SK286523B6 - Použitie zmesi esenciálnych mastných kyselín obsahujúcej etylester kyseliny eikozapentaénovej a etylesteru kyseliny dokozahexaénovej na prípravu lieku na prevenciu úmrtia pacienta, ktorý prekonal infarkt myokardu - Google Patents

Abstract

Použitie zmesi esenciálnych mastných kyselín obsahujúcej etylester kyseliny eikozapentaénovej (EPA-EE) a/alebo etylester kyseliny dokozahexaénovej (DHA-EE) na prípravu lieku na prevenciu úmrtia pacienta, ktorý prekonal infarkt myokardu, kde obsah EPA-EE a/alebo DHA-EE v takejto zmesi je väčší ako 25 % hmotnostných a liek je na orálne podávanie.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka použitia zmesi s obsahom etylesterov esenciálnych mastných kyselín pochádzajúcich z rybích olejov, predovšetkým zmesi s vysokou koncentráciou etylesterov (20:5ω3) eikozapentaénovej kyseliny (EPA) a (22:6ω3) dokozahexaénovej kyseliny (DHA) na prevenciu kardiovaskulárnych príhod, predovšetkým na prevenciu úmrtia pacientov, ktorí prekonali hospitalizáciu pre akútny srdcový infarkt.

Doterajší stav techniky

Je dobre známe, že niektoré esenciálne mastné kyseliny prítomné v rybom oleji majú terapeutický účinok v prevencii a liečení kardiovaskulárnych porúch, ako je liečenie trombózy, hypercholesterolémie, artériosklerózy, infarktu mozgu a hyperlipémie.

Americké patenty US 5 502 077, US 5 656 667 a US 5 698 594 môžu byť uvedené ako príklady.

Zo stavu techniky je predovšetkým známe použitie mastných kyselín patriacich do rodiny: ω-3, predovšetkým (20:5ω 3) eikozapentaénovej kyseliny (EPA) a (22:6ω 3) dokozapentaénovej kyseliny (DHA) pri liečení uvedených porúch.

EPA je v skutočnosti prekurzorom PGI3 a TxA3 a vykazuje preventívny účinok proti agregácii trombocytov. Antitrombotický účinok môže byť pripísaný inhibícii cyklooxygenázy (podobný účinok, ako má acylpirín) a/alebo konkurencii s kyselinou arachidónovou, ktorá je substrátom pre tento enzým, s následným znížením syntézy PGE2 a TxA2, ktoré sú látkami známymi podporujúcimi agregáciu trombocytov.

DHA je najdôležitejšou zložkou mozgových lipidov u človeka a tiež ako štruktúrna zložka trombocytárnych buniek, nepriamo zasahuje do zvýšenia fluidity trombocytov, čím zohráva dôležitú úlohu v antitrombotickej aktivite.

Medzinárodná patentová prihláška WO 89/11521, ktorá je tu zahrnutá ako odkaz, opisuje predovšetkým priemyselný postup extrakcie zmesi s vysokým obsahom polynenasýtených kyselín vrátane EPA a DHA a ich etyl esterov, zo živočíšnych a/alebo rastlinných olejov.

Zmesi mastných kyselín, predovšetkým EPA/DHA, získané podľa WO 89/11521, sú predovšetkým užitočné pri liečení kardiovaskulárnych ochorení.

Ale bežne používané liečebné postupy v humánnej terapii ukázali nedostatok pri prevencii kardiovaskulárnych príhod, predovšetkým mortality, predovšetkým v dôsledku náhleho úmrtia u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu, na úkor recidívy príhody po prvej epizóde infarktu myokardu.

Preto pretrváva potreba účinného lieku, predovšetkým na prevenciu týchto recidív.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je preto použitie zmesi esenciálnych mastných kyselín obsahujúcej etylester kyseliny eikozapentaénovej EPA-EE a etylesteru kyseliny dokozahexaénovej DIJA-EE na prípravu lieku na prevenciu úmrtia pacienta, ktorý prekonal infarkt myokardu, kde obsah EPA-EE+DHA-EE v takejto zmesi je väčší ako 25 % hmotnostných a liek je na orálne podávanie.

Esenciálna mastná kyselina s vysokým obsahom EPA-etylesteru alebo DHA etyl esteru, podľa predkladaného vynálezu, obsahuje výhodne viac ako 25 % hmotnostných, predovšetkým od 60 do 100 % takéhoto esteru. V použití podľa vynálezu je liek na prevenciu náhleho úmrtia pacienta, ktorý prekonal infarkt myokardu.

Výhodne je obsah EPA-EE+DHA-EE v zmesi je od 30 do 100 % hmotnostných, ešte výhodnejšie je obsah EPA-EE+DHA-EE v zmesi 85 % hmotnostných.

V ďalšom výhodnom uskutočnení je obsah EPA-EE+DHA-EE v zmesi 84 % hmotnostných.

V použití podľa vynálezu množstvo esterov mastných kyselín v lieku je od 0,7 g do 1,5 g a pomer EPA-EE/DHA-EE v zmesi EPA-EE+DHA-EE je 0,9/1,5.

Takéto zlúčeniny môžu byť získané známymi spôsobmi.

Esenciálna mastná kyselina s vysokou koncentráciou zmesi EPA-etylesteru a DHA-etylesteru, výhodne má takáto zmes obsah EPA + DIIA vyšší ako 25 % hmotnostných, predovšetkým 30 až 100 % hmotnostných, výhodne 85 % hmotnostných.

Farmakológia

Účinnosť liečenia podľa vynálezu je napríklad dokázaná skutočnosťou, že bolo pozorované prekvapivo vysoko významné zníženie mortality po prekonaní infarktu po takomto liečení v klinickom pokuse trvajúcom 3,5 roku, pri nasledujúcom protokole:

„kontrolná” skupina dostávala štandardné liečenie, ktoré sa poskytuje pacientom s infarktom;

„liečená” skupina okrem liečenia poskytnutého „kontrolnej” skupine, dostávala 85 % EPA+DHA (1 g denne);

„liečená” skupina okrem liečenia poskytnutého „kontrolnej” skupine, dostávala vitamín E;

„liečená” skupina okrem liečenia poskytnutého „kontrolnej” skupine, dostávala vitamín E a 85 % EPA+DHA (1 g denne).

V skutočnosti skupina pacientov „liečených” podľa protokolu 2 zaznamenala, v porovnaní s „kontrolnou” skupinou 1, 20 % pokles celkovej mortality, a 40 % zníženie mortality v dôsledku náhleho úmrtia a pozoruhodné zníženie mortality z iných kardiovaskulárnych príhod.

Naproti tomu v skupine 3 sa nezaznamenali žiadne výrazné výsledky pri porovnaní s kontrolnou skupinou, ale v štvrtej skupine nastalo 19 % zníženie celkovej mortality v porovnaní s kontrolnou skupinou. Výsledky sú podobné tým, ktoré boli dosiahnuté v skupine 2. Z uvedených klinických výsledkov, odborník docení, že použitie farmaceutickej kompozície v súhlase s prekladaným vynálezom, je určite užitočné na liečenie ľudí pre prevenciu mortality u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu.

Tento vynález poskytuje spôsob prevencie mortality u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu, pozostávajúci z podávania takémuto pacientovi terapeuticky účinné množstvo lieku obsahujúceho esenciálne mastné kyseliny s vysokým obsahom EPA-etylesteru alebo DHA etylesteru, alebo vysokú koncentráciu ich zmesi.

Ako je známe, náhle úmrtie je dôležitým príspevkom k úmrtnosti pacientov s ochorením srdca, ktorý predstavuje v USA viac ako 450 000 úmrtí ročne.

Asi 80 % takýchto pacientov, predovšetkým tých, ktorí prežili akútny infarkt myokardu s nízkymi ventrikulámymi výdajmi, majú vysoké riziko náhleho úmrtia alebo opätovného infarktu.

Uvedené klinické výsledky ukazujú, že predkladaný vynález poskytuje nový a hodnotný terapeutický prostriedok pre prevenciu náhleho úmrtia u pacientov, predovšetkým takých pacientov, ktorí prekonali akútny infarkt myokardu.

Vo výhodnom uskutočnení predkladaný vynález tiež poskytuje spôsob prevencie náhleho úmrtia pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu, pozostávajúci z podávania terapeuticky účinného množstva lieku takýmto pacientom, liek obsahuje esenciálne mastné kyseliny s vysokým obsahom EPA-etylesteru alebo DHA etylesteru, alebo vysokej koncentrácie ich zmesi.

Esenciálne mastné kyseliny podľa vynálezu môžu mať buď vysoký obsah, napríklad viac ako 25 % hmotnostných, EPA-etylesteru alebo DHA-etyl esteru alebo ich zmes. Ale EPA-etylester a DHA-etylester sú výhodne prítomné vo forme zmesi s obsahom EPA+DHA vyššom ako 25 % hmotnostných, predovšetkým 30 až 100 % hmotnostných, výhodne 85 % hmotnostných.

Na základe získaných klinických výsledkov, podľa výhodného uskutočnenia predkladaného vynálezu, dávkovanie esenciálnej mastnej kyseliny s obsahom zmesi EPA+DHA 85 % hmotnostných, titrované na orálne podávanie pacientovi, môže kolísať od 0,7 g do 1,5 g denne, výhodne 1 g denne.

Toto množstvo výrobku zmesi EPA+DHA (alebo množstvo EPA-etylesteru samotného alebo DHA-etylesteru samotného), môže byť podávané v niekoľkých rozdelených dávkach počas dňa, alebo výhodne v jednom podaní tak, aby sa dosiahla požadovaná hladina v krvi.

Samozrejme, že to záleží na lekárovi, aby upravil množstvo podávaného výrobku podľa veku, hmotnosti a celkového stavu pacienta.

Liek, napríklad vo forme farmaceutickej kompozície podľa predkladaného vynálezu, môže byť pripravený známymi spôsobmi v odbore. Výhodným spôsobom podávania je orálne podávanie, ale alternatívne spôsoby podávania, ako je parenterálna cesta, je ponechané na rozhodnutí lekára.

Nasledujúce príklady znázorňujú výhodné formulácie na orálne podávania, ale vynález nie je tým obmedzený.

Želatínová kapsula

Podľa známych farmaceutických techník, sú pripravené kapsuly kompozície obsahujúce 1 g aktívnej zložky (EPA + DHA, 85 % titer) v jednej kapsule.

Kapsula 1

EPA-etyl ester

DHA-etyl ester d-alfa tokoferol želatína glycerol oxid červeného železa oxid žltého železa

525 mg/kapsula

315 mg/kapsula

IU/kapsula

246 mg/kapsula

118 mg/kapsula

2.27 mg/kapsula

1.27 mg/kapsula

Kapsula 2 etyl estery polynenasýtených mastných kyselín s obsahom etyl esterov ω-3 polynenasýtených esterov (eikozapentaénovej EPA, dokozahexaénovcj (DHA) d-1-a tokoferol želatínový j antaran glycerol p-oxybenzoát sodný propyl p-oxobenzoát sodný

1000 mg

850 mg

0,3 mg

233 mg mg

1,09 mg

0,54 mg

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie zmesi esenciálnych mastných kyselín obsahujúcej etylester kyseliny eikozapentaénovej EPAEE a etylester kyseliny dokozahexaénovej DHA-EE na prípravu lieku na prevenciu úmrtia pacienta, ktorý prekonal infarkt myokardu, kde obsah EPA-EE+DHA-EE v takejto zmesi je väčší ako 25 % hmotnostných a liek je na orálne podávanie.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom liek je na prevenciu náhleho úmrtia pacienta, ktorý prekonal infarkt myokardu.
3. 3. Použitie podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorom obsah EPA-EE+DHA-EE v zmesi je od 30 do 100 % hmotnostných.
4. 4. Použitie podľa nároku 3, v ktorom obsah EPA-EE+DHA-EE v zmesi je 85 % hmotnostných.
5. 5. Použitie podľa nároku 3, v ktorom obsah EPA-EE+DHA-EE v zmesi je 84 % hmotnostných.
6. 6. Použitie podľa nároku 4, v ktorom množstvo esterov mastných kyselín v lieku je od 0,7 g do 1,5 g.
7. 7. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom hmotnostný pomer EPA-EE/DHA-EE v zmesi EPA-EE+DHA-EEje 0,9/1,5.
8. 8. Použitie zmesi esenciálnych mastných kyselín obsahujúcej etylester kyseliny eikozapentaénovej EPA-EĽ alebo etylester kyseliny dokozahexaénovej DHA-EE na prípravu lieku na prevenciu úmrtia pacienta, ktorý prekonal infarkt myokardu, kde obsah EPA-EE alebo DHA-EE je väčší ako 25 % hmotnostných a liek je na orálne podávanie.
9. 9. Použitie podľa nároku 8, v ktorom liek je na prevenciu náhleho úmrtia pacienta, ktorý prekonal infarkt myokardu.
10. 10. Použitie podľa nároku 8 alebo 9, v ktorom obsah EPA-EE alebo DHA-EE v zmesi esenciálnych mastných kyselín je od 60 % hmotnostných do 100 % hmotnostných.