AT404251B - Neues kristallines salz von cefixim - Google Patents

Description

AT 404 251 B

Die Erfindung betrifft ein neues kristallines Salz von Cefixim der Formel

»COOH

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Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Reindarstellung von Cefixim der Formel

,COOH N /0-CH2

II und dessen Hydrate.

Cefixim als Trihydrat ist ein modernes, oral verfügbares Cephalosporin mit hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und hoher 0-Lactamasestabilität (siehe beispielsweise H.Yamanaka et al., J.Antibiotics (1985), 38 (12), p 1738-1751).

Die Herstellung von Cefixim kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, wobei als letzte Stufe der Synthese oft der Wirkstoff durch saure Abspaltung der Schutzgruppen aus Verbindungen der Formel COOR,

worin Ri eine Schutzgruppe und R2 eine Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeuten, freigesetzt wird. Die Wahl von Ri als eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Schutzgruppe ist ökonomisch günstig, weil im Aufbau der Seitenkette, der 2-(2-Aminothiazoly-4-yl)-2-carboxymethoximinoessigsäure, zwischen den beiden Carbonsäuren diskriminiert werden muß und dabei aufgrund der Zugänglichkeit die Wahl für Ri als eine sauer abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise eine tert.-Butylschutzgruppe, erhebliche Vorteile bringt.

Jedoch gestaltet sich im Falle des Cefixims die Abnahme von Schutzgruppen unter sauren Bedindun-gen schwierig. So wird beispielsweise in obigem Artikel unter anderem Cefixim aus 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoximino)acetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester durch Abspaltung der Schutzgruppen mit Trifluoressigsäure/Anisol in einer Ausbeute von 34.1 % hergestellt. Dabei wird zur Reinigung des Spaltproduktes zusätzlich ein Chromatographieschritt eingeschaltet. In EP 30.630 werden zur Spaltung derselben Verbindung in Beispiel 160 auch ökologisch besser verträgliche Gemische 2

AT 404 251 B aus konz.HCl/Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure/Ameisensäure oder Essigsäure oder Methansulfonsäure im Gemisch mit Essigsäure oder Ameisensäure eingesetzt und die Spaltprodukte in unterschiedlichsten Ausbeuten als Additionsalze und Rohprodukte durch Einträgen in Diisopropyläther isoliert. Da die saure Spaltung nicht ohne erhebliche Nebenproduktsbildung abläuft, sind diese Rohprodukte nicht ohne zusätzliche Reinigungsoperation in einen hochwertigen Wirkstoff überführbar.

In der WO 95/33753 wird die Abspaltung der Schutzgruppen mit Aluminiumtrichlorid und Anisol vorgenommen. Dabei wird intermediär das Hydrochlorid des Cefixims isoliert, welches dann weiter zu einem Roh-Cefixim freigesetzt wird. Anschließend wird das Rohprodukt noch über einen Chromatographieschritt gereinigt. Neben der umständlichen Reinigung der Rohprodukte über eine kostenintensive Chromatographie ist zusätzlich die Entsorgung des Aluminiums in den Spaltlösungen sowie die Isolierung von Cefixim-Hydrochlorid aus stark salzsaurer Lösung aufgrund der Korrosionseigenschaften ein ernstes Problem.

Demnach ist Bedarf nach einer effizienten Reinigungsmethode für Cefixim, insbesondere für Cefixim, welches durch saure Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt wird, gegeben. Diese Aufgabe wird durch Verwendung des Salzes der Formel I gelöst.

Das Salz der Formel I zeichnet sich durch hohe Reinigungskraft bezüglich Nebenprodukte des Cefixims aus und liefert demnach nach deren Freisetzung einen hochwertigen Wirkstoff. Das Salz der Formel I ist sehr einfach herzustellen.

Zur Herstellung der Verbindung der Formel I wird Cefixim bzw. Cefixim in Form seiner Hydrate in einem organischen Lösungsmittel gegebenfalls in Gegenwart von Wasser suspendiert. Nach Zugabe von Dicyclohexylamin kristallisiert dann die Verbindung der Formel I aus, wobei die Verunreinigungen überwiegend in Lösung bleiben. Das kristalline Salz der Verbindung der Formel I wird dann isoliert, gegebenenfalls getrocknet und dann der Wirkstoff als Trihydrat in Freiheit gesetzt. Gegebenenfalls kann die isolierte Verbindung der Formel I nochmals in einem für die Salzbildung geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch resuspendiert werden, um eine weitere Abreicherung der Nebenprodukte zu erwirken, bevor der Wirkstoff freigesetzt wird.

Als organische Lösungsmittel eignen sich Ketone, z.B. Aceton, Diethylketon oder auch Methylisobutyl-keton, Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol oder einer der isomeren Propanole, Nitrile, beispielsweise Acetonitril, Ester, beispielsweise Essigsäure-(Ci bis Ca)alkylester, oder auch Amide, z.B. Dimethylformamid. Gegebenfalls kann einem organischen Lösungsmittel Wasser zugesetzt werden, um eine bessere Löslichkeit des anzulösenden unsauberen Cefixims zu gewährleisten. Ist dagegen die Verbindung der Formel I im organischen Lösungsmittel zu gut löslich, kann dem System ein Antilösungsmittel, beispielsweise ein Ether oder ein Kohlenwasserstoff, zugesetzt werden. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist jedoch Aceton in Kombination mit Wasser. Zur Bildung des Salzes der Verbindung der Formel I kann aber auch ein Säureadditionssalz des Cefixims eingesetzt werden. In der Wahl des Säureadditionssalzes ist man frei, es können Säureadditionssalze eingesetzt werden, wie sie beispielsweise zur Spaltung säurelabiler Schutzgruppen eingesetzt werden. Als Beispiele seien das Hydrochlorid, das Formiat, das Acetat, das Toluolsulfo-nat bzw. das Mesylat genannt. Cefixim kann aber auch als Mischsalz mit den oben genannten Säuren vorliegen.

Setzt man zur Herstellung der Verbindung der Formel I ein Säureadditionssalz von Cefixim ein, muß erwartungsgemäß die Menge an einzusetzendem Dicyclohexylamin entsprechend erhöht waren. Werden im Normalfall üblicherweise 2,2 bis 3 Equivalente Dicyclohexylamin bezogen auf eingesetztes Cefixim verwendet, werden bei Einsatz eines Säureadditionssalzes von Cefixim 3.2 bis ca. 4 Equivalente Dicyclohexylamin eingesetzt. Ein weiterer Überschuß an Dicyclohexylamin kann jedoch als unkritisch betrachtet werden.

Die Freisetzung des Cefixims aus der Verbindung der Formel I gestaltet sich wie folgt:

Man löst die Verbindung der Formel I in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder einem Alkohol, filtriert die Lösung, gegebenfalls über Kohle oder einem Filterhilfsmittel oder über eine kleine Adsorberharzpatrone, und fällt anschließend den Wirkstoff der Formel II durch Zusatz einer Säure bei einem pH-Wert von ca. 2 bis 3. Als Säuren eignen sich besonders anorganische Säuren wie Phosphorsäure oder Schwefelsäure. Will man vor der Kristallisation des Wirkstoffs das Dicyclohexylamin größtenteils entfernen, geschieht dies zweckmäßig durch Extraktion. Man stellt den pH einer wäßrigen Lösung der Verbindung der Formel I mit Hilfe einer der oben genannten Basen über pH 8 bis 9 und extrahiert das Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, einem Ester oder einem Keton, beispielsweise Methylisobutylketon. Anschließend stellt man den pH der wäßrigen Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Aceton oder eines Alkohols mit Hilfe einer Säure auf pH 2 bis 3, wobei das Produkt ausfällt. Zur Entfernung von Dicyclohexylamin sind auch lonentauscher oder Adsorberharze oder lonenverzögerungsharze, beispielsweise AG 11 A8 von Biorad oder Dianion Snake cage resin von Mitsubishi oder Adsorberharze wie 3

Claims (6)

1. AT 404 251 B beispielsweise Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisate (z.B. Dianion HP 20, Dianion HP 21, Dianion SP 207, Amberlite XAD 1180, XAD 1600, XAD 16 oder Adsorberharze CG 161), geeignet. Im folgenden Beispiel, das die Erfindung erläutert ohne jedoch ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Grad Celsius. Beispiel: 7-[2-(Aminothiazol-4-yl-2-carboxymethoximino)acetamido-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure.Bisdicyclohexylammoniumsalz Zu einer Suspension von 15 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoximino)acetamido-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.Trihydrat (Gehalt an unbekannten Nebenprodukten (HPLC): 5.76 Fl %) in einem Gemisch aus 60 ml Aceton und 15 ml Wasser werden 15 g Dicyclohexylamin zugetropft. Zur erhaltenen Lösung werden bei 20* innerhalb 30 Minuten 540 ml Aceton zugetropft, wobei das Dicylohexylaminsalz kristallisiert. Die Kristallsuspension wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 0 * gekühlt und 2 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wird der kristalline Niederschlag abfiltriert, der Kristallkuchen mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 21.7 g Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers erhalten. Gehalt an unbekannten Nebenprodukten (HPLC): 2.59 Fl % Schmelzpunkt: 175 * (Zers.) 1 H-NMR-Spektrum (DMSO-de): 0,90-2,30 (m, 40H, Cyclohexyl-H); 3,03 (m, 4H, Cyclohexyl-H); 3,46 (s (breit), 2H, S-CH2); 4,33 (s, 2H, O-CHa-); 4,96 (d, J = 8.0Hz, 1H, Vinyl-H); 5,12 (d, J = 5.4Hz, 1H, ß-Lactam-H); 5,16 (d, J = 18.0Hz, 1H, Vinyl-H): 5,68 (m, 1H; ß-Lactam-H); 6,83 (s, 1H, Thiazolyl-H); 6,93 (dd, J = 12.0 u. 18.0Hz, 1H, Vinyl-H). Das Cefixim der Formel II kann folgendermaßen erhalten werden: A) 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoximino)acetamido-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäu- re.Trihydrat Eine Lösung von 5 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoximino)acetamido-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.Bisdicyclohexylammoniumsaiz (Gehalt an unbekannten Nebenprodukten (HPLC): 2.59 Fl %) in 50 ml Wasser wird mit 1 g Aktivkohle versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das nahezu farblose Filtrat wird mit 20 ml Ethanol verdünnt und innerhalb von ca. 45 Minuten wird durch Zutropfen von 2 ml Schwefelsäure der pH auf 2.5 gestellt, wobei die Titelverbindung kristallisiert. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde bei 0* nachgerührt. Dann wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 2.78 g Titelverbindung in Form eines weißen, kristallinen Pulvers erhalten. Gehalt an unbekannten Nebenprodukten (HPLC): 0.62 Fl % B) 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoximino)acetamido-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäu-re.Trihydrat Eine Lösung von 5 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoximino)acetamido-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.Bisdicyclohexylammoniumsalz (Gehalt an unbekannten Nebenprodukten (HPLC): 2.59 Fl %) in 50 ml Wasser wird mit 25 ml Methylenchlorid versetzt und auf 0* gekühlt. Unter Rühren werden 6.1 ml 2 M NaOH zugetropft. Nach Phasentrennung wird die dicylohexylaminhältige Methylenchloridphase verworfen. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen. Nach Abtrennung der Metylenchloridphase wird mit 1 g Aktivkohle versetzt, 10 Minuten im Eisbad gerührt und filtriert. Die Isolierung der Titelverbindung aus dem Filtrat erfolgt wie in A) beschrieben. Ausbeute: 2.78 g Gehalt an unbekannten Nebenprodukten (HPLC): 1.13 Fl % Patentansprüche 1. Neues kristallines Salz von Cefixim der Formel 4 AT 404 251 B ^COOH

   COOH
2. 2. Verfahren zur Herstellung des neuen kristallinen Salzes der Formel ^.COOH

   COOH dadurch gekennzeichnet, daß man Cefixim in wasserfreier Form, in Form seiner Hydrate oder in Form eines geschützten Derivates mit Dicyclohexylamin in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, versetzt und das auskristallisierende Produkt, gegebenenfalls nach Zusatz eines Antilösungsmittels, abtrennt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 bis 4 Equivalente Dicyclohexylamin pro Mol Cefixim einsetzt.
4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Ketone, wie Aceton, Diethylketon oder Methylisobutylketon, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder eines der isomeren Propanole, Nitrile, wie Acetonitril, Ester, wie Essigsäure-(Ci bis COalkylester, oder Amide, wie Diemthylformamid, verwendet.
5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Antilösungsmittel einen Ether oder Kohlenwasserstoff zusetzt.
6. 6. Verwendung des kristallinen Salzes der Formel COOH

   COOH zur Reinigung von Cefixim, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cefixim enthaltendes Rohprodukt 5 AT 404 251 B oder verunreinigtes Produkt in das Salz der Formel I überführt, dieses Salz isoliert, gegebenenfalls trocknet und anschließend in das freie Cefixim überführt. 6