CN104045655B - 一种抗菌素头孢母核的合成方法 - Google Patents

一种抗菌素头孢母核的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于头孢菌素中间体合成技术领域，尤其涉及一种抗菌素头孢母核的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：(1)反应液Ⅰ的制备；(2)反应液Ⅱ的制备；(3)化合物GVNA的制备；(4)AVNA的制备。该合成方法的优点在于生产成本低，反应时间短，所用有机溶剂回收率高，利于二次利用，且产品收率高。

Description

一种抗菌素头孢母核的合成方法
技术领域
本发明属于头孢菌素中间体合成技术领域，尤其涉及一种抗菌素头孢母核的合成方法。
背景技术
头孢地尼和头孢克肟均为第三代头孢菌素，头孢地尼临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。头孢克肟在体外对肺炎链球菌、副流感杆菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌、多杀巴斯德菌、普罗威登菌、沙门菌属、志贺菌属、粘质沙雷菌、异型枸橼酸菌、丙二酸盐枸橼酸菌亦具抗菌活性，它具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点。
头孢地尼和头孢克肟都是临床上广泛使用的抗感染口服药物，其合成关键母核为(6R,7R)-7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，简称AVNA。其结构式为：
AVNA是合成第三代头孢菌素头孢地尼及头孢克肟的重要起始原料，但由于抗菌素头孢母核AVNA的制备工艺尚不够完善，使得第三代头孢菌素的推广受到极大制约，因此，开发AVNA的合成工艺，并实现其工业化生产具有十分重要的意义。基于此，国内外已对其合成进行了广泛的研究，具体如下:
CN102212072公开了“采用碘化钠、GCLE(7一苯乙酰氨基-3-氯甲基4一头孢烷酸对甲氧基苄酯)为原料，得到GNVE(7-苯乙酰胺基-3-乙烯基基-4-头孢烷酸对甲氧基苄基酯)，GVNE在苯酚、乙酸的体系脱去母核4-位羧基保护剂团得到GVNA(7-苯乙酰胺基-3-乙烯基基-4-头孢烷酸)。”
Dandala，Ramesh等在Indian 2009MU01710中公开，以GVNE为原料，通过苯酚或丙酮的苯酚溶液裂解脱去母核4-位羧基保护剂团GVNA，采用固定酰化酶在碳酸氢钠/水溶液,PH控制在7.8-8.2脱去苯乙酸，用盐酸调酸PH＝3.8-4后得到AVNA。
Oh，Chang Hyeon and Cho,Jeong Hyeok在Korean 2011070523中公开，以GVNA在甲酚溶液中35-40℃反应一夜，用乙酸乙酯萃取，用小苏打，固定酰化酶在25-30℃，PH7.5-8.0反应3小时，调酸得到AVNA。
Bai，Guo-yi等在《河北大学学报》自然科学版30(4)，375-380，2010，公开了以GCLE、三苯基膦、碘化钠，片碱、甲醛为原料，在二氯甲烷、丙酮溶剂得到GVNE，GVNE在苯酚中脱去母核4-位羧基保护剂团，通过在小苏打、醋酸乙酯萃取回收苯酚得到GNVA，GVNA通过固定酰化酶反应、氨水反应得到AVNA。
Teng，Jiangbo等在《济南大学学报》自然科学版24(2)，156-158，2010，公开了以GCLE、碘化钠和溴化钠，三苯基膦、碳酸钾、甲醛为原料、在丙酮、二氯甲烷溶剂反应得到GVNE，GVNE在苯酚中45-50℃，PH6.7-7.1脱去母核4-位羧基保护剂团，通过在小苏打、醋酸乙酯萃取回收苯酚得到GNVA，GVNA通过固定酰化酶，控制PH7.5-7.9,30℃反应2小时，硫酸调酸PH＝6反应得到AVNA。
Bai,jin-long等在《合成化学》，18(1)，134-136，2010，公开了以GCLE、碘化钠，三苯基膦、片碱、甲醛为原料、在二氯甲烷溶剂反应得到GVNE，GVNE在苯酚和磷酸中45-50℃，反应1小时脱去母核4-位羧基保护剂团得到GVNA，GVNA通过在小苏打、固定酰化酶，控制PH7.5-8.0,30℃-32℃反应，硫酸调酸PH＝4反应得到AVNA。
Chao,Mingyong and Hao,Aiyou在《Organic Process Research&Development》，13(5)，924-927，2009，公开了以GCLE、碘化钠，三苯基膦、在二氯甲烷溶剂,盐酸控制PH＝3,36℃进行季磷盐反应，在加入片碱、甲醛、DMF为原料反应得到GVNE，GVNE在苯酚中45-50℃，反应12-18小时脱去母核4-位羧基保护剂团，用小苏打、醋酸丁酯萃取苯酚后得到GVNA，GVNA通过在小苏打、固定酰化酶，控制PH8.0,29℃-33℃反应，硫酸调酸到PH＝4，过滤用甲醇洗涤滤饼得到AVNA。
Wang,Qiufen等在CN101182326中公开，以GCLE、碘化钠，亚磷酸三乙酯、在THF溶剂,甲醛控温在10℃进行，通过小苏到洗涤得到得到GVNE，GVNE在二氯甲烷、吡啶-25℃-30℃，反应2小时后计入甲酚继续反应4小时脱去母核保护剂团，用碱液调到PH＝3，得到AVNA。
Du，Bingsong等在《中国药物杂志》，16(2)，85-87，2006，公开了以GCLE、碘化钠，三苯基膦、在THF溶剂15℃-20℃进行wittig反应后加入小苏打、甲醛控温在15-20℃，PH9.7-8.9反应得到GVNE，GVNE在三氟乙酸中5℃，反应4小时脱去母核4-位羧基保护剂团得到GVNA，GVNA通过在氨水、固定酰化酶，硼酸控制PH7.8-8.2,30℃-32℃反应，硫酸调酸得到AVNA。
Dutterly，Tyagi Om等在Indian 2004MU00961中公开，以GCLE、溴化钠、DMF、二氯甲烷、氢溴酸、三苯基膦、甲醛片碱为原料得到GVNE，GVNE通过苯酚和固定酰化酶裂解脱去保护剂得AVNA。
Prasad,Ashok and Prasad,Mohan在PCT2007013043中公开，以GCLE、碘化钠、三苯基膦、丙酮进行wittig反应后、加入二氯甲烷、甲醛、片碱为原料得到GVNE，GVNE通过苯酚、裂解，加入醋酸丁酯和小苏打，得到GVNA，GVNA通过固定酰化酶和碳酸钠在20-25℃，PH7.5-7.9裂解脱去保护剂，用盐酸调节PH＝2.4-2.5后过滤得AVNA。
Kameyamaukae,Yutaka and Fuke Kazuhiro等在Korean2002316991中公开，以GVNA通过固定酰化酶，5％碳酸钠和5％碳酸氢钠水溶液中裂解脱去保护剂，用盐酸调节PH-2.7后过滤得AVNA。
Xu，shu-wen等在《中国医药工业杂志》中公开，以GVNA在水中，通过固定酰化酶脱去苯乙酸保护基，得到AVNA。
Kameyama,Yutaka等在PCT 2000001703中公开，GVNE在二氯甲烷中，低温下加五氯化磷，吡啶、加间甲酚得到AVNA。
DeVroom，Erik and van der Mey,Margaretha在EP638649中公开，以GVNA在水中，通过固定酰化酶脱去苯乙酸保护基，得到AVNA。
Hu，Shuchen等在《中国药科大学学报》，24(4)，246-7，1993，公开了以7-苯乙酰胺基-3-羟基甲基-4-头孢烷酸二苯甲基酯为原料，通过PBr3溴化母核3位侧链，再加三苯基膦wittig反应生成化合物(1)，再加甲醛、片碱得到化合物2，化合物2通过三氟乙酸脱二苯甲基后再用三氯化磷、甲醇在二氯甲烷中脱去苯乙酸保护基，得到AVNA。
现有的AVNA的合成多采用GCLE为原料，在碘化钠存在下，与三苯基膦反应生成季膦盐，经Wittig反应在3位引进乙烯基，生成7-苯乙酰基-3-乙烯-4-甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(DPVC)；然后在苯酚作用下，脱去C-4位甲氧基苄基；再在PGA-450酰化酶的酶解作用下，脱去C-7位苯乙酰酯；最终制得AVNA。或是采用GVNE为原料，先合成GVNA，然后再经酶解脱去C-7位苯乙酰酯制得AVNA。还有直接采用GVNA为原料通过固定酰化酶，5％碳酸钠和5％碳酸氢钠水溶液中裂解脱去保护剂，用盐酸调节PH＝2.7后过滤得AVNA。
现有的AVNA的合成工艺存在原材料成本高，收率低的缺点，随着市场的不断变化，现有的工艺成本已不能满足市场的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种可降低原材料成本，提高产品收率的抗菌素头孢母核的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种抗菌素头孢母核的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-4-头孢烷酸二苯甲基酯(GCLH)、溴化钠、三苯基膦溶于有机溶剂中，再向所述有机溶剂中加入无机酸进行催化，升温至35～40℃，保温反应2～3小时，得反应液Ⅰ，反应液Ⅰ中含有化合物1；其反应方程式为：
(2)将所述反应液Ⅰ降温至零度以下，加入甲醛溶液，再向所述反应液Ⅰ中加入碳酸钾和氢氧化钠的混合水溶液，在温度为5～10℃的条件下反应2～3小时，得反应液Ⅱ，反应液Ⅱ中含有化合物2；其反应方程式为：
(3)将所述反应液Ⅱ在温度为45～50℃的条件下减压蒸馏，回收所述有机溶剂，析出固体，过滤，得滤饼，将所述滤饼投入甲醇中加热回流1～1.5小时，降温至零度以下，过滤，得白色化合物3，白色化合物3为GVNA；其反应方程式为：
(4)将所述白色化合物3与苯酚、有机酸在温度为35～50℃的条件下反应4～6小时，得反应液Ⅳ，将所述反应液Ⅳ加入碳酸氢钠、纯化水和醋酸丁酯的混合溶液中，控制温度20～25℃，搅拌1～2小时，静置分层，收集水层，所述水层加入醋酸丁酯萃取苯酚两次，再次收集水层，再向所述水层中加入固定酰化酶PGA-450，再加入碳酸钠水溶液，过滤回收酶，收集滤液，滤液用盐酸溶液调节PH≤3.4，得固液混合物，过滤，将所述滤饼干燥，即得产品AVNA；其反应方程式为：
优选的，步骤(1)中所述有机溶剂为乙腈或丙酮中的一种。
作为一种改进，步骤(1)中所述无机酸与所述7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-4-头孢烷酸二苯甲基酯的重量比为1:45～50。
优选的，步骤(1)中所述无机酸为盐酸或氢溴酸中的一种。
作为一种改进，步骤(2)中所述甲醛溶液的质量浓度为35～40％。
作为进一步地改进，步骤(2)中所述碳酸钾和氢氧化钠的混合水溶液中碳酸钾与氢氧化钠的质量摩尔比为3:8。
优选的，步骤(4)中所述有机酸为甲酸或三氯乙酸中的一种。
优选的，步骤(4)中所述碳酸钠水溶液的浓度为10～15％，所述盐酸溶液的质量浓度为10～15％。
作为一种改进，步骤(4)中加入碳酸钠水溶液后，控制溶液的PH＝8.0～8.2。
作为进一步地改进，步骤(4)中滤饼用丙酮淋洗后再进行干燥。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种抗菌素头孢母核的合成方法，该合成方法主要采用价格低廉的GCLH为原料，其成本明显低于GCLE、GVNE和GVNA的价格，大大降低了原料成本；该合成方法中采用乙腈或丙酮等有机溶剂，首先，可大大提高溴化钠的溶解度，从而可增大反应液中溴化钠的浓度，使得反应更易于向正向进行，从而进一步提高反应速度和合成收率，其次，乙腈或丙酮等有机溶剂易于回收，从而可降低生产成本和劳动强度；步骤(4)中控制反应液的pH在8.0～8.2更有利于提高产品的收率，低于8.0或高于8.2时，酶活性较低，完全反应所需时间较长，从而会导致合成速度及收率下降；该合成方法的优点在于生产成本低，反应时间短，所用有机溶剂回收率高，利于二次利用，且产品收率高。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例一
(1)反应液Ⅰ的制备：在500ml的三口烧瓶(带温度计、机械搅拌)称取53.4gGCLH，加入200ml乙腈、再加入28.8g三苯基膦、11.3g溴化钠、然后加入30％盐酸1.1g，升温至35℃，保温反应2小时，HPLC控制反应液中GCLH＜1％，得反应液Ⅰ，反应液Ⅰ中含有化合物1；
(2)反应液Ⅱ的制备：将反应液Ⅰ降温到零度，加入40％甲醛，再加入(0.03mol)碳酸钾/氢氧化钠(0.08mol)的混合溶液，控温在5℃反应3小时，HPLC控制化合物1＜0.5％，得反应液Ⅱ，反应液Ⅱ中含有化合物2；
(3)化合物GVNA的制备：将反应液Ⅱ减压蒸馏，控制温度45℃，回收乙腈后，析出白色固体，过滤，所得滤饼投入300ml甲醇中回流1.5小时，降温到零度。过滤，得到484.6g白色化合物GVNA(GVNA的收率为95％，以GCLH计算)；
(4)AVNA的制备：将GVNA25.5g(0.05mol)投入1000mL的三口烧瓶(带温度计、机械搅拌),加入苯酚300g，加入甲酸2g，在40℃保温反应4小时，反应完全，将反应液缓慢倒入事先准备好的小苏打(碳酸氢钠)、纯化水和醋酸丁酯混合溶液中(其中小苏打5g、纯化水200ml、醋酸丁酯200ml)，控制温度在25℃，搅拌1小时，静置，分层，收集水层，水层用醋酸丁酯50ml再提取苯酚二次，再次收集水层，水层投入500ml反应瓶中，向反应瓶中加入4g固定酰化酶PGA-450，滴加15％碳酸钠水溶液，控制PH＝8.0-8.2,HPLC检测GVNA＜0.5％，过滤回收酶，收集滤液，用15％盐酸调节PH＝3.4，过滤，滤饼用50ml丙酮淋洗，干燥得到10.5gAVNA(AVNA的收率92.9％，以GVNA计算)。
实施例二
(1)反应液Ⅰ的制备：在500ml的三口烧瓶(带温度计、机械搅拌)称取50.2gGCLH，加入200ml丙酮、再加入28.5g三苯基膦、10.9g溴化钠、然后加入40％氢溴酸1.1g，升温至38℃，保温反应2.5小时，HPLC控制反应液中GCLH＜1％，得反应液Ⅰ，反应液Ⅰ中含有化合物1；
(2)将反应液Ⅰ降温到零度，加入40％甲醛，再加入(0.03mol)碳酸钾/氢氧化钠(0.08mol)的混合溶液，控温在8℃反应2.5小时，HPLC控制化合物1＜0.5％，得反应液Ⅱ，反应液Ⅱ中含有化合物2；
(3)化合物GVNA的制备：将反应液Ⅱ减压蒸馏，控制温度47℃，回收丙酮后，析出白色固体，过滤，所得滤饼投入400ml甲醇中回流1小时，降温到零度。过滤，得到456.6g白色化合物GVNA(GVNA的收率为95.5％，以GCLH计算)；
(4)AVNA的制备：将GVNA25.5g(0.05mol)投入1000mL的三口烧瓶(带温度计、机械搅拌),加入苯酚300g，加入三氯乙酸3.3g，在38℃保温反应5小时，反应完全，将反应液缓慢倒入事先准备好的小苏打(碳酸氢钠)、纯化水和醋酸丁酯混合溶液中(其中小苏打5g、纯化水200ml、醋酸丁酯200ml)，控制温度在23℃，搅拌1.5小时，静置，分层，收集水层，水层用醋酸丁酯50ml再提取苯酚二次，再次收集水层，水层投入500ml反应瓶中，向反应瓶中加入4g固定酰化酶PGA-450，滴加10％碳酸钠水溶液，控制PH＝8.0-8.2,HPLC检测GVNA＜0.5％，过滤回收酶，收集滤液，用10％盐酸调节PH＝3.4，过滤，滤饼用50ml丙酮淋洗，干燥得到10.6gAVNA(AVNA的收率93.5％，以GVNA计算)。
实施例三
(1)反应液Ⅰ的制备：在500ml的三口烧瓶(带温度计、机械搅拌)称取51.2gGCLH，加入200ml丙酮、再加入28.3g三苯基膦、11.1g溴化钠、然后加入35％硝酸1.1g，升温至40℃，保温反应3小时，HPLC控制反应液中GCLH＜1％，得反应液Ⅰ，反应液Ⅰ中含有化合物1；
(2)反应液Ⅱ的制备：将反应液Ⅰ降温到零度，加入40％甲醛，再加入(0.03mol)碳酸钾/氢氧化钠(0.08mol)的混合溶液，控温在10℃反应2小时，HPLC控制化合物1＜0.5％，得反应液Ⅱ，反应液Ⅱ中含有化合物2；
(3)化合物GVNA的制备：将反应液Ⅱ减压蒸馏，控制温度50℃，回收丙酮后，析出白色固体，过滤，所得滤饼投入400ml甲醇中回流1小时，降温到零度。过滤，得到469.7g白色化合物GVNA(GVNA的收率为96％，以GCLH计算)；
(4)AVNA的制备：将GVNA25.5g(0.05mol)投入1000mL的三口烧瓶(带温度计、机械搅拌),加入苯酚300g，加入乙酸2.8g，在35℃保温反应6小时，反应完全，将反应液缓慢倒入事先准备好的小苏打(碳酸氢钠)、纯化水和醋酸丁酯混合溶液中(其中小苏打5g、纯化水200ml、醋酸丁酯200ml)，控制温度在20℃，搅拌2小时，静置，分层，收集水层，水层用醋酸丁酯50ml再提取苯酚二次，再次收集水层，水层投入500ml反应瓶中，向反应瓶中加入4g固定酰化酶PGA-450，滴加15％碳酸钠水溶液，控制PH＝8.0-8.2,HPLC检测GVNA＜0.5％，过滤回收酶，收集滤液，用10％盐酸调节PH＝3.4，过滤，滤饼用50ml丙酮淋洗，干燥得到10.7gAVNA(AVNA的收率93.8％，以GVNA计算)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种抗菌素头孢母核的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-4-头孢烷酸二苯甲基酯、溴化钠、三苯基膦溶于有机溶剂中，所述有机溶剂为乙腈或丙酮中的一种，再向所述有机溶剂中加入无机酸进行催化，升温至35～40℃，保温反应2～3小时，得反应液Ⅰ；
(2)将所述反应液Ⅰ降温至零度以下，加入甲醛溶液，所述甲醛溶液的质量浓度为35～40％，再向所述反应液Ⅰ中加入碳酸钾和氢氧化钠的混合水溶液，在温度为5～10℃的条件下反应2～3小时，得反应液Ⅱ；
(3)将所述反应液Ⅱ在温度为45～50℃的条件下减压蒸馏，回收所述有机溶剂，析出固体，过滤，得滤饼，将所述滤饼投入甲醇中加热回流1～1.5小时，降温至零度，过滤，得白色化合物；
(4)将所述白色化合物与苯酚、有机酸在温度为35～50℃的条件下反应4～6小时，得反应液Ⅳ，将所述反应液Ⅳ加入碳酸氢钠、纯化水和醋酸丁酯的混合溶液中，控制温度20～25℃，搅拌1～2小时，静置分层，收集水层，所述水层加入醋酸丁酯萃取苯酚两次，再次收集水层，再向所述水层中加入固定酰化酶PGA-450，再加入碳酸钠水溶液，所述碳酸钠水溶液的质量浓度为10～15％，控制溶液的PH＝8.0～8.2，过滤回收酶，收集滤液，滤液用盐酸溶液调节PH≤3.4，所述盐酸溶液的质量浓度为10～15％，得固液混合物，过滤，将所述滤饼干燥，即得产品。
2.如权利要求1所述的抗菌素头孢母核的合成方法，其特征在于:步骤(1)中所述无机酸与所述7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-4-头孢烷酸二苯甲基酯的重量比为1:45～50。
3.如权利要求1或2所述的抗菌素头孢母核的合成方法，其特征在于:步骤(1)中所述无机酸为盐酸或氢溴酸中的一种。
4.如权利要求1所述的抗菌素头孢母核的合成方法，其特征在于:步骤(2)中所述碳酸钾和氢氧化钠的混合水溶液中碳酸钾与氢氧化钠的质量摩尔比为3:8。
5.如权利要求1所述的抗菌素头孢母核的合成方法，其特征在于:步骤(4)中滤饼用丙酮淋洗后再进行干燥。
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