SK50402005A3 - Spôsob prípravy zaleplonu - Google Patents

Spôsob prípravy zaleplonu Download PDF

Info

Publication number
SK50402005A3
SK50402005A3 SK5040-2005A SK50402005A SK50402005A3 SK 50402005 A3 SK50402005 A3 SK 50402005A3 SK 50402005 A SK50402005 A SK 50402005A SK 50402005 A3 SK50402005 A3 SK 50402005A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
solvent
process according
water
product
mixture
Prior art date
Application number
SK5040-2005A
Other languages
English (en)
Inventor
Stanislav R�Dl
Original Assignee
Zentiva, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S. filed Critical Zentiva, A. S.
Publication of SK50402005A3 publication Critical patent/SK50402005A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu výroby ;V-[3-(3-kyanopyrazolo[l,5-ó/]pyrimidin-7-yl)fenyl]-V-etylacetamidu, známeho pod nechráneným názvom zaleplon, vzorca I
Uvedené liečivo je významným predstaviteľom CNS chemoterapeutík, kde je používané hlavne ako anxiolytikum, antiepileptikum, alebo sedatívum/hypnotikum.
Doterajší stav techniky
Zaleplon sa vyrába podľa zverejnených patentov US č. 4,626,538 a 5,714,607 reakciou V-[3-(3-dimetylamino-akryloyl)-fenyl]-V-etyl-acetamidu vzorca II
(H) s 5-amino-l//-pyrazol-4-karbonitrilom vzorca III
(III)
Reakcia sa vykonávala v pôvodnom patente č. US 4,626,538 v bezvodej kyseline octovej. Neskôr sa zistilo, že reakcia prebieha rýchlejšie a výsledný produkt je čistejší, keď sa reakcia vykonáva vo vodnej kyseline octovej. Tento postup je opísaný v US patente č. 5,714,607.
Iný spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I je opísaný v patentovej prihláške US 2002/072605, v ktorej sa zlúčenina vzorca II vytvorí zo zodpovedajúceho acetanilidu s použitím hydridu sodného a etyljodidu v DMF a reakčná zmes sa spracuje zriedením vodou. Na vzniknutú zmes sa bez izolácie látky vzorca II pôsobí roztokom zlúčeniny vzorca II vo vodnom DMF v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej za vzniku zlúčeniny vzorca I.
Podľa patentovej prihlášky č. WO 02/100828 sa reakcia zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou vzorca III vykonáva vo vode a s vodou miešateľnom rozpúšťadle bez karboxylových skupín v kyslých podmienkach.
Tento vynález opisuje nový, zlepšený spôsob výroby jV-[3-(3-kyanopyrazolo[l,5-a]pyrimidín-7-yl)fenyl]-/V-etylacetamidu (zaleplonu).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je nový, zlepšený spôsob výroby Ar-[3-(3-kyanopyrazolo[l,5-«]pyrimidín-7-yl)fenyl]-A’-etylacetamidu (zaleplonu). Celý tento postup je založený na prekvapujúcom zistení, že reakciu Aľ-[3-(3-dimetylamino-akryloyl)-fenyl]-Ar-etyl-acetamidu (II) s 5-amino-l//-pyrazol-4-karbonitrilom (III) je možné výhodne vykonať v celom rade organických rozpúšťadiel, prípadne v ich zmesiach s vodou za katalýzy radu organických aj anorganických kyselín.
Podstata vynálezu spočíva v reakcii Ar-[3-(3-dimetylamino-akrv loyl)-fenyl]-A'-etyl-acetamidu vzorca II
s 5-amino-17/-pvrazol-4-karbonitrilom vzorca III
CN
H v prostredí obsahujúcom roztok kyseliny chlorovodíkovej alebo bromovodíkovej v C1-C5 alkohole alebo v C4-Cô alifatickom alebo cyklickom éteri alebo v C2-C5 alkoxyalkohole alebo v 5až 6-člennom aromatickom heterocyklickom rozpúšťadle, obsahujúcom 1 až 2 kyslíkové atómy.
Ukázalo sa, že podobne ako pri použití vodnej kyseliny octovej alebo vodnej kyseliny mravčej dochádza pri použití vyššie uvedených rozpúšťadiel a vyššie uvedených kyslých katalyzátorov k podstatnému skráteniu reakčnej doby. Okrem toho boli v niektorých prípadoch dosiahnuté lepšie výťažky a/alebo vyššia čistota surového produktu.
Pri obvyklom uskutočnení boli obe východiskové látky zmiešané s vhodným rozpúšťadlom pri laboratórnej teplote. Množstvo použitého rozpúšťadla je možné voliť v širokom rozsahu tak, aby po úplnom zreagovaní a ochladení došlo k vylúčeniu kryštálov produktu vo vysokých výťažkoch. Pritom táto zmes bola buď homogénnym roztokom, alebo suspenziou. K takto vzniknutej zmesi bol pridaný vhodný kyslý katalyzátor a zmes bola miešaná pri teplote od 25 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla. Po zreagovaní bola zmes ochladená, po vylúčení kryštálov bola potom ponechaná niekoľko hodín pri teplote 5 až 10 °C a potom bol surový produkt odsatý'. V niektorých prípadoch bola reakčná zmes po ochladení zmiešaná s vhodným korozpúšťadlom a po ochladení bol odfiltrovaný produkt.
Ako vhodný sa ukázal celý rad rozpúšťadiel. Zvlášť výhodné sa ukázalo použitie metanolu, etanolu, propanolu alebo 2-propanolu, keď boli dosahované vysoké výťažky vysoko čistého surového produktu. Ten po jedinej kryštalizácii z vhodného rozpúšťadla poskytol produkt s vysokou HPLC čistotou, obvykle vyššou než 99,5 % (odčítané z plôch jednotlivých píkov). Reakcia sa ale neobmedzuje len na prostredie hydroxylovaných rozpúšťadiel, je možné ju vykonávať v rade iných rozpúšťadiel, napríklad v tetrahydrofuráne, dioxáne, dimetoxyetáne, atď., a to ako v týchto rozpúšťadlách samotných, tak v ich zmesi s vyššie uvedenými hydroxylovanými rozpúšťadlami, alebo v ich zmesi s vodou. Výhodná je prítomnosť 20 až 80 % vody.
Na zdarný priebeh reakcie je potrebná prítomnosť kyslých katalyzátorov. Namiesto vodných kyselín je možné použiť roztoky kyselín vo vhodných rozpúšťadlách, napríklad roztok chlorovodíka alebo bromovodíka v rôznych rozpúšťadlách, výhodne v Ct-C? alkoholoch.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady, ktoré ilustrujú prednostné alternatívy výroby zaleplonu podľa vynálezu, majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zmes zlúčeniny II (2,6 g, 10 mmol) a nitrilu III (1,1 g, 10,2 mmol) v etanole (30 ml) bola pri laboratórnej teplote rozpustená a potom bol pridaný nasýtený roztok chlorovodíka v etanole (1 ml). Vzniknutá zmes bola 2 hodiny varená pod spätným chladičom, potom bola ochladená na 5 až 10 °C a vypadnuté kryštály boli odsaté, premyté vodou a sušené na vzduchu. Bolo získaných 2,6 g surového produktu (85 %), teplota topenia: 184 - 188 °C. Kryštalizáciou bolo získaných 2,4 g (79 %) kryštálov s teplotou topenia: 187 - 188 °C.
Príklad 2
Postupom opísaným v príklade 1, kde bola reakčná zmes miešaná 2 dni pri laboratórnej teplote, bolo získané obdobné množstvo produktu s teplotou topenia: 182 - 186 °C. Kryštalizáciou z metanolu získané 72 % kryštálov s teplotou topenia: 185 - 187 °C.
Príklad 3
Zmes zlúčeniny II (2,6 g, 10 mmol) a nitrilu III (1,1 g, 10,2 mmol) v metanole (30 ml) je pri laboratórnej teplote rozpustená a potom bola pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Vzniknutá zmes bola 5 hodín varená pod spätným chladičom, potom bola pridaná voda (50 ml) a zmes bola ochladená na 5 až 10 °C. Vypadnuté kryštáliky boli odsaté, premyté vodou a sušené na vzduchu. Bolo získaných 2.8 g surového produktu (92 %) s teplotou topenia: 185 - 188 °C.
Príklad 4
Postupom opísaným v príklade 1, kde bol ako rozpúšťadlo namiesto etanolu použitý propanol, bolo získaných 86 % produktu s teplotou topenia: 185 - 188 °C.
Príklad 5
Postupom opísaným v príklade 1, kde bol ako rozpúšťadlo namiesto etanolu použitý 2-propanol, bolo získaných 91 % produktu s teplotou topenia: 184 - 187 °C.
Príklad 6
Postupom opísaným v príklade 1, kde bol ako rozpúšťadlo namiesto etanolu použitý 2-metoxyetanol, bolo získaných 76 % produktu s teplotou topenia: 184 - 187 °C.
Príklad 7
Postupom opísaným v príklade 1, kde bol ako rozpúšťadlo namiesto etanolu použitý 2-etoxyetanol, bolo získaných 79 % produktu s teplotou topenia: 184 - 187 °C.
Príklad 8
Postupom opísaným v príklade 1, kde bol ako rozpúšťadlo namiesto etanolu použitý 70 % vodný etanol, bolo získaných 87 % produktu s teplotou topenia: 185 - 188 °C.
Príklad 9
Postupom opísaným v príklade 1. kde bol ako rozpúšťadlo namiesto etanolu použitý 50 % vodný etanol, bolo získaných 69 % produktu s teplotou topenia: 184 - 187 °C.
Príklad 10
Postupom opísaným v príklade 1, kde bol ako rozpúšťadlo namiesto etanolu použitý 30 % vodný etanol, bolo získaných 72 % produktu s teplotou topenia: 184 - 188 °C.
Príklad 11
Zmes zlúčeniny II (0,26 g, 1 mmol) a nitrilu III (0,11 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) bola pri laboratórnej teplote rozpustená a potom bola pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,1 ml). Vzniknutá zmes bola 2 hodiny varená pod spätným chladičom, potom bola pridaná voda (5 ml) a zmes bola ochladená na 5 až 10 °C. Vylúčené kryštály boli odsaté, premyté vodou a sušené na vzduchu. Bolo získaných 0,25 g surového produktu (82 %) s teplotou topenia: 184 - 187 °C.
Príklad 12
Postupom opísaným v príklade 11, kde bol ako rozpúšťadlo namiesto tetrahydrofuránu použitý dioxán, k reakčnej zmesi bol po úplnom zreagovaní pridaný namiesto vody hexán, bolo získaných 86 % produktu s teplotou topenia: 183 - 187 °C.
Príklad 13
Postupom opísaným v príklade 1, kde bola ako katalyzátor namiesto kyseliny chlorovodíkovej použitá kyselina bromovodíková, bolo získaných 81 % produktu s teplotou topenia: 184 - 188 °C.
Príklad 14
Postupom opísaným v príklade 1, kde bola ako katalyzátor namiesto kyseliny chlorovodíkovej použitá 10 % kyselina sírová, bolo po dôkladnom premytí vodou a usušení získaných 82 % produktu s teplotou topenia: 184 - 187 °C.
Príklad 15
Postupom opísaným v príklade 1, kde bola ako katalyzátor namiesto kyseliny chlorovodíkovej použitá 10 % kyselina ortofosforečná a reakčná doba bola zvýšená na 8 hodín, bolo po dôkladnom premytí vodou a usušení získaných 65 % produktu s teplotou topenia: 182 - 186 °C.
Príklad 16
Postupom opísaným v príklade 1, kde bola ako katalyzátor namiesto kyseliny chlorovodíkovej použitá kyselina chloristá, bolo po dôkladnom premytí vodou a usušení získaných 69 % produktu s teplotou topenia: 184 - 187 °C.
Príklad 17
Zmes zlúčeniny II (0,26 g, 1 mmol) a nitrilu III (0,11 g, 1,0 mmol) v etanole (3 ml) bola pri laboratórnej teplote rozpustená a potom bola pridaná kyselina octová (1 ml). Vzniknutá zmes bola 3 hodiny varená pod spätným chladičom, potom bola ochladená na 5 až 10 °C a vypadnuté kryštály boli odsaté, premyté vodou a sušené na vzduchu. Bolo získaných 0,26 g surového produktu (85 %) s teplotou topenia: 184 - 187 °C.
Príklad 18
Zmes zlúčeniny II (0,26 g, 1 mmol) a nitrilu III (0,11 g, 1,0 mmol) v metanole (3 ml) bola pri laboratórnej teplote rozpustená a potom bola pridaná kyselina trifluóroctová (0,1 ml). Vzniknutá zmes bola 1 hodinu varená pod spätným chladičom, potom bola ochladená na 5 až 10 °C a vypadnuté kryštály boli odsaté, premyté vodou a sušené na vzduchu. Bolo získaných 0.24 g surového produktu (79 %) s teplotou topenia: 184 - 187 °C.
Príklad 19
Postupom opísaným v príklade 1, kde bola ako katalyzátor namiesto kyseliny chlorovo díkovej použitá kyselina metánsulfónová, bolo po dôkladnom premytí vodou a usušení získa ných 83 % produktu s teplotou topenia: 183 - 186 °C.
Príklad 20
Postupom opísaným v príklade 1, kde bola ako katalyzátor namiesto kyseliny chlorovo díkovej použitá kyselina benzénsulfónová, bolo po dôkladnom premytí vodou a usušení získa ných 66 % produktu s teplotou topenia: 183 - 186 °C.
Príklad 21
Postupom opísaným v príklade 1, kde bola ako katalyzátor namiesto kyseliny chlorovo díkovej použitá kyselina 4-toluénsulfónová, bolo po dôkladnom premytí vodou a usušení získa ných 59 % produktu s teplotou topenia: 184 - 187 °C.
70-2/0 5
Spôsob výroby Aľ-[3-(3-kyanopyrazolo[l ,5-íz]pyrimidín-7-yl)fenyl]-;V-etylacetamidu známeho pod nechráneným názvom zaleplon vzorca I

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY vyznačujúci sa tým, že V-[3-(3-dimetylamino-akryloyl)-fenyl]-A-etyl-acetamid vzorca II sa nechá reagovať s 5-amino-l//-pyrazol-4-karbonitrilom vzorca III
    CN
    H v prostredí obsahujúcom roztok kyseliny chlorovodíkovej alebo bromovodíkovej v C1-C5 alkohole alebo v C4-C6 alifatickom alebo cyklickom éteri alebo v C
  2. 2-C5 alkoxyalkohole alebo v 5- až 6-člennom aromatickom heterocyklickom rozpúšťadle, obsahujúcom 1 až 2 kyslíkové atómy.
    Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije etanol.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije metanol.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije propanol.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije 2-propanol.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije 2-metoxyetanol.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije 2-etoxyetanol.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije tetrahydrofurán.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije dioxán.
  10. 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije zmes rozpúšťadla uvedeného v nárokoch 1 až 9 s vodou, pričom sa \ýhodne používa zmes obsahujúca 20 až 80 % vody.
SK5040-2005A 2002-10-25 2003-10-21 Spôsob prípravy zaleplonu SK50402005A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20023575A CZ293015B6 (cs) 2002-10-25 2002-10-25 Způsob výroby N-ethyl-N-[3-(3-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu)
PCT/CZ2003/000057 WO2004037824A1 (en) 2002-10-25 2003-10-21 Process for the preparation of zaleplon

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK50402005A3 true SK50402005A3 (sk) 2005-08-04

Family

ID=29751097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5040-2005A SK50402005A3 (sk) 2002-10-25 2003-10-21 Spôsob prípravy zaleplonu

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20050245742A1 (sk)
EP (1) EP1554279B1 (sk)
JP (1) JP2006507278A (sk)
AU (1) AU2003273390A1 (sk)
CA (1) CA2503152A1 (sk)
CZ (1) CZ293015B6 (sk)
DE (1) DE60317817D1 (sk)
EA (1) EA007505B1 (sk)
PL (1) PL374911A1 (sk)
SK (1) SK50402005A3 (sk)
UA (1) UA81641C2 (sk)
WO (1) WO2004037824A1 (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050032818A1 (en) * 2001-06-12 2005-02-10 Entire Interest N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N-ethylacetamide and crystalline forms of zaleplon
HUP0402253A3 (en) * 2001-08-01 2005-12-28 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee Process for the purification of n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-n-ethylacetamide(zaleplon) and the preparation of its novel crystalline forms and pharmaceutical compositions containing the latters

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5356897A (en) * 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
CA2291709A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AR029780A1 (es) * 2000-12-13 2003-07-16 Gador Sa Procedimiento mejorado para la obtencion de n-[3(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-n-etil-acetamida
SK16232003A3 (sk) * 2001-06-12 2004-12-01 Biogal Gyogyszergyar Rt. Spôsob prípravy N-[3-(3-kyanopyrazolo [1,5-a]pyrimidín-7- yl)genyl]-N-etylacetamidu (zaleplonu)
HUP0402253A3 (en) * 2001-08-01 2005-12-28 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee Process for the purification of n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-n-ethylacetamide(zaleplon) and the preparation of its novel crystalline forms and pharmaceutical compositions containing the latters

Also Published As

Publication number Publication date
EA200500702A1 (ru) 2005-10-27
UA81641C2 (en) 2008-01-25
EP1554279A1 (en) 2005-07-20
AU2003273390A1 (en) 2004-05-13
DE60317817D1 (de) 2008-01-10
JP2006507278A (ja) 2006-03-02
EA007505B1 (ru) 2006-10-27
CA2503152A1 (en) 2004-05-06
EP1554279B1 (en) 2007-11-28
WO2004037824A1 (en) 2004-05-06
US20050245742A1 (en) 2005-11-03
CZ20023575A3 (cs) 2004-01-14
CZ293015B6 (cs) 2004-01-14
PL374911A1 (en) 2005-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4631703B2 (ja) ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
TWI697494B (zh) 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成
JP2018507858A (ja) トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法
KR20080102422A (ko) 이소우레아 니트로화 방법
SK50402005A3 (sk) Spôsob prípravy zaleplonu
El Haddad et al. A convenient synthesis of pyrazolo [3, 4‐d] pyrimidine‐4, 6‐dione and pyrazolo [4, 3‐d] pyrimidine‐5, 7‐dione derivatives
WO2021242806A1 (en) Intermediates and methods for preparing a glp-1 receptor agonist
TWI812679B (zh) 製備可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑之方法
SU786892A3 (ru) Способ получени сульфонилбензимидазолов
JP5963222B2 (ja) Ｄｆｍｂ誘導体の製造方法
JPS60100554A (ja) Ν−フエニルマレイミド化合物の製造方法
JP3892963B2 (ja) Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造方法
JP2794241B2 (ja) 芳香族アミン誘導体の製造方法
KR101152607B1 (ko) ６-[４-(２-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-３-피리딘-４-일-피라졸로[１,５-ａ]피리미딘의 제조방법
JPS63211280A (ja) ２−（４−チアゾリル）ベンツイミダゾ−ルの製造法
JP2023177240A (ja) ３－トリアゾリルメチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジオン化合物、およびその調製方法と応用
JP4075342B2 (ja) ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造方法
JP2002167374A (ja) アミノウレイドクロトンアミド誘導体またはその塩、ならびにそれらの製造方法
JPH04279571A (ja) 芳香族性縮合イミダゾール化合物の製造方法
JPH0283373A (ja) ５員環の複素環化合物及びその製造方法
JPH02145588A (ja) ６位ヘテロ原子置換１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］−１，３，４−チアジアジン系化合物の製造方法
JPH08119908A (ja) 芳香族アミンの製造方法
JPH07165706A (ja) ５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピロール類の製造方法
CN106432095A (zh) 匹莫苯丹关键中间体6‑(3,4‑二氨基苯基)‑5‑甲基‑4,5‑二氢哒嗪‑3(2h)‑酮的制备
JPH03193751A (ja) ビスマレイミド類及びその前駆体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application