CN104004003B

CN104004003B - 头孢克肟衍生物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN104004003B
Application number: CN201310056746.XA
Authority: CN
Inventors: 陈矛; 朱少璇; 黄小光; 王健松; 卢丹; 张小娜; 张琳
Original assignee: Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co Ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Current assignee: Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co Ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Priority date: 2013-02-22
Filing date: 2013-02-22
Publication date: 2016-05-25
Anticipated expiration: 2033-02-22
Also published as: CN104004003A

Abstract

本发明公开了一类具有优良水溶性的头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物及其制备方法和应用。该类化合物相对于头孢克肟三水合物具有优良的水溶性和稳定性，可以单独使用，也可以联合其它β-内酰胺酶抑制剂联合使用，或者与β-内酰胺酶抑制剂等组成复方制剂，以注射剂形式给药，具有较高的生物利用度和良好的稳定性。

Description

头孢克肟衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新的头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物及其制备方法和在治疗细菌感染性疾病药物中的应用。

背景技术

头孢克肟是第三代口服头孢类抗生素，由日本藤泽公司研制成功，1987年由日本藤泽药品工业株式会社首先在日本上市，商品名为cefixime。头孢克肟化学名为：(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸三水合物。我国于1994年开始进口原料及制剂，本品临床效果显著，疗效确切且不良反应小，用药量呈上升趋势。

头孢克肟作为广谱的第三代头孢菌素，具有许多突出的特点：①对β-内酰胺酶稳定，由于头孢克肟对β-内酰胺酶稳定，故头孢克肟有效的克服了细菌的耐药性，成为抗击耐药菌感染的一个重要品种（汤沸等，山东化工.2009,38(2),19-21.）。②抗菌谱广，头孢克肟对革兰氏阳性菌及阴性菌都有广谱的抗菌作用，特别是对革兰氏阴性菌作用较强，抗菌谱包括革兰氏阳性菌中的链球菌、肺炎球菌等；革兰氏阴性菌中的***、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌，流感菌属等。③半衰期长，本品半衰期3.7h，是目前口服头孢菌素中最长的一个。④适应症广，疗效好，头孢克肟临床上用于呼吸道感染、泌尿感染、胆道感染、小儿急性非典型细菌性痢疾、耳鼻科等，疗效显著。⑤用药剂量小，头孢克肟为目前临床上使用的用药剂量最小的头孢菌素类药物。

该药在临床治疗中应用的原料药是头孢克肟三水合物，在水中溶解度很小，剂型是以口服固体制剂的形式给药，如片剂，胶囊剂，分散片和颗粒剂等，同时由于在水中溶解度很小，导致这些口服制剂的生物利用度低。另外口服固体制剂相对于注射剂而言，药物起效较慢，不适合于重症感染患者或多药耐药患者的急救治疗，因此临床迫切需要将口服头孢克肟固体制剂转换成注射剂以作为急救治疗的需求，但是作为注射剂使用，药物必须具有优良的水溶性和稳定性。

发明内容

本发明的目的是提供具有优良水溶性的头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物。

本发明的另一目的是提供具有优良的水溶性的头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物的制备方法。

本发明的再一目的是提供头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物在制备用于治疗或预防由细菌感染导致或引起的疾病的药物中的应用。

本发明的目的是通过以下具体技术方案实现的：

一种通式（I）如下的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物：

其中M为Na或K；

X选自0，0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.50，1.75，2，2.25，2.50，2.75，3，3.25，3.50，3.75或4；

Y选自0，0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.50，1.75，2，2.25，2.50，2.75，3，3.25，3.50，3.75或4；

X，Y不能同时为0；

R为C1～C10直连或支链取代的烷基。

烷基R是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基，其中R具有选自：甲基，乙基，丙基，丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等直链或支链基团；优选：甲基，乙基，丙基，丁基。

上式（I）表述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物，可以列举出的化合物有：

(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钠甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钠三水合物；

(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钾甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钾三水合物；

(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钾甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钾一甲醇合物；

(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钾甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钠一乙醇合物；

(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钾甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钾一乙醇合物；

(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钾甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钠一又二分之一异丙醇合物。

其中最为优选的化合物为：

(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钾甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钾三水合物。

其X衍射图谱表明其均为一种无定形粉末。

制备本发明化合物的方法为：将头孢克肟三水合物溶于醇溶剂，然后加入碱性钠或钾的化合物调解pH值为中性，之后再加入沉淀剂，析晶，分离，得到相应的头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物。

本发明所述方法中提到的“沉淀剂”，即析晶溶剂，可理解为与该产物至多微溶的溶剂。根据该方法所属的技术领域，溶析结晶法（或溶媒结晶法）是将溶质溶解于水或其他有机溶剂中，然后向结晶体中加入某种反相溶剂使溶质在原溶剂中的溶解度降低，从而溶质快速析出的结晶方法。加入的反相溶剂被称作沉淀剂，即析晶溶剂。

头孢克肟三水合物与抗衡离子M⁺源之间的成盐反应是在常规的成盐条件下进行的，例如在甲醇或乙醇等醇溶剂中，头孢克肟三水合物与钠或钾的碱混合后反应成盐，然后加入沉淀剂，经结晶得到式（I）化合物。适宜的沉淀剂为醚类溶剂，醇类溶剂或酮类溶剂，优选的沉淀剂为***，乙醇，丙酮，异丙醇，正丁醇或两种及两种以上的混合溶剂。

溶解头孢克肟三水合物使用的醇溶剂，一般为含碳1-10的脂肪族醇，优选甲醇或乙醇。

能提供抗衡离子M⁺的适宜的碱为碱性钠或钾的化合物，例如氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，甲醇钾，乙醇钾，异丙醇钾或叔丁醇钾等；优选甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，甲醇钾，乙醇钾，异丙醇钾或叔丁醇钾。

本发明的式（I）化合物在制备用于治疗或预防由细菌感染导致或引起的疾病的药物中应用。式（I）化合物可以单独应用，也可以联合其它β-内酰胺酶抑制剂联合一起使用，或者与β-内酰胺酶抑制剂等组成复方制剂一起使用。

本发明的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物在制备用于治疗或预防由细菌感染导致或引起的疾病的药物中应用，其中的细菌感染包括由革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌，厌氧菌，支原体，衣原体，军团菌或分枝杆菌引起的感染。

本发明还提供了一种药物组合物，包含头孢克肟双盐水合物或溶剂合物为有效成分和/或一种或多种可药用载体、赋形剂、稀释剂。该组合物可以列举出各种具体形式：注射剂如粉针剂，口服制剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

本发明化合物的溶解度可以用标准的溶解度测定方法测得，例如在室温水溶液或中性生理缓冲溶液中，式（I）化合物溶解度大于500mg/ml,比头孢克肟三水合物在室温水溶液或中性生理缓冲溶液中溶解度的数值增加500倍以上。

本发明的有益效果为：与头孢克肟三水合物的口服固体制剂相比，本发明的化合物的固体制剂生物利用度高，抗菌谱广，抗菌活性比头孢克肟三水合物制剂高，具有广谱、高效，耐酶，低毒等特点；优良的水溶性有利于制备成水溶液，例如可以制备成静脉注射剂，同时优良的水溶性可以提高该化合物或其复方制剂的生物利用度。

本发明的化合物还具有良好的耐热、耐高湿度性能，稳定性高，这些优点便于制成质量更高的注射剂。

附图说明

图1所示为本发明实施例4制备的头孢克肟二钠三水合物的X-射线粉末衍射谱图。

图2所示为本发明实施例6制备的头孢克肟二钾三水合物的X-射线粉末衍射谱图。

具体实施方式

实施例1(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钠甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钠三水合物（头孢克肟二钠三水合物）的制备

取(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸三水合物（10.0g）在室温溶于甲醇中，之后冷却至10℃，缓慢加入甲醇钠的甲醇溶液（1mol/L）,调解pH到7.0，再降温至5℃，缓慢加入无水乙醇（200ml），同温搅拌1h，过滤，无水乙醇洗涤，真空干燥得到固体4.59g，产率42%。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.80(d,J=8.5Hz,1H),7.16(s,2H),7.04(dd,J=17.8,11.2Hz,1H),6.84(s,1H),5.59(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),5.11(d,J=17.6Hz,1H),5.03(d,J=4.9Hz,1H),4.90(d,J=11.7Hz,1H),4.25(s,2H),3.44(s,1H),3.39(s,1H)。

元素分析（C₁₆H₁₉N₅Na₂O₁₀S₂）实测值（计算值，%）：C34.64（34.85），H3.80（3.47），N12.37（12.70）。

Na^＋含量测定实测值（计算值，%）：7.88（8.34）。

实施例2(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钠甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钠三水合物（头孢克肟二钠三水合物）的制备

取(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸三水合物（10.0g）在室温溶于甲醇中，之后冷却至10℃，缓慢加入甲醇钠的甲醇溶液（1mol/L）,调解pH到7.0，再降温至5℃，缓慢加入无水***（200ml），同温搅拌1h，过滤，无水***洗涤，真空干燥得到固体8.51g，产率78%。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.82(d,J=8.5Hz,1H),7.14(s,2H),7.06(dd,J=17.8,11.2Hz,1H),6.88(s,1H),5.57(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),5.12(d,J=17.6Hz,1H),5.06(d,J=4.9Hz,1H),4.92(d,J=11.7Hz,1H),4.23(s,2H),3.47(s,1H),3.38(s,1H)。

元素分析（C₁₆H₁₉N₅Na₂O₁₀S₂）实测值（计算值，%）：C34.02（34.85），H3.90（3.47），N12.12（12.70）。

Na^＋含量测定实测值（计算值，%）：8.22（8.34）。

实施例3(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钠甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钠三水合物（头孢克肟二钠三水合物）的制备

取(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸三水合物（10.0g）在室温溶于甲醇中，之后冷却至10℃，缓慢加入乙醇钠的乙醇溶液（1mol/L）,调解pH到7.0，再降温至5℃，缓慢加入丙酮（200ml），同温搅拌1h，过滤，乙醇洗涤，真空干燥得到固体3.85g，产率35%。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.79(d,J=8.5Hz,1H),7.15(s,2H),7.03(dd,J=17.8,11.2Hz,1H),6.83(s,1H),5.58(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),5.10(d,J=17.6Hz,1H),5.07(d,J=4.9Hz,1H),4.94(d,J=11.7Hz,1H),4.23(s,2H),3.45(s,1H),3.40(s,1H)。

元素分析（C₁₆H₁₉N₅Na₂O₁₀S₂）实测值（计算值，%）：C35.92（34.85），H3.69（3.47），N12.64（12.70）。

Na^＋含量测定实测值（计算值，%）：8.11（8.34）。

实施例4(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钠甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钠三水合物（头孢克肟二钠三水合物）的制备

取(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸三水合物（10.0g）在室温溶于甲醇中，之后冷却至10℃，缓慢加入乙醇钠的乙醇溶液（1mol/L）,调解pH到7.0，再降温至5℃，缓慢加入异丙醇（200ml），同温搅拌1h，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得到固体9.06g，产率83%。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.83(d,J=8.5Hz,1H),7.19(s,2H),7.03(dd,J=17.8,11.2Hz,1H),6.85(s,1H),5.60(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),5.12(d,J=17.6Hz,1H),5.08(d,J=4.9Hz,1H),4.91(d,J=11.7Hz,1H),4.27(s,2H),3.44(s,1H),3.37(s,1H)。

元素分析（C₁₆H₁₉N₅Na₂O₁₀S₂）实测值（计算值，%）：C36.01（34.85），H3.82（3.47），N12.52（12.70）。

Na^＋含量测定实测值（计算值，%）：8.20（8.34）。

实施例5(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钾甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钾三水合物（头孢克肟二钾三水合物）的制备

取(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸三水合物（10.0g）在室温溶于甲醇中，之后冷却至10℃，缓慢加入甲醇钾的甲醇溶液（1mol/L）,调解pH到7.0，再降温至5℃，缓慢加入无水乙醇（200ml），同温搅拌1h，过滤，无水乙醇洗涤，真空干燥得到固体5.06g，产率44%。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.81(d,J=8.5Hz,1H),7.15(s,2H),7.03(dd,J=17.8,11.2Hz,1H),6.85(s,1H),5.58(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),5.12(d,J=17.6Hz,1H),5.04(d,J=4.9Hz,1H),4.92(d,J=11.7Hz,1H),4.26(s,2H),3.46(s,1H),3.36(s,1H)。

元素分析（C₁₆H₁₉K₂N₅O₁₀S₂）实测值（计算值，%）：C32.99（32.92），H3.46（3.28），N11.87（12.00）。

K^＋含量测定实测值（计算值，%）：13.18（13.40）。

实施例6(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钾甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钾三水合物（头孢克肟二钾三水合物）的制备

取(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸三水合物（10.0g）在室温溶于甲醇中，之后冷却至10℃，缓慢加入甲醇钾的甲醇溶液（1mol/L）,调解pH到7.0，再降温至5℃，缓慢加入异丙醇（200ml），同温搅拌1h，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得到固体9.85g，产率86%。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.83(d,J=8.5Hz,1H),7.12(s,2H),7.04(dd,J=17.8,11.2Hz,1H),6.86(s,1H),5.57(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),5.11(d,J=17.6Hz,1H),5.03(d,J=4.9Hz,1H),4.90(d,J=11.7Hz,1H),4.23(s,2H),3.48(s,1H),3.38(s,1H)。

元素分析（C₁₆H₁₉K₂N₅O₁₀S₂）实测值（计算值，%）：C33.06（32.92），H3.49（3.28），N11.91（12.00）。

K^＋含量测定实测值（计算值，%）：13.26（13.40）。

实施例7X-射线粉末衍射试验

取头孢克肟二钠三水合物（实施例4样品）和头孢克肟二钾三水合物（实施例6样品），以锐影（Empyrean）X-射线衍射仪测定，检测条件为：Cu靶Kɑ₁射线，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°－50°，步长0.02°，每步停留时间40S。检测依据：转靶多晶体X-射线衍射方法通则JY/T009-1996。X-射线粉末衍射谱图见附图1和附图2，结果表明头孢克肟二钠三水合物（实施例4样品）和头孢克肟二钾三水合物（实施例6样品）均为无定型粉末。

实施例8头孢克肟二钠三水合物溶解度实验

取头孢克肟二钠三水合物四份（实施例4样品），每份1.500g，分别在10℃，20℃，30℃和40℃下加入纯化水3.0ml，摇荡均得到澄清透明溶液，因此头孢克肟二钠三水合物溶解度为500mg/ml。

表1.头孢克肟二钠三水合物溶解度表

。

实施例9头孢克肟二钠三水合物加速稳定性研究实验

进行了头孢克肟二钠三水合物（实施例4样品）与头孢克肟二钠（参考中国专利ZL200410040017.6的方法制备）加速稳定性研究实验（40℃，75%相对湿度），结果显示头孢克肟二钠三水合物在加速稳定性试验中具有更好的稳定性。

表2.头孢克肟二钠三水合物加速试验稳定性表

。

从上表的稳定性数据中可以得出，在高温、高湿度等环境下，本发明的头孢克肟二钠三水合物相比头孢克肟二钠在30天后，其有效成分的纯度高6%左右；在60天后，其有效成分的纯度高8%左右，以上数据表明头孢克肟二钠三水合物相对于头孢克肟二钠在高温高湿条件下的降解速度较慢，原料药稳定性更好。药物制剂的最基本的要求是安全、有效、稳定。药物制剂在生产、贮存、使用过程中，会因各种因素的影响发生分解变质，从而导致药物疗效降低或副作用增加，头孢类药物甚至会产生有毒物质，增加患者过敏反应几率，也可能造成较大的经济损失。本发明头孢克肟二钠三水合物具有优良的稳定性，既能保证制剂产品的质量，又可减少由于制剂不稳定而导致的经济损失。

实施例10头孢克肟二钠三水合物药效试验

取供注射用的头孢克肟二钠三水合物（实施例4样品）为试验品，以头孢克肟三水合物作为对照，体外抗菌实验表明，供注射用的头孢克肟二钠三水合物对革兰氏阴性菌如大肠杆菌CMCC44113和绿脓假单胞菌CMCC10211的抗菌活性和该药对***如金黄色葡萄球菌CMCC26112的抗菌活性比头孢克肟三水合物的抗菌活性高。

表3.头孢克肟二钠三水合物药效试验数据表

。

从上表的活性数据中可以得出，本发明的头孢克肟二钠三水合物相比头孢克肟三水合物对金黄色葡萄球菌的活性高16倍；相比盐酸万古霉素对大肠杆菌的活性高128倍，表现出了极强的抗菌活性。与头孢克肟三水合物相比，头孢克肟二钠三水合物没有生物利用度低的问题，其抗菌谱广，抗菌活性比头孢克肟三水合物高，具有广谱、高效，耐酶，低毒等特点。

实施例11头孢克肟二钠三水合物药物组合物制备

称取苯甲酸钠1g，加入头孢克肟二钠三水合物1000g，混合均匀后，然后按粉针常规生产工艺分装制得注射用头孢克肟二钠三水合物粉针剂。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种头孢克肟双盐水合物或溶剂合物，其为：(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钠甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钠三水合物。

2.一种头孢克肟双盐水合物或溶剂合物，其为：(6R,7R)-7-{〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(羧酸钾甲氧基)亚胺基]乙酰胺基〕}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4,2,0〕-2-辛烯-2-羧酸钾三水合物。

3.根据权利要求1或2所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物，其特征在于为无定形粉末。

4.一种制备权利要求1或2所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物的方法，所述方法特征在于：将头孢克肟三水合物溶于醇溶剂，然后加入碱性钠或钾的化合物调解pH值为中性，之后再加入沉淀剂，析晶，分离，得到相应的头孢克肟双盐水合物或头孢克肟双盐溶剂合物。

5.根据权利要求4所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物的制备方法，其中所用的醇溶剂选自甲醇或乙醇。

6.根据权利要求4所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物的制备方法，其中沉淀剂选自***，乙醇，丙酮，异丙醇，正丁醇之一或其混合物。

7.根据权利要求4所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物的制备方法，其中所用的碱性钠或钾的化合物选自甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，甲醇钾，乙醇钾，异丙醇钾或叔丁醇钾。

8.权利要求1或2所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物在制备用于治疗或预防由细菌感染导致或引起的疾病的药物中的应用。

9.药物组合物，包含权利要求1、2中任一项所述的头孢克肟双盐水合物或溶剂合物为有效成分和/或一种或多种可药用载体、赋形剂、稀释剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于为注射剂。