JP5087280B2 - 中枢神経系障害の治療のための、選択されたｎ−３系脂肪酸の高度濃縮組成物の使用 - Google Patents

Description

本発明は、中枢神経系障害の治療のための選択されたｎ−３系脂肪酸の高度に濃縮された組成物の使用に言及する。特に、本発明は、精神医学的関連及び神経学的タイプの両者である中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の予防及び／又は治療のための薬物の調製のための、アルファ−リノレン酸（ＡＬＡ， Ｃ１８：３ ｎ−３）又はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ， Ｃ２２：６ ｎ−３）又はエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ， Ｃ２０：５ ｎ−３）と混合したＤＨＡ及び／又は医薬的に許容できるその誘導体及び／又は前駆体のいずれかを高濃度で含む組成物の使用に関する。

「中枢神経系障害」という表現は、いわゆる癲癇症候群に通常含まれる痙攣性症状のクラスター、並びに、さまざまな統合失調症の形態、躁鬱症候群、重度鬱病、及びアルツハイマー病並びに関連した形態の認知症によって代表される最重度の精神医学的疾患を一般に示す。

癲癇という語は発作の周期的及び予測不可能な発症によって特徴付けられる脳機能の不全を指す。このような発作は、脳のニューロン集団の不規則な、同期した及び律動的な発射によって生じる行動の一過性の変化によって構築され、明白な刺激によっては誘発されない。

これらの発作は他のＣＮＳ構造を含まない大脳皮質の不全から生じると考えられており、それらの行動上の発現は前記関与する皮質部位によって提供される機能により決定される。例えば、運動皮質から生じる発作は、例えば、前記皮質のこの同じ領域により調節される身体の筋肉の間代性攣縮を誘導するだろう。癲癇性発作は皮質部位で焦点的に開始するときに部分的と定義され、又は両半球が関与するときには全体的な発作と定義される。部分的な発作は、意識の保存を伴っていれば単純であると定義され、逆の場合には複雑であると定義され、後者は、側頭葉の損傷に起因することが多い。典型的な全体的癲癇性発作には、欠神及び強直−間代性痙攣がある。

統合失調症は、誘導された脳における化学物質の不均衡により生じ、続いて、とりわけドーパミンの過剰産生に関与する遺伝的原因又は環境的原因（自己免疫性疾患、発達時の感染、心理学的障害、等）の要因の引き金を引くことによって生じる。統合失調症には、妄想性、緊張性、混乱性（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｓｅｄ）、未分化統合失調症という幾つかのカテゴリーが存在する。

患者は非常にさまざまな症状を示し始めるが、これは、何れにしろ、引きこもり、無関心、抑うつ、閉鎖性情動のような陰性症状、並びに幻覚、現実の誤解及び認知の誤解、混乱した思考及び発話のような陽性症状という２つの典型的な形態を呈することができる。前記疾病の発症は早いが、診断は複雑で非常に長い時間がかかりうる。

しかしながら、旧薬、典型的な神経遮断薬、特に大脳ドーパミンを遮断する薬剤は、ほとんど選択性がなく、異常な及び不随意の身体運動（ジスキネジー、遅発性ジスキネジー）、不穏（アカシジア）、筋痙攣（異緊張症）、並びに認知の低下、***の減退のような重度の錐体外路効果など、ドーパミン関連機能に及ぼす重度の副作用と関連しており、さらにこれらの薬物は陽性症状を治療する上である程度の効果的を示すが、抑うつ及び無関心のような陰性症状には全く効果がない。

新薬、いわゆる不定型の薬物は、より幅広い作用スペクトルを有し、且つ不随意運動の生起のような副作用はほとんどないが、それらは高価であるため、開発途上国では入手不可能であり、非常に危険な場合さえある他の作用（ＥＣＧのＱＴＣ間隔の長時間化、体重増加、糖尿病症状）と決して無関係ではない。

二極性障害（躁鬱病）及び重度の単極性鬱（大鬱病）の症候群は、気分又は情動のより重度の疾患を構成する。それらには通常、自律機能障害（つまり活動リズム、睡眠及び欲求の変化）及び行動障害、並びに気分の持続的異常性及び自己破壊又は自殺の危険性の増大が含まれる。

ＣＮＳの他の退行性疾患であるアルツハイマー病は、すべて脳の特定領域由来のニューロンの進行性損失によって誘導され、大脳皮質の顕著な萎縮及び皮質ニューロン、皮質下ニューロン及び海馬ニューロンの損失を特徴とする。平行して神経伝達物質、特にアセチルコリンが減少するという証拠が存在し、このため、本疾病のコリン作用性仮説が提起されて、限定的な有効性を示す少数の薬物が得られている。

本疾病は、典型的には高齢の患者に認知能力の進行的な低下をもたらすが、必ずしも高齢の患者に限定されるわけではない。本疾病は、まず短期記憶の低下として出現するが、前記症状が進行するにつれ、計算能力、運動視覚−空間スキル、共通対象の使用能力（観念運動失行）などのさらなる認知能力が減退し、及び前記疾患は痴呆のさまざまな形態においてそれ自体を明らかにする。後に、肺炎のような、運動が制限される合併症からしばしば死亡に至る。

上述の病理学すべてについて、前記疾病の進行を修飾できる有効な薬理学的及び臨床的治療はない。何れの場合にも、対症療法のみが採用され、総合的症状を緩和できるにすぎず、仮に何らかの効果が与えられるとしても、非常に限定された数の患者に対して有効であるにすぎない。例えば、抑鬱における標準的な治療は患者の２／３において評価尺度におけるスコアの最大５０％の低下まで得ることができる一方、統合失調症が改善するのは２０〜３０％のオーダーであり、アルツハイマー病の治療は効果がなく、単に苦痛を緩和するものにすぎない。

前記ｎ−３系多価不飽和脂肪酸のいくつかの治療効果はすでに周知である。例えばＩＴ １２３５８７９、米国特許第５５０２０７７号及び米国特許５６５６６６７号は高トリグリセリド血症、高コレステロール血症及び高血圧のような心臓循環器疾患のための複数の危険因子に及ぼすそれらの効果を開示する。

ＥＰ−Ａ−０４０９９０３は、高脂肪血症、血栓症、心筋梗塞、血小板過剰凝集及び関連する循環器病理、並びに急性及び慢性炎症、自己免疫性症候群の治療において、及び腫瘍予防において有用である、ＥＰＡ及びＤＨＡ又はそれらのエステルの高濃度の混合物の調製を記載する。網膜に高濃度で含有されるＤＨＡも視覚機能、セロイドシス（ｃｅｒｏｉｄｏｓｉｓ）並びに学習過程及び加齢過程に関して活性がある。

ＷＯ００／４８５９２は心筋梗塞に以前罹患した患者における「突然死」の二次的な予防のための、ＥＰＡエチルエステル及びＤＨＡエチルエステルの混合物の使用を開示する。それはまた、ｎ−３系多価不飽和酸、特にＤＨＡが、ヒトを含むすべての哺乳類の、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ＪＳ ａｎｄ Ｓａｍｐｓｏｎ ＥＬ， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ６， ５４５， １９６５に記載の大脳皮質（白質において非常に少ない）において、網膜（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＲＥ， Ｅｘｐ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ． １０， ３３９， １９７０）において、精巣及び***（Ｐｏｕｌｏｓ Ａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ４６Ｂ， ５４１， １９７５）において高濃度に含有されるという科学的文献に至っている。ＤＨＡはそれゆえ脳の構造的脂質の最も豊富な成分のうちの１つであり、脳内で、ＤＨＡの存在は、直接摂取又は食事性前駆体、つまりアルファ−リノレン酸（ＡＬＡ）からの合成のみに由来し得る。

とりわけ、Ｎｅｕｒｉｎｇｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ７３， ２７２， １９８４； Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８３， ４０２１， １９８６は、ｎ−３系脂肪酸が網膜及び脳の正常な出生前及び出生後の発達に不可欠であることを示唆する。

ＥＰ−Ａ−０３４７０５６は、遅発性ジスキネジーの治療のための薬物の調製のためのガンマ−リノレン酸（ＧＬＡ， Ｃ１８：３ ｎ−６）及びより高次のｎ−６系酸の使用、及びステアリドン酸（ＳＡ， Ｃ１８：４ ｎ−３）及びより高次のｎ−３系酸の使用を開示する。

ＥＰ−Ａ−０５９９５７６は、細胞膜におけるｎ−６系およびｎ−３系の２つの酸が低レベルである対象において統合失調症の陰性症候群に効果的な薬物を得るための、ｎ−６系及びｎ−３系へそれぞれ属する酸であるアラキドン酸（ＡＡ， Ｃ２０：４ ｎ−６）及びＤＨＡの組み合わせの使用を記載する。

米国特許第６３３１５６８は、２つのｎ−３系酸であるＥＰＡ又はＳＡ、及び任意でｎ−６系酸の投与による統合失調症を治療するための方法を開示する。当該明細書に開示される前記組成物は３：１、４：１、またはそれらを超過するＥＰＡ若しくはＳＡ：ＤＨＡの比を示す。

ＷＯ００／４４３６１は、直前に論述した文献と同様の使用のための、少なくとも９０％以上のＥＰＡ及び５％未満のＤＨＡを含有する医薬調製物を開示する。

米国特許第５１２０７６３及びＥＰ０３６６４８０は、１３．０〜２７．５％のリノレン酸（つまりＡＬＡ、Ｃ１８：３ ｎ−３）及び８７．０〜７２．５％のリノール酸（つまりＬＡ、Ｃ１８：２ ｎ−６）を含有し、アルツハイマー病及び関連する症候群の治療に有用な組成物を開示するのに対し、米国特許第５４６８７７６号は同じ成分をそれぞれ１６．７〜２２．２％及び８３．３〜７７．８％のより制限された範囲で記載する。

ｎ−３系及び／又はｎ−６系脂肪酸の独特の組み合わせを含む組成物が統合失調症又はアルツハイマー病のような病理に幾分効果のあることを示してきたかもしれないことはある程度わかっているが、このような病理に対するそれらの活性に関する明白な指示は、科学的共同体における論議が非常に論争の的になっており、なお未解決であるため、先行技術からまだ受け継がれることができない。

例えば、Ｍｅｌｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １１， ３９−４６， １９９６は、ＥＰＡ１８％及びＤＨＡ１２％を含む組成物を使用する彼らの実験を実行して、ＤＨＡのようないくつかのｎ−３系酸の効力を開示したのに対し、米国特許第６３３１５６８では、このような能力が臨床的コントロール及び生化学的理由の両者に基づいて否定されなければならないことが指摘されている。

ｎ−３系脂肪酸を非常に高濃度で含むいくつかの他の独特の組成物が、例えば癲癇及び統合失調症、躁鬱病及び大鬱病、並びにアルツハイマー病の典型的な退行性ニューロン疾患のような、神経学的タイプ及び精神医学的関連さの両者に関する中枢神経系のさまざまな及び重度の障害の予防及び／又は治療に効果的であることが、驚くべきことに、本発明によって明らかとなった。

本発明の第一の態様では、
ａ）アルファ−リノレン酸（ＡＬＡ， Ｃ１８：３ ｎ−３）及び／又は医薬的に許容できるその誘導体及び／又は前駆体、又は
ｂ）ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ， Ｃ２２：６ ｎ−３）及び／又は医薬的に許容できるその誘導体及び／又は前駆体、又は
ｃ）エイコサペンサエン酸（ＥＰＡ， Ｃ２０：５ ｎ−３）とそれぞれ１：０．５ないし１：１．７、好ましくは１：０．９ないし１：１．５の比で混合したＤＨＡ及び／又は医薬的に許容できるその誘導体及び／又は前駆体、
のいずれかを含み、ａ）又はｂ）又はｃ）が前記組成物中の総脂肪酸重量の７０重量％以上の濃度である組成物の、精神医学的関連性及び神経学的タイプの両者に関する中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の予防及び／又は治療のための薬物の調製のための使用に言及する。

好ましくは、ａ）又はｂ）又はｃ）のいずれかにある濃度は、７５〜９５％であり、特に８０〜９０％、最も好ましくは８５％である（平均値として）。

本発明に従って予防され及び／又は治療されうるＣＮＳの障害には、（部分的発作及び／又は汎化発作又は単純発作及び／又は複雑発作を示す）癲癇、（陰性症状及び／又は陽性症状を示し並びに妄想性統合失調症又は緊張病性統合失調症又は混乱性（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｓｅｄ）統合失調症又は未分化の統合失調症のいずれかである）統合失調症、躁鬱症候群、（活動、睡眠及び欲求と相関した気分、行動及び自律機能の障害を含む）大鬱病、及び（認知症のさまざまな関連した形態を含む）アルツハイマー病がある。

好ましい実施態様において、本発明の使用に適した薬物は実質的に、ＤＮＡエチルエステル及びＥＰＡエチルエステルを含む。

さらに、別の好ましい実施態様に従って、前記組成物は、少なくとも別のｎ−３系及び／又はｎ−６系多価不飽和脂肪酸及び／又は一価不飽和脂肪酸及び／又は飽和脂肪酸も含むことができ、特に前記組成物は少なくとも２つの他のｎ−３系及び／又はｎ−６系多価不飽和脂肪酸及び／又は一価不飽和脂肪酸及び／又は飽和脂肪酸をそれら自体の間のいずれかの比で含むことができ、その他のｎ−３系及び／又はｎ−６系多価不飽和脂肪酸及び／又は一価不飽和脂肪酸及び／又は飽和脂肪酸は３０％以下の濃度である。

好ましいＡＬＡ、ＤＨＡ、及びＥＰＡ誘導体はＣ_１−Ｃ_３アルキルエステル（好ましくはエチルエステル）、グリセリドモノエステル、グリセリドジエステル、グリセリドトリエステル、及び例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような医薬的に許容できる塩基、エタノールアミン及びコリンのようなアミノアルコール、アルギニン及びリジンのような塩基性アミノ酸を有する塩から選択される。「前駆体」は本明細書では生体内形質変換、例えば代謝過程を通じてＡＬＡ、ＤＨＡ及びＥＰＡに至ることができるいずれかの化合物を示すことを意味する。

また、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００， Ｅｕ． Ｐｈ． ２０００において報告され、ＥＰＡ及びＤＨＡのエチルエステルの混合物（それぞれ４０％及び３４％以上）の８０％以上、及びｎ−３系多価不飽和脂肪酸のエチルエステルの総量の９０％以上の量を有する前記組成物は本発明の使用に適しているだろう。

上述の組成物はすべて、そこから誘導できる医薬調製物と同様、当業者に知られた方法、例えば、本明細書でそれらの調製が関係する範囲が参照によって組み込まれる米国特許第５１３００６１、ＷＯ８９／１１５２１、ＩＴ１２３５８７９、ＤＥ３７３９７００、ＪＰ０２／２５４４７（及びその他）に記載されるような方法に従って調製できる。

一般に、本発明の使用に適した組成物は、天然資源から、典型的には（ＤＨＡ及びＥＰＡについては）魚油又は、藻類のような他の海洋資源から、又は野菜油からでさえ、例えば（典型的にＡＬＡのための）種子油から開始する抽出過程、濃縮過程及び精製過程によって、並びに必要なときの半合成変換過程によって得ることができる。

本発明の医薬的及び治療用の使用の目的に対するそれらの効力とともに、上述の組成物は非常に高い臨床耐性を示し、腸の蠕動に及ぼすいくらかのまれな効果を除けばいずれの副作用もほとんどなく、及び天然資源から低い生産コストで得られることができるので、入手が困難なものがある完全な合成薬とは異なり、発展途上国で広く使用することができる。

本発明の使用に適した薬物は、経口経路によって好ましく投与され、特に軟質ゼリーカプセルの形態で投与され、さらに、医薬技術において通常のその他の典型的な投与経路は排除されない。単位あたりの用量には通常、１００〜１０００ｍｇの上述の指定されるｎ−３系多価不飽和脂肪酸及び／又は誘導体及び／又は前駆体が含まれ、好ましくは３００〜１０００ｍｇ、又はより好ましくは５００ｍｇ以上、しばしば１０００ｍｇである。平均総用量は１日あたり０．１〜５ｇであり、必要性及び医師の診察に従って間欠的な投与でさえあり、好ましくは１日あたり０．３〜３ｇ又は特に１〜２ｇである。効果的な用量は２〜６０ｍｇ／ｋｇ／日に適度に対応する。

明らかに、本発明の使用に適した薬物は、例えば脂肪酸があらかじめ固形マトリクスに吸着されている撥油性カプセル又は錠剤のような経口投与に適した他の形態の下でも投与できる。

また、分散補助剤と共に油乳化剤、シロップ、ドロップ、顆粒等、並びに他の投与経路、例えば当業者に対して明確であろう非経口投与注射使用に適した滅菌乳化剤又は溶液による全身性吸収を保証することのできる他の形態を使用することもできる。

本発明の使用に適した薬物は、単一療法として、又は少なくとも別の活性原理に対して付加的若しくは補助的な薬物として、又はＣＮＳの障害の予防及び／又は治療に効果的な薬物として単独で使用することができ、又は直接的な組み合わせにおいて使用することさえ可能であり、それには、本発明の使用に適した上述に定義される薬物のうちの１つと同様の又は相補的又は共同作用の活性を与えられた少なくとも別の活性原理又は薬物が含まれる。

本発明の使用に適した薬物が同時投与により組み合わされることができ、又は補助的もしくは付加的でありうるこのような少なくとも別の活性成分又は薬物の典型的な例は、以下のとおりであるが、一切限定的な意味を有するものではない。

癲癇の治療において、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、バルプロ酸、ガバペンチン、ラモトリジン、クロナゼパム、エトサクシミド、及び関連構造、
統合失調症の治療において、フェノチアジン、チオキサンテン、ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、インドロン、フェニルピペリジン及びジフェニルピペリジン、等の群の薬物、中でもクロルプロマジン、チオリダジン、ハロペリドール、スルピリド、及びピモジド等、その他の代表的な神経遮断薬、及びクロザピン、クエチアピン、オランザピン、セルチンドール、リスペリドン、ジプラシドン、アミスルピリド（ａｍｉｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）及びその他のような抗精神病の「不定型の」薬剤、
大鬱病及び躁鬱病の治療において、アミトリプチリン及びその他のような三環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の群、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及びその他のようなセロトニン再取り込み阻害剤の群、フェネルジン及びその他のようなモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤の群、ブプロピオン及びトラゾドンのような「不定型の」薬物の群に関する抗鬱剤、リチウム塩のような抗躁剤、ベンゾジアゼピン及び上述の抗鬱剤及び抗躁剤並びにカルバマゼピン及びバルプロ酸のようないくつかの抗痙攣剤または抗癲癇剤を含む多くの抗不安剤として気分障害及び情動障害に作用する前記薬物。

アルツハイマー病の治療において、数個の「アプローチ」薬物のうちの、コリン及びホスファチジルコリンのようなアセチルコリンの前駆体、及びフィゾスチグミン、タクリン、ドネペジルリバスチグミン及びガランタミン、並びにメマンチンのような、作用の異なるメカニズムを最近公認され及び与えられた分解酵素（アセチルコリンエステラーゼ、ＡＣｈＥ）の阻害剤、がある。

本発明の使用に適した組成物はまた、当業者に自明であるように、医薬的に許容できる希釈剤、及び／又は担体、及び／又は結合剤、及び／又は増粘剤、及び／又は界面活性剤、並びに潤滑剤、芳香化剤、着色料、甘味料、安定剤及びその類似物を含むこともできる。安定剤のうち抗酸化剤、特にトコフェロール（ビタミンＥ）及びその類似物、並びにパルミチン酸アスコルビル、ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及び本分野で既知の類似物が特に好ましい。

すでに上述のように、上述に定義されるａ）又はｂ）又はｃ）のいずれかを含む薬物は本発明に従って、単一の薬物としてか又は、同じ病理において使用されることがすでに周知の他の既知の薬物で固定された医薬的組み合わせにおいて、又は個別の投与の下で既知の薬物と協調する物質としてでさえのいずれかを投与できる。

別の態様によれば、本発明は、ＣＮＳ障害の予防及び／又は治療を要する哺乳類において、前記哺乳類へ治療効果のある量、好ましくは１日につき前記哺乳類の体重１ｋｇあたり約２〜６０ｍｇの上述の薬物を投与することを含む、ＣＮＳ障害の予防及び／又は治療のための方法に関する。

以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明を説明する。

本発明の数個の組成物が以下の表に示されており、及び米国特許第５１３００６１（組成物Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）、ＩＴ１２３５８７９（組成物Ｂ）、ＷＯ８９／１１５２１（組成物Ｆ、Ｈ、Ｉ）及びＤＥ３７３９７００（組成物Ｇ）に記載された方法に従って調製でき、及び他の調製方法（ＪＰ０２／２５４４７及び幾つもの他のもの）を使用しても簡単に入手可能である。

前記表に示される量は脂肪酸の総重量における重量％を表す。異なる長さ及び／又は不飽和度、一価不飽和及び飽和を有する他のｎ−３系酸、ならびにｎ−６系不飽和酸は制限された量で存在しうる。抗酸化剤：アルファ−トコフェロール（平均０．３％未満；より高濃度でも使用できる。）

多価不飽和脂肪酸のエチルエステル１ｇを含有する軟質ゼラチンカプセルに関する以下の表の組成物を本分野で周知の方法によって調製した。

実施例３〜６：薬理学的活性
上述のＣＮＳ障害の予防及び／又は治療における本発明の使用に適した組成物の効力、並びにそれらの医薬的及び臨床的使用の可能性は、ヒトにおける検査に適切な倫理上の密接な関係のない、小動物（マウス、ラット）に関する幅広い検査を可能にするいくつもの薬理学的検査後に示されてきた。

実験の第一のモデルは大脳皮質に対する塩化鉄の直接適用によって誘導される癲癇性発作に対する保護を評価し、第二のモデルは既知の痙攣剤化学物質（ペンチレンテトラゾール）に対する保護効果を検討し、第三のモデルは前記同じ化学物質の痙攣下（ｓｕｂｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ）用量投与の繰り返しによって誘発される癲癇性発作の誘導に及ぼす効果を確認し、及び第四の実験モデルは、不規則な跳躍の形態で誘導される異常な行動に及ぼす保護効果を、その機能低下症を誘発し及び統合失調症様精神病を誘導するＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体へ同様に結合するフェンシクリジンのアナログであるジゾシルピンの投与によって評価した。

このような検査のいくつかにおいて、他の既知の薬物のそれに対して増強するか又は協調するいずれかの活性を検出するよう注意が特に払われてきた。

約２ヶ月齢及び体重２００〜２４０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙアルビノラットを実施例３〜５の実験において使用した。前記動物を平均温度約２２℃及び平均相対湿度４０〜５０％で、人工的な毎日の１２時間の光周期で飼育した。実施例６において、同様の室内条件において飼育した体重２２〜３０ｇの雄のＳｗｉｓｓマウスを使用した。

１群１５匹の２群のラットをそれぞれ、８０％超のＥＰＡ及びＤＨＡのエチルエステルを含有する組成物Ｂ（実施例１）５０ｍｇ／ｋｇで（グループ１）及び生理食塩水で（グループ２、コントロール）腹腔内経路により２週間処置した。終了時にすべてのラットはＦｅＣｌ_３の１００ｍＭ溶液５μｌ用量を片側性の左側のカニューレを通じて扁桃体前部領域へと直接注入した。大脳皮質又は扁桃体−海馬複合体へのＦｅＣｌ_３の投与はＷｉｌｌｍｏｒｅ Ｌ．Ｊ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００， １５０１， １９７８によると癲癇性焦点を誘導できる。長期間の直接的な観察により、保護された動物又は主要な運動癲癇性発作に供した動物の数を、四肢、胴部及び頭部の緊張性−間代性収縮、矯正反射の欠如、口からの唾液及び血液の放出によって明らかにされるように決定する。
結果：発作のある反応する動物
３／１５（グループ１、処置群）
１４／１５（グループ２、コントロール群）

予備実験において、研究する系のラットの５０％に及ぼす、腹腔内経路により注射される周知の癲癇剤（ペンチレンテトラゾール）の効果的な用量が決定され、約７０〜７５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与のＥＤ５０値を得た。

各１０匹のラット４群を、実施例１に記載の８５％超のＥＰＡ及びＤＨＡのエチルエステルを有するｎ−３脂肪酸の５０ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ（グループ１）、クロナゼパムにより代表される周知の抗癲癇剤５ｍｇ／ｋｇ（グループ２）、同量の組み合わせにおける用量（グループ３）及び塩類溶液（グループ４、コントロール）で毎日２週間腹腔内経路により処置した。終了時に前記グループをすべて１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与のペンチレンテトラゾールで処置し、及び前記動物は以下の調節実験を受けた。すなわち、１）第一の主要な運動発作（四肢、胴部及び頭部の緊張性−間代性収縮；転倒；口からの唾液及び血液の放出）に対する遅延時間の長さ；２）主要な運動発作で反応する（または発作から保護される）ラットの数；３）主要な運動発作（ＭＭＳ）の平均継続時間；４）前肢の突然の屈曲又は後肢の伸展のようなマイナーな間代性収縮（ＭＣＣ）を呈するラットの数；５）ペンチレンテトラゾール注射後２０分以内又は５時間以内に死亡するラットの数であった。

得られた結果（平均±標準偏差）を以下の表に報告する。

このようなデータから、ＥＰＡ及びＤＨＡのエチルエステルの組成物による前処置はペンチレンテトラゾールの投与により誘発される主要な運動発作からラット（約９０％）を有意に保護することができることが明白である。保護されていない数匹の動物において、発作はとにかく時間的に遅延し、その持続時間は著しくより短い。また、痙攣時の間の死亡率の強い低下は注目され、発作後の間でさえ部分的に保護された。前記組成物の効力は基準薬物のそれと少なくとも同様であり、及びもし組み合わせで投与されれば著しく増強される。

各群１０匹のラット２群を実施例１に記載の８０％超のＥＰＡ及びＤＨＡのエチルエステルの組成物Ｃ５０ｍｇ／ｋｇ（グループ１）、及び生理食塩水（グループ２、コントロール）で腹腔内経路により毎日２週間処置した。終了時に前記動物すべてに１５分間間隔でペンチレンテトラゾールの一連の痙攣下（ｓｕｂ−ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ）用量（１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）を投与し、前肢及び後肢の間代性痙攣又は緊張性−間代性痙攣の発作、その後の矯正反射を喪失するのに必要とされる注射の数を決定した。

結果：発作の誘導のための痙攣下（ｓｕｂ−ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ）用量の数（平均±標準偏差）
１６．３６±３．２０（グループ１、処置群）
３．２６±１．５４（グループ２、コントロール群）

各群１２匹のマウス２群を、実施例１に記載の８０％超のＥＰＡ及びＤＨＡのエチルエステルの組成物Ｂ５０ｍｇ／ｋｇ（グループ１）及び生理食塩水（グループ２）で毎日２週間腹腔内経路により処置した。終了時に前記動物はすべて、その機能低下症及びその後の統合失調症様精神病を誘導するＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を結合することのできるフェンシクリジンのアナログであるジゾシルピン１ｍｇ／ｋｇを腹腔内経路により受けた。前記マウスにおいて誘導される行動は、不規則な及び強い跳躍（いわゆるポッピング（ｐｏｐｐｉｎｇ））を誘発することからなり、及びその減衰は統合失調症の病理生理学に対抗できる物質を同定するための有効な実験モデルを呈する（Ｄｅｕｔｓｃｈ Ｓ．Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １５， ３７， １９９６； 同書， １５， ３２９， １９９６）。ジゾシルピンの投与は３０分間観察することによって追跡され、及びその間、ポッピング行動、つまり処置された動物及びコントロール動物の跳躍回数を適切な機器により記録した。

結果：誘発される跳躍の回数：
４５±１２（グループ１、処置群）
３３８±５５（グループ２、ポジティブコントロール）

Claims (12)

1. ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６、ｎ−３）とエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５、ｎ−３）とを１：０．５〜１：１．７の重量比で含有する組成物であって、脂肪酸の全重量に対して、
   （ａ）ＤＨＡエチルエステル３４重量％より大及びＥＰＡエチルエステル４０重量％より大であって、ＥＰＡエチルエステル＋ＤＨＡエチルエステル８５重量％より大である、又は
   （ｂ）ＤＨＡエチルエステル３４重量％より大及びＥＰＡエチルエステル４０重量％より大であって、ＥＰＡエチルエステル＋ＤＨＡエチルエステル８０重量％より大であり、前記ｎ−３系酸の総エチルエステル９０重量％より大である、
   のいずれかを含む、統合失調症及び躁鬱症候群から選択される中枢神経系（ＣＮＳ）の精神病性障害の予防及び／又は治療用組成物。
2. ＤＨＡエチルエステルとＥＰＡエチルエステルとを含み、
   ＤＨＡエチルエステル８０重量％より大及びＥＰＡエチルエステル１５重量％未満であって、ＥＰＡエチルエステル＋ＤＨＡエチルエステル８５重量％より大である、統合失調症、躁鬱症候群及び大鬱病から選択される中枢神経系（ＣＮＳ）の精神病性障害の予防及び／又は治療用組成物。
3. 統合失調症が陰性及び／又は陽性の症候を示す請求項１又は２に記載の組成物。
4. 統合失調症が妄想性統合失調症、緊張病性統合失調症、混乱性（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｓｅｄ）統合失調症又は未分化の統合失調症である請求項１又は２に記載の組成物。
5. 躁鬱症候群及び大鬱病が、活動、睡眠及び欲求と相関する気分、行動及び自律機能の障害を含む請求項１又は２に記載の組成物。
6. 薬物が経口経路により投与される請求項１〜５のいずれか１つに記載の組成物。
7. 薬物が軟質ゼラチンカプセルの形態にある請求項１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
8. 薬物が０．１〜５ｇ／日の用量で投与される請求項１〜７のいずれか１つに記載の組成物。
9. 薬物が０．３〜３ｇ／日の用量で投与される請求項１〜８のいずれか１つに記載の組成物。
10. 薬物が１〜２ｇ／日の用量で投与される請求項１〜９のいずれか１つに記載の組成物。
11. 薬物が、協力剤又は補助剤として、ＣＮＳの障害の予防及び／又は治療に効果的な少なくとも一つの別の薬物と別個に投与される請求項１〜１０のいずれか１つに記載の組成物。
12. 薬物がＣＮＳの障害の予防及び／又は治療のために効果的な少なくとも一つの別の薬物を含む請求項１〜１１のいずれか１つに記載の組成物。