EA007505B1

EA007505B1 - Способ получения залеплона

Info

Publication number: EA007505B1
Application number: EA200500702A
Authority: EA
Inventors: Станислав Радл
Original assignee: Зентива, А. С.
Priority date: 2002-10-25
Filing date: 2003-10-21
Publication date: 2006-10-27
Also published as: EP1554279A1; DE60317817D1; SK50402005A3; AU2003273390A1; EP1554279B1; WO2004037824A1; JP2006507278A; CZ293015B6; PL374911A1; UA81641C2; EA200500702A1; CZ20023575A3; CA2503152A1; US20050245742A1

Abstract

Изобретение относится к способу получения N-(3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)-N-этилацетамида (залеплона) формулы (I), в соответствии с которым N-[3-(3-диметиламиноакрилоил)фенил]-N-этилацетамид приводят во взаимодействие с 5-амино-1Н-пиразол-4-карбонитрилом в среде, содержащей раствор соляной или бромисто-водородной кислоты в С1-С5спирте, или в С4-С6алифатическом или в циклическом эфире, или в С2-С5алкоксиспирте, или в 5-6-членном ароматическом гетероциклическом растворителе, содержащем 1-2 атома кислорода, или в их смесях с водой.

Description

Область изобретения

Данное изобретение относится к новому способу получения Ы-(3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-7ил)фенил)-Ы-этилацетамида, известного под международным непатентованным названием залеплон, формулы I

Вышеупомянутое лекарство является важным представителем химиотерапии ЦНС, где он используется главным образом как анксиолитическое, антиэпилептическое или седативное/снотворное лекарство.

Предшествующий уровень техники

Залеплон получают в соответствии с патентами США 4626538 и 5714607 в реакции Ν-[3-(3диметиламиноакрилоил)фенил]-Ы-этилацетамида формулы II

с 5-амино-1Н-пиразол-4-карбонитрилом формулы III

ΟΝ

(Ш)

Данная реакция, описанная в патенте США 4626538, проводилась в безводной уксусной кислоте. Позднее было обнаружено, что данная реакция идет быстрее и конечный продукт получается чище, если ее проводить в водной уксусной кислоте. Данная методика описана в патенте США 5714607.

Другой способ получения (I) раскрыт в патенте США 2002/072605, в котором соединение (II) образуется из соответствующего ацетанилида с использованием гидрида натрия и этилйодида в ДМФ и реакционная смесь обрабатывается водой. Образовавшаяся смесь без выделения соединения (II) обрабатывается раствором соединения (III) в водном ДМФ в присутствии соляной кислоты для получения соединения (I).

В соответствии с патентной заявкой АО 02/100828 реакция между соединениями (I) и (II) проводится в воде и смешивающимся с водой не содержащем карбоксильных групп растворителе.

В данном изобретении предлагается новый, усовершенствованный способ получения Ν-(3-(3цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)-№этилацетамида (залеплона).

Описание изобретения

Предметом настоящего изобретения является новый, усовершенствованный способ получения Ν(3(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)-№этилацетамида (залеплона). Данный способ в целом основан на удивительном открытии того, что реакцию с 5-амино-1Н-пиразол-4-карбонитрилом (III) лучше всего проводить в различных органических растворителях или же в их смесях с водой с использованием в качестве катализаторов различных органических и неорганических кислот.

Сущность данного изобретения заключается в том, что №[3-(3-диметиламиноакрилоил)фенил]-№

приводят во взаимодействие с 5-амино-1Н-пиразол-4-карбонитрилом формулы III

- 1 007505

в среде, содержащей раствор соляной или бромисто-водородной кислоты в С1-С5 спирте, или в С4-С6 алифатическом или циклическом простом эфире, или в С2-С5алкоксиспирте, или в 5-6-членном ароматическом гетероциклическом растворителе, содержащем 1-2 атома кислорода.

Было показано, что при использовании вышеупомянутых растворителей и кислотных катализаторов так же, как и в случае использования водных уксусной и муравьиной кислот время реакции значительно укорачивалось. Более того, в некоторых случаях достигались лучшие выходы и/или более высокая чистота неочищенного продукта.

В соответствии с обычной методикой два исходных вещества растворяли в подходящем растворителе при комнатной температуре. Количество используемого растворителя может подбираться в широком диапазоне, для того, чтобы после завершения реакции и охлаждения кристаллический продукт выпадал бы с высокими выходами. Реакционная смесь была или гомогенным раствором, или суспензией. Подходящий кислотный катализатор добавляли в полученную реакционную смесь и перемешивали от 25°С до точки кипения используемого растворителя. По окончании реакции смесь охлаждали; после выпадения кристаллов ее оставляли на несколько часов при температуре от 5 до 10 °С, после чего сырой продукт фильтровали с отсасыванием жидкости. В некоторых случаях после охлаждения реакционной смеси к ней добавляли подходящий растворитель и после дополнительного охлаждения продукт отфильтровывали.

Большое количество растворителей оказалось подходящими. Использование метанола, этанола, пропанола или 2-пропанола, как оказалось, имеет преимущество, так как были получены высокие выходы сырого продукта высокой чистоты. После очистки сырого продукта получалось вещество высокой чистоты по данным ВЭЖХ, обычно большей, чем 99,5% (получено оценкой площадей индивидуальных пиков) после однократной кристаллизации из подходящего растворителя. Однако данную реакцию можно проводить не только в гидроксил-содержащих растворителях, но и в ряде других, например, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, и т.д.; последние могут использоваться как в чистом виде, так и в смесях с вышеупомянутыми гидроксил-содержащими растворителями, или в смесях с водой. Предпочтительное содержание воды от 20 до 80%.

Для успешного протекания данной реакции необходимо присутствие кислотных катализаторов. Вместо водных кислот могут использоваться растворы кислот, например, соляной или бромистоводородной кислот, в подходящих растворителях, среди которых предпочтение отдается С1-С5спиртам.

Более подробно данное изобретение раскрывается в следующих примерах. Примеры, иллюстрирующие предпочтительные варианты получения залеплона в соответствии с данным изобретением, имеют чисто иллюстративный характер и никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.

Примеры

Пример 1.

Смесь соединения II (2,6 г, 10 ммоль) и нитрила III (1,1 г, 10,2 ммоль) в этаноле (30 мл) растворяли при комнатной температуре, после чего добавляли насыщенный раствор хлороводорода в этаноле (1 мл). Полученную смесь кипятили 2 ч с обратным холодильником, охлаждали до 5-10°С и выпавшие в осадок кристаллы отделяли отсасыванием жидкости, промывали водой и сушили на воздухе. Получено 2,6 г сырого продукта (85%) с т.пл. 184-188°С. После кристаллизации получили 2,4 г (79 %) кристаллического вещества.

Пример 2.

Следуя способу, описанному в примере 1, перемешивая реакционную смесь 2 дня при комнатной температуре, было получено такое же количество продукта с т.пл. 182-186°С. После кристаллизации из метанола было получено 72% кристаллического продукта с т.пл. 185-187°С.

Пример 3.

Смесь соединения II (2,6 г, 10 ммоль) и нитрила III (1,1 г, 10,2 ммоль) в метаноле (30 мл) растворяли при комнатной температуре, после чего добавляли 1 мл концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь кипятили 5 ч с обратным холодильником, добавляли 50 мл воды и охлаждали до 5-10°С. Выпавшие кристаллы фильтровали с отсасыванием жидкости, промывали водой и сушили на воздухе. Было получено 2,8 г (92%) сырого продукта с т.пл. 185-188°С.

Пример 4.

Следуя способу, описанному в примере 1, в качестве растворителя используя пропанол вместо этанола, был получен продукт с т.пл. 185-188°С с выходом 86%.

Пример 5.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве растворителя 2-пропанол вместо этанола, был получен продукт с т.пл. 184-187°С с выходом 91%.

- 2 007505

Пример 6.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве растворителя 2-метоксиэтанол вместо этанола, получили продукт с т.пл. 184-187°С с выходом 76%.

Пример 7.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве растворителя 2-этоксиэтанол вместо этанола, продукт с т.пл. 184-187°С был получен с выходом 79%.

Пример 8.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве растворителя 70%-ый водный этанол вместо этанола, был получен продукт с т.пл. 185-188°С с выходом 87%.

Пример 9.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве растворителя 50%-ый водный этанол вместо этанола, был получен продукт с т.пл. 184-187°С с выходом 69%.

Пример 10.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве растворителя 30%-ый водный этанол вместо этанола, был получен продукт с т.пл. 184-188°С с выходом 72%.

Пример 11.

Смесь соединения II (0,26 г, 10 ммоль) и нитрила III (0,11 г, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) растворяли при комнатной температуре, после чего добавляли 1 мл концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь кипятили 2 ч с обратным холодильником, добавляли 5 мл воды и охлаждали до 510°С. Выпавшие кристаллы отделяли отсасыванием жидкости, промывали водой и сушили на воздухе. Получали 0,25 г неочищенного продукта (82%), т.пл. 184-187°С.

Пример 12.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве растворителя диоксан вместо тетрагидрофурана, был получен продукт с т.пл. 183-187°С с выходом 86%.

Пример 13.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве катализатора бромисто-водородную кислоту вместо соляной, был получен продукт с т.пл. 184-188°С с выходом 81%.

Пример 14.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве катализатора 10%-ую серную кислоту вместо соляной, был получен продукт с т.пл. 184-187°С с выходом 82%.

Пример 15.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве катализатора 10%-ую ортофосфорную кислоту вместо соляной, и время реакции увеличивая до 8 ч, получали продукт с т.пл. 182-186°С с выходом 65%.

Пример 16.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве катализатора перхлорную кислоту вместо соляной кислоты, получали продукт с т.пл. 184-187°С с выходом 69%.

Пример 17.

Смесь соединения II (0,26 г, 1 ммоль) и нитрила III (0,11 г, 1,0 ммоль) в этаноле (3 мл) растворяли при комнатной температуре, после чего добавляли 1 мл уксусной кислоты. Полученную смесь кипятили 3 ч с обратным холодильником, затем охлаждали до 5-10°С. Выпавшие кристаллы фильтровали, отсасывая жидкость, промывали водой и сушили на воздухе. Получено 0,26 г (85 %) сырого продукта с т.пл. 184-187°С.

Пример 18.

Смесь соединения II (0,26 г, 1 ммоль) и нитрила III (0,11 г, 1,0 ммоль) в метаноле (3 мл) растворяли при комнатной температуре, после чего добавляли 0,1 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь кипятили 1 ч с обратным холодильником, затем охлаждали до 5-10°С. Выпавшие кристаллы фильтровали, отсасывая жидкость, промывали водой и сушили на воздухе. Получено 0,24 г (79 %) сырого продукта с т.пл. 184-187°С.

Пример 19.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве катализатора метансульфоновую кислоту вместо соляной кислоты, получали продукт с т.пл. 183-186°С с выходом 83%.

Пример 20.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве катализатора бензолсульфокислоту вместо соляной кислоты, получали продукт с т.пл. 183-186°С с выходом 66%.

Пример 21.

Следуя способу, описанному в примере 1, используя в качестве катализатора 4-толуолсульфоновую кислоту вместо хлороводородной кислоты, продукт с т.пл. 184-187°С был получен с выходом 59%.

- 3 007505

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения Н-(3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил)-Н-этилацетамида, известного под международным непатентованным названием залеплон, формулы I отличающийся тем, что Н-[3-(3-диметиламиноакрилоил)фенил]-Х-этилацетамид формулы II (П) приводят во взаимодействие с 5-амино-1Н-пиразол-4-карбонитрилом формулы III

ΟΝ

Н в среде, содержащей раствор соляной или бромисто-водородной кислоты в С1-С5 спирте, или в С4-С6 алифатическом или циклическом простом эфире, или в С2-С5 алкоксиспирте, или в 5-6-членном ароматическом гетероциклическом растворителе, содержащем 1-2 атома кислорода.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют этанол.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют метанол.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют пропанол.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют 2-пропанол.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют 2-метоксиэтанол.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют 2-этоксиэтанол.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют диоксан.
10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют смесь растворителя, указанного в пп.1-9, с водой, предпочтительно используют смеси с содержанием воды от 20 до 80%.