775. 1720, 1670, 1605, 1530 cm"1

(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1770, 1660, 1610, 1530 cm"1

(5) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2- ( 1 -methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710, 1660, 1620 cm"1

(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1605, 1530 cm-'

(7) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1610, 1530 cm"'

(8) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5- amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl)acetamido]-3- [(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775, 1720, 1650, 1600 cm"'

661 733

(9) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol': 3300,1765,1670, 1610 cm"1

(10) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3350, 3150, 1780, 1730, 1675, 1615 cm"1

NMR (DMSO-d6, 8): 1,18 (3H, t, J=7Hz), 3,77 und 4,11 (2H, ABq, J=18Hz), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 5,94 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6,74 (1H, d, J= 12Hz), 6,86 (1H, d, J=12Hz), 6,96 (1H, s), 7,2-7,6 (12H, m), 7,79 (1H, d, J= 10Hz), 8,12 (2H, breites s), 8,49 (1H, d, J=4Hz), 8,61 (1H, breites s), 9,65 (1H, d, J=9Hz)

(11) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp. 171 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3250,1770, 1670,1610 cm"1

(12) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670,1610,1520 cm"1

NMR (DMSO-dg, 8): 3,27 (3H, s), 3,77-4,10 (2H, m), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,73 (2H, breites s), 6,90 (1H, s), 7,13-7,60 (11H, m), 7,63-7,90 (1H, m), 7,93-8,23 (2H, m), 8,37-8,63 (2H, m), 9,60 (1H, d, J=9Hz)

(13) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp. 164 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1670,1530 cm"1

(14) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(2-cyclopenten-l-yl)oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl) vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1675, 1610, 1530, 1280, 1220 cm-1

(15) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1730, 1670,1610, 1520 cm"1

(16) Benzhydryl-7-[D-N-(4-ethyl-2,3- dioxo-l-piperazi-nylcarbonyl)-2- (4-hydroxyphenyl)glycinamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat

IR (Nujol): 3250, 1780, 1705, 1670, 1605 cm-'

(17) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-(2-propynyloxyimino)acetamido]-3 -[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1680,1550, 1280, 1225 cm"1

(18) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4- yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1690, 1670, 1550, 1280, 1220 cm-1

( 19) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1730, 1680, 1540 cm-'

(20) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2 -(2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1680, 1540 cm-'

(21) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(E)-2-(2-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775, 1675, 1610, 1520 cm-'

(22) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1680,1620,1600, 1530 cm-'

(23) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthio]-3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,2210, 1780,1675,1610 cm-'

(24) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)vinylthio]- 3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3350, 1760, 1735, 1660 cm-'

(25) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2- (2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3- [(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)-vinyl-thio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720, 1650 cm-'

(26) Benzhydryl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(2-propy-nyloxyimino)acetamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1530, 1270, 1215 cm-'

(27) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino- 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1780, 1670, 1610, 1535, 1280,

1220 cm-'

(28) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-benzhy-dryloxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-( 1 -me-thyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 8): 3,6-4,2 (2H, m), 4,3 (3H, s), 4,9 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 5,9 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,75 (1H, d, J= 10Hz), 6,87 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 10Hz), 7-9,05 (24H, m), 9,83 (1H, d, J=8Hz)

(29) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-ethoxyimi-noacetamido)-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720, 1675 cm-'

(30) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3- ce-phem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1670, 1625 an"'

(31) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-carboxy-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp. 178 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1675, 1620, 1520 cm-'

(32) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2- propynyloxyimino)-acetamido]-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3200,1770, 1670, 1190 cm-'

(33) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl)acetami-do]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1530 cm-'

(34) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- (2-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp. 168 C (Zers.)

32

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

33

661 733

IR (Nujol): 1780, 1670, 1620, 1530 cm-'

(35) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(E)-2- (2-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp. 160 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770,1670, 1615, 1580,1530 cm-'

(36) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250,1770,1660 cm-'

(37) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1760, 1650, 1600 cm-1

(38) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- cyanovinylthio]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300,2210,1760,1660,1610 cm"1

(39) 7-[D-N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l- piperazinylcarbonyl)-

2-(4-hydroxyphenyl)glycinamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl-thio]-3- cephem-4-carbonsäure

IR (Nujol): 3200, 1770, 1710, 1675,1605 cm"1

(40) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- carboxymethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3- pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1765, 1670, 1600 cm-'

(41) Benzhydryl-7-formamido-3-[(Z)-2- cynovinylthio]-3-cephem-4- carboxylat

IR (Nujol): 3300,2210,1780, 1730,1680 cm"1

NMR (DMSO-d6, 5): 3,77 und 4,15 (2H, ABq, J=18Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,9 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,91 (1H, d, J= 10Hz), 6,97 (1H, s), 7,2-7,6 (10H, m), 7,77 (1H, d, J= 10Hz), 8,17 (1H, s), 9,10 (1H, d, J=8Hz)

(42) Benzhydryl-7-formamido-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem-4- carboxylat

IR (Nujol): 1785, 1705, 1690, 1560, 1220 cm-'

NMR (DMSO-d6, 5): 3,76 und 4,14 (2H, ABq, J= 18Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6,77 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,1-7,6 (11H, m), 7,77 (1H, dt, J=2Hz und 8Hz), 8,17 (1H, s), 8,47 (1H, dd, J=2Hz und 5Hz), 8,58 (1H, d, J=2Hz), 9,12 (1H, d, J = 8Hz)

(43) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-hydroxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp. 178-182 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3150,1770, 1670, 1610, 1530 cm"1

(44) Benzhydryl-7-amino-3-[(E)-2-(2-pyridyl) vinylthio]-

3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1775,1740 cm-1

(45) Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)-2- (2-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1765,1715,1590,1580 cm"1

(46) 7-[2-(2-Cyclopenten-l- yl)oxyimino-2-(2-formami-dothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 1765,1650, 1610 cm-1

(47) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4- yl)-2-prop-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 5): 0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,35-2,0 (2H, m), 3,73-4,37 (4H, m), 5,28 (1H, d, J=4Hz), 5,90 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,67-6,87 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,0-7,63 (12H, m), 7,63-8,83 (3H, m), 8,5 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=8Hz)

(48) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl-thiol-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-dg, 5): 1,27-2,07 (8H, m), 3,73-4,17 (2H,

m), 4,53-4,90 (1H, m), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,9 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,50-7,05 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,05-7,90 (13H, m), 7,90-8,80 (3H, m), 8,08 (1H, s), 9,57 (1H, d, J = 9Hz)

5 (49) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(2-propynyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, S): 3,504,05 (2H, m), 3,31 (1H, s), 5,31 (1H, d, I=4Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,79 (2H, io dd, J=4Hz, 10Hz), 6,96 (1H, s), 7,03-7,64 (1H, m),

7,62-7,99 (1H, m), 7,97-8,58 (2H, m), 8,56-8,75 (2H, m), 9,79 (1H, d, J = 8Hz)

(50) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vi-15 nylthio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) NMR (DMSO-d6, 5): 3,90 (3H, s), 4,03 (3H, s),

3,57-4,27 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,75 (1H, d, J = 11Hz), 6,87 (1H, s), 7,07-7,62 (11H, m), 7,93-9,06 (6H, m), 9,58 (1H, d, J = 9Hz) 20 (51) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyclopenten-l- yl)-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, §): 1,86-2,57 (4H, m), 3,66 und 4,15 (2H, ABq, J= 18Hz), 5,13-5,40 (2H, m), 5,60-6,23 (3H, m), 25 6,50 (1H, s), 6,66 (IH, d, J= 11Hz), 6,87 (IH, d, J = 11Hz), 7,33-8,83 (4H, m), 9,53 (1H, d, J = 8Hz)

(52) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-propoxy-iminoacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

30 NMR (DMSO-d6, 8): 0,95 (3H, t, J = 7Hz), 1,35-2,0 (2H, m), 3,73-4,37 (4H, m), 5,28 (1H, d, J=4Hz), 5,90 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,67-6,87 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,0-7,63 (12H, m), 7,63-8,82 (3H, m), 9,68 (1H, d, J = 8Hz)

(53) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-methoxyimi-35 noacetamido]-3- [(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-ce-

phem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3260, 1765, 1660, 1610 cm-1

(54) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinylthio- 3-ce-

40 phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1770, 1670, 1610 cm"1

(55) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- propoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3280, 3180, 1775, 1665 cm"1

(56) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-cyclopentyl-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyI)vinylthio]- 3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3270, 1770, 1670, 1615 cm"1

(57) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-(2-propynyl-oxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio- 3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3270, 1770, 1670, 1615 cm"1

(58) 1-Acetoxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyl-55 oxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-ce-

phem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 1760-1780, 1670, 1240, 1210,

1070 cm-'

60 Beispiel 27

Zu einer Suspension von 69,8 g Benzhydryl-7-formami-do-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat in 350 ml Methanol gibt man 40,7 ml konzentrierte Salzsäure hinzu. Dieses Gemisch wird dann während 2 Stunden bei 30 65 bis 35 °C erhitzt. Hierauf wird es in eine Mischung von 2 Liter Methylacetat und 1 Liter Wasser gegossen und deren pH-Wert durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht

45

50

661 733

wird abgetrennt, zuerst mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man ein kristallines Material erhält. Dieses kristalline Material wird mit Diethylether gewaschen, wobei man 52,3 g Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinyl-thio]-3-cephem-4-carboxylat erhält.

IR (Nujol): 1765,1720, 1650 cm"1

NMR (DMSO-d6, 8): 3,70 und 4,13 (2H, ABq, J=18Hz), 4,90 (1H, d, J=5Hz), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 6,67 (1H, d, J=llHz), 6,83 (1H, d, J= 11Hz), 6,93 (1H, s), 7,17-7,62 (11H, m), 7,62-8,65 (3H, m)

Beispiel 28

Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen, wie.dies in Beispiel 27 beschrieben worden ist.

(1) Benzhydryl-7-amino-3- [(E)-2-(2-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1775,1740 cm"1

(2) Benzhydryl-7- amino-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1765,1715,1590,1580 cm"

NMR (DMSO-dfi, 8): 3,67,4,10 (2H, ABq, J=18Hz), 4,83 (1H, d, J=4Hz), 5,07 (1H, d, J=4Hz), 6,63 (1H, d, J=10Hz), 6,83 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=10Hz), 7,00-7,97 (13H, m), 8,67-8,50 (1H, m)

Beispiel 29

Zu einer Lösung von 1,0 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetàmido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer) in 20 ml N,N-Dimethyl-formamid gibt man 0,31 g Cäsiumcarbonat hinzu. Dann wird das Gemisch während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf tropfenweise bei einer Temperatur von 0 bis 3 °C mit 0,96 g 1-Bromethylacetat versetzt. Nach 40-minütigem Rühren dieses Gemisches versetzt man mit 0,3 g 1-Bromethylacetat. Nach 1-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 120 ml Ethylacetat gegossen, worauf man das lösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit jeweils 120 ml Wasser, dann einmal mit 50 ml einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether in ein pulverförmiges Material übergeführt, wobei man 0,27 g l-Acetoxyethyl-7-[2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vi-nylthio]- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 3300, 1760-1780,1670,1240,1210,

1070 cm-1

NMR (DMSO-d6, 8): 1,47 (3H, d, J=6Hz), 2,02 (3H, s), 3,97, (2H, dd, J= 18Hz, 24Hz), 4,62 (2H, d, J=5Hz), 5,26 (IH, d, J=5Hz), 5,0-5,43 (2H, m), 5,60-5,97 (2H, m), 6,73 (1H, s), 6,83 (2H, s), 6,93-7,30 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 7,93 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,50 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,60-8,77 (1H, m), 9,57 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 30

Die folgenden Verbindungen lassen sich in gleicher Weise herstellen, wie dies im obigen Beispiel 29 beschrieben worden ist.

(1) Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)- 2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat

IR (Nujol): 1765, 1720, 1650 cm-1

(2) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino- 2-(5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

34

IR (Nujol): 1760,1730, 1660,1605 cm-1

(3) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3- f(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

s IR (Nujol): 3250, 1770, 1705,1680,1650 cm-1

(4) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinyl-thio]-3-cephem-4- carboxylast-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775, 1720, 1640,1540 cm-' io (5) Benzhydryl-7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775, 1720, 1670, 1605, 1530 cm-'

(6) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-methoxyimi-15 noacetamxdo]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3-ce-

phem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1710, 1660, 1620 cm-1

(7) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino- 2-(5-amino-l,2,4-thia-diazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)vinyl-

20 thio]- 3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775,1720,1650, 1600 cm"1

(8) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

25 IR (Nujol): 3350, 3150, 1780, 1730,1675,1615 cm"1

(9) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1670,1610,1520 cmr1 30 (10) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(2-cyclopenten-1 -yl)oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl) vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150,1780, 1675, 1610, 1530, 1280, 1220 cm-1

35

(11) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1730,1670, 1610, 1520 cm-1 40 (12) Benzhydryl-7-[D-N-(4-ethyl-2,3- dioxo-l-piperazi-nylcarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)glycinamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat IR (Nujol): 3250,1780, 1705, 1670,1605 cm"1

(13) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4- yl)-2-(2-45 propynyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl-

thio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1680, 1550,1280,1225 cm-1

(14) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2- formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3 [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-

50 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR(Nujol): 1780,1690,1670, 1550, 1280,1220 cm"1

(15) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxy-imino-2-(2-formamidothiazol-4- yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-

55 pyridyl)vinylthio-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) IR (Nujol): 1780, 1730,1680, 1540 cm-1

(16) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2- (2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

60 IR (Nujol): 1780,1680,1540 cm"1

(17) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-[(E)-2-(2-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1775, 1675,1610, 1520 cm"1 65 (18) Benzhydryl-7-[2-alIyloxyimino-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1680, 1620, 1600,1530 cm-1

(19) Benzhydryl-7-[2-allyIoxyimino-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthio]-3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 2210, 1780,1675, 1610 cm"1

(20) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxy-imino-2-(2- formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)vinylthio]- 3-cephem-4-carboxylat-j odid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3350, 1760, 1735, 1660 cm-'

(21) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2-(2- formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- ( 1 -methyl-3-pyridinio)vinyl-thio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720, 1650 cm-'

(22) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(2-propy-nyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1670,1530, 1270, 1215 cm-'

(23) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3300, 1780, 1670, 1610, 1535, 1280,

1220 cm-1

(24) Benzhydryl -7-[2- (2-aminothiazol- 4-yl) -2-benz-hydryloxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(l-methyl-3- pyridinio)vinylthio] -3-cephem -4-carboxylat-jo-did (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 8): 3,6-4,2 (2H, m), 4,3 (3H, s), 4,9 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 5,9 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,75 (1H, d, J = 10Hz), 6,87 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 10Hz), 7,00-9,05 (24H, m), 9,83 (1H, d, J=8Hz)

(25) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyI)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720, 1675 cm"'

(26) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)vinylthio]-3- ce-phem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1625 cm~'

(27) Benzhydryl-7-formamido-3-[(Z)-2- (2-pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem-4- carboxylat

IR (Nujol): 1770,1690-1660, 1590, 1580 cm"'

(28) Benzhydryl-7-formamido-3-[(E)-2- (2-pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1780,1690,1660,1600,1580 cm-'

(29) Benzhydryl-7-formamido-3-[(Z)-2- cyanovinylthio]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3300, 2210, 1780, 1730, 1680 cm-'

(30) Benzhydryl-7-formamido-3-[(Z)- 2-(3-pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1785, 1705, 1690,1560, 1220 cm-'

(31) Benzhydryl-7-amino-3-[(E)-2- (2-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1775,1740 cm~'

(32) Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)-2- (2-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 1765,1715,1590, 1580 cm"'

(33) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-prop-oxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-dg, 5): 0,95 (3H, t, J = 7Hz), 1,35-2,0 (2H, m), 3,73-4,37 (4H, m), 5,28 (1H, d, J=4Hz), 5,90 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,67-6,87 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,0-7,63 (12H, m), 7,63-8,83 (3H, m), 8,5 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=8Hz)

(34) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl-thio]- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-dg, S): 1,27-2,07 (8H, m), 3,73^,17 (2H,

661 733

m), 4,53-4,90 (1H, m), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,50-7,05 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,05-7,90 (13H, m), 7,90-8,80 (3H, m), 8,08 (1H, s), 9,57 (1H, d, J = 9Hz)

(35) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(2-propynyloxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 8): 3,50-4,05 (2H, m), 3,31 (1H, s), 5,31 (1H, d, J=4Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,79 (2H, dd, J = 4Hz, 10Hz), 6,96 (1H, s), 7,03-7,64 (1H, m),

7,62-7,99 (1H, m), 7,97-8,58 (2H, m), 8,56^8,75 (2H, m), 9,79 (1H, d, J = 8Hz)

(36) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)vi-nylthio]- 3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 8): 3,90 (3H, s), 4,03 (3H, s),

3,57-4,27 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,75 (1H, d, J= 11Hz), 6,87 (1H, s), 7,07-7,62 (11 H, m), 7,93-9,06 (6H, m), 9,58 (1H, d, J = 9Hz)

(37) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-propoxy-iminoacetamido]- 3-[Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, S): 0,95 (3H, t, J = 7Hz), 1,35-2,0 (2H, m), 3,73-4,37 (4H, m), 5,28 (1H, d, J = 4Hz), 5,90 (1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6,67-6,87 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,0-7,63 (12H, m), 7,63-8,82 (3H, m), 9,68 (1H, d, J = 8Hz)

Präparat 19

Die folgende Verbindung lässt sich in ähnlicher Weise herstellen wie das Präparat 3.

2-Methyl-5-[(Z)-2-(tritylthio)vinyl]pyridin

IR (Nujol): 1590, 1490, 1445 cm"1

NMR (DMSO-d6, 8): 2,43-2,60 (3H, verdeckt), 5,93,

6.40 (2H, ABq, J = 10Hz), 6,93-7,50 (16H, m), 7,80 (1H, dd, J = 3Hz, 7Hz), 8,50 (1H, d, J = 3Hz)

Präparat 20

Die folgende Verbindung lässt sich in ähnlicher Weise herstellen, wie dies für das Präparat 5 beschrieben worden ist.

[Z)-2-(2-Methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-silber IR (Nujol): 1570, 1540 cm"'

Präparat 21

Zu einer Lösung von 3,39 ml N,N-Diisopropylamin in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 1,55 Mol n-Butyllithium in n-Hexan bei 60 °C hinzu. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten bei 0 °C gerührt. Diese Lösung wird hierauf mit einer Lösung von 3 ml 2-Ethoxy-l,3-oxa-thiolan in 5 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von —60 bis —70 °C versetzt, worauf man das Gemisch während 30 Minuten bei einer Temperatur von —65 °C rührt. Hierauf wird das Gemisch in eine Lösung von 8,46 g Silbernitrat in einer Mischung von 20 ml Wasser und 80 ml Methanol unter Eiskühlung gegossen, während 30 Minuten gerührt und mittels verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser, dann mit Methanol und schliesslich mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei man

7.41 g Vinylthiosilber erhält.

Präparat 22

0,83 ml 2-Chlorethanol werden in einer wässrigen Lösung von 30 ml (1,25 normaler) Natriumhydroxidlösung mit Natriumazid während 3'/2 Stunden bei 50 C zur Umsetzung gebracht und dann mit Natriumsulfat versetzt. Das Gemisch wird schliesslich mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrak-

35

5

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20

25

30

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40

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te werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 580 mg 2-Azidoethanol erhält.

IR (Film): 2100 cm"1

NMR (CDCI3, 6): 2,7 (1H, s), 3,4 (2H, m), 3,75 (2H, m) Präparat 23

Eine Lösung von 0,9 g 2-Azidoethanol in 25 ml Methylenchlorid wird mit 2,8 ml 2,6-Lutidin versetzt. Nach dem Kühlen dieser Lösung auf die Temperatur von —78 °C versetzt man tropfenweise mit 2 ml Trifluormethansulfonsäure-anhydrid. Dann wird die Lösung während 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen —40 und —30 °C gerührt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 2,4 g 2-Azidoethyltrifluorme-thansulfonat erhält.

IR (Film): 2100,1410 cm"1

NMR (CDCI3, 5): 3,63 (2H, t, J=5Hz), 4,57 (2H, t, J=5Hz)

Beispiel 31

Zu einer Lösung von 1,50 g Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat und 1,42 g

2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)- 3-hydroxypropionsäure in Tetrahydrofuran werden 925 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodi-imid unter Eiskühlung hinzugegeben. Dieses Gemisch wird danach während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und dann während weiteren 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Ethylacetat versetzt und die organische Schicht abgetrennt, mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über 120 g Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung von Ethylacetat und Diisopropylether im Mischungsverhältnis von 3:1 eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,10 g Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-

3-hydroxypropionamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat erhält.

IR (Nujol): 3300, 1780, 1730, 1670, 1520,1495, 1280, 1220 cm-1

NMR (DMSO-dg + D20, 5): 3,4-4,2 (5H, m), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,62 (1H, d, J=5Hz), 6,22 und 6,25 (1H, s), 6,74 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,0-7,6 (26H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,4-8,7 (2H, m)

Beispiel 32

Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen, wie dies in den Beispielen 1 bis 5 und 31 beschrieben worden ist.

(1) 7-[2-Methoxyimino-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(l ,2- dimethyl-5-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

Smp. 190-200 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3150, 3300, 1760,1670, 1600, 1520, 1340 cm-1

(2) Benzhydryl-7-[2-(2- formamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-jl-(2-azidoethyl)-3-pyridinio )-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat-trifluormethansulfonat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2125, 2100,1775, 1680, 1640 cm"1

(3) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)- 2-|l-(2-azidoethyl)-3-pyridinio |-vi-nylthio]-3- cephem-4-carboxylat-trifhiormethansulfonat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2130, 2100, 1780, 1670, 1630 cm"1

10

(4) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(l ,2- dimethyl-5-pyridinio]vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid-hydrochlorid (syn-Iso-mer)

5 IR (Nujol): 3350, 3150, 1780, 1670, 1630, 1565, 1545, 1275,1220 cm-1

(5) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- carboxymethoxyimino-acetamido]-3-vinylthio-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Iso-mer)

Smp. 192 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760,1660,1630 cmr1

(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1,2- dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (anti-Isomer)

15 IR (Nujol): 1760, 1670, 1610, 1520 cm-1

(7) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetami-doJ-3-[(Z)-2-11 -(2-azidoethyl)-3- pyridinio )-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2150, 2120, 1770, 1670, 1610 cm-1 20 (8) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-{2-(2,2,2- trifluoro-acetamido)thiazol-4-yl )acetamido]-3- vinylthio-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1750, 1710, 1655, 1530 cm"1

(9) 7-[2-((Z)-2-Cyanovinylthio)acetamido]-3-vinylthio-3-25 cephem-4-carbonsäure

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3270, 2210,1750, 1710, 1660, 1530 cm"1

(10) p-Nitrobenzyl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-

2-ethoxyiminoacetamido]-3- vinylthio-3-cephem-4-carboxy-30 lat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1680, 1615,1525,1455 cm-1

(11) Benzhydryl-7-formamido-3- [(Z)-2-(2-methyl-5-pyri-dyl)vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat

IR (Nujol)! 3150, 1780,, 1710, 1690, 1230, 1220 cm"1 35 (12) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-ethoxyimino-acetamido]-3-vinylthio- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iso-mer)

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1765, 1670, 1525 cm-1 40 (13) p-Nitrobenzyl-7-(2- phenylacetamido)-3-vinylthio-

3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3280, 1970, 1705, 1665, 1540, 1520 cm"1

( 14) p-Nitrobenzyl-7-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmeth-oxyimino)-2- {2-(2,2,2- trifluoroacetamido)-thiazol-4-yl |-45 acetamido]-3-vinylthio-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720, 1660, 1610, 1520, 1345 cm-1

NMR (DMSO-d6, 8): 3,57, 3,90 (2H, ABq, J18Hz), 4,82 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,27 (2H, s), 5,33 (2H, s), 5,42 (1H, d, J= 16Hz), 5,50 (1H, d, J= 10Hz), 5,80 (1H, dd, 50 J=5Hz, 8Hz), 6,60 (1H, dd, J= 10Hz, 16Hz), 7,49 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=9Hz), 7,58 (2H, d, J=9Hz), 8,03 (2H, d, J=9Hz), 8,11 (2H, d, J = 9Hz), 9,68 (1H, d, J = 8Hz)

(15) p-Nitrobenzyl-7-[2-( (Z)-2- cyanovinylthio)-acetami-do]-3-vinylthio-3- cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3290, 2210, 1760, 1700, 1640, 1515,

1350 cm-'

NMR (DMSO-d6, S): 3,63, 4,03 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,77 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,43 (2H, s), 5,53 (1H, d, J = 16Hz), 5,60 (1H, d, J=9Hz), 5,71 (1H, d, J=10Hz), 5,77 60 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz), 6,73 (1H, dd, J = 9Hz, J = 16Hz), 7,67 (IH, d, J = 10Hz), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 8,27 (2H, d, J=9Hz), 9,27 (1H, d, J = 8Hz)

(16) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)- 2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-

65 cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 185-195 C (Zers.)

IR (Nujol): 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615, 1530, 1350 cm-1

55

37

661 733

(17) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2- (2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]- 3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp. 179-185 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200, 1775, 1680, 1620, 1530,

1350 cm-1

(18) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- (2-methyl-5-pyridyl)-vi-nylthio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150,1780,1670, 1610, 1600,1530, 1280,1220 cm"1

NMR (DMSO-d6,5): 2,49 (3H, s), 3,6-4,4 (2H, m), 3,93 (3H, s), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 5,95 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),

6.72 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,1-7,5 (11H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,13 (2H, bs), 8,5 (IH, m), 9,68 (1H, d, J=8Hz)

(19) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1,2- dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 190-195 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1660, 1610, 1530,

1340 cm-1

(20) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)- 2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)vi-nylthio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3400, 3150,1780,1660, 1540,1280,

1220 cm-1

(21) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(2-methyl- 5-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 177-182 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200,1770,1670, 1620, 1535,

1350 cm-1

(22) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)- 2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1670, 1610, 1535, 1490, 1280, 1220 cm-1

(23) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- (2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-thio]- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 3150, 1780, 1690, 1650, 1550, 1280, 1230 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 2,50 (3H, s), 3,77 und 4,17 (2H, ABq, J= 18Hz), 3,92 (3H, s), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,74 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,1-7,8 (13H, m), 8,4-8,7 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,77 (1H, d, J=8Hz)

(24) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(2- methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem- 4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 175-180 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1770,1670, 1610, 1530,

1290 cm-1

(25) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1670,1610, 1530, 1280, 1220 cm-1

NMR (DMSO-d6, S): 1,26 (3H, t, J=7Hz), 2,53 (3H, s),

3.73 und 4,12 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6,70 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,1-7,8 (12H, m), 8,09 (2H, bs), 8,4-8,5 (lH,m), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

(26) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-carboxy-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vi-nyIthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 165-170 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,

1240 cm-1

(27) Benzhydryl-7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido- 3-[(Z)-2-( 1 -methyi-3-pyri-dinio)vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 3150, 1780, 1730, 1655, 1525, 1285, 51225 cm-1

(28) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(2-cyclopen-ten-1 -yl)oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl-thio]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 90-100 °C (Zers.)

io IR (Nujol): 3400-3100, 1770, 1660, 1525 cm"1

NMR (DMSO-d6, 5) : 1,7-2,6 (4H, m), 3,0-4,3 (2H, m), 5,2-5,6 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 5Hz), 5,6-6,0 (2H, m), 6,0-6,3 (1H, m), 6,78 (2H, s), 7,3-7,6 (1H, m), 7,7-8,0 (1H, m), 8,07 (2H, bs), 8,4 (1H, m), 8,6 (1H, m), 9,50 (1H, d, is J = 8Hz)

(29) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-3- hydroxypropionami-do]-3-[(Z)-2- (3-pyridyl)vinylthio]- 3-cephem-4-carbonsäure

Smp.: 100-110 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3200, 1770, 1670-1520, 1600, 1340,

201250 cm-1

(30) 7-(2-Phenylacetamido)-3- vinylthio-3-cephem-4-car-bonsäure

IR (Nujol): 3300, 1780, 1690, 1630, 1520, 1360,

1230 cm-1

25 (31) 7-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-vinylthio-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) Smp.: 195-205 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3200, 1770, 1660, 1530 cm-1

(32) 7-[2-Methoxyimino-2-12-(2,2,2- trifluoroacetami-30 do)thiazol-4- yl)acetamido]-3- vinylthio-3-cephem-4-car-

bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3200,1775, 1720, 1655, 1520, 1265, 1235, 1210 cm-1

(33) p-Nitrobenzyl-7-[2-methoxyimino- 2- (2,2,2-trifluo-35 roacetamido)thiazol-4-yl )acetamido]-3-vinylthio-3- ce-

phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3230, 1775, 1725, 1700, 1655, 1520, 1515, 1350,1260,1215 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 3,58 und 3,90 (2H, ABq, 40 J = 18Hz), 3,83 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,31 (2H, s), 5,38 (1H, d, J=16Hz), 5,47 (1H, d, J = 9Hz), 5,75 (1H, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,57 (1H, dd, I = 9Hz, und 16Hz), 7,35 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 8Hz), 8,07 (2H, d, J = 8Hz), 8,57 (1H, d, J = 8Hz) 45 (34) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3- [(Z)-2-(l ,2-dimethyl-5-pyridinio)vinyl-thio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1530 cm"1

(35) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-50 yl)acetamido]-3- [(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)vinyl-

thio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1630, 1520 cm"1

(36) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)-acetami-do]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-ce-

55 phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1610, 1520 cm-1

(37) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-ethoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2- ( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinyl-60 thio]-3- cephem-4-carboxyIat-jodid (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 5): 1,3 (3H, t, J = 7Hz), 4,18 (3H, s), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,70, 7,05 (2H, ABq, J= 11Hz), 6,83 (1H, s), 7,05-7,60 (11H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz), 8,21 (1H, d, J = 8Hz), 8,40 (1H, s), 8,85 65 (1H, s), 9,60 (1H, d, J = 8Hz)

(38) Benzhydryl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

661 733

IR (Nujol): 1780, 1670, 1620,1520 cm-'

(39) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)- 2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1660,1600, 1520 cm"1

(40) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]- 3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vi-nylthio]- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1600,1520 cm-1

NMR (DMSO-dg, 5): 4,65 (2H, d, J=5Hz), 5,1-5,5 (3H, m), 5,7-6,1 (2H, m), 6,7 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,1-7,5 (11H, m), 7,65 (1H, dd, J=3Hz, 8Hz), 8,05 (2H, s), 8,40 (1H, d, J=3Hz), 9,57 (1H, d, J=8Hz)

(41) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino- l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl- 5-pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem- 4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770 cm"1

(42) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino- 2-(2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1690,1650, 1540 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 3,93, 4,10 (2H, ABq, J=30Hz), 4,63 (2H, d, J=5Hz), 5,10-5,50 (3H, m), 5,70-6,20 (2H, m), 6,67 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,1-7,5 (12H, m), 7,60 (1H, dd, J=3Hz, 8Hz), 8,37 (1H, d, J=3HZ), 8,43 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=8Hz)

(43) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino- 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1610, 1530 cm"1

(44) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetami-do]-3-[(Z)-2-(2-methyl- 5-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1660,1530 cm-'

(45) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino- 2-(2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]- 3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1680,1540 cm-1

NMR (DMSO-d6, §): 1,23 (3H, t, J=6Hz), 4,10 (2H, q, J=6Hz, I3Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, m), 6,6-6,9 (3H, m), 7,0-7,4 (12H, m), 7,78 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,3-8,5 (2H, m), 9,53 (1H, d, J=8Hz)

(46) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3-f(Z)-2- (2-methyl-5-pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1670, 1610, 1520 cm-'

(47) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760,1660, 1600,1530 cm"1

Beispiel 33

Zu einer Lösung von 1,42 g 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadia-zol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)- 2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) in 7,1 ml N,N-Dimethylformamid gibt man bei Zimmertemperatur 1,4 ml Methyljodid hinzu und rührt dann das Gemisch während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Aceton gegossen, wobei ein Niederschlag gebildet wird, den man durch Filtrieren sammelt und trocknet, wobei man ein Pulver erhält. Dieses Pulver wird in einer Mischung von 50 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird dann durch Zu-• gäbe einer wässrigen Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0 eingestellt. Nachdem man das Gemisch mit 100 ml Ethylacetat gewaschen hat, wird die wässrige Lösung über 40 ml makroporösem, nichtionogenem Adsorptionsharz «Diaion HP-20» der Säulenchromatographie un38

terworfen. Dann wird die Säule mit Wasser gewaschen, worauf die Eluierung mit einer 10%igen wässrigen Isopropyl-alkohollösung geschieht. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate werden gesammelt, zwecks Entfernung s des Isopropylalkohols unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand lyophilsiiert, wobei man 0,59 g 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]- 3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)-vinylthio]- 3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer) erhält.

io Smp.: 190-200 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3150, 3300, 1760,1670, 1600, 1520, 1340 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 2,67 (3H, s), 2,97 und 3,56 (2H, ABq, J= 18Hz, 3,83 (3H, s) 4,21 (3H, s), 4,94 (1H, d, 15 J=5Hz), 5,45 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,51 (1H, d, J = llHz), 6,79 (1H, dd, J=11Hz), 7,82 (1H, J=8Hz), 8,06 (2H, bs), 8,25 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 9,10 (1H, d, J=2Hz), 9,30 (1H, d, J=8Hz)

m Beispiel 34

Zu einer Lösung von 2 g Benzhydryl-7-[2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(3-pyri-dyl)-vinylthio]- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in 10 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 2,4 g 2-Azidoethyl-trifhi-25 ormethansulfonat bei Zimmertemperatur hinzu und rührt dann das Gemisch während 3 Stunden bei 40 °C und hierauf während einer ganzen Nacht bei Zimmertemperatur. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser letztere wird über Kieselgel der 30 Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung von Ethylacetat und Tetrahydrofuran im Mischungsverhältnis von 1:1 eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man 1,36 g Benzhydryl-7-[2-(2-formami-35 dothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-{l-(2-azidoethyl)- 3-pyridinio |-vinylthio]- 3-cephem-4-carboxy-lat-trifhiormethansulfonat (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 2125, 2100, 1775, 1680, 1640 cm"1 NMR (DMSO-d6, 5): 3,90 (3H, s), 4,0-4,1 (2H, m), 40 4,6-4,85 (2H, m), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,7-6,9 (2H, m), 7,0-7,6 (12H, m), 8,0-8,2 (2H, m), 8,3-8,6 (2H, m), 8,7-9,1 (2H, m), 9,67 (1H, d, J=9Hz)

4S Beispiel 35

Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen, wie dies für die Beispiele 7, 8, 33 und 34 beschrieben worden ist.

(1) Benzhydryl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-50 noacetamido]-3-[(Z)-2-(l-(2-azidoethyl)-3-pyridinio }vi-

nylthio]-3- cephem-4-carboxylat-trifhiormethansulfonat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2130, 2100,1780,1670, 1630 cmr1

(2) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)~2-methoxyimi-55 noacetamido]-3-[(Z)-2-(l ,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-

3-cephem- 4-carboxylat-jodid hydrochlorid (syn-Isomer) IR (Nujol): 3350, 3150, 1780, 1670,1630, 1565, 1545,

1275, 1220 cm"1

60 (3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(l ,2-dimethyl-5- pyridinio)-vinylthio]-3-cephem-

4-carboxylat (anti-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1670, 1610,1520 cm-1

(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetami-65 do]-3-[(Z)-2- {1 - (2-azidoethyl)-3-pyridinio )vinylthio]-3-ce-

phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2150, 2120,1770, 1670,1610 cm-'

(5) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-ethoxyimino-

acetamido]-3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 185-195 C (Zers.)

IR (Nujol): 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615, 1530, 1350 cm-1

NMR (DMSO-d6, §): 1,20 (3H, t, J = 7Hz), 2,67 (3H, s), 3,01 und 3,58 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,09 (2H, q, J = 7Hz), 4,20 (3H, s), 4,94 (1H, d, J = 5Hz), 5,48 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,50 (1 H, d, J = 11 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 11 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz), 8,06 (2H, bs), 8,22 (1H, dd, J= 1,5Hz und 8Hz), 9,08 (1H, d, J = 1,5Hz), 9,27 (1H, d, J = 8Hz)

(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 190-195 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1660, 1610,1530,

1340 cm-1

(7) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)- 2-(l ,2-dimethyl-5-pyridinio)vi-nylthio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3400, 3150, 1780, 1660, 1540, 1280,

1220 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 2,80 (3H, s), 3,7-4,2 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,24 (3H, s), 5,33 (1H, d, J = 5Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,75 (1H, d, J=llHz), 6,92 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = llHz), 7,1-7,7 (11H, m), 7,9-8,1 (1H, m), 8,1-8,5 (1H, m), 8,53 (1H, s), 9,0 (1H, m), 9,75 (1H, d, J=8Hz)

(8) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-carboxymeth-oxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(l -methyl-3-pyridinio)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 165-170 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,

1240 cm-1

(9) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyri-dinio)vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 3150, 1780,1730, 1655, 1525, 1285, 1225 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 3,75 und 4,21 (2H, ABq,

J = 18Hz), 4,33 (3H, s), 4,67 (2H, bs), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,81 (1H, d, J= 11Hz), 7,19 (1H, d, J= 11Hz), 7,1-7,6 (10H, m), 7,9 (1H, m), 8,09 (2H, bs), 8,3-8,6 (1H, m), 8,7-9,1 (3H, m), 9,63 (1H, d, J = 8Hz)

(10) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- (1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1530 cm-1

NMR (DMSO-dß, 5): 2,8 (3H, s), 4,2 (3H, s), 4,65 (2H, d, J = 5Hz), 5,1-5,5 (3H, m), 5,7-6,3 (2H, m), 6,75, 7,07 (2H, ABq, J = 11Hz), 6,83 (1H, s), 7,1-7,5 (11H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz), 8,20 (1H, d, J = 8Hz), 8,95 (1H, s), 9,75 (1H, d, J=8Hz)

(11) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1630, 1520 cm-1

( 12) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami-do]-3-[(Z)-2- (l,2-dimethyl-5- pyridinio)-vinylthio]-3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1610, 1520 cm-1

(13) Benzhydryl -7 -[2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- (1,2-dimethyl-5-pyridi-nio)vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 5): 1,3 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (3H, s), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,70, 7,05 (2H, ABq, J=llHz), 6,83 (1H, s), 7,05-7,60 (11H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz), 8,40 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

661 733

(14) Benzhydryl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-

3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1620, 1520 cm"1

(15) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1,2- dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-

4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1660, 1600, 1520 cm-'

Beispiel 36

Eine Suspension von 2,9 g Benzhydryl-7-[2-(2-formami-dothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-( 1,2-di-methyl-5-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) in 15 ml Methanol wird mit 1,04 ml konzentrierter Salzsäure bei Zimmertemperatur versetzt und das Gemisch dann während 2 Stunden bei 33 bis 35 C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 250 ml Ethylacetat gegossen, wobei man einen Niederschlag erhält, den man durch Filtrieren sammelt und hierauf trocknet, wobei man 2,53 g Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3- [(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)-vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid-hydrochlorid (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 3350, 3150, 1780, 1670, 1630, 1565, 1545, 1275, 1220 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 2,82 (3H, s), 3,7^1,2 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,27 (3H, s), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, d, J = 11Hz), 6,95 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,18 (IH, d, J = 11Hz), 7,1-7,7 (10H, m), 7,8-8,2 (1H, m), 8,2-8,6 (1H, m), 9,1 (1H, m), 9,90 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 37

Eine Lösung von 1 g 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl )-acetamido]-3-vinyl-thio-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomer) und 1,41 g Na-triumacetat in 21 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Dann wird das Gemisch durch Zugabe von ln-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phos-phorpentoxid getrocknet, wobei man 690 mg 7-[2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-vinyl-thio-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhält.

Smp.: 192 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760, 1660, 1630 cm"1

NMR (DMSO-d6, 5): 3,48, 3,83 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,50 (2H, s), 5,12 (1H, d, J = 5Hz), 5,34 (1H, d, J= 17Hz), 5,40 (1H, d, J= 10Hz), 5,67 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,53 (1H, dd, J= 17Hz, 10Hz), 6,68 (1H, s) und 9,35 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 38

Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen, wie dies für die Beispiele 10, 11, 36 und 37 beschrieben worden ist.

(1) 7-[2-Methoxyimino-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-( 1,2- dimethyl-5-pyridinio)-vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 190-200 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3150, 3300, 1760, 1670, 1600, 1520, 1340 cm"1

(2) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)- 2- (l-(2-azidoethyl)-3-pyridinio (vi-nylthio]-3- cephem-4-carboxylat-trifluormethansulfonat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2130, 2100, 1780, 1670, 1630 cm"1

NMR (DMSO-d6, 8): 3,95 (3H, s), 3,9^1,2 (2H, m), 4,6-4,9 (2H, m), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,75-6,05 (1H, m),

39

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

661733

6,80 (IH, ABq, J= 12Hz), 6,93 (IH, s), 7,05-7,6 (12H, m), 8,1 (IH, m), 8,4 (IH, m), 8,8-9,1 (2H, m), 9,8 (IH, d, J = 8Hz)

(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5- pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (anti-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1670,1610, 1520 cm-'

(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2- ( 1 -(2-azidoethyl-3- pyridinio )vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2150, 2120,1770,1670, 1610 cm"1

(5) p-Nitrobenzyl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- vinylthio-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1680,1615, 1525,1455 cm"1

(6) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3- vinylthio-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iso-mer)

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1765, 1670,1525 cm"1

(7) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 185-195 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615, 1530, 1350 cm-1

(8) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-methoxyimi-noacetamidoJ-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4- carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 179-185 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200,1775, 1680, 1620, 1530,

1350 cm-1

(9) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780,1670, 1610, 1600,1530, 1280, 1220 cm-1

(10) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 190-195 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200,1770, 1660, 1610, 1530,

1340 cm-1

(11) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 177-182 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1535,

1350 cm"1

(12) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150,1780, 1670, 1610, 1535,1490, 1280, 1220 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 2,47 (3H, s), 3,73 und 4,12 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,83 (3H, s), 5,27 (IH, d, J = 5Hz), 5,87 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,77 (2H, s), 6,71 (IH, s), 6,88 (IH, s), 7,0-7,8 (12H, m), 8,4-8,6 (IH, m), 9,63 (IH, d, J = 8Hz)

(13) 7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4- carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 175-180 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1770, 1670, 1610, 1530, 1290 cm-1

(14) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol):3300, 3150,1780, 1670, 1610, 1530,1280, 1220 cm"1

(15) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-carboxy-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)vi-

5nylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 165-170 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3100,1760, 1630,1600,1510,

1240 cm-1

(16) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-io carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-( 1 -methyl-3- pyri-

dinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 3150, 1780, 1730,1655, 1525,1285, 1225 cm-1

(17) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-(2-cyclopen-ten-1 -yl)oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinyl-thio]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 90-100 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3100,1770, 1660,1525 cm"1

(18) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-3- hydroxypropionami-20 do]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carbonsäure

Smp.: 100-110 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3200,1770,1670-1520,1600, 1340,

1250 cm-1

NMR (DMSO-d6, 8): 3,4-4,2 (5H, m), 5,14 (IH, d, 25 J = 5Hz), 5,72 (IH, dd, J = 5Hz und 8Hz), 6,25 und 6,30 (IH, s), 6,75 (2H, s), 7,3-7,6 (IH, m), 7,7-8,1 (IH, m), 8,3-8,7 (2H,m), 8,91 (IH, d, J=8Hz)

(19) 7-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-vinylthio-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomer)

30 Smp.: 195-205 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3200, 1770, 1660, 1530 cm"1 NMR (DMSO-dfi, S): 3,49 und 3,83 (2H, ABq,

J = 18Hz), 3,77 (3H, s), 5,14 (IH, d, J = 5Hz), 5,36 (IH, d, J = 17Hz), 5,45 (IH, d, J=9Hz), 5,69 (IH, dd, J=5Hzund 35 8Hz), 6,59 (IH, dd, J=9Hz und 17Hz), 6,68 (IH, s), 7,12 (2H, bs), 9,53 (IH, d, J=8Hz)

(20) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5-pyridnio)vinylthio]-3-

40 cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1630, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6, S): 2,77 (3H, s), 4,17 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 8Hz), 5,0-5,4 (3H, m), 5,7-6,0 (2H, m), 6,70, 7,05 (2H, ABq, J = 11Hz), 6,82 (1H, s), 7,1-7,5 (11H, m), 7,90 (1H, d, 45 J=8Hz), 8,20 (1H, d, J = 8Hz), 8,83 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8Hz)

(21) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)-acetami-do]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5- pyridinio)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

50 IR (Nujol): 1770, 1670, 1610, 1520 cm"1

(22) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1620, 1520 cm-1 55 NMR (DMSO-dfi, 5): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,78 (3H, s), 4,20 (3H, s), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,86 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,83 (1H, s), 6,6-7,0 (2H, m), 7,1-7,5 (11H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz), 8,20 (1H, d, J = 8Hz), 8,90 (1H, s), 9,67 (1H, d, J = 8Hz)

60 (23) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1660, 1600, 1520 cm-1

(24) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-65 thiadiazol-3- yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vi-

nylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1600, 1520 cm"1

(25) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-

41

661 733

yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770 cm-'

(26) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]- 3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1670, 1610, 1530 cm-1

NMR (DMSO-d6, 8): 3,5-4,2 (2H, m), 4,55 (2H, d, J = 5Hz), 5,0-5,4 (3H, m), 5,7-6,1 (2H, m), 6,6-6,8 (2H, m), 6,85 (1H, s), 7,0-7,4 (12H, m), 7,60 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,37 (1H, d, J=2Hz), 9,55 (1H, d, J=8Hz)

(27) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)-acetami-do]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1660,1530 cm-1

(28) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(2- methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1670,1610,1520 cm-'

NMR (DMSO-dß, 5): 5,23 (IH, d, J = 5Hz), 5,65-6,0 (IH, m), 6,65 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,90-7,70 (13H, m), 8,35 (1H, breites s), 9,47 (1H, d, J=8Hz)

(29) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1660, 1600, 1530 cm-1

Beispiel 39

Eine Lösung von 1 g Benzhydryl-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyri-dinio)- vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat-jodid (syn-Isomer) wird mit einem Gemisch von 4 ml Anisol und 5,5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung versetzt. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und in Diisopropylether gegossen. Der entstandene Niederschlag wird gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und in einer Mischung von Ethylacetat und einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat bei einem pH-Wert von 7 gelöst. Die wässrige Schicht wird alsdann abgetrennt und solange eingeengt, bis das Ethylacetat entfernt ist. Dann wird die Lösung über makroporösem, nichtionogenem Adsorptionsharz «Diaion HP-20» der Säulenchromatographie unterworfen und die Säule alsdann mit Wasser gewaschen. Die Eluierung erfolgt mit einer 10%igen wässrigen Isopropylalkohollö-sung. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate werden gesammelt, unter vermindertem Druck zwecks Entfernung des Isopropylalkohols eingedampft und lyophilisiert, wobei man 0,20 g 7-[2-(2-Aminothiazol-5-yl)-2-ethoxy-iminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)-vinyl-thio]- 3-cephem-4-carboxylat (anti-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 1760,1670,1610,1520 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,70 (3H, s), 4,15 (2H, q, J=7Hz, 13Hz), 4,20 (3H, s), 4,95 (IH, d, J = 5Hz), 5,43 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,53, 6,80 (2H, ABq, J = 11Hz), 7,35 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 9,10 (IH, d, J=8Hz), 9,15 (1H, s).

Beispiel 40

Zu einer Suspension von 1,1 g Benzhydryl-7-[2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2- {1 -(2-azidoethyl)- 3-pyridinio |-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxy-lat-trifluormethansulfonat (syn-Isomer) in 6,8 g Anisol gibt man 5,0 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung hinzu und rührt dann das Gemisch während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Dann lässt man dieses Gemisch tropfenweise zu Diethylether eintropfen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Der Niederschlag wird mit einer Mischung von Wasser und

Ethylacetat unter Rühren versetzt und das Gemisch mit Hilfe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Alsdann wird die wässrige Schicht abgetrennt und solange eingeengt, bis das Ethylace-s tat entfernt ist. Diese Lösung wird dann über 30 ml makroporösem, nichtionogenem Adsorptionsharz «Diaion HP-20» der Säulenchromatographie unterworfen. Nach dem Waschen der Säule mit Wasser erfolgt die Eluierung mit einer 4-bis 15%igen wässrigen Isopropylalkohollösung. Die die ge-io wünschte Verbindung enthaltenden Eluate werden gesammelt, unter vermindertem Druck zur Entfernung des Isopropylalkohols eingedampft und lyophilisiert, wobei man 530 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetami-do]- 3-[(Z)-2-jl-(2-azidoethyl)-3-pyridinio 1-vinylthio]-15 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) erhält.

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 2150, 2120, 1770, 1670, 1610 cm"1

NMR (DMSO-d6, 5): 3,85 (3H, s), 4,6-5,2 (2H, m), 5,0 (1H, d, J=5Hz), 5,55 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, s), 2° 7,9-8,2 (1H, m), 8,35-8,9 (2H, m), 9,2-9,5 (2H, m)

Beispiel 41

300 mg p-Nitrobenzyl-7-[2-( (Z)-2-cyanovinylthio)- acet-amido]-3-vinylthio-3-cephem- 4-carboxylat werden in Ge-25 genwart von 270 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle in einer Mischung von 9 ml Tetrahydrofuran, 1,5 ml Methanol und 0,033 ml Essigsäure bei Zimmertemperatur während 3 Stunden bei einem Druck von 1 atm. mittels Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird hierauf abfiltriert, worauf man 30 mit Methanol wäscht. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung von Ethylacetat und Wasser bei einem pH-Wert von 7 gelöst. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Hilfe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-35 Wert von 7 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Diisopropylether verrieben, wobei man 97 mg 7-[2-( (Z)-2-Cyanovinylthio)-acetami-40 do]-3-vinylthio-3-cephem- 4-carbonsäure erhält.

Smp.: 14- °C (Zers.)

IR (Nujol): 3270, 2210, 1750, 1710, 1660, 1530 cm"1

NMR (DMSO-d6, 5): 3,50, 3,87 (2H, ABq, J= 18Hz), 3,67 (2H, s), 5,07 (1H, d, J = 5Hz), 5,35 (1H, d, J= 17Hz), 45 5,43 (1H, d, J = 10Hz), 5,62 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 5,63 (1H, d, J= 11Hz), 6,57 (1H, dd, J= 10Hz, 17Hz), 7,53 (1H, d, J = 11Hz), 9,09 (1H, d, J = 8Hz)

50

Beispiel 42

Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen, wie dies für die Beispiele 13 bis 17, 40 und 41 beschrieben worden ist.

(1) 7-[2-Methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio) vinyl thio]-

55 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 190-200 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3150, 3300, 1760, 1670, 1600, 1520, 1340 cm-1

(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-carboxymethoxyimino-60 acetamido]-3-vinylthio-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 192 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760, 1660, 1630 cm"1

(3) 7-[2-Carboxymethoxyimino -2-|2- (2,2,2-trifluoro-acetamido)thiazol -4-yl {acetamido] -3-vinilthio-3-ce-phem- 4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1750, 1710, 1655, 1530 cm"1

(4) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-ethoxyimino-

65

661 733

42

acetamido]-3-vinylthio- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iso-mer)

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1765,1670,1525 cmr1

NMR (DMSO-dfi, 5): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,48, 3,84 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,11 (2H, q, J=7Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J=16Hz), 5,40 (1H, d, J= 10Hz), 5,72 (1H, dd, J=5Hz), 8Hz), 6,54 (1H, dd, J= 10Hz, 16Hz), 7,98 (2H, s), 9,42 (1H, d, J=8Hz)

(5) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3- [(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 185-195 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3450-3150, 3300, 1775,1680, 1615, 1530, 1350 cm-1

(6) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-methoxyimi-noacetamMo]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4- carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 179-185 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200, 1775, 1680,1620,1530,

1350 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 2,50 (3H, s), 3,65 und 4,06 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,90 (3H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (2H, s), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,76 (1H, dd, J=3Hz, 8Hz), 8,02 (2H, bs), 8,44 (1H, d, J=3Hz), 9,47 (1H, d, J=8Hz)

(7) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl- 5-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 190-195 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200,1770,1660,1610, 1530,

1340 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 2,68 (3H, s), 3,02 und 3,64 (2H, ABq, J=18Hz), 3,78 (3H, s), 4,23 (3H, s), 4,98 (1H, d, J=5Hz), 5,45 (1H, dd, J=5Hz, und 8Hz), 6,55 (1H, d, J=11Hz), 6,62 (1H, s), 6,82 (1H, d, J= 11Hz), 7,16 (2H, bs), 7,7-7,9 (1H, m), 8,1-8,4 (1H, m), 9,13 (1H, bs), 9,40 (1H, d, J=8Hz)

(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(2- methyl-5-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 177-182 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200, 1770,1670, 1620,1535, 1350 cm-1

NMR (DMSO-d6, S): 2,48 (3H, s), 3,73 und 4,17 (2H, ABq, J=18Hz), 3,92 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,75 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,0-7,5 (3H, m), 7,7-8,0 (1H, m), 8,5-8,7 (1H, m), 9,65 (1H, d, J=8Hz)

(9) 7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem- 4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 175-180 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3150,1770,1670,1610, 1530, 1290 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 2,55 (2H, s), 3,67 und 4,12 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6,80 (2H, bs), 7,47 (1H, d, J=8Hz), 8,00 (1H, dd, J=2Hz und 8Hz), 8,05 (2H, bs), 8,60 (1H, d, J=2Hz), 9,58 (1H, d, J=8Hz)

(10) 7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-carboxy-methoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(l-methyl-3-pyridinio)vi-nylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 165-170 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3100, 1760,1630,1600,1510, 1240 cm-1

NMR (DMSO-d6, 5): 3,6-4,4 (2H, m), 4,32 (3H, s), 4,52

(2H, bs), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,71 (1H, d, J=5Hz), 6,68 (1H, d, J= 12Hz), 6,95 (1H, d, J = 12Hz), 7,8-8,3 (3H, m), 8,3-9,0 (2H, m), 9,0-9,3 (1H, m), 10,0 (1H, d, J=8Hz)

(11) 7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(2-cyclopen-5 ten-l-yl)oxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-

3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 90-100 °C (Zers).

IR (Nujol): 3400-3100,1770, 1660,1525 cm"1

(12) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 3-hydroxypropionami-io dol-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- cephem-4-carbonsäure

Smp.: 100-110 °C(Zers.)

IR (Nujol): 3200,1770, 1670-1520,1600, 1340,

1250 cm-1

(13) 7-(2-Phenyl-acetamido)-3- vinylthio-3-cephem-4-car-bonsäure

IR (Nujol): 3300, 1780, 1690, 1630, 1520,1360,

1230 cm-1

NMR (DMSO-d6, S): 3,49 und 3,83 (2H, ABq,

J = 18Hz), 3,47 (2H, s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (1H, d, 20 J= 17Hz), 5,46 (1H, d, J= 10Hz), 5,55 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6,52 (1H, dd, J= 10Hz und 17Hz), 7,13 (5H, s), 8,93 (1H, d, J=8Hz)

(14) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetami-do]-3-vinylthio- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

25 Smp.: 195-205 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3200,1770,1660,1530 cm"1

(15) 7-[2-Methoxyimino- 2- {2-(2,2,2-trifluoroacetami-do)thiazol-4- yl )acetamido]-3-vinylthio-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

30 IR (Nujol): 3200, 1775, 1720, 1655,1520, 1265, 1235, 1210 cm-1

NMR (DMSO-dg, S): 3,48 und 3,84 (2H, ABq, J= 18Hz), 3,85 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J=16Hz), 5,42 (1H, d, J=9Hz), 5,68 (1H, dd, J=5Hz und 35 8Hz), 6,52 (1H, dd, J=9Hz und J= 16Hz), 7,40 (1H, s), 9,57 (IH, d, J=8Hz)

(16) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)-acetami-do]-3-[(Z)-2-(l,2- dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-

4-carboxylat (syn-Isomer)

40 Smp.: 150 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1670,1610,1520 cm-1

NMR (DMSO-d6, 8): 2,70 (3H, s), 4,25 (3H, s), 4,55 (2H, d, J=8Hz), 5,0 (1H, d, J=5Hz), 5,0-5,2 (2H, m), 5,47 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,65-6,1 (1H, m), 6,55, 6,85 (2H, ABq, 45 J=11Hz), 6,60 (1H, s), 7,15 (2H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 9,17 (1H, s), 9,37 (1H, d, J=8Hz)

(17) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2- ( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

50 Smp.: 150 °C

IR (Nujol): 1770,1660,1600,1520 cm"1

NMR (DMSO-d6, 8): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 2,70 (3H, s), 4,07 (2H, q, J=7Hz, 13Hz), 4,23 (3H, s), 5,0 (1H, d, J=5Hz), 5,50 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,55, 6,85 (2H, ABq, 55 J=11Hz), 6,60 (1H, s), 7,10 (2H, breites s), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 9,10 (1H, s), 9,30 (1H, d, J=8Hz)

(18) 7-[2-Allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vinylthio]- 3-ce-

60 phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770 cm-1

NMR (DMSO-dg, 8): 2,75 (3H, s), 4,65 (2H, d, J=5Hz), 5,1-5,5 (3H, m), 5,7-6,2 (2H, m), 6,8, 7,0 (2H, ABq, J = 11Hz), 7,8 (1H, d, J=8Hz), 8,35 (1H, d, J=8Hz), 8,67 65 (1H, s), 9,52 (1H, d, J=8Hz)

(19) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetami-do]-3-[(Z)-2-(2- methyl-5-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1770, 1660, 1530 cm-'

NMR (DMSO-d6, §): 4,57 (2H, d, J = 5Hz), 5,0-5,4 (3H, m), 5,6-6,2 (2H, m), 6,70 (2H, d, J=2Hz), 7,35 (1H, d, J = 8Hz), 7,83 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,47 (1H, d, J=2Hz), 9,53 (1H, d, J = 8Hz)

(20) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760, 1660, 1600, 1530 cm-'

NMR (DMSO-dô, 5): 1,28 (3H, t, J = 6Hz), 4,10 (2H, q, J = 6Hz, 12Hz), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,47, 6,65 (2H, ABq, J = 12Hz), 6,68 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 8Hz), 7,70 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 8,40 (1H, d, J = 2Hz), 9,40 (IH, d, J = 8Hz)

Beispiel 43

2,3 g p-Nitrobenzyl-7-[2-p-nitrobenzyloxycarbonylmeth-oxyimino)-2-12-(2,2,2- trifluoracetamido)-thiazol-4-yl )-acetamido]-3-vinylthio- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) werden in Gegenwart von 5%igem Palladium-auf-Kohle in einer Mischung von 100 ml Tetrahydrofuran, 11,5 ml Ethanol und 125 ml einer 0,025 molaren Phosphatpufferlösung (pH 6,85) bei Zimmertemperatur während 5 Stunden unter einem Druck von 1 atm. mittels Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird hierauf abfiltriert, worauf man mit Ethylacetat und hierauf mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wäscht. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt und mittels verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Hilfe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Hilfe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Dann wird der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Diisopropylether verrieben, wobei man 1,05 g 7-[2-Carboxymethoxyimi-no-2- j2-(2,2,2-trifluoracetamido)- thiazol-4-yl )-acetami-do]-3-vinylthio-4- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 1750, 1710, 1655, 1530 cm"'

NMR (DMSO-d6, 6): 3,50, 3,87 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,59 (2H, s), 5,14 (1H, d, J = 5Hz), 5,36 (1H, d, J= 16Hz), 5,42 (1H, d, J=9Hz), 5,72 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,55 (1H, dd, J=9Hz, 16Hz), 7,46 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 44

Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 19 und 43 herstellen.

(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-carboxymethoxyimino-acetamido]-3-vinylthio -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 192 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760,1660, 1630 cm-'

(2) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-carboxymeth-oxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-( 1 -methyl-3-pyridinio)vinyl-thio] -3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

Smp.: 165-170 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510, 1240 cm-'

Beispiel 45

Eine Lösung von 0,65 ml N,N-Diisopropylamin in 7 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,55 molarem n-Butyllithium in 2,88 ml n-Hexan bei —20 bis —15 °C versetzt. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten hei 0 °C gerührt. Diese Lösung wird alsdann mit einer Lösung von 642 mg 2-Etho-

43 661 733

xy-l,3-oxathiolan in 2 ml Tetrahydrofuran bei — 60 C versetzt und das entstandene Gemisch während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wird das Gemisch einer Lösung von 2 g p-Nitrobenzyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thia-5 diazol-3-yl)- 2-ethoxyiminoacetamido]-3-mesyloxy-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer) in 30 ml Tetrahydrofuran bei —62 C versetzt. Hierauf wird das Gemisch während 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf man 5 ml einer ln-Salzsäurelösung hinzugibt. Dann wird das Ge-io misch auf 0 °C erwärmen gelassen und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung von i5 Ethylacetat und Chloroform im Mischungsverhältnis von 1:2 eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei man 805 mg p-Nitrobenzyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadia-zol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]- 3-vinylthio-3-cephem-4-20 carboxylat (syn-Isomer) erhält.

IR (Nujol): 1770, 1680, 1615, 1525, 1455 cm-'

NMR (DMSO-d6, 5): 1,26 (3H, t, J = 7Hz), 3,60, 3,93 (2H, ABq, J= 18Hz), 4,15 (2H, q, J = 7Hz), 5,18 (1H, d, J = 5Hz), 5,36 (2H, s), 5,42 (IH, d, J = 15Hz), 5,50 (1H, d, " J=9Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,62 (1H, dd, J = 9Hz, 15Hz), 7,58 (2H, d, J = 8Hz), 8,00 (2H, s), 8,14 (2H, d, J = 8Hz), 9,44 (IH, d, J = 8Hz)

Beispiel 46

30 Die folgenden Verbindungen lassen sich in gleicher Weise herstellen, wie dies in den Beispielen 22 und 25 beschrieben worden ist.

(1) BenzhydryI-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-3-hydro-xypropionamido]-3-[(Z)- 2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-

35 carboxylat

IR (Nujol): 3300, 1780, 1730, 1670, 1520, 1495, 1280, 1220 cm-'

(2) 7-[2-Methoxyimino-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yI)acetamido]-3-[(Z)-2-( 1,2- dimethyI-5-pyridinio)-vinylthio]-

40 3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 190-200 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3150, 3300, 1760, 1670, 1600, 1520, 1340 cm-'

45 (3) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2- {1 -(2-azidoethyl)-3-pyridi-nio jvinylthio]-3- cephem-4-carboxylat- trifluormethansul-fonat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2125, 2100, 1775, 1680, 1640 cm"1 50 (4) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2- {1 -(2-azidoethyl)-3-pyridinio |vi-nylthio]-3- cephem-4-carboxylat-trifluormethansulfonat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2130, 2100, 1780, 1670, 1630 cm"' 55 (5) Benzhydryl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-

3-cephem-4-carboxylat-jodid hydrochlorid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3350, 3150, 1780, 1670, 1630, 1565, 1545,

1275, 1220 cm-'

60 (6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- carboxymethoxyimino-acetamido]-3- vinylthio-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 192 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1760, 1660, 1630 cm-' 65 (7) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyimonoacetami-do]-3-[(Z)-2-(l ,2-dimethyl-5- pyridinio)vinylthio]-3-cephem-

4-carboxylat (anti-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1670, 1610, 1520 cm"'

661733

(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-{l-(2-azidoethyl)-3-pyridinio j-vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2150, 2120,1770, 1670,1610 cm-'

(9) 7-[2—Carboxymethoxyimino-2-|2— (2,2,2-trifluo-roacetamido)thiazol- 4-yl ]acetamido]-3-vinylthio-3-ce-phem-4- carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1750,1710,1655,1530 cm-'

(10) 7-[2-( (Z)-2-cyanovinylthio)acetamido]-3-vinylthio-

3-cephem-4-carbonsäure

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3270, 2210, 1750, 1710, 1660,1530 cm-'

(11) Benzhydryl-7-formamido-3- [(Z)-2-(2-methyl-5-pyri-dyl)vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3150, 1780,1710, 1690, 1230, 1220 cm-'

NMR (CDCI3, S): 2,56 (3H, s), 3,63 (2H, bs), 5,03 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,23 (1H, d, J= 11Hz), 6,63 (1H, d, J=11Hz), 6,98 (1H, s), 7,1-7,6 (11H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,2-8,3 (1H, s), 8,3-8,4 (1H, m)

(12) 7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-vinylthio-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Iso-mer)

Smp.: 145 °C (Zers.)

IR (Nujol): 1765, 1670,1525 cm-'

(13) p-Nitrobenzyl-7-(2- phenylacetamiod)-3-vinylthio-3-cephem- 4-carboxylat

IR (Nujol): 3280, 1970, 1705, 1665, 1540, 1520 cm-'

NMR (DMSO-d6, S): 3,52 (2H, s), 3,63, 3,93 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,14 (1H, d, J = 5Hz), 5,36 (2H, s), 5,43 (1H, d, J = 16Hz), 5,52 (1H, d, J=10Hz), 5,67 (1H, dd, J=5Hz, J = 8Hz), 6,62 (1H, dd, J = 10Hz, 16Hz), 7,20 (5H, s), 7,60, 8,14 (4H, ABq, J=9Hz), 9,04 (1H, d, J=8Hz)

(14) p-Nitrobenzyl-7-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmeth-oxyimino)-2- {2-(2,2,2- trifluoroacetamido)thiazol-4-yl |-acetamido]-3- vinylthio-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1720,1660, 1610, 1520, 1345 cm-'

(15) p-Nitrobenzyl-7- [2-( (Z)-2-cyanovinylthio)-acetami-do]-3-vinylthio-3-cephem- 4-carboxylat

IR (Nujol): 3290, 2210,1760,1700, 1640, 1515,

1350 cm-'

(16) 7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 185-195 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615, 1530, 1350 cm-'

(17) 7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4- carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 179-185 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200,1775, 1680, 1620, 1530,

1350 cm-'

(18) Benzhydryl-7-[2-(5-Amino- l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1670, 1610, 1600, 1530, 1280,1220 cm-'

(19) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-

4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 190-195 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1660,1610, 1530,

1340 cm-'

(20) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)vi-nylthio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3400, 3150, 1780, 1660, 1540, 1280,

1220 cm-'

44

(21) 7-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2- (2-methyl-5-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 177-182 °C (Zers.)

5 IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1535,

1350 cm-'

(22) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

10 IR (Nujol): 3300, 3150, 1780,1670, 1610, 1535, 1490, 1280, 1220 cm"1

(23) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-

15 thio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 3150, 1780, 1690, 1650, 1550,1280, 1230 cm-'

(24) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-ethoxyimino-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-

20 phem-4- carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 175-180 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1770, 1670, 1610, 1530,

1290 cm-'

(25) Benzhydryl-7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-

25 2-ethoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vi-

nylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1670,1610, 1530, 1280, 1220 cm-'

(26) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-carboxy-

3o methoxyiminoacetamido] -3-[(Z)-2- (l-methyl-3-pyridinio)vi-nylthio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

Smp.: 165-170 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,

1240 cm-'

(27) Benzhydryl-7-[2-(5-Amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyri-dinio)vinylthio]- 3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 3150, 1780, 1730, 1655, 1525, 1285, 1225 cm-'

(28) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-(2-cyclopen-ten-1 -yl)oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl) vinyl-thio]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 90-100 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3400-3100, 1770, 1660, 1525 cm-'

(29) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 3-hydroxypropionami-do]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3- cephem-4-carbonsäure

Smp.: 100-110 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3200, 1770, 1670-1520, 1600, 1340,

1250 cm-'

50 (30) 7-(2-Phenylacetamido)-3- vinylthio-3-cephem-4-car-bonsäure

IR (Nujol): 3300,1780, 1690, 1630, 1520, 1360,

1230 cm-'

(31) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetami-

55 do]-3-vinylthio-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Smp.: 195-205 °C (Zers.)

IR (Nujol): 3200, 1770, 1660, 1530 cm-'

(32) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-(2,2,2-trifluoroacetami-do)thiazol-4- yl )acetamido]-3-vinylthio-3-cephem- 4-car-

60 bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3200, 1775, 1720, 1655, 1520, 1265, 1235, 1210 cm-'

(33) p-Nitrobenzyl-7-[2-methoxyimino-2- j2-(2,2,2-tri-fluoroacetamido)thiazol-4- yl jacetamido]-3-vinylthio-3-ce-

65 phem- 3-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3230, 1775, 1725, 1700, 1655, 1520, 1515, 1350, 1260, 1215 cm-'

(34) Benzhydryl-7- [2-allyloxyimino-2- (2-formamido-

35

40

45

45

661 733

thiazol-4-yl)aeetamido]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1530 cm-'

(35) Benzhyryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2- (l,2-dimethyl-5-pyridinio)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1670,1630,1520 cm-'

(36) 7-[2-Allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetami-do]-3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl- 5-pyridinio)-vinylthio]-3- ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670,1610, 1520 cm-'

(37) Benzhydryl-7-[2-(2- formamidothiazol-4-yl)-2-etho-xyiminoacetamido]-3-[(Z)- 2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinyl-thio]- 3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, S): 1,3 (3H, t, J = 7Hz), 4,18 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70, 7,05 (2H, ABq, J = 11Hz), 6,83 (1H, s), 7,05-7,60 (11H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz), 8,40 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

(38) Benzhydryl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2-( 1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxyIat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1670, 1620, 1520 cm"1

(39) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetami-do]-3- [(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)-vinylthio]- 3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1660,1600,1520 cm-'

(40) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- (2-methyl-5-pyridyl)vi-nylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770,1670,1600, 1520 cm"'

(41) 7-[2-Àllyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- (2-methyl-5-pyridyl)vinylthio]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770 cm-1

(42) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino- 2-(2-formamidothia-zol-4yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1690,1650, 1540 cm-'

(43) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2- (2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1610, 1530 cm-1

(44) 7-[2-Âllyloxyimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)-acetami-do]-3-[(Z)-2-(2- methyl-5-pyridyI)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1660,1530 cm"'

(45) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2- (2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1680, 1540 cm-1

(46) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3~[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1670,1610, 1520 cm-1

(47) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ethoxyiminoacetami-do]-3-[(Z)-2-(2- methyl-5-pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1760, 1660, 1600, 1530 cm-1

(48) Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)- 2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3400, 1770, 1720, 1590,1360, 1280,

1220 cm-1

(49) p-Nitrobenzyl-7-amino-3- vinylthio-3-cephem-4-carboxylat- hydrochlorid

IR (Nujol): 1775, 1700, 1510, 1485 cm-1

Beispiel 47

Eine Suspension von 17,5 g Benzhydryl-7-formamido-3-[(Z)-2- (2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxy-lat in 90 ml Methanol wird mit 10,0 ml konzentrierter Salzsäure bei Zimmertemperatur versetzt und das Gemisch während 2i/2 Stunden bei 30 bis 35 C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 250 ml kaltem Wasser, 250 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Ethylacetat gegossen. Das entstandene Gemisch wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die ausgeschiedene, organische Schicht wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 14,1 g Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)-2- (2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4-carboxy-Iat erhält.

IR (Nujol): 3400, 1770, 1720, 1590, 1360, 1280,

1220 cm-'

NMR (DMSO-d6, 5): 2,48 (3H, s), 3,67 und 4,10 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,87 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5,11 ( 1 H, d, J = 5Hz), 6,69 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,1-7,8 (2H, m), 8,5 (1H, m)

Beispiel 48

Eine Suspension von 366 mg Phosphorpentachlorid in 6 ml Methylenchlorid wird bei -30 C mit 0,142 ml Pyridin versetzt. Nach 30-minütigem Rühren dieses Gemisches bei der gleichen Temperatur versetzt man es bei — 30 C mit 300 mg p-Nitrobenzyl-7- (2-phenylacetamido)-3-vinylthio-3-cephem-4-carboxylat. Dann wird das Gemisch unter Eiskühlung während 1 Stunde gerührt und hierauf bei — 30 °C mit 0,38 ml Methanol versetzt, worauf man es während 2 Stunden bei einer Temperatur von —15 bis —20 °C rührt. Alsdann wird unter Eiskühlung 0,4 ml Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wird dann mit 5 ml Diisopropylether versetzt, wobei ein Niederschlag anfällt. Dieser Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser und hierauf mit Diisopropylether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 181 mg p-Nitrobenzyl-7-amino-3-vinylthio- 3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid erhält.

IR (Nujol): 1775, 1700, 1510, 1485 cm"'

NMR (DMSO-d6, 5): 3,90 (2H, breites s), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,27 (1H, d, J = 5Hz), 5,38 (2H, s), 5,58 (1H, d, J= 17Hz), 5,64 (1H, d, J= 10Hz), 6,73 (1H, dd, J= 10Hz, J= 17Hz), 7,60, 8,15 (4H, ABq, J = 8Hz)

Beispiel 49

Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise, wie dies in Beispiel 29 beschrieben worden ist, herstellen.

(1) Benzhydryl-7-[2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-3-hydro-xypropionamido]-3-[(Z)-2-(3- pyridyl)vinylthio]-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3300, 1780, 1730, 1670, 1520, 1495, 1280, 1220 cm-'

(2) Benzhydryl-7-[2-(2- formamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2- ( 1 -(2-azidoethyl)-3-pyridi-nio [vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat-trifluormethansulfo-nat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2125, 2100, 1775, 1680, 1640 cm"1

(3) Benzhydryl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2- ( 1 -(2-azidoethyl)-3-pyridinio }vi-nylthio]-3-cephem-4- carboxylat-trifluormethansulfonat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 2130, 2100, 1780, 1670, 1630 cm"1

(4) Benzhydryl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-[(Z)-2- (1,2-dimethyl-5-pyridinio)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid-hydrochlorid (syn-Isomer)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

661 733

IR (Nujol): 3350, 3150, 1780, 1670, 1630, 1565,1545, 1275,1220 cm-1

(5) p-Nitrobenzyl-7-[2-(5-amino- l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- vinylthio-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1680,1615,1525, 1455 cm"1

(6) Benzhydryl-7-formamido- 3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyri-dyl)vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3150,1780,1710,1690, 1230, 1220 cm-1

(7) p-Nitrobenzyl-7- (2-phenylacetamido)-3-vinylthio-3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3280,1970,1705,1665,1540,1520 cm"1

(8) p-Nitrobenzyl-7-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmeth-oxyimino)-2- {2-(2,2,2- trifluoroacetamido)thiazol-4-yl ]-acetamido]-3-vinylthio-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1720,1660,1610,1520, 1345 cm"1

(9) p-Nitrobenzyl-7-[2-( (Z)-2- cynovinylthio)-acetami-do]-3-vinylthio- 3-cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3290,2210,1760, 1700, 1640,1515, 1350 cm-1

(10) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150,1780, 1670, 1610,1600, 1530, 1280,1220 cm-1

(11) Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(l ,2-dimethyl-5-pyridinio)vi-nylthio]-3-cephem-4- carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3400, 3150,1780,1660,1540,1280, 1220 cm-1

(12) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150, 1780,1670,1610,1535,1490, 1280,1220 cm-1

(13) Benzhydryl-7-[2-(2- formamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-thio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 3150,1780, 1690, 1650, 1550, 1280, 1230 cm-1

(14) Benzhydryl-7-[2-(5-amino- l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vinyl-thio]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3300, 3150,1780,1670, 1610,1530,1280, 1220 cm-1

(15) Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(l-methyl-3-pyri-dinio)vinylthio]- 3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3250, 3150, 1780,1730,1655, 1525,1285, 1225 cm-1

(16) p-Nitrobenzyl-7-[2-methoxyimino- 2-|2-(2,2,2-tri-fluoroacetamido)thiazol- 4-yl jacetamido]-3-vinylthio-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 3230, 1775, 1725, 1700, 1655, 1520, 1515, 1350,1260, 1215 cm-'

(17) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)vinyl-thio]- 3-cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1670, 1530 cm"1

(18) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino- 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1670, 1630, 1520 cm-'

(19) Benzhydryl-7-[2-(2- formamidothiazol-4-yl)-2-etho-xyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(l,2-dimethyl-5-pyridinio)vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

NMR (DMSO-d6, 8): 1,3 (3H, t, J=7Hz), 4,18 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70, 7,05 (2H, ABq, J = 11Hz), 6,83 (1H, s), 7,05-7,60 (11H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz), 8,40 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)

(20)Benzhydryl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3- [(Z)-2-(l ,2-dimethyl-5-pyridinio)-vinyl-thio]-3- cephem-4-carboxylat-jodid (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1670. 1620, 1520 cm-1

(21) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)vi-nylthio]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1770, 1670, 1600, 1520 cm-1

(22) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1690,1650,1540 cm-1

(23) Benzhydryl-7-[2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1670,1610, 1530 cm-1

(24) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2- (2-formamidothia-zol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinyl-thio]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780, 1680, 1540 cm-1

(25) Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-ethoxyimi-noacetamido]-3- [(Z)-2-(2-methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer)

IR (Nujol): 1780,1670, 1610, 1520 cm-1

(26) Benzhydryl-7-amino-3-[(Z)-2-(2- methyl-5-pyridyl)-vinylthio]-3- cephem-4-carboxylat

IR (Nujol): 3400,1770, 1720,1590,1360, 1280, 1220 cm-1

(27) p-Nitrobenzyl-7-amino-3-vinylthio- 3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid

IR (Nujol): 1775,1700, 1510, 1485 cm-1

46

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

C

Claims (11)

1. 661 733

   PATENTANSPRÜCHE 1. Cephemverbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

   worin

   R1 eine Amino- oder Acylaminogruppe,

   R2 das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisende Arylgruppe, eine gegebenenfalls mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisende heterocyclische Gruppe oder die Cyanogruppe und

   R3 die Carboxyl- oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch zulässige Salze davon. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Amino,

   Niederalkanoylamino,

   Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Nieder-alkoxyiminogruppe,

   Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Nieder-alkenyloxyiminogruppe,

   Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Nieder-alkinyloxyiminogruppe

   Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Carboxy-niederalkoxyiminogruppe,

   Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Cyclonie-deralkenyloxyiminogruppe,

   Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Cyclonie-deralkoxyiminogruppe,

   Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Hydroxy-iminogruppe,

   geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe,

   Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe,

   geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyiminogruppe,

   Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyiminogruppe,

   geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe,

   Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe,

   geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer geschützten Carboxy-niederalkoxyiminogruppe, Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer geschützten Carboxy-niederalkoxyiminogruppe, Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Carboxynie-deralkoxyiminogruppe,

   geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer

   Carboxy-niederalkoxyiminogruppe,

   geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer

   Cyclo-niederalkenyloxyiminogruppe,

   Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Cyclo-nie-

   deralkenyloxyiminogruppe,

   geschütztes Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Hydroxy-niederalkylgruppe,

   Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Hydroxynie-deralkylgruppe,

   Hydroxyphenyl-niederalkanoylamino mit einer geschützten Aminogruppe,

   Phenyl-niederalkanoylamino oder

   2

   Cyano-niederalkenylthio-niederalkanoylamino;

   R2 Pyridyl, NIederalkylpyridyl, Aryl, Cyano oder Wasserstoff; und

   R3 Carboxy oder geschütztes Carboxy bedeuten. 5 3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin

   R' Amino,

   Niederalkanoylamino, Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit 10 alkoxyiminogruppe, Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit alkenyloxyiminogruppe, Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit alkinyloxyiminogruppe, 15 Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit niederalkoxyiminogruppe, Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit deralkenyloxyiminogruppe, Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit 20 deralkoxyiminogruppe, Aminothiadiazolyl-niederalkanoylamino mit iminogruppe,

   Acylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe,

   25 Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe,

   Acylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkenyloxyiminogruppe,

   Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederal-30 kenyloxyiminogruppe, Acylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe,

   Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Niederalkinyloxyiminogruppe, 35 Acylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer verester-ten Carboxy-niederalkoxyiminogruppe, Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer veresterten Carboxy-niederalkoxyiminogruppe,

   Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Carboxynie-40 deralkoxyiminogruppe,

   Acylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Carb-oxyniederalkoxyiminogruppe,

   Acylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Cyclo-niederalkenyloxyiminogruppe, 45 Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Cyclo-nie-deralkenyloxyiminogruppe,

   Aryl-niederalkylaminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Hydroxy-niederalkylgruppe,

   Aminothiazolyl-niederalkanoylamino mit einer Hydroxynie-50 deralkylgruppe,

   Hydroxyphenyl-niederalkanoylamino mit einer durch Dioxo und einer Niederalkylgruppe substituierten Piperazinylcar-bonylaminogruppe,

   Phenyl-niederalkanoylamino oder Cyano-niederalkenylthio-niederalkanoylamino;

   R2 Pyridyl, Niederalkylpyridyl, Phenyl, Cyano oder Wasserstoff; und

   R3 Carboxy oder verestertes Carboxy bedeuten.

   60 4. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbindungen der Formel:

   Ri-rrsi y — sch=ch-r

   0 X

   einer Niedereiner Niedereiner Niedereiner Carboxy-einer Cyclonie-einer Cyclonie-einer Hydroxy-

   worin R \ eine Acylaminogruppe bedeutet und R2 und R3

   d die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   V-r-rh h-r sch=ch-r worin R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder ein an der Aminogruppe reaktionsfähiges Derivat derselben oder ein Salz derselben einer Acylierungsreaktion unterwirft und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
2. 5. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbin-dungen der Formel:

   661 733

   annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel:

   sch=ch-r r"

   10

   1

   worin R ^ eine eine geschützte Aminogruppe aufweisende

   Acylaminogruppe bedeutet und R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder einem Salz derselben die Schutzgrup-15 pe der Aminogruppe entfernt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
3. 7. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbin-dungen der Formel:

   1 s

   ' SCH=™-^©. ,

   ©

   R

   worin R10 das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgrup-pe bedeutet und R1 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   ' Svi

   ,10

   XV-

   sch r3

   =ch r:

   -rs)_

   N^— r sck=ch-r

   '3

   1

   25
4. 1 .s sch=ch-r cooh worin R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutun-30 gen haben, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel:

   35

   40

   sch=ch-r worin R1, R3 und R'° die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel:

   R4-Y,

   worin R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Azidoniederal-kylgruppe und Yj einen Säurerest bedeuten, umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
5. 6. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbin-dungen der Formel:

   45

   worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben und R

   2L

   eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, oder einem Salz derselben die Schutzgruppe der Carboxylgruppe entfernt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
6. 8. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbin-50 düngen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   55

   worin R eine eine freie Aminogruppe aufweisende Acylaminogruppe bedeutet und R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer pharmazeutisch worin R1 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y2 einen Säurerest darstellt, oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel:

   65 R2-CH = CH-SH

   worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz derselben umsetzt und die erhaltene Verbin

   661 733

   4

   dung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
7. 9. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbin-dungen der Formel:

   h2n-

   v* ^ -2

   IT

   sch=ch-r r"

   worin R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   sch=ch-r worin R * eine Acylaminogruppe bedeutet und R2 und R3
8. 3.

   die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben einer Entacylierungsreaktion unterwirft und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
9. 10. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephemverbin-dungen der Formel:

   r'

   L ,S v.

   sch=ch-r
10. 11. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch an-

    5 nehmbaren, im wesentlichen nicht toxischen Trägermittel oder Exzipienten enthalten.
11. 12. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz

    10 derselben als Wirkstoff mit einem inerten Trägermittel vermischt.

    15