CZ20023575A3

CZ20023575A3 - Způsob výroby N-ethyl-N-[3-(3-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu)

Info

Publication number: CZ20023575A3
Application number: CZ20023575A
Authority: CZ
Inventors: Stanislav Ing. Csc. Rádl
Original assignee: Léčiva, A.S.
Priority date: 2002-10-25
Filing date: 2002-10-25
Publication date: 2004-01-14
Also published as: WO2004037824A1; AU2003273390A1; SK50402005A3; PL374911A1; CZ293015B6; UA81641C2; DE60317817D1; EP1554279A1; JP2006507278A; EA200500702A1; CA2503152A1; EA007505B1; US20050245742A1; EP1554279B1

Description

Způsob výroby 7V-cthyl-7V-[3-(3-methyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimÍdÍH-7-yl)-fenyljacetamidu (zaleplonu)

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby 7V-ethyl-7V-[3-(3-methyl-pyrazolo[l,5- tf]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu, známého pod neehráněným-názvertl zaleplonjivzorce I

Uvedené léčivo je významným představitelem CNS chemotherapeutik, kde je používán^ hlavně jako anxiolytikum, antiepileptikum, nebo sedativum/hypnotikum.

Dosavadní stav techniky

Zaleplon se vyrábí dle zveřejněných patentů US 6. 4,626,538 a 5,714,607 reakcí Λ^Λ-[3— (3-dimethylamino-akryloyl)-fenyl]-V-ethyl-acetamidu vzorce II

Reakce se prováděla v původním patentu US 4,626,538 v bezvodé kyselině octové. Později se zjistilo, že reakce probíhá rychleji a výsledný produkt je čistější, pokud se reakce provádí ve vodné kyselině octové. Tento postup je popsán v USJpatentu 9(. 5*714*607.

'%.' Ol . .-2.Tento vynález popisuje nový, zlepšený způsob výroby //-ethyl-/\7[3-(3-methylpyrazolo[l,5-«]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový, zlepšený způsob výroby ?/-ethyl-yV-[3-(3-methylpyrazolo[l,5-čz]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu). Celý tento postup je založen na překvapivém zjištění, že reakci ?/-[3-(3-dimethylamino-akryloyl)-fenyl]-/V-ethyl-acetamidu s 5-amino-l/í-pyrazol-4-karbonitrilem lze s výhodou provést v celé řadě organických rozpouštědel popřípadě v jejich směsích s vodou za katalýzy anorganických kyselin.

Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že N-[3-(3-dimethylamino-akryloyl)fenyl]-7V-ethyl~acetamid vzorce II

se nechá reagovat s 5-amino-l/7-pyrazol-4-karbonitrilem vzorce III

CN

H v prostředí obsahujícím roztok kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové v alkoholu ClC5, nebo v alifatickém nebo cyklickém etheru C4 až C6, nebo v alkoxyalkoholu C2 až C5, nebo v 5 až 6 členném aromatickém hetrocyklickém rozpouštědle s obsahem 1 až 2 atomů kyslíku, popřípadě jejich směsi s vodou.

Ukázalo se, že podobně jako při použití vodné kyseliny octové nebo vodné kyseliny mravenčí dochází při použití uvedených rozpouštědel a uvedených kyselých katalyzátorů k podstatnému zkrácení reakční doby. Navíc byly v některých případech dosaženy lepší výtěžky a/nebo vyšší čistota surového produktu.

Při obvyklém provedení byly obě výchozí látky smíchány s vhodným rozpouštědlem za laboratorní teploty. Množství použitého rozpouštědla lze volit v širokém rozsahu tak, aby po úplném zreagování a ochlazení došlo k vyloučení krystalů produktu ve vysokých ~ 3výtěžcích. Přitom tato směs byla buď homogenním roztokem, nebo suspensí. K takto vzniklé směsi byl přidán vhodný kyselý katalyzátor a směs byla míchána při teplotě od 25 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Po zreagování byla směs ochlazena, po vyloučení krystalů byla pak ponechána několik hodin při teplotě 5 až 10 °C a pak byl surový produkt odsát. V některých případech byla reakční směs po ochlazení smíchána s vhodným korozpouštědlem a po ochlazení byl odsát produkt.

Jako vhodná se ukázala celá řada rozpouštědel. Zvláště výhodné se ukázalo použití methanolu, ethanolu, propanolu nebo 2-propanolu, kdy bylo dosahováno vysokých výtěžků vysoce čistého surového produktu. Ten po jediné krystalizací z vhodného rozpouštědla poskytl produkt o vysoké HPLC čistotě, obvykle vyšší než 99,5 % (odečteno z ploch jednotlivých peaků). Reakce se ale neomezuje jen na prostředí hydroxylovaných rozpouštědel, lze ji provádět v řadě jiných rozpouštědel, například v tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, atd., a to jak v těchto rozpouštědlech samotných, tak v jejich směsi s výše uvedenými hydroxylovanými rozpouštědly, nebo v jejich ve směsi s vodou. Výhodná je přítomnost 20 až 80 % vody.

Ke zdárnému průběhu reakce je třeba přítomnost kyselých katalyzátorů. Místo vodných kyselin lze použít roztoků kyselin ve vhodných rozpouštědlech, například roztoku chlorovodíku nebo bromo vodíku v různých rozpouštědlech, s výhodou v alkoholech C1-C5.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby zaleplonu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Směs sloučeniny II (2,6 g, 10 mmol) a nitrilu III (1,1 g, 10,2 mmol) v ethanolu (30 ml) byla za laboratorní teploty rozpuštěna a poté byl přidán nasycený roztok chlorovodíku v ethanolu (1 ml). Vzniklá směs byla 2 hodiny vařena pod zpětným chladičem, poté byla ochlazena na 5 až 10 °C a vypadlé krystaly byly odsáty, promyty vodou a sušeny na vzduchu.

Bylo získáno 2,6 g surového produktu (85 %), t.t. 184*188 °C. Krystalizací #bylo získáno 2,4 at^v g ( 79 %) krystalů o t.t. 187x188 °C.

az

Příklad 2

0·,

-L,Postupem popsaným v příkladu 1, kde byla reakční směs míchána 2 dny za laboratorní teploty, bylo získáno obdobné množství produktu o t.t. 182/186 °C. Krystalizací z methanolu získáno 72 % krystalů o t.t. 185*187 °C.

di

Příklad 3

Směs sloučeniny II (2,6 g, 10 mmol) a nitrilu III (1,1 g, 10,2 mmol) v methanolu (30 ml) jjá za laboratorní teploty rozpuštěna a poté se byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Vzniklá směs byla 5 hodin vařena pod zpětným chladičem, poté byla přidána voda (50 ml) a směs byla ochlazena na 5 až 10 °C. Vypadlé krystalky byly odsáty, promyty vodou a sušeny na vzduchu. Bylo získáno 2,8 g surového produktu (92 %), t.t. 185«· <9? 188 °C.

Příklad 4

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědla místo ethanolu použito propanolu, bylo získáno 86 % produktu o t.t. 185*188 °C.

of

Příklad 5

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědla místo ethanolu použito

2-propanolu, bylo získáno 91 % produktu t.t. 184? 187 °C.

-t Ϊ

Příklad 6

2-methoxyethanolu, bylo získáno 76 % produktu o t.t. 184rl 87 °C.

X

Příklad 7

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědla místo ethanolu použito 2-ethoxyethanolu, bylo získáno 79 % produktu o t.t. 184_T187 °C.

Příklad 8

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědla místo ethanolu použito 70% vodného ethanolu, bylo získáno 87 % produktu o t.t. 185^188 °C.

Příklad 9

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědla místo ethanolu použito 50% vodného ethanolu, bylo získáno 69 % produktu o t.t. 184,-187 °C.

Příklad 10

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědla místo ethanolu použito 30% vodného ethanolu, bylo získáno 72 % produktu o t.t. 184488 °C.

Příklad 11

Směs sloučeniny II (0,26 g, 1 mmol) a nitrilu III (0,11 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) byla za laboratorní teploty rozpuštěna a poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,1 ml). Vzniklá směs byla 2 hodiny vařena pod zpětným chladičem, poté byla přidána voda (5 ml) a směs byla ochlazena na 5 až 10 °C. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty vodou a sušeny na vzduchu. Bylo získáno 0,25 g surového produktu (82 %), t.t. 184487 °C.

Příklad 12

Postupem popsaným v příkladu 11, kde bylo jako rozpouštědla místo tetrahydrofuranu použito dioxanu, k reakční směsi byl po úplném zreagování přidán místo vody hexan, bylo získáno 86 % produktu o t.t. 1834 87 °C.

Příklad 13

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito kyseliny bromovodíkové, bylo získáno 81 % produktu o t.t. 184488 'C .

Příklad 14

Ί~

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito 10% kyseliny sírové, bylo po důkladném promytí vodou a usušení získáno 82 % produktu o t.t. 184^187 °C.

Příklad 15

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito 10% kyseliny orthofosforečné a reakční doba byla zvýšena na 8 hodin, bylo po důkladném promytí vodou a usušení získáno 65 % produktu o t.t. 182_T186 °C.

Příklad 16

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito kyseliny chloristé, bylo po důkladném promytí vodou a usušení získáno 69 % produktu o t.t. 184/187 °C.

rif

Příklad 17

Směs sloučeniny II (0,26 g, 1 mmol) a nitrilu III (0,11 g, 1,0 mmol) v ethanolu (3 ml) byla za laboratorní teploty rozpuštěna a poté byla přidána kyselina octová (1 ml). Vzniklá směs byla 3 hodiny vařena pod zpětným chladičem, poté byla ochlazena na 5 až 10 °C a vypadlé krystaly byly odsáty, promyty vodou a sušeny na vzduchu. Bylo získáno 0,26 g surového produktu (85 %), t.t. 184/187 °C.

T

Příklad 18

Směs sloučeniny II (0,26 g, 1 mmol) a nitrilu III (0,11 g, 1,0 mmol) v methanolu (3 ml) byla za laboratorní teploty rozpuštěna a poté byla přidána kyselina trifluoroctová (0,1 ml). Vzniklá směs byla 1 hodiny vařena pod zpětným chladičem, poté byla ochlazena na 5 až 10 °C a vypadlé krystaly byly odsáty, promyty vodou a sušeny na vzduchu. Bylo získáno 0,24 g surového produktu (79 %), t.t. 184/187 °C.

v

Příklad 19

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito kyseliny methansulfonové, bylo po důkladném promytí vodou a usušení získáno 83 % produktu o t.t. 183^186 °C.

¢)2

Příklad 20

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito kyseliny benzensulfonové, bylo po důkladném promytí vodou a usušení získáno 66 % produktu o t.t. 183*186 °C..

y\í

Příklad 21

Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito kyseliny 4-toluensulfonové, bylo po důkladném promytí vodou a usušení získáno 59 % produktu o t.t. 184*187 °C.

Claims

1. Způsob výroby yV-ethyl-Y[3-(3-methyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)-*fenyl]'/acetamidu_/ Χρ.^námého pod nechráněným názvem^zaleplo# vzorce I vyznačující sc tím, že 2V-[3-(3-dimethylamino-akryloyl)-fenyl]-7V-ethyl-acetamid vzorce II se nechá reagovat s 5-amino-l//-pyrazol-4-karbonitrilem vzorce III

CN v prostředí obsahujícím roztok kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové v alkoholu CX C5, nebo v alifatickém nebo cyklickém etheru C4 až C6, nebo v alkoxy alkoholu C2 až C5, nebo v 5 až 6 členném aromatickém hetrocyklickém rozpouštědle s obsahem 1 až 2 atomů kyslíku, popřípadě jejich směsi s vodou.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethanol.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije methanol.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije propanol.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije 2-propanol.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije 2— methoxyethanol.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije 2— ethoxy ethanol.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije — tetrahydrofuran.

9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije dioxan.

10. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije směs rozpouštědla zmíněného v nárocích 1 až 9 s vodou, přičemž se s výhodou používá směsi obsahující 20 až 80 % vody.