JPH06279452A - 新規セフェム化合物 - Google Patents
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- JPH06279452A JPH06279452A JP3201550A JP20155091A JPH06279452A JP H06279452 A JPH06279452 A JP H06279452A JP 3201550 A JP3201550 A JP 3201550A JP 20155091 A JP20155091 A JP 20155091A JP H06279452 A JPH06279452 A JP H06279452A
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-
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】抗菌活性を有する新規な７−アシルアミノ−３
−ビニルセファロスポラン酸誘導体を製造するための中
間体である新規なセフェム化合物を提供する。 【構成】下記式 ［式中、ＲＡは で示される基、ＲＢは式 −ＣＨ２−Ｘ１、−ＣＨ２Ｐ＋（Ｒ５）３・Ｘ２−また
は−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ５）３で示される基、Ｒ１はカルボキ
シル基又は保護されたカルボキシル基を意味する］で示
されるセフェム化合物またはその塩類。
−ビニルセファロスポラン酸誘導体を製造するための中
間体である新規なセフェム化合物を提供する。 【構成】下記式 ［式中、ＲＡは で示される基、ＲＢは式 −ＣＨ２−Ｘ１、−ＣＨ２Ｐ＋（Ｒ５）３・Ｘ２−また
は−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ５）３で示される基、Ｒ１はカルボキ
シル基又は保護されたカルボキシル基を意味する］で示
されるセフェム化合物またはその塩類。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規なセフエム化合
物およびその塩に関するものである。
物およびその塩に関するものである。
【０００２】さらに詳しく述べると、この発明は、抗菌
活性を有する新規な７−アシルアミノ−３−ビニルセフ
ァロスポラン酸誘導体およびその塩類を製造するための
中間体である新規なセフェム化合物およびその塩に関す
るものである。
活性を有する新規な７−アシルアミノ−３−ビニルセフ
ァロスポラン酸誘導体およびその塩類を製造するための
中間体である新規なセフェム化合物およびその塩に関す
るものである。
【０００３】
【発明の目的】従って、この発明の目的は、多数の病原
性微生物に対して優れた抗菌活性を示し、抗菌性薬剤、
特に経口投与用薬剤として有用な新規な７−アシルアミ
ノ−３−ビニルセファロスポラン酸誘導体およびその医
薬上許容される塩類を製造するための中間体である新規
なセフエム化合物およびその塩類を提供することにあ
る。
性微生物に対して優れた抗菌活性を示し、抗菌性薬剤、
特に経口投与用薬剤として有用な新規な７−アシルアミ
ノ−３−ビニルセファロスポラン酸誘導体およびその医
薬上許容される塩類を製造するための中間体である新規
なセフエム化合物およびその塩類を提供することにあ
る。
【０００４】
【発明の構成】この発明の目的とするセフエム化合物
（Ｉ）は新規化合物であり、下記一般式により表わすこ
とができる。 ［式中、ＲＡは式 （式中、Ｒａは保護されたアミノ基、Ｒｂは保護された
カルボキシ基、Ｒ２はアミノ基または保護されたアミノ
基、Ｒ３は低級アルキル基またはカルボキシもしくは保
護されたカルボキシで置換された低級アルキル基を意味
する）で示される基、ＲＢは式 （式中、Ｒ５はアリール基、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ
ハロゲンを意味するで示される基、Ｒ１はカルボキシ基
または保護されたカルボキシ基を意味する］
（Ｉ）は新規化合物であり、下記一般式により表わすこ
とができる。 ［式中、ＲＡは式 （式中、Ｒａは保護されたアミノ基、Ｒｂは保護された
カルボキシ基、Ｒ２はアミノ基または保護されたアミノ
基、Ｒ３は低級アルキル基またはカルボキシもしくは保
護されたカルボキシで置換された低級アルキル基を意味
する）で示される基、ＲＢは式 （式中、Ｒ５はアリール基、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ
ハロゲンを意味するで示される基、Ｒ１はカルボキシ基
または保護されたカルボキシ基を意味する］
【０００５】下記の方法１ないし４中の目的化合物
（Ｉ）および対応する原料化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）お
よび（Ｖ）において、これら化合物中の不斉炭素原子お
よび二重結合に基づき、光学異性体および幾何異性体の
如き１個または２個以上の立体異性体の対が存在し得る
が、これらの異性体は何れもこの発明に包含されるもの
とする。
（Ｉ）および対応する原料化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）お
よび（Ｖ）において、これら化合物中の不斉炭素原子お
よび二重結合に基づき、光学異性体および幾何異性体の
如き１個または２個以上の立体異性体の対が存在し得る
が、これらの異性体は何れもこの発明に包含されるもの
とする。
【０００６】目的化合物（Ｉ）の適当な塩類としては、
医薬上許容される塩類、特に慣用される非毒性塩が含ま
れ、塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無機塩基と
の塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土
類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩類、例えば
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン
塩等の有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
等の有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩、アルギニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸
性アミノ酸との塩類等が含まれる。
医薬上許容される塩類、特に慣用される非毒性塩が含ま
れ、塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無機塩基と
の塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土
類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩類、例えば
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン
塩等の有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
等の有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩、アルギニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸
性アミノ酸との塩類等が含まれる。
【０００７】上記および下記の説明において、種々の定
義に含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りであ
る。
義に含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りであ
る。
【０００８】低級の語は、特にことわらない限り、１な
いし７個の炭素原子を有する基を含むものとして用い
る。
いし７個の炭素原子を有する基を含むものとして用い
る。
【０００９】適当な低級アルキルとしては、直鎖または
分枝状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル等が含まれ、そのうち炭素
数１ないし４のアルキルが好ましい。
分枝状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル等が含まれ、そのうち炭素
数１ないし４のアルキルが好ましい。
【００１０】適当な保護されたアミノとしては、ペニシ
リンおよびセファロスポリン化合物で用いられる慣用ア
ミノ保護基、例えば後述のアシル、例えばベンジル、ベ
ンズヒドリル、トリチル等のモノ（もしくはジもしくは
トリ）フエニル（低級）アルキルのようなアル（低級）
アルキル、１−メトキシカルボニル−１−プロペン−２
−イル等の低級アルコキシカルボニル（低級）アルキリ
デンもしくはそのエナミン互変異性体、ジメチルアミノ
メチレン等のジ（低級）アルキルアミノメチレン等で置
換されたアミノ基が含まれる。適当なアシルとしては、
脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環式アシル、および
芳香族基または複素環式基で置換された脂肪族アシルが
含まれる。脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽
和、非環式もしくは環式のものが含まれ、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル等の低級アルカノイル、メシル、エタンスルホニル、
プロパンスルホニル等の低級アルカンスルホニル、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニル、アクリロイル、メタ
クリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイル、シク
ロヘキサンカルボニル等のＣ３−Ｃ７シクロアルカンカ
ルボニル、アミジノ等が含まれる。芳香族アシルとして
は、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル等のア
ロイル、ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスル
ホニル等が含まれる。複素環式アシルとしては、例えば
フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイ
ル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリル、カルボニ
ル、テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニル等が
含まれる。芳香族基で置換された脂肪族アシルとして
は、フエニルアセチル、フエニルプロピオニル、フエニ
ルヘキサノイル等のフエニル（低級）アルカノイルのよ
うなアル（低級）アルカノイル、ベンジルオキシカルボ
ニル、フエネチルオキシカルボニル等のフエニル（低
級）アルコキシカルボニルのようなアル（低級）アルコ
キシカルボニル、フエノキシアセチル、フエノキシプロ
ピオニル等のフエノキシ（低級）アルカノイル等が含ま
れる。複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、
チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセ
チル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チ
アジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアジ
アゾリルプロピオニル等が含まれる。これらのアシル基
は、さらに１個または２個以上の適当な基で置換されて
いてもよい。適当な置換基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
等の低級アルキル、塩素、臭素、よう素、ふっ素等のハ
ロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
低級アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ等の低級アルキルチオ、ニトロ等が含まれ、
このような置換基を有する適当なアシルとしては、クロ
ロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリ
フルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）
ハロ（低級）アルカノイル、クロロメトキシカルボニ
ル、ジクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル等のモノ（もしくはジもしくは
トリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニル、ニトロベン
ジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニ
ル、メトキシベンジルオキシカルボニル等のニトロ（も
しくはハロもしくは低級アルコキシ）フエニル（低級）
アルコキシカルボニル等が含まれる。
リンおよびセファロスポリン化合物で用いられる慣用ア
ミノ保護基、例えば後述のアシル、例えばベンジル、ベ
ンズヒドリル、トリチル等のモノ（もしくはジもしくは
トリ）フエニル（低級）アルキルのようなアル（低級）
アルキル、１−メトキシカルボニル−１−プロペン−２
−イル等の低級アルコキシカルボニル（低級）アルキリ
デンもしくはそのエナミン互変異性体、ジメチルアミノ
メチレン等のジ（低級）アルキルアミノメチレン等で置
換されたアミノ基が含まれる。適当なアシルとしては、
脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環式アシル、および
芳香族基または複素環式基で置換された脂肪族アシルが
含まれる。脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽
和、非環式もしくは環式のものが含まれ、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル等の低級アルカノイル、メシル、エタンスルホニル、
プロパンスルホニル等の低級アルカンスルホニル、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニル、アクリロイル、メタ
クリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイル、シク
ロヘキサンカルボニル等のＣ３−Ｃ７シクロアルカンカ
ルボニル、アミジノ等が含まれる。芳香族アシルとして
は、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル等のア
ロイル、ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスル
ホニル等が含まれる。複素環式アシルとしては、例えば
フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイ
ル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリル、カルボニ
ル、テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニル等が
含まれる。芳香族基で置換された脂肪族アシルとして
は、フエニルアセチル、フエニルプロピオニル、フエニ
ルヘキサノイル等のフエニル（低級）アルカノイルのよ
うなアル（低級）アルカノイル、ベンジルオキシカルボ
ニル、フエネチルオキシカルボニル等のフエニル（低
級）アルコキシカルボニルのようなアル（低級）アルコ
キシカルボニル、フエノキシアセチル、フエノキシプロ
ピオニル等のフエノキシ（低級）アルカノイル等が含ま
れる。複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、
チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセ
チル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チ
アジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアジ
アゾリルプロピオニル等が含まれる。これらのアシル基
は、さらに１個または２個以上の適当な基で置換されて
いてもよい。適当な置換基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
等の低級アルキル、塩素、臭素、よう素、ふっ素等のハ
ロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
低級アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ等の低級アルキルチオ、ニトロ等が含まれ、
このような置換基を有する適当なアシルとしては、クロ
ロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリ
フルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）
ハロ（低級）アルカノイル、クロロメトキシカルボニ
ル、ジクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル等のモノ（もしくはジもしくは
トリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニル、ニトロベン
ジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニ
ル、メトキシベンジルオキシカルボニル等のニトロ（も
しくはハロもしくは低級アルコキシ）フエニル（低級）
アルコキシカルボニル等が含まれる。
【００１１】適当な保護されたカルボキシとしては、ペ
ニシリンまたはセファロスポリン化合物の３位または４
位で慣用されるエステル化されたカルボキシが含まれ
る。エステル化されたカルボキシにおける適当なエステ
ル部分としては、メチルエステル、エチルエステル、プ
ロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、イソブチルエステル、第３級ブチルエステル、ペン
チルエステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリ
ルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエス
テル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステ
ル、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステ
ル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチ
ルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低級アル
コキシ（低級）アルキルエステル、メチルチオメチルエ
ステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチル
エステル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級ア
ルキルチオ（低級）アルキルエステル、２−アミノ−２
−カルボキシエチルエステル、３−アミノ−３−カルボ
キシプロピルエステル等のアミノおよびカルボキシ置換
低級アルキルエステル、２−第３級ブトキシカルボニル
アミノ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニルエチルエ
ステル、３−第３級ブトキシカルボニルアミノ−３−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニルプロピルエステル等の低
級アルコキシカルボニルアミノおよびモノ（もしくはジ
もしくはトリ）フエニル（低級）アルコキシカルボニル
置換低級アルキルエステルのような保護されたアミノお
よび保護されたカルボキシ置換低級アルキルエステル、
２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエ
チルエステル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル、アセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキ
シメチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、
２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキ
シエチルエステル、１−アセトキシプロピルエステル等
の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、
メシルメチルエステル、２−メシルエチルエステル等の
低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル、ベ
ンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、トリチ
ルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシ
フエニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジ
ルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチル
ベンジルエステル等の１個または２個以上の適当な置換
基を有していてもよいモノ（もしくはジ−もしくはト
リ）フエニル（低級）アルキルエステルのような１個ま
たは２個以上の置換基を有していてもよいアル（低級）
アルキルエステル、フエニルエステル、トリルエステ
ル、第３級ブチルフエニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリチルエ
ステル等の１個または２個以上の適当な置換基を有して
いてもよいアリールエステル、フタリジルエステル等の
複素環式エステル等が含まれる。
ニシリンまたはセファロスポリン化合物の３位または４
位で慣用されるエステル化されたカルボキシが含まれ
る。エステル化されたカルボキシにおける適当なエステ
ル部分としては、メチルエステル、エチルエステル、プ
ロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、イソブチルエステル、第３級ブチルエステル、ペン
チルエステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリ
ルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエス
テル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステ
ル、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステ
ル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチ
ルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低級アル
コキシ（低級）アルキルエステル、メチルチオメチルエ
ステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチル
エステル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級ア
ルキルチオ（低級）アルキルエステル、２−アミノ−２
−カルボキシエチルエステル、３−アミノ−３−カルボ
キシプロピルエステル等のアミノおよびカルボキシ置換
低級アルキルエステル、２−第３級ブトキシカルボニル
アミノ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニルエチルエ
ステル、３−第３級ブトキシカルボニルアミノ−３−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニルプロピルエステル等の低
級アルコキシカルボニルアミノおよびモノ（もしくはジ
もしくはトリ）フエニル（低級）アルコキシカルボニル
置換低級アルキルエステルのような保護されたアミノお
よび保護されたカルボキシ置換低級アルキルエステル、
２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエ
チルエステル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル、アセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキ
シメチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、
２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキ
シエチルエステル、１−アセトキシプロピルエステル等
の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、
メシルメチルエステル、２−メシルエチルエステル等の
低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル、ベ
ンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、トリチ
ルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシ
フエニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジ
ルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチル
ベンジルエステル等の１個または２個以上の適当な置換
基を有していてもよいモノ（もしくはジ−もしくはト
リ）フエニル（低級）アルキルエステルのような１個ま
たは２個以上の置換基を有していてもよいアル（低級）
アルキルエステル、フエニルエステル、トリルエステ
ル、第３級ブチルフエニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリチルエ
ステル等の１個または２個以上の適当な置換基を有して
いてもよいアリールエステル、フタリジルエステル等の
複素環式エステル等が含まれる。
【００１２】適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロ
モ、ヨード等が含まれる。
モ、ヨード等が含まれる。
【００１３】適当なアリールとしては、フエニル、トリ
ル、キシリル、ナフチル等が含まれる。
ル、キシリル、ナフチル等が含まれる。
【００１４】Ｒ３で示される基として好ましくは、カル
ボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシ
エチル、３−カルボキシプロピル、１−カルボキシ−１
−メチルエチル等のカルボキシ（低級）アルキル、エス
テル化されたカルボキシ（低級）アルキル（さらに好ま
しくはメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル、第３級ブトキシカルボニルメチル、１−第３級
ブトキシカルボニルエチル、３−第３級ブトキシカルボ
ニルプロピル、１−第３級ブトキシカルボニル−１−メ
チルエチル等の低級アルコキシカルボニル（低級）アル
キルがあげられる。
ボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシ
エチル、３−カルボキシプロピル、１−カルボキシ−１
−メチルエチル等のカルボキシ（低級）アルキル、エス
テル化されたカルボキシ（低級）アルキル（さらに好ま
しくはメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル、第３級ブトキシカルボニルメチル、１−第３級
ブトキシカルボニルエチル、３−第３級ブトキシカルボ
ニルプロピル、１−第３級ブトキシカルボニル−１−メ
チルエチル等の低級アルコキシカルボニル（低級）アル
キルがあげられる。
【００１５】本発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩類
は下記反応式の方法により製造される。 方法１ 方法２ 方法３ 方法４ ［式中、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ１、
およびＸ２はそれぞれ前と同じ意味である。］
は下記反応式の方法により製造される。 方法１ 方法２ 方法３ 方法４ ［式中、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ１、
およびＸ２はそれぞれ前と同じ意味である。］
【００１６】目的化合物（Ｉ）の製造における方法１な
いし４を詳しく説明すると、次の通りである。
いし４を詳しく説明すると、次の通りである。
【００１７】方法１ 化合物（Ｉ−ａ）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩類にハロゲン化剤を反応させることにより製
造される。化合物（ＩＩ）の適当な塩類としては、化合
物（Ｉ）について例示したのと同じ塩基との塩類が含ま
れる。この反応に用いる適当なハロゲン化剤としては、
３塩化燐、５塩化燐、オキシ塩化燐、３臭化燐、５臭化
燐等の燐ハロゲン化物、塩化チオニル等のハロゲン化チ
オニル、ホスゲン等のヒドロキシ基をハロゲンに変える
ために慣用されるものが用いられる。この反応は、ナト
リウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウ
ム第３級ブトキサイド等のアルカリ金属アルコキサイ
ド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属、トリ
エチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチ
ジン、ピコリン等のピリジン化合物、キノリン等の有機
塩基のような塩基の存在下に行なわれるのが好ましい。
この反応は、通常メチレンクロライド、クロロホルム、
エチレンクロライド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のこの反応に悪影
響を及ぼさない慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行
なわれる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし加温下に反応が行なわれる。
たはその塩類にハロゲン化剤を反応させることにより製
造される。化合物（ＩＩ）の適当な塩類としては、化合
物（Ｉ）について例示したのと同じ塩基との塩類が含ま
れる。この反応に用いる適当なハロゲン化剤としては、
３塩化燐、５塩化燐、オキシ塩化燐、３臭化燐、５臭化
燐等の燐ハロゲン化物、塩化チオニル等のハロゲン化チ
オニル、ホスゲン等のヒドロキシ基をハロゲンに変える
ために慣用されるものが用いられる。この反応は、ナト
リウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウ
ム第３級ブトキサイド等のアルカリ金属アルコキサイ
ド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属、トリ
エチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチ
ジン、ピコリン等のピリジン化合物、キノリン等の有機
塩基のような塩基の存在下に行なわれるのが好ましい。
この反応は、通常メチレンクロライド、クロロホルム、
エチレンクロライド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のこの反応に悪影
響を及ぼさない慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行
なわれる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし加温下に反応が行なわれる。
【００１８】方法２ 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、化合物（Ｉ−ａ）
またはその塩類に式Ｐ（Ｒ５）３（式中、Ｒ５は前と同
じ意味）で示されるトリ置換ホスフインを反応させるこ
とにより製造される。この反応は、よう化ナトリウム、
よう化カリウム、臭化ナトリウム等のアルカリ金属ハラ
イドのような金属ハライドの存在下に行なうのが好まし
く、この場合、化合物（Ｉ−ａ）におけるＸ１のハロゲ
ンが、目的化合物（Ｉ−ｂ）において、上記金属ハライ
ドのハロゲンと置換される場合がある。この反応は、通
常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサ
イド、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、ま
たはこれらの混合物中で行なわれる。反応温度は特に限
定されないが、通常冷却下ないし加温下に反応が行なわ
れる。
またはその塩類に式Ｐ（Ｒ５）３（式中、Ｒ５は前と同
じ意味）で示されるトリ置換ホスフインを反応させるこ
とにより製造される。この反応は、よう化ナトリウム、
よう化カリウム、臭化ナトリウム等のアルカリ金属ハラ
イドのような金属ハライドの存在下に行なうのが好まし
く、この場合、化合物（Ｉ−ａ）におけるＸ１のハロゲ
ンが、目的化合物（Ｉ−ｂ）において、上記金属ハライ
ドのハロゲンと置換される場合がある。この反応は、通
常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサ
イド、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、ま
たはこれらの混合物中で行なわれる。反応温度は特に限
定されないが、通常冷却下ないし加温下に反応が行なわ
れる。
【００１９】方法３ 化合物（Ｉ−ｃ）またほその塩類は、化合物（Ｉ−ｂ）
またはその塩類に塩基を反応させることにより製造され
る。この反応は、方法１で例示したような有機塩基、あ
るいはリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、カルシウム等のアルカリ土類金属、水素化ナトリウ
ム等の水素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素
化アルカリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属のような無機塩
基の存在下に行なわれるのが好ましい。この反応は、通
常アセトン、テトラヒドロフラン、水等のこの反応に悪
影響を及ぼさない慣用溶媒中で行なわれる。反応温度は
特に限定されないが、通常冷却下ないし若干加温する程
度の温度で反応が行なわれる。
またはその塩類に塩基を反応させることにより製造され
る。この反応は、方法１で例示したような有機塩基、あ
るいはリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、カルシウム等のアルカリ土類金属、水素化ナトリウ
ム等の水素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素
化アルカリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属のような無機塩
基の存在下に行なわれるのが好ましい。この反応は、通
常アセトン、テトラヒドロフラン、水等のこの反応に悪
影響を及ぼさない慣用溶媒中で行なわれる。反応温度は
特に限定されないが、通常冷却下ないし若干加温する程
度の温度で反応が行なわれる。
【００２０】方法４ 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ）も
しくはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれら
の塩類に、化合物（Ｖ）もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させること
により製造される。化合物（ＩＶ）の適当な塩類として
は、化合物（Ｉ）について例示したものと同種のものが
含まれる。化合物（ＩＶ）のアミノ基における適当な反
応性誘導体としては、慣用されるものが含まれ、例えば
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシ
リルアセトアミド等のシリル化合物との反応で得られる
シリル誘導体、イソシアネート、イソチオシアネート、
アミノ基とアセトアルデヒド、イソペントアルデヒド、
ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、フエニルアセ
トアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロ
ロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ヒ
ドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チオフエン
カルボアルデヒド等のアルデヒド化合物、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセチル
アセトン、アセト酢酸エチル等のケトン化合物等のカル
ボニル化合物との反応で得られるシツフ塩基またはその
互変異性体が含まれる。化合物（Ｖ）のカルボキシ基に
おける適当な反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が含まれ、そのうち
好ましいものとしては、酸クロライド、酸ブロマイド、
置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル燐酸、ジフ
エニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸）混合無
水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水
物、チオ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭
酸（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、プロピル炭酸等）
混合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバル酸、ペン
タン酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸、トリク
ロロ酢酸等）混合無水物、芳香族カルボン酸（例えば安
息香酸等）混合無水物等の混合酸無水物、対称型酸無水
物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾール、テトラゾール等のイミノ基含
有複素環化合物との活性アミド、ｐ−ニトロフエニルエ
ステル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリクロ
ロフエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステル、
メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエニルエステ
ル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエ
ステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチル
チオエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８−キノリルチオエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物
（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒ
ドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロ
ベンゾトリアゾール等）とのエステル等の活性エステル
等が含まれる。適当な反応性誘導体は、実際に用いる化
合物（ＩＶ）、（Ｖ）の種類に応じて適宜選択される。
この反応は方法３で例示したような有機または無機塩基
の存在下に行なわれる。この反応において、化合物
（Ｖ）を遊離酸またはその塩の状態で使用する際は、例
えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ，Ｎ′−カル
ボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレ
ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合
物、エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエー
テル等のオレフインもしくはアセチレンエーテル化合
物、１−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６
−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール化合物スルホン酸エステル、トリ
アルキルホスファイトもしくはトリフエニルホスフイン
と４塩化炭素、ジスルフイドもしくはジアゼンジカルボ
キシレート（例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエス
テル）との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロ
ピル、塩化ホスホリル、３塩化燐等の燐化合物、塩化チ
オニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベンズイソキサゾ
リウム塩、Ｎ−エチル−５−フエニルイソオキサゾリウ
ム−３−スルホン酸、ジメチルホルムアミド等のＮ，Ｎ
−ジ（低級）アルキルホルムアミド、Ｎ−メチルホルム
アミド等のアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリ
ル、ホスゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるい
わゆるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なう
のが好ましい。この反応は、通常水、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、エチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド等のこの反応に悪影響
を及ぼさない慣用溶媒またはこれらの混合物中で行なわ
れる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水と混合して用い
ることができる。反応温度は特に限定されないが、通常
冷却下ないし加温下に反応が行なわれる。この反応にお
いて、前述のビルスマイヤー試薬の存在下に行なう場
合、原料化合物のＲ２におけるアミノ基が反応中にＮ，
Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノメチレン）アミノ基に変
った化合物が得られることがあるが、この場合もこの発
明に含まれるものとする。
しくはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれら
の塩類に、化合物（Ｖ）もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させること
により製造される。化合物（ＩＶ）の適当な塩類として
は、化合物（Ｉ）について例示したものと同種のものが
含まれる。化合物（ＩＶ）のアミノ基における適当な反
応性誘導体としては、慣用されるものが含まれ、例えば
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシ
リルアセトアミド等のシリル化合物との反応で得られる
シリル誘導体、イソシアネート、イソチオシアネート、
アミノ基とアセトアルデヒド、イソペントアルデヒド、
ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、フエニルアセ
トアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロ
ロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ヒ
ドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チオフエン
カルボアルデヒド等のアルデヒド化合物、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセチル
アセトン、アセト酢酸エチル等のケトン化合物等のカル
ボニル化合物との反応で得られるシツフ塩基またはその
互変異性体が含まれる。化合物（Ｖ）のカルボキシ基に
おける適当な反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が含まれ、そのうち
好ましいものとしては、酸クロライド、酸ブロマイド、
置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル燐酸、ジフ
エニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸）混合無
水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水
物、チオ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭
酸（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、プロピル炭酸等）
混合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバル酸、ペン
タン酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸、トリク
ロロ酢酸等）混合無水物、芳香族カルボン酸（例えば安
息香酸等）混合無水物等の混合酸無水物、対称型酸無水
物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾール、テトラゾール等のイミノ基含
有複素環化合物との活性アミド、ｐ−ニトロフエニルエ
ステル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリクロ
ロフエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステル、
メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエニルエステ
ル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエ
ステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチル
チオエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８−キノリルチオエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物
（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒ
ドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロ
ベンゾトリアゾール等）とのエステル等の活性エステル
等が含まれる。適当な反応性誘導体は、実際に用いる化
合物（ＩＶ）、（Ｖ）の種類に応じて適宜選択される。
この反応は方法３で例示したような有機または無機塩基
の存在下に行なわれる。この反応において、化合物
（Ｖ）を遊離酸またはその塩の状態で使用する際は、例
えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ，Ｎ′−カル
ボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレ
ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合
物、エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエー
テル等のオレフインもしくはアセチレンエーテル化合
物、１−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６
−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール化合物スルホン酸エステル、トリ
アルキルホスファイトもしくはトリフエニルホスフイン
と４塩化炭素、ジスルフイドもしくはジアゼンジカルボ
キシレート（例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエス
テル）との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロ
ピル、塩化ホスホリル、３塩化燐等の燐化合物、塩化チ
オニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベンズイソキサゾ
リウム塩、Ｎ−エチル−５−フエニルイソオキサゾリウ
ム−３−スルホン酸、ジメチルホルムアミド等のＮ，Ｎ
−ジ（低級）アルキルホルムアミド、Ｎ−メチルホルム
アミド等のアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリ
ル、ホスゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるい
わゆるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なう
のが好ましい。この反応は、通常水、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、エチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド等のこの反応に悪影響
を及ぼさない慣用溶媒またはこれらの混合物中で行なわ
れる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水と混合して用い
ることができる。反応温度は特に限定されないが、通常
冷却下ないし加温下に反応が行なわれる。この反応にお
いて、前述のビルスマイヤー試薬の存在下に行なう場
合、原料化合物のＲ２におけるアミノ基が反応中にＮ，
Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノメチレン）アミノ基に変
った化合物が得られることがあるが、この場合もこの発
明に含まれるものとする。
【００２１】上記方法１ないし４並びにその反応混合物
の後処理において、原料化合物または目的化合物が光学
もしくは幾何異性体を含む場合には、これが他の光学も
しくは幾何異性体に変る場合があるが、この場合もこの
発明に含まれるものとする。
の後処理において、原料化合物または目的化合物が光学
もしくは幾何異性体を含む場合には、これが他の光学も
しくは幾何異性体に変る場合があるが、この場合もこの
発明に含まれるものとする。
【００２２】本発明の化合物（Ｉ）は、抗菌剤として有
用な７−アシルアミノ−３−ビニルセファロスポラン酸
の合成中間体として有用である。この７−アシルアミノ
−３−ビニルセファロスポラン酸は、例えば後述の参考
例に記載の方法によって本発明の化合物（Ｉ）から製造
される。
用な７−アシルアミノ−３−ビニルセファロスポラン酸
の合成中間体として有用である。この７−アシルアミノ
−３−ビニルセファロスポラン酸は、例えば後述の参考
例に記載の方法によって本発明の化合物（Ｉ）から製造
される。
【００２３】目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、
本発明の目的化合物（Ｉ）を原料化合物として使用して
製造される７−アシルアミノ−３−ビニルセファロスポ
ラン酸の代表的なものについて抗菌活性を測定した結果
を次に示す。
本発明の目的化合物（Ｉ）を原料化合物として使用して
製造される７−アシルアミノ−３−ビニルセファロスポ
ラン酸の代表的なものについて抗菌活性を測定した結果
を次に示す。
【００２４】試験：試験管内抗菌活性 試験化合物 Ｎｏ．１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（化合
物Ａ） Ｎｏ．２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）（化合物Ｂ） Ｎｏ．３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）アセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）（化合物Ｃ） 試験方法 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗菌活性を
測定した。トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数１０
８／ｍｌ）中で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各
濃度の試験化合物を含むハート・インフュージョン・ア
ガー（ＨＩ寒天）に接種し、３７℃で２０時間培養した
後、最低発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌ単位で測
定した。 試験結果１ 試験結果２
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（化合
物Ａ） Ｎｏ．２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）（化合物Ｂ） Ｎｏ．３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）アセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）（化合物Ｃ） 試験方法 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗菌活性を
測定した。トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数１０
８／ｍｌ）中で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各
濃度の試験化合物を含むハート・インフュージョン・ア
ガー（ＨＩ寒天）に接種し、３７℃で２０時間培養した
後、最低発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌ単位で測
定した。 試験結果１ 試験結果２
【００２５】この発明の目的化合物（Ｉ）から得られる
７−アシルアミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸を
治療の目的で投与するにあたっては、上記化合物を主成
分として含み、これに医薬上許容される担体、例えば経
口、非経口、または外用に適した有機もしくは無機、固
体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用製剤の形で投与で
きる。このような製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル等の固体、および液剤、けんだく剤、シロッ
プ、乳剤、レモネード等の液体が含まれる。さらに、必
要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、湿潤剤、そ
のほか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、しょ
糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ
脂、エチレングリコール等の繁用される添加物を含有さ
せることができる。７−アシルアミノ−３−ビニル−セ
ファロスポラン酸の投与量は、患者の年令、状態、疾病
の種類、および投与化合物の種類により異なるが、一般
に１日当り１ｍｇないし約４０００ｍｇまたはそれ以上
の量を患者に投与できる。１回の平均投与量としては、
上記化合物約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５０
０ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇを、病原性微生物
による疾病の治療に用いることができる。次に、この発
明を実施例により詳細に説明する。
７−アシルアミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸を
治療の目的で投与するにあたっては、上記化合物を主成
分として含み、これに医薬上許容される担体、例えば経
口、非経口、または外用に適した有機もしくは無機、固
体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用製剤の形で投与で
きる。このような製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル等の固体、および液剤、けんだく剤、シロッ
プ、乳剤、レモネード等の液体が含まれる。さらに、必
要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、湿潤剤、そ
のほか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、しょ
糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ
脂、エチレングリコール等の繁用される添加物を含有さ
せることができる。７−アシルアミノ−３−ビニル−セ
ファロスポラン酸の投与量は、患者の年令、状態、疾病
の種類、および投与化合物の種類により異なるが、一般
に１日当り１ｍｇないし約４０００ｍｇまたはそれ以上
の量を患者に投与できる。１回の平均投与量としては、
上記化合物約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５０
０ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇを、病原性微生物
による疾病の治療に用いることができる。次に、この発
明を実施例により詳細に説明する。
【００２６】原料化合物の製造 製造例１ ７−（５−アミノ−５−カルボキシペンタンアミド）−
３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ナトリウム（１１８．６ｇ）を水（１０００ｍｌ）およ
びアセトン（６００ｍｌ）に溶かした溶液に、ベンゾイ
ルクロライド（４２．１ｇ）を氷冷攪拌下１０℃で、反
応混合物を２０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ６．５な
いし７．５に調整しながら滴下する。同温度で１時間攪
拌を続けた後、反応混合物を濃塩酸でｐＨ６．０に調整
し、アセトンを留去し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗
浄する。水溶液に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、ジ
フエニルジアゾメタンと酢酸エチルの溶液を、薄層クロ
マトグラフイー上で原料化合物が消失するまで加え、濃
塩酸でｐＨ３．０に調整する。酢酸エチル層を分取し、
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮する。残留物をアセトン（４００ｍ
ｌ）にとかし、溶液をジイソプロピルエーテル（４００
０ｍｌ）に滴下する。沈殿する結晶を濾取し乾燥する
と、ｍｐ１００−１１０℃の７−（５−ベンズアミド−
５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド）
−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（２２４．８ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２７０，１７７０，１７３０，
１６６０，１６４０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３−２．７
（６Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｓ），３．６３（２
Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．６
７（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），６．８
７（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４３（２
５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｍ），８．８７（１Ｈ，
ｍ）
３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ナトリウム（１１８．６ｇ）を水（１０００ｍｌ）およ
びアセトン（６００ｍｌ）に溶かした溶液に、ベンゾイ
ルクロライド（４２．１ｇ）を氷冷攪拌下１０℃で、反
応混合物を２０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ６．５な
いし７．５に調整しながら滴下する。同温度で１時間攪
拌を続けた後、反応混合物を濃塩酸でｐＨ６．０に調整
し、アセトンを留去し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗
浄する。水溶液に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、ジ
フエニルジアゾメタンと酢酸エチルの溶液を、薄層クロ
マトグラフイー上で原料化合物が消失するまで加え、濃
塩酸でｐＨ３．０に調整する。酢酸エチル層を分取し、
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮する。残留物をアセトン（４００ｍ
ｌ）にとかし、溶液をジイソプロピルエーテル（４００
０ｍｌ）に滴下する。沈殿する結晶を濾取し乾燥する
と、ｍｐ１００−１１０℃の７−（５−ベンズアミド−
５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド）
−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（２２４．８ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２７０，１７７０，１７３０，
１６６０，１６４０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３−２．７
（６Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｓ），３．６３（２
Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．６
７（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），６．８
７（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４３（２
５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｍ），８．８７（１Ｈ，
ｍ）
【００２７】製造例２ ５塩化燐（２７．０ｇ）とメチレンクロライド（２００
ｍｌ）のけんだく液に、ピリジン（１０．３ｇ）を０℃
で滴下し、５℃で２０分間攪拌する。これに７−（５−
ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペ
ンタンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２１．０
ｇ）を−４０℃で一度に加え、−３０℃で１時間、−１
０℃でさらに１時間攪拌を続ける。反応混合物に−４０
℃に冷却したメタノール（１００ｍｌ）を−４０℃で一
度に加え、−１０℃で１時間攪拌する。溶媒を留去し、
残留物にメチレンクロライド（１００ｍｌ）、水（３０
ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を
加え、混合物を氷冷下少時攪拌する。沈殿する結晶を濾
取し、酢酸エチル（３００ｍｌ）にけんだくし、炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に調整する。有機層を
分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去すると、ｍｐ１３５−１４
０℃（分解）の７−アミノ−３−クロロメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２．
８ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３４００，１７６０，１７２５，
１６５０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．
８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４（１０
Ｈ，ｍ），８．８（２Ｈ，ｍ）
ｍｌ）のけんだく液に、ピリジン（１０．３ｇ）を０℃
で滴下し、５℃で２０分間攪拌する。これに７−（５−
ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペ
ンタンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２１．０
ｇ）を−４０℃で一度に加え、−３０℃で１時間、−１
０℃でさらに１時間攪拌を続ける。反応混合物に−４０
℃に冷却したメタノール（１００ｍｌ）を−４０℃で一
度に加え、−１０℃で１時間攪拌する。溶媒を留去し、
残留物にメチレンクロライド（１００ｍｌ）、水（３０
ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を
加え、混合物を氷冷下少時攪拌する。沈殿する結晶を濾
取し、酢酸エチル（３００ｍｌ）にけんだくし、炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に調整する。有機層を
分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去すると、ｍｐ１３５−１４
０℃（分解）の７−アミノ−３−クロロメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２．
８ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３４００，１７６０，１７２５，
１６５０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．
８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４（１０
Ｈ，ｍ），８．８（２Ｈ，ｍ）
【００２８】製造例３ Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（７０．０８ｇ）をアセト
ニトリル（３００ｍｌ）にとかした溶液に、トリエチル
アミン（４８ｇ）および４−ブロモクロトン酸第３級ブ
チルエステル（９６．０ｇ）を攪拌下に加え、混合物を
１．５時間加熱還流する。反応混合物を水（６００ｍ
ｌ）中に注入し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をｎ−ヘキサンで粉
末化する。得られる物質をシリカゲルでカラムクロマト
グラフイーに付し、ｎ−ヘキサン、酢酸エチルおよびジ
イソプロピルエーテルの混液（容量比５：０．５：４．
５）で溶離し、目的化合物を含むフラクシヨンを集め
る。溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサンで粉末化し濾
取すると、４−フタルイミドオキシクロトン酸第３級ブ
チルエステル（４１．７ｇ）を得る。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４５（９
Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，
ｍ），６．６６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．８６（４
Ｈ，ｓ）
ニトリル（３００ｍｌ）にとかした溶液に、トリエチル
アミン（４８ｇ）および４−ブロモクロトン酸第３級ブ
チルエステル（９６．０ｇ）を攪拌下に加え、混合物を
１．５時間加熱還流する。反応混合物を水（６００ｍ
ｌ）中に注入し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をｎ−ヘキサンで粉
末化する。得られる物質をシリカゲルでカラムクロマト
グラフイーに付し、ｎ−ヘキサン、酢酸エチルおよびジ
イソプロピルエーテルの混液（容量比５：０．５：４．
５）で溶離し、目的化合物を含むフラクシヨンを集め
る。溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサンで粉末化し濾
取すると、４−フタルイミドオキシクロトン酸第３級ブ
チルエステル（４１．７ｇ）を得る。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４５（９
Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，
ｍ），６．６６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．８６（４
Ｈ，ｓ）
【００２９】製造例４ ４−フタルイミドオキシクロトン酸第３級ブチルエステ
ル（２０．０ｇ）をメチレンクロライド（１４０ｍｌ）
にとかした溶液に、ヒドラジン１水化物（５．０ｇ）を
メタノール（１０ｍｌ）にとかした溶液を攪拌下に加
え、室温で１５分間攪拌を続ける。不溶物を濾取し、メ
チレンクロライドで洗浄する。洗液と濾液を合わせ、５
％塩酸で３回抽出する。抽出液を合わせ、ジエチルエー
テルで洗浄し、メチレンクロライドを加え、２８％水酸
化アンモニウム水溶液でｐＨ７．５に調整する。メチレ
ンクロライド溶液を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、油状の４−アミノオキシクロトン酸第３級ブチル
エステル（１１．０３ｇ）を得る。 ＩＲ（液膜）：３３４０，３２５０，２９８０，２９４
０，１７２０，１６６０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４３（９
Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，
ｍ），６．１４（２Ｈ，ブロード ｓ），６．５２−
７．０６（１Ｈ，ｍ）
ル（２０．０ｇ）をメチレンクロライド（１４０ｍｌ）
にとかした溶液に、ヒドラジン１水化物（５．０ｇ）を
メタノール（１０ｍｌ）にとかした溶液を攪拌下に加
え、室温で１５分間攪拌を続ける。不溶物を濾取し、メ
チレンクロライドで洗浄する。洗液と濾液を合わせ、５
％塩酸で３回抽出する。抽出液を合わせ、ジエチルエー
テルで洗浄し、メチレンクロライドを加え、２８％水酸
化アンモニウム水溶液でｐＨ７．５に調整する。メチレ
ンクロライド溶液を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、油状の４−アミノオキシクロトン酸第３級ブチル
エステル（１１．０３ｇ）を得る。 ＩＲ（液膜）：３３４０，３２５０，２９８０，２９４
０，１７２０，１６６０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４３（９
Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，
ｍ），６．１４（２Ｈ，ブロード ｓ），６．５２−
７．０６（１Ｈ，ｍ）
【００３０】製造例５ ４−アミノオキシクロトン酸第３級ブチルエステル（１
０．０ｇ）にエタノール（１５０ｍｌ）および水（１５
０ｍｌ）を加え、（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）グリオキシル酸（１１．０ｇ）を攪拌下徐々に加
える。添加中、混合物のｐＨを１０％水酸化ナトリウム
水溶液で５ないし５．５に調整し、室温で２時間攪拌を
続ける。エタノールを留去し、残留する水溶液に酢酸エ
チルを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．
５に調整する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄する。
これに酢酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ２．０に調
整する。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、
残留物をｎ−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉末化し
濾取する。これにエタノール（５０ｍｌ）および水（３
０ｍｌ）を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
７．５に調整する。沈殿を濾取し、水とエタノールの混
液（容量比１：１）で洗浄し、水および酢酸エチルを加
え、１０％塩酸でｐＨ２．０に調整する。有機層を分取
し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサン
とテトラヒドロフランで粉末化すると、２−（トランス
−３−第３級ブトキシカルボニルアリルオキシイミノ）
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸
（シン異性体）（１２．０１ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）： ３１５０，１７２０，１６５０
ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４７（９
Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，
ｍ），６．６９−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１
Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１２．７２（１Ｈ，
ブロード ｓ）
０．０ｇ）にエタノール（１５０ｍｌ）および水（１５
０ｍｌ）を加え、（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）グリオキシル酸（１１．０ｇ）を攪拌下徐々に加
える。添加中、混合物のｐＨを１０％水酸化ナトリウム
水溶液で５ないし５．５に調整し、室温で２時間攪拌を
続ける。エタノールを留去し、残留する水溶液に酢酸エ
チルを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．
５に調整する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄する。
これに酢酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ２．０に調
整する。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、
残留物をｎ−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉末化し
濾取する。これにエタノール（５０ｍｌ）および水（３
０ｍｌ）を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
７．５に調整する。沈殿を濾取し、水とエタノールの混
液（容量比１：１）で洗浄し、水および酢酸エチルを加
え、１０％塩酸でｐＨ２．０に調整する。有機層を分取
し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサン
とテトラヒドロフランで粉末化すると、２−（トランス
−３−第３級ブトキシカルボニルアリルオキシイミノ）
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸
（シン異性体）（１２．０１ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）： ３１５０，１７２０，１６５０
ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４７（９
Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，
ｍ），６．６９−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１
Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１２．７２（１Ｈ，
ブロード ｓ）
【００３１】製造例６ ２−（トランス−３−第３級ブトキシカルボニルアリル
オキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）酢酸（シン異性体）（８．０ｇ）を酢酸エチ
ル（６０ｍｌ）およびエタノール（６０ｍｌ）にとかし
た溶液に、１０％パラジウム炭素（４．０ｇ）を水（３
ｍｌ）で湿したものを窒素気流中で加え、１気圧で４時
間接触還元する。触媒を濾去し、濾液を濃縮する。残留
物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ７．５に調整する。水層を分取し、酢酸
エチルで洗浄し、さらに酢酸エチルを加え、１０％塩酸
でｐＨ２．０に調整する。有機層を分取し、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を濾去し、残留物をｎ−ヘキサンから結晶化し
濾取すると、２−（第３級ブトキシカルボニルプロポキ
シイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）（１．８０ｇ）を得る。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４４（９
Ｈ，ｓ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，
ｓ），１２．６３（１Ｈ，ブロード ｓ）
オキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）酢酸（シン異性体）（８．０ｇ）を酢酸エチ
ル（６０ｍｌ）およびエタノール（６０ｍｌ）にとかし
た溶液に、１０％パラジウム炭素（４．０ｇ）を水（３
ｍｌ）で湿したものを窒素気流中で加え、１気圧で４時
間接触還元する。触媒を濾去し、濾液を濃縮する。残留
物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ７．５に調整する。水層を分取し、酢酸
エチルで洗浄し、さらに酢酸エチルを加え、１０％塩酸
でｐＨ２．０に調整する。有機層を分取し、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を濾去し、残留物をｎ−ヘキサンから結晶化し
濾取すると、２−（第３級ブトキシカルボニルプロポキ
シイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）（１．８０ｇ）を得る。 ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４４（９
Ｈ，ｓ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，
ｓ），１２．６３（１Ｈ，ブロード ｓ）
【００３２】目的化合物の製造 実施例１ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルペンタンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（１００ｇ）をメチレンクロライド（６００ｍｌ）にと
かした溶液に、５塩化燐（２５．６ｇ）を−３０℃で一
度に加え、ピリジン（９．８ｇ）を同温度で滴下する。
反応混合物を−２０℃で１時間攪拌し、メチレンクロラ
イド（５００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の混合物中に注
入する。有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固すると、
ｍｐ９０−１１０℃（分解）の７−（５−ベンズアミド
−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミ
ド）−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（１１４．５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８０，１７２５，１６４０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３−２．５
（６Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．４３（２
Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｍ），６．８３
（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．４（２５
Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，
ｍ）
ルボニルペンタンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（１００ｇ）をメチレンクロライド（６００ｍｌ）にと
かした溶液に、５塩化燐（２５．６ｇ）を−３０℃で一
度に加え、ピリジン（９．８ｇ）を同温度で滴下する。
反応混合物を−２０℃で１時間攪拌し、メチレンクロラ
イド（５００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の混合物中に注
入する。有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固すると、
ｍｐ９０−１１０℃（分解）の７−（５−ベンズアミド
−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミ
ド）−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（１１４．５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８０，１７２５，１６４０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３−２．５
（６Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．４３（２
Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｍ），６．８３
（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．４（２５
Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，
ｍ）
【００３３】実施例２ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルペンタンアミド）−３−クロロメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（１０
２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）
にとかした溶液に、トリフエニルホスフイン（４８．５
ｇ）およびよう化ナトリウム（１８．４ｇ）を加え、混
合物を室温で１．５時間攪拌する。反応混合物をイソプ
ロピルアルコール（５０００ｍｌ）中に滴下し、沈殿を
濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、ｍｐ１
６５−１７５℃（分解）の［７−（５−ベンズアミド−
５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド）
−４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３−セフエム
−３−イル］メチルトリフエニルホスホニウムヨーダイ
ド（１２３．５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８０，１７３０，１７１０，
１６５０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ．ｄ６）：１．３−２．６
（６Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．６７（２
Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｍ），６．３３
（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．０−８．３
（４１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｍ）
ルボニルペンタンアミド）−３−クロロメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（１０
２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）
にとかした溶液に、トリフエニルホスフイン（４８．５
ｇ）およびよう化ナトリウム（１８．４ｇ）を加え、混
合物を室温で１．５時間攪拌する。反応混合物をイソプ
ロピルアルコール（５０００ｍｌ）中に滴下し、沈殿を
濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、ｍｐ１
６５−１７５℃（分解）の［７−（５−ベンズアミド−
５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド）
−４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３−セフエム
−３−イル］メチルトリフエニルホスホニウムヨーダイ
ド（１２３．５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８０，１７３０，１７１０，
１６５０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ．ｄ６）：１．３−２．６
（６Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．６７（２
Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｍ），６．３３
（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．０−８．３
（４１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｍ）
【００３４】実施例３ ジメチルホルムアミド（８．８ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（２３０ｍｌ）の溶液に、オキシ塩化燐（１８．
５ｇ）を−５ないし０℃で加え、混合物を少時撹拌す
る。この溶液に、２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
（２５．２ｇ）を３℃で加え、同温度で４０分間攪拌し
て活性化された酸溶液を得る。他方、７−アミノ−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル塩酸塩（４５．１ｇ）、トリメチルシリ
ルアセトアミド（１０４．８ｇ）および酢酸エチル（４
００ｍｌ）の混合物を室温で２０分間攪拌する。この溶
液に上記活性化された酸溶液を−４０℃で攪拌下に加
え、−３０ないし−１０℃で１．８時間攪拌を続ける。
水（２００ｍｌ）を加えた後、有機層を分取する。残留
する水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を有機層と合わ
せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
濃縮後沈殿を濾取すると、７−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（４５．
２ｇ）を得る。濾液を濃縮乾固し、残留物をジエチルエ
ーテルで洗浄すると、同物質（７．９ｇ）を回収する。
合計収量５３．１ｇ。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，３１６０，３１１０，
１７８０，１７２０，１６９０，１６６０，１６３０，
１５６５，１５４０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７０（２
Ｈ，ブロード ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４７
（２Ｈ，ブロード ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈ
ｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．７３（１
１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
フラン（２３０ｍｌ）の溶液に、オキシ塩化燐（１８．
５ｇ）を−５ないし０℃で加え、混合物を少時撹拌す
る。この溶液に、２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
（２５．２ｇ）を３℃で加え、同温度で４０分間攪拌し
て活性化された酸溶液を得る。他方、７−アミノ−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル塩酸塩（４５．１ｇ）、トリメチルシリ
ルアセトアミド（１０４．８ｇ）および酢酸エチル（４
００ｍｌ）の混合物を室温で２０分間攪拌する。この溶
液に上記活性化された酸溶液を−４０℃で攪拌下に加
え、−３０ないし−１０℃で１．８時間攪拌を続ける。
水（２００ｍｌ）を加えた後、有機層を分取する。残留
する水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を有機層と合わ
せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
濃縮後沈殿を濾取すると、７−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（４５．
２ｇ）を得る。濾液を濃縮乾固し、残留物をジエチルエ
ーテルで洗浄すると、同物質（７．９ｇ）を回収する。
合計収量５３．１ｇ。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，３１６０，３１１０，
１７８０，１７２０，１６９０，１６６０，１６３０，
１５６５，１５４０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７０（２
Ｈ，ブロード ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４７
（２Ｈ，ブロード ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈ
ｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．７３（１
１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００３５】実施例４ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（シン異性体）（２５．０ｇ）を酢酸エチル（３０
０ｍｌ）にとかした溶液に、トリフエニルホスフイン
（２１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）に
とかした溶液を加え、混合物を１０時間加熱還流する。
沈殿を濾取すると、［７−｛２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド｝−４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３−セフ
エム−３−イル］メチル−トリフエニルホスホニウムク
ロライド（シン異性体）（１７．７ｇ）を得る。残留す
る濾液を１０時間加熱還流する。同様に沈殿を濾取し、
同物質（９．７５ｇ）を回収する。さらにこの操作を１
回くり返し、同物質（３．３ｇ）を回収する。合計収量
３０．７５ｇ。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８０，１７２０，１６８０，
１５９０，１５４０ｃｍ−１
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（シン異性体）（２５．０ｇ）を酢酸エチル（３０
０ｍｌ）にとかした溶液に、トリフエニルホスフイン
（２１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）に
とかした溶液を加え、混合物を１０時間加熱還流する。
沈殿を濾取すると、［７−｛２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド｝−４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３−セフ
エム−３−イル］メチル−トリフエニルホスホニウムク
ロライド（シン異性体）（１７．７ｇ）を得る。残留す
る濾液を１０時間加熱還流する。同様に沈殿を濾取し、
同物質（９．７５ｇ）を回収する。さらにこの操作を１
回くり返し、同物質（３．３ｇ）を回収する。合計収量
３０．７５ｇ。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８０，１７２０，１６８０，
１５９０，１５４０ｃｍ−１
【００３６】実施例５ ［７ −｛２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド｝−４−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−３−セフエム−３−イル］
メチル−トリフエニルホスホニウムクロライド（シン異
性体）（５．３３ｇ）をアセトン（６０ｍｌ）と水（１
０ｍｌ）の混合物にとかし、この溶液を２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（１００
ｍｌ）で３回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固す
ると残留物を得、これをジエチルエーテルで粉末化する
と、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−トリフ
エニルホスホラニリデンメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（３．
７ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００−３１７０，１７３０，
１６７０，１５８０，１５４０ｃｍ−１
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド｝−４−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−３−セフエム−３−イル］
メチル−トリフエニルホスホニウムクロライド（シン異
性体）（５．３３ｇ）をアセトン（６０ｍｌ）と水（１
０ｍｌ）の混合物にとかし、この溶液を２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（１００
ｍｌ）で３回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固す
ると残留物を得、これをジエチルエーテルで粉末化する
と、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−トリフ
エニルホスホラニリデンメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（３．
７ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００−３１７０，１７３０，
１６７０，１５８０，１５４０ｃｍ−１
【００３７】実施例６ オキシ塩化燐（１４．８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（７．０７ｇ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）か
ら常法によりビルスマイヤー試薬を作る。２−（第３級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（２９
ｇ）を、上記ビルスマイヤー試薬と酢酸エチル（２５０
ｍｌ）のけんだく液に氷冷攪拌下に加え、同温度で３０
分間攪拌して活性化された酸溶液を得る。一方、７−ア
ミノ−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステルモノ塩酸塩（３６．１ｇ）を
トリメチルシリルアセトアミド（６３ｇ）と酢酸エチル
（４００ｍｌ）の溶液にとかす。この溶液に上記活性化
された酸溶液を−１２℃で加え、混合物を−２０ないし
０℃で１時間攪拌する。反応混合物に０℃で水を加え
る。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をジエチルエ
ーテルで粉末化すると、７−［２−第３級ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−クロロメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（４９．７ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７８０，１７２０，
１６８０，１５４０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４２（９
Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．
４３（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），５．２７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．００
−７．６０（１１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），
９．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．５８（１
Ｈ，ブロード ｓ）
アミド（７．０７ｇ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）か
ら常法によりビルスマイヤー試薬を作る。２−（第３級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（２９
ｇ）を、上記ビルスマイヤー試薬と酢酸エチル（２５０
ｍｌ）のけんだく液に氷冷攪拌下に加え、同温度で３０
分間攪拌して活性化された酸溶液を得る。一方、７−ア
ミノ−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステルモノ塩酸塩（３６．１ｇ）を
トリメチルシリルアセトアミド（６３ｇ）と酢酸エチル
（４００ｍｌ）の溶液にとかす。この溶液に上記活性化
された酸溶液を−１２℃で加え、混合物を−２０ないし
０℃で１時間攪拌する。反応混合物に０℃で水を加え
る。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をジエチルエ
ーテルで粉末化すると、７−［２−第３級ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−クロロメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（４９．７ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７８０，１７２０，
１６８０，１５４０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４２（９
Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．
４３（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），５．２７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．００
−７．６０（１１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），
９．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．５８（１
Ｈ，ブロード ｓ）
【００３８】実施例７ ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（７．６ｇ）をアセトン
（７０ｍｌ）にとかした溶液に、よう化ナトリウム
（４．５ｇ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌す
る。反応混合物を酢酸エチルで（２００ｍｌ）および塩
化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の混合物中に注入
し、有機層を分取し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液
および塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮して残留物を得る。この残留
物とトリフエニルホスフイン（５．２ｇ）を酢酸エチル
（１００ｍｌ）にとかし、１時間攪拌する。沈殿を濾取
し、酢酸エチルで洗浄し乾燥すると、［４−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−｛７−（２−第３級ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）アセトアミド｝−３−セフエム−
３−イルメチル］−トリフエニルホスホニウムヨーダイ
ド（６．５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８５，１７１０，１６８０，
１５３０ｃｍ−１
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（７．６ｇ）をアセトン
（７０ｍｌ）にとかした溶液に、よう化ナトリウム
（４．５ｇ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌す
る。反応混合物を酢酸エチルで（２００ｍｌ）および塩
化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の混合物中に注入
し、有機層を分取し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液
および塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮して残留物を得る。この残留
物とトリフエニルホスフイン（５．２ｇ）を酢酸エチル
（１００ｍｌ）にとかし、１時間攪拌する。沈殿を濾取
し、酢酸エチルで洗浄し乾燥すると、［４−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−｛７−（２−第３級ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）アセトアミド｝−３−セフエム−
３−イルメチル］−トリフエニルホスホニウムヨーダイ
ド（６．５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８５，１７１０，１６８０，
１５３０ｃｍ−１
【００３９】目的化合物を原料とする抗菌剤の製造 参考例１ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−トリフエニ
ルホスホラニリデンメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（２．２
ｇ）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（２０ｍｌ）およ
びテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物を室温で１
２．５時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル（１００
ｍｌ）を加え、有機層を分取し、１０％塩酸および塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルで粉
末化し、シリカゲルでクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム、次いでクロロホルムとアセトンの混液（容量
比１９：１および９：１）で溶離する。目的化合物を含
むフラクシヨンを集め、濃縮すると、７−［２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（０．２５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７８０，１７１０，
１７００，１６６０，１５４０ｃｍ−１
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−トリフエニ
ルホスホラニリデンメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（２．２
ｇ）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（２０ｍｌ）およ
びテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物を室温で１
２．５時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル（１００
ｍｌ）を加え、有機層を分取し、１０％塩酸および塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルで粉
末化し、シリカゲルでクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム、次いでクロロホルムとアセトンの混液（容量
比１９：１および９：１）で溶離する。目的化合物を含
むフラクシヨンを集め、濃縮すると、７−［２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（０．２５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７８０，１７１０，
１７００，１６６０，１５４０ｃｍ−１
【００４０】参考例２ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（２．３ｇ）とメチレンクロライド（４
０ｍｌ）のけんだく液に、アニソール（３．３ｇ）およ
びトリフルオロ酢酸（８．７ｇ）を氷冷攪拌下に加え、
室温で７５分間攪拌を続ける。反応混合物を濃縮し、残
留物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ７に調整する。水層を分取し、酢酸エ
チルを加え、１０％塩酸でｐＨ２に調整する。酢酸エチ
ル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し、残留物をジエチ
ルエーテルで洗浄すると、７−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）（１．４５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７７０，１６９０，
１６５０，１５４０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．
２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１８Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．７
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（２．３ｇ）とメチレンクロライド（４
０ｍｌ）のけんだく液に、アニソール（３．３ｇ）およ
びトリフルオロ酢酸（８．７ｇ）を氷冷攪拌下に加え、
室温で７５分間攪拌を続ける。反応混合物を濃縮し、残
留物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ７に調整する。水層を分取し、酢酸エ
チルを加え、１０％塩酸でｐＨ２に調整する。酢酸エチ
ル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し、残留物をジエチ
ルエーテルで洗浄すると、７−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）（１．４５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７７０，１６９０，
１６５０，１５４０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．
２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１８Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．７
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００４１】参考例３ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（１．４
ｇ）をメタノ−ル（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラ
ン（２０ｍｌ）にとかした溶液に、濃塩酸（１．０ｍ
ｌ）を加え、混合物を室温で２．７時間攪拌する。反応
混合物を濃縮し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄す
ると、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体）
（１．２ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２６０，１７７５，１７２０，
１６６０，１６４５，１６００，１５５０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），５．
２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１８Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（１．４
ｇ）をメタノ−ル（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラ
ン（２０ｍｌ）にとかした溶液に、濃塩酸（１．０ｍ
ｌ）を加え、混合物を室温で２．７時間攪拌する。反応
混合物を濃縮し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄す
ると、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体）
（１．２ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２６０，１７７５，１７２０，
１６６０，１６４５，１６００，１５５０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），５．
２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１８Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）
【００４２】参考例４ ［４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−｛２−第
３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド｝−３
−セフエム−３−イル］メチルトリフエニルホスホニウ
ムヨーダイド（シン異性体）（０．５９ｇ）をメチレン
クロライド（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および３６％
ホルムアルデヒド水溶液（１ｍｌ）の混液にとかし、２
０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に調整する。３
０−３５℃で３時間攪拌後、反応混合物を１０％塩酸で
ｐＨ２．０に調整し、メチレンクロライドで抽出する。
抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮する。残留物（０．４６ｇ）をシリ
カゲルでクロマトグラフイーに付し、ベンゼンと酢酸エ
チルの混液（容量比２：１）で溶離すると、７−［２−
第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル（シン異性体）（０．１４ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７８０，１７２０，
１６８０，１５４０ｃｍ−１
３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド｝−３
−セフエム−３−イル］メチルトリフエニルホスホニウ
ムヨーダイド（シン異性体）（０．５９ｇ）をメチレン
クロライド（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および３６％
ホルムアルデヒド水溶液（１ｍｌ）の混液にとかし、２
０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に調整する。３
０−３５℃で３時間攪拌後、反応混合物を１０％塩酸で
ｐＨ２．０に調整し、メチレンクロライドで抽出する。
抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮する。残留物（０．４６ｇ）をシリ
カゲルでクロマトグラフイーに付し、ベンゼンと酢酸エ
チルの混液（容量比２：１）で溶離すると、７−［２−
第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル（シン異性体）（０．１４ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７８０，１７２０，
１６８０，１５４０ｃｍ−１
【００４３】参考例５ ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（２ｇ）とア
ニソール（８．０ｍｌ）をジオキサン（８ｍｌ）および
第３級ブチルアルコール（８．０ｍｌ）にとかした溶液
にｐ−トルエンスルホン酸（２．２ｇ）を加え、６０℃
で５時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチルと水を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．５に調整
する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル
とテトラヒドロフランを加え、１０％塩酸でｐＨ２．２
に調整する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を
分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、濾取する。これに水を加え、２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５．５に調整する。水
層を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０」
（２０ｍｌ）でカラムクロマトグラフイーに付し、水
（４０ｍｌ）で溶離する。溶離液に酢酸エチルとテトラ
ヒドロフランを加え、１０％塩酸でｐＨ２．２に調整す
る。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分取し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエ
ーテルで粉末化し濾取すると、７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（０．３１ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３５０，１７７０，１６８０，
１６４０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．
２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），５−６（２Ｈ，ｍ），６．
８２（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ブロード ｓ），
６．５−７．５（１Ｈ，ｍ），９．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ）
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（２ｇ）とア
ニソール（８．０ｍｌ）をジオキサン（８ｍｌ）および
第３級ブチルアルコール（８．０ｍｌ）にとかした溶液
にｐ−トルエンスルホン酸（２．２ｇ）を加え、６０℃
で５時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチルと水を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．５に調整
する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル
とテトラヒドロフランを加え、１０％塩酸でｐＨ２．２
に調整する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を
分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、濾取する。これに水を加え、２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５．５に調整する。水
層を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０」
（２０ｍｌ）でカラムクロマトグラフイーに付し、水
（４０ｍｌ）で溶離する。溶離液に酢酸エチルとテトラ
ヒドロフランを加え、１０％塩酸でｐＨ２．２に調整す
る。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分取し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエ
ーテルで粉末化し濾取すると、７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（０．３１ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３５０，１７７０，１６８０，
１６４０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．
２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），５−６（２Ｈ，ｍ），６．
８２（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ブロード ｓ），
６．５−７．５（１Ｈ，ｍ），９．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ）
【００４４】参考例６ ［７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルペンタンアミド）−４−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−３−セフエム−３−イル］メチル−トリ
フエニルホスホニウムヨーダイド（１２３．５ｇ）をメ
チレンクロライド（１０００ｍｌ）にとかした溶液に、
３６％ホルムアルデヒド水溶液（３００ｍｌ）を加え、
２０％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９．０に調整す
る。混合物を２５℃で２時間攪拌後、濃塩酸でｐＨ５．
０に調整する。有機層を分取し、濃縮し、濃縮物に酢酸
エチルを加える。沈殿した結晶を濾取し乾燥すると、ｍ
ｐ１８０−１８４℃（分解）の７−（５−ベンズアミド
−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミ
ド）−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（６３．５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７７０，１７３０，
１７１０，１６５０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３−２．６
（６Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），４，６７（１
Ｈ，ｍ），５．１−５．６（２Ｈ，ｍ），５．７−５．
９（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，１８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．０（１
Ｈ，ｓ），７．４２（２５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，
ｍ），８．９２（１Ｈ，ｍ）
カルボニルペンタンアミド）−４−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−３−セフエム−３−イル］メチル−トリ
フエニルホスホニウムヨーダイド（１２３．５ｇ）をメ
チレンクロライド（１０００ｍｌ）にとかした溶液に、
３６％ホルムアルデヒド水溶液（３００ｍｌ）を加え、
２０％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９．０に調整す
る。混合物を２５℃で２時間攪拌後、濃塩酸でｐＨ５．
０に調整する。有機層を分取し、濃縮し、濃縮物に酢酸
エチルを加える。沈殿した結晶を濾取し乾燥すると、ｍ
ｐ１８０−１８４℃（分解）の７−（５−ベンズアミド
−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミ
ド）−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（６３．５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７７０，１７３０，
１７１０，１６５０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３−２．６
（６Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），４，６７（１
Ｈ，ｍ），５．１−５．６（２Ｈ，ｍ），５．７−５．
９（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，１８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．０（１
Ｈ，ｓ），７．４２（２５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，
ｍ），８．９２（１Ｈ，ｍ）
【００４５】参考例７ ５塩化燐（１５．５ｇ）とメチレンクロライド（２００
ｍｌ）のけんだく液に、ピリジン（５．９ｇ）を５ない
し１０℃で攪拌下に滴下し、５℃で２０分間攪拌を続け
る。これに７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルペンタンアミド）−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（２０ｇ）を５℃で一度に加え、混合物を同温度で２時
間攪拌する。反応混合物にメタノール（１２０ｍｌ）を
−４０℃で徐々に加え、−２０ないし−１０℃で１時間
攪拌する。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル（３００
ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加える。混合物を氷冷下
に少時攪拌し、沈殿した結晶を濾取し、イソプロピルア
ルコールで洗浄すると、ｍｐ１８０−１９５℃（分解）
の７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（８．４ｇ）を得
る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７６０，１７０５，１５８０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），５．１−５．４（２Ｈ，
ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．９３
（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１８Ｈｚ），７．４２（１０Ｈ，
ｍ），９．１７（２Ｈ，ｍ）
ｍｌ）のけんだく液に、ピリジン（５．９ｇ）を５ない
し１０℃で攪拌下に滴下し、５℃で２０分間攪拌を続け
る。これに７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルペンタンアミド）−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（２０ｇ）を５℃で一度に加え、混合物を同温度で２時
間攪拌する。反応混合物にメタノール（１２０ｍｌ）を
−４０℃で徐々に加え、−２０ないし−１０℃で１時間
攪拌する。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル（３００
ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加える。混合物を氷冷下
に少時攪拌し、沈殿した結晶を濾取し、イソプロピルア
ルコールで洗浄すると、ｍｐ１８０−１９５℃（分解）
の７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（８．４ｇ）を得
る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７６０，１７０５，１５８０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），５．１−５．４（２Ｈ，
ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．９３
（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１８Ｈｚ），７．４２（１０Ｈ，
ｍ），９．１７（２Ｈ，ｍ）
【００４６】参考例８ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（２．３ｇ）を乾燥酢
酸エチル（５０ｍｌ）とトリメチルアセトアミド（４．
９ｇ）に４０℃でとかす。一方、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０．５ｇ）、オキシ塩化燐（１．１ｇ）
および酢酸ニチル（２．０ｍｌ）から常法により製した
ビルスマイヤー試薬に、テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）および２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポ
キシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）酢酸（シン異性体）（２．１ｇ）を加え、−３
ないし３℃で少時攪拌して活性化された酸溶液を得る。
この溶液を上記酢酸エチル溶液に−１０℃で攪拌下に加
え、−１０ないし−５℃で半時間攪拌を続ける。反応混
合物に水を加え、分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
ジイソプロピルエーテルで粉末化すると、７−［２−
（３−第３級ブトキシカルボニルプロポキシイミノ）−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（３．６３ｇ）
を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２８０，３１５０，
１７８０，１７２０，１６６０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４３（９
Ｈ，ｓ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１
８．０Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．
３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１１．０Ｈｚ，１７．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，
ｓ），７．１９−７．７３（１１Ｈ，ｍ），８．５７
（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（２．３ｇ）を乾燥酢
酸エチル（５０ｍｌ）とトリメチルアセトアミド（４．
９ｇ）に４０℃でとかす。一方、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０．５ｇ）、オキシ塩化燐（１．１ｇ）
および酢酸ニチル（２．０ｍｌ）から常法により製した
ビルスマイヤー試薬に、テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）および２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポ
キシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）酢酸（シン異性体）（２．１ｇ）を加え、−３
ないし３℃で少時攪拌して活性化された酸溶液を得る。
この溶液を上記酢酸エチル溶液に−１０℃で攪拌下に加
え、−１０ないし−５℃で半時間攪拌を続ける。反応混
合物に水を加え、分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
ジイソプロピルエーテルで粉末化すると、７−［２−
（３−第３級ブトキシカルボニルプロポキシイミノ）−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（３．６３ｇ）
を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２８０，３１５０，
１７８０，１７２０，１６６０ｃｍ−１ ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４３（９
Ｈ，ｓ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１
８．０Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．
３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１１．０Ｈｚ，１７．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，
ｓ），７．１９−７．７３（１１Ｈ，ｍ），８．５７
（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００４７】参考例９ ７−［２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポキシ
イミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）を参
考例５と同様に処理して７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（３−カルボキシプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７６０，１６６０ｃ
ｍ−１
イミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）を参
考例５と同様に処理して７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（３−カルボキシプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７６０，１６６０ｃ
ｍ−１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８０２２９２０ (32)優先日 1980年７月14日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
Claims (1)
- 【請求項１】 式 ［式中、ＲＡは式 （式中、Ｒａは保護されたアミノ基、Ｒｂは保護された
カルボキシ基、Ｒ２はアミノ基または保護されたアミノ
基、Ｒ３は低級アルキル基またはカルボキシもしくは保
護されたカルボキシで置換された低級アルキル基をそれ
ぞれ意味する）で示される基、ＲＢは式 （式中、Ｒ５はアリール基、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ
ハロゲンを意味する）で示される基、Ｒ１はカルボキシ
基または保護されたカルボキシ基を意味する］で示され
る化合物またはその塩類。
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| GB7939985 | 1979-11-19 | ||
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| GB8012991 | 1980-04-21 | ||
| GB8012991 | 1980-04-21 | ||
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| GB8022920 | 1980-07-14 |
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