AT404727B - Kristallines salz von cefixim und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents
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Description
AT 404 727 B
Die Erfindung betrifft ein neues kristallines Salz von Cefixim der Formel
CH=CH, h2so4 h2o
I
Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung zur Reindarstellung von Cefixim der Formel
x 3H20 :CH, und dessen Hydrate.
Cefixim als Trihydrat ist ein modernes, oral verfügbares Cephalosporin mit hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und hoher /3-Lactamasestabilität (siehe beispielsweise H.Yamanaka et al., J.Antibiotics (1985), 38(12), p 1738-1751).
Die Herstellung von Cefixim kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, wobei als letzte Stufe der Synthese oft der Wirkstoff durch saure Abspaltung der Schutzgruppen aus Verbindungen der Formel
III worin Ri eine Schutzgruppe und R2 eine Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeuten, freigesetzt wird. Die Wahl von Ri als eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Schutzgruppe ist ökonomisch günstig, weil im Aufbau der Seitenkette, der 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoessigsäure, zwischen den beiden Carbonsäuren diskriminiert werden muß und dabei aufgrund der Zugänglichkeit die Wahl für R, als eine sauer abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise eine tert.Burylschutzgruppe, erhebliche Vorteile bringt.
Jedoch gestaltet sich im Fall des Cefixims die Abnahme von Schutzgruppen unter sauren Bedingungen schwierig. So wird im oben genannten Artikel unter anderem Cefixim aus 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester durch Abspaltung der Schutzgruppen mit Trifluoressigsäure/Anisol in einer Ausbeute von 34.1 % hergestellt. Dabei wird zur Reinigung des Spaltproduktes ein Chromatographieschritt eingeschaltet.
In der WO 95/33753 wird die Abspaltung der Schutzgruppen mit Aluminiumchlorid und Anisol vorgenommen. Dabei wird intermediär das Hydrochlorid des Cefixims. isoliert, welches dann zu einem Roh-Cefixim freigesetzt wird. Anschließend wird das Rohprodukt noch über einen Chromatographieschritt gereinigt. Neben der umständlichen Reinigung der Rohprodukte über eine kostenintensive Chromatographie ist zusätzlich die Entsorgung des Aluminiums sowie die Isolierung von Cefixim-Hydrochlorid aus stark salzsaurer Lösung aufgrund der Korrosionseigenschatten ein ernstes Problem.
In EP 030630 wird in Beispiel 160 zur Spaltung von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester konz. HCl im Gemisch mit Ameisensäure eingesetzt und das Monohydrochlorid von Cefixim durch Zugabe von Diisopro- 2
AT 404 727 B pylether gefällt. Desgleichen werden zur Spaltung p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure im Gemisch mit Ameisensäure oder Essigsäure beschrieben. Die Isolierung der Spaltprodukte als Addiditionssalze mit den entsprechend starken Säuren wird wiederum durch Einträgen in Diisopropylether vorgenommen.
Die Methoden haben den entscheidenden Nachteil, daß zur Isolierung der entsprechenden Salze des Cefixims die Spaltlösungen in Ether eingetragen werden müssen, ein Lösungsmittel, welches nur höchst ungern in technischen Anlagen eingesetzt wird und aufgrund seiner Polarität auch unerwünschte Nebenprodukte mit ausfällt.
Die Spaltung mit Salzsäure ist aus Korrosionsgründen unerwünscht, Methansulfonsäure ist biologisch nicht abbaubar und bei der Spaltung mit p-Toluolsulfonsäure wird das Produkt in amorpher und unreiner Form erhalten.
Demnach ist Bedarf nach einer besseren Spaltmethode für Cefixim, welches durch saure Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt wird - bezüglich Lösungsmittelwahl, umweltverträglichen Reagentien, möglichst milden Spaltbedingungen und Reinigungseffekt im Isolierschritt gegeben.
Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von Schwefelsäure als Spaltreagens und durch die Verwendung des Salzes der Formel I gelöst.
Erfindungsgemäß gelangt man zu der Verbindung der Formel I, indem man Cefixim der Formel II oder eine Verbindung der Formel III mit Schwefelsäure in einem polaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls in Gegenwart von Ameisensäure oder Essigsäure bzw. Wasser, versetzt, wobei die Verbindung der Formel I auskristallisiert bzw. nach Zugabe eines Antilösungsmittels kristallisiert.
Als polares organisches Lösungsmittel eignen sich insbesondere Acetonitril oder Gemische von Acetonitril mit Sulfolan bzw. Dimethylsulfoxid. Nimmt man Acetonitril als Lösungsmittel, ist es gleichzeitig auch das Antilösungsmittel zur Vervollständigung der Kristallisation. Arbeitet man in Sulfolan, bewirkt die Zugabe von Acetonitril die Kristallisation der Verbindung der Formel I. Nimmt man als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel III, empfiehlt es sich, Essigsäure oder Ameisensäure als Kosolvens zuzusetzen, um die Abspaltung der Schutsgruppe(n) zu beschleunigen.
Die bevorzugte Ausgangsverbindung zur Herstellung des kristallinen Sulfats von Cefixim ist die Verbindung der Formel III, worin R, tert.Buryl und R2 Wasserstoff bedeuten, oder ein Salz der Verbindung der Formel III mit Triethylamin, Dicyclohexylamin oder tert.Ocrylamin.
Die Menge einzusetzender Schwefelsäure ist nicht kritisch, bevorzugt setzt man stöchiometrische Mengen, bezogen auf das Ausgangsmaterial, bis zu einem doppelten oder dreifachen Überschuß ein. Setzt man eines der oben genannten Ammoniumsalze ein, ist die Menge an Schwefelsäure der Aminmenge anzupassen. Die Temperatur bei der Herstellung der Salze ist ebenfalls unkritisch. Vorzugsweise wird die Salzbildung bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch können auch höhere Temperaturen angewandt werden, sollen eventuelle Schutzgruppen rascher abgespalten werden. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird die Kristallsuspension üblicherweise gekühlt.
Die Freisetzung von Cefixim der Formel II aus der Verbindung der Formel I gestaltet sich problemlos. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel I mit Hilfe einer Base, z.B. Ammoniak, Natrium- oder Kaliumcarbonat bzw. Natrium- oder Kalium-bicarbonat oder Natron- bzw. Kalilauge in Wasser zum entsprechenden Dinatrium-, Dikalium- oder Diammoniumsalz des Cefixims überführt und nach einem Filtrationsschritt die Verbindung der Formel II als Trihydrat durch Zugabe einer Säure, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Aceton oder Ethanol, kristallisiert.
Auch eine direkte Freisetzung von Cefixim-trihydrat aus der Verbindung der Formel I durch Zugabe der entsprechenden Menge an Base zur Neutralisation der Schwefelsäure ist möglich.
Die Verbindung der Formel I ist ein Monohydrat, welches jedoch leicht zu übertrocknen ist. So werden unter Vakuum getrocknete Produkte mit einem Wasserwert unter 2 % erhalten. Setzt man diese Verbindungen normaler Luffleuchtigkeit aus, nehmen die Verbindungen Luftfeuchtigkeit auf und man erhält Produkte mit Wasserwerten um 3.4 bis 3.6 %, die dem theoretischen Wasserwert für das Monohydrat von 3.16 % sehr nahe kommen.
Das Salz der Formel I ist kristallin, fällt in gut isolierbarer Form aus, zeichnet sich durch eine Reinigungskraft bezüglich Nebenprodukte aus und liefert demnach nach Freisetzung zu Cefixim einen hochwertigen Wirkstoff.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen, ohne jedoch den Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 3
Claims (5)
- AT 404 727 B Beispiel 1: 7-[2-(2-Aminothiszol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-car-bonsäure-SulfatMonohydrat ln ein Gemisch aus 40 ml Ameisensäure und 400 ml Acetonitril werden 40 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure eingetragen. Man gibt zur Lösung bei Raumtemperatur innerhalb ca. 5 Minuten 12 ml 95 %ige H2S04 zu. Nach ungefähr 4 Minuten beginnt das Produkt auszukristallisieren. Die Suspension wird 4.5 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 1.5 Stunden im Eisbad nachgerührt. Die Titelverbindung wird über eine Nutsche isoliert, in 2 Portionen mit je 140 ml Acetonitrii gewaschen und über Nacht im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Gehalt an Cefixim: 76.3 % (HPLC) Gehalt an H2S04: 19.0 % (lonenchromatographie) Acetonitril: 0.84 % (GC) Wasser: 1.3 % (KF) Ein Teil des Produktes wird über Nacht an der Luft equilibriert. Wasser: 3.4 % (KF) Beispiel 2: 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-arboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbon-säure.SulfatMonohydrat 20 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-car-bonsäure tert.Ocrylaminsalz werden in ein Gemisch aus 20 ml Ameisensäure und 200 ml Acetonitril eingetragen. Nach ca. 5 Minuten wird eine Lösung erhalten. Dann werden 8 ml 95%ige H2S04 innerhalb 5 Minuten zugetropft. Nach der Hälfte der H2S04 -Zugabe wird die Lösung mit Impfkristallen versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend noch 3.5 Stunden im Eisbad nachgerührt, über eine Nutsche isoliert und mit 140 ml Acetonitril gewaschen. Die Titelverbindung wird anschließend über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei Raumtemperatur getrocknet. Reinheit HPLC: 99 Fl% Gehalt Cefixim: 75.7 % (HPLC) H2S04: 18.6 % (lonenchromatographie) Acetonitril: 1.8 % (GC) Wasser: 1.9 % (KF) Beispiel 3: Herstellung von Cefixim aus 7-[2-{2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure.SulfatMonohydrat 14.87 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäu-re.Sulfat.Monohydrat werden in 148 ml Wasser suspendiert und mit verdünntem Ammoniak gelöst (pH = 6.0). Man gibt 2.97 g Aktivkohle zu und rührt das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die Aktivkohle wird abfiltriert und mit 224 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser auf 600 ml verdünnt und mit 300 ml Ethanol versetzt. Die Lösung wird auf 28* erwärmt, und mit 6 N HCl wird der pH-Wert auf 3.5 gestellt. Man gibt Impfkristalle zu, rührt die entstehende Suspension eine Stunde bei 28* nach, stellt dann den pH-Wert auf 2.5, rührt die Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden im Eisbad nach. Das Produkt wird über eine Nutsche isoliert, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Reinheit HPLC: 99.4 Fl% Patentansprüche 1. Kristallines Salz von Cefixim der Formel I 4 AT 404 727 B N-O-CH.—COOH II 2 H2Ns C — CO—NH OCH=CH. COOH x H2S04 x H 20 '2
- 2. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Salzes der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Cefixim in wasserfreier Form, in Form seiner Hydrate oder in Form eines geschützten Derivates mit einem Überschuß an H2S04 in einem polaren organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Ameisensäure oder Essigsäure bzw. Wasser versetzt und das auskristallisierte Produkt, gegebenenfalls nach Zugabe eines Antilösungsmitteis, kristallisiert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares organisches Lösungsmittel Sulfolan oder Acetonitril und als Antilösungsmittel Acetonitril einsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als geschütztes Derivat von Cefixim 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz der Verbindung mit Triethylamin, Dicyclohexylamin oder tert.Ocrylamin einsetzt.
- 5. Verwendung des Salzes von Cefixim der Formel I zur Herstellung von hochreinem Cefixim der Formel II 5
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