CN110041346B - 一种低成本的头孢克肟的制备方法 - Google Patents

一种低成本的头孢克肟的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种低成本的头孢克肟的制备方法，包括：将D‑7‑ACA、头孢克肟活性酯反应得到第一中间体；将第一中间体、五氯化磷反应得到第二中间体的反应液；将第二中间体的反应液、碘化钠、三苯基膦、甲醛反应得到第三中间体；将第三中间体利用碱液水解，水解后加入酸调节pH，结晶得到头孢克肟。本发明的低成本的头孢克肟的制备方法中采用D‑7‑ACA为起始原料，D‑7‑ACA的分子量比GCLE的分子量约小一半，因此以D‑7‑ACA为起始原料的有效摩尔数比GCLE的有效摩尔数高2倍以上，显然成本低，质量稳定，且工艺路线短。

Description

一种低成本的头孢克肟的制备方法
技术领域
本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种低成本的头孢克肟的制备方法。
背景技术
头孢克肟(Cefixime)为日本藤泽公司研发的口服用的第三代头孢菌素类抗生素，适用于治疗敏感菌所致的呼吸、泌尿和胆道等部位的感染。头孢克肟对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定，对革兰阴性杆菌抗菌作用强于第一代和第二代头孢菌素，对革兰阳性球菌抗菌作用不如第一代和第二代头孢菌素。
我国早在2000年左右就推出了国产头孢克肟原料药，当时的普遍的工艺都是以GCLE(7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，分子式是C24H23O5N2SCl)为原料，通过碘取代、wittig反应成碳双键，酶水解，活性酯上7位侧链，再碱水解得到成品头孢克肟。该工艺的特点是原料GCLE用量巨大，有效摩尔数低，成本高，线路长，虽然经典，但是成本居高不下。还有藤泽公司报道的第二条路线，以7-ACA为原料，先接上7位的苯乙酰基，然后接上4位羧基的二苯甲基保护基，再水解3位的酯健，得到3位羟甲基，随后卤代，得到GCLE，相当于用7-ACA制备GCLE，然后与GCLE制备头孢克肟一样的路线制备头孢克肟，这样的路线冗长，而且7-ACA价格和GCLE价格基本相当，导致改路线的成本比GCLE路线成本更高，没有实际利用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种低成本的头孢克肟的制备方法，解决现有工艺环保压力大的问题。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种低成本的头孢克肟的制备方法，包括：
A、将D-7-ACA、头孢克肟活性酯反应得到第一中间体；其中，第一中间体的结构式如下：
Figure BDA0002030379360000021
B、将第一中间体、五氯化磷反应得到第二中间体的反应液；其中，第二中间体的结构式如下：
Figure BDA0002030379360000022
C、将第二中间体的反应液、碘化钠、三苯基膦、甲醛反应得到第三中间体；其中，第三中间体的结构式如下：
Figure BDA0002030379360000031
D、将第三中间体利用碱液水解，水解后加入酸调节pH，结晶得到头孢克肟
Figure BDA0002030379360000032
在本发明的制备方法中，在步骤A中，D-7-ACA与头孢克肟活性酯的质量比为1：1.7～3.5,优选质量比为1:1.8～2.5。
在本发明的制备方法中，在步骤A的反应过程中，在D-7-ACA和头孢克肟活性酯中加入四氢呋喃和水，并在搅拌条件下控制温度-10～30℃缓慢滴加四氢呋喃和三乙胺，维持-10～30℃反应，用HPLC检测，直至D-7-ACA的在HPLC图谱上的残留低于0.5％(面积归一化法)，得到第一中间体的反应液。
在本发明的制备方法中，反应后得到的第一中间体的反应液用有机溶剂萃取，萃取后的有机溶剂相回收，水相用酸溶液调节pH至2.5～4.5，并过滤干燥得到第一中间体。
在本发明的制备方法中，在步骤B中，五氯化磷与第一中间体的质量比是0.42～0.85：1，优选范围是0.50～0.75:1。
在本发明的制备方法中，在步骤B的反应过程中，在第一中间体中加入二氯甲烷、二甲基乙酰胺，搅拌下调节温度至-20～20℃，分批加入五氯化磷，维持0℃搅拌反应，用HPLC检测，直至第一中间体的残留量在HPLC上的残留低于1.0％(面积归一化法)，得到第二中间体的反应液。
在本发明的制备方法中，在步骤C中，碘化钠与第一中间体的质量比是0.31～0.67：1，优选范围是0.33～0.48:1；三苯基膦与第一中间体的质量比是0.5～1.8：1，优选范围是0.6～1.2:1；甲醛与第一中间体的质量比是0.05～3：1，优选范围是0.8～1.8:1。
在本发明的制备方法中，在步骤C的反应过程中，将步骤B中反应得到的第二中间体的反应液在0-20℃条件下搅拌加入碘化钠和水，升温至25-65℃，加入三苯基膦，维持25-65℃搅拌1-6小时，加入甲醛、丙酮，降温至-10-20℃，加入碱溶液，维持反应温度-10-20℃反应1-6小时，得到反应后的第三中间体的混悬液。
在本发明的制备方法中，将丙酮加入反应得到的第三中间体的混悬液并溶解后，加入酸溶液萃取，分层后有机相进行真空浓缩至变浑浊，然后加入甲醇，升温至25-60℃，缓慢搅拌结晶，再减压蒸馏至大量晶体析出，然后加入水，加完后降温至-10～20℃，搅拌过滤，洗涤干燥得到第三中间体。
在本发明的制备方法中，步骤D具体包括：在第三中间体中加入水，降温至0～20℃，滴加碱溶液溶解，溶解完全后降温至0～20℃，加入碱溶液水解，用HPLC检测，直至第三中间体的在HPLC上的残留低于1.0％(面积归一化法)，再加入酸溶液中和至pH为5.0～8.0，然后加入活性炭，搅拌脱水，过滤，滤液用酸溶液调节pH为1.0～3.0，结晶后降温，过滤，干燥得到头孢克肟。
实施本发明的低成本的头孢克肟的制备方法，具有以下有益效果：本发明的低成本的头孢克肟的制备方法中采用D-7-ACA为起始原料，D-7-ACA的分子量比GCLE的分子量约小一半，因此以D-7-ACA为起始原料的有效摩尔数比GCLE的有效摩尔数高2倍以上，显然成本低，质量稳定，且工艺路线短。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的低成本的头孢克肟的制备方法作进一步说明：
现在，随着D-7-ACA制备工艺的日趋成熟，成本不断降低，质量也非常稳定，而且该工艺的有效摩尔数比GCLE的有效摩尔数高2倍以上，GCLE分子量489.96，D-7-ACA分子量230.24，而且现在GCLE和D-7-ACA价格相差不是很大，因此利用D-7-ACA为起始原料制备头孢克肟的优势就更加明显。该工艺以D-7-ACA为起始原料，先和头孢克肟侧链活性甲基酯反应得到7位氨基保护的第一中间体，然后再卤代3位羟基得到第二中间体，再碘代，然后进行wittig反应得到碳双健的第三中间体，再水解侧链保护基，就得到了成品头孢克肟。该工艺路线短，原料成本低，进而环保等后续的成本更低廉，因此是一条非常有经济价值的绿色工艺路线。
本发明提供一种低成本的头孢克肟的制备方法，包括：
S1、将D-7-ACA(羟甲基-7-氨基头孢烷酸，CAS号：15690-38-7)、头孢克肟活性酯(MICA活性酯，CAS号：246035-38-1)反应得到第一中间体；具体地，D-7-ACA与头孢克肟活性酯的质量比为1：1.7～3.5，即1：1.7至1：3.5，在上述质量比的D-7-ACA和头孢克肟活性酯中加入四氢呋喃和水，并在搅拌条件下控制温度-10～30℃缓慢滴加四氢呋喃和三乙胺，维持-10～30℃反应，用HPLC检测，直至D-7-ACA的在HPLC图谱上的残留低于0.5％(面积归一化法)，得到第一中间体的反应液，第一中间体的反应液用有机溶剂萃取，萃取后的有机溶剂相回收，水相用酸溶液调节pH至2.5～4.5，并过滤干燥得到第一中间体；其中，萃取用的有机溶剂包括但不限于酯类、醇类等，如乙酸乙酯等；酸溶液包括但不限于稀盐酸、稀硫酸等；参见如下第一反应式：
Figure BDA0002030379360000061
S2、将第一中间体、五氯化磷反应得到第二中间体的反应液；具体地，五氯化磷与第一中间体的质量比是0.42～0.85：1，即0.42：1至0.85：1；在第一中间体中加入二氯甲烷、二甲基乙酰胺，搅拌下调节温度至-20～20℃，分批加入五氯化磷，维持0℃搅拌反应，用HPLC检测，直至第一中间体的残留量在HPLC上显示低于1.0％(面积归一化法)，得到第二中间体的反应液；参见如下第二反应式：
Figure BDA0002030379360000062
S3、将第二中间体的反应液、碘化钠、三苯基膦、甲醛反应得到第三中间体；具体地，碘化钠与第一中间体的质量比是0.31～0.67：1；三苯基膦与第一中间体的质量比是0.5～1.8：1；甲醛与第一中间体的质量比是0.05～3：1；将步骤B中反应得到的第二中间体的反应液在0-20℃条件下搅拌加入碘化钠和水，升温至25-65℃，加入三苯基膦，维持25-65℃搅拌1-6小时，加入甲醛、丙酮，降温至-10-20℃，加入碱溶液，如氢氧化钠溶液等，维持反应温度-10-20℃反应1-6小时，得到反应后的第三中间体的混悬液，然后加入丙酮溶解后，加入酸溶液(如稀盐酸、稀硫酸等)萃取，对萃取后的有机相进行真空浓缩至变浑浊，然后加入甲醇，升温至20-60℃结晶，缓慢搅拌结晶1-3h，开始减压蒸馏至析出大量晶体，然后加入水，降温至-10～20℃，优选0℃，搅拌过滤，洗涤，干燥得到第三中间体；参见如下第三反应式：
Figure BDA0002030379360000071
S4、将第三中间体利用碱液水解，如氢氧化钠溶液等，水解后加入酸(如盐酸、硫酸等)调节pH，结晶得到头孢克肟；具体地，在第三中间体中加入水，降温至0～20℃，滴加碱溶液(如氢氧化钠溶液等)溶解，溶解完全后降温至0～20℃，加入碱溶液(如氢氧化钠溶液等)水解，用HPLC检测，直至第三中间体的峰面积残留低于1.0％(面积归一化法)，再加入酸溶液(如稀盐酸溶液、稀硫酸溶液等)中和至pH为5.0～8.0，然后加入活性炭，搅拌脱水，过滤，滤液用酸溶液(如稀盐酸溶液、稀硫酸溶液等)调节pH为1.0～3.0，结晶后降温，过滤，干燥得到头孢克肟，参见如下第四反应式：
Figure BDA0002030379360000072
需要说明的是，文中提及的氢氧化钠溶液的浓度通常是3％-20％；文中提及的稀盐酸溶液的浓度通常是3％-10％；文中提及的稀硫酸溶液的浓度通常是3％-10％。
下面通过具体实施例进行详细说明。
实施例1
在一个1000ml反应瓶中，加入D-7-ACA40.0g，加入头孢克肟活性酯80g、THF(四氢呋喃)280ml、纯水268ml。搅拌下控制温度0-5℃，缓慢滴加40mlTHF+28ml TEA(三乙胺)，维持该温度约1小时加毕，加完后维持该温度反应10小时，HPLC检测D-7-ACA残留低于0.5％反应即为完成。用400ml乙酸乙酯分两次萃取，萃取后乙酸乙酯相回收，水相用9％的稀盐酸调整PH到3.9-4.0结晶，过滤，干燥得到第一中间体约80.2g。
在一个干燥无水的反应瓶中，加入第一中间体60.0g，加入二氯甲烷250ml，加入DMA20ml，搅拌下降温到0～10℃，分批加入五氯化磷32g，维持温度搅拌2小时，HPLC检测第一中间体低于1％反应即为完成。反应完成后，升温到10-20℃，搅拌下加入碘化钠19.5g，纯水90ml，升温到25～30℃，加入三苯基膦35g，维持温度搅拌2-3小时。加入甲醛74g、丙酮200ml，降温到20℃，滴加5％氢氧化钠100ml，维持反应温度15-20℃反应2-3小时，然后加入丙酮280ml溶解后，加入0.1N的盐酸300ml萃取。有机相转入另外一个反应瓶中，真空蒸馏，蒸馏至体积约为450ml。然后加入甲醇700ml，升温到30～35℃结晶，然后缓慢搅拌结晶1小时，开始减压蒸馏，至体积约为600ml时加入180ml水，加完，降温到0℃，搅拌1小时过滤，洗涤干燥得第三中间体约48.1g。
在一个1000ml反应瓶中，加入第三中间体40.0g，加入纯水300ml，降温到5℃以下。滴加6％的氢氧化钠溶解，溶解完全后，降温到接近0℃，用20％的氢氧化钠溶液水解，用HPLC监控，当第三中间体的残留低于0.3％后，加入稀盐酸溶液中和到PH7左右，然后加入EDTA、保险粉以及活性炭5g，搅拌脱水20分钟，过滤，滤液用稀盐酸溶液调整PH至2.0～2.2左右结晶。降温，过滤，干燥得成品头孢克肟约38.6g。
实施例2
在一个1000ml反应瓶中，加入D-7-ACA 40.0g，加入头孢克肟活性酯72g、THF(四氢呋喃)280ml、纯水268ml。搅拌下控制温度-10～5℃，缓慢滴加40mlTHF+28ml TEA(三乙胺)，维持该温度约1小时加毕，加完后维持该温度反应12小时，HPLC检测D-7-ACA残留低于0.5％反应即为完成。用400ml乙酸乙酯分两次萃取，萃取后乙酸乙酯相回收，水相用9％的稀盐酸调整PH到3.3～3.5结晶，过滤，干燥得到第一中间体约79.3g。
在一个干燥无水的反应瓶中，加入第一中间体60.0g，加入二氯甲烷250ml，加入DMA20ml，搅拌下降温到-10～0℃，分批加入五氯化磷30g，维持温度搅拌2小时，HPLC检测第一中间体低于1％反应即为完成。反应完成后，升温到0-10℃，搅拌下加入碘化钠28.8g，纯水130ml，升温到35～40℃，加入三苯基膦36g，维持温度搅拌1小时。加入甲醛108g、丙酮210ml，降温到-10℃，滴加5％氢氧化钠100ml，维持反应温度-10～5℃反应1小时，然后加入丙酮280ml溶解后，加入0.1N的盐酸300ml萃取。有机相转入另外一个反应瓶中，真空蒸馏，蒸馏至体积约为450ml。然后加入甲醇800ml，升温到40～45℃结晶，然后缓慢搅拌结晶1小时，开始减压蒸馏，至体积约为600ml时加入200ml水，加完，降温到5℃，搅拌2小时过滤，洗涤干燥得第三中间体约46.9g。
在一个1000ml反应瓶中，加入第三中间体40g，加入纯水300ml，降温到0-5℃以下。滴加6％的氢氧化钠溶解，溶解完全后，降温到接近10℃，用20％的氢氧化钠溶液水解，用HPLC监控，当第三中间体的残留低于1.0％后，加入稀盐酸溶液中和到pH 7左右，然后加入EDTA、保险粉以及活性炭5g，搅拌脱水20分钟，过滤，滤液用稀盐酸溶液调整PH至1.5～1.6左右结晶。降温，过滤，干燥得成品头孢克肟约38.1g。
实施例3
在一个1000ml反应瓶中，加入D-7-ACA40.0g，加入头孢克肟活性酯100g、THF(四氢呋喃)380ml、纯水355ml。搅拌下控制温度0～30℃，缓慢滴加60mlTHF+40ml TEA(三乙胺)，维持该温度约2小时加毕，加完后维持该温度反应10小时，HPLC检测D-7-ACA残留低于0.5％反应即为完成。用550ml乙酸乙酯分两次萃取，萃取后乙酸乙酯相回收，水相用9％的稀盐酸调整PH到3.6～3.7结晶，过滤，干燥得到第一中间体约80.9g。
在一个干燥无水的反应瓶中，加入第一中间体60.0g，加入二氯甲烷250ml，加入DMA20ml，搅拌下降温到0℃，分批加入五氯化磷45g，维持温度搅拌3小时，HPLC检测第一中间体低于1％反应即为完成。反应完成后，升温到10-20℃，搅拌下加入碘化钠19.8g，纯水170ml，升温到45-50℃，加入三苯基膦72g，维持温度搅拌6小时。加入甲醛48g、丙酮300ml，降温到20℃，滴加5％氢氧化钠100ml，维持反应温度5～20℃反应6小时，然后加入丙酮280ml溶解后，加入0.1N的盐酸300ml萃取。有机相转入另外一个反应瓶中，真空蒸馏，蒸馏至体积约为480ml。然后加入甲醇750ml，升温到25-35℃结晶，然后缓慢搅拌结晶1小时，开始减压蒸馏，至体积约为600ml时加入210ml水，加完，降温到-10～0℃，搅拌1小时过滤，洗涤干燥得第三中间体约47.5g。
在一个1000ml反应瓶中，加入第三中间体40g，加入纯水300ml，降温到10～20℃以下。滴加6％的氢氧化钠溶解，溶解完全后，降温到接近10～20℃，用20％的氢氧化钠溶液水解，用HPLC监控，当第三中间体的残留低于1.0％后，加入稀盐酸溶液中和到pH7左右，然后加入EDTA、保险粉以及活性炭5g，搅拌脱水20分钟，过滤，滤液用稀盐酸溶液调整PH至2.0左右结晶。降温，过滤，干燥得成品头孢克肟约37.9g。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进或变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种低成本的头孢克肟的制备方法，其特征在于，包括：
A、将D-7-ACA、头孢克肟活性酯反应得到第一中间体；其中，第一中间体的结构式如下：
Figure FDA0003469322220000011
在步骤A的反应过程中，在D-7-ACA和头孢克肟活性酯中加入四氢呋喃和水，并在搅拌条件下控制温度-10～30℃缓慢滴加四氢呋喃和三乙胺，维持-10～30℃反应，用HPLC检测，直至D-7-ACA的在HPLC图谱上的残留低于0.5％，得到第一中间体的反应液；
反应后得到的第一中间体的反应液用有机溶剂萃取，萃取后的有机溶剂相回收，水相用酸溶液调节pH至2.5～4.5，并过滤干燥得到第一中间体；
B、将第一中间体、五氯化磷反应得到第二中间体的反应液；其中，第二中间体的结构式如下：
Figure FDA0003469322220000012
在步骤B的反应过程中，在第一中间体中加入二氯甲烷、二甲基乙酰胺，搅拌下调节温度至-20～20℃，分批加入五氯化磷，维持0℃搅拌反应，用HPLC检测，直至第一中间体的残留量在HPLC上显示低于1.0％，得到第二中间体的反应液；
C、将第二中间体的反应液、碘化钠、三苯基膦、甲醛反应得到第三中间体；其中，第三中间体的结构式如下：
Figure FDA0003469322220000021
在步骤C的反应过程中，将步骤B中反应得到的第二中间体的反应液在0-20℃条件下搅拌加入碘化钠和水，升温至25-65℃，加入三苯基膦，维持25-65℃搅拌1-6小时，加入甲醛、丙酮，降温至-10-20℃，加入碱溶液，维持反应温度-10-20℃反应1-6小时，得到反应后的第三中间体的混悬液；
将丙酮加入反应得到的第三中间体的混悬液并溶解后，加入酸溶液萃取，分层后有机相进行真空浓缩至变浑浊，然后加入甲醇，升温至25-60℃，缓慢搅拌结晶，再减压蒸馏至大量晶体析出，然后加入水，加完后降温至-10～20℃，搅拌过滤，洗涤干燥得到第三中间体；
D、将第三中间体利用碱液水解，水解后加入酸调节pH，结晶得到头孢克肟
Figure FDA0003469322220000022
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤A中，D-7-ACA与头孢克肟活性酯的质量比为1：1.7～3.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤B中，五氯化磷与第一中间体的质量比是0.42～0.85：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤C中，碘化钠与第一中间体的质量比是0.31～0.67：1；三苯基膦与第一中间体的质量比是0.5～1.8：1；甲醛与第一中间体的质量比是0.05～3：1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤D具体包括：在第三中间体中加入水，降温至0～20℃，滴加碱溶液溶解，溶解完全后降温至0～20℃，加入碱溶液水解，用HPLC检测，直至第三中间体的峰面积残留低于1.0％，再加入酸溶液中和至pH为5.0～8.0，然后加入活性炭，搅拌脱水，过滤，滤液用酸溶液调节pH为1.0～3.0，结晶后降温，过滤，干燥得到头孢克肟。
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