FI74970B - Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull syn-isomer av 7-acylamino-3-vinylcefalosporansyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull syn-isomer av 7-acylamino-3-vinylcefalosporansyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI74970B
FI74970B FI803558A FI803558A FI74970B FI 74970 B FI74970 B FI 74970B FI 803558 A FI803558 A FI 803558A FI 803558 A FI803558 A FI 803558A FI 74970 B FI74970 B FI 74970B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
cephem
salt
vinyl
formula
Prior art date
Application number
FI803558A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI803558L (fi
FI74970C (fi
Inventor
Takao Takaya
Kohji Kawabata
Hisashi Takasugi
Takashi Masugi
Hideaki Yamanaka
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI803558L publication Critical patent/FI803558L/fi
Publication of FI74970B publication Critical patent/FI74970B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI74970C publication Critical patent/FI74970C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1 74970
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 7-asyyli-amino-3-vinyylikefalosporiinihappojohdoksen syn-isomeeria Förfarande för framställning av en farmakologiskt värdefull syn-isomer av 7-acylamino-3-vinylcefalosporansyraderivat
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 7-asyyliamino-3-vinyylikefalosporiinihappo-johdoksen syn-isomeeria, jonka kaava (I) on i R1-C-CONH--S SN (I) N'0R4 J-N CH=CH2 0 jossa R1 on aminotiatsolyyli, jossa voi olla halogeeni, aminotiadiatsolyyli, suojattu aminotiatsolyyli, jossa voi olla halogeeni tai suojattu aminotiadiatsolyyli, R2 on karboksi tai suojattu karboksiryhmä, ja R4 on syklo(alempi)alkenyyli, alempi alkynyyli, alempi alkenyy-li, alempi alkenyyli, joka on substituoitu karboksilla tai suojatulla karboksiryhmällä, alempi alkyyli tai alempi alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla valittuna ryhmästä, johon kuuluvat karboksi, suojattu karboksi-ryhmä, amino, suojattu aminoryhmä, syano, fosfono, suojattu fosfonoryhmä ja pyridyyli ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Keksinnön kohteena on myös menetelmässä käytetyt välituotteet.
Kaavan I mukaiset uudet 7-asyyliamino-3-vinyylikefalosporaani-happojohdokset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat erittäin aktiivisia monia patogeenisiä mikro-organismeja vastaan ja ovat näin hyödyllisiä antimikrobisia aineita, erityisesti oraalisesti annettuina.
74970
Kohdeyhdisteiden (I) sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat tavanomaiset toksittomat suolat. Näihin voivat kuulua suolat emäksen kanssa tai happoadditiosuolar kuten suola epäorgaanisen emäksen kanssa, esimerkiksi alkalimetalli-suola (esimerkiksi natriumsuola, kaliumsuola jne.), maa-alkali-metallisuola (esimerkiksi kalsiumsuola, magnesiumsuola jne.), ammoniuxnsuola; suola orgaanisen emäksen kanssa, esimerkiksi orgaaninen amiinisuola (esimerkiksi trietyyliamiinisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuola, etanoliamiinisuola, trietanoli-amiinisuola, disykloheksyyliamiinisuola, Ν,Ν'-dibentsyyliety-leenidiamiinisuola jne.) jne.; epäorgaaninen happoaddituosuola, esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.); orgaanisen karboksyylihapon tai sulfonihapon additio-suola (esimerkiksi formaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti jne.); suola emäksisen tai happamen aminohapon kanssa (esimerkiksi arginiini, aspargiinihappo, glutamiinihappo jne.); intermolekulaarinen tai intramolekulaa-rinen kvaternäärinen suola ja vastaavat. Mainittu intramoleku-laarinen kvaternäärinen suola voidaan muodostaa siinä tapauksessa, että on pyridyyli. Sopiva intramolekulaarinen kvaternäärinen suola voi olla 1-alempi alkyylipyridinium-alempi alkyy-lisulfaatti (esimerkiksi 1-metyylipyridiniummetyylisulfaatti, 1-etyylipyridiniumetyylisulfaatti jne.), 1-alempi alkyylipyri-diniumhalogenidi (esimerkiksi 1-metyylipyridiniumjodidi jne.) ja vastaava. Mainittu intramolekulaarinen suola voidaan muodostaa siinä tapauksessa, että R* on pyridyyli ja r2 on karboksi. Sopiva intramolekulaarinen suola voi olla 1-alempi alkyyli-pyridiniumkarboksylaatti (esimerkiksi 1-metyylipyridinium-karboksylaatti, 1-etyylipyridiniumkarboksylaatti, 1-propyyli-pyridiniumkarboksylaatti, 1-isopropyylipyridiniumkarboksylaatti, 1-butyylipyridiniumkarboksylaatti jne.) ja vastaava.
Tämän keksinnön mukaisesti kohdeyhdisteet (I) ja niiden farma- * 3 74970 seuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa seuraavien reaktiokaavioiden havainnollistamilla menetelmillä siten, että (1) yhdiste, jonka kaava II on —[-r'' % J-iJ^-ch=ch2 (II> I1 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava III on rI-C-COOH (III)
11 A
N-OR4 jossa r! ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdoksen karboksiryhmässä tai sen suolan kanssa yhdisteeksi, jonka kaava on
S
rI-c-conh--{ "N
N“0r4 ^—CH=CH2 ΐ jossa R1, R1 ja R4 tarkoittavat saunaa kuin edellä, tai sen suolaksi; yhdisteestä, jonka kaava Ia on: 74970 rI-C-CONH —I-[-''S \ (la) N"0R4 cy -N ~γ~ CH=CH2
• 2 R
jossa R^ on suojattu aminotiatsolyyli, jossa voi olla halogeeni tai suojattu aminotiadiatsolyyli, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan aminoryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava Ib on
Ri-C-CONH -{ (Ib) N'0R4 J-N-CH=CH2 L2 jossa R^ on aminotiatsolyyli, jossa voi olla halogeeni tai aminotiadiatsolyyli, R2 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (3) yhdisteestä, jonka kaava Ie on: rI-C-CONH--< S N {Ie) K'0R4 0^-SvJ-ch=ch2 »f jossa r| on suojattu karboksiryhmä, ja R1 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Id on R^-C-CONH--|^SN (Id) ^~0R4 </—~N — ch=ch2
COOH
* 5 74970 jossa Rl ja R* tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (4) liitetään karboksiryhmäsuojaryhmä yhdisteeseen, jonka kaava Id on g R1-C-CONH-1-S' N (Id) n“or4 J-N —ch=ch2
COOH
jossa Rl ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolaa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ie on: r1_C-C0NH--S' S N (Ie)
S-OR4 I I
N υκ ^-N — CH=CH2 \ jossa Rl, R^ ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai a sen suolaa; tai (5) yhdiste, jonka kaava IV on: xi-CHoCO-C-CONH--|^S N (IV) 4.0R4 I 1 J- n_^ch=ch2 R2 jossa Xl on halogeeni, ja R^ ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava V on H2N-C-r6 (V)
i II S
jossa r6 on amino tai suojattu aminoryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ie on: 74970 e g N—r-C-CONH--S ^ (Ie)
„6 (/ N-OR4 * I
R y N UK y-N ^— CH=CH2 R2 jossa R2, R4 ja R® tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (6) yhdisteestä, jonka kaava If on g R^-C-CONH--S ^ (If) ®'°Bi )- N CH=CH2 0 T* jossa R4 on alempi alkyyli, joka on substituoitu suojatulla karboksiryhmällä tai suojatulla fosfonoryhmällä, tai alempi alkenyyli, joka on substituoitu suojatulla karboksiryhmällä, ja R^ ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä tai fosfono-ryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ig on: r1_C-C0NH--S S > (Ig) N~°Rb J-» ^J—ch~ch2 k jossa R4 on alempi alkyyli, joka on substituoitu karboksilla tai fosfonolla, tai alempi alkenyyli, joka on substituoitu karboksilla, ja R1 ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (7) yhdiste, jonka kaava VI on: t · t r f r r 7 74970 r1_C-C0NH--{ s N (VI) N"0r4 ^-N CH=P (R7) 3 R2 jossa R7 on aryyli, ja R1, R2 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan formaldehydin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava I on: R1-C-C0NH--^ S 'S (I) ^•°R4 J-N yjJ- CH»CH2 I2 jossa R^·, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (8) yhdisteestä, jonka kaava Ih on R1-C-CONH-1-( N (Ih) N-OR4 ^-N — ch=ch2 ° T2
Rb jossa R^ on alempi alkoksikarbonyyli, joka on substituoitu suojatulla aminolla ja suojatulla karboksiryhmällä, ja R^· ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan aminoryhmän ja karboksiryhmän suoja-ryhmät, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava li on:
_ S
Ri-C-COHH--f S (li) N-OR4 ^-N - CH=CH2 2
Rc " 74970 jossa R2 on alempi alkoksikarbonyyli, joka on substituoitu aminolla ja karboksilla, ja r! ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (9) yhdisteestä, jonka kaava Ij on: R1-<j-CONH-1-f-SN (Ij)
”"0RC 0J-N
I2 jossa R4 on alempi alkoksikarbonyyli(alempiJalkyyli, joka on substituoitu suojatulla aminoryhmällä ja suojatulla karboksi-ryhmällä, tai alempi alkyyli, joka on substituoitu suojatulla aminoryhmällä ja suojatulla karboksiryhmällä, ja R1 ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan amino- ja karboksiryhmän suojaryhmät, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ik on: rI-C-CONH--f "S (Ik) ^'0Rd - N^J—CH=CH2 I2 jossa R^ on alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkyyli, joka on substituoitu aminolla ja karboksilla, tai alempi alkyyli, joka on substituoitu aminolla ja karboksilla, ja ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (10) liitetään karboksiryhmän suojaryhmä tai fosfonoryhmän suojaryhmä yhdisteeseen, jonka kaava Ig on:
, S
R1-J-CONH--S N (Ig) N'°Rb CH*CH2 R2 9 74970 jossa Rl, r2 ja tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolaa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava If on: g R1_C-C0NH --f ^ (If )
S-OR4 I L
N ORa J-N ch=ch2 I2 jossa Rl, r2 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai cl sen suola; tai (11) yhdiste, jonka kaava II on rI-C-CONH--S S N (Il)
Ä-OR4 f L
e /- N CH=CH2 R2 jossa R4 on alempi alkyyli, joka on substituoitu kaavan: e
O
N
mukaisella ryhmällä, ja
Rl ja r2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan VII
<R5)2SC>4 (VII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R5 on alempi alkyyli, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Im on: 10 74970
Q
r1_C-CONH --S' ^ (Im) N-OR4 . I — — f ^ N vxJ^— CH=CH2 R2 jossa R4 on alempi alkyyli, joka on substituoitu kaavan:
hO
ye θ R5 · R5 SO4 mukaisella ryhmällä, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^ ja r2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (12) yhdiste, jonka kaava In on R1-C-C0NH--S S N (In) N~°Rf QJ- Νγ4-ΟΗ=ΟΗ2
COOH
jossa R^ ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Io on
Ri-C-CONH--^ SN (Io) N'°Rg oJ-N v1^-ch-ch2 coo ® jossa R4 on alempi alkyyli, joka. on substituoitu kaavan: 11 74970
-Q
RS
mukaisella kationilla, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Rl tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (13) yhdiste, jonka kaava Ir on: rI-CO-CONH--^ (Ir) 0 ^— ch=ch2 R2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava VIII on: R4ONH2 (VIII) jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava I on: r1-C-CONH-1··— -^ N_0r4 J- II^J— CH=CHj (I) *2 jossa R*, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola.
Keksinnön mukaiset lähtöyhdisteet ovat uusia tai ne voidaan esittää seuraavilla yleiskaavoilla:
r1_C_C0NH--'S
N“°r4 ^— Rg (yhdiste @ ) R2 12 74970 3 ossa R1, K2 ja R4 ovat edellä määritelty, ja Rq on ryhmä, jonka kaava on © Θ -CH2P(R7)3.X3 tai -CH=P(R7)3 jossa X3 tarkoittaa halogeenia, ja R7 tarkoittaa samaa kuin edellä tai sen suola; ja Rc Rd
x1-ch2-c-c-c°nh--S N
N-°R4 ^- n .jJ—CH=CH2 (yhdiste ® ) R2 jossa X*, R2 ja R4 ovat edellä määritelty, ja
Rc ja Rd ovat yhdistetyt ja muodostavat okson tai suojatun oksoryhmän, tai sen suola.
Lähtöyhdisteet (I) ja (2) voidaan valmistaa esimerkiksi seu-raavissa menetelmissä 1 ja 2 esitetyillä menetelmillä tunnetuista yhdisteistä tai samanlaisella tavalla tai tavanomaisella tavalla.
Menetelmä CD - (1) P(R7)3 (IX) ? s . s
Rl-C-CONH —|-f N Ri-C-CONH-j-C > _ N-OR4 j_l J_CH2X2 Ä-OR4 J—IJ- CH^Jj-X3® R2 r2 ( ® -a) ( © -b) tai sen suola tai sen suola 13 74970
Menetelmä (D -(2)
Ri-c-com-,-|^"| © Θ R^-C-COHH J-f *N
N-°R« ;j^J-CH2P(R/)3-XJ N-OR4 -N J-CH=P(R)3 O L, Emäs^ O L,
R2 * R
( ® -b) ( Φ -c) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä (D ~ (1)
Karboksi suoja-ryhmän poisto RC Rd -» Rc Rd
X1-CH2-C-C-CONH 1^ SN X1-CH2“C-C-CONH —i-1"" S 'S
N"0r4 J-K CH=CH2 k-OR4 -N J-ch.ch2
( ® -a) Rg ( @ -b) C00H
tai sen suola tai sen suola
Menetelmä CD -(2)
Rc Rd H2N-j-r^S ^ X1-CH2"C-C-COOH (X) J- — CH=CH2 + N-OR4 R2 -► ( @ -C) tai sen reaktiivinen tai sen reaktiivinen johdos johdos aminoryhmässä karboksiryhmässä tai sen tai sen suola suola 14 74970
Rc Rd . \ / c x1-ch2-c-c-conh -S \ N"0R4 ch»ch2
( © -d) R
tai sen suola
Menetelmä © -(3) rc* Rd' x1-ch2-c-c-conh--r η n-or4 ^ch=ch2 0 j okson suojaryhmän ( -e) R \ poisto tai sen suola g x1-ch2-ccx:-conh—-S' ^ Ä-0R< J-N i_CH=CH2
0 \2 flV) R
tai sen suola joissa R1, R2r R2, r4, R?, rc, Rd# xl, x2 ja x3 tarkoittavat a kukin samaa kuin edellär
Rc' ja Rd1 ovat yhdistetyt ja muodostavat oksoryhmän.
Seuraavassa on esitetty yksityiskohtaisesti sopivia esimerkkejä patenttijulkaisun alueeseen sisältyvistä eri määritelmistä, joita on käytetty edellä tai tullaan jäljempänä käyttämään.
Tässä selityksessä käytetty nimitys "alempi" tarkoittaa, 15 74970 ellei toisin ole mainittu, ryhmää, jossa on 1 - 7 hiiliatomia .
"Alempi alkyyli" ryhmä voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyll, pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, heksyyli tai vastaava. Näistä pidetään parhaana C^-C^ alkyyliä.
"Alempi alkenyyli" ryhmä voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, kuten vinyyli, 1-propenyyli, allyyli, l-(tai 2- tai 3-)butenyyli, l-(tai 2- tai 3- tai 4-)pentenyyli, 1- (tai 2- tai 3- tai 4- tai 5-)heksenyyli, 2-metyyli-2-propenyyli, tai vastaava. Näistä pidetään parhaana C^-Cj alkenyyliä.
Sopivaa"alempi alkynyyli" ryhmä voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, kuten propargyyli, 2-(tai 3-)butynyyli, 2- (tai 3- tai 4-) pentenyyli, 2-(tai 3- tai 4- tai 5-)heksy-nyyli, tai vastaavat. Parhaana näistä pidetään C^-C^ alkynyyliä.
Sopiva "syklo(alftmpi)alkenyyli" ryhmä voi olla C^-C^ sykloalkenyyli, kuten syklopropenyyli, syklobutenyyli, syklopentenyyli, sykloheksenyyli. sykloheptenyyli, tai vastaava. Parhaana näistä pidetään C^-Cg sykloalkenyyliä.
Sopiva "suojattu amino" ryhmä voi olla aminoryhmä, joka on substituoitu tavanomaisella aminoryhmän suojaryhmällä, jollaista käytetään penisilliini- ja kefalosporiiniyhdisteis-sä. Näistä ovat esimerkkejä edellä mainittu asyyli, ar(alem-pi)alkyyli, kuten mono-(tai di- tai tri-)fenyyli(alempi)al-kyyli (esimerkiksi bentsyyli, bentshydryyli, trityyli jne.), alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkylideeni tai sen enamiini-tautomeeri (esimerkiksi 1-metoksikarbonyyli-1-propen-2-yyli, jne.), di(alempi)alkyyliaminometyleeni (esimerkiksi dimetyyliaminometyleeni, jne,), jne.
ie 74970 ♦
Sopiva "asyyli" voi olla alifaattinen asyyli, aromaattinen asyyli, heterosyklinen asyyli ja alifaattinen asyyli, joka on substituoitu aromaattisella tai heterosyklissllä ryhmällä tai ryhmillä.
Alifaattinen asyyli voi olla tyydytetty tai tyydyttämätön, asyklinen tai syklinen, kuten alempi alkanoyyli (esimerkiksi formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, valeryyli, isovaleryyli, pivaloyyli, heksanoyyli jne), alempi alkaanisulfonyyli (esimerkiksi mesyyli, etaanisul-fonyyli, propaanisulfonyyli, jne.), alempi alkoksikarbo-nyyli (esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, tert.butoksikarbo-nyyli jne.), alempi alkenoyyli (esimerkiksi akryloyyli, metakryloyyli, protonoyyli jne.), (c?-C7)-sykloalkaani-karbonyyli (esimerkiksi sykloheksaanikarbonyyli jne.), amidino tai vastaava.
Aromaattinen asyyli voi olla aroyyli (esimevkilBii bentsoyy-li, toluoyyli, ksyloyyli, jne.), areenisulfonyyli (esimerkiksi bentseenisulfonyyli, tosyyli jne.) tai vastaava.
Heterosyklinen asyyli voi olla heterosykli-karbonyyli (esimerkiksi furoyyli, tenoyyli, nitrotinoyyli, isoniko-tionyyli, diatsolyylikarbonyyli, tiadiatsolyylikarbonyyli, tetratsoVylikarbonyyli jne.) tai vastaava.
Aromaattisella ryhmällä (ryhmillä) substituoitu alifaattinen asyyli voi olla ar(alempi)alkanoyyli, kuten fenyyli(alem-pi)alkanoyyli (esimerkiksi fenyyliasetyyli, fenyylipropio-nyyli, fenyyliheksanoyyli jne.), ar(alempi)alkokaikarbo-nyyli, kuten fenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli, fenetyylioksikarbonyyli jne.), fenoksi(alempi)alkanoyyli (esimekiksi fenoksiasetyyli, fenokeipropionyyli jne.) ja vastaavat.
HeterosyklisellM ryhmällä (ryhmillä) substituoitu alifaatti- 17 74970 nen «yyli voi olla tienyyliastyyli, iaidatsolyyliaaatyyli, furyylioaatyyli, tetratsolyyliaaatyyli, tiataolyyliasetyyli, tiadiataolyyliaaetyyli, tianyyUproPionyyU, tiadiataolyy-lipropionyyli tai vastaava.
Nämä asyyliryhmät voivat edelleen olla substituoidut yhdellä tai useammalla sopivalla substitunetilla, joita ovat esimerkiksi alempi alkyyli (esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, jne.), halogeeni (esimerkiksi kloori, bromi, jodi, fluori), alempi altoksi (esimerkiksi metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi, jne.), alempi alkyylitio (esimerkiksi metyylitio, etyylitio, propyylitio, isopropyylitio, butyylitio, pentyylitio, heksyylitio, jne·), nitro tai vastaava. Asyyli, jossa tällainen substituentti (subetituentteja) on, voi olla parhaiten mono (tai di tai triJhalogeeni(alempi)alkanoyyli (esimerkiksi klooriasetyyli, bromiasetyyli, diklooriasetyyli, trifluoriasetyyli, jne.), mono (tai di tai tri)halogeeni-(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi kloorimetoksi-karbonyyli, dikloorimetoksikarbonyyli, 2,2,2-tri-kloori-etoksikarbonyyli, jne.), nitro (tai halogeeni tai alempi aikoksi)fenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi nitrobentsyylioksikarbonyyli, klooribenäyylioksikarbonyyli, metoksibentsyylioksikarbonyyli jne.) tai vastaava.
Sopivassa "suojatussa karboksiryhmässä" voi olla esteröity karboksiryhmä, jollaista tavanomaisesti käytetään penisilliini- tai kefalosporiiniyhdisteissä niiden 3- tai 4-ase-massa.
Sopiva "esteriosa” "esteröidyssä karboksiryhmässä" voi olla alempi alkyyliesteri (esimerkiksi metyyliesteri, etyyliesteri, propyyliesteri, isopropyyliesteri, butyyli-esteri, isobutyyliesteri, t-butyyliesteri, pentyyliesteri, tert-pentyyliesteri, hekeyyliesteri, jne.) alempi alkenyyli-esteri (esimerkiksi vinyyliesteri, allyyliesteri, jne.), « is 7497ο alempi alkynyyliesteri (esimerkiksi etynyyliesteri, pro» pynyyliesteri jne.), alempi alkoksi(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi metoksimetyyliesteri, etoksimetyyliesteri, isopropoksimetyyliesteri, 1-metoksietyyliesteri, 1-etokai* etyylieeteri jne.), alempi alkyylitio(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi metyylitiometyyliesteri, etyylitiometyyliesteri etyylitioetyyliesteri, isopropyylitiometyyliesteri jne.) amino- ja karboksi-subetituoitu alempi alkyyliesteri (esimerkiksi 2-amino-2-karboksi-etyyliesteri, 3-amina-3-karboksipropyyliesteri jne.), suojattu amino- ja suojattu karboksi-substituoitu alempi alkyyliesteri, kuten alempi alkoksikarbonyyliamino- ja mono- (tai di tai tri)fenyyli_ (alempi)alkoksikarbonyyli-substituoitu alempi alkyyliesteri (esimerkiksi 2-tert-butoksikarbonyyliamino-2-bentshydryyiie oksikarbonyylietyyliesteri, 3-tert-butoksikarbonyyliamino- 3- bentshydryylioksikarbonyylipropyyliesteri jne.), mono(tai di tai tri)halogeeni(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi 2-jodietyyliesteri, 2,2,2-trikloorietyyliesteri jne.), alempi alkanoyylioksi(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi asetoksimetyyliesteri, propionyylioksimetyyliesteri, butyryylioksimetyylieeteri, isobutyryylioksimetyyliesteri, valeryylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksimetyyliesteri, hekeanoyylioksimetyyliesteri, 2-asetoksietyyliesteri, 2-propionyylioksietyyliesteri, 1-asetoksipropyyliesteri jne.), alempi alkaanisulfonyyli(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi mesyylimetyyliesteri, 2-mesyylietyyliesteri jne.), ar(alempi)alkyyliesteri, jossa voi olla yksi tai useampi substituentti, kuten mono (tai di tai tri)fenyyli- (alempi)alkyyliesteri, jossa voi olla yksi tai useampi sopiva substituentti (esimerkiksi bentsyyliesteri, 4-metoksibentsyyliesteri, 4-nitrobentsyyliesteri, fenetyyli-esteri, bentshydryyliesteri, trityyliesteri, bis(metoksi-fenyyli)metyyliesteri, 3,4-dimetoksibentsyyliesteri, 4— hydroksi-3,5-di-t-butyylibentsyyliesteri jne.), aryyli- ► esteri, jossa voi olla yksi tai useampi sopiva substituentti, (esimerkiksi fenyyliesteri, tolyylieeteri, t-butyylife-nyyliesteri, ksylyyliesteri, mesityyliesteri, kumenyyli- 19 74970 esteri, salisyyliesteri, jne.), heterosyklinen esteri (esimerkiksi ftalidyyliesteri, jne.) tai vastaavat.
Sopiva "suojattu fosfonoryhmä" voi olla 0,0-di(alempi)-alkyylifosfono, kuten O,O-dimetyylifosfono, 0,0-dietyyli-fosfono. O,O-dipropyylifosfono tai vastaavat.
Sopiva "tiadiatsolyyliryhmä" termeissä "amino-tiadiatso-lyyli" ja "suojattu amino-tiadiatsolyyli" voi olla 1,2,3-tiadiatsolyyli, 1,2,4-tiadiatsolyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli jne.
Sopiva "alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkyyliryhmä" voi olla etoksikarbonyylimetyyli, propoksikarbonyylimetyyli, 1- tai 2-etoksikarbonyylietyyli tai vastaava.
Sopiva "alempi alkoksikarbonyyliryhmä" voi olla etoksikarbo-nyyli, propoksikarbonyyli tai vastaava.
Sopiva "halogeeni" voi olla kloori, bromi, jodi tai vastaava.
Sopiva "aryyliryhmä" voi olla fenyyli, tolyyli, ksylyyli, naftyyli tai vastaava.
Sopiva "suojattu oksoryhmä" voi olla bis(substituoitu-oksi), kuten di(alempi)alkoksi (esimerkiksi dimetoksi, dietoksi, dipropoksi jne.), alempi alkyleenidioksi (esimerkiksi etyleeni-dioksi, trimetyleenidioksi, propyleenidioksi, tetrametyleeni-dioksi, heksametyleenidioksi jne.) tai vastaava.
Seuraavassa on annettu erityisen suositeltuja suoritusmuotoja kohdeyhdisteiden (I) termeistä "R1, R2, ja R4".
20 74970 R1 on aminotiatsolyyli, jossa voi olla halogeeni (parhaiten 2-aminotiatsol-4-yyli, 2-aminotiatsol-5-yyli, 2-amino-5-halogeenitiatsol-4-yyli tai 4-aminotiatsol-2-yyli), amino-tiadiatsolyyli (parhaiten 5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli), asyyliaminotiatsolyyli, jossa voi olla halogeeni (parhaiten 2-alempialkaaniamidotiatsol-4-yyli (esimerkiksi 2-formamido-tiatsol-4-yyli jne.), 4-alempi-alkoksikarbonyyliaminotiatsol- 4-yyli (esimerkiksi 4-tert-butoksikarbonyyliaminotiadiatsol-2-yyli jne.)] tai di(alempi)-alkyyliaminometyleeniaminotiadi-atsolyyli (parhaiten 5-di(alempi)alkyyliaminometyleeniamino- l,2,4-tiadiatsol-3-yyli (esimerkiksi 5-dimetyyliaminomety-leeniamino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli jne.)], ja R4 on syklo(alempi)alkenyyli (esimerkiksi syklopentenyyli, sykloheksenyyli jne.), alempi alkynyyli (esimerkiksi propar-gyyli jne.), alempi alkenyyli (esimerkiksi allyyli jne.), karboksi(alempi)alkenyyli (esimerkiksi 3-karboksiallyyli jne.), esteröity karboksi(alempi)alkenyyli [parhaiten alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkenyyli (esimerkiksi 3-tert-butoksikarbonyyliallyyli jne.)], alempi alkyyli (esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli jne.), karboksi(alempi)alkyyli (esimerkiksi karboksi-metyyli, 1-karboksietyyli, 2-karboksietyyli, 4-karboksi-propyyli, 1-karboksi-l-metyylietyyli jne.), esteröity karboksi(alempi)alkyyli [parhaiten alempi alkoksikarbonyyli-(alempi)alkyyli (esimerkiksi metoksikarbonyylimetyyli, etoksikarbonyylietyyli, tert-butoksikarbonyylimetyyli, 1-tert-butoksikarbonyylietyyli, 3-tert-butoksikarbonyyli-propyyli, 1-tert-butoksi-karbonyyli-l-metyylietyyli jne.), alempi alkanoyylioksi(alempi)alkoksikarbonyyli(alempi)-alkyyli (esimerkiksi asetoksimetoksikarbonyylimetyyli, pivaloyylioksimetoksikarbonyylimetyyli, heksanoyylioksi- « 21 74970 metoksikarbonyylimetyyli jne.), amino- ja karboksi-substi-tuoitu-alempialkoksikarbonyyli(alempi)alkyyli (esimerkiksi 2- amino-2-karboksietoksikarbonyylimetyyli jne.), alempi alkoksikarbonyyliamino- ja mono- tai di-tai trifenyyli-(alempi)alkoksikarbonyyli-substituoitu-alempi alkoksi-karbonyyli(alempi)alkyyli (esimerkiksi 2-tert-butoksikar-bonyyliamino-2-bentshydryylioksikarbonyylietoksikarbonyyli-metyyli jne.)], amino- ja karboksi-substituoitu alempi alkyyli (esimerkiksi 3-amino-3-karboksipropyyli jne.), asyyliamino- ja esteröity karboksi-substituoitu-alempi-alkyyli [parhaiten alempi alkoksikarbonyyliamino- ja mono-tai di- tai trifenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli-substituoitu alempi alkyyli (esimerkiksi 3-tert-butoksikarbonyyliamino- 3- bentshydryylioksikarbonyylipropyyli jne.)], syano(alempi)-alkyyli (esimerkiksi syanometyyli, syanoetyyli jne.), fosfono(alempi)alkyyli (parhaiten fosfonometyyli, fosfono-etyyli jne.), esteröity fosfono(alempi)alkyyli [parhaiten 0,O-dialkyylifosfono(alempi)alkyyli (esimerkiksi 0,0-di-metyylifosfonometyyli, 0,0-dimetyylifosfonometyyli jne.)] tai pyridyyli(alempi)alkyyli (esimerkiksi 2- tai 3-pyri-dyylimetyyli jne.)? R2 on karboksi tai esteröity karboksiryhma [mieluummin mono tai di- tai trifenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentshydryylioksikarbonyyli jne.), alempi alkanoyylioksi-(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi asetoksimetoksi-karbonyyli, propionyylioksimetoksikarbonyyli, isobutyryyli-oksimetoksikarbonyyli, pivaloyylioksimetoksikarbonyyli, heksanoyylioksimetoksikarbonyyli, 1-asetoksipropoksi-karbonyyli jne.), amino- ja karboksisubstituoitu alempi alkoksikarbonyyli (esimerkiksi 2-amino-2-karboksi- 22 7 4 9 7 0 etoksikarbonyyli jne.), alempi alkoksikarbonyyliamino-ja mono- tai di- tai trifenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli-sub8tituoitu-(alempi)alkok9ikarbonyyli (esimerkiksi 2-tert-butoksikarbonyyliamino-2-bentshydryylioksikarbonyyli-etok-sikarbonyyli jne.), ftalidyyli (esimerkiksi ftalid-3-yyli jne.)/.
Kohdeyhdisteen (I) sopivia intramolekulaarisia tai inter-molekulaarisia kvaternaärisiä suoloja ovat esimerkiksi 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-{(l-metyyli-3-pyridinio)-metoksi-imino}asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti, 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-{(1-metyyli-2-pyridinio)-metoksi-imino)a8etamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti, l-metyyli-3-/l-(2-aminotiatsol-4-yyli)-l_{N-(4-bentshyd-ryylioksikarbonyyli-3-vinyyli-3-kefem-7-yyli Jkarbamoyy-limetyleeniamno-oksimetyyli/pyridiniummetyylisulfaatti, l-metyyli-2-/l-(2-aminotiatsol-4-yyli)-l_{N-(4-bents-hydrdyylioksikarbonyyli-3-vinyyli-3-kefem-7-yyli)karbämoyyli}-metyleeniamino-ok8imetyyli/pyridiniummetyylisulfaatti.
Seuraavassa on esitetty yksityiskohtaisesti oheisen keksinnön mukaisten kohdeyhdisteiden (1) valmistusmenetelmät 1 - 13.
(1) Menetelmä 1:
Yhdisteet (1) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen karboksi-ryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa.
Lähtöyhdisteiden (II) ja (III) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä yhdisteiden (I) yhteydessä on esitetty.
Yhdisteen (II) sopiva reaktiivinen johdos aminoryhmässä voi olla tavanomainen johdos, esimerkiksi silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (II) reagoimaan 23 7 4 9 7 0 eilyyliyhdisteen, kuten bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, trimetyylisilyyliasetamidin jne. kanssa; isosyanaatti; isotiosyanaatti; Schiff'in emäs tai sen tautomeerinen enamiinityyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla aminoryhmä reagoimaan karbonyyliyhdisteen, kuten alde-hydiyhdisteen (esimerkiksi asetaldehydi, isopentaldehydi, bentsaldehydi, salisyylialdebydi, fenyyliasetaldehydi, p-nitrobentsaldehydi, m-klooribentsaldehydi, p-kloori-bentsaldehydi, hydroksinaftoaldehydi, furfuraali, tio-feenikarboaldehydi jne.) tai ketoniyhdisteen (esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, asetyyliaeetoni, etyyliasetasetaatti jne.) tai vastaavan kanssa.
Yhdisteen (III) sopiva reaktiivinen johdos voi olla esimerkiksi happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaava, mieluummin happokloridi ja happobromidi; eekahappoanhydridi, esimerkiksi seuraavan hapon kanssa: Substituoitu fosforihappo (esimerkiksi dialkyylifosforihappo, fenyylifosforihappo, difenyyli-foeforihappo, dibentsyylifosforihappo, halogenoitu fosforihappo jne.), dialkyylifosforihapoke, rikkihapoke, tiorikkihappo, rikkihappo, alkyylikarbonaatti (esimerkiksi metyylikarbonaatti, etyylikarbonaatti, propyylikarbonaatti jne.), alifaattinen karbokayylihappo (esimerkiksi piva-liinihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyyli-voihappo, trikloorietikkahappo jne.), aromaattinen kar-boksyylihappo (esimerkiksi bentsoehappo jne.); symmetrinen happoanhydridi; aktivoitu happoamidi heterosyklisen yhdisteen kanssa, jossa on iminofunktio, kuten imidatsoli, 4-substi-tuoitu imidatsoli, dimetyylipyratsoli, triatsoli tai tetrateoli; aktivoitu esteri (esimerkiksi p-nitrofenyyli-esteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, trikloorifenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, mesyylifenyyliesteri, fenyyli-atsafenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-kreeyylitioesteri, karboksimetyylitioesteri, pyridyy-liesteri, piperidinyyliesteri, 8-kinolyylitioesteri, 24 749 70 tai esteri N-hydroksiyhdisteen kanssa, kuten N,N-dime-tyylihydroksyyliemiini, l-hydroksi-2-(lH)-pyridoni, N-hydroksisukkinimidi, N-hydroksiftalimidi, 1-hydroksi-bentsotriateoli, l-hydroksi-6-klooribentsotriatsoli jne.) ja vastaava.
Sopiva reaktiivinen johdos voi olla valittu edellisistä riippuen käytännössä käytettävien yhdisteiden (II) je (III) laadusta.
Tämä reaktio voidaan suorittaa, kun mukana on orgaanista tai epäorgaanista emästä, kuten alkalimetallia (esimerkiksi litium, natrium, kalium jne.), maa-alkalimetallia (esimerkiksi kalsium jne,), alkalimetallihydridiä (esimerkiksi natriumhydridi jne.), maa-alkalimetallihydridiä (esimerkiksi kaleiumhydridi jne.), alkalimetallihydroksidia (esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne.), alkalimetalli-karbonaattia (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), alkalimetallibikarbonaattia (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti jne.), alkali-metallialkokeidia (esimerkiksi natriummetoksidi, natrium-etoksidi, kalium tert-butoksidi jne.), alkalimetalli-alkaanihappoa (esimerkiksi natriumasetaatti jne.), tri-alkyyliämiinia (esimerkiksi trietyyliamiinia jne.), py-ridiiniyhdistettä (esimerkiksi pyridiini, lutidiini, pikoliini jne.), kinoliinia ja vastaavaa.
Siinä tapauksessa, että yhdistettä (III) käytetään tässä reaktiossa vapaana happona tai suolana, reaktio suoritetaan parhaiten, kun mukana on kondensointiainetta, kuten kar-bodi-imidiyhdistettä /esimerkiksi N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyliaminosyklo-heksyyli)karbodi-imidi, Ν,Ν'-dietyylikarbodi-imidi, N,N’-di-isopropyylikarbodi-imidi, N-etyyli-N’-(3-dimetyyli-aminopropyyli)karbodi-imidi jne./, keteeni-imiiniyhdistettä (esimerkiksi N,N'-karbonyylibis(2-metyyli-imidataoli), 25 7 4 9 7 0 pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imiini, difenyyli-keteeni-N-sykloheksyyli-imiini, jne.),‘ olefiinista tai asetyleenistä eetteriyhdistettä (esimerkiksi etoksiaee-tyleeni, β-kloorivinyylietyylieetteri); N-hydroksi-bentsotriatsolijohdoksen sulfonihappoesteriä /esimerkiksi l-(4-klooribentseenisulfonyylioksi)-6-kloori-lH-benteotriateoli jne./, trialkyylifoefiitin tai trifenyy-lifosfiinin ja hiilitetrakloridin, disulfidin tai di-atseenidikarboksyläatin (esimerkiksi dietyylidiatseeni-dikarbokeylaatti jne.) yhdistelmää; fosforiyhdistettä (esimerkiksi etyylipolyfosfaati, isopropyylipolyfosfaatti, fosforyylikloridi, fosforitrikloridi jne.), tionyylikloridia, okealyylikloridia, N-etyylibentsisoksatsoliumsuolaa, N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-3-8ulfonaattia, reagenssia (nk. "Vilemeier'in reagenssia")» joka on muodostettu saattamalla amidiyhdiste, kuten N,N-di(alempi)alkyyli-formamidi (esimerkiksi dimetyyliformamidi jne.), N-metyyliformamidi tai vastaava reagoimaan halogeeniyhdisteen, kuten tionyylikloridin, fosforyylikloridin, fosgeenin tai vastaavan kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimeasa, joka ei haitallisesti vaikuta reaktioon. Näitä ovat esimerkiksi vesi, asetoni, dioksaani, asetonitriili, kloroformi, bentseeni, metyleenikloridi, etyleenikloridi, tetrahyd-rofuraani, etyyliasetaatti, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, py-ridiini, heksametyylifosforamidi jne. ja niiden seokset.
Näistä yhdisteistä voidaan hydrofiilisia liuottimia käyttää seoksena veden kanssa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallieesti jäähdyttäen - lämmittäen.
Oheisen keksinnön alue, kun reaktio suoritetaan edellä mainitun Vilemeier'in raagenssin läsnäollessa, kattaa 26 74970 myös tapauksen, että aminoryhmä R* lähtöyhdieteeasä (III) muutetaan silloin tällöin reaktion kuluessa (N,N-di(aelmpi)-alkyyliaminometyleeni)aminoryhmäksi.
(2) Menetelmä 2:
Yhdiste (I-b) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla aminoryhmää suojaava ryhmä yhdisteen (I-a) tai sen suolan ryhmästä R^.
a
Sopiva poistamiereaktio voi olla tavanomainen reaktio, kuten hydrolyyei, pelkistäminen, yhdistetty menetelmä, joka käsittää iminohalogenoinnin ja sen jälkeisen imino-eetteröinnin ja tarvittaessa hydrolyyain, tai vastaava* (i) Hydrolyyei:
Hydrolyyei suoritetaan parhaiten hapon läsnäollessa.
Sopiva happo voi olla epäorgaaninen happo (esimaerkikei suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne.), orgaaninen happo (esimerkiksii muurahaishappo, etikkahappo, trifluori-etikkahappo, propionihappo, metaanisulfonihappo, bentseeni-Rulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo jne.), hapan ionin-vaihtohertsi ja vastaava. Siinä tapauksessa, että tässä reaktiossa käytetään orgaanista happoa, kuten trifluori-etikkahappoa ja p-tolueenisulfonihappoa, reaktio suoritetaan parhaiten kationeja sitovien aineiden (esimerkiksi anisoli jne.) läsnäollessa.
Tähän hydrolyysiin sopiva happo voidaan valita poistettavan euojaryhmän laadusta riippuen. Tätä hydrolyysiä voidaan esimerkiksi soveltaa ryhmän aminoryhmää suojaavaan ryhmään, esimerkiksi substituoitu tai substituoimaton alempi alkoksikarbonyyli, substituoitu tai substituoimaton alempi alkanoyyli.
Hydrolyyei suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-
• I
27 7 4 9 7 0 messa, joka ei haitallisesti vaikuta reaktioon. Näitä ovat esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli, propanoli, tert-butyylialkoholi, tetrahydrofuraani, N,N-dimetyyli-formamidi, dioksaani ja niiden seokset. Lisäksi liuottimena voidaan käyttää edellä mainittuja happoja, kun nämä ovat nestemäisiä.
Tämän hydrolyysin reaktiolämpötila ei ole kriittinen.
Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen tai jonkin verran korotetussa lämpötilassa.
(ii) Pelkistys:
Pelkistys suoritetaan tavalliseen tapaan, mukaanlukien pelkistämällä kemiallisesti ja pelkistämällä katalyyttisesti. Sopivia pelkistimiä, joita voidaan käyttää kemialliaeeea pelkistämisessä, ovat metallin (esimerkiksi tina, sinkki, rauta jne.) tai metalliyhdisteen (esimerkiksi kromikloridi, kromiaeetaatti jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propioni-happo, trifluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo, bromivetyhappo jne.) yhdistelmät.
Sopivia katalyyttejä, joita voidaan käyttää katalyyttisessä pelkistämisessä, ovat tavanoamiset katalyytit, kuten platinakntalyytit (esimerkiksi platinalevy, huokoinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi, platinalanka jne.), palladiumkatalyytit (esimerkiksi huokoinen palladium, palladiummusta, palladiumoksidi, palladium hiilellä, kolloidaalinen palladium, palladium bariumsulfaatilla, palladium bariumkarbonaatilla jne.), nikkelikatalyytit (esimerkiksi pelkistetty nikkeli, nikkeli-oksidi, Raney-nikkeli jne.), kobolttikatalyytit (esimerkiksi pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne.), rautakatalyytit (esimerkiksi pelkistetty rauta, Raney-rauta jne.), kupari-katalyytit (esimerkiksi pelkistetty kupari, Raney-kupari, 74970 28
Ullman-kupari jne.) ja vastaavat.
Pelkistystäpä voidaan valita poistettavan suojaryhmän laadusta riippuen. Kemiallista pelkistystä voidaan eeimer-kiksi soveltaa parhaiten ryhmän R* aminoryhmää suojaavaan ryhmään, kuten halogeeni(alempi)alkoksikarbonyyliin ja vastaavaan. Katalyyttistä pelkistämistä voidaan parhaiten soveltaa esimerkiksi substituoituun tai substituoimattomaan ar(alempi)alkoksikarbonyyliin ja vastaavaan.
Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimeeea, joka ei haitallisesti vaikuta reaktioon.
Näitä ovat esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli, propanoli, N,N-dimetyyliformamidi ja niiden seokset. Mikäli edellä mailnitut, kemiallisessa pelkistyksessä käytettävät hapot ovat nesteitä, niitä voidaan myös käyttää liuottimena. Katalyyttisessä pelkistyksessä käytettävä sopiva liuotin voi lisäksi olla edellä mainittu liuotin, kuten myös muu tavanomainen liuotin, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani jne. tai niiden seos.
Tämän pelkistämisen reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
(iii) Yhdistetyt menetelmät, Soissa iminohalogenoidaan (ensimmäinen vaihe) ja sen jälkeen iminoeetteröidään (toinen vaihe) ja tarvittaessa hydrolysodiaan (viimeinen vaihe): Tämän menetelmän ensimmäinen ja toinen vaihe suoritetaan parhaiten vedettömässä liuottimessa. Ensimmäisessä vaiheessa (so. iminohalogenointi) sopiva liuotin on aproottinen liuotin, kuten metyleenikloridi, kloroformi, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani jne. Toisessa vaiheessa (so. iminoeetteröinti) liuotin on tavallisesti sama kuin ensimmäisessä vaiheessa. Nämä molemmat vaiheet suoritetaan tavallisesti jäädhyttäen - ympäröivässä lämpötilassa.
( 29 74970 ** Nämä molemmat vaiheet ja viimeinen vaihe (so. hydrolyysi-vaihe) suoritetaan kaikkein parhaiten yksieräisellä tavalla.
Sopiva iminohalogenointiaine voi olla halogenointiaine, kuten fosforihalogeeniyhdiste (esimerkiksi fosforitriklo-ridi, fosforipentakloridi, fosforitribromidi, fosforipentakloridi, fosforioksikloridi jne.), tionyylikloridi, fosgeeni ja vastaava.
Sopiva iminoeetteröintiaine voi olla alkoholi, kuten alkanoli (esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, iso-propanoli, butanoli jne.) tai vastaava alkanoli, jossa on aikoksi, (esimerkiksi 2-metoksietanoli, 2-etoksietanoli jne.), ja metallin, kuten alkalimetallin, maa-alkalimetallin alkoksidi (esimerkiksi natriummettoksidi, kaliumetokaidi, magnesiumetokeidi, litiummetoksidi jne.) ja vastaava.
Näin saatu reaktiotuote hydrolysoidaan tarvittaessa tavalliseen tapaan. Hydrolyysi suoritetaan parhaiten ympäröivässä lämpötilassa tai jäähdyttäen. Reaktio tapahtuu kaatamalla vain reaktioeeoe veteen tai hydrofiilieeen liuottimeen, kuten alkoholiin (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.), joka on kostutettu vedellä tai sekoitettu veden kanssa, tarvittaessa lisäämällä happoa tai emästä.
Sopiva happo voi olla sama kuin mitä edellä on annettu hydrolyyein yhteydessä kohdassa (i). Sopiva emäs voi olla sama kuin mitä edellä on annettu menetelmän 1 yhteydessä.
Nämä menetelmät voidaan valita poistettavien suojaryhmien laadusta riippuen.
Oheisen keksinnön alue kattaa tapaukset, joissa suojattu aminoryhmä ja/tai suojattu karboksiryhmä ryhmissä R ja muuntuvat reaktion aikna vastaavasti vapaaksi amino-ryhmäkei ja/tai vapaaksi karbokairyhmäkei.
30 „ , *- 74970 (3) Menetelmä 3:
Yhdiste (I-d) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla o yhdisteestä (I-c) tai sen suolasta ryhmän R karboksiryhmän 8 suojaryhmä.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetemällä, kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavasti.
Hydrolyysi- ja pelkistysmenetelmär ja reaktio-olosuhteet (esimerkiksi reaktiolämpötila, liuotin jne.) ovat oleellisesti samat kuin mitä edellä on esitetty kohdassa, jossa on käsitelty aminoryhmän suojaryhmän poistamista yhdisteeltä (I-a) menetelmässä 2. Viitataan siten tähän kohtaan.
Oheisen keksinnön alue kattaa tapaukset, joissa suojattu 14 aminoryhmä ryhmässä R ja R ja/tai suojattu karboksiryhmä 4 ryhmässäR muuntuvat reaktion aikana vastaavasti vapaaksi aminoryhmäkei (ryhmiksi) ja/tai vapaaksi karboksiryhmäksi.
(4) Menetelmä 4;
Yhdiste (I-c) tai sen suola voidaan valmistaa liittämällä karboksiryhmän suojaryhmä yhdisteeseen (I-d) tai sen' suolaan.
Tässä reaktiossa käytetty aine, jolla karboksiryhmän suojaryhmä liitetään, voi olla tavanomainen esteröintiaine, kuten alkoholi tai sen reaktiivinen vastine (esimerkiksi halogenidi, sulfonaatti, sulfaatti, diatsoyhdiste jne.) ja vastaava.
Reaktio voidaan myös suorittaa emäksen läsnäollessa.
Tästä sopivia esimerkkejä on annettu menetelmän 1 yhteydessä. Menetelmä suoritetaan parhaiten metallijodidin (esimerkiksi natriumjodidi jne.) läsnäollessa.
3i 74 9 7 0 Tämä reaktio suoitetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimesea, joka ei haitallisesti vaikuta reaktioon.
Näitä ovat esimerkiksi N,N»dimetyyliformamidi, tetra» hydrofuraani, dioksaani, metanoli, etanoli jne. tai niiden seokset.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähbyttäen - jonkin verran korotetussa lämpötilassa.
Siinä tapauksessa, että karboksiryhmän suojaryhmän liitti» misaineena käytetään alkoholia, reaktio voidaan suorittaa, kun mukana on menetelmässä 1 esitettyä kondensointiainetta.
Oheisen keksinnön alue kattaa tapauksen, jossa reaktion aikana karboksiryhmän suojaryhmä silloin tällöin liittyy karbokeiryhmään yhdisten (I-d) ryhmässä R^.
(5) Menetelmä 5:
Yhdiste (I-e) tai sen suola vodiaan valmistaa saattamalla yhdiste (IV) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (V) kanssa.
Lähtöyhdisteen (IV) sopiva suola voi olla sama suola kuin yhdisteen (I) emäksen kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Näitä ovat esimerkiksi etyyliasetaatti, metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, tetrahydrofuraani, dioksaani, vesi jne. tai niiden seokset.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
32 74970 (6) Menetelmä 6:
Yhdiste (I-g) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla ryhmästä Ra karboksiryhmän suojsryhmä tai fosfonoryhmän suojaryhmä.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä ja vastaavasti.
Hydrolyysi- ja pelkistysmenetelmä ja reaktio-olosuhteet (esimerkiksi reaktiolämpötila, liuotin jne.) ovat oleellisesti samat kuin mitä edellä on esitetty, kun on käsitelty yhdisteen (1-a) aminoryhmän suojaryhmän poistamista menetelmässä 2. Siten viitataan tähän kohtaan.
Fosfonoryhmän suojaryhmä voidaan poistaa myös saattamalla yhdiste (I-f) reagoimaan trialkyyliailyylihalogenidin, kuten trimetyylieilyylikloridin, trimetyylisilyylibromi-din, trimetyylisilyylijodidin ja vastaavan kanssa.
Oheisen keksinnön alue kaattaa tapaukset, joissa suojattu 1 2 aminoryhmä ryhmässä R ja R jb/tai suojattu karboksiryhmä ryhmästä: R muuttuvat reaktion aikana vastaavasti vapaaksi aminoryhmäksi ja/tai vapaaksi karboksiryhmäksi.
(7) Menetelmä 7:
Yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VI) tai sen suola reagoimaan formaldehydin kanssa.
Yhdisteen (VI) sopiva suola voi olla sama kuin mitä edellä on annettu esimerkkimäiseeti yhdisteiden (I) yhteydessä.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimesea, joka ei haitallisesti vaikuta reaktioon.
33 74970 Näitä ovat esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani jne. tai niiden seokset.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - jonkin verran korotetussa lämpötilassa.
(8) Menetelmä 8:
Yhdiste (I-i) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla 2 yhdisteestä (I-h) tai sen suolasta ryhmän Rfa amino-ja karobkei-ryhmän suojaryhmät.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavasti.
Hydrolyyei- ja pelkistysmenetelmä ja reaktio-olosuhteet (esimerkiksi reaktiolämpötila, liuotin jne.) ovat oleellisesti samat kuin mitä edellä on esitetty, kun on käsitelty aminoryhmän suoajryhmän poistamista yhdisteestä (I-a) menetelmässä 2. Siten viitataan tähän kohtaan.
Tässä reaktiossa voidaan poistaa amino- ja karboksi-ryhmien suojaryhmät erikseen tai samanaikaisesti.
Oheisen keksinnön alue kattaa tapaukset, joissa suojattu aminoryhmä ryhmissä R* ja R4 ja/tai suojattu karboksiryhmä 4 ryhmässäR muuntuvat reaktion aikana vastaavasti vapaaksi aminoryhmäksi ja/tai vapaaksi karbokairyhmäksi.
(9) Menetelmä 9:
Yhdiste (I-k) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (I-j) tai sen suolasta ryhmän r4 amino-ja karboksiryhmien suojaryhmät.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaiselle menetelmällä, 34 74970 kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavasti.
Hydrolyysi- ja pelkistysmenetelmä ja reaktio-olosuhteet (esimerkiksi reaktiolämpötila, liuotin jne.) ovat oleellisesti samat kuin mitä edellä on esitetty, kun on käsitelty aminoryhmän suojaryhmän poistamista yhdisteestä (I-a) menetelmässä 2. Siten viitataan tähän kohtaan.
Tässä reaktiossa voidaan poistaa amino- ja karboksi-ryhmien suojaryhmät erikseen tai samanaikaisesti.
Oheisen keksinnön alue kattaa tapaukset, joissa suojattu 1 2 aminoryhmä ryhmissä R ja R ja/tai suojattu karboksiryhmä 2 ryhmässä R muuntuvat reaktion aikana vastaavasti vapaaksi aminoryhmäksi ja/tai vapaaksi karboksiryhmäkai.
(10) Menetelmä 10: r
Yhdiste (I-f) tai sen suola voidaan valmistaa liittämällä karboksiryhjnän suojaryhmä tai fosfonoryhmän suojaryhmä yhdisteeseen (I-g) tai sen suolaan.
Tämä reaktio suoritetaan oleellisesti samalla menetelmällä kuin mitä edellä on esitetty, kun on käsitelty karboksiryh-män suojaryhmän liittämistä yhdisteeseen (I-d)menetelmässä 4. Reaktio-olosuhteiden (esimerkiksi reaktiolämpötila, liuotin jne.) suhteen viitataan siten mainittuun kohtaan.
Oheisen keksinnön alue kattaa tapauksen, jossa karboksiryhmä R^ muuntuu reaktion aikana suojtuksi karboksiryhmäksi.
(11) Menetelmä 11:
Yhdiste (I-m) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (1-1) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (VII) kanssa.
35 74970 Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuot-timessa, joka ei haitallisesti vaikuta reaktioon. Näitä ovat esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani, vesi jne. tai niiden seokset.
Reatiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti ympäröivässä lämpötilassa - kuumentaen.
(12) Menetelmä 12:
Yhdiste (I-o) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (I-n) tai sen suola reagoimaan emäksen kanssa.
Tässä menetelmässä käytetyt emäkset voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä menetelmässä 1.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuot-timessa, joka ei haitallisesti vaikuta reaktioon. Näitä ovat esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli jne. tai niiden seokset.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
(13) Menetelmä (13):
Yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (I-r) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (VIII) tai sen suolan kanssa. Lähtöaine (I-r) voidaan valmistaa "valmistusesimerkeissä" kuvatulla tavalla.
Yhdisteen (VIII) sopivat suolat voivat olla samoja happo-additiosuoloja kuin ne, joista on esitetty esimerkkejä yhdisteiden (I) yhteydessä.
36 74 970
Kun yhdistettä (VIII) käytetään tässä reaktiossa suolan muodossa, reaktio voidaan suorittaa myös menetelmässä 1 esimerkkimäisesti esitetynlaisen emäksen läsnäollessa.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuot-timessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä ovat esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli, propanoli, dioksaani, tetrahydrofuraani jne. tai niiden seokset.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttämällä - lämmittämällä.
Edellä esitetyillä menetelmillä 1-13 saadut kohdeyhdisteet (I) voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi uuttamalla, saostamalla, fraktiokiteyttämällä, kiteyttämällä uudelleen, kromatograafisesti ja vastaavasti.
Seuraavassa on esitetty yksityiskohtaisesti lähtöyhdisteiden valmistusmenetelmät 1 - (1).
Menetelmä 1 - (1):
Yhdiste ( 1 - b) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste ( 1 - a) tai sen suola reagoimaan kaavan P(R7)3 mukaisen trisubstituoidun fosfiinin (IX) kanssa, jossa kaavassa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yhdisteen ( 1 - b) suola voi olla sama suola emäksen kanssa kuin mitä on annettu yhdisteiden (I) yhteydessä.
Tämä reaktio suoritetaan parhaiten metallihalogenidin, kuten alkalimetallihalogenidin (esimerkiksi natriumjodidi, kaliumjodidi, natriumbromidi jne.) ja vastaavan läsnä- 37 74970 ollessa. Tässä tapauksessa yhdisteen ((Γ) - a) halogeeni voidaan korvata reaktion aikana tällaisen metalli-halogenidin halogeeniosalla kodeyhdisteessä - b).
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanoamisessa liuot-timessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä ovat esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyyli-sulfoksidi, metyleenikloridi, tetrahydrofuraani, etyyliasetaatti, jne. tai niiden seokset.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmimttäen.
Menetelmä _Q_ - (2) :
Yhdiste - c) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste ( - b) tai sen suola reagoimaan emäksen kanssa.
Yhdisteen ((^ - c) sopiva suola voi olla sama suola emäksen kanssa kuin mitä on annettu yhdisteiden (I) yhteydessä.
Tässä menetelmässä käytetty sopiva emäs on sama kuin mitä on annettu menetelmän 1 yhteydessä.
Reaktio suoritetaan' tavallisesti tavanomaisessa liuot-timessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten asetonissa, tetrahydrofuraanissa, vedessä jne. tai niiden seoksessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - jonkin verran korotetussa lämpötilassa.
38 74970
Menetelmä (j) - (1):
Yhdiste ( (zj - b) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä ( - a) tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä.
Yhdisteen ( (T) - a) sopiva suola voi olla sama happo-additiosuola kuin mitä on annettu yhdsiteiden (I) yhteydessä. Yhdisteen ( - b) sopiva suola voi olla sama kuin mitä on annettu näiden samojen yhdisteiden yhteydessä.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolysoimalla tai vastaavasti.
Hydrolyysi suoritetaan oleellisesti samalla menetelmällä kuin menetelmässä 2. Hydrolyysiroenetelmän ja reaktio-olosuhteiden (esimerkiksi reaktiolämpötila, liuotin jne.) suhteen viitataan siten mainittuun kohtaan.
Menetelmä J&
Yhdiste ( - d) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste ( (3) - c) tai seri reaktiivinen r johdos aminoryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen t · ' (X) tai sen karboksiryhmän reaktiviisen johdoksen tai f ' sen suolan kanssa.
t ' m f * f." Yhdisteen ( - c) sopiva suola voi olla sama kuin mitä edellä on annettu yhdisteiden (I) yhteydessä. Yhdisteiden (G) - d) ja (X) sopiva suola voi olla sama suola emäksen kanssa kuin mitä on annettu yhdisteiden (1) yhteydessä.
Yhdisteen ( - c) sopiva reaktiivinen johdos amino- ryhmäesä ja yhdisteen (X) reaktiivinen johdos karboksi- 39 7 4 9 7 0 ryhmässä voi olla sama kuin mitä on annettu yhdisteiden (II) ja (III) yhteydessä menetelmässä 1.
Reaktio on oleellisesti sama menetelmä kuin menetelmässä 1. Menetelmän ja reaktio-olosuhteiden (esimerkiksi reaktio-lämpötila, liuotin, emäs jne.) suhteen viitataan siten mainittuun kohtaan.
Menetelmä @ - (3):
Yhdiste (IV) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä ((2) - e) tai sen suolasta oksoryhmän suojaryhmä.
Yhdisteen ((g) - e) sopiva suola voi olla sama kuin suola emäksen kanssa kuin mitä on annettu yhdisteiden (I) yhteydessä.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolysoimalla ja vastaavasti.
Hydrolyysimenetelmä ja reaktio-olosuhteet (esimerkiksi reaktio-lämpötila, liuotin jne.) ovat oleellisesti samat kuin menetelmässä 2, mihin myös viitataan.
On huomattava, että edellä mainituissa reaktioissa menetelmissä 1 - 13 ja (D - 2 tai reaktioseoksen jälkikäsittelyssä, kuten lähtöyhdisteillä tai kohdeyhdisteillä on optinen ja/tai geometrinen isomeeri (isomeerejä), tämä voi joskus muuntua toiseksi optiseksi ja/tai geometriseksi isomeeriksi (isomeereiksi). Myös nämä tapaukset sisältyvät oheisen keksinnön alueeseen.
Siinä tapauksessa, että kohdeyhdisteillä (I) on vapaa karboksi-ryhmä tai vapaa aminoryhtnä 4- tai 7-asemassaan, se voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen tavanomaisella menetelmällä.
40 74970
Kohdeyhdisteet (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat uusia. Niillä on uusi ja erittäin voimakas anti-mikrobinen aktiivisuus. Nämä yhdisteet inhiboivat monien erilaisten patogeenisten hydro-organismien, mukaanlukien gram-positiivisten ja gram-negatiivisten mikro-organismien kasvua ja ovat hyödyllisiä antimikrobisina aineina, erityisesti, kuten niitä annetaan oraalisesti.
Tämä on osoitettu seuraavissa tiedoissa.
Kohdeyhdisteiden (I) hyödyllisyys on osoitettu eräiden tyypillisten tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) antimikrobis-ten aktiivisuusarvojen avulla, jotka on esitetty seuraavassa.
(1) Testi 1: Antimikrobiset aktiivisuudet in vitro.
Testiyhdisteet n:o 1 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (jäljempänä yhdiste A) n:o 2 7-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (jäljempänä yhdiste B) nro 3 7-l2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-heksyylioksi-iminoaset-amido]-3-vinyy1i-3-kef em-4-karboksyyli happo (syn-isomeeri) (jäljempänä yhdiste C) n:o 4 7-{2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(L-2-amino-2-karboksi-etoksikarbonyylimetoksi-imino)asetamidol-3-vinyyli- 3-kef em-4-karboksyy1ihappo (jäljempänä yhdiste D) n:o 5 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoaset-amido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (jäljempänä yhdiste E) 41 74 97 0 n:o 6 7-[2-(2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)-2-karboksi-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (jäljempänä yhdiste F) n:o 7 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(trans-3-karboksi-allyyli-oksi-imino)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri) (jäljempänä yhdiste G) n:o 8 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(3-karboksipropoksi-imino)asetamido]3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (jäljempänä yhdiste H).
Testimenetelmä
Antimikrobinen aktiivisuus in vitro määritettin jäljempänä kuvatulla, kaksinkertaisella laimennusmenetelmällä agar-levyllä.
Yksi silmukallinen yhden yön vanhaa kunkin testikannan viljelmää Tripticase-soijaliemessä (noin 10® elävää solua per ml) siveltiin sydäninfuusio-agarille (HI-agar), joka sisälsi tietyt konsentraatiot antimikrobista ainetta.
Pienin estokonsentraatio (MIC) ilmoitettiin pg/ml:na, kun oli inkuboitu 20 tuntia 37°C:ssa.
Testitulokset 1 MIC (pg/ml) \ Mikro-oranismit Staphylococcus aureus Batilus subcillis Testiyhdisteet X 109P JC-1_ATCC 6633_ B 1,56 0,78 _C_1,56_0,78_ j 42
Testitulokset 2 7 4 9 7 0 MIC (pg/ml) \Mikro-organismit Proteus mirabilis Proteus mirabilis
Testiyhdisteet ^_1_18_ A 0,05 < 0,025 D 0,05 0,05 E < 0,025 < 0,025 F 0,20 0,05 G 0,10 0,10 _H_0,10_0,05_
Testitulokset 3 MIC <}ig/ml)
NyMikro-organismit Proteus vulgaris
Testiyhdisteet ^_2_ F 0,05 G < 0,025 _H_< 0,025_
Terapeuttista antamista varten oheisen keksinnön kohdeyhdis-teitä (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja käytetään tavanomaisena farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää aktiivisina ainesosina mainittua yhdistettä seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden kanssa, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän tai nestemäisen apuaineen kanssa, joka sopii oraaliseen, parenteraaliseen tai ulkoiseen antamistapaan. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten tablettina, rakeena, jauheena, kapselina tai nestemäisessä muodossa, kuten liuoksena, suspensiona, siirappina, emulsiona, mehuna ja vastaavana.
Tarvittaessa edellä mainittuihin valmisteisiin voidaan lisätä lisäaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita ja muita yleisesti käytettyjä lisäaineita, kuten laktoosia, magnesiumstea- 43 7 4 9 7 0 raattia, terra-albaa, sakkaroosia, maissitärkkelystä, talkkia, steariinihappoa, gelatiinia, agaria, pektiiniä, maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, kaakaovoita, etyleeniglykolia ja vastaavaa.
Yhdisteiden (I) annostus voi vaihdella ja riippua potilaan iästä ja tilasta, taudin laadusta, käytettävästä yhdisteestä (I) jne. Yleisesti sanoen potilaalle annettava määrä voi olla välillä 1 mg ja noin 4000 mg tai jopa enemmän päivää kohti. Patogeenisten mikro-organismien aiheutamien infektiotautien hoidossa voidaan oheisen keksinnön mukaisia kohdeyhdisteitä (1) käyttää keskimääräisenä yksittäisannoksena noin 50 mg, 100 mg, 150 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg.
Lähtöyhdisteiden valmistaminen
Valmistusesimerkki 1 Ν,Ν-dimetyyliformamidin (8,8 g) ja tetrahydrofuraanin (230 ml) liuokseen lisättiin tipottain fosforioksikloridia (18,5 g) -5 - 0°C:ssa ja seosta sekoitettiin hetken. Tähän liuokseen lisättiin 3°C:ssa 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri) (25,2 g), minkä jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa 40 minuuttia aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi.
Erikseen sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 20 minuuttia seosta, joka sisälsi bentshydryyli 7-amino-3-kloorimetyyli- 3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (45,1 g) ja trime-tyylisilyyliasetamidia (104,8 g) etyyliasetaatissa (400 ml). Saatuun liuokseen lisättiin sekoittaen -40°C:ssa edellä valmistettu aktivoidun hapon liuos ja sekoittamista jatkettiin 1,8 tuntia -30 - -10°C:ssa. Veden lisäämisen (200 ml) jälkeen orgaaninen kerros erotettiin. Jäljelle jäänyt vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla ja tämä uute ja orgaaninen kerros yhdistettiin ja pestiin natrium- 44 7 4 9 7 0 bikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumklo- ridin vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla» Väkevöinnin jälkeen seostettu yhdiste otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2- metoksi-iminoasetamido/-3-kloorimetyyli-3-kefem-4-kar- boksylaattia (syn-isomeeri) (43,2 g). Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin talteen samaa tuotetta (7,9 g). Kokonaissaanto: j 53,1 g. i IR (Nujoi): 3250, 3160, 3110, 1780, 1720, 1690, 1660, 1630, 1565, 1540 cm"1 NMR 6ppm (DMS0-d6): 3,70 (2H, leveä s), 3,93 (3H, s), 4,47 (2H, leveä s), 5,30 UH, d, J=5Hz), 6,03 (1H, dd, Js5Hz, 8Hz), 7,03 (1H, s), 7,17-7,73 (11H, m), 8,62 (1H, s), 9,90 (1H, d, J=8Hz).
Valmifetuesimerkki 2
Bentshydryyli 7-/2-(2-formamdiotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-kloorimetyyli-3-kefem-4-karbok8ylaatin (syn-isomeeri) (25,0 g) liuokseen etyyliasetaatissa (300 ml) lisättiin trifenyylifosfoniin (21,0 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (170 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 10 tuntia. Saostunut.aine otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin /7-{2-(2-foramido-tiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido}-4-bentshydrdyylioksi-karbonyyli-3-kefem-3-yyli/metyyli-trifnyylifosf oniumklo-ridia (syn-isomeeri) (17,7 g). Jäljelle jäänyttä suodosta kuumennettiin refluksoiden 10 tuntia. Seostettu aine otettiin samalla tavoin talteen suodattamalla, jolloin saatiin samaa tuotetta (9,75 g). Tämä toimenpide toistettiin lisäksi vielä kerran, jolloin saatiin samaa tuotetta (3,3 g). Kokonaissaanto: 30,75 g.
t 45 7 4 9 7 0 IR (Nujol): 17B0, 1720, 1680, 1590, 1540 cm"1.
Valmistusesimerkki 3 /7 — {2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaseto-amido)-4-bentshydryylioksikarbonyyli-3-kefem-3-yyli/-metyylitrifenyylifosfoniumkloridia (syn-isomeerei) (5,33 g) liuotettiin asetonin (60 ml) ja veden (10 ml) seokseen. Liuos säädettiin pH-arvoon 11 natriumhydroksidin ’ 2N vesiliuoksella, minkä jälkeen uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (100 ml)· Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin. Jäännös tehtiin jauhemaiseksi dietyylieetterillä, jolloin saatiin bentshydrdyyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-trifenyylifosforanylideenimetyyli-3-keem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,7 g).
IR (Nujol): 3300-3170, 1730, 1670, 1580, 1540 cm-1.
Valmistuesimerkki 4 L-seriinin (50 g) suspensioon vedessä (500 ml) ja dioksaa-nissa (500 ml) lisättiin trietyyliamiinia (140 ml) ja 2-tert-butoksikarbonyylioksi-imino-2-fenyyliasetönitrilliä (138 g) ja seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 24 tuntia» Dioksaanin poistamisen jälkeen säädettiin jäljelle jäänyt vesiliuos pH-arvoon 8,0 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja pestiin sen jälkeen 4 kertaa etyyliasetaatilla (200 ml). Vesiliuos säädettiin pH-arvoon 2,Q väkevällä suolahapolla ja uutettiin sen jälkeen kaksi kertaa etyyliasetaatilla (300 ml). Yhdistetty etyyliasetaattiliuos pestiin vesipitoisella natrium-kloridilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa. Konsentraattiin lisättiin tipottain diatsodifenyylimetaanin liuosta etyyliasetaatissa, kunnes lähtöyhdiste oli ohutlevykro- 46 74970 matografian perusteella hävinnyt. Poistamalla liuotin saatiin jäännÖ8f joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopro-pyylieetterillä. Näin saatiin N-tert-butoksikarbonyyli-L-seriini bentshydryyliesteriä (109 g).
IR (Nujoi)ί 3250, 1746, 1677 cm-1 NMR <5ppm (DMS0-d6)s 1,37 (9H, s), 3,73 (2H, t, J=12,oHz), 4,20 (1H, m), 4,93 (1H, t, J=12Hz), 6,82 (1H, s), 7,40 (10H, leveä s).
i
Valmistusesimerkki 5
Seosta, joka sisälsi DL-homoseriinia (50 g), trietyyliamii-nia (140 ml), 2-tert-butoksikarbonyylioksi-imino-2-fenyyli-asetonitrilliä (103,3 g), vettä (500 ml) ja dioksaania (500 ml), sekoitettiin 24 tuntia ympäröivässä lämpötilassa.
Dioksaanin poistömisen jälkeen säädettiin jäljelle jääneen ; vesiliuoksen pH välille 8,5 - 9,JD 10-prosenttisella j vesipitoisella natriumhydrokaidilla ja tämän jälkeen pestiin etyyliasetaatilla (500 ml x5). Saatu vesiliuos säädettiin pH-arvoon 2,0 väkevällä suolahapolla ja sen. jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Tämän jälkeen pestiin vesipitoisella natriumkloridillä ja kuivattiin vedettömällä magensiumsulfaatilla. Tähän liuokseen lisättiin tipottain diatsodifenyylietaanin liuosta etyyliasetaatissa, kunnes lähtöyhdiete oli hävinnyt ohutlevykromatografian perusteella. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin N-tert-butoksikarbonyyli-DL-homoseriini bentshydryyliesteriä (117,0 g), sp. 125- 129°C, sp.' 125 - 129°C.
IR (Nujol): 3500, 3320, 1735, 1687 cm"1 NMR 6ppm (CDClj): 1,43 (9H, s), 1,8 - 2,5 (2H, m), 3,6 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,5 (1H, d, J=8Hz), 6,92 (1H, s), 7,3 (10H, s).
« 47 7 4 9 7 0
Valmistuesimerkki 6 7-(2-fenyyliasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon (15,3 g), N-tert-butoksikarbonyyli L-seriini-bentshydryyli-esterin (15 g), trifenyylifosfiinin (15,9 g) ja dietyylidiat-seenidikarboksylaatin (10,6 g) liuosta tetrahydrofuraanissa (450 ml) kuumennettiin refluksodien 3 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml) ja pestiin natriumbikarbonaatilla ja vesipitoisella natriumkloridilla. Tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka kromatografoitiin sili-kageelillä (400 ml) eluoimalla metyleenikloridilla.
Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin L-2-behtshydrdyylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-aminoetyyli 7-(2-fenyyliasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-| 4-karboksylaattia (17,2 g).
IR (Nujol): 3350, 1767, 1735, 1718, 1678, 1653 cm"1 NMR Sppm (DMSO-dg): 1,40 (9H, s), 3,53, 4,00 (2H, ABq, Jsl8Hz), 3,57 (2H, a), 4,55 (3H, m), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,>5 (1H, d. J=llHz), 5,61 (1H, dd, J-5Hz> 8Hz), 5*68 (1H, d, J=18Hz), 7,37 (5H,s), 7,57 (10H, leveä s), 9,20 (1H, d, J=8Hz).
ValmiStusesimerkki 7
Fosforipentakloridin (4,5 g), pyridiinin (1,8 ml) ja metyleenikloridin (50 ml) seosta sekoitettiin puoli tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Saatun suspensioon lisättiin 5°C:ssa L-2-benfebhydryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyliaminoetyyli 7-(2-fenyyliasetamido)·. ; 3-vinyyli-3-kdfem-4-karboksylaattia (10 g) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa puoli tuntia. Reaktio-seos kaadettiin metanoliin (60 ml) -30°C;ssa, minkä ie 74970 jälkeen seosta sekoitettiin -20°C:ssa puoli tuntia Tämän jälkeen lisättiin vettä (50 ml) ja sen jälkeen säädettiin pH-arvoon-6,0 5-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla. Haihduttamisen jälkeen jäännös uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin vesipitoisella natriumkloridillä ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämän jälkeen käsiteltiin aktiivi-hiilellä. Suodoa haihdutettiin alipaineessa ja siihen lisättiin bentseeniä, minkä jälkeen pyridiini poistettiin aseotrooppisesti haihduttamalla. Jäännös tehtiin jauhemaiseksi petrolieetterin ja di-isopropyylieetterin sekaliuot-timella. Näin saatiin L-2-bentshydryylioksikarbonyyli-tert- butoksikarbonyyliaminoetyyli 7-amino-3-vinyyiji_3_|<efem_ 4-karboksylaattia.
IR (Nujol): 3350, 1773, 1737, 1709, 1693 cm'1 NMR 6ppm (DMS0-d6)s 1,37 (9H, s), 3,47, 3,93 (2H, ABq, JslBHz), 4,52f(3H, m), 4,68, 5,02 (2H, ABq, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=HHz), 5,58 (1H, d, J=18Hz), 6,80 (1H, s), 6>82 (1H, dd, JsllHz, 18Hz), 7,37 (10H, s)
Valmistusesimerkki 8 i (2-formamidotiat8ol'-5<· yyli)glyoksyylihapon (2,4 g) ^a metoksyyliamiini-hydrokloridin (5,0 g) suspensio vedessä (144 ml) säädettiin pH-arvoon 4,9 - 5,0 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja seosta sekoitettiin 4,7 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Seokseen lisättiin vettä liukenemattoman aineksen liuottamiseksi, minkä jälkeen vesiliuos väkevöitiin 100 ml:ksi. Saostunut aines otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja sen jälkeen liuotettiin tetrahydrofuraanin ja veden seokseen. Tämä liuos kaadettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla, minkä jälkeen yhdistetty etyyliasetaattiliuos pestiin vesipitoisella natriumklo-ridilla ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesium- 49 7 4 9 7 0 sulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 2-(2-formamido-tiatsol-5-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (anti-isomeeri) (0*9 g), sp. 159°C (hajoaa). Edellä saatu suodos väkevöitiin edelleen 70 ml:ksi ja saostunut aines otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin lisää samaa tuotetta (0,23 g). Kok onaissaanto: 1,13 g.
IR (Nujoi): 3180, 1700, 1560, 1460 cm"1 NMR (Sppm (DMOS-dg): 4,14 (3H, s), 8,30 (1H, s), 8,57 (1H, s)
Suodokseen lisättiin etyyliasetaattia ja seos säädettiin pH-arvoon 1,5 10-prosenttisella suolahapolla, minkä jälkeen etyyliasetaattikerros erotettiin. Jäljelle jäänyt vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla, yhdistetty etyyli-asetaattiliuos pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 2-(2-formamidotiatsol-5-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri) (0,87 g), sp. 183°C (hajoaa).
IR (Nujol): 1720, 1650, 1535, 1465 cm"1 NMR Sppm (DMSO-dg): 3,92 (3H, sä, 7,58 (1H, s), 8,57 (1H) s).
i
Valmistusesimerkki 9
Bromiaeetyylibromidin (20 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (200 ml) lisättiin N-tert-butoksikarbonyyli-L-seriini-bentshydryyliesteriä (10,84 g) ja N,N-dimetyylianiliinia (6,8 ml). Seosta sekoitettiin 80 minuuttia 20 - 23°C:ssa. pH säädettiin arvoon 5,0 10-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja 5-prosenttisella natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen tetrahydrofuraani poistettiin haihduttamalla. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja veden (100 ml) seokseen ja sen jälkeen pestiin 5-prosenttisella suolahapolla ja vesipitoisella natriuv— kloridilla ja tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä ' T » 50 74970 magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä.
Näin saatiin L-2-bentshydryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksi- karbonyyliaminoetyyli-2-bromiasetaattia (21,3 g), sp.
92 - 94°C.
IR (Nujol): 3350, 1735, 1727, 1704, 1160 cm"11 NMR <$ppm (DMS0-d6)i 1,40 (9H, s), 4,03 (2H, s), 4,67 (3H, m), 6,85 (1H, s), 7,37 (10H, a) 1 Valmistusesimerkki 10
Seosta, joka sisälsi L-2-bentshydryylioksikarbonyyli- 2-tert-butok8ikarbonyyliaminoetyyli 2-bromiasetaattia (20 g), N-hydroksiftalimidia (6,7 g), trietyyliamiinia (8,5 ml) ja N,N-dimetyyliformamidia (80 ml), sekoitettiin puoli tuntia 10 - 15°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 5-prosenttiseen vesipitoiseen natriumkloridiin (1,5 1) ja saostunut aines otettiin talteen suodattamalla ja pestiin sen jälkeen vedellä, ja tämän jälkeen liuotettiin etyyliasetaattiin (300 ml). Liuos pestiin kaksi kertaa vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämän jälkeen haihdutettiin jäännökseksi, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin L-2-bentshydryylioksikarbanyyli-2-tert-butoksikarbonyyliaminoetyyli 2-ftalimido-oksiasetaattia (24,5 g), sp. 45 - 50°C.
IR (Nujol): 3420, 1740, 1720 (olka) cm"1 NMR 6ppm (DMSO-dg): 1,38 (9H, s), 4,55 (3H, leveä s), 4,89 (2H, level s), 6,93 (1H, s), 7,47 (10H, leveä s), 8,00 (4H, s).
Valmistusesimerkki 11
Liuokseen, joka sisälsi N-hdyroksiftalimidia (4,3 g), N-tert-butokaikarbonyyli-DL-homoeeriini bentehydryyli-eeteriä (10 g) ja trifenyylifosfiinia tetrahyrokloridissa si 74970 (10Q ml), lisättiin tipottain dietyylidiatseenikarboksy-la&ttia (4-,6 g) ympäröivässä lämpötilassa samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia 32 - 35°C:ssa. Paistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka kromatogra-faitiin silikageelillä eluoimalla bentseenin ja asetonin sekaiiuattimella. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin bents-hydryyli DL-Z-tert-butoksikarbonyyliamino-4-ftalimido-oksibutyraattia (10 g), sp. 162 - 163°C.
IR (Nujoi): 3360, 1740, 1722, 1681 cm'1 NMR 6ppm (CDClj): 1,45 (9H, s), 2,37 (2H, q, J=6Hz), 4,26 (2H, t, J=6Hz),j4,58 (1H, m), 5,73 (1H, d, J=8Hz), 6,90 (1H, s), 7,3 (10H, s), 7,77 (4H,.s)
Valmistusesimerkki 12 f L-Z-bentehydryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-aminoetyyli 2-ftalimido-oksiasetaatin (20 g) liuokseen metyleenikloridissa (100 ml) lisättiin hydratsiinimono-hydraatin (3,5 g) liuos metanolissa jäissä jäähdyttäen ja. seosta sekoitettiin tunti alle 15°C:ssa. Saostunut aines otettiin talteen suodattamalla ja pestiin metyleeni-klaridilla. Pesuliuokset ja edellä saatu metyleenikloridi-liuos yhdistettiin, säädettiin pH-arvoon 7,0 5-prosent-tisella suolahapolla ja pestiin vesipitoisella natrium-kloridilla, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka kromatografoitiin silikageelillä (200 ml) eluoimalla bentseenin ja etyyliasetaatin sekaliuottimella. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen. Poistamalla liuos saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin L-2-bentshydrdyyli-oksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyliaminoetyyli 2-amino-oksiasetaattia (10,5 g), ap. 90 * 92°C.
IR (Nujol): 3400, 1745, 1720 cm"1 52 7 4 9 7 0 NMR öppm (DMSO-dg): 1,38 (9H, s), 4,10 (2H, s), 4,45 (3H, leveä s), 6,30 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,37 (10H, a)
Valmistuseaimerkki 13
Bentshydryyli DL-2-tert-butoksikarbonyyliamino-4-ftalimido-oksibutyraatin (7,0 g) liuos metyleenikloridissa (100 ml) lisättiin tipottain hydratsiinimonohydraatin (2,0 g) liuokseen metanolissa (6 ml) ympäröivässä lämpötilassa ja sen jälkeen seosta sekoitettiin puoli tuntia. Saostunut aines otettiin talteen suodattamalla ja pestiin metyleeni-klroidilla (30 ml). Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin, minkä jälkeen niihin lisättiin vettä ja pH säädettiin arvoon 7,0 väkevällä suolahapolla. Erotettu metyleeni-kloridiliuoe pestiin vedellä ja vesipitoisella natrium-kloridilla, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä.
Näin saatiin bentshydryyli DL-2-tert-butoksiarbonyyli-amino-4-amino-oksibutyraattia (5,0 g), sp. 92 - 93°C.
IR (Nujol): 3340, 3305, 1730, 1695 cm-1 NMR 6ppm (DMSO-d^:' 1,38 (9H,'s), 1,95 (2H, m), 3*58 (2H, t, J=6Hz), 4,18 (1H, m)· 5,92 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,37 (10H, s)
Valmistusesimerkki 14 (2-formamidotiatsol-4-yyli)-glyoksyylihapon (3,6 g) suspensioon pyridiinissä (3,7 ml) ja vedessä (33 ml) lisättiin L-2-bentshydryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyliaminoetyyli 2-amino-oksiasetaatin (10,5 g) liuos tetrahydrofuraanieea (30 ml) Jfa seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 5 tuntia. Resktioseokseen lisättiin vettä ja sen jälkeen pH aäädetiin arvoon 1,6 väkevällä suolahapolla. Uutettiin etyyliasetaatilla, 53 74 9 70 uute pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(L-2-bentshydryylioksi-karbonyyli-Z-tert-butoksikarbonyyliaminoetoksikar-bonyylimetoksi-ieino)etikkahappoa (syn-isomeeri) (11,7 g), sp. 110 - 11J°C.
IR (Nujol)s 3330, 3180, 1756 (olka), 1743, 1715, 1703 cm"1 NMR 4ppm (DMSO-d^): 1,38 (9H, s), 4,47 (3H, leveä s), 4,70 (2H, olka s), 6,85 (1H, s), 7,40 (1GH, olka s), 7,55 (1H, s), 8,55 (1H, a), 12,70(1 (1H, olka s)
Valmistusesireerkki 15
Suspensioon, joka sisälsi 2-(2-formamidoti8tsol-4-yyli)-glyoksyylihapjpoa (3,40 g) pyridiinissä (3,6 ml) ja vedessä (32 ml), lisättiin bentshydryyli DL-2-tert-butoksikarbonyyliamino-4-amino-oksibutyraatin (7,0 g) liuos tetrahydrofuraanissa (30 ml) ympäröivässä lämpötilassa ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin (200 ml), erotettu etyyliasetaattikerros pestiin laimealla suolahapolla ja vesipitoisella natrium-kloridilla, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(DL-3-bentshydryylioksikar-bonyyli-3-tert-butoksikarbonyyliaminopropoksi-imino)-etikkahappoa (syn-isomeeri) (9,0 g), sp. 61 - 65°C.
IR (Nujol)i« 3150, 1740, 1695 cm”1 NMR Sppm (DMSO-d^): 1,4 (9H, s), 2,1 (2H, m), 4,2 (3H, m), 6,82 (1H, s), 7,33 (10H, s), 7,53 (1H, s), 8,53 (1H, s) 54 74970
Valmi3tusesimerkki 16
Vilsmeir'in reagenssia, joka oli valmstettu N,N-dimetyyli-formamidista (0,48 g) ja fosforioksikloridista (1,0 g) suspendoitiin etyyliasetaattiin (20 ml) ja siihen lisättiin 4-bromi-2-metoksi-iminoasetoetikkahappoa (syn--isomeeri) ¢1,34 g) jäissä jäähdyttäen. Tämän jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa puoli tuntia, jolloin saatiin aktivoidun hapon liuosta. Tämä liuos lisättiin bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridin (2,15 g) ja trimetyylisilyyliasetamidin (3,93 g) liuokseen etyyliasetaatissa (30 ml) -20°C:ssa ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia -20 - 0°C:esa. Reak-tioseokseen lisätiin etyyliasetaattia (100 ml) ja vettä (100 ml) ja erotettu etyyliasetaattiliuoe pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vesipitoisella natriumkloridilla*. Tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka pestiin dietyylieetterillä, Näin saatiin bentshydryyli 7-(4-bromi-2-metoksi-imxno-asetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (2,5 g).
IR (Nujol): 3280, 1770, 1710, 1700, 1660, 1600, 1560 cm"1 NMR <Sppm (DMSO-d^j 3,78 (2H, q, J=18Hz), 4,07 (3H),. s), 4,63 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,63 (1H, d, J=17Hz), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,78 (1H, dd, JsllHz, 17Hz), 6,98 (1H, s), 7,17-767 (10H, m), 9,57 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 17
Bentshydrdyyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti-hydrokloridin (6,4· g) ja trimetyylisilyyliasetamidin ss 74970 (9,8 g) liuokseen etyyliasetaatissa (80 ml) lisättiin -20°C:ssa sekoittaen 4-bromi-3»3-dietoksi-2-metoksi-iminobutyryylikloridia (syn-isomeeri) (5,0 g) ja sekoittamista jatkettiin 1 tunti -20 - -5°C:ssa. Reak-tioseokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä ja erotettu etyyliasetaattiliuos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vesipitoisella natriumkloridilla. Tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin bentshydryyli 7-(4-bromi-3,3-dietoksi-2-metoksi-iminobutyramido)-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (10,1 g).
IR (Nujoi): 1780, 1720, 1610, 1510 cm"1 NMR ppm (DMS0-dg): 1,13 (3H, t, J=7Hz), 3,60 (2H, q, J=7Hz), 3,76 (2H, m); 3,83 (3H, s), 5,22 (1H, d, JsSHz)^.5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,93 (1H, s), 7,17 - 7,6Q (10H, m), 9,00 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 18
Bentshydryyli 7-(4-bromi-3,34dietoksi-2-metoksi-iminobutyr-amido)-3-vinyyli-3-kefem-4~karboksylaatin (syn-isomeeri) (6,5 g) liuokseen metyleenikloridissa (60 ml) lisättiin väkevää suolahappoa (6 ml) 3 - 5°C:ssa ja seosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen ympäröivässä lämpötilassa 8 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin metyleenikloridia (100 ml), minkä jälkeen se pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla..Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka pestiin dietyylieetterillä.
Näin saatiin bentshydryyli 7-(4-bromi-2-metoksi-iminoaseto-aaetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,5 g).
IR (Nujol): 3280, 1770, 1710, 1700, 1660, 1600, 1560 cm”1 56 74970 NMR $ ppm (DMSO-Dg): 3,78 (2H, q, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 4.63 (2H, S) 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5.63 (1H, d, J=17Hz), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,78 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,98 (1H, s), 7,17 - 7,67 (10H, m), 9,57 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 19
Bentshydryyli 7-(4-bromi-3,3-dietoksi-2-metoksi-iminobutyr-amido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (3,36 g) ja anisolin (2,1 g) liuokseen metyleenikloridissa (20 ml) lisättiin trifluorietikkahappoa (8,0 g) jäissä jäähdyttäen ja samalla sekoittaen ja sekoittamista jatkettiin 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja veden seokseen. Erotettuun etyyliasetaattiliuokseen lisättiin vettä, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 7 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettuun vesiliuokseen lisättiin etyyliasetaattia, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 2 10 %:lla suolahapolla. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 7-(4-bromi-2-metoksi-iminoasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,6 g).
IR (Nujoi): 3300 - 3200, 1780, 1700, 1675 (olka), 1540 cm-1
Valmistusesimerkki 20
Etanoliin (500 ml) suspendoitiin N-(2-pyridyylimetoksi)ftalimi-dia (50 g) ja suspensioon lisättiin hydratsiinimonohydraattia (20,8 g) 60°C:ssa. Tämän jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseokseen lisättiin väkevää suolahappoa (60 ml) liuotettuna veteen (450 ml) samalla jäähdyttäen ja saostuneet ainekset poistettiin suodattamalla. Etanoli poistettiin suodoksesta haihduttamalla ja saostuneet materiaalit poistettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin etanolia (500 ml) ja sen jälkeen säädettiin pH-arvoon 7,0 4N vesipitoisella natriumhyd- 57 74970 roksidilla. Siihen lisättiin (2-formamidotiatsol-4-yyli)glyok-syylihappoa (30,3 g), minkä jälkeen säädettiin pH-arvoon 4,5 10 %:lla suolahapolla ja sekoitettiin 1,5 tuntia. Sekoittamisen aikana seoksen pH pidettiin arvossa 5 - 4,5 4H vesipitoisella natriumhydroksidilla. Reaktioseos säädettiin pH-arvoon 7,5 4N vesipitoisella natriumhydroksidilla, minkä jälkeen etanoli poistettiin haihduttamalla. Saatu vesiliuos säädettiin pH-arvoon 3,0 10 %:lla suolahapolla ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(2-pyridyylimetoksi-imino)etikkahappoa (syn-isomeeri) (35,4 g). IR (Nujoi): 3100, 1680, 1610, 1560, 1540 cm"! NMR S ppm (NaHC03+D20): 5,3 <2H, s), 7,47 (1H, s), 7,17 - 8,07 (3H, m), 8,47 (1H, s), 8,33 - 8,67 (1H, m)
Valmistusesimerkki 21
Valmistusesimerkin 20 mukaisella tavalla saatiin (2-(2-form-amidotiatsol-4-yyli)-2-(3-pyridyylimetoksi-imino)-etikkahappoa (syn-isomeeri) (8,0 g) saattamalla (2-formamidotiatsol-4-yyli)-glyoksyylihappo (8,8 g) reagoimaan 3-pyridyylimetoksiamiinin kanssa, joka oli valmistettu N-(3-pyridyylimetoksi)ftalimidista (14,5 g) ja hydratsiinimonohydraattia (6,3 g).
IR (Nujoi): 3400, 3050, 1670, 1550 cm-1 NMR S ppm (NaHC03+D20): 5,28 (2H, s), 7,44 (1H, s), 7,24 - 7,50 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,46 (1H, s), 8,14 - 8,66 (2H, m)
Valmistusesimerkki 22
Valmistusesimerkin 20 mukaisella tavalla saatiin 2-(2-form-amidotiatsol-4-yyli)-2-(4-pyridyylimetoksi-imino)etikkahappoa (syn-isomeeri) (10,5 g) saattamalla (2-formamidotiatsol-4-yyli)glyksyylihappo (10,3 g) reagoimaan 4-pyridyylimetoksi-amiinin kanssa, joka oli valmistettu N-(4-pyridyylimetoksi)~ ftalimidista (17,0 g) ja hydratsiinimonohydraatista (6,0 g).
IR (Nujoi): 3500, 1650, 1560, 1500 cm~l NMR ί ppm (NaHC03+D20): 5,22 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,27 - 7,47 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,33 - 8,55 (2H, m)
Valmistusesimerkki 23 58 74970
Natrium 7-(5-amino-5-karboksipentaaniamido)-3-hydrokei-metyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (118,6 g) liuokseen vedessä (1000 ml) ja asetonissa (600 ml) lisättiin tipottain bentsoyylikloridia (42,1 g) jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 10°C:ssa, jolloin samalla reaktioseoksen pH pidettiin koko ajan välillä 6,5 - 7,5 20-prosenttisella vesipitoisella natriumkarbonaatilla. Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa yksi tunti, minkä jälkeen reaktioseos säädettiin pH-arvoon 6,0 väkevällä suolahapolla. Tämän jälkeen asetoni poistettiin ja liuos pestiin etyyliasetaatilla (500 ml). Tähän vesiliuokseen lisättiin etyyliasetaattia (300 ml) ja tähän seokseen difenyylidiatsa-metaanin liuosta etyyliasetaatissa, kunnes lähtöyhdiste oli hävinnyt ohutlevykerroskromatografiän perusteella.
Sen jälkeen säädettiin pH-arvoon.3,0 väkevällä suolahapolla. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin sen jälkeen magnesium-sulfaatilla. Tämän jälkeen haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin asetoniin (400 ml) ja liuos lisättiin tipottain di-isopropyylieetteriin (4000 ml). Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin bentshydryyli 7-(5-bentsamido-5-bents-hydryylioksikarbonyylipentaaniamido)-3-hydroksi-metyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (224,8 g), sp. 100 - 110°C.
IR (Nujoi)j 3270, 1770, 1730, 1660, 1640 cm"1 NMR 5ppm (DMS0-dg): 1,3-2,7 (6H, m), 3,38 (1H, s), 3,63 (2H, m), 4,27 (2H, d, J=5Hz), 4,67 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, ddd, J=5Hz, 8Hz), 6,87 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,43 (25H, m), 7,97 (1H, m), 8,87 (1H, m) 59 ,, 74970
Valmastusesimerkki 24
Bentshydryyli 7-(5-bentsamido-5-bentshydryylioksikarbonyyli-pentaaniamido)-3-hydroksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (100 g) liuokseen metyleenikloridissa (600 ml) lisättiin ydhellä kertaa fosforipentakloridia (25,6 g) -30°Cjssa.
Tämän jälkeen lisättiin tipottain pyridiiniä (9,8 g) samassa lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin -20°C:ssa 1 tunti, minkä jälkeen se kaadettiin metyleenikloridin (500 ml) ja veden (300 ml) seokseen. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella natriumkloridilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin, jolloin saatiin bentshydryyli 7-(5-bentsamido-5-bentshydryy-lioksikarbonyylipentaaniamido)-3-kloorimetyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (114,5 g), sp. 90 - 110°C (hajoaa).
IR (Nujoi) ϊ 1780, 1725, 1640 cm"1 NMR <5ppm (DMSO-dg): 1,3-2,5 (6H, m), 3,67 (2H, m), 4,43 (2H, m), 4,67 (1H, m), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, m), 6,83 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,4 (25H, m), 7,92 (1H, m), 8,90 (1H, m)
Valmistusesimerkki 25
Bentshydryyli 7-(5-bentsamido-5-bentshydryylioksikarbonyyli-pentaaniamido)-3-kloorimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (102 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (150 ml) lisättiin tri fenyy1ifosfiinia (48,5 g) ja natriumjodidia (18,4 g) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseos lisättiin tipottain isopropyyli-alkoholiin (5000 ml) ja saostunut aines otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin /7-(5-bentsamido-5-bentshydryylioksikarbonyylipen-taaniamido)-4-bentshydryylioksikarbonyyli-3-kef em- 3-yyli/metyyli-trifenyylifosfoniumjodidia (123,5 g), sp. 165 - 175°C (hajoaa).
60 7 4 9 7 0 IR (Nujoi): 1780, 1730, 1710, 1650 cm"1 NMR 5ppm (DMSO-dg): 1,3-2,6 (6H,m), 4,33 (2H, m), 4,67 (2H, m), 5,13 (1H, m), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,75 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,0-8,3 (41H, m), 8,92 (1H, m)
Valmistusesimerkki 26 /7-(5-bentsamido-5-bentshydryylioksikarbonyyli-pentaaniamido)-4-bentehydryylioksikarbonyyli-3-kefem- 3-yyli/metyyli-trifenyyli-fosfoniumjodidin (123,5 g) liuokseen metyleenikloridissa (1000 ml) lisättiin 36- prosenttista vesipitoista formaldehydiä (300 ml), minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 9,0 20-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Seosta sekoitettiin 2 tuntia 25°C:ssa, minkä jälkeen se säädettiin pH-arvoon 5,0 väkevällä suolahapolla. Erotettu orgaaninen liuos väkevöitiin ja konsentraattiin lisättiin etyyliasetaattia. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin bentshydryyli 7-(5-bentsamido-5-bentshydryylioksikarbonyyli-pentaani-amido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (63,5 g), sp. 180 - 184°C (hajoaa).
IR (Nujoi): 3300, 1770, 1730, 1710, 1650 cm"1 NMR 6ppm (DMS0-d6): 1,3-2,6 (6H, m), 3,72 (2H, m), 4,67 (1H, m), 5,1-5,6 (2H, m), 5,7-5,9 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz), 6,86 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,42 (25H, m), 7,98 (1H, m), 8,92 (1H, m)
Valmistusesimerkki 27
Fosforipentakloridin (15,5 g) suspensioon metyleenikloridie-sa (200 ml) lisättiin tipottain pyridiiniä (5,9 g) ei 74970 5 - 10°Csssa samalla sekoittaen ja sekoittamista jatkettiin 20 minuuttia 5°Cissa. Seokseen lisättiin kerralla bents-hydryyli 7-(5-bentsamido-5-bentshydryylioksikarbonyy-lipentaaniamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (20 g) 5°C:8sa ja seosta sekoitettiin 2 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vähitellen metanolia (120 ml) -40°C:ssa ja tämän jälkeen sekoitettiin 1 tunti -20 - -10°C:ssa. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, johon lisättiin etyyliasetaattia (300 ml) ja vettä (50 ml). Seosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen jonkin aikaa ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin sen jälkeen isopropyylialkoholilla, jolloin saatiin bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (8,4 g), sp. 180 - 195°C . (hajoaa).
IR (Nujol): 1760, 1705, 1580 cm-1 NMR 6ppm (DMSO-d^): 3,88 (2H, q, J=18Hz), 5,1-5,4 (2H, m), 5,58 (1H, d, Js6Hz), 5,93 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,0 (1H, dd, J=12Hz), 7,42 (10H, m), 9,17 (2H, m)
Valmistusesimerkki 28 p-tolueenisulfonihappoa (85 g) lisättiin suspensioon, joka sisälsi bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloidia (48 g) metanolissa (250 ml) ja anisolissa (70 ml), ja seosta sekoitettiin 2 tuntia 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 10-prosenttiseen vesipitoiseen natriumkarbonaattiin (600 ml) ja etyyliasetaattiin (700 ml), minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 20-prosenttisella vesipitoisella natriumkarbonaatilla. Erotettu vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla (500 ml) ja säädettiin sen jälkeen pH-arvoon 2,5 väkevällä suolahapolla, minkä jälkeen sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 1 tunti. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla 62 7 4 9 7 0 ja pestiin asetonilla, jolloin saatiin 7-amino-3-vinyyli- 3-kefem-4-karboksyylihappoa (15,4 g), sp. 200 - 230°C (hajoaa).
IR (Nujol): 1800, 1605 cm"1 NMR <$ppm (020 + NaHCO-j): 3,67 (2H, s), 4,8-5,8 (5H, m), 6,88 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz)
Valmistusesimerkki 29
Fosforipentakloridin (27,0 g) suspensioon metyleeniklori-dissa (200 ml) lisättiin tipottain pyridiiniä (10,3 g) 0°C:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin 20 minuuttia 5°C:88a. Tähän lisättiin yhdellä kertaa bentshydryyli 7-(5-bentsamido-5-bentshydryylioksikarbonyylipentaani-amido)-3-hydroksimetyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (21,0 g) -40oC:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin -30°C:ssa tunti ja vielä 1 tunti -10°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin yhdellä kertaa -40°C:ssa metanolia (100 ml), joka oli eeijäähdytetty -40°Cieen. Tämän jälkeen sekoitettiin 1 tunti -10°C:ssa. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, johon lisättiin peräkkäin metyleenikloridia (100 ml), vettä (30 ml) ja di-isopropyylieetteriä (100 ml). Seosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen hetken aikaa. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja suspendoitiin etyyliasetaattiin (300 ml), minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 8,0 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettu orgaaninen liuos pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin sen jälkeen magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin bentshydryyli 7-amino-3-kloorimetyyli- 3-kefem-4-karboksylaattia (2,8 g), sp. 135 - 140°C (hajoaa). IR (Nujol): 3400, 1760, 1725, 1650 cm"1 NMR 6ppm (DMSO-d^): 3,60 (2H, q, J=17Hz), 4,38 (2H, s), 4,85 (1H, d, J = 5Hz), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 6,95 (1H, a), 7,4 (10H, m), 8,8 (2H, m)
Valmistusesimerkki 30 63 7 4 9 7 0
Bentshydryyli 7-amino-3-kloorimetyyli-3-kefem-4-karboksy-laatin (8,0 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (40 ml) lisättiin molekyyliseulaa (10 g) ja bentsaldehydiä (21 g), minkä jälkeen sekoitettiin 40 minuuttia 40°C:ssa. Tähän lisättiin natriumjodidia (2,9 g) ja trifenyylifosfiinia (10,1 g) ja sekoitettiin 40°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos lisättiin tipottain di-isopropyylieetterin (200 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) seokseen ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Kiteet kuivattiin, jolloin saatiin /4-bentshydryylioksikarbonyyli-7-bentsylideeni-amino-3-kefem-3-yyli/metyyli-tri fenyyli-fosfoniumjodidia. (16,9 g), sp. 150 - 158°C (hajoaa).
IR (Nujol)j 1780, 1705, 1635 cm-1 NMR ppm (DMS0-dg): 3,67 (2H, m), 5,2 (2H, m), 5,58 (1H, d, Js5Hz), 5,82 (1H, d, J = 5Hz), 6,30 (1H, s), 7,2-8,3 (30H, m), 8,70 (1H, s)
Valmistusesimerkki 31
Liuokseen, joka sisälsi /4-bentshydryylioksikarbonyyli-7-bentsylideeni-amlno-3-kefem-3-yyli/metyyli-trifenyyli-fosf oniumjodidia (16,9 g) metyleenikloridissa (200 ml) ja vedessä (100 ml), lisättiin 36-prosenttista vesipitoista formaldehydiä (48 ml), minkä jälkeen säädetiin pH-arvoon 9,0 natriumkarbonaatilla. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu ympäröivässä lämpötilassa 1 tunti, pestiin erotettu orgaaninen liuos vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin tämän jälkeen magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin bentshydryyli 7-bentsylideeni-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (8,6 g), sp. 124 -132°C.
IR (Nujoi): 1770, 1710, 1630 cm-1 64 74970 NMR 6 ppm (DMSO-dg): 3,75 (2H, q, J=18Hz), 5.1- 5,8 (4H, m), 6,75 (1H, dd, J=10Hz, 18Hz), 6,93 (1H, s), 7.1- 8,0 (15H, m), 8,58 (1H, s)
Valmistusesimerkki 32
Bentshydryyli 7-bentsylideeniamino-3-vinyyli-3-kef em-4-karboksylaatin (8,6 g) suspensioon anisolissa (10 ml) lisättiin tipottain trifluorietikkahappoa (10 ml) -20°C:ssa ja reaktiolämpötila nostettiin vähitellen ympäröivään lämpötilaan samalla sekoittaen. Tämän jälkeen sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa puoli tuntia. Reaktioseoa kaadettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja kyllästetyn vesipitoisen natriumbikarbonaatin (100 ml) seokseen ja sen jälkeen seos säädettiin pH-arvoon 7,5 20-prosenttisella vesipitoisella natriumkarbonaatilla. Erotettu vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja säädettiin pH-arvoon 7,2 väkevällä suolahapolla, minkä jälkeen pylväskromatografoitiin aluminioksidilla (10 ml). Eluointi suoritettiin 15-prosent-tisella vesipitoisella natriumkloridilla ja haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen. Tämän jälkeen pH säädettiin arvoon 3,3 väkevällä suolahapolla.
Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (2,0 g), sp. 200-230°C (hajoaa).
IR (Nujoi): 1800, 1605 cm"1 NMR δρριη (D20+NaHC03): 3,67 (2H, s), 4,8-5,8 (5H, m), 6,88 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz)
Valmistusesimerkki 33 N-hydroksiftalimidin (70,08 g) liuokseen asetonitriilissä (3D0 ml) lisättiin sekoittaen trietyyliamiinia (48 g) ja tert-butyyli 4-bromikrotonaattia (96,0 g). Seosta refluksoitiin kuumentaen 1,5 tuntia. Reaktioseoa kaadettiin i * , 65 7 4 9 7 0 veteen (600 ml), minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi n-heksaanilla. Saatu aine pylväskromatografoltiin silikageelillä eluoimalla n-heksaanin, etyyliasetaatin ja di-isopropyylieetterin sekaliuottimellä (5:0,5:4,5 tilavuusosia). Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi n-heksaanilla ja otettiin talteen suodattamalla. Näin saatiin tert-butyyli 4-ftalimido-oksikrotonaattia (41,7 g).
NMR 6 ppm (DMSO-dg): 1,45 (9H, s), 4,90 (2H, m), 6,09 (1H, m), 6,66-7,19 (1H, m), 7,86 (4H, s)
Valmistusesimerkki 34 .
9
Tert-butyyli) 4-ftalimido-oksikrotonaatin (20,0 g) liuokseen metyleenikloridissa (140 ml) lisättiin hydratsiinimono-hydraatin (5,0 g) liuosta metanolissa (10 ml) samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin ympäröivässä lämpötilassa 15 minuuttia. Liukenematon aines otettiin talteen suodattamalla ja pestiin metyleenikloridilla. Pesuliuokset ja suodos yhdistettiin ja uutettiin sen jälkeen kolme kertaa 5-prosenttisella suolahapolla. Yhdistetyt uutteet pestiin dietyylieetterillä, minkä jälkeen niihin lisättiin metyleenikloridia ja tämän jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 28-prosenttisella vesipitoisella ammoniumhydroksidilla. Erotettu metyleenikloridiliuos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin öljymäistä tert-butyyli-4-amino-oksikrotonaattia (11,03 g).
IR (kalvo): 3340, 3250, 2980, 2940, 1720, 1660 cm"1 NMR δ ppm (DMSO-d^): 1,43 (9H, s), 4,18 (2H, m), 5,85 (1H, m), 6,14 (2H, leveä s), 6,52-7,06 (1H, m) .. , . . ... λγ 74970
Valmistusesrmerkki 35 w 66
Tert-butyyli 4-amino-oksikrotonaattiin (10,0 g) lisättiin etanolia (150 ml) ja vettä (150 ml), minkä jälkeen lisättiin vähitellen ja samalla sekoittaen (2-formamidotiatsol-4-yyli)glyokeyylihappoa (11,0 g). Lisäyksen aikana seos säädettiin pH-arvoon 5 - 5,5 10-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja sekoittamista jatkettiin ympäröivässä lämpötilassa 2 tuntia. Etanolin poistamisen jälkeen lisättiin jäljelle jääneeseen vesiliuokseen etyyliasetaattia. Tämän jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 10-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla. Vesikerros erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Tähän lisättiin vielä etyyliasetaattia, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla. Erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin sen jälkeen magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka tehtiin jauhemaiseksi n-heksaanilla ja tetrahydrofuraanilla ja otettiin talteen suodattamalla. Tähän aineeseen lisättiin etanolia (50 ml) ja vettä (30 ml). Tämän jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 10-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla. Saostunut aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin veden ja etanolin sekaliuottimella (1:1 tilavuusosia), minkä jälkeen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia ja pH säädettiin arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka tehtiin jauhemaiseksi n-heksaanilla ja tetrhydro-furaanilla. Näin saatiin 2-(trans-3-tert-butokaikarbonyyli-allyylioksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (12,01 g).
IR (Nujoi): 3150, 1720, 1650 cm”1 NMR 6 ppm (DMS0-d6): 1,47 (9H, s), 4,89 (2H, m), 5,96 (1H, m), 6,69-7,16 (1H, m), 7,60 (1H, e), 8,57 (1H, s), 12,72 (1H, leveä s)
Valmistusesimerkki 36 74 9 7 0 67 2-(trans-3-tert-butoksikarbonyyliallyylioksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)etikkahapon (syn-isomeeri) (8,0 g) liuokseen etyyliasetaatissa (60 ml) ja etanolsisa (60 ml) lisättiin typpikaasuvirrassa 10-prosenttista palladiumia hiilellä (4,0 g), joka oli kostutettu vedessä (3 ml). Tämän jälkeen pelkistettiin katalyyttisesti ilmakehän paineessa 4 tunnin aikana. Katalyytti poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia ja pH säädettiin arvoon 7,3 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettu vesipitoinen kerros pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen siihen lisättiin etyyliasetaattia. pH säädettiin arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla. Erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetylle vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka kiteytettiin n-heksaanista ja otettiin talteen suodattamalla. Näin saatiin 2-(3-tert-butoksikarbonyylipropoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri (1,60 g).
NMR δ ppm (DMS0-dg): 1,44 (9H, s), 1,93 (2H, m), 2,33 (2H, t, Jr6,0Hz), 4,20 (2H, t,
Js6,0Hz), 7,61 (1H, s), 8,61 (1H, s), 12,63 (1H, leveä s)
Valmistusesimerkki 37
Etyyli (2-formamido-5-klooritiatsol-4-yyli)glyoksylaattia (14,5 g) lisättiin kaliumhydroksidin IN vesiliuokseen (110 ml) ympäröivässä lämpötilassa ja seosta sekoitettiin 10'minuuttia, jolloin saatiin kalium (2-formamido-5-klooritiat8ol-4-yyli)glyoksylaatin liuos. Tämä liuos säädettiin pH-arvoon 2 10-prosenttisella suolahapolla samalla jäähdyttäen jäissä, minkä jälkeen siihen lisättiin pyridiiniä (20 ml) ja tert-butyyli-2-amino-oksiasetaatin 68 7 4 9 7 0 (10,3 g) liuosta tetrahydrofuraanissa (50 ml). Tämän jälkeen sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseos pestiin etyyliasetaatilla ja jäljelle jäänyt vesiliuos säädettiin pH-arvoon 1,5 10 %:lla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin sen jälkeen magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 2-tert.-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(2-formamido-5-klooritiatsol-4-yyli)etikkahappo (syn-isomeeri) (8,5 g).
IR (Nujoi): 3150, 1725, 1690, 1650, 1560, 1530 cm"1 NMR Sppm (DMSO-dg): 1,47 (9H, s), 4,75 (2H, s), 8,7 (1H, s), 12,8 (1H, s)
Valmistusesimerkki 38
Natriumhydroksidin (2,89 ml) veden (35 ml) ja S-metyyli (5-formamido-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)tioglyoksylaatin (4,0 g) seosta sekoitettiin 60 minuuttia lämpötilassa 50 - 55°C.
Kun vettä (15 ml) oli lisätty ja pH-säädetty 6:een 10 %:lla suolahapolla, seokseen lisättiin tert.-butyyli-2-amino-oksi-asetaattia (5,1 g) etanolissa ja seos säädettiin pH-arvoon 3-4 minkä jälkeen sekoitettiin 1,5 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja etanoli poistettiin. Kun vesiliuos oli suodatettu ja pesty etyyliasetaatilla, liuos uutettiin etyyliasetaatilla sen jälkeen kun säädetty pH-arvoon 1 10 %:lla suolahapolla. Uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-tert.-butoksikarbo-nyylimetoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri) (1,89 g),
Sp. 150 - 155°C.
IR (Nujoi): 3420, 3230, 3100, 1725, 1610, 1530 cm-1 NMR £ ppm (DMSO-dg): 1,45 (9H, s), 4,70 (2H, s), 8,12 (2H, leveä s).
74970 69 NMR Sppm (DMSO-dg): 5,15 (2H, s), 7,0-7,58 (15H, m), 7,83 (1H, s)
Valmistusesimerkki 39
Vilsmeier'in reagenssi valmistettiin tavalliseen tapaan fosforioksikloridista (14,8 g) ja N,N-dimetyyliformamidista (7,07 g) etyyliasetaatissa (50 ml). Vilsmeier'in reagenssin sekoitettuun suspensioon etyyliasetaatissa (250 ml) lisättiin jäissäa jäähdyttäen 2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(formamidot iatsol-4-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (29 g) ja sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa, jolloin aktivoidun hapon liuos. Eriksen liuotettiin bents-hydryyli 7-amino-3-kloorimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-monohydrokloridia (36,1 g) trimetyylisilyyliasetamidin (63 g) liuos etyyliasetaatissa (400 ml). Edellä mainitun aktivoidun hapon liuos lisätiin tähän liukseen -12°C:ssa ja seosta sekoitettiin 1 tunti -20 - 0°C:ssa.
Reaktioseokseen lisättiin 0°C:ssa vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vesipitoisella natriumkloridilla.
Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös tehtiin jauhemaiseksi dietyyli-eetterillä, jolloin saatiin bentshydryyli 7-/2-tert-bu-toksikarbonyylimetoksi-imino-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-kloorimetyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (49,7 g).
IR (Nujoi): 3200, 1780, 1720, 1680, 1540 cm-1 NMR 6 ppm (DMS0-dg)j 1,42 (9H, s), 3,66 (2H, q, J=18Hz), 4,43 (2H, s), 4,64 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,98 (1H, d d, J= 5Hz, 8Hz), 6,96 (1H, s), 7,00-7,60 (UH, m), 8,50 (1H, s), 9,64 (1H, d, J=8Hz), 12,58 (1H, leveä s)
Valmistusesimerkki 40 70 74970
Natriumjodidia (4,5 g) lisättiin bentshydryyli 7-[2-tert.-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-asetamido]-3-kloorimetyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (7,6 g) liuokseen asetonissa (70 ml) ja seosta sekoitettiin 2,5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja vesipitoisen natriumkloridin (100 ml) seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 10 %:lla vesipitoisella natriumtiosulfaatilla ja vesipitoisella natriumkloridilla.
Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin jäännökseksi. Tämä jäännös ja trifenyylifosfiinia (5,2 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja sekoitettiin 1 tunti. Sakat otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin [4-bentshydryylioksikarbonyyli {7-(2-tert.-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-formamidotiat-sol-4-yyli)asetamido}-3-kefem-3-yylimetyyli]-trifenyyli-fosfo-niumjodidia (6,5 g).
IR (Nujol). 1785, 1710, 1680, 1530 crn'l Valmistusesimerkki 41
Etyyli 3-amino-3-tioksopropionaatin (73,5 g) liuos dietyyli-eetterissa (100 ml) lisättiin bromipalorypälehapon (88,5 g) liuokseen dietyylieetterissä (300 ml). Sakka otettiin talteen suodattamalla ja lisättiin veden (500 ml)) ja dietyylieetterin (300 ml) seokseen. Sen jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 20 %:lla vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettu vesiliuos säädettiin pH-arvoon 1,0 väkevällä suolahapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Dietyylieetterikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös pestiin di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin etyyli 2-(4-karboksi-tiatsol-2-yyli)asetaattia (57,1 g).
IR (Nujol): 3100, 2870 - 2400, 1730, 1670 cm"! 71 74 9 7 0 NMRippm (DMSO-dg): 1,28 (3H, t, J=7Hz), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,30 (2H, s), 8,50 <1H, s)
Valmistusesimerkki 42
Trietyyliamiinia (10,1 g) lisättiin etyyli 2-(4-karboksi-tiatsol-2-yyliJasetaatin (21,5 g) liuokseen tert-butanolissa (200 ml) ja difenyylifosforiatsidissa (27,5 g) ja seosta refluksoitiin sekoittaen 2 tuntia. Reaktioseoksesta poistettiin liuotin, minkä jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (500 ml). Etyyliasetaatti pestiin vedellä, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös pestiin di-isopropyylieetterillä ja otettiin talteen suodattamalla. Näin saatiin etyyli 2-(4-tert.-butoksikarbonyyliaminotiatsol-2-yyli)-asetaattia (19,1 g).
IR (Nujoi): 3180, 1730, 1710, 1530 cnT1 NMR s ppm (DMSO-dg): 1,23 (3H, t, J»7Hz), 1,50 (9H, s), 4,07 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 7,15 (1H, s), 10,00 (1H, s)
Valmistusesimerkki 43
Etyyli 2-(4-tert.-butoksikarbonyyliaminotiatsol-2-yyli)-ase-taattia (5,1 g) lisättiin 110°C:ssa liuokseen, joka sisälsi seleenidioksidia (2,96 g), dioksaania (60 ml) ja vettä (2 ml), ja sekoitettiin 4,5 tuntia 110°C:ssa. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Erotettu etyyliasetaattikerros pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja knivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin, minkä jälkeen jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä eluoimmalla metyleenikloridilla. Kohdeyhdistettä sisältävä jae haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli (4-tert.-butoksi- 72 74970 karbonyyliaminotiatsol-2-yyli)glyoksylaattia (4,2 g).
IR (kalvo): 3250, 3150, 1720, 1680 cnrl NMR Sppm (CDC13): 1,42 (3H, t, J=7Hz), 1,52 (9H, s), 4,44 (2H, q, J=7Hz), 7,89 (1H, s), 8,28 (1H, s)
Valmistusesimerkki 44
Natriumhydroksidin (2,05 g) liuos vedessä (30 ml) lisättiin etyyli 4-tert-butoksikarbonyyliaminotiatsol-2-yyli)glyoksylaatin (7,7 g) liuokseen metanolissa (20 ml), minkä jälkeen sekoitettiin 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa. Seos säädettiin pH-arvoon 7,0 10 %:lla suolahapolla ja pestiin dietyylieetterillä. Erotettu vesikerros säädettiin pH-arvoon 2,0 10 %:lla suolahapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Dietyylieetterikerros pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja saatu (4-tert-butoksikarbonyyliaminotiatsol-2-yyli)glyoksyylihappo liuotettiin metanoliin (20 ml). Erikseen lisättiin lN-natrium-metylaatin liuos metanolissa (25 ml) liuokseen, joka sisälsi etoksyyliamiinihydrokloridia (2,35 g), metanolia (20 ml) ja fenolftarainindikaattoria (2-3 tippaa), ja sekoitettiin 30 minuuttia. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja suodos lisättiin edellä mainittuun liuokseen ja sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin di-isopropyylieetteriä ja sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2-metoksi-imino-2-(4-tert-butoksikarbonyyli-aminotiatsol-2-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (3,6 g).
IR (Nujoi): 325, 3150, 1730, 1640, 1630 cm-1 NMR € ppm (DMSO-dg): 1,45 (9H, s), 3,97 (3H, s), 7,37 (1H, s), 10,33 (1H, s)
Valmistusesimerkki 45
Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä saatiin bentshydryyli 7-[(2-formamidotiatsol-4-yyli)glyoksyyliamido]-3-vinyyli-3- 74970 kefem-4-Jcarboksylaattia (6,1 g) saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (6,0 g) reagoimaan (2-formamidotiatsol-4-yyli)-glyoksyyli-hapon (3,93 g) kanssa, sp. 141 - 144°C (hajoaa).
IR (Nujoi): 3150, 1780, 1720, 1695, 1670, 1620, 1520 cm“l NMR Sppm (DMS0-d6): 3,78 (2H, q, J=18Hz), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J=llHz), 5,68 (1H, d, J=17Hz), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,87 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,00 (1H, s), 7,20 - 7,67 (10H, m), 8,50 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,97 (1H, d, J=8Hz), 12,82 (1H, leveä s)
Valmistusesimerkki 46
Esimerkin 9 mukaisella tavalla saatiin 7-[(2-formamidotiatsol- 4-yyli)-glyoksyyliamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (3,0 g) saattamalla bentshydryyli 7-[(2-formamidotiatsol-4-yyli)-glyoksyyliamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (6,0 g) reagoimaan trifluorietikkahapon (23,7 g) kanssa anisolin (9,0 g) läsnäollessa.
NMR «f ppm (DMSO-dg j : 3,75 (2H, q, J=17Hz), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (1H, d, J=llHz), 5,63 (1H, d, J=17Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 8,50 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,93 (1H, d, J=8Hz), 12,8 (1H, leveä s)
Valmistusesimerkki 47
Esimerkin 16 mukaisella tavalla saatiin 7-[(2-aminotiatsol-4-yyli)-glyoksyyliamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (0,76 g) saattamalla 7-[(2-formamidotiatsol-4-yyli)-glyoksyyli-amido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (1,23 g) reagoimaan väkevän suolahapon kanssa (1,25 ml) metanolin (25 ml) ja tetrahydrofuraanin (10 ml) seoksessa.
74 74970 IR (Nujoi): 3300, 3200-3100, 1780, 1660, 1610, 1520 cm-1 NMR S ppm {DMSO-dg): 3,80 (2H, q, J=17Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,42 (1H, d, J=llHz), 5,63 (1H, d, J=18Hz), 5.82 (1H, dd, J=Hz, 8Hz), 7,05 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,92 (1H, s), 9,58 (1H, d, J*8Hz)
Seuraavissa esimerkeissä 48 - 50 kuvatut yhdisteet saatiin saattamalla vastaavat kefalosporaanihappojohdokset, joissa on formamidoryhmä, reagoimaan esimerkin 16 mukaisella tavalla väkevän suolahapon kanssa.
Valmistusesimerkki 48
Liuokseen, joka sisälsi natrium-7-[(2-aminotiatsol-4-yyli)-glyoksyyliamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (1,05 g) N,N-dimetyyliformamidissa (40 ml) lisättiin liuosta, joka sisälsi jodometyylipivalaattia (0,63 g) ja N,N-dimetyyliform-amidia (2 ml) jäillä jäähdyttäen, ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia.
Reaktiosuodokseen lisättiin etyyliasetaattia (50 ml) ja pestiin vedellä, 5 %:lla natriumkarbonaattiliuoksella ja natriumklori-din vesiliuoksella. Kuivauksen jälkeen magnesiumsulfaatilla, liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin pivaloyyli-oksimetyyli-7-[(2-aminotiatsol-4-yyli)-glyoksyyliamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (0,94 g),
Sp. 108 - 115°C.
IR (Nujoi): 1775, 1745, 1660 cm"1 NMR 5 ppm (DMSO-dg)s 1,12 (9H, s), 3,75 (2H, m), 5,22 (1H, d, J«5Hz), 5,38 (1H, d, J=llHz), 5,67 (1H, d, J-18HZ), 5,78 <1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5.83 (2H, s), 6,85 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,35 (2H, leveä s), 7,83 (1H, s), 9,80 (1H, d, J«8Hz) 75
Valmistusesimerkki 49 74970
Trietyyliamiinia (0,27 g), 3-bromiftalidia (0,56 g) ja natriumjodidia (0,39 g) lisättiin 0°C:ssa ja samalla sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 7-[(2-aminotiatsol-4-yyli)-glyoksyyli-amidoJ-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (1,0 g) N,N-di-metyyliformamidissa (10 ml). Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa puoli tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen (50 ml), minkä jälkeen se uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1 tilavuusosia). Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin sen jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämän jälkeen haihdutettiin öljyksi, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopro-pyylieetterillä, jolloin saatiin ftalid-3-yyli-7-[(2-amino-tiatsol-4-yyli)-glyoksyyliamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laattia (1,0 g).
IR (Nujol): 3300, 1770, 1650 cm"1 Valmistusesimerkki 30 7-1(2-aminotiatsol-5-yyli)-glyoksyyliamido]-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksyylihappo (1,1 g) saatiin esimerkin 60 mukaisella tavalla saattamalla 7-[(2-formamidotiatsol-5-yyli)-glyoksyyli-amido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (1,73 g) reagoimaan väkevän suolahapon (2,2 g) kanssa,
Sp. 250°C.
IR (Nujol): 3300, 3180, 1770, 1690, 1620, 1510, 1460 cm"1 NMR Sppm (DMSO-dg): 3,75 (2H, q, J=18Hz), 5,24 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, J=llHz>, 5,62 (1H, d, J=17Hz), 5,73 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7,03 (1H, dd, J-ll, 17Hz), 8,28 (1H, s), 8,56 (2H, leveä s), 9,54 (1H, d, J=8Hz) 74970 76
Koeyhdisteiden valmistus Esimerkki 1
Liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (1,9 g) ja trimetyyli-silyyliasetamidia (4,6 g) etyyliasetaatissa (30 ml), lisättiin -30°C:ssa aktivoidun hapon liuos, joka oli valmistettu sekoittamalla puoli tuntia jäissä jäähdyttäen seosta, joka sisälsi 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikka-happoa (syn-isomeeri) (1,1 g), fosforioksikloridia (0,81 g), N,N-dimetyyliformamidia (0,39 g) ja etyyliasetaattia (20 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti -30 - -10°C:ssa. Lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja vettä (50 ml), minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiat-sol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (2,4 g).
IR (Nujoi): 3250, 1780, 1710, 1700, 1660, 1540 cirT1 NMR Sppm (DMSO-dg): 3,78 (2H, m), 3,95 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,66 (1H, d, J=17Hz), 5,96 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,00 (1H, s), 7,17 - 7,73 (UH, m), 8,57 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz), 12,7 (1H, leveä s)
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä saatiin bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-allyylioksi-iminoaset-amido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,1 g) saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridi (2,15 g) reagoimaan 77 74970 2- (2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-allyylioksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri) (1,53 g) kanssa.
IR (Nujol): 3250, 1760, 1710, 1690, 1660, 1530 cm"! NMRSppm (DMSO-dg): 3,75 (2H, q, J=18Hz), 4,65 (2H, d, J=5Hz), 5,00 - 6,3 (7H, m), 6,77 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 6,97 (1H, S), 7,17 - 7,63 (1H, m), 8,53 (1H, s), 9,78 (1H, d, J=Hz), 12,7 (1H, leveä s)
Esimerkki 3
Esimerkin 1 mukaisella tavalla saatiin bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-imino-asetamidoJ-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,3 g) saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti-hydrokloridia (1,0 g) reagoimaan 2-(2-form-a»idotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri) (0,71 g) kanssa.
IR (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1690, 1660, 1550 cm“l NMR$ ppm (DMSO-dg): 3,38 (1H, m), 3,82 (2H, q, J=18Hz), 4,82 (2H, m), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, J=llHz), 5,55 (1H, d, J=18Hz), 5,98 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,85 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,92 (1H, s), 7,17 - 7,82 (10Hz, m), 7,55 (1H, s), 8,62 (1H, s), 9,80 (1H, d, J-8Hz), 12,60 (1H, leveä s)
Seuraavissa esimerkeissä 4-8 kuvatut yhdisteet saatiin saattamalla 7-amino-3-vinyylikefalosporaanihappo-johdokset reagoimaan esimerkin 1 mukaisella tavalla vastaavan hapon kanssa.
Esimerkki 4 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]- 3- vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-hydrokloridi (syn-isomeeri) 7β 74970 IR (Nujol): 3260, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1550 cm”1
Esimerkki 5 7-12-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 cm”1
Esimerkki 6 7-[2-(2-aminotiastol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3250, 1760, 1680, 1620 1530 cm”1
Esimerkki 7
Pivaloyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propar-gyylioksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 1770, 1740, 1670 cm”1 Esimerkki 8
Heksanoyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propar- gyylioksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 1770, 1650 cm"1
Esimerkki 9
Bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetcuaido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (2,3 g) suspensioon metyleenikloridissa (40 ml) lisättiin anisolia (3,3 g) ja trifluorietikkahappoa (8,7 g) samalla jäähdyttäen jäissä ja sekoittaen^ Sekoit- 79 74970 tamista jatkettiin ympäröivässä lämpötilassa 75 minuuttia.
Reaktioseoksen haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, minkä jälkeen pH säädettiin arvon 7 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella.
Erotettuun vesiliuokseen lisättiin etyyliasetaattia ja sen jälkeen pH säädettiin arvoon 2 10-prosenttisella suolahapolla. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja aen jälkeen haihdutettiin kuiviin : jäännökseksi, joka pestiin dietyylieeterillä. Näin saatiin 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/- 3- vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,45 g).
IR (Nujoi): 3250, 1770, 1690, 1650, 1540 cm-1 NMR <$ppm (DMSO-dg): 3,70 (2H, q, J=17Hz), 3,88 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, JsllHz), 5,55 (1H, d, J=18Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,93 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,45 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 10
Esimerkin 9 mukaisella tavalla saatiin 7-/2-(2-formamidotiat-sol-4-yyli)-2-allyyioksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem- 4- karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,7 g) saattamalla bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-allyyli-okei-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (3,0 g) reagoimaan trifluorietikkahapon (10,8 g) kanssa anisolin (4,0 g) läsnäollessa.
IR (Nujoi): 3250, 1770, 1680 (olka), 1650, 1530 cm*1 NMR 6 ppm (DMS0-d6): 3,67 (2H, q, J=18Hz), 4,60 (2H, d, J=4Hz), 4,83-6,33 (7H, m), 6,90 (1H, dd, J=llHz), 18Hz), 7,38 (1H, s), 8,48 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=8Hz), 12,62 (1H, leveä s)
Esimerkki 11 74970 80
Esimerkin 9 mukaisella tavalla saatiin 7-t2-(2-formamido-tiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamidoJ-3-vinyyli- 3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (0,77 g) saattamalla bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-propargyyli-oksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,2 g) reagoimaan trifluorietikkahapon (4,4 g) kanssa anisolin (1,7 g) läsnäollessa.
IR (Nujoi): 3250, 1780, 1680, 1660, 1550 cm'1 NMRSppm (DMSO-ds): 3,52 (1H, m), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 4,80 (2H, m), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (1H, d, J=llHz), 5,62 (1H, d, J-18HZ), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,50 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,83 (1H, d, J=8Hz), 12,77 (1H, leveä s)
Seuraavissa esimerkeissä 12 - 14 kuvatut yhdisteet saatiin saattamalla vastaavien kefalosporaanihappojohdosten bents-hydryyliesteri reagoimaan esimerkin 9 mukaisella tavalla trifluorietikkahapon kanssa anisolin läsnäollessa.
Esimerkki 12 7— 12—(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-hydrokloridi (syn-isomeeri) IR (Nujoi): 3260, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1550 cm'1
Esimerkki 13 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 cm'1
Esimerkki 14 7 4 9 7 0 81 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR (Nujoi): 3250, 1760, 1680, 1620, 1530 cm”l
Esimerkki 15 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri) (1,4 g) liuokseen metanolissa (30 ml) ja tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin väkevää suolahappoa (1,0 ml) ja seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 2,7 tuntia. Reaktioseoksen haihduttamisen jälkeen jäännös pestiin tetrahydrofuraanilla, jolloin saatiin 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-l-metoksi-imino-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-hydrokloridia (syn-isomeeri) (1,2 g).
IR (Nujoi): 3260, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1550 cm"1 NMR Sppm (DMSO-dg): 3,75 (2H, q, J=18Hz), 4,00 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, J=UHz), 5,60 (1H, d, J=18Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,98 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,02 (1H, s), 9,87 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 16
Seosta, joka sisälsi 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happoa (syn-isomeeri) (1,6 g) ja väkevää suolahappoa (1,5 ml) metanolissa (30 ml), sekoitettiin 2 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseoksen haihduttamisen jälkeen siihen lisättiin natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Suodos säädettiin pH-arvoon 3 10-prosenttisella suolahapolla ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 82 74970 vedellä, jolloin saatiin 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happoa (syn-isomeeri) IR (Nujoi)s 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 cm”1 NMR$ppm (DMSO-dg): 3,75 <2H, q, J*18Hz), 4,67 (2H, m), 5,00 - 6,5 (7H, m), 6,80 (1H, s), 7,00 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 9,67 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 17
Esimerkin 16 mukaisella tavalla saatiin 7-[2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (0,5 g) saattamalla 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-imino-asetamidol-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) reagoimaan väkevän suolahapon kanssa (0,5 ml) metanolin (14 ml) ja tetrahydrofuraanin (4 ml) seoksessa.
IR (Nujoi): 3250, 1760, 1680, 1620, 1530 cm”1 NMR ppm (DMSO-dg): 3,43 (1H, m), 3,68 (2H, q, J=18Hz), 4,7 (2H, m), 5,17 (1H, d, J-4Hz), 5,28 (1H, ds, J=12Hz), 5,53 (1H, d, J-18HS), 5,73 (1H, dd, J-4Hz, 8Hz), 6,83 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J«12Hz, 18Hz), 9,67 (1H, d, J*8Hz)
Seuraavissa esimerkeissä 18 ja 19 kuvatut yhdisteet saatiin saattamalla vastaavat kefalosporaanihappojohdokset, joissa on formamidoryhmä, reagoimaan esimerkin 16 mukaisella tavalla väkevän suolahapon kanssa.
Esimerkki 18
Pivaloyylioksimetyyli 7-12-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propar-gyylioksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) 74970 83 IR (Nujoi): 1770, 1740, 1670 cm-1 Esimerkki 19
Heksanoyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 1770, 1650 cm”1
Esimerkki 20
Esimerkin 21 mukaisella tavalla saatiin pivaloyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamido]~ 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,64 g) saattamalla natrium 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propargyyli-oksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (2 g) reagoimaan jodimetyylipivalaatin (1,21 g) kanssa, Sp. 163 - 185°C (hajoaa).
IR (Nujol): 1770, 1740, 1670 cm”1 NMRfi-ppm (DMSO-dg): 1,22 (9H, s), 3,5 (1H, s), 3.85 (2H, q, J=18Hz), 4,75 (1H, s), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,45 (1H, d, J=llHz), 5,70 (1H, d, J=18Hz), 5.85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,92 (2H, s), 6,87 (1H, s), 6,88 (1H, dd, J=llHz), 7,32 (2H, m), 9,73 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 21
Jodimetyyliheksanoaatin (1,28 g) liuos N,N-dimetyyli-form-amidissa (4 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen natrium 7—|2—(2— aminotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (2 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (80 ml), minkä jälkeen pestiin kaksi kertaa vedellä, 74970 84 kolme kertaa natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja kaksi kertaa natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Saatu liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin jäännökseksi, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin heksanoyyli-oksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,85 g), Sp. 98 - 109°C (hajoaa).
IR (Nujoi): 1770, 1650 cm-1 NMR δ ppm (DMSO-dg): 0,87 (3H, t, J=8Hz), 1,38 (6H, m), 2,53 (2H, m), 3,47 (1H, s), 3,80 (2H, q, J=18Hz), 4,72 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,42 (1H, d, J=llHz), 5,70 (1H, d, =18Hz), 5,88 (3H, m), 6,80 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J=*llHz, 18Hz), 7,25 (2H, leveä s), 9,70 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 22
Aktivoitua happoa, joka oli valmistettu tavalliseen tapaan 2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(2-formamidotiatsol- 4-yyli)etikkahaposta (syn-isomeeri) (13,8 g), N,N-dimetyyli-formamidista (3,66 g) ja fosforioksikloridista (7,7 g) tetrahydrofuraanissa (80 ml), lisättiin -20°C:ssa samalla sekoittaen bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti-hydrokloridin (15 g) ja trimetyylisilyyliasetamidin (32 g) liuokseen etyyliasetaatissa (150 ml). Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa puoli tuntia. Veden (100 ml) lisäämisen jälkeen erotettiin etyyliasetaattikerros ja pestiin se vuorotellen natriumkloridin vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sen jälkeen natriumkloridin vesi-liuoksella, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin öljyä, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylietterillä ja pestiin samalla aineella.
85 74970 Näin saatiin bentshydryyli 7-[2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetaraido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (23,1 g),
Sp. 101°C (hajoaa) IR (Nujoi): 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 cm"l NMRSPPm (DMSO-dg): 1,45 (9H, S), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 4,64 (2H, s), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,2 - 6,0 (2H, m), 5.97 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,5 - 7,6 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7,2 - 7,8 (UH, m), 8,55 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=8Hz), 12,71 (1H, leveä s)
Seuraavat yhdisteet saatiin saattamalla 7-amino-3-vinyyli-kefalosporaanihappo-johdokset reagoimaan esimerkin 22 mukaisella tavalla vastaavien happojen kanssa.
Esimerkki 23
Pivaloyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol)s 3400 - 3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 cm"1 Esimerkki 24
Ftalid-3-yyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 cm“l
Esimerkki 25
Bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksi-karbonyylimetoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660, 1530 cm”1 86 74970
Esimerkki 26
Seosta, joka sisälsi bentshydryyli 7-[2-tert-butoksikarbonyyli-metoksi-imino-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (19,0 g) ja väkevää suolahappoa (11,6 g) metanolissa (380 ml), sekoitettiin 15 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa. Veden (200 ml) lisäämisen jälkeen reaktioseos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen metanoli poistettiin alipaineessa. Saatu vesi-liuos uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistetty uute pestiin vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella. Sen jälkeeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin öljyä, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin bentshydryyli 7— 12—(2— arainotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (15,3 g).
IR (Nujoi): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660, 1530 cm-1 NMRSppm (DMSO-dg): 1,44 (9H, s), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,5 - 7,8 (13H, m), 6,83 (1H, s), 6,93 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin saattamalla 7-asyyliamino-3-vinyyli-kefalosporaanihappojohdokset, joissa on formamido-ryhmä, reagoimaan esimerkin 26 mukaisella tavalla suolahapon kanssa.
Esimerkki 27
Pivaloyylioksimetyyli 7-r2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IN (Nujoi): 3400 - 3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 cm"1
Esimerkki 28 87 74970
Ftalid-3-yyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli-2-metoksi-imino-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 cm-1
Esimerkki 29 7-[2-(2-arainotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IN (Nujoi): 3350, 1770, 1680, 1640 cm-1
Esimerkki 30
Natrium 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoJ- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (2,9 g), joka oli valmistettu 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihaposta ja natriumbikarbonaatista tavanomaisella tavalla, liuotettiin Ν,Ν-dimetyyliformamidiin (30 ml). Liuokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen ja samalla sekoittaen tipottain jodimetyyli-pivalaattia (1,62 g) N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) ja sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (200 ml) ja vettä (150 ml), minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin öljyä, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä.
Näin saatiin pivaloyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karbok-sylaattia (syn-isomeeri) (2,1 g).
IR (Nujoi): 3400 - 3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 cnf1 NMRippm (DMSO-dg): 1,18 (9H, s), 3,77 (2H, q, J«18Hz), 88 7 4 9 7 0 3,84 (3H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,38 (1H, d, J=llHz), 5.69 (1H, d, J=18Hz), 5,64 - 6,00 (3H, m), 6,75 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,24 (2H, leveä s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 31 3-bromiftalidia (1,3 g) ja natriumjodidia (1,35 g) lisättiin natrium 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]~ 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (2,16 g) N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa. Siihen lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja vettä (50 ml) ja erotettu etyyliasetaattikerros pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös (2,6 g) kromatografoitiin silikagee-lillä (50 g) käyttämällä eluointiaineena bentseenin ja etyyliasetaatin seosta. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin ftalid-3-yyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,4 g).
IR (Nujoi): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 cm-1 NMRippm (DMSO-dg): 3,80 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,23 (1H, d, J=4Hz), 5,20 - 6,00 (3H, m), 6,78 (s)i 7,68 (s)-* (1H)' 7'67 " 8,10 (4H' m)' 9,67 (d, J=8Hz ) 8.70 (d, J=8Hz)^ <lH)
Esimerkki 32 2,2,2-trifluorietikkahappoa (60 ml) lisättiin jäissä jäähdyt- 74970 89 täen ja samalla sekoittaen suspensioon, joka sisälsi bents-hydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (15,0 g) anisolissa (15 ml). Sekoittamista jatkettiin 80 minuuttia 10 - 15°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin di-isopropyylieetteriin (600 ml), minkä jälkeen liukenemton aines otettiin talteen suodattamalla ja sen jälkeen kuivattiin. Tämä aine (11,2 g) liuotettiin natriumbikarbonaatin vesiliuokseen niin, että saadun liuoksen pH säädettiin arvoon 6,0. Tämän jälkeen kromatografoitiin alumiinioksidilla (44,8 ml) käyttämällä eluointiaineena 5-prosenttista vesipitoista natriumase-taattia. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7—[2—(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) 3,55 g), sp. > 250°C.
IR (Nujoi): 3350, 1770, 1680, 1640 cm“l NMR Sppm (DMSO-dg): 3,70 (2H, q, J=18Hz), 4,62 (2H, s), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5-6 (2H, m), 6,82 (1H, s), 7,22 (2H, leveä s), 6,5 - 7,5 (1H, m), 9,50 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 33
Bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-trifenyylifosforanylideenimetyyli-3-kefem- 4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (2,2 g), 36-prosenttisen vesipitoisen formaldehydin (20 ml) ja tetrahydrofuraanin (60 ml) seosta sekoitettiin 12,5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (100 ml), minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 10-prosenttisella suolahapolla ja natriumkloridin vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka tehtiin jauhemaiseksi dietyyli-eetterillä. Kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä 90 74970 eluointiaineena kloroformia ja sen jälkeen kloroformin ja asetonin seosta (19:1 ja 9:1 tilavuusosia). Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (0,25 g).
IR (Nujoi): 3250, 1780, 1710, 1700, 1660, 1540 cm“l
Esimerkki 34 [4-bentshydryylioksikarbonyyli-7-{2-tert-butoksikarbonyyli-metoksi-imino-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-asetamidoJ -3-kefem- 3-yyli Jmetyylitrifenyyli-fosfoniumjodidia (syn-isomeeri) (0,59 g) liuotettiin metyleenikloridin (20 ml), veden (10 ml) ja 36-prosenttisen vesipitoisen formaldehydin (1 ml) seokseen, minkä jälkeen säädettiin pH-arvoon 8,0 20-prosenttisella vesipitoisella natriumkarbonaatilla. Sekoitettiin 3 tuntia 30 - 35°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos säädettiin pH-arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla ja uutettiin sen jälkeen metyleenikloridilla. Uute pestiin vesipitoisella natriumklo-ridilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös (0,46 g) kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineena bentseenin ja etyyliasetaatin sekaliuotinta (2:1 tilavuusosia), jolloin saatiin bentshydryyli 7-t2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(2-formamido-tiatsol-4-yyli)— asetamidol-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (0,14 g).
IR (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 cm"1
Seuraavat yhdisteet saatiin saattamalla 7-aseyyliaraino-3-trifenyylifosforanylideenimetyylikefalosporaanihappojohdos reagoimaan esimerkkien 33 ja 34 mukaisella tavalla vesipitoisen formaldehydin kanssa.
Esimerkki 35 74970 91
Pivaloyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3400 - 3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 cm-1-
Esimerkki 36
Ftalid-3-yyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 cm"1 Esimerkki 37 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(L-2-bentshydryylioksi-karbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyliaminoetoksikarbonyyli-metoksi-imino)etikkahapon (syn-isomeeri) (5,5 g) liuosta ja sen jälkeen N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,81 g) lisättiin bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (3,02 g) liuokseen metyleenikloridissa (30 ml), minkä jälkeen sekoitettiin 2 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin dietyylieetteriä (100 ml) ja saostunut aine poistettiin suodattamalla. Liuotin poistettiin suodoksesta, minkä jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin 5-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja sen jälkeen vesipitoisella natriumkloridilla. Tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä (10 g), joka kromatografoitiin silika- 92 74970 geelillä (200 ml) eluoimalla di-isopropyylieetterin ja asetonin sekaliuottimella. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(L-2-bentshydryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-aminoetoksikärbonyylimetoksi-imina)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (5,9 g), sp. 87-94°C.
IR (Nujoi): 3350, 1780, 1720, 1700 (leveä cm"1 NMR δ ppm (DMS0-d6>: 1,33 (9H, s), 3,57, 3,96 (2H, ABq, J=18Hz), 4,53 (3H, m), 4,73 (2H, leveä s), 5,3 (1H, d, J=llHz), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,53 (1H, d, 0sl8Hz), 6,00 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,87 (1H, a), 7,00 (1H, a), 7,4 (20H, m), 7,50 (1H, a), 8,57 (1H, a)(, 9,80 (1H, d, J=8Hz), 12,7 (1H, leveä a)
Esimerkki 38 2- (2-formamidotiataol-4-yyli)-2-(DL-3-bentshydryyliok8i-karbonyyli-3-tert-butokaikarbonyyliaminopropoksi- imino)etikkahapon (syn-isomeeri) (6,0 g) tetrahydrofuraanissa (60 ml) ja sen jälkeen N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidiä (2,2 g) lisättiin bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksylaatin (3,54 g) liuokseen metyleenikloridissa (35 ml), minkä jälkeen sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 4 tuntia. Saostunut aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännöstä, joka kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla di-isapropyylieetterin ja asetonin sekaliuottimella. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin bentshydryyli 7-/2-(2-formami-dotiatsol-4-yyli)-2-(DL-3-bentshydryylioksikarbonyyli-3-tert-butoksikarbonyyliaminopropoksi-imino)asetamido/- 3- vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,80 g), sp. 153-158°C.
93 74 97 0 IP (NujoI): 3200, 1780, 1700 (leveä) cm"^ NMR 6 ppm (DMSO-dg): 1,36 (9H, s), 2,1 (2H, m), 3,6 (2H, m), 4,2 (3H, m), 5,2-6,1 (4H, m), 6,8(1H, s), 6,97 (1H, s), 6,8-7,2 (1H, m), 7,37 (20H, m), 7,43 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,75 (1H, d, J=8Hz), 12,7 (1H, leveä s)
Esimerkki 39
Fosforioksikloridia (1,30 ml) lisättiin tipottain N,N-dimetyyliformamidin (1,10 ml) ja tetrahydrofuraanin (6 ml) liuokseen, minkä jälkeen sekoitettiin 10 minuuttia.
Seokseen lisättiin tetrahydrofuraania (25 ml) ja 2-(2-farmamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri) (2,96 g) ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia Soissa aktivoidun hapon liuoksen .valmistamiseksi. Tämä liuos lisättiin tipottain 5 minuutin kuluessa -30°C:ssa L-2-bentshydryyli-oksikarbonyyli-2-tert-butoksikar-bonyyliaminoetyyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (5,0 g) j a trimetyylisilyyliasetamidin (9,05 g) liuokseen metyleenikloridissä (50 ml). Tämän jälkeen sekoitettiin -20 - -10°C:ssa puoli tuntia. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaatin (300 ml) ja veden (100 ml) seokseen ja sen jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 10-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettu etyyliasetaattiliuos pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin puhdistamattomana tuotteena (7,5 g) 1-2-bentshydryylioksikarbonyyii-2-tert-butoksikarbonyyli-aminoetyyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3280, 1782, 1709, 1689, 1656 cm"1 » NMR 6 ppm (DMS0-dg): 1,40 (9H, s), 3,73 (2H, m)} 3,92 (3H, s), 4,56 (3H, m), 5,20 (lH,d, 94 74970 J=5Hz), 5,35 (1H, d, J=llHz), 5,65 (1H, d, J=18Hz), 5,75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,84 UH, s), 6,93 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,37 (10H, m), 7,43 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz), 12,7 (1H, leveä s)
Esimerkki 40
Esimerkin 39 mukaisella tavalla saatiin bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-5-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli- 3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (2,9 g), sp. 208°C (hajoaa), saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-kefem-4-karbok-sylaatti-hydrokloridi (2,28 g) reagoimaan 2-(2-formamidotiat-solyyli)-2-metoksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri) (1,4 g) kanssa.
IR (Nujoi): 3250, 1780, 1720, 1685, 1570 cm”1 NMR &ppm (DMSO-dg): 3,82 (2H, q, J=18Hz), 3,92 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, d, J=17Hz), 5,92 (1H, dd, J=5,8Hz), 6,85 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,00 (1H, S), 7,2 - 7,6 (10H, m), 7,61 (1H, s), 8,62 (1H, s), 9,98 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 41
Bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-imino-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (25,0 g) saatiin saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli- 3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridi (17,2 g) reagoimaan esimerkin 39 mukaisella tavalla 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri) (8,8 g) kanssa.
IR (Nujoi): 3260, 3150, 1770, 1720, 1700, 1660, 1620, 1560, 1540 cm”1 NMR $ppm (DMSO-dg): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,79 (2H, q, J=17Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, 95 74970 J=llHz), 5,65 UH, d, J=17Hz), 5,96 (1H, dd, J*5Hz, 8Hz), 6,78 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,97 (1H, S), 7,17 - 7,67 (11H, m), 8,55 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Bz), 12,70 (1H, leveä s)
Esimerkki 42
Bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-heksyyli-oksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (5,7 g) valmistettiin saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydro-kloridi (4,29 g) reagoimaan esimerkin 39 mukaisella tavalla 2- (2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-heksyylioksi-iminoetikka-hapon (syn-isomeeri) (3,29 g) kanssa.
IR (Nujoi): 3250, 1770, 1710, 1700, 1650, 15760, 1535 cm"l NMR Sppm (DMSO-dg): 0,87 (3H, t, J-6Hz), 1,0 -2,0 (8H, m), 3,75 (2H, ABq, J-18HZ), 4,12 (2H, t, J=6Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,42 (1H, d, J*llHz>, 5,62 (1H, d, J=17Hz), 5,90 (1H, dd, J*5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,97 (1H, s), 7,12 - 7,75 (11H, m), 8,50 (1H, s), 9,52 (1H, d, J=8Hz), 12,70 (1H, leveä s)
Seuraavat yhdisteet valmistettiin saattamalla 7-amino-3-vinyyli-kefalosporaanihappojohdokset reagoimaan esimerkin 39 mukaisella tavalla vastaavan hapon hydrokloridin kanssa.
Esimerkki 43 7-[2-(2-aminotiatsol-5-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]- 3- vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp. > 250°C.
IR (Nujoi)& 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 cm”l
Esimerkki 44 96 74970 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR (Nujoi): 3300, 1770, 1660, 1545 cm"1
Esimerkki 45
Pivaloyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-pivaloyylioksimetoksikarbonyylimetoksi-imino)-asetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri), sp. 115°C (haj.).
IR (Nujol): 3400, 3260, 3100, 1780, 1750, 1660, 1530 cnT1
Esimerkki 46
Pivaloyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- etoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol)! 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 cm-1
Esimerkki 47 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-heksyylioksi-iminoasetamidol- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) sp. 147 - 155°C (haj.) IR (Nujol): 3250, 1770, 1660, 1530 cm-1
Esimerkki 48
Asetoksimetyyli 7-I2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 97 74970 (syn-isomeeri), sp. 78 - 83°C.
IR (Nujol): 3300, 1765 (leveä), 1660, 1610, 1535 cm-1 Esimerkki 49
Propionyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri), sp. 79 - 85°C.
IR (Nujol): 3350, 1770 (leveä), 1650, 1620, 1530 cm”1 Esimerkki 50
Isobutyryylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri), sp. 92 - 100°C (haj.).
IR (Nujol): 3400 - 3100, 1780 - 1740, 1670, 1610, 1530 cnT* Esimerkki 51 1-asetoksipropyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri), sp. 97 - 101°C.
IR (Nujol): 3300, 1765, 1670, 1610 cm"l
Esimerkki 52 L-2-amino-2-karboksietyyli 7-12-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-i someer i).
IR (Nujol): 3200, 1770, 1735 (olka), 1650 (leveä) cm”1 Esimerkki 53
Bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4—yyli)-2-(L-2-bentshyd- 98 74970 ryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyliamino-etoksi-karbonyylimetoksi-imino)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti {syn-isomeeri), sp. 124 - 128°C.
IR (Nujol): 3360, 1750 (leveä) cm"!
Esimerkki 54
Bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(DL-3-bents-hydryylioksikarbonyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-aminopropoksi-imino)-asetamidol-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri), sp. 119 - 122°C.
IR (Nujol): 3300, 1780, 1719, 1680 cm"1
Esimerkki 55 Väkevää suolahappoa (3,1 ml) lisättiin bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(L-2-bentshydryylioksikarbonyyli- 3-tert-butoksikarbonyyliaminoetoksikarbonyylimetoksi-imino)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (6,9 g) liuokseen metanolissa (140 ml) ja seosta sekoitettiin 90 minuuttia 35°C:ssa. Reaktioseos säädettiin pH-arvoon 6,0 5-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja laimennettiin sen jälkeen vedellä (200 ml). Poistamalla meta-noli saatiin vesiliuos, joka uutettiin etyyliasetaatilla, uute pestiin vesipitoisella natriumkloridillä ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin. Jäännös tehtiin jauhemaiseksi di-isopro-pyylieetterillä ja otettiin talteen suodattamalla. Näin saatiin bentshydryyli 7-l2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(L-2-bentshyd-ryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyliaminoetoksikarbo-nyylimetoksi-imino)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri) (5,5 g), sp. 124 - 128°C.
IR (Nujol): 3360, 1750 (leveä) cm"1 NMRtfppm (DMSO-dg): 1,40 (9H, s), 3,57, 3,98 (2H, ABq, 74970 99 J=18Hz), 4,50 (3H, m), 4,63 (2H, leveä s), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,31 (1H, d, J*5Hz), 5,67 (1H, d, J=18Hz), 5,95 (1H, dd, J-5Hz, 8Hz), 6,86 (2H, s), 6,8 - 7,20 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,40 (10H, s), 9,65 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 56 Väkevää suolahappoa (1,96 ml) lisättiin bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-[DL-3-bentshydryylioksikarbonyyli- 3-tert-butoksikarbonyyliaminopropoksi-imino]-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (3,65 g) liuokseen metanolissa (109 ml) ja seosta sekoitettiin 24 minuuttia 35°C:ssa. Reaktioseos säädettiin pH-arvoon 6,5 10-prosentti-sella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja 5-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen metanoli poistettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(DL- 3-bentshydryylioksikarbonyyli-3-tert-butoksikarbonyyli-amino-propoksi-imino)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,5 g), sp. 119 - 122°C.
IR (Nujoi): 3300, 1780, 1719, 1680 cm"l NMR £ ppm (DMSO-άζ): 1,37 (9H, s), 2,1 (2H, m), 3,7 (2H, m), 4,2 (3H, m), 5,2 - 6,1 (4H, m), 6,8 (2H, s), 6,8 - 7,2 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,37 (20H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 57 Väkevää suolahappoa (3,8 ml) lisättiin L-2-bentshydryylioksi-karbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyliaminoetyyli 7-[2-(2-form-amidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidol-3-vinyyli-3- 100 74970 kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (6,8 g) liuokseen meta-nolissa (300 ml) ja seosta sekoitettiin yksi tunti 35°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin vettä (100 ml), minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 5,5 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja tämän jälkeen poistettiin metanoli. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämän jälkeen käsiteltiin aktiivihiilellä. Poistamalla liuotin saatiin L-2-bentshydryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbo-nyyliaminoetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri), (5,0 g).
IR (Nujoi): 3370, 1775, 1730, 1616 cm”1 NMR S ppm (DMSO-dg): 1,33 (9H, s), 3,83, 3,93 (2H, ABq, J=18Hz), 3,80 (3H, s), 4,47 (3H, leveä s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,23 (1H, d, J=llHz), 5,60 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,66 (1H, d, J=18Hz), 6,70 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,8 - 7,2 (1H, m), 7,3 (10H, leveä s), 9,57 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 58
Liuosta, joka sisälsi 7-l2-(2-formamidotiatsol-5-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidol-3-vinyyli-3-kefem-4-karbksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,9 g) ja väkevää suolahappoa (1,36 g) metanolissa (190 ml), sekoitettiin 1,3 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, minkä jälkeen jäännös suspendoitiin veteen (35 ml) ja seos säädettiin pH-arvoon 7-8 10-prosenttisella vesipitoisella natriumhyd-roksidillä. Tämän jälkeen pH säädettiin arvoon 3 10-prosenttisella suolahapolla. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 7-[2-(2-aminotiatsol-5-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) 74970 101 (1,3 g), sp. > 250°C.
IR (Nujoi): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 cm"1 NMRGppm (DMS0-d6>: 3,76 (2H, q, J=20Hz), 3,81 (3H, s), 5,23 (1H, d, J—5Hz), 5,35 (1H, d, J=llHz), 5,60 (1H, d, J=18Hz), 5,78 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6,98 (1H, dd, J=ll, 18Hz), 7,12 (1H, s), 7,60 (2H, leveä s), 9,76 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 59 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (12,2 g) saatiin esimerkin 58 mukaisella tavalla saattamalla 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli- 3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (15,2 g) reagoimaan väkevän suolahapon (14 ml) kanssa.
IR (Nujoi): 3300, 1770, 1660, 1545 cm-1 NMR 8 ppm (DMSO-dg): 1,27 (3H, t, J*7Hz), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 5,23 (1H, d, J-5Hz), 5,35 (1H, d, J=llHz), 5,62 (1H, d, J=17Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,78 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 9,63 (1H, d, J=8Hz).
Esimerkki 60 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-heksyylioksi-iminoasetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (2,1 g), sp. 147 - 155°C (hajoaa), saatiin esimerkin 58 mukaisella tavalla saattamalla 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-heksyylioksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri) (3 g) reagoimaan väkevän suolahapon (0,65 g) kanssa.
IR (Nujoi): 3250, 1770, 1660, 1530 cm"1 102 74970 NMRtfppm (DMSO-dg): 0,83 (3H, t, J=6Hz), 1,03 - 2,0 (8H, m), 3,70 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (2H, t, J=6Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,28 (1H, d, J=llHz), 5,55 (1H, d, J=17Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 9,58 (1H, d, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin saattamalla 7-asyyliamino-3-vinyylikefalosporaanihappojohdokset, joissa oli formamido-ryhmä, reagoimaan esimerkin 58 mukaisella tavalla väkevän suolahapon kanssa.
Esimerkki 61 L-2-amino-2-karboksietyyli 7-[2-(2-aminotiasol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3200, 1770, 1735 (olka), 1650 (leveä) cm”l Esimerkki 62 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(L-2-amino-2-karboksietoksi-karbonyylimetoksi-imino)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp. 158°C (hajoaa).
Esimerkki 63 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(DL-3-amino-3-karboksipropoksi-imino)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp. 145°C (hajoaa).
IR (Nujol): 3120, 1766, 1612 cm"l
Esimerkki 64
Liuosta, joka sisälsi bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol- 5-yyli)-2-metoksi-imonoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy- ies 74970 laattia (syn-isomeeri) (2,7 g) anisolissa (3,5 ml) ja tri-fluorietikkahapossa (10,8 ml), sekoitettiin 15 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Reaktioseos kaadettiin di-isopropyyli-eetteriin (140 ml), minkä jälkeen sekoitettiin 10 minuuttia. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin di-isopropyylieetterillä ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 7-[2-(2-formamidotiatsol-5-yyli)-2-metoksi-imino-aset-amido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (2,0 g), sp. 147°C (hajoaa).
IR (Nujoi): 3250, 3090, 1770, 1660, 1530 cm-1 NMR Sppm (DMSO-dg): 3,78 (2H, q, J=18Hz), 3,92 (3H, s), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, J=llHz), 5,58 (1H, d, J=17Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz), 6,97 (1H, dd, J-ll, 17Hz), 7,57 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,89 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 65 7-12-(2-formamidotiatsol-5-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (anti-isomeeri) (2,35 g), sp. 165°C (hajoaa), saatiin esimerkin 64 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-5-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (anti-isomeeri) (3,0 g) reagoimaan trifluorietikkahapon (12 ml) anisolin läsnäollessa (3,9 ml).
IR (Nujoi): 3260, 1780, 1730, 1690, 1670, 1575, 1520 cm"1 NMRippm (MDOS-dg): 3,75 (2H, q, J=18Hz), 4,14 (3H, s), 5.28 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, J=llHz), 5,62 (1H, d, J=18Hz), 5,77 (1H, dd, J=5,8Hz), 7,02 (1H, dd, J=ll, 18Hz), 8,23 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,48 (1H, d, J=8Hz) 104
Esimerkki 66 7 4 9 7 0 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamido/- 3- vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (15,3 g) saatiin esimerkin 64 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karbok8ylaatti (syn-isomeeri) (24,7 g) reagoimaan trifluorietikkahapon (45,6 g) kanssa anisolin (17 g) läsnäollessa.
IR (Nujoi): 3250, 1770, 1690, 1660, 1540 cm"1 NMR ppm (DMS0-dfi): 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,77 (2H, q, J=17Hz), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 5,27 (1H, d, 3s5Hz), 5,36 (1H, d, J=llHz), 5,62 (1H, d, J=17Hz), 5,88 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,98 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,43 (1H, s), 8,55 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=8Hz), 12,47 (1H, leveä s)
Esimerkki 67 7-/2-(2-f ormamidotiatsol-4-yyli)-2heksyylioksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeerei) (3,1 g) saatiin esimerkin 64 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol- 4- yyli)-2-heksyylioksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (5,5 g) reagoimaan tri- f1uorietikkahapon (9,3 g) kanssa anisolin (3,5 g) läsnäollessa.
IR (Nujoi): 3250, 1780, 1700, 1685 (olka), 1650, 1570, 1550 cm"1 » 74970 105 NMR £ppm (DMSO-dg): 0,88 (3H, t, J=6Hz), 1,07 - 2,0 (8H, m), 3,72 (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 (2H, t, J=6Hz) 5,23 (1H, d, J*5Hz), 5,37 (1H, d, J=llHz), 5,60 (1H, d, J=17Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,97 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,40 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=8Hz), 12,62 (1H, leveä s)
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 64 mukaisella tavalla saattamalla 7-asyyliamino-3-vinyylikefalospo-raanihappojohdokset, joissa oli bentshydryylioksikarbo-nyyli, reagoimaan trifluorietikkahapon kanssa anisolin läsnäollessa.
Esimerkki 68 7-[2-(2-aminotiasol-5-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp. > 250°C.
IR (Nujoi): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 cm“1 Esimerkki 69 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR (Nujoi): 3300, 1770, 1660, 1545 cm"1
Esimerkki 70 7-[2-(aminotiatsol-4-yyli)-2-heksyylioksi-iminoaset-amido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp. 147 - 155°C (hajoaa).
74970 106 IR (Nujoi): 3250, 1770, 1660, 1530 cm”!
Esimerkki 71 (1) 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-imino-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (1,8 g) ja natriumbikarbonaattia (667 mg) liuotettiin veteen (40 ml). Liuos lyofilisoitiin ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 7— E2—(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri) dinatriumsuoloja (1,9 g).
IR (Nujoi): 3300 (leveä), 3180 (leveä), 1750, 1660, 1535 cm“l NMR Sppm (DMSO-dg): 3,42 (2H, leveä s), 4,37 (2H, leveä s), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 4,6 - 5,9 (3H, m), 6,89 (1H, s), 6,6 - 7,3 (1H, m), 7,33 (2H, leveä s)
> 250°C
(2) Jodimetyylipivalaattia (1,84 g) N,N-dimetyyliformami-dissa (1,8 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen edellä saadun tuotteen (1,8 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (18 ml), minkä jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin jääveden ja etyyliasetaatin seokseen ja orgaaninen kerros erotettiin. Jäljelle jäänyt vesi-kerros uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetty etyyliase-taattiliuos pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vesipitoisella natriumkloridillä. Tämän jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopro- 107 749 70 pyylieetterillä. Suodatamalla saatiin pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(pivaloyylioksimetoksikarbo-nyylimetoksi-imino)astamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri) (0,9 g), sp. 115°C.
IR (Nujoi): 3400, 3260, 3100, 1780, 1660, 1530 cm”1 NMR 6 ppm (DMSO-dg): 1,06 (18H, s), 3,77 (2H, q, J=18H2), 4,76 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,4-6,1 (7H, m), 6,5-7,2 (1H, m), 6,82 (1H, s), 7,24 (2H, leveä s), 9,59 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 72
Jodimetyyliasetaatin (1 g) liuos N,N-dimetyyliformamidissa (3 ml) lisättiin tipottain 2 minuutin kuluessa alle 5°C lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi natrium 7-/2-(2-amino-tiatsol-4-yy li)-2-metoksi-iminoasretamido/-3-vinyy li-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (2,2 g) N,N-dimetyylif ormamidissa (25 ml). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin veden (100 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) seokseen. Erotettu vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla (30 ml). Yhdistetty etyyliasetaattiliuos pestiin kaksi kertaa 5-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kaksi kertaa vesipitoisella natriumkloridilla, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä ja otettiin talteen suodattamalla. Näin saatiin asetoksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,6 g), sp. 78-83°C.
IR (Nujoi): 3300, 1765 (leveä), 1660, 1610, 1535 cm"1 NMR 6ppm (DMSO-dg): 2,10 (3H, s), 3,77 (2H, ABq, J = 18Hz), 3,87 (3H, s), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,38 (1H, d, JrllHz), 5,67 (1H, d, J=17Hz), 5,85 (3H, m), 6,77 (1H, s), 6,90 (1H, dd,
JsllHz, 17Hz), 9,80 (1H, d, J=8Hz) 108
Esimerkki 73 7 4 9 7 0
Propionyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefeni-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (1,5 g), sp. 79-85°C, saatiin esimerkin 72 mukaisesti saattamalla natrium 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (1,5 g) reagoimaan jodime-tyylipropionaatin (0,82 g) kanssa.
IR (Nujol): 3350, 1770 (leveä), 1650, 1620, 1530 cm"1 NMR öppm (DMS0-dg): 1,03 (3H, t, J=7Hz), 2,40 (2H, q, J = 7Hz), 3,77 (2H, ABq, J=17Hz), 3.85 (3H, s), 5,38 (1H, d, J=llHz), 5,62 (1H, d, J=17Hz), 5,&5 (3H, m), 6,75 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 9,62 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 74
Isobutyryylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (2,3 g), sp. 92 - 100°C (hajoaa), saatiin esimerkin 72 mukaisella tavalla saattamalla natrium 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-ismeeri) (3,0 g) reagoimaan jodimetyyli-isobutyraatin (1,7 g).
IR (Nujol): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530 cm-1 NMR δ ppm (DMS0-dg): 1,1 (6H, d, Js6Hz), 2,3-2,9 (1H, m), 3,46-4,23 (2H, m), 3,85 (3H, s), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,38 (1H, d, J = llHz), 5,52-6,0 (2H, m), 5,87 (2H, a), 6,77 (1H, s), 6,85 (1H, dd, JsllHz, 17Hz), 9,63 (1H, d, J = 8Hz)
Esimerkki 75 109 74970
Pivaloyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (2,6 g) saatiin esimerkin 72 mukaisella tavalla saattamalla natrium 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamidol-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (3,56 g) reagoimaan jodimetyylipivalaatin (1,94 g) kanssa.
IR (Nujoi): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 cnT1 NMRÄppm (DMSO-dg): 1,17 (9H, s), 1,23 (3H, t, J=6Hz), 3,77 (2H, q, J=17Hz), 4,12 (2H, q, J=6Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,38 (1H, d, J=llHz), 5,62 (1H, d, J=17Hz), 5,73 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J=llHz, 17Hz>, 9,57 (1H, d, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 72 mukaisella tavalla.
Esimerkki 76 L-2-bentshydryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-aminoetyyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3280, 1782, 1709, 1689, 1656 cm"1 Esimerkki 77
Natriumjodidia (0,8 g) ja 1-bromipropyyliasetaattia (0,9 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen ja samalla sekoittaen natrium 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (2,0 g) liuokseen N,N-dimetyyli£ormamidissa (40 ml). Sekoittamista jatkettiin Saimassa lämpötilassa puoli tuntia. Reaktioseos 110 74970 kaadettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen ja erotettu orgaaninen liuos pestiin kaksi kertaa kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kaksi kertaa vedellä, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä ja sen jälkeen kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatin ja kloroformin sekaliuottimella (4:6 - 6:4 tilavuusosaa). Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyyli-eetterillä ja sen jälkeen otettiin talteen suodattamalla.
Näin saatiin 1-asetoksipropyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kef em-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri) (0,62 g), sp. 97 - 101°C.
IR (Nujoi): 3300, 1765, 1670, 1610 cm“l NMR £ppm (DMSO-dg): 0,95 (3H, m), 1,87 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,48 - 4,23 (2H, m), 3,85 (3H, s), 5,25 (1H, d, J-4,0Hz), 5,25 - 5,98 (3H, m), 6,74 (1H, s), 6,53 - 7,38 (4H, m), 9,58 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 78
Liuosta, joka sisälsi bentshydryyli 7-(4-bromi-2-metoksi-iminoasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,2 g), tioureaa (0,5 g) ja natriumasetaattia (trihydraatti) (0,7 g) vedessä (20 ml) ja tetrahydrofuraanissa (20 ml), sekoitettiin 3,5 tuntia 30°C:ssa. Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi dietyylieetterillä. Näin saatiin bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidol-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,05 g).
IR (Nujol): 3230, 1780, 1710, 1650, 1620, 1580, 1540 cm"! e m 74970 NMR6 ppm (DMSO-dg): 3,78 (2H, q, J=17Hz), 3,87 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (1H, d, JrllHz), 5,65 (1H, d, J=17Hz), 5,72 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,BO (lH,s), 6,80 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,97 (1H, s), 7,20-7,67 (10H, m), 9,67 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 79 7-/2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-|iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (0,8 g) saatiin esimerkin 78 mukaisella tavalla saattamalla 7-(4-bromi-2-metoksi-iminoasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kef em- 4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (1,5 g) reagoimaan tiourean (0,8 g) kanssa.
IR (Nujol): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 cm"1 NMR 6 ppm (DMSO-dg): 3,72 (2H, q, J=18Hz), 3,87 (3H, s), 5,20 (1H,J d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J=llHz), 5,58 (1H, d, J=18Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, s), 6,95 (1H, dd, JsllHz, 18Hz), 9,62 (1H, d, J = 8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 78 mukaisella tavalla saattamalla vastaavat 7-asyyliamino-3-vinyyli-kefalosporaanihappojohdokset reagoimaan tiourean kanssa.
Esimerkki 80 L-2-bentshydryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-aminoetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ).
IR (Nujol): 3370, 1775, 1730, 1616 cm"1 74970 112
Esimerkki 81 ^“/^“(2-aminotiatsol-4-yyli )-2-etoksi-iminoasetamido/-5‘vinyyli-3-kefem-4-karb0ksyylihapp0 (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3300, 1770, 1660, 1545 cm-1
Esimerkki 82 ^“/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-heksyylioksi-iminoasetamido/-^~vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri), sp. 147 - 155°C (hajoaa).
IR (Nujol)j 3250, 1770, 1660, 1530 cm”1
Esimerkki 83
Pivaloyyiioksimetyyii 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-pivaloyyliok8imetoksikarbonyylimetokai-imino)a8etamido/- 3-vinyyli-3_kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri), sp. 115°C (hajoaa).
IR (Nujol): 3400, 3260, 3100, 1780, 1750, 1660, 1530 cm"1
Esimerkki 84
Asetoksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefern-4-karboksylaatti (syn-isomeeri), sp. 78 - 83°C.
IR (Nujol): 3300, 1765 (leveä), 1660, 1610, 1535 cm"1
Esimerkki 85
Propionyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karbokaylaatti (syn-isomeeri), sp. 79 - 85°C.
IR (Nujol): 3350, 1770 (leveä), 1650, 1620, 1530 cm”1
Esimerkki 86 li3 74970
Isobutyryylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri), sp. 92 - 100°C (hajoaa).
IR (Nujol): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530 cm"1
Esimerkki 87
Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ).
IR (Nujol): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 cm"1 Esimerkki 88 1-asetoksipropyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri), sp. 97 - 101°C.
IR (Nujol): 3300, 1765, 1670, 1610 cm"1
Esimerkki 89 L-2-bentshydryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-aminoetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (4,8 g) lisättiin 5°C:ssa trifluorietikkahapon (28,8 ml) ja anisolin (4,8 ml) seokseen. Seosta sekoitettiin puoli tuntia 0 - 5°C:ssa. Reaktioseos lisättiin tipottain di-isopropyyli-eetteriin (900 ml) ja saostunut aine otettiin talteen suodattamalla ja sakkaan lisättiin vettä (100 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml). Erotettu vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla (50 ml), minkä jälkeen etyyliasetaatti poistettiin kokonaan haihduttamalla. Saatu vesiliuos säädettiin pH-arvoon 3,0 5-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen saostunut materiaali 114 74970 poistettiin. Vesiliuos kromatografoitiin ei-ionillisella adsorptiohartsilla "Diaion HP-20" {tavaramerkki, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (100 ml). Vesipesun (300 ml) jälkeen eluoitiin 30-prosenttisella vesipitoisella isopropyylialkoholilla ja haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka lyofilisoitiin ja sen jälkeen kuivattiin. Näin saatiin L-2-amino-2-karboksietyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,5 g).
IR (Nujoi): 3200, 1770, 1735 (olka), 1650 (leveä) cm"l NMRSppm (DCI+D2O): 3,73, 3,94 (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 (3H, s), 4,5 - 4,9 (3H, m), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,56 (1H, d, J=llHz), 5,77 (1H, d, J-18HZ), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 7,11 (1H, dd, J-llHz, 18Hz), 7,19 (1H, s)
Esimerkki 90
Seosta, joka sisälsi bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-{L-2-bentshydryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbo-nyyli-aminoetoksikarbonyylimetoksi-imino)-asetamido]-3-vinyyli- 3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (5,4 g), trifluori-etikkahappoa (21,6 ml) ja anisolia (5,4 ml) sekoitettiin 70 minuutia 5 - 10°C:ssa. Reaktioseos lisättiin tipottain di-isopropyylieetteriin (1000 ml), minkä jälkeen saostunut aine otettiin talteen. Tämä aine pestiin di-isopropyylieetterillä, minkä jälkeen se liuotettiin etyyliasetaatin (50 ml) ja veden (50 ml) seokseen. Erotettu vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen etyyliasetaatti poistettiin kokonaan haihduttamalla. Saatu vesiliuos säädettiin pH-arvoon 3,0 5-prosenttisella natriumbikarbonaatilla ja sen jälkeen kromato-grafoitiin ei-ionillisella adsorptiohartsilla "Diaion HP-20" 115 74970 (100 ml). Vesipesun (300 ml) jälkeen eluoitiin 20-prosentti-sella vesipitoisella isopropyylialkoholilla ja otettiin talteen haluttua yhdistettä sisältävät jakeet. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka lyofilisoitiin. Näin saatiin 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(L-2-amino-2-karboksietoksikarbonyyli-metoksi-imino)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (1,7 g), sp. 158°C (hajoaa).
IR (Nujol): 3200 (leveä), 1760 cm“l
Esimerkki 91
Seosta, joka sisälsi bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(DL-3-bentshydryylioksikarbonyyli-3-tert-butoksi-karbonyyliaminopropoksi-imino)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,3 g), trifluorietikka-happoa (20 ml) ja anisolia (3,3 ml), sekoitettiin 1,5 tuntia 5 - 10°C:ssa. Reaktioseos lisättiin tipottain di-isopropyyli-eetterin (300 ml) ja saostunut aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin sen jälkeen di-isopropyylieetterillä ja liuotettiin veteen (50 ml). Vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2) ja etyyliasetaatti poistettiin kokonaan haihduttamalla. Saatu vesiliuos säädettiin pH-arvoon 3,1 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kromatografoitiin ei-ionillisella adsorptiohartsilla "Diaion HP-20" (100 ml). Esipesun (300 ml) jälkeen eluoitiin 20-prosenttisella vesipitoisella isopropyylialkoholilla ja otettiin talteen haluttua yhdistettä sisältävät jakeet, minkä jälkeen käsiteltiin aktiivihiilellä. Näin saatiin 7—[2—(2-aminotiatsol-4-yyli)- 2- (DL-3-amino-3-karboksipropoksi-imino)asetamido]-3-vinyyli- 3- kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (0,7 g), sp. 145°C (hajoaa).
IR (Nujol): 3120, 1766, 1612 cm"1 116 74970 NMR δρρπι (D20+DCl)r 2,53 (2H, m), 3,82 (2H, leveä s), 4,31 (1H, t, J=6Hz), 4,57 (2H, t,
Js6Hz), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,53 (1H, d, J=llHz), 5,73 (1H, d, J=18Hz), 5,82 (1H, d, J = 5Hz), 7,13 (1H, dd, J = llHz, 18Hz), 7,25 (1H, s)
Esimerkki 92 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(2-pyridyylimetoksi-imino)-etikkahappoa (syn-isomeeri) (6,74 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen Vilsmeier-reagenssin suspensioon tetrahydrofuraanissa (60 ml). Suspensio oli valmistettu N,N-dimetyyliformamidista (1,8 g) ja fosforioksikloridista (3,7 g). Sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, jolloin saatiin aktivoidun hapon liuos.
Tämä liuos lisättiin -20°C:ssa berxtshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridin (8,6 g) ja trimetyylieilyyliasetamidin (15,7 g) liuokseen etyyliasetaatissa (100 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia -20 - -5°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä, minkä jälkeen etyyliasetaattikerros erotettiin. Etyyliasetaattiliuos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vesipitoisella natriumkloridilla, minkä jälkeen se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(2-pyri-dyylimetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri) (13,6 g).
IR (Nujol): 3250, 1760, 1720, 1660, 1580, 1560, 1540 cm"1 NMRfi ppm (DMS0-dg): 3,77 (2H, q, J = 18Hz), 5,33 (4H, m), 5,63 (1H, d, J=17Hz), 6,03 (1H, dd,
Js5Hz, 8Hz), 6,80 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,00 (1H, s), 7,13-8,00 (14H, m), 8,53 (lH,m) 8,53 (1H, s), 10,07 (1H, d, J=8Hz), 12,7 (1H, s) 117 74970
Esimerkki 93
Bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(3-pyri-dyylimetoksi-imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri) (8,7 g) saatiin esimerkin 92 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli- 3- kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridi (8,6 g) reagoimaan 2- (2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(3-pyridyylimetoksi-imino)-etikkahapon (syn-isomeeri) (6,74 g) kanssa.
IR (Nujoi), 3260, 1770, 1710, 1690, 1650, 1580, 1570, 1530 cm-1 NMR 6 ppm (DMS0-dg): 3,75 (2H, q, J=18Hz), 5,27 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, JsllHz), 5,67 (1H, d, J=17Hz), 5,97 (1H, dd, Js5Hz, 8Hz), 6,78 (1H, dd, J-llHz, 17Hz), 6,97 (1H? s), 7,20-7,67 / (12H,m), 7,87 (1H* m=, 8,53 (1H, s), 8,47- 8,70 (2H, m), 9,88 (1H, d, J=8Hz), 12,67 (1H, leveä s)
Esimerkki 94
Seosta, joka sisälsi bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol- 4- yyli)-2-(2-pyridyylimetoksi-imino)asetamido/-3-vinyyli- 3- kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (5,45 g), väkevää suolahappoa (5 ml) ja metanolia (150 ml), sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 7 20-prosenttisella vesipitoisella natriumkarbonaatilla. Erotettu etyyli-asetaattiliuos pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin bentshydryyli 7-/2-(2-amino-tiateol-4-yyli )-2-(2-pyridyylimetoksi-imino)asetamido/- 3-vinyyli-3kefem-4-karbokeylaattia (syn-isomeeri) (4,6 g).
118 74970 IR (Nujol): 3240, 1775, 1720, 1670, 1610, 1590, 1540 cm"1 NMR δ ppm (DMSO-dg): 3,73 (2H, q, J=17Hz), 5,28 (2H, s), 5,28 (2H, m), 5,63 (1H, d, J=17Hz), 5,98 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, dd, JsllHz, 17Hz), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,1-8,00 (13H, m), 8,53 (1H, dd, J = 2Hz, 6Hz), 10,00 (1H, d, J=8Hz) E3i.!.erkkl_95 N C_C0NH_^S>.
U) HCONH-isl J-K^J-CH=Chz ,r N s F*1 "***" ihC^CONH "ΐ·’ S ^ HCONH 0^~Nv^-“CH*CH2 H COOCH.-Q», N=/· CHj SO4 ® 1 w ch3
Bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(2-pyridyy1imetoksi-imino)asetamido/-3-vinyy1i-3-kefem-4-kar-boksylaattia (syn-isomeeri) (2,72 g) lisättiin dimetyyli-sulfaatin (0,95 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa ¢120 ml) ja seosta sekoitettiin 25 tuntia 43 - 46°C:ssa.
Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös liuotettiin veden (30 ml), tetrahydrofuraanin (30 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) seokseen. Tämän jälkeen vesikerros erotettiin.
Jäljelle jäänyt orgaaninen liuos uutettiin vedellä ja yhdistettyyn vesiliuokseen lisättiin etanolia. Poistamalla * liuotin saatiin jäännöstä, joka pestiin etanolin ja dietyyli-eetterin seoksella, jolloin saatiin 1-metyyli-2-/l-(2- ns 74970 formaidotitatsol-4-yyli)-l-{N-(4-bentshydryylioksikarbonyyli- 3-vinyyli-3-kefem-7-yyli)karbamoyyli )-metylaeniaminook simatyyli/pyridiniuni-metyylisulfaattia (syn-isomeeri) (1,7 g).
IR (Nujoi): 3180, 1770, 1710, 1670, 1625, 1540 cm'1 NMR ipprn (DMS0-d6): 3,40 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,38 (3H, s), 5,33 (1H, d, J=17Hz), 5,75 (2H, s), 6,02 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,80 (1H, dd,
JsllHz, 17Hz), 6,98 (1H, s), 7,2-7,70 (10H, m), 7,57 (1H, s), 8,55 (1H, z), 7,93-8,63 (3H, m), 9,13 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 10,00 (1H, d, Js8Hz)
j-^-cwhw'S
HCONH-l!^ JJ CH«CH2 S 0 N COOCHl-^_^)2
Xoch>-0 ’ I® e c CH,*CH, SO,'-' H-rc-C0NHT-Y 1 3 3 * '
H2nASJ I
; I 0 COOCHhQ>2 HCl N >=/ Δ \0CH 2-*f\ N={ _ | © Θ CH3 · CH3 SOu
Liuosta, joka sisälsi edellä saatua kohdeyhdistettä (1,6 g) ja väkevää suolahappoa (1 ml) metanolissa (30 ml) ja tetrahydrofuraanissa (20 ml) sekoitettiin 5 tuntia - * ympäröivässä lämpötilassa. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja etanoliin, 120 74970 minkä jälkeen väkevöitiin jäännökseksi, joka tehtiin jauhemaiseksi dietyylieetterillä. Näin saatiin 1-metyyli-2-/1-(2-aminotiatsol-4-yyli)-l-{N-(4-bentshydrylioksi-karbonyyli-3-vinyyli-3-kefem-7-yyli)karbamoyyli} metyleeni-amino-oksimetyyli/pyridinium-metyyli8ulfaatin hydrokloridia (syn-isomeeri) (1,5 g).
IR (Nujoi)ϊ 1780, 1720, 1680, 1585, 1545, 1500 cm"1 NMR δ ppm (DMS0-dg): 3,43 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,40 (3H, s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, JrllHz), 5,57 (1H, d, 0=17Hz), 5,73 (2H, s), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,97 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,17-7,67 (10H, m), 7,93-8,80 (3H, m), 9,17 (1H, dd, 0=2Hz, 6Hz), 10,08 (1H, d, Jr8Hz)
Esimerkki 96 g (1) r—jrc—conht—f ^ HCONH-l!^ Jl S ^-N^^*— CH*CH2
In coocht-^^)2 I ^-q N"1 «v *"C*~C0NH ϊ ^ HCONH-JI —CH*CH2
N T
\ _ COOCH|-f \), •°*-Q e ^ I Θ ch3*ch3 so^ 121 74970 1- metyyli-3-/l-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-l-{N-(4-bentshyd-ryylioksikarbonyyli-3-vinyyli-3-kefem-7-yyli)karbamoyyli} -metyleeniamino-oksimetyyli/pyridiniummetyylisulfaatti (syn-isomeeri) (2,6 g) saatiin esimerkin 95-*(l) mukaisella saattamalla bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)- 2- (3-pyridyy1 imetoksi-imino)-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (3,4 g) reagoimaan dimetyy-lisulfaatin (1,26 g) kanssa.
IR (Nujol): 1770, 1720, 1670, 1550 cm"1 NMR δ ppm (DMS0-dg): 3,42 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,40 (3H, s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,38 (1H, d, J=llHz), 5,52 (2H, s), 5,70 (1H, d, JJ = 17Hz), 5,95 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, dd, JsllHz, 17Hz), 7,00 (1H, s), 7,13-7,67 (10H, m), 7,58 (1H, s), 8,17 (1H, m), 8,57 (1H, s), 8,67 (1H, m), 9,03 (1H, m), 9,03 (1H, s), 9,99 (1H,r d, J=8Hz) U) N-jpC-C0NH-i- HCONH-U^JJ | N J_CH=CH2
N 0 T
\ r\ C00CHl"w’2 och2“\ 7 "l ® Θ | CHj.CHjSO* N-jpC-CONH-i-f
H2N_^SJ I n^“N
HCl \ _ COOCH(-^J>2 0CH2"CN>^ I Θ ciVch3S04 74970 122 l-metyyli-3-/l-(2-aminotiatsol-4-yylil)-l-{N-(4-bentshydryyli-oksikarbonyyli-3-vinyyli-3-kefem-7-yyli)karbamoyyli}metylee-niamino-oksimetyyli/-pyridinlummetyylisulfaatin (syn-isomeeri) (1,1 g) hydrokloridi saatiin eismerkin 95-(2) mukaisella tavalla saattamalla edellä saatu kohdeyhdiste (1,5 g) reagoimaan väkevän suolahapon (1,2 ml) kanssa.
IR (Nujoi): 3400-3100, 1760, 1660, 1600, 1530 cm"1 NMR 6ppm (DMS0-d6): 3,40 (3H, s), 3,73 (2H, leveä s), 4,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,38 (1H, d, JrllHz), 5,47 (2H, s), 5,63 (1H, d, Js17Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,7-7,7 (UH, m), 6,97 (1H, s), 7,12 (1H, s), 8.17 (1H, m), 8,7 (1H, m), 9,00 (1H, m)f 9.17 (1H, leveä s), 10,02 (1H, d, J = 8Hz)
Esimerkki 97
Tri fluorietikkahappoa (11,2 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen Jä sekoittaen liuokseen, joa sisälsi bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-pyridyylimetoksi-imino)aset-amido/-3-vinyyli-3-kefem-4karboksylaattia (syn-isomeeri> (4,6 g), metyleenikloridia (12 ml) ja anisolia (3,0 g).
Sekoittamista jatkettiin ympäröivässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos lisättiin tipottain di-isopropyyli-eetteriin (300 ml) ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, minkä jälkeen ne suspendoitiin veteen (70 ml). pH säädettiian arvoon 7,5 IN vesipitoisella natriumhydroksidilla ja saatu vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla. Vesiliuos säädettiin pH-arvoon 3,4 10-prosenttisella suolahapolla, minkä jälkeen saostuneet kiteet otettiin talteen. Näin saatiin 7-/2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-(2-pyridyylimetokei-imino)a8etamido/-3-vinyyli- 3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,8 g).
t 123 74970 IR (Nujoi): 3300, 1770, 1650, 1620 (olka), 1540 cm"1 NMR δ ppm (DMSO-dg): 3,70 (2H, q, J=18Hz), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,30 (2H, s), 5,32 (1H, d, JrllHz), 5,60 (1H, d, J=17Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,82 (1H, s), 7,00-8,10 (3H, m), 8,57 (1H, d, J=4Hz), 9,97 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 98 N-jt—C-CONHt- H2N-^sjl N y«^-CH-CH2 HCl \ C00CH(-/3>2
och2 -O
N» ©I Θ
N-jpC-CONH-i-|^SN
H2N-l,sJI 1 o<Si—Nn^-CH-CHj HC. ^-Q^COO© ch3 l-metyyli-2-/l-(2-aminotiatsol-4-yyli)-l-{N-(4-bentshyd-ryylioksikarbonyyli-3-vinyyli-3-kefem-7-yyli)karbamoyyli} metyleeniamino-oksimetyyli/-pyridiniummetyylisulfaat in hydroklroidia (syn-isomeeri) (2,6 g) suspendoitiin me-tyleenikloridisiin (20 ml) ja anisoliin (1,4 g). Suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen trifluorietikka-happoa (5,6 g), minkä jälkeen sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos lisättiin tipottain 134 74970 di-isopropyylieetteriin (250 ml), minkä jälkeen saostunut aine otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin veteen (20 ml). Vesiliuos säädettiin pH-arvoon 6,5 IN vesipitoisella natriumhydroksidilla ja pestiin etyyliasetaatilla. Tämän jälkeen pH säädettiin arvoon 2 10-prosenttisella suolahapolla ja liuos pylväskromatografoitiin ei-ionillisella adsorptio-hartsilla "Diaion HP-20" (100 ml). Vesipesun jälkeen eluoitiin 30-prosenttisella vesipitoisella isopropyylalko-holilla ja haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ja haihdutettiin. Saatu jäännös lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-{(l-metyyli-2-pyridinio)metoksi-imino}asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-kar-boksylaatin hydrokloridia (syn-isomeeri) (1,2 g).
IR (Nujoi)s 1770, 1720, 1670, 1630, 1540 cm*1 NMR δ ppm (D20): 3,60 (2H, leveä s), 4,38 (3H, s), 5,22 (1H, d, Js5Hz), 5,25 (1H, d, J=llHz), 5,40 (1H, d, J=17Hz), 5,70 (2H, s), 5,82 (1H, d, J = 5Hz), 6,82 (1H, dd, JsllHz, 17Hz), 7,03 (1H, s), 7,80-8,73 (3H, m), 8,87 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz) 125 74970
Esimerkki 99 N —-.r- C-CONH I»···S* ^ H2N-^S-J rT~N V^~CH=CH2
N 0 T A
HCl \ __ C0C)CHl-O)2 OCH 2-0 ©I © CH3 · CH3 so^ >sv N-jpC -CONHt-p > H2 NAs J 0 v^-CH=CH2 HC> 11. coo° ocH2-0 ©CH3 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-{(l-mäfeyyli-3-pyridinio)-metoksi-imino}-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin hydrokloridi (syn-isomeeri) (0,4 g) saatiin esimerkin 98 mukaisella tavalla saattamalla l-metyyli-3-/l-(2-aminotiatsol-4-yyli)-l-{N-(4-bentshydryylioksikarbonyyli- 3-vinyyli-3-kefem-7-yyli)karbamoyyli}metyleeniamino-oksi-metyyli/pyridiniummetyylisulfaatin hydrokloridi (syn-isomeeri) (1,0 g) reagoimaan trifluorietikkahapon (2,8 g) kanssa anisolin (0,52 g) läsnäollessa.
IR (Nujol): 3400-3100, 1760, 1660, 1600, 1530 cm"1 * 126 74970 NMR δ ppm (D2O): 3,67 (2H, leveä s), 4,43 (3H, s), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,30 (1H, d, JsllHz), 5,43 (1H, d, J=17Hz), 5,50 (2H, s), 5,80 (1H, d, J-5Hz), 6,83 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,02 (1H, s), 8,10 (1H, m), 8,78-8,90 (2H, m), 8,90 (1H, s)
Esimerkki 100
Bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(l~tert-butoksikarbonyyli-l-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-vinyyli- 3-kefem-4-karboksylaatti (syn-iisomeeri) (4,93 g) saatiin esimerkin 37 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridi (3,2 g) reagoimaan 2-(2-formamidotiats01-4-yyli)-2-(l-tert-butoksikarbonj/yli-l-metyylietoksi*imino)etikkahapon (syn-isomeeri) (2,9 g) kanssa. . - IR (Nujol): 3150, 17B0, 1720, 1690 cm"1 NMR δ ppm (DMSO-dg): 1,27-1,81 (15H, m), 32,81 (2H, q, J = 18,0Hz ), 5,34 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,22-6,18 (3H, m), 6,79 (1H, dd, J=12,0Hz, ' 18,0Hz), 7,00 (1H, s), 7,13-7,75 (UH, m), 8,54 (1H, s), 9,58 (1H, d, J=8,0Hz) ; > .1
Esimerkki 101
Bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(l-tert-butoksikarbonyylietoksi-imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (5,62 g) saatiin esimerkin 37 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridi (3,4 g) reagoimaan 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(l-tert-butoksikarbonyylietok8i-imino)etikkahapon (syn-isomeeri (3,0 g) kanssa. ’ IR (Nujol): 3250, 3150, 1780, 1720, 1680 cm"1 » 127 74970 NMR δ ppm (DMSO-dg): 1,23-1,72 (12H, m), 3,78 (2H, q, J = 18 , OHz), 4,66 (1H, q, 3=8,OHz), 5,33 (1H, d, J=5,OHz), 3,27-6,16 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J=10,OHz, 18,0Hz), 6,98 (1H, s), 7,18-7,82 (11H, m), 8,56 (1H, s), 9,59 (d, J = 8,OHz) } (1H) 9,67 (d, J=8,OHz)
Esimerkki 102
Bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-karbonyy1 imetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (6,4 g) saatiin esimerkin 37 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-amino- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrdkloridi (4,29 g) reagoimaan 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli j-2-etoksikarbonyyli-metoksi-imino-etikkahapon (syn-iscuneerij (3,3 g) kanssa.
IR (Nujoi); 3250, 1780, 1710, 1690, 1660, 1540 cm"1 NMR δ ppm (DMSO-d^:' 1,20 (3H, t, Js7Hz), 3,77 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,75 (2H, s), 5,28 (1H, d, JsllHz), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,65 (1H, d, J=17Hz), 5,97 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, dd, JrllHz, l^Hz), 6,97 (1H, s), 7,17-7,67 (UH, m), 8,55 (1H, s), 9,73 (1H, d, Js8Hz), 12,67 (1H, leveä s) ' * ' i.
Esimerkki 103 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-metok8i-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kef em-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (2,7 g) saatiin esimerkin 37 mukaisella tavalla saattamalla 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo (2,26 g) reagoimaan 2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri) (3,29 g) kanssa.
128 74970 IR (Nujoi): 3230, 1780, 1720, 1680, 1542 cm"1 NMR $ ppm (DMSO-dg): 1,45 (9H, s), 3,73 (2H, q, J=18Hz), 4,63 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=11Hz), 5,58 (1H, d, J = 18Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,98 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,46 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8Hz), 12,73 (1H, leveä s)
Esimerkki 104
Bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(l-tert-butoksi-karbonyyli-1-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (4,03 g) saatiin esimerkin 55 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-/2- (2-formamiciotiatsol-4-yy li)-2-(l-tert-butoksikarbonyyli-1-metyylietoksi-imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri) (4,8 g) reagoimaan väkevän suolahapon (1,4 g) kanssa.
IR (Nujoi), 3260, 1780, 1720, 1680, 1620 cm"1 NMR 6 ppm (DMS0-d6)s 1,21-1,70 (15H, m), 3,83 (2H, m), 5,30 (1H, d, Js4,0Hz), 5,16- 6,10 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J = 4,0Hz, 8,0Hz), 6,44-7,04 (1H, m), 6,74 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,07-7,66 (10H, m), 9,41 (1H, d, J=B,0Hz)
Esimerkki 105 ♦
Bentshydryyli 7-/2-(2-aminotaitsol-4-yyli )-2-(1-tert-butoksikarbonyylietoksi-imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (4,81 g) saatiin esimerkin 55 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2- (l-tert-butoksikarbonyy*li-etoksi-imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karbok8y-laatti (syn-isomeeri) (5,5 g) reagoimaan väkevän suolahapon (1,6 g) kanssa.
129 7 4 9 7 0 IR (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1680, 1640, 1620 cm”1 NMR δ ppm (DMSO-dg): 1,27-1,50 (12H, m), 3,78 (2H, m), 4,65 (1H, q, J=7,0Hz), 5,18- 5,86 (3H, m), 5,93 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,07-7,67 (10H, m), 9,44 (d, J=8,0Hz) } (1H) 9,54 (d, J=8,0Hz)
Esimerkki 106
Bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksikarbo-nyylimetoksi-imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri) (5,45 g) saatiin esimerkin 55 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-/2-(2-form-amidotiatsol-4-yyli)-2-etoksikarbonyylimetoksi-imino)aset-amido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatii (syn-isomeeri) (6,2 g) reagoimaan väkevän suolahapon (3,8 ml) kanssa.
IR (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1662, 1620, 1535 cm”1 NMR 6 ppm (DMSO-dg): 1,2 (3H, t, Jr7Hz), 3,68 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 5,28 (1H, d, J=llHz), 5,65 (1H, d, J=17Hz), 5,95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, dd, JsllHz, 17Hz), 6,87 (1H, s), 7,00 (1H1, s), 7,30- 7,70 (10H, m), 9,65 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 107 7-/2-(2-aminot iatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri) (1,7 g) saatiin esimerkin 55 mukaisella tavalla saattamalla 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)~ 2- tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoa8etamido/-3-vinyyli- 3- kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (2,1 g) reagoimaan väkevän suolahapon (1,2 ml) kanssa. , 130 74970 IR (Nujol): 3300, 1770, 1725, 1680, 1610, 1530 cm”1 NMR § ppm (DMSO-dg): 1,45 (9H, s), 3,72 (2H, q, J=18Hz), 4,58 (2H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J = 12Hz), 5,58 (1H, d, Jsl8Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz), 9,52 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 106
Trifluorietikkahappoa (15,6 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen seokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(l-tert-butoksikarbonyyli-l-metyylietoksi-imino)-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,9 g) ja anisolia (3,9 ml). Seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseokeeen lisättiin di-isopropyylieetteriä ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin sen jälkeen di-isopropyyli-eetterillä. Kiteisiin lisättiin etyyliasetaattia ja vettä, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 natriumbikarbonaatilla. Erotettu vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen pH säädettiin arvoon 2,5 10-prosenttisella suolahapolla. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodat- ' tamalla, pestiin vedellä ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2-(2-amidotiatsol-4-yyli)-2-(l-karboksi-l-metyylietokai-imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,09 g), sp. 173 -177°C (hajoaa). Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja kyllästettiin natriumkloridilla, minkä jälkeen uutettiin tetrahydrofuraanilla, Uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös tehtiin jauhemaiseksi di-ieopropyylieetterillä ja otettiin talteen suodattamalla, jolloin kohdeyhdistettä saatiin lisää (0,59 g). Kokonaissaanto; 1,68 g.
131 74970 IR (Nujoi): 3300, 3200, 1770, 1670, 1640 cm"1 NMR 6 ppm (DMS0-d6): 1,49 (6H, s), 3,76 (2H, q, J=1B,0Hz), 5,24 (1H, d, 3=4,0Hz), 5,18- 5,98 (3H, m), 6,79 (1H, 3), 6,95 (1H, dd, 3=12,0Hz, 18,0Hz), 9,41 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 109 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(l-karboksietoksi-imino)-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (0,73 g) saatiin esimerkin 108 mukaisesti saattamalla bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-tert-butoksikarbonyylietoksi-imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (4,7 g) reagoimaan trifluorietikkahapon (18,8 ml) kanssa anisolin (4,7 ml) läsnäollessa.
IR (Nujoi): 3260, 3160, 1770, 1670 cm"1 NMR 6 ppm (DMS0-d6): 1,44 (3H, d, 3=7,0Hz), 3,73 (2H, m), 4,66 (1H, q, 3=7,0Hz), 5,23 (1H, d, 3=5,0Hz), 5,33 (1H, d, 3=11,5Hz), 5,63-6,00 (2H, m), 6,81 (lH,s), 6,97 (1H, dd, 3=11,5Hz, 18,0Hz), 9,44 (d, 3=8,0Hz)} (1H) 9,49 (d, 3=8,0Hz)
Esimerkki 110 7-/2-(2-aminotiasol-4-yyli)-2-etoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (3,2 g) saatiin esimerkin 64 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kef em-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri) (5,2 g) reagoimaan trifluorietikkahapon (12,8 g) kanssa anisolin (3,4 g) läsnäollessa.
74970 132 IR (Nujoi): 3250, 1770, 1670, 1530 cm”1 NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 3,70 (2H, leveä s), 4,17 (2H, q, Jr7Hz), 4,75 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, J = llHz), 5,58 (1H, d, J=17Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,88 (1H, s), 6,98 (1H, dd, JrllHz, 17Hz), 9,63 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 111
Bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (2,3 g) liuotettiin kuivaan etyyliasetaattiin (50 ml) ja trimetyylisilyyliasetamidiin (4,9 g) 40°C:ssa.
Erikseen lisättiin Vilsmeier'in reagenssia, joka oli valmistettu saattamalla kuivattu .N,N-dimetyyliformamidi (0,5 g) reagoimaan fosforioksikloridin (1,1 g) kanssa kuivatussa etyyliasetaatissa (2,0 ml) tavalliseen tapaan, lisättiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja 2-(3-tert-butoksikarbonyyliprpoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol- r 4-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (2,1 g), minkä jälkeen sekoitettiin jonkin aikaa -3 - 3°C:ssa aktivoidun hapon valmistamiseksi.
Tämä liuos lisättiin edellä saatuun etyyliasetaattiliuokseen -10°C:ssa samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin puoli tuntia -10 - -5°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla, minkä jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä.
Näin saatiin bentshydryyli 7-/2-(3-tert-butoksikarbonyyli-propoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido/- 3-vinyyli-3-kefem-4-karbokeylaattia (syn-isomeeri) (3,63 g).
133 74970 IR (Nujol): 3280, 3150, 1780, 1720, 1660 cm"1 NMR δ ppm (DMSO-dg): 1,43 (9H, s), 1,97 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 6,0Hz), 3,79 (2H, q,
Jsl8,0Hz), 4,18 (2H, t, Js6,0Hz), 5,33 (1H, d, J = ll,0Hz), 5,34 (1H, d, J=5,OHz), 5,67 (1H, d, J=17,0Hz), 5,97 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,82 (1H, dd, J=ll,OHz, 17,OHz), 7,00 (1H, s), 7,19-7,73 (11H, m), 8,57 (1H, s), 9,77 (1H, d, 3=8,OHz)
Esimerkki 112
Bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (10,6 g) liuotettiin metyleenikloridiin (100 ml) ja trimetyylisilyyliasetamidiin (20,6 g) 25°C:ssa.
t
Erikseen lisättiin fosforioksikloridia (12,1 g) 2-(5-amino- l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahapon (syn-isomeeri) (4,0 g) suspensioon metyleenikloridissa (100 ml), minkä jälkeen sekoitettiin 1,5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Tähän lisättiin -12 - -10°C:ssa N,N-dime-tyyliformamidia (8 ml) ja seosta sekoitettiin -10 - -8°C;ssa 45 minuuttia aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi.
Aktivoidun hapon liuos lisättiin edellä saatuun metylee-nikloridiliuokseen -30°C:ssa samalla sekoittaen ja sekoittamista jatkettiin 45 minuuttia -15°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (300 ml), minkä jälkeen sekoitettiin puoli tuntia. Sekoittamisen sikana reaktioseos säädettiin pH-arvoon 7,5 natriumbikarbonaatilla. Tähän lisättiin etyyliasetaattia (500 ml) ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella natrium-kloridilla ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi dietyylieeterillä. Näin saatiin bentshydryyli 74970 134 7-[2-(5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-imino~aset-amido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (6,3 g).
IR (Nujol): 3300, 3175, 1770, 1720, 1670, 1610, 1510 cm"1 NMR Sppm (DMSO-dg): 3,77 (2H, m), 3,93 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,27 (1H, d, J=llHz), 5,62 (1H, d, J=17Hz>, 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,97 (1H, s), 7,38 (10H, m), 9,62 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 113
Bentshydryyli 7-[2-(trans-3-tert-butoksikarbonyyliallyylioksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamidol-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (4,83 g) saatiin esimerkkien 111 ja 112 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattihydrokloridi (3,0 g) reagoimaan 2-(trans-3-tert-butoksikarbonyyliallyyli-oksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-etikkahapon (syn-isomeeri) (2,7 g) kanssa.
IR (Nujol)j 3250, 1780, 1710, 1660 cm“l NMR £ppm (DMSO-dg): 1,47 (9H, s), 3,79 (2H, q, J=18,0Hz>, 4,89 (2H, m), 5,34 (1H, d, J=ll,0Hz), 5,35 (1H, d, J=5,0Hz), 5,68 (1H, d, J=18,0Hz), 5,86 - 6,30 (2H, m), 6,52 - 7,22 (2H, m), 7,00 (1H, s), 7,21 - 7,74 (11H, m), 8,58 (1H, s), 9,91 (1H, d, J*8,0Hz), 12,73 (1H, leveä s)
Esimerkki 114
Bentshydryyli 7-[2-syanometoksi-imino-2-(2-formamidotiatsol- 4-yyli)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (3,1 g) saatiin esimerkkien 111 ja 112 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti-hydrokloridi (2,5 g) reagoimaan 2-syano- 135 74970 metoksi-imino-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)etikkahapon (syn-isomeeri) (1,6 g) kanssa.
IR (Nujol): 3180, 1770, 1680 αη”1 NMR S ppm (DMSO-dg): 3,77 (2H, m), 5,03 - 6,10 (5H, m), 5,81 (1H, dd, J*5,0Hz, 8,0Hz), 6,43 - 7,13 (1H, m), 6,96 (1H, s), 7,35 (10H, s), 7,56 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,93 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 115
Bentshydryyli 7-[2-tert-butofcsikarbonyylimetoksi-imino-2-(5-kloori-2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (5,6 g) saatiin esimerkkien 111 ja 112 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattihydrokloridi (3,43 g) reagoimaan 2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino-2-(5-kloori-2-formamidotiatsol-4-yyli)etikkahapon (syn-isomeeri) (3,2 g) kanssa.
IR (Nujol): 3200, 1780, 1720, 1680, 1606, 1540 cm"1 NMR Sppm (DMSO-dg): 1,43 (9H, s), 3,77 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,30 (1H, d, J-5HZ), 5,32 (1H, d, J=llHz), 5,65 (1H, d, J=18Hz), 6,03 (1H, dd, J-5Hz, 8Hz), 6,83 (1H, dd, J*llHz, 18Hz), 7,02 (1H, s), 7,23 - 7,8 (10H, m), 8,60 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkien 111 ja 112 mukaisella tavalla saattamalla 7-amino-3-vinyylikefalosporaanihappo-johdokset reagoimaan vastaavien asylointiaineiden kanssa.
Esimerkki 116
Bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(3-tert-butoksi-karbonyylipropoksi-imino)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
74970 136 IR (Nujoi): 3340/ 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 cm“l
Esimerkki 117
Bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(trans-3-tert-butoksikarbonyyliallyylioksi-imino)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3250, 1770, 1700, 1670, 1610 cnT1
Esimerkki 118
Bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syanometoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3430, 3250, 1780, 1720, 1680, 1660 cm”l
Esimerkki 119
Bentshydryyli 7-[2-(2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3425, 3270, 1780, 1720, 1675, 1620, 1540 cnT1
Esimerkki 120 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm”1 137 74970
Esimerkki 121 ( H 7 f u 7-12-(5-aminotiasol-4-yyli)-2-syanometoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri}.
IR (Nujol): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 cm”1
Esimerkki 122 pivaloyylioksimetyyli 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3400 - 3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 cm"1 Esimerkki 123
Fosforioksikloridia (4,1 g) lisättiin suspensioon, joka sisälsi 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-metoksi-iminoetikkahappoa (syn-isomeeri) (2,0 g) metyleeni-kloridissa (26 ml). Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Siihen lisättiin N,N-dimetyyliformamidia (4,0 ml) -15°C:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin 40 minuuttia -15 - -5°C:ssa aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi.
Erikseen lisättiin trimetyylisilyyliasetamidia (5,5 g) bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridin (2,6 g) suspensioon metyleenikloridissa (26 ml) ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia 35 - 40°C:ssa.
Tähän liuokseen lisättiin yhdellä kertaa edellä valmistettu aktivoidun hapon liuos -10°C:ssa ja seosta sekoitettiin -10 - -5°Csssa puoli tuntia. Reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä vesipitoista natriumkloridia (150 ml) ja etyyliasetaattia (150 ml), minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbo- 138 7 4 9 7 0 naatilla. Erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 7-/2-/5-( N-(N rN-dimetyyliaminometyleeni)-amino}-l,2,4-tiadiatsol- 3-yyli/-Z-tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido/- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (4,13 g) · IR (Nujoi): 1770, 1710, 1620 cm’1 NMR δ ppm (DMSO-dg): 1,47 (9H, s), 3,09 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,82 (2H, m), 4,71 (2H, s), 5,17-6,17 (3H, m), 5,32 (1H, d, J=5,0Hz), 6,80 (1H, dd, 3=12,0Hz, 18,0Hz), 7,00 (1H, s), 7,43 (10H, s), 8,50 (1H, s), 9,69 (1H, d, J = 8,0Hz)
Esimerkki 124
Trifluörietikkahappoa (10,0 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-/2-tert-butoksi-karbonyylimetoksi-imino-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)aset-amido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (2,5 g), anisolia (2,5 ml) ja metyleenikloridia (5,0 ml). Seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin tipottain di-isopropyylieetteriä ja saostuneet kiteet otettiin talteen sudoattamalla.
Pestiin di-isopropyyleetterillä, jolloin saatiin 7-/2-karboksimetoksi-imino-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)aset-amido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,57 g).
IR (Nujoi): 3130, 1770, 1670 cm’1 NMR δ ppm (DMSO-dg): 3,71 (2H, q, 3=18,0Hz), 4,66 (2H, s), 5,22 (1H, d, 3=4,0Hz), 5,22-5,85 (2H, m), 5,84 (1H, dd, 3=4,0Hz, 8,0Hz), 6,93 (1H, dd, 3=12,0Hz, 18,0Hz), 7,44 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,59 (1H, d, 3=8,0Hz), 12,30 (1H, leveä s) 74970
Esimerkki 125 139
Trifluorietikkahappoa (17,6 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(trans-3-tert-butoksikarbonyyliallyylioksi-imino)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (4,4 g), anisolia (4,4 ml) ja metyleenikloridia (9,0 ml). Seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 2 tuntia. Reaktio-seokseen lisättiin di-isopropyylieetteriä ja saostunut aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieette-rillä. Tähän aineeseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettu vesikerros pestiin etyyliasetaatilla ja jäljelle jäänyt etyyliasetaatti vesiliuoksessa poistettiin kokonaan haihduttamalla, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 2,2 10-prosenttisella suolahapolla. Saostunut aine otettiin talteen suodattamalla ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(trans-3-kar-boksiallyylioksi-imino)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karbok-syylihappoa (syn-isomeeri) (2,31 g).
IR (Nujoi)r 3250, 1760, 1690, 1650 cnT1 NMRippm (DMSO-dg): 3,73 (2H, q, J=16,0Hz), 4,84 (2H, m), 5,24 (1H, d, J=4,0Hz), 5,34 (1H, d, J*12,0Hz), 5,47 - 6,23 (3H, m), 6,63 - 7,34 (2H, m), 6,83 (1H, s), 9,77 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 126 7-{2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(3-karboksipropoksi-imino)-aset-amido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (1,75 g) saatiin saattamalla bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-(3-tert-butoksikarbonyylipropoksi-imino)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (3,2 g) reagoimaan trifluorietikkahapon (12,8 ml) kanssa anisolin läsnäollessa (3,2 ml) esimerkkien 124 ja 125 mukaisella tavalla.
74970 140 IR (Nujol): 3300, 1760, 1660 cm-1 NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,95 (2H, m), 2,37 (2H, t, J=6,0Hz), 3,73 (2H, q, J=17,0Hz), 4.13 (2H, t, J=6,0Hz), 5,23 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,23-6,00 (3H, m), 6,79 (1H, s), 7,00 (1H, dd, 3=11,0Hz, 18,0Hz), 9,65 (1H, d, 3=8,0Hz)
Esimerkki 127 7-/2-(2-amino-5-klooritaitsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (2,2 g) saatiin esimerkkien 124 ja 125 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-/2-(2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (4,6 g) reagoimaan trifluorietikkahapon (14,4 g) kanssa anisolin (2,7 g) läsnäollessa.
IR (Nujol): 3300, 1760, 1660 cm”1 NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,95 (2H, m), 2,37 (2H, t, J=6,0Hz), 3,73 (2H, q, J=17,0Hz), 4.13 (2H, t, J = 6,0Hz ), 5,23 (1H, d, J=5,0Hz), 5,23-6,00 (3H, m), 6,79 (1H, s), 7,00 (1H, dd, J=ll,0Hz, 18,0Hz), 9,65 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 128
Trifluorietikkahappoa (16,0 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-/2-/5-{N-(N,N-di-metyyliaminometyleeni)amino}-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli/-2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli- 3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (4,0 g), mety-leenikloridia (8,0 ml) ja anisolia (4,0 ml). Seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Reak-tioseos lisättiin tipottain di-isopropyylieetteriin (200 ml) ja saostunut aine otettiin talteen suodattamalla 141 74970 ja sen jälkeen lisättiin veden ja etyyliasetaatin seokseen. Tämän jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettu orgaaninen kerros kyllästettiin natriumkloridilla ja säädettiin pH-arvoon 2,5 10-prosenttisella suolahapolla, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin sekaliuottimella (1:2 tilavuusosia). Uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka pestiin dietyylieetterillä ja otettiin talteen suodattamalla. Näin saatiin 7-/2-(5-form-amido-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,75 g).
IR (Nujoi): 3200, 1770, 1670 cm”1 NMR S ppm (DMS0-dg): 3,70 (2H, m), 4,75 (2H, s), 5,24 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,33 (1H, d, J=12,0Hz), 5,61 (1H, d, J=18,0Hz), 5,91 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,96 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 8,87 (1H, s), 9,70 (1H, d, 0=8,0Hz), 13,47 (1H, leveä s)
Esimerkki 129 '
Liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-/2-tert-butoksi-karbonyylimetoksi-imino)-2-(2 — formamidotiatsol-4-yyli)-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (2 g), anisolia (8,0 ml), dioksaania (8 ml) ja tert-butyy-lialkoholia (8,0 ml), lisättiin p-tolueenisulfonihappoa (2,2 g), minkä jälkeen sekoitettiin 5 tuntia 6G°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä ja sen jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, Vesikerros erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla ja siihen lisättiin etyyliasetaattia ja tetrahydrofuraania, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 2,2 10-prosenttisella suolahapolla, Veäjkerros .142 74970 kyllästettiin natriumkloridilla ja orgaaninen kerros erotettiin, minkä jälkeen pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännöstä, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä ja otettiin talteen suodattamalla. Tähän aineeseen lisättiin vettä ja sen jälkeen pH säädettiin arvoon 5,5 2N vesipitoisella natrium-hydroksidilla. Vesiliuos pylväskromatografoitiin ei-ionil-lisella adsorptiohartnilla "Diaion HP-20" (20 ml) eluoi-malla vedellä (40 ml). Eluaattiin lisättiin etyyliasetaattia ja tetrahydrofuraania, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 2,2 10-prosenttisella suolahapolla. Vesikerros kyllätettiin natriumkloridilla, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä j.a otettiin talteen suodattamalla. Näin saatiin 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-kar-boksyylihappoa (syn-isomeeri) (0,31 g).
IR (Nujol): 3350, 1770, 1680, 1640 cm"1 NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,70 (2H, q, Jsl8Hz), 4,62 (2H, s), 5,21 (1H, d, js5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), · 5-6 (2H, m), 6,82 (1H, s), 7,22 (2H, leveä s), 6,5-7,5 (1H, m), 9,5 (1H, d, J=8Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 129 mukaisella tavalla saattamalla 7-asyyliamino-3-vinyylikefalosporaani-happojohdokset, joissa oli formamidoryhmä, tert-butoksi-karbonyyliryhmä ja bentshydryyliesteri, reagoimaan p-tolueenisulfonihapon kanssa anisolin läsnäollessa.
» 74970
Esimerkki 130 143 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(trans-3-karboks iallyylioksi-imino)asetamido]-3-vinyyli-3-kef em-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3250, 1760, 1690, 1650 cm"1 Esimerkki 131 7-(2-(2-aminotiatsol~4-yyli)-2-(3-karboksipropoksi-imino)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri). IR (Nujol): 3300, 1760, 1660 cm”1
Esimerkki 132 7-(2-(2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, 1610 cm"1 Esimerkki 133
Seosta, joka sisälsi bentshydryyli 7-(2-(3-tert-butoksikarbo-nyylipropoksi-imino)-2^ (2-formamidotiatsol-4-yyli )asetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,5 g), väkevää suolahappoa (1,0 g), metanolia (30 ml) ja tetrahydro-furaania (15,0 ml) sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 2,5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin bentshydryyli 7-[2-(3-tert-butoksikarbonyyli- 144 74970 propoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli Jasetamido]-3-vinyyli- 3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,33 g).
IR (Nujol): 3340, 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 cnT1 NMRippm (DMSO-dg): 1,40 (9H, s), 1,87 <2H, m>, 2,35 (2H, t, J=7,0Hz), 3,76 (2H, m), 4,11 (2H, t, J«7,0Hz), 5,30 (1H, d, J*5,0Hz), 5,32 (1H, d, J=12,0Hz), 5,66 (1H, d, J=18,0Hz), 5,91 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,78 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 6,98 (1H, s), 7,39 (10H, s), 9,66 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 134
Seosta, joka sisälsi bentshydryyli 7-[2-(trans-3-tert-butoksi-karbonyyliallyylioksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (4,7 g), väkevää suolahappoa (1,34 g), metanolia (30 ml) ja tetrahydrofuraania (10 ml), sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 2,5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridillä ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyyli-eetterillä. Näin saatiin bentshydryyli 7-[2-(tans-3-tert-butoksikarbonyyliallyylioksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-3-yyli)asetamidoJ-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (4,50 g).
IR (Nujol) ·. 3250, 1770, 1700, 1670, 1610 οπΤ* NMRSppm (DMSO-dg): 1,45 (9H, s), 3,76 (2H, m), 4,86 (2H, m), 5,34 (lh, d, J=12,0Hz), 5,35 (1H, d, J=5,0Hz), 5,68 (1H, d, J=18,0Hz), 5,77 - 6,30 (2H, m), 6,54 - 7,17 (2H, m), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,17 - 7,70 (10H, m), 9,81 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 135 74970 145
Bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syanometoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (2,17 g) saatiin esimerkkin 133 ja 134 mukaisesti saattamalla bentshydryyli 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-syanometoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (3,0 g) reagoimaan väkevän suolahapon (0,35 g) kanssa.
IR (Nujol): 3430, 3250, 1780, 1720, 1680, 1660 cm"1 NMR δ ppm (DMS0-dg): 3,77 (2H, m), 5,02 (2H, s), 5,10-6,08 (2H, m), 5,28 (1H, d, 0=5,0Hz), 5,85 (1H, dd, 0=5,0Hz, 8,0Hz), 6,83 (1H, dd, J=10,0Hz, 18,0Hz), 6,89 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,09-7,63 (10H, m), 9,83 (1H, d, 0*8,0Hz) f
Esimerkki 136
Bentshydryyli 7-/2-(2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)-2-tert-butoks ikarbonyylimetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (4,6 g) saatiin esimerkkien 133 ja 134 mukaisesti saattamalla bentshydryyli 7-/2-(2-formamido-5-klooritiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksi-karbonyylimetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (5,5 g) reagoimaan väkevän suolahapon (2,3 ml) kanssa.
IR (Nujol): 3425, 3270, 1780, 1720, 1675, 1620, 1540 cm1 NMR 6ppm (DMSO-dg): 1,43 (9H, s), 3,77 (2H, m), 4,63 (2H, s), 5,30 (1H, d, 0=5Hz), 5,32 (1H, d, J=llHz), 5,68 (1H, d, J=17Hz), 6,00 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,85 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,03 (1H, s), 7,22-7,90 (10H, m), 9,60 (1H, d, 0=8Hz)
Esimerkki 137 74970 146
Bentshydryyli 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujoi)s 3300, 3175, 1770, 1720, 1670, 1610, 1510 cm”1 Esimerkki 138 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amidoJ-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm”1
Esimerkki 139 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syanometoksi-iminoasetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 cm”1
Esimerkki 140 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(trans-2-karboksiallyylioksi-imino)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3250, 1760, 1690, 1650 cm”1 Esimerkki 141 7-12-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(3-karboksipropoksi-imino)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri). IR (Nujol): 3300, 1760, 1660 cm”1
Esimerkki 142 7-[2-(2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-imino-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
147 74 9 7 0 IR (Nujoi: 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, 1610 cm-1 Esimerkki 143
Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoastamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-kar- boksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3400-3100, 1770, 1760, 1680, 1620 1530 cm"1
Esimerkki 144
Anisolia (9,3 g ) ja trifluorietikkahappoa (24,5 g) lisättiin suspensioon, joka sisälsi bentshydryyli 7-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (6,2 g) metyleenikloridissa (60.ml). Seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös lisättiin tipottain di-isopropyylieetteriin (600 ml) ja saostunut aine otettiin talteen suodattamalla. Tämä aine suspendoitiin veteen (50 ml) ja sen jälkeen säädettiin pH-arvoon 7,5 2N vesipitoisella natriumhydrok-sidilla, minkä jälkeen pestiin kaksi kertaa etyyliasetaatin (50 ml) ja tetrahydrofuraanin (50 ml) seoksella. Saatuun vesiliuokseen lisättiin etyyliasetaattia (50 ml) ja tetrahydrofuraania (50 ml) ja seos kyllästettiin natrium-kloridilla ja säädettiin pH-arvoon 1,0 10-prosenttisella suolahapolla. Orgaaninen kerros erotettiin ja jäljelle jäänyt liuos uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seoksella. Yhdistetty orgaaninen liuos pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi dietyylieetterillä. Näin saatiin 7-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli- 3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (3,9 g).
74970 148 IR (Nujol): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm-1 NMR^ppm (DMSO-dg): 3,71 (2H, m), 3,93 (3H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (1H, d, J=llHz), 5,55 (1H, d, J=17Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,95 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 9,58 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 145 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syanometoksi-iminoasetamido]- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (0,92 g) saatiin esimerkin 144 mukaisella tavalla saattamalla bents-hydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syanometoksi-imino-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (2,1 g) reagoimaan trifluorietikkahapon (8,4 ml) kanssa anisolin (2,1 ml) läsnäollessa.
IR (Nujol): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 cm-1 NMR £ppm (DMSO-dg): 3,73 (2H, q, J=18Hz), 5,02 (2H, s), 5,23 (1H, d, J«5,0Hz), 5,34 (1H, d, J-12,0Hz), 5,37 - 6,80 (1H, m), 5,79 (1H, dd, J*5,0Hz, 8,0Hz), 6,63 - 7,38 (1H, m), 6,91 (1H, s), 9,83 (1H, d, J**8,0Hz)
Esimerkki 146
Natriumbikarbonaattia (0,47 g) lisättiin 7-[2-metoksi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri) (2,3 g) suspensioon vedessä (30 ml) ja seosta sekoitettiin jonkin aikaa. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja sen jälkeen suodos lyofilisoitiin, jolloin saatiin edellä mainitun yhdisteen natriumsuolaa (2,0 g).
149 7 4 9 7 0 Tämä tuote liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (20 ml) ja siihen lisättiin tipottain ja jäissä jäähdyttäen liuos, joka sisälsi jodimetyylipivalaattia (1,23 g) N,N-dimetyyliform-amidissa (3 ml). Tämän jälkeen sekoitettiin 10 minuuttia 5°C:ssa ja reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (50 ml) ja vettä (50 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kolme kertaa kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (30 ml) ja kolme kertaa vesipitoisella natriumkloridilla (30 ml), minkä jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin pivaloyylioksimetyyli 7-[2-metoksi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)aset-amido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,4 g), sp. 125 - 133°C (hajoaa).
IR (Nujoi)ί 3400 - 3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 cm-1 NMR Sppm (DMSO-dg): 1,15 (9H, s), 3,77 (2H, q, J=17Hz), 3,93 (3H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,38 (1H, d, J=llHz), 5,7 (1H, d, J=17Hz), 5,7 - 6,1 (3H, m), 6,85 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 8,15 (2H, leveä s), 9,67 (1H, ds, J=8Hz)
Esimerkki 147 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-metoksi-imino)etikkahappoa (syn-isomeeri) (2,5 g) lisättiin fosforipentakloridin (1,7 g) liuokseen metyleenikloridissa -18°C:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin 1 tunti -5 - -15°C:ssa. Seokseen lisättiin kuivaa di-isopropyylieetteriä (75 ml) -10 - -5°C:ssa ja sen jälkeen seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 10 minuuttia. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyleenieetterillä.
Erikseen lisättiin trimetyylisilyyliasetamidia (5,8 g) bents-hydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattihydroklo- 150 7 4 9 7 0 ridin (2,7 g) suspensioon metyleenikloridissa (27 ml), minkä jälkeen sekoitettiin hetken aikaa. Tähän liuokseen lisättiin edellä saatu sakka -10°C:sa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa puoli tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä (80 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml), minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin. Siihen lisättiin vettä ja seos säädettiin pH-arvoon 7,5 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridillä ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin bentshyd-ryyli 7—[2—(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-tert-butoksi-karbonyylimetoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri) (3,53 g).
IR (Nujoi): 3400, 1770, 1720, 1670, 1620 cm“l NMR Sppm (DMSO-dg): 1,46 (9H, s), 3,77 (2H, q, J=19Hz), 4,67 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5,0Hz), 5,33 (1H, d, J=ll,0Hz), 5,66 (1H, d, J=17,0Hz), 5,96 (1H, dd, J“5,0Hz, 9,0Hz), 6,80 (1H, dd, J»llHz, 17,0Hz), 6,99 (1H, s), 7,43 (10H, s), 8,23 (2H, leveä s), 9,63 (1H, d, J*9,0Hz)
Esimerkki 148
Bentshydryyli 7-[2-(0,0-dietyylifosfonometoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (4,3 g), sp. 135 - 142°C, saatiin esimerkin 147 mukaisella tavalla saattamalla bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (4,7 g) reagoimaan aktivoidun hapon liuoksen kanssa, joka oli valmistettu tavalliseen tapaan 2-(0,0-dietyylifosfonometoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-etikkahaposta (syn-isomeeri) (5,5 g), fosforioksikloridistä (2,07 ml) ja N,N-dimetyyli-formamidista (1,75 ml) tetrahydrofuraanissa (55 ml).
IR (Nujoi): 3400, 3160, 1785, 1723, 1675 cm"! 151 74970 NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,25 (6H, t, J=6Hz), 3,73 (2H, m), 4,13 (4H, m), 4,57 (2H, d, J=7Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,2-5,8 (2H, m), 5,90 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 6,95 (1H, s), 7,37 (10H, m), 7,47 (1H, 8), 8,53 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz), 12,7 (1H, leveä s)
Esimerkki 149
Trifluorietikkahappoa (13,6 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-/2-(5-amino- l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,4 g), metyleenikloridia (7,0 ml) ja ansiolla (3,4 ml), minkä jälkeen: sekoitettiin 1,5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseos lisättiin tipottain di-isopropyylieetteriin (150 ml) ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja lisättiin sen jälkeen veden ja etyyliasetaatin seokseen. pH säädettiin arvoon 7,5 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen vesikerros erotettiin ja sädäettiin pH-arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 7-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol- 3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,39 g).
IR (Nujoi)t 3380, 3280, 1760, 1720, 1670 cm"1 NMR δ ppm (DMS0-dg)j 3,73 (2H, q, Jsl8,5Hz), 4,69 (2H, s), 5,21 (1H, d, J=5,0Hz), 5,33 (1H, d, Jrl2,0Hz), 5,60 (1H, d, J=18,0Hz), 5,86 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,98 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 8,16 (2H, leveä s), 9,56 (1H, d, 3=lB,0Hz) 152
Esimerkki 150 74970
Trifluorietikkahappoa (5 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen bentshydryyli 7-/2-(0,0-dietyylifosfonometoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (4,2 g) liuokseen metyleeni-kloridissa (20 ml) ja anisolissa (2 ml), minkä jälkeen sekoitettiin 1,5 tuntia 10°C:ssa. Reaktioseos lisättiin tipottain di-isopropyylieetteriin (400 ml), ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyyli-eetterillä. Tämän jälkeen kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 7-/2-(0,0-dietyylifosfonometoksi-imino)-2-(2-formamdiotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karbokeyylihappoa (syn-isomeeri) (2,8 g), sp. 173 - 176°C. IR (Nujol): 3160, 1775 (leveä), 1680 (leveä) cm’1 NMR δ ppm (DMSO-dg): 1,28 (6H, t, J=6Hz), 3,76 (2H,m), 4,17 (4H/ m), 4,58 (2H, d, J=7Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (1H, d, J=llHz), 5,63 (1H, d, Jsl8Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,70 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,82 (1H, d, J=8Hz), 12,7 (1H, leveä s)
Esimerkki 151
Bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (3,05 g) ja trimetyyli-silyylijodidia (3,0 g) lisättiin 25 - 28°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 7-/2-(0,O-dietyylifosfonometoksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asteamido/-3-vinyyli — 3— kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,725 g) me-tyleenikloridissa (26 ml), minkä jälkeen sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 16 tuntia. Poistamalla liuotin saatiin jäännösöljyä, joka liuotettiin metanoliin (25 ml). Reaktioseokseen lisättiin väkevää suolahappoa (2 ml), minkä jälkeen sekoitettiin 2 tuntia 30°C:s8a.
153 74970
Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka liuotettiin veteen (50 ml) ja säädettiin pH-arvoon 5,5 IN vesipitoisella natriumhydroksidilla. Tämä vesiliuos pylväskromatografoitiin ei-ionillisella adsorptiohartsilla "Diaion HP-20". Vesipesun jälkeen eluoitiin 10-prosenttisella vesipitoisella meta-nolilla. Haluttua yhdistettä sisältävät eluaatit otettiin talteen ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7-/2-fosfonome-toksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-vinyyli- 3- kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,0 g), sp. 185°C (hajoaa).
IR (Nujoi): 3300 (leveä), 1780, 1658, 1600 cm'1 NMR 6 ppm (D20) + NHCO-j): 3,70 (2H, m), 4,32 (2H, d, J=8Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,43 (1H, d, JslBHz), 5,50 (1H, d, JsllHz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,93 (1H, dd, JsllHz, 18Hz), 7,0 (1H, s)
Seuraava yhdiste saatiin esimerkkien 133 ja 134 mukaisella tavalla saattamalla 7-asyyliamino-3-vinyylikefalosporaani-happojohdos, jossa oli formamidoryhmä, reagoimaan väkevän suolahapon kanssa.
Esimerkki 152 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3380, 3280, 1760, 1720, 1670 cm"1 Esimerkki 153
Trifluorietikkahappoa (2,5 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen suspensioon, joka sisälsi bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol- 4- yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-kar-boksylaattia (syn-isomeeri) (0,9 g), metyleenikloridia 154 74970 (10 ml) ja anisolia (0,66 g), ja sekoittamista jatkettiin ympäröivässä lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos lisättiin tipottain di-isopropyylieetteriin (100 ml) ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja suspendoitiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Sen jälkeen pH säädettiin arvoon 7 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettu vesiliuos kyllästettiin natriumkloridilla ja siihen lisättiin etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin sekaliuotin (8:2 tilavuusosia). pH säädettiin arvoon 3,2 10-prosenttisella suolahapolla, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka pestiin di-isopropyylieetterillä. Näin saatiin 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli- 3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (0,4 g).
IR (Nujoi): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 cm'1 NMR δ ppm (DMS0-dg): 3,72 (2H, q, J=18Hz), 3,87 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J=llHz), 5,58 (1H, d, J=18Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 9,62 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 154
Vilsmeier'in reagenssi valmistettiin tavalliseen tapaan fosforioksikloridista (1,8 g) ja N,N-dimetyyliformamidista (0,8 g) etyyliasetaatissa (3,2 ml). 2-(2-syklopenten-l-yylioksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (2,7 g) lisättiin jäissä jäähdyttäen Vilsmeier1 in reagenssiin sekoitettuun suspensioon kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml) ja sekoittamista jatkettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia /liuos A/. Trimetyyli-silyyliasetamidia (8,1 g) lisättiin 7-amino-3-vinyyli- ♦ 3-kefem-4-karboksyylihapon (2,0 g) sekoitettuun suspensioon etyyliasetaatissa ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia 155 74970 35 - 40°C:ssa. Tähän seokseen lisättiin yhdellä kertaa liuos A -10°C:ssa ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 0,5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä (40 ml) ja erotettu orgaaninen kerros lisättiin veteen. Seos säädettiin pH-arvoon 7,5 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettu vesikerros säädettiin pH-arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin sakkana 7—[2—(2— syklopenten-l-yylioksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamidol-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (3,20 g).
IR (Nujoi): 3200, 1780, 1680, 1650 cm”1 NMR 6 ppm (DMSO-dg): 1,79 - 2,78 (4H, m), 3,73 (2H, q, J=20,0Hz), 5,22 (1H, d, J=5,0Hz), 5,33 (1H, d, J«12,0Hz), 5,60 (1H, d, J=18,0Hz), 5,71 - 6,28 (4H, m), 6,96 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 7,40 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 155
Seosta, joka sisälsi 7-[2-(2-syklopenten-l-yylioksi-imino)-2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (3,1 g), metanolia (22 ml), tetrahydrofuraania (10 ml) ja väkevää suolahappoa (1,3 g), sekoitettiin ympäröi- 156 74970 vässä lämpötilassa 2,5 tuntia. Reaktioseos lisättiin veden ja etyyliasetaatin seokseen ja säädettiin pH-arvoon 7,5 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Erotettu vesikerros säädettiin pH-arvoon 3,0 10-prosenttisella suolahapolla. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjiössä, jolloin saatiin 7-[2-(2-syklopenten-l-yylioksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (2,7 g).
IR (Nujoi): 3270, 1765, 1650 cm-1 NMR ppm (DMSO-dg): 1,92 - 1,75 (4H, m), 3,73 (2H, q, J=18,0Hz), 5.21 (1H, d, J=5,0Hz), 5.21 - 6,33 (6H, m), 6,80 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J=ll,0Hz, 18,0Hz), 9,62 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 156 Väkevää suolahappoa (0,18 g) lisättiin bentshydryyli 7-[2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-kar-boksylaatin (syn-isomeeri) (3,0 g) liuokseen muurahaishapossa (12 ml) 10°C:ssa ja sekoitettiin 2,5 tuntia ympäröivässä lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin di-isopro-pyylieetteriin (100 ml). Sakka otettiin talteen suodattamalla pestiin di-isopropyylietterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-(2-karboksimetoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4- 157 74970 yyli)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo-mono-hydrokloridia (syn-isomeeri) (1,6 g).
IR (Nujoi): 1760, 1670, 1630 cm-1 NMR ppm (DMSO-dg): 3,74 (2H, m), 4,75 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=5,0Hz), 5,36 (1H, d, J=12,0Hz), 5,61 (1H, d, J=18,0Hz), 5,80 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,70-7,47 (1H, m), 7,06 (1H, s), 9,78 (1H, d, J=8,0Hz) Tämä reaktio voidaan suorittaa käyttämällä seuraavia reaaensseja ja liuottimia.
Reqenssi Liuotin Saanto (¾) Väkevä suolahappo Etikkahappo 30 p-tolueenisulfonihappo Muurahaishappo 90 " Etikkahappo 50
Metaanisulfonihappo Muurahaishappo 89 " Etikkahappo 65
Esimerkki ^7 2- amino-oksietikkahappo-hemihydrokloridia (1,7 g) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 7-/(2-aminotiatsol-4-yyli)glyoksyy-liamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (2,0 g) ja natriumasetaatti-trihydraattia (0,7 g) vedessä (40 ml). Seos säädettiin pH-arvoon 5,2 10-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja sen jälkeen sekoitettiin 3,5 tuntia 50°C:ssa. Sekoittamisen aikana seos säädettiin pH -arvoon 5,0 - 5,4 samalla reagenssilla. Reaktioseos säädettiin uudelleen pH-arvoon 2,2 10-prosenttisella suolahapolla jäähdyttäen jäissä. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja sen jälkeen kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjiössä, jolloin saatiin 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido/- 3- vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,13 g).
158 7 4 9 7 0 IP (Nujol)s 3350, 1770, 1680, 1640 cm-1
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 157 mukaisesti saattamalla 7-asyyliaminokefalosporaanihappojohdokset, joissa oli oksoryhmä, reagoimaan vastaavan 0-subsituoidun hydroksyyliamiinin kanssa.
Esimerkki 158 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 cm"1
Esimerkki 159
Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminbtiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefern-4-karbok8ylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujoi)s 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 cm"1
Esimerkki 160
Asetoksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kef em-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3300, 1765 (leveä), 1660, 1610, 1535 cm"1
Esimerkki 161
Propionyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3350, 1770 (leveä), 1650, 1620, 1530 cm"1
Esimerkki 162 74970 159
Isobutyryylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karbaksy-laatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530 cm"1
Esimerkki 163 1- asetoksipropyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3300, 1765, 1670, 1610 cm"1 Esimerkki 164 L-2-amino-2-karboksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- 2- metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3200, 1770, 1735, 1650 (leveä) cm"1 Esimerkki 165
Ftalid-3-yyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3300, 1775, 1670, 1610, 1530 cm"1 Esimerkki 166 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetamido/- 3- vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3250, 1770, 1655, 1605, 1545 cm"1 » 160
Esimerkki 167 7 4 9 7 0 7-/2-(2-aminotiatso1-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoaset-amido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (ayn-isomeeri).
IR (Nujol): 3250, 1760, 1680, 1620, 1530 cm-1
Esimerkki 168 7-/2-(2-aminotiatso1-4-yyli)-2-etoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (ayn-isomeeri).
IR (Nujol)j 3300, 1770, 1660, 1545 cm’1
Esimerkki 169
Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiateol-4-yyIijoet oka i-im in oasetam id o/-3- vinyyli- 3-kefem-4-karboksylaat ti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 cm"1 Esimerkki 170 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-heksyyliok8i-iminoasetamido/- 3-vinyyli-3-kefem-4-karbbksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3250, 1770, 1660, 1530 cm"1
Esimerkki 171 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli9-2-(l-karboksietoksi-imino)-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri ) .
IR (Nujol), 3260, 3160, 1770, 1670 cm"1 Esimerkki 172 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(l-karboksi-l-metyylietoksi- * imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
161 74970 IR (Nujoi): 3300, 3200, 1770, 1670, 1640 cm"1
Esimerkki 173 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(3-karboksipropoksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3300, 1760, 1660 cm-1 Esimerkki 174 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3250, 1770, 1670, 1530 cm-1 Esimerkki 175 -.
Bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiätsol-4-yyli)-2-( 3-bents-hydryyilioksikarbonyyli-3-tert-butoksikarbonyyliaminopro-poksi-imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karbok8ylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3300, 1780, 1719, 1680 cm-1
Esimerkki 176
Bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-bents-hdyryylioksikarbonyyli-2-tert-butoksikarbonyyliamino-etoksikarbonyylimetoksi-imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3360, 1750 (leveä) cm’1
Esimerkki 177 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(pyridin-2-yylimetoksi- , imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
162 74970 IR (Nujol): 3300, 1770, 1650, 1620, 1540 cm"1 Esimerkki 178 7-/2-(2-aminotiatsol-5-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido/- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3300, 1780, 1645, 1580, 1515 cm"1
Esimerkki 179 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syanometoksi-iminoasetamido/- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3330, 2020, 1770, 1670, 1620 cm-1
Esimerkki 180 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(3-karboksiallyylioksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karbok8yylihappo (syn-isomeeri ).
IR (Nujol): 3250, 1760, 1690, 1650 cm"1 Esimerkki 181 7-/2-(2-amino-5-klooritiatsol-4-yyli)-2-k8rboksimetoksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, 1610 cm"1
Esimerkki 182 7-/2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(0,0-dietyylifosfono-metoksi-imino)asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3160, 1775 (leveä), 1680 (leveä) cm"1 «
Esimerkki 183 163 74970 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-syklopenten-l-yylioksi-imino)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3270, 1765, 1650 cm-1 Esimerkki 184 7-[2-(amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) IR (Nujol): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm”1
Esimerkki 185
Pivaloyylioksimetyyli 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3400 - 3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 cm"!
Esimerkki 186 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri).
IR (Nujol): 3380, 3280, 1760, 1720, 1670 cm”!
Esimerkki 187
Bentshydryyli 7-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujol). 3250, 1780, 1720, 1700, 1660, 1540 cm”1
Esimerkki 188 74970 164
Bentshydryyli 7-l2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 cm”1
Esimerkki 189
Bentshydryyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksi-karbonyylimetoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri).
IR (Nujoi): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660, 1530 cm”1 Esimerkki 190 2-(l-tert-butoksikarbonyylietoksi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)etikkahappoa (syn-isomeeri) (2,2 g) lisättiin fosforipentakloridin (1,6 g) sekoitettuun suspensioon metyleenikloridissa (22 ml) -15°C:ssa ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia -5 - -15°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin -10°C:ssa kuivaa di-isopropyylieetteriä ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin kuivalla di-iso-propyylieetterillä. Erikseen lisättiin trimetyylisilyyli-asetamidia (5,4 g) bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridin (2,5 g) sekoitettuun suspensioon metyleenikloridissa (25 ml). Saatuun liuokseen lisättiin edellä saatu sakka -10°C:ssa ja sekoitettiin 40 minuuttia -5 - -10°C;ssa. Saatuun liuokseen lisättiin vettä ja erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridillä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin, jolloin saatiin bentshydryyli 7-[2-(1-tert-butoksikarbonyylietoksi-imino)- 165 74970 2- (5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)asetamido]-3-vinyyli- 3- kefem-karboksylaatti (syn-isomeeri) (2,51 g).
IR (Nujol): 1770, 1720, 1680, 1610 cm"1
Esimerkki 191 7-[2-(4-tert-butoksikarbonyyliaminotiatsol-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo (syn-isomeeri) (0,95 g) saatiin esimerkin 7 mukaisella tavalla saattamalla 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (0,7 g) reagoimaan 2-(4-tert-butoksi-karbonyyliaminotiatsol-2-yyli)-2-metoksi-iminoetikka-hapon (syn-isomeeri) (0,9 g) kanssa.
IR (Nujol): 3250, 1785, 1720, 1690, 1600, 1535 cm"1 NMR 6ppm (DMSO-dg): 1,45 (9H, s), 3,72 (2H, q, J=17Hz), 3,95 (3H, s), 5,18 (1H, d, J«5Hz), 5,28 (1H, d, J=llHz), 5,52 (1H, d, J=17Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,90 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,28 (1H, s), 9,71 (1H, d, J=8Hz), 10,27 (1H, s)
Esimerkki 192
Trifluorietikkahappoa (9,6 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi 7-[2-(1-tert-butoksikarbonyylietoksi-imino)-2-(5-amino-l,«2,4-tiadiatsol-3-yyli)asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (2,4 g), metyleenikloridia (5 ml) ja anisolia (2,4 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Saatu liuos lisättiin tipottain di-isopropyylieetteriin (100 ml) ja sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka lisättiin veden ja etyyliasetaatin seokseen ja sen jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 10-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla. Erotettu vesikerros kyllästettiin natriumkloridilla ja 166 74970 säädettiin pH-arvoon 1,5 10-prosenttisella suolahapolla, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatin ja tetrahydro-furaanin sekaliuottimellä (1:1 tilavuusosia). Uute pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 7-[2-(l-karboksietoksi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol- 3-yyli)-asetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (0,55 g).
IR (Nujoi): 3330, 3200, 1770, 1670, 1610 cm“l NMR $ ppm (DMSO-dg): 1,37 (3H, m), 3,70 (2H, m), 4,80 (1H, m), 5,97 - 6,07 (4H, m), 6,96 (1H, dd, J«12,0Hz, 18,0Hz), 8,17 (2H, leveä s), 9,47 (d, J=8,0Hzk 9,55 (d, J»8,0Hzr (lH)
Esimerkki 193
Etanoliin (2 1) lisättiin 7-12-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (70 g) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 40°C:ssa. Liukenematon aines otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla. Pesuliuokset ja suodos yhdistettiin ja siihen lisättiin vettä (4,2 1) 40°C:ssa, minkä jälkeen sekoitettiin 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saati in 7-12-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri) kiteistä trihydraattia (61,6 g).
167 74970 Röntgensädespektri: 20° I/Iq (suhteellinen intensiteetti) 29,0° 0,40 28.7 0,17 28,4 0,23 28.0 0,15 27.3 0,69 26.4 0,53 26.1 0,43 24.7 0,42 23.7 0,53 23.4 0,70 23.1 0,50 22.7 0,69 22.2 0,82 21.4 0,40 21.0 0,50 20.5 0,54 20.0 0,30 19.5 1,00 17.5 0,10 15,4 0,48 15.0 0,93 8,9 0,93 7,5 0,15 5,8 0,34

Claims (3)

74970 168
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 7-asyyli-amino-3-vinyylikefalosporiinihappojohdoksen syn-isomeeriä, jonka kaava (I) on Ri-C-CONH--S S (I) lä-°R4 J- N CH=CH2
0 X» jossa R1 on aminotiatsolyyli, jossa voi olla halogeeni, aminotiadiatsolyyli, suojattu aminotiatsolyyli, jossa voi olla halogeeni tai suojattu aminotiadiatsolyyli, R2 on karboksi tai suojattu karboksiryhmä, ja R4 on syklo(alempi)alkenyyli, alempi alkynyyli, alempi alkenyy-li, alempi alkenyyli, joka on substituoitu karboksilla tai suojatulla karboksiryhmällä, alempi alkyyli tai alempi alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla valittuna ryhmästä, johon kuuluvat karboksi, suojattu karboksi-ryhmä, amino, suojattu aminoryhmä, syano, fosfono, suojattu fosfonoryhmä ja pyridyyli ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että (1) yhdiste, jonka kaava II on «2»-1- J- CH=CH2 <ii) T2 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava III on 169 74 97 0 r1_C-C00H (III) II λ N-OR4 jossa ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä/ tai sen reaktiivisen johdoksen karboksiryhmässä tai sen suolan kanssa yhdisteeksi/ jonka kaava on R1-C-CONH--f S N N_0R4 ^CH=CH2 X2 jossa Rl, r2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä/ tai sen suolaksi; (2) yhdisteestä, jonka kaava Ia on: rs ^ (Ia) N-OR’ j-N -CH=CH2 o7 1 R2 jossa R^ on suojattu aminotiatsolyyli, jossa voi olla halogeeni tai suojattu aminotiadiatsolyyli, R^ ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan aminoryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava Ib on rI-C-CONH--{ Sn| (Ib) b ii-OR4 ,_N J—CH=CH„ cf T R2 170 74970 jossa r! on aminotiatsolyyli, jossa voi olla halogeeni tai D aminotiadiatsolyyli, r2 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (3) yhdisteestä, jonka kaava Ie on: Rl-C-CONH--jx' s \ (Ie) n”0r4 #-N —ch=ch2 jossa R| on suojattu karboksiryhmä, ja r! ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Id on rI-c-conh--ί^δχ1 (Id) N-OR4 ^- N .jJ—CH=CH2 COOH jossa r! ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (4) liitetään karboksiryhmäsuojaryhmä yhdisteeseen, jonka kaava Id on r1_C-cONH-j-(Id) N'0r4 q)- n^Lch=ch2 COOH 171 74970 jossa R1 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolaa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ie on: R1-C-CONH--S S v. (Ie > N-°R4 ^-N J-CH=CH2 «a2 jossa Rl, R2 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai a sen suolaa; tai (5) yhdiste, jonka kaava IV on: x1-ch2CO-c-conh--^ S N (IV) N-OR4 _N Λ—CH=CH_ <r 2 R2 jossa χΐ on halogeeni, ja R2 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava V on H2N-C-R6 (V) ^11 S jossa R6 on amino tai suojattu aminoryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ie on: N -T-C-CONH--f S > (Ie) r6 ~i Yä-0R4 )- yj- ch-cb2 I2 172 74970 jossa R2, r4 ja R*> tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (6) yhdisteestä, jonka kaava If on r1_C_CONH--(If) N’0Ri J-N — ch=ch2 R2 jossa r| on alempi alkyyli, joka on substituoitu suojatulla karboksiryhmällä tai suojatulla fosfonoryhmällä, tai alempi alkenyyli, joka on substituoitu suojatulla karboksiryhmällä, ja R1 ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä tai fosfono-ryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ig on: g R1“C”C0NH--^ (ig) a"0R£ )- NY^-CH=CH2 I2 jossa Rj* on alempi alkyyli, joka on substituoitu karboksilla tai fosfonolla, tai alempi alkenyyli, joka on substituoitu karboksilla, ja R1 ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (7) yhdiste, jonka kaava VI on: Ri-jj-CONH-1-|-S S (VI) N 0R4 ^CH=P(R?) 3
0 I 173 74970 jossa R 7 on aryyli, ja Rl, R2 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan formaldehydin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava I on: Ri-C-CONH--f' S N (I) jj_qr4 1 I N OR ^-N CH=CH, T jossa Rl, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (8) yhdisteestä, jonka kaava Ih on Ri-C-CONH--|^S ^ (Ih) n"or4 ^-N - CH=CH2
0 R2 Rb jossa Rj* on alempi alkoksikarbonyyli, joka on substituoitu suojatulla aminolla ja suojatulla karboksiryhmällä, ja R^ ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan aminoryhmän ja karboksiryhmän suoja-ryhmät, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava li on: S ^ Rl-CJ-CONH--ζ > (li) "'°®4 )-N^^J—CH=CHj J2 c 174 74970 jossa R2 on alempi alkoksikarbonyyli, joka on substituoitu aminolla ja karboksilla, ja R^· ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (9) yhdisteestä, jonka kaava Ij on: R1“C-C0NH--{ ^ (Ij) *"0Ri — ch-ch2 I2 jossa Rj on alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkyyli, joka on substituoitu suojatulla aminoryhmällä ja suojatulla karboksi-ryhmällä, tai alempi alkyyli, joka on substituoitu suojatulla aminoryhmällä ja suojatulla karboksiryhmällä, ja R1 ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan amino- ja karboksiryhmän suojaryhmät, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Ik on: S rI-c-conh--N (Ik) "a J-N yiJ—ch=ch2 R2 jossa r| on alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkyyli, joka on substituoitu aminolla ja karboksilla, tai alempi alkyyli, joka on substituoitu aminolla ja karboksilla, ja Rl ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (10) liitetään karboksiryhmän suojaryhmä tai fosfonoryhmän suojaryhmä yhdisteeseen, jonka kaava Ig on: 175 74970 R1“C-CONH--^ (Ig) "'“'b )- KvJ-ch=ch2 0 ΐ jossa Rl, R2 ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolaa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava If on: R1-C-C0NH--(If) a'0Ra )-N y^-CH=CH2 R2 jossa Rl, R2 ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (11) yhdiste, jonka kaava II on rI-c-conh--S S N (Il) ^'°Re J-N CH=CH2 l2 jossa R^ on alempi alkyyli, joka on substituoitu kaavan: e -O mukaisella ryhmällä, ja R1 ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan VII 176 7 4 9 7 0 (R5)2S04 (VII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa RS on alempi alkyyli, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Im on: Ri-C-CONH--"s (im) Ä-°R* J- N J_ CH=CH2 R2 jossa R^ on alempi alkyyli, joka on substituoitu kaavan: ~0 Θ R5 · R5 SO4 mukaisella ryhmällä, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^· ja R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (12) yhdiste, jonka kaava In on R1-C-C0NH-1-> (In) “'0R£ )- CH=CH2 R2 jossa R^· ja tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava Io on 177 74970 R1-C-CONH--r^S 'N (Io) N"°Rg )-N ch=ch2
0 I© coow jossa R4 on alempi alkyyli, joka on substituoitu kaavan: R5 mukaisella kationilla, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja r! tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (13) yhdiste, jonka kaava Ir on: rI-CO-CONH--f S N (Ir) J-N CH=CH2 ° ΐ jossa R^ ja R^ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava VIII on: R4ONH2 (VIII) jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava I on: r1-C-C0NH-1s ^ ^~0r4 J-N vJ— CH=CH2 ° i 178 74970 jossa Rl, R2 ja r4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola.
2. Yhdisteen syn-isomeeri, jonka kaava on S R1-C-CONH--S N O R2 jossa R4 on vety, syklo(alempi)alkenyyli, alempi alkynyyli, alempi alkenyyli, alempi alkenyyli, joka on substituoitu karboksilla tai suojatulla karboksiryhmällä, alempi alkyyli tai alempi alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla valittuna ryhmästä, johon kuuluvat karboksi, suojattu karboksiryhmä, amino, suojattu aminoryhmä, syano, fosfono, suojattu fosfonoryhmä ja pyridyyli, rB on ryhmä, jonka kaava on Θ Θ -CH2P(R7)3*X3 tai -CH=P(R7)3 jossa R7 on aryyli, ja X3 on halogeeni tai sen suola.
3. Yhdisteen syn-isomeeri, jonka kaava on Rc Rd , N / > Sv Xl-Ci^-CXjj-CONH--p > N-0r4 ^-N — ch=ch2
0 T R2 jossa R4 on vety, syklo(alempi)alkenyyli, alempi alkynyyli, alempi alkenyyli, alempi alkenyyli, joka on substituoitu karboksilla tai suojatulla karboksiryhmällä, alempi alkyyli 179 7 4 9 7 0 tai alempi alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla valittuna ryhmästä, johon kuuluvat karboksi, suojattu karboksiryhmä, amino, suojattu aminoryhmä, syano, fosfono, suojattu fosfonoryhmä ja pyridyyli, Rc ja ovat yhdistetyt muodostaen okson tai suojatun okso-ryhmän, ja X^- on halogeeni, ja R^ karboksi tai suojattu karboksiryhmä. 180 74970
FI803558A 1979-11-19 1980-11-13 Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull syn-isomer av 7-acylamino-3-vinylcefalosporansyraderivat. FI74970C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7939985 1979-11-19
GB7939985 1979-11-19
GB8004335 1980-02-08
GB8004335 1980-02-08
GB8012991 1980-04-21
GB8012991 1980-04-21
GB8022920 1980-07-14
GB8022920 1980-07-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI803558L FI803558L (fi) 1981-05-20
FI74970B true FI74970B (fi) 1987-12-31
FI74970C FI74970C (fi) 1988-04-11

Family

ID=27449150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803558A FI74970C (fi) 1979-11-19 1980-11-13 Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull syn-isomer av 7-acylamino-3-vinylcefalosporansyraderivat.

Country Status (22)

Country Link
US (6) US4409214A (fi)
EP (3) EP0030630B1 (fi)
JP (1) JPH0710870B2 (fi)
AR (1) AR248139A1 (fi)
AT (3) ATE37028T1 (fi)
AU (1) AU543301B2 (fi)
CA (1) CA1235414A (fi)
DE (3) DE3072122D1 (fi)
DK (1) DK491780A (fi)
ES (2) ES8204739A1 (fi)
FI (1) FI74970C (fi)
GR (1) GR71596B (fi)
HK (1) HK11888A (fi)
HU (1) HU186753B (fi)
IE (1) IE53271B1 (fi)
MX (2) MX158338A (fi)
MY (1) MY101359A (fi)
NL (1) NL930045I2 (fi)
NO (1) NO160921C (fi)
PT (1) PT72079B (fi)
SG (1) SG61787G (fi)
SU (1) SU1186087A3 (fi)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4731443A (en) * 1979-11-19 1988-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives
IE53429B1 (en) * 1981-08-03 1988-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
US4546101A (en) * 1982-09-10 1985-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof
DK162718C (da) * 1982-09-30 1992-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser
US4618606A (en) * 1982-11-17 1986-10-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Antibiotic 7-(thiazolyl)-3-(pyrazinylmethyl) or (pyridazinylmethyl) cephalosporins
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
ZM884A1 (en) * 1983-01-28 1984-10-22 Bristol Myers Co Substituted vinyl cephalosporins
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
US4486586A (en) * 1983-02-10 1984-12-04 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
CA1276929C (en) * 1984-04-09 1990-11-27 Masahisa Oka Cephalosporin antibacterial agents
GB8411954D0 (en) * 1984-05-10 1984-06-13 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
US4699979A (en) * 1985-04-22 1987-10-13 Bristol-Meyers Company 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof
FR2580652B1 (fr) * 1985-04-22 1989-01-06 Bristol Myers Co Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4659812A (en) * 1985-08-20 1987-04-21 Bristol-Myers Company Cephalosporin intermediates
US4684722A (en) * 1986-01-06 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monosulfactams
US5194604A (en) * 1990-06-29 1993-03-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole(iminooxyacetic acid)acetic acid sidechains
US5143911A (en) * 1990-08-23 1992-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
AU644518B2 (en) * 1991-04-29 1993-12-09 Labsphere, Inc. Integrating sphere for diffuse reflectance and transmittance measurements and the like
US5523400A (en) * 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
US6468995B1 (en) 1993-09-09 2002-10-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CH688319A5 (fr) * 1994-06-03 1997-07-31 Marcham Trading & Investment L Procédé pour la préparation du céfixime trihydraté.
AT403049B (de) 1995-08-14 1997-10-27 Biochemie Gmbh Abreicherung von 7-adca in 3-vinyl-aca
US5883247A (en) * 1996-06-10 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Preparation of cephem and isooxacephem derivatives
AT404251B (de) * 1996-08-14 1998-10-27 Biochemie Gmbh Neues kristallines salz von cefixim
AT404727B (de) * 1997-01-16 1999-02-25 Biochemie Gmbh Kristallines salz von cefixim und verfahren zu dessen herstellung
TW538045B (en) * 1997-01-16 2003-06-21 Biochemie Gmbh Process for purifying cefixime
JP4157177B2 (ja) 1997-06-04 2008-09-24 大塚化学ホールディングス株式会社 ３−アルケニルセフェム化合物の製造法
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
KR100392409B1 (ko) 2000-03-20 2003-07-22 한미정밀화학주식회사 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법
MXPA04010627A (es) * 2002-04-26 2005-02-14 Ranbaxy Lab Ltd Proceso para la preparacion de cefdinir.
ITMI20020913A0 (it) * 2002-04-29 2002-04-29 Acs Dobfar Spa Nuova forma cristallina del cefdinir
US6800756B2 (en) * 2002-05-03 2004-10-05 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates
US20040002600A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-01 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Process for the conversion of penam ring system to cepham ring system
EP1842852A1 (en) * 2002-08-13 2007-10-10 Sandoz AG A cefdinir intermediate
ZA200507748B (en) * 2003-03-24 2007-03-28 Acs Dobfar Spa Novel crystal of 7-[2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) and method for preparation thereof
US20050137182A1 (en) * 2003-06-02 2005-06-23 Ramesh Dandala Novel crystalline form of cefdinir
US20040242556A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Ramesh Dandala Novel crystalline form of cefdinir
US7098329B2 (en) * 2003-06-19 2006-08-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic
US20050059818A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Polymorph of a pharmaceutical
US20050113355A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-26 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050059819A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050059821A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Debashish Datta Method for manufacture of ceftriaxone sodium
US20050059820A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Debashish Datta Method for manufacture of ceftriaxone sodium
US20050209211A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-22 Devalina Law Trihemihydrate, anhydrate and novel hydrate forms of Cefdinir
US20060069079A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Sever Nancy E Stable amorphous cefdinir
US20050245738A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Lupin Ltd Stable bioavailable crystalline form or cefdinir and a process for the preparation thereof
BRPI0418769A (pt) * 2004-05-10 2007-10-09 Lupin Ltd composição farmacêutica compreendendo cefixima, processo para a preparação de uma forma de dosagem oral sólida compreendendo de partìculas de cefixima, método para conseguir bio-equivalência entre a forma de dosagem oral e uma suspensão e comprimido mastigável compreendendo cefixima
WO2006059753A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Astellas Pharma Inc. Novel oral pharmaceutical suspension of cefdinir crystal
MX2007007476A (es) * 2004-12-21 2007-08-15 Lupin Ltd Proceso para la preparacion de cefixima.
US7705142B2 (en) 2005-03-29 2010-04-27 Hetero Drugs Limited Process for the preparation of cefixime
US20070128268A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Herwig Jennewein Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic
WO2007119249A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefixime
US9233112B2 (en) 2006-04-13 2016-01-12 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefixime
TR200909786A1 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefiksim içeren efervesan tablet ve granül formülasyonu.
TR201000687A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar
EP2568957A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 Mahmut Bilgic Pharmaceutical composition comprising cefixime and clavulanic acid derivative compound
KR102205755B1 (ko) 2010-08-10 2021-01-22 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 고리형 보론산 에스터 유도체의 결정 형태
WO2013033461A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
WO2013036783A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
WO2013109229A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Tablet formulations comprising cefixime as active agent
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
CN104994844A (zh) 2013-01-04 2015-10-21 莱姆派克斯制药公司 硼酸衍生物及其治疗用途
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
BR112015016002A2 (pt) 2013-01-04 2017-07-11 Rempex Pharmaceuticals Inc compostos, composições farmacêuticas, complexos químicos e respectivos usos e método para tratar ou prevenir infecção bacteriana
WO2014126541A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Bilgiç Mahmut Pharmaceutical compositions used in treating bacterial infections
CN104004003B (zh) * 2013-02-22 2016-05-25 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 头孢克肟衍生物及其制备方法和用途
MX2020004205A (es) 2013-03-15 2021-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Composiciones antibioticas de ceftolozano.
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
EP3139930A4 (en) 2014-05-05 2018-01-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
PT3140310T (pt) 2014-05-05 2019-11-18 Rempex Pharmaceuticals Inc Síntese de sais de boronato e utilizações dos mesmos
KR20170007448A (ko) 2014-05-19 2017-01-18 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도
CN103980293B (zh) * 2014-05-21 2016-08-17 广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂 3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸的制备方法
CN104045655B (zh) * 2014-06-23 2016-08-17 山东普洛得邦医药有限公司 一种抗菌素头孢母核的合成方法
CA2952968A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN104193765B (zh) * 2014-08-12 2016-08-17 浙江普洛得邦制药有限公司 一种头孢克肟的合成方法
WO2016081297A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
CN107207537B (zh) 2014-12-19 2019-05-31 莱姆派克斯制药公司 用于生产硼酸衍生物的设备和连续流方法
WO2016142902A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Lupin Limited Cefixime with reduced surface area and high stability
US20180051041A1 (en) 2015-03-17 2018-02-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2017046756A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Lupin Limited Proxetil and axetil esters of cefixime
WO2018005662A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN111212843A (zh) 2017-10-11 2020-05-29 Qpex生物制药有限公司 硼酸衍生物及其合成
CN110041346B (zh) * 2019-04-17 2022-06-07 广东立国制药有限公司 一种低成本的头孢克肟的制备方法
CN111592471B (zh) * 2020-06-12 2023-03-21 济南大学 一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1241657A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
US4107431A (en) * 1970-01-23 1978-08-15 Glaxo Laboratories Limited Δ3 -3-Vinyl or substituted vinyl-4-carboxy cephalosporins
US3994884A (en) * 1970-01-23 1976-11-30 Glaxo Laboratories Limited 3-Vinyl-7β-(2,2-disubstituted acetamido)-cephalosporins
US4110534A (en) * 1970-01-23 1978-08-29 Glaxo Laboratories Limited Process for the preparation of 3-vinyl and substituted vinyl cephalosporins
GB1342241A (en) * 1970-01-23 1974-01-03 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4024134A (en) * 1971-01-29 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited Syn isomers of cephalosporins having α-hydroximino- or α-acyloxyiminoacylamido groups at position-7
GB1389194A (en) 1971-01-29 1975-04-03 Glaxo Lab Ltd Antibiotics
GB1399088A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1445979A (en) 1972-10-25 1976-08-11 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin derivatives
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
GB1575803A (en) * 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
SE439312B (sv) * 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
DE2758001A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
SE448379B (sv) * 1978-03-31 1987-02-16 Roussel Uclaf O-substituerade oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamidocefalosporansyra
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4305937A (en) * 1978-08-17 1981-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and antibacterial pharmaceutical compositions containing them
US4703046A (en) * 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
GB2033377B (en) * 1978-09-11 1983-05-05 Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd Cephem compounds and processes for preparation thereof
DE2967053D1 (en) * 1978-09-12 1984-07-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation
US4220761A (en) * 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4266049A (en) * 1980-02-20 1981-05-05 Eli Lilly And Company Process for 3-iodomethyl cephalosporins
GB8323034D0 (en) * 1983-08-26 1983-09-28 Fujisawo Pharmaceutical Co Ltd 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds
DK162718C (da) * 1982-09-30 1992-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
US5110921A (en) 1992-05-05
MY101359A (en) 1991-09-05
EP0244637A1 (en) 1987-11-11
ES8300112A1 (es) 1982-10-01
MX158338A (es) 1989-01-26
US4960889A (en) 1990-10-02
FI803558L (fi) 1981-05-20
IE802347L (en) 1981-05-19
ATE37028T1 (de) 1988-09-15
HU186753B (en) 1985-09-30
AU543301B2 (en) 1985-04-18
JPH0710870B2 (ja) 1995-02-08
PT72079B (en) 1981-09-29
ATE26280T1 (de) 1987-04-15
DE3071939D1 (en) 1987-05-07
ES496948A0 (es) 1982-05-01
DK491780A (da) 1981-06-19
DE3072122D1 (en) 1988-10-13
US4487927A (en) 1984-12-11
US4409214A (en) 1983-10-11
EP0030630A3 (en) 1981-09-09
EP0123024B1 (en) 1988-09-07
PT72079A (en) 1980-12-01
EP0244637B1 (en) 1993-03-17
DE3072207T2 (de) 1993-07-15
EP0123024A2 (en) 1984-10-31
SU1186087A3 (ru) 1985-10-15
ES507972A0 (es) 1982-10-01
NO803470L (no) 1981-07-02
NL930045I2 (nl) 1994-01-03
EP0030630A2 (en) 1981-06-24
NL930045I1 (nl) 1993-08-02
IE53271B1 (en) 1988-09-28
ES8204739A1 (es) 1982-05-01
DE3072207D1 (de) 1993-04-22
HK11888A (en) 1988-02-16
NO160921B (no) 1989-03-06
AR248139A1 (es) 1995-06-30
JPH06279452A (ja) 1994-10-04
US4585860A (en) 1986-04-29
US4423213A (en) 1983-12-27
ATE86987T1 (de) 1993-04-15
NO160921C (no) 1989-06-14
GR71596B (fi) 1983-06-17
SG61787G (en) 1988-04-15
MX158337A (es) 1989-01-26
FI74970C (fi) 1988-04-11
EP0030630B1 (en) 1987-04-01
CA1235414A (en) 1988-04-19
AU6444280A (en) 1981-05-28
EP0123024A3 (en) 1985-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI74970B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull syn-isomer av 7-acylamino-3-vinylcefalosporansyraderivat.
US4409215A (en) 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4284631A (en) 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
EP0055465B1 (en) 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4985555A (en) Cephem compounds
EP0184227B1 (en) 2-oxymino 2-aminothiazolyl acetic acid derivatives and processes for preparation thereof
US4427677A (en) Cephem compounds
EP0046964B1 (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4731443A (en) 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives
US4324892A (en) 7-(N-Substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US5252731A (en) Cephalosporin intermediates
US4507487A (en) Chemical compounds
HU182959B (en) Process for preparing 1-dethia-1-oxa-3-cefemic derivatives
EP0214462A2 (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and processes for production of the same
GB2183649A (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L7

Extension date: 20030905

MA Patent expired

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.