TWI697494B - 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成 - Google Patents

科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成 Download PDF

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Abstract

本發明係關於製備科帕利普(copanlisib)及科帕利普二鹽酸鹽之新穎方法、新穎中間體化合物及該等新穎中間體化合物用於製備該科帕利普之用途。

Description

科帕利普(COPANLISIB)及其二鹽酸鹽之合成
本發明係關於製備2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺(7)及2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽(8)之新穎方法，及新穎中間體化合物，及該等新穎中間體化合物用於製備該等2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺(7)及2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽(8)之用途：
Figure 104136727-A0202-12-0001-2
 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并--[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺，科帕利普(COPANLISIB)，(7)；
Figure 104136727-A0202-12-0002-3
 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并--[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽，(8)。
2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺(7)(其下文稱為「科帕利普」)係具有新穎作用機制(抑制I型磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K))之專有癌症藥劑。由於PI3K在用於生存及繁殖之自表面受體轉導細胞信號中起主要作用，此類型之激酶係有吸引力的靶點。科帕利普在活體外及活體內均展現抵抗多種組織學類型之腫瘤之廣譜活性。
科帕利普可根據作為WO 04/029055 A1於2004年4月8日公開之國際專利申請案PCT/EP2003/010377(其以引用的方式全部併入本文中)第26頁及下文中給出之方法來合成。
科帕利普係於作為WO 2008/070150 A1於2008年6月12日公開之國際專利申請案PCT/US2007/024985(其以引用的方式全部併入本文中)中作為實例13之化合物公開：2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺。
科帕利普可根據WO 2008/070150第9頁及以下及第42頁及以下中給出之方法來合成。該式(I)化合物之生物學測試數據於WO 2008/070150第101頁至107頁中給出。
2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽(8)(其下文稱為「科帕利普二鹽酸鹽」)於作為WO 2012/136553於2012年10月11日公開之國際專利申請案PCT/EP2012/055600(其以引用的方式全部併入本文中)中作為實例1及2之化合物公開：2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽：其可根據該等實例1及2中給出之方法合成。
科帕利普可以一或多種互變異構形式存在：互變異構體，有時稱為質子轉移互變異構體，其係藉由氫原子之遷移伴隨一或多個單鍵及一或多個毗鄰雙鍵之遷移相關聯之兩種或更多種化合物。
科帕利普可(例如)以互變異構形式(Ia)、互變異構形式(Ib)或互變異構形式(Ic)存在，或可如以下所繪示作為任何該等形式之混合物存在。所有此等互變異構形式意欲包括在本發明範圍內。
Figure 104136727-A0202-12-0004-4
科帕利普可以溶劑化物存在：用於本發明之目的之溶劑化物係溶劑與固態科帕利普之複合物。示例性溶劑化物包括(但不限於)科帕利普與乙醇或甲醇之複合物。
科帕利普可以水合物存在：水合物係特定形式之溶劑化物，其中溶劑係水。
如上文所提及，在WO 2008/070150中，科帕利普係闡述於第9頁及以下中，且可根據該案中於第42頁及以下給出之方法來合成，即：
Figure 104136727-A0202-12-0005-5
在反應方案1中，乙酸香草酯可經由硝化條件轉化為中間體(III)，該等硝化條件例如無水發煙硝酸或在另一強酸(例如硫酸)存在下之硝酸。預期中間體(III)中之乙酸酯將在質子性溶劑(例如甲醇)中在鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀)存在下水解。保護中間體 (IV)以產生式(V)化合物可藉由標準方法(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.；Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York,1999)完成。將式(V)化合物轉化為彼等式(VI)化合物可使用氨在非質子溶劑(例如THF或二噁烷)中在碘存在下達成。式(VI)中硝基之還原可使用於乙酸中之鐵或氫氣在適宜鈀、鉑或鎳觸媒存在下完成。將式(VII)化合物轉化為式(VIII)咪唑啉最佳使用乙二胺在觸媒(例如元素硫)存在下在加熱下來完成。式(VIII)化合物環化為彼等式(IX)化合物係使用溴化氰在鹵化溶劑(例如DCM或二氯乙烷)中在胺鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)存在下完成。式(IX)中保護基團之移除將取決於所選基團且並可藉由標準方法(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.；Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York,1999)完成。式(X)中酚之烷基化可使用鹼(例如碳酸銫、氫化鈉或第三丁醇鉀)於極性非質子溶劑(例如DMF或DMSO)中達成，且引入具有適宜脫離基(例如鹵基或磺酸基)之側鏈。最後，式(I)之醯胺可使用經活化酯(例如醯基氯及酸酐)來形成，或另一選擇為使用羧酸及適宜偶合劑(例如PYBOP、DCC或EDCI)於極性非質子溶劑中形成。
Figure 104136727-A0202-12-0007-6
在反應方案2中，如上文所述所製備之式(IV)化合物可使用氨在非質子溶劑(例如THF或二噁烷)中於碘存在下轉化為式(XII)之結構。式(XII)中之苯酚之烷基化可使用鹼(例如碳酸銫、氫化鈉或第三丁醇鉀)於極性非質子溶劑(例如DMF或DMSO)中達成，且引入具有適宜脫離基(例如鹵基或磺酸基)之側鏈。式(XIII)中硝基之還原可使用於乙酸中之鐵或氫氣在適宜鈀、鉑或鎳觸媒存在下完成。將式(XIV)化合物轉化為式(XV)之咪唑啉最佳使用乙二胺在觸媒(例如元素硫)存在下在加熱下來完成。將式(XV)化合物環化為彼等式(XVI)化合物係使用溴化氰在經鹵化溶劑(例如DCM或二氯乙烷)中在胺鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)存在下完成。最後，式(I)之醯胺可使用經活化酯(例如醯基氯及酸酐)形成，或另一選擇為使用羧酸及適宜偶合劑(例 如PYBOP、DCC或EDCI)於極性非質子溶劑中形成。
上文之兩個已知合成路徑反應方案1及2具有許多缺點，這些缺點尤其會在較大規模時造成問題：
●由於安全擔憂，易氧化分子之分批硝化對於按比例擴大會成問題。為此，吾人研發了經由微量反應技術之連續方法，如實例1(參見下文)中所例示。
●使用氨及碘作為試劑將醛基轉化為腈係危險的，此乃因氨及碘可形成三碘化氮，其為高靈敏性***物質。
●使用乙二胺環化為咪唑啉環需要硫。由於硫在具有固定反應器及管道之技術系統中之清潔過程中極難清除，因此此環化反應並不適於按比例擴大。
●使用鐵及酸難以以較大規模將硝基還原為相應胺。標準催化還原經常發生副反應，例如咪唑啉開環，此會顯著降低產率。
因此期望設計新穎合成，其可避免該等缺點且適於生產規模/工業規模。
已極為令人驚訝地發現，以下結構類型之化合物(具體而言科帕利普)可根據以下方案合成，且此提供本發明之基礎，參見以下反應方案3：
Figure 104136727-A0202-12-0009-7
首先，如上文反應方案3中所繪示，本發明之合成並不需要任何保護化學，此通常將所需化學步驟數減少至少2步(保護及去保護)。當然，若需要或要求，許多種類之保護化學與該新穎合成兼容(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.；Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York,1999)。
更具體而言，下文給出本發明合成(如上文反應方案3中所繪示)之特定步驟之以下其他優點：
●步驟A1：硝化反應係在微反應器系統中實施，由此可輕易地控制放熱反應且並不會產生失控反應之危險。數公斤量之2-硝基香草醛可在數天或幾週內輕易地加以製備。經分離材料含有非期望區域異構體6-硝基香草醛之含量與分批硝化所產生之材料之含量類似。
●步驟A2：藉由類似碳酸鉀之鹼所調介之簡單烷基化高產率。
●步驟A3：在環化及氧化之一鍋式反應中使用乙二胺及N-溴琥珀醯亞胺(本文縮寫為「NBS」)將醛直接轉化為咪唑啉。此新順序解決兩個問題，此乃因其避免：a)使用氨/碘將醛轉化為腈(安全擔憂)，及b)在咪唑啉合成期間使用硫(按比例擴大問題)。步驟A3無安全問題，且易於按比例擴大。
●步驟A4：使用氫及特定製備之觸媒還原。該觸媒由木炭上之鈀及鐵組成。元素鐵係必須的，副反應會被抑制。
●步驟A5：不改變試劑。使用(例如)異丙醇將粗製產物結晶藉由移除副產物三乙胺氫溴酸鹽顯著改良所分離產物之品質(與闡述於WO 2008/070150第85頁中之合成程序相比)。
●步驟A6：將N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(本文縮寫為「EDCI」)用作偶合劑。
●步驟A7：與闡述於WO 2008/070150(第59頁，中間體B)中之合成相比之優點：使用甲醇鈉替代氫化鈉用於3,3-二甲氧基丙酸甲酯與甲酸甲酯之反應，以一鍋式程序自3,3-二甲氧基丙酸甲酯至粗製2-胺基嘧啶-5-甲酸，因此無需分離吸濕性中間體3,3-二甲氧基-2-甲氧基羰基丙烯-1-醇鈉鹽，並易於經由二環己胺鹽純化粗製2-胺基嘧啶-5-甲酸。
●步驟A8：科帕利普經由二鹽酸鹽(二鹽酸鹽係最終產物)之容易的純化。
因此，在第一態樣中，本發明係關於經由顯示於以下反應方案3中之以下步驟製備科帕利普(7)之方法：
Figure 104136727-A0202-12-0011-8
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備科帕利普(7)之方法：
Figure 104136727-A0202-12-0011-9
 其包含以下步驟：步驟A6：其中使式(6)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0012-10
與式(6b)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0012-11
視情況在觸媒(例如N,N-二甲基-4-胺基吡啶)存在下，視情況在偶合劑(例如N-[3-(二甲胺基)丙基]-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)存在下，視情況在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中反應，由此提供科帕利普(7)：
Figure 104136727-A0202-12-0012-12
 該式(6)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0012-13
係藉由以下步驟A5製備： 其中使式(5)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0013-14
 視情況在鹼(例如三乙胺)存在下與增環劑(annelating agent，例如溴化氰)視情況在溶劑(例如二氯甲烷)中反應，由此提供式(6)化合物；該式(5)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0013-15
係藉由以下步驟A4製備：其中使式(4)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0013-16
 與氫在水潤濕之碳載5%鈀/1%鐵觸媒存在下，在溶劑(例如甲醇)中反應，由此提供式(5)化合物，該式(7)科帕利普：
Figure 104136727-A0202-12-0014-17
係視情況藉由使其與氯化氫(視情況鹽酸)反應生成科帕利普二鹽酸鹽(8)，由此提供科帕利普二鹽酸鹽(8)：
Figure 104136727-A0202-12-0014-18
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備科帕利普二鹽酸鹽(8)之方法：
Figure 104136727-A0202-12-0014-19
 其包含以下步驟A8：其中使式(7)科帕利普：
Figure 104136727-A0202-12-0015-20
與氯化氫(視情況鹽酸)反應，由此提供科帕利普二鹽酸鹽(8)：
Figure 104136727-A0202-12-0015-21
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備科帕利普(7)之方法：
Figure 104136727-A0202-12-0015-22
 其包含以下步驟A6：其中使式(6)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0016-23
與式(6b)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0016-24
視情況在觸媒(例如N,N-二甲基-4-胺基吡啶)存在下，視情況在偶合劑(例如N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)存在下，視情況在溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中反應，由此提供科帕利普(7)：
Figure 104136727-A0202-12-0016-25
在本發明之第一態樣之另一實施例中，上文所提及式(6b)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0016-26
係藉由以下步驟A7製備： 其中使式(6a)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0017-27
a)與鹼(例如甲醇鈉)，視情況在溶劑(例如1,4-二噁烷)中，在加熱下(例如在回流下)反應，然後，b)冷卻(例如至室溫)後，添加甲酸甲酯，然後c)添加鹽酸胍，隨後加熱(例如在回流下)，然後，d)添加水及鹼(例如氫氧化鈉)之水溶液，隨後加熱，然後，e)添加無機酸(例如鹽酸)之水溶液，f)添加胺(例如二環己胺)並過濾，然後g)添加強鹼(例如氫氧化鈉)之水溶液，然後h)添加無機酸(例如鹽酸)之水溶液由此提供式(6b)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0017-28
在本發明之第一態樣之另一實施例中，上文所提及式(6)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0017-29
係藉由以下步驟A5製備：其中使式(5)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0018-30
 視情況在鹼(例如三乙胺)存在下，與增環劑(例如溴化氰)，視情況在溶劑(例如二氯甲烷)中反應，由此提供式(6)化合物。
在本發明之第一態樣之另一實施例中，上文所提及式(5)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0018-31
係藉由以下步驟A4製備：其中使式(4)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0018-32
 與還原劑(例如氫)，視情況在觸媒(例如雙金屬觸媒，例如碳載鈀/鐵，具體而言水潤濕之碳載5%鈀/1%鐵)存在下，視情況溶解於溶劑(例如甲醇)中或在溶劑中之懸浮液中反應，由此提供式(5)化合物。
在本發明之第一態樣之具體實施例中，上文所提及式(5)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0019-33
係藉由以下步驟A4製備：其中使式(4)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0019-34
 與氫在水潤濕之碳載5%鈀/1%鐵觸媒存在下，在溶劑(例如甲醇)中之懸浮液中反應，由此提供式(5)化合物。
在本發明之第一態樣之另一實施例中，上文所提及式(4)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0019-35
係藉由以下步驟A3製備：其中使式(3)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0019-36
與乙二胺，視情況在N-溴琥珀醯亞胺存在下，視情況在溶劑(例如二氯甲烷)中反應， 由此提供式(4)化合物。
在本發明之第一態樣之另一實施例中，上文所提及式(3)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0020-37
 係藉由以下步驟A2製備：其中使式(2)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0020-38
 視情況在溶劑(例如乙腈)中，視情況在鹼(例如碳酸鉀)存在下，與式(2a)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0020-39
視情況在溶劑(例如乙腈)中，視情況在加熱下(例如在回流下)反應，由此提供式(3)化合物。
在本發明之第一態樣之另一實施例中，上文所提及式(2)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0020-40
係藉由以下步驟A1製備： 其中使式(1)化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0021-41
a)視情況在溶劑(例如二氯甲烷)中之溶液中，與硝酸及硫酸反應，且然後b)添加視情況於溶劑(例如甲醇)中之鹼(例如碳酸鉀)，由此提供式(2)化合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於製備科帕利普(7)之方法，其中如顯示於上文方案3中之該等步驟A1、A2、A3、A4、A5、A6及A7中之每一者闡述於上文中。
根據第二態樣，本發明係關於可用於製備科帕利普(7)及科帕利普二鹽酸鹽(8)之中間體化合物。
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0021-42
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0021-43
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0022-44
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0022-45
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0022-46
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0022-47
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0022-48
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0022-49
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0023-50
根據第三態樣，本發明係關於該第二態樣之中間體化合物用於製備科帕利普(7)及科帕利普鹽酸鹽(8)之用途。
在第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136727-A0202-12-0023-51
其用於製備科帕利普(7)或科帕利普鹽酸鹽(8)。
在第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136727-A0202-12-0023-52
其用於製備科帕利普(7)或科帕利普鹽酸鹽(8)。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136727-A0202-12-0023-53
其用於製備科帕利普(7)或科帕利普鹽酸鹽(8)。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136727-A0202-12-0024-54
其用於製備科帕利普(7)或科帕利普鹽酸鹽(8)。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136727-A0202-12-0024-55
其用於製備科帕利普(7)或科帕利普鹽酸鹽(8)。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136727-A0202-12-0024-56
其用於製備科帕利普(7)或科帕利普鹽酸鹽(8)。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136727-A0202-12-0024-57
其用於製備科帕利普(7)或科帕利普鹽酸鹽(8)。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136727-A0202-12-0024-58
其用於製備科帕利普(7)或科帕利普鹽酸鹽(8)。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136727-A0202-12-0025-59
其用於製備科帕利普(7)或科帕利普鹽酸鹽(8)。
在本發明之上下文內，如視情況存於本發明之方法之任何反應步驟中之術語「溶劑」應如熟習此項技術者所理解，理解為意指其他材料溶解於其中以形成溶液之任何物質，例如(並不限於)：極性溶劑，例如極性質子溶劑，例如水、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇或甲酸或乙酸等；極性非質子溶劑，例如1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基甲醯胺、環丁碸、吡啶或二甲亞碸等；或非極性溶劑，例如戊烷、己烷、苯、甲苯、二***、甲基乙基酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯等；或上文所列溶劑之任何混合物。
應瞭解上文所提及實施例中給出定義之任何組合可能在本發明之上下文內。
當閱讀以下作為本發明之說明所提供之實例時，將更充分瞭解本發明。以下實例絕不構成如在本文中所述及如其所附申請專利範圍中所定義之本發明之限制。
實驗部分
所用縮寫：
以下用於實例中之縮寫具有以下含義：
Figure 104136727-A0202-12-0025-60
Figure 104136727-A0202-12-0026-61
Figure 104136727-A0202-12-0027-62
實例1：步驟A1：製備4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2-硝基-香草醛)(2)
2-硝基香草醛(2)係經由微反應器中之乙酸香草酯(1)之流動硝化合成。在0℃下將3.94kg硝酸(65w%)添加至5.87kg濃硫酸中(硝化酸)。將1.5kg乙酸香草酯溶解於2.9kg二氯甲烷中(乙酸香草酯溶液)。兩種溶液均在微反應器中在5℃下以約8.0mL/min(硝化酸)及約4.0mL/min(乙酸香草酯溶液)之流動速率反應。在3℃下將反應混合物直接加入8kg水中。3h後將流動速率增加至10mL/min(硝化酸)及 5.0mL/min(乙酸香草酯溶液)。另一9h後，流動反應完成。在室溫下分離各層，且使用2L二氯甲烷萃取水相。使用2L飽和碳酸氫鈉洗滌合併之有機相，且然後用0.8L水洗滌。將二氯甲烷溶液在真空中濃縮至約3L，添加3.9L甲醇並藉由蒸餾再移除大致相同的體積。再添加3.9L甲醇，並將溶液濃縮至約3.5L之體積。
添加1.25kg甲醇，隨後添加2.26kg碳酸鉀。將混合物在30℃下攪拌3h。在<30℃下添加7.3kg二氯甲烷及12.8kg鹽酸水溶液(10w%)(pH 0.5-1)。將混合物攪拌15min，且分離各層。過濾有機層，並使用0.5L二氯甲烷洗滌濾餅。使用4.1kg二氯甲烷將水層萃取兩次。將合併之有機層在真空中濃縮至約4L。添加3.41kg甲苯，並將混合物濃縮至約4L之最終體積。將混合物冷卻至0℃。90min後過濾懸浮液。使用冷甲苯洗滌收集之固體並乾燥以獲得0.95kg(62%)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=3.84(s,3H),7.23(d,1H),7.73(d,1H),9.74(s,1H),11.82(brs,1H)。
NMR譜亦含有區域異構體6-硝基香草醛(約10%)之信號：δ=3.95(s,3H),7.37(s,1H),7.51(s,1H),10.16(s,1H),11.11(brs,1H)。
實例2：步驟A2：製備3-甲氧基-4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2-硝基苯甲醛(3)
將854g之4-(3-氯丙基)嗎啉鹽酸鹽懸浮於19.4L乙腈中並將混合物在室溫下攪拌50min。將混合物過濾，並使用0.7L乙腈洗滌殘留物。在室溫下經約2h之時期將濾液加入700g之2-硝基香草醛及1.96kg碳酸鉀於7L乙腈中之懸浮液中。將反應混合物加熱至回流，並在回流下攪拌3h。將混合物冷卻至室溫，並過濾。使用乙腈將殘留物洗滌兩次。將濾液在真空下濃縮並將殘留物溶解於5.6L乙酸乙酯中。使用7L之10w%氯化鈉水溶液洗滌此溶液，然後使用7.7L之1% 氯化鈉水溶液洗滌此溶液。將溶劑移除後，將約1.14kg黏性殘留物溶解於2.3L二氯甲烷(下一步驟之溶劑)中。
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：d=1.97(m,2H)；2.36(m,4 H)；2.45(t,2H)；3.56(m,4H)；3.85(s,3H)；4.27(t,2H)；7.51(d,1H)；7.87(d,1H)；9.80(s,1H)。
實例3：步驟A3：製備4-{3-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-硝基苯氧基]丙基}嗎啉(4)
使用25.7L二氯甲烷稀釋6.1kg來自先前反應之二氯甲烷溶液(含有5.25mol 3-甲氧基-4-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2-硝基苯甲醛；實例2)。經10min之時期添加836g乙二胺，並將反應混合物在室溫下攪拌1h。冷卻至0℃後，以三份添加2.476kg N-溴琥珀醯亞胺。在30min內將反應混合物加溫至25℃且然後再次冷卻至0℃。將反應混合物在0℃下攪拌105min。添加2.3L飽和碳酸氫鈉水溶液，隨後添加5.4L氫氧化鈉水溶液(20w%)以將溶液調節至pH 14。添加5.8L水，並將混合物加溫至室溫。分離有機相，使用12.9L水洗滌並經1kg硫酸鈉乾燥。蒸發濾液(1.87kg殘留物)。
將此殘留物與第二批(1.83kg)合併，並懸浮於16L丙酮中。在室溫下在30min內添加13L正庚烷。將混合物在室溫下攪拌1h，然後冷卻至0℃並在0℃下攪拌2h。將懸浮液過濾。使用正庚烷洗滌收集之固體並乾燥以獲得2.9kg(76%)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=1.94(m,2H)；2.37(bs,4 H)；2.45(t,2H)；3.52(m,4H)；3.57(m,4H)；3.82(s,3H)；4.18(t,2H)；7.07(bs,1H)；7.33(d,1H)；7.48(d,1H)。
實例4：步驟A4：製備6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯胺(5)
將於5kg甲醇(使用碳酸鉀飽和)中之625g 4-{3-[4-(4,5-二氫-1H- 咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-硝基苯氧基]丙基}嗎啉(4)及63g觸媒(碳載5%Pd/1%Fe，水潤濕)之混合物在40℃下在100巴氫壓下攪拌24h。在惰性氣氛下過濾出觸媒，並使用甲醇洗滌以獲得6.1kg產物溶液。對於後處理，合併若干批產物溶液。藉由在真空中蒸餾將溶劑轉換為甲苯。將甲苯產物溶液在75℃下過濾，且然後在真空中濃縮直至產物沈澱。將混合物過濾，使用冷甲苯洗滌固體並乾燥。5kg 4-{3-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-硝基苯氧基]丙基}-嗎啉(4)之氫化獲得3.3kg(71%)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=1.88(m,2H)；2.36(bs,4 H)；2.44(t,2H)；3.26(t,2H)；3.57(m,4H)；3.66(s,3H)；3.82(t,2H)；4.02(t,2H)；6.25(d,1H)；6.70(s,1H)；6.90(bs,2H),7.16(d,1H)。
實例5：步驟A5：製備7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(6)
將375ml三乙胺添加至於3L二氯甲烷中之300g 6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯胺(5)中。將溶液冷卻至0℃，並在約0.5h內添加98g氰化溴於300mL二氯甲烷中之溶液。將所得懸浮液在-5至0℃下攪拌1h，且然後在10℃下攪拌2h。將反應混合物使用675mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次。在真空中濃縮有機相。添加1.1L異丙醇並將混合物加熱至約75℃。將所得溶液冷卻至室溫過夜，且然後冷卻至5℃並攪拌2h。過濾出產物，使用冷異丙醇洗滌兩次並乾燥，獲得230g(70%)。
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：d=1.88(m,2H)；2.36(bs,4 H)；2.44(t,2H)；3.57(m,4H)；3.70(s,3H)；3.86(m,4H)；4.04(t,2H)；6.65(bs,2H)；6.69(d,1H)；7.40(d,1H)。
實例6：步驟A7：製備2-胺基嘧啶-5-甲酸(6b)
將1kg 3,3-二甲氧基丙酸甲酯溶解於7L之1,4-二噁烷中。添加1.58kg甲醇鈉溶液(30w%於甲醇中)。將混合物加熱至回流，且移除約4.9kg餾出液。將所得懸浮液冷卻至室溫，並添加0.5kg甲酸甲酯。將反應混合物攪拌過夜，然後添加0.71kg鹽酸胍，並在室溫下將反應混合物攪拌2h。然後將反應混合物加熱至回流，並攪拌2h。添加13.5L水，隨後添加0.72kg氫氧化鈉水溶液(45w%)。將反應混合物在回流下再加熱0.5h，且然後冷卻至50℃。添加0.92kg鹽酸水溶液(25w%)直至達到pH 6。添加晶種，在50℃下再添加0.84kg鹽酸水溶液(25w%)直至達到pH 2。將混合物冷卻至20℃並攪拌過夜。將懸浮液過濾，使用水將收集之固體洗滌兩次，然後使用甲醇洗滌兩次，獲得0.61kg(65%)。
將根據上文程序所產生之四批合併(總共2.42kg)。添加12L乙醇，並將所得懸浮液在室溫下攪拌2.5h。將混合物過濾。使用乙醇洗滌收集之固體並在真空中乾燥以獲得2.38kg。
向800g此材料中添加2.5L二氯甲烷及4L水，隨後添加1375mL二環己胺。將混合物在室溫下攪拌30min並過濾。丟棄收集之固體。分離濾液之各相，且丟棄有機相。將345mL氫氧化鈉水溶液(45w%)添加至水相。使用2.5L乙酸乙酯萃取水相。分離各相且丟棄有機相。使用約500mL鹽酸(37w%)將水相之pH值調節至pH 2。將混合物過濾，並使用水洗滌收集之固體並乾燥，獲得405g。
將該405g與同等品質之第二批(152g)合併。添加2L乙酸乙酯及6L水，隨後添加480mL氫氧化鈉水溶液(45w%)。在室溫下將混合物攪拌30min.。分離各相。使用約770mL鹽酸水溶液(37w%)將水相之pH調節至pH 2。將混合物過濾，並使用水洗滌收集之固體並乾燥以獲得535g。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=7.46(bs,2H)；8.66(s,2H), 12.72(bs,1H)。
實例7：步驟A6：製備科帕利普(7)：
將600g之7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺、306g之2-胺基嘧啶-5-甲酸、204g之N,N-二甲基-4-胺基吡啶、480g之N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及1500g之N,N-二甲基甲醯胺之混合物在室溫下攪拌15h。將混合物過濾，使用N,N-二甲基甲醯胺洗滌濾餅，然後使用乙醇洗滌濾餅。將收集之固體在真空中乾燥以獲得769g科帕利普(96%)。
實例8：步驟A8：製備科帕利普二鹽酸鹽(8)：
向366g科帕利普於1015g水中之懸浮液中添加183g鹽酸水溶液(32%)，同時維持溫度在20℃(±2℃)直至達到pH 3至4。將所得混合物在室溫下攪拌超過10min，過濾並再使用82g水洗滌濾餅。使用鹽酸水溶液(32%)將濾液調節至pH 1.8至2.0。將混合物在室溫下攪拌10min，添加146g乙醇(100%)並再攪拌10min.。添加1g晶種，隨後在5h內添加1592g乙醇。藉由過濾移除所得物質，使用水-乙醇混合物洗滌並在真空中乾燥，以得到410g(97%)科帕利普二鹽酸鹽。
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：δ=2.32(m,2H)；3.11(m,2H)；3.29(m,2H)；3.48(m,2H)；3.83(m,2H),3.98(m,2H)；4.00(s,3H)；4.19(t,2H)；4.37(t,2H)；4.47(t,2H)；7.39(d,1H)；7.54(s,2H)；8.21(d,1H)；8.97(s；2H)；11.1(bs,1H)；12.6(bs,1H)；13.4(bs,1H)。
HPLC：固定相：XBridge Shield(150mm,3.0mm ID,3.5μm粒徑)：流動相A：20mmol十二烷基硫酸鈉及4.0mL磷酸(85%)/1L水；流動相B：20mmol十二烷基硫酸鈉及4.0mL磷酸(85%)/L乙腈/水(8：2 V/V)；在250nm及210nm下UV檢測；爐溫：25℃；進樣體積：3.0μL；流速0.5mL/min；3步式線性梯度：40% B->50% B(5min)， 50% B->65% B(25min)，65% B->100% B(5min)，在100% B之保持時間為10分鐘；純度：>99.7% 99,75(Rt=27.1min)，相關潛在副產物：RRT(相關保留時間)為0.09(2.4min)之2-胺基嘧啶-5-甲酸通常<0.10%、RRT 0.28(7.6min)之4-二甲胺基嘧啶：通常<0.03%，RRT 1.03(27.8min)之副產物1：通常<0.03%，RRT 1.14(31.0min)之7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺：通常<0.03%，RRT 1.24(33.6min)之副產物6：通常<0.15%。
測定2-胺基-N-{3-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲醯胺吡嗪醯胺之另一HPLC方法：固定相：XBridge Shield(150mm,3.0mm ID,3.5μm粒徑)：流動相A：2.0mL三氟乙酸/1L水；流動相B：2.0mL三氟乙酸/L乙腈；在250nm下UV檢測；爐溫：20℃；進樣體積：1.0μL；流速0.5mL/min；2步式線性梯度：0% B->25% B(20min)，25% B->35% B(5min)，在35% B之保持時間為5分鐘；BAY 80-6946 Rt=15.0min， RRT 1.07(16.5min)之2-胺基-N-{3-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲醯胺：通常<0.10%。
Figure 104136727-A0202-11-0002-1

Claims (35)

  1. 一種製備科帕利普(copanlisib)(7)之方法，
    Figure 104136727-A0305-02-0036-1
     其包含以下步驟：步驟A6：其中使式(6)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0036-2
     與式(6b)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0036-4
     視情況在觸媒存在下，視情況在偶合劑存在下，視情況在溶劑中反應，由此提供科帕利普(7)：
    Figure 104136727-A0305-02-0037-5
     該式(6)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0037-6
     係藉由以下步驟A5製備：其中使式(5)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0037-8
     視情況在鹼存在下，與增環劑，視情況在溶劑中反應，由此提供式(6)化合物；該式(5)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0037-9
     係藉由以下步驟A4製備： 其中使式(4)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0038-10
     與氫在經水潤濕之碳載5%鈀/1%鐵觸媒存在下，在溶劑中反應，由此提供式(5)化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該步驟A6之該觸媒為N,N-二甲基-4-胺基吡啶。
  3. 如請求項1之方法，其中該步驟A6之該偶合劑為N-[3-(二甲胺基)丙基]-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
  4. 如請求項1之方法，其中該步驟A6之該溶劑為N,N-二甲基甲醯胺。
  5. 如請求項1之方法，其中該步驟A5之該鹼為三乙胺。
  6. 如請求項1之方法，其中該步驟A5之該增環劑為溴化氰。
  7. 如請求項1之方法，其中該步驟A5之該溶劑為二氯甲烷。
  8. 如請求項1之方法，其中該步驟A4之該溶劑為甲醇。
  9. 如請求項1之方法，其中該式(4)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0038-11
     係藉由以下步驟A3製備：其中使式(3)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0039-12
     與乙二胺，視情況在N-溴琥珀醯亞胺存在下，視情況在溶劑中反應，由此提供式(4)化合物。
  10. 如請求項9之方法，其中該步驟A3之該溶劑為二氯甲烷。
  11. 如請求項9之方法，其中該式(3)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0039-13
     係藉由以下步驟A2製備：其中使式(2)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0039-14
     視情況在溶劑中，視情況在鹼存在下，與式(2a)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0039-15
     視情況在溶劑中，視情況在加熱下反應，由此提供式(3)化合物。
  12. 如請求項11之方法，其中該式(2)化合物所用溶劑為乙腈。
  13. 如請求項11之方法，其中該式(2)化合物所用鹼為碳酸鉀。
  14. 如請求項11之方法，其中該式(2a)化合物所用溶劑為乙腈。
  15. 如請求項11之方法，其中該加熱係在回流下。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該式(2)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0040-16
     係藉由以下步驟A1製備：其中使式(1)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0040-17
     a)視情況在溶劑中之溶液中，與硝酸及硫酸反應，且然後b)添加視情況在溶劑中之鹼，由此提供式(2)化合物。
  17. 如請求項16之方法，其中a)之溶劑為二氯甲烷。
  18. 如請求項16之方法，其中b)之鹼為碳酸鉀。
  19. 如請求項16之方法，其中b)之溶劑為甲醇。
  20. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該式(6b)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0040-19
     係藉由以下步驟A7製備：其中使式(6a)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0041-20
     a)與鹼，視情況在溶劑中，在加熱下反應，然後， b)冷卻後，添加甲酸甲酯，然後c)添加鹽酸胍，隨後加熱，然後，d)添加水及鹼之水溶液，隨後加熱，然後，e)添加無機酸之水溶液，f)添加胺並過濾，然後g)添加強鹼之水溶液，然後h)添加無機酸之水溶液，由此提供式(6b)化合物：
    Figure 104136727-A0305-02-0041-21
     其視情況在下一步驟之前純化。
  21. 如請求項20之方法，其中a)之鹼為甲醇鈉。
  22. 如請求項20之方法，其中a)之溶劑為1,4-二噁烷。
  23. 如請求項20之方法，其中a)之加熱係在回流下。
  24. 如請求項20之方法，其中b)之冷卻係至室溫。
  25. 如請求項20之方法，其中c)之加熱係在回流下。
  26. 如請求項20之方法，其中d)之鹼為氫氧化鈉。
  27. 如請求項20之方法，其中e)之無機酸之水溶液為鹽酸。
  28. 如請求項20之方法，其中f)之胺為二環己胺。
  29. 如請求項20之方法，其中g)之強鹼之水溶液為氫氧化鈉。
  30. 如請求項20之方法，其中h)之無機酸之水溶液為鹽酸。
  31. 如請求項1至15中任一項之方法，其進一步包含以下步驟A8：其中使式(7)科帕利普：
    Figure 104136727-A0305-02-0042-22
     與氯化氫反應，由此提供科帕利普二鹽酸鹽(8)：
    Figure 104136727-A0305-02-0042-33
  32. 如請求項31之方法，其中該氯化氫為鹽酸。
  33. 如請求項1至15中任一項之方法，其中科帕利普係經由顯示於以下反應方案3中之以下步驟製備：
    Figure 104136727-A0305-02-0043-24
  34. 一種化合物，其選自以下：
    Figure 104136727-A0305-02-0043-28
    Figure 104136727-A0305-02-0043-26
  35. 一種化合物之用途，該化合物選自以下：
    Figure 104136727-A0305-02-0044-29
    Figure 104136727-A0305-02-0044-30
     其用於製備科帕利普(7)：
    Figure 104136727-A0305-02-0044-31
     或科帕利普二鹽酸鹽(8)：
    Figure 104136727-A0305-02-0044-32
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