EA004312B1

EA004312B1 - Применение эйкозапентаеновой и/или докозагексаеновой жирных кислот и/или их этиловых эфиров для приготовления лекарственного средства для снижения уровня смертности пациентов, перенесших инфаркт миокарда

Info

Publication number: EA004312B1
Application number: EA200100895A
Authority: EA
Inventors: Франко Пампарана
Original assignee: Фармация Италия С.П.А.
Priority date: 1999-02-17
Filing date: 2000-02-07
Publication date: 2004-02-26
Also published as: IT1308613B1; KR20010102183A; CA2362271C; EP1152755A1; WO2000048592A1; NO328797B1; AU775078B2; US20090018193A1; BR0008153A; ATE216230T1; KR20070098954A; EA200100895A1; HK1044720B; PL209078B1; CN1230159C; IL144377A; PT1152755E; ES2174814T3; CZ20012947A3; SK10802001A3

Abstract

Изобретение раскрывает применение эйкозапентаеновой и/или докозагексаеновой жирных кислот и/или их этиловых эфиров для приготовления лекарственного средства для снижения уровня смертности пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Description

Данное изобретение предлагает применение фармацевтической композиции, содержащей этиловые эфиры незаменимых жирных кислот, выделенных из рыбьего жира, в частности высококонцентрированной смеси этиловых эфиров (20:5ω 3) эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и (22:6ω 3) докозагексаеновой кислоты (ДГК) для предотвращения сердечно-сосудистых приступов, в особенности смертности у пациентов, переживших госпитальную фазу острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Хорошо известно, что некоторые незаменимые жирные кислоты, содержащиеся в рыбьем жире, обладают терапевтическим эффектом при предотвращении и лечении сердечнососудистых расстройств, таких как лечение тромбоза, гиперхолестеринемии, артериосклероза, инфаркта мозга и гиперлипемии.

В качестве примеров могут быть процитированы патенты США 5502077, 5656667 и 5698594.

Из предшествующей практики известно, в частности, применение жирных кислот, принадлежащих к ω-3 семейству, более конкретно, (20:5ω 3) эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и (22:6ω 3) докозагексаеновой кислоты (ДГК) для лечения вышеупомянутых расстройств.

В самом деле, ЭПК, будучи предшественником РС13 и ТхА3, проявляет эффект предотвращения агрегации тромбоцитов и антитромботический эффект, которые могут быть приписаны ингибированию циклооксигеназы (эффект, подобный действию аспирина) и/или конкуренции с арахидоновой кислотой для данного фермента, с последующим ослаблением синтеза РСЕ2 и ТхА2, которые являются хорошо известными агентами агрегации тромбоцитов.

С другой стороны, ДГК является наиболее важным компонентом церебральных липидов у человека и, кроме того, будучи структурным компонентом клетки тромбоцита, он косвенно замешан в увеличении подвижности тромбоцита, играя тем самым важную роль в антитромботической активности.

Международная патентная заявка \νϋ89/11521. описание которой включено сюда как ссылка, описывает, в частности, промышленный способ извлечения смесей с высоким содержанием полиненасыщенных кислот, включая ЭПК и ДГК и их этиловые эфиры, из животных и/или растительных масел.

Сообщалось, что смеси жирных кислот, в особенности ЭПК/ДГК, полученные согласно ν089/11521, являются особенно полезными при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако используемые в настоящее время способы лечения при терапии человека оказались неэффективными при предотвращении сердечно-сосудистых приступов и, более конкретно, смертности, в особенности внезапной смерти пациентов, перенесших инфаркт миокарда, за счет рецидива после первого эпизода острого инфаркта миокарда.

Поэтому по-прежнему существует потребность в эффективном лекарстве, в особенности для предотвращения таких рецидивов.

Поэтому предметом настоящего изобретения является применение незаменимых жирных кислот с высоким содержанием этилового эфира ЭПК, или этилового эфира ДГК, или их высококонцентрированной смеси при приготовлении лекарства, используемого для предотвращения смертности, вызванной, например, сердечнососудистыми приступами, или внезапной смерти пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Поэтому, согласно предпочтительному аспекту, изобретение предлагает применение незаменимых жирных кислот с высоким содержанием этилового эфира ЭПК, или этилового эфира ДГК, или их высококонцентрированной смеси при приготовлении лекарства, используемого для предотвращения внезапной смерти пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Для упрощения описания «этиловый эфир ЭПК» и «этиловый эфир ДГК» будут также обозначаться здесь как «ЭПК» и «ДГК».

Незаменимые жирные кислоты с высоким содержанием этилового эфира ЭПК, или этилового эфира ДГК согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат более 25 мас.%, предпочтительно от примерно 60 до примерно 100% таких эфиров.

Данные соединения могут быть получены известными способами.

В незаменимой жирной кислоте с высоким содержанием смеси этилового эфира ЭПК и этилового эфира ДГК, предпочтительно, что такая смесь содержит более 25 мас.% ЭПК+ДГК, в частности от примерно 30 до примерно 100%, предпочтительно около 85 мас.%.

В смеси ЭПК/ДГК процентное содержание ЭПК предпочтительно составляет от примерно 40 до примерно 60 мас.%, и процентное содержание ДГК составляет предпочтительно от примерно 25 до примерно 45-50%.

В любом случае предпочтительное соотношение ЭПК/ДГК в такой смеси ЭПК/ДГК составляет около 0,9/1,5.

Фармакология

Эффективность лечения по изобретению доказана, например, тем фактом, что при таком лечении наблюдалось неожиданное и весьма существенное снижение послеинфарктной смертности в клинических испытаниях, продолжавшихся в течение 3,5 лет по протоколам, которые, в основном, представлены ниже:

1. «Контрольная» группа получала стандартные лекарства, которые обычно дают пациентам после инфаркта;

2. Группа «лечения» кроме лекарств, дававшихся «контрольной» группе, получала 85% ЭПК+ДГК (1 г ежедневно);

3. Группа «лечения» кроме лекарств, дававшихся «контрольной» группе, получала витамин Е; и

4. Группа «лечения» кроме лекарств, дававшихся «контрольной» группе, получала витамин Е и 85% ЭПК+ДГК (1 г ежедневно).

Фактически группа пациентов, получавших лечение по протоколу 2, показала в сравнении с «контрольной» группой 1 снижение общей смертности примерно на 20% при снижении на примерно 40% случаев внезапной смерти и заметном снижении смертности, вызванной другими сердечно-сосудистыми приступами.

Напротив, в группе 3 не было получено значимых результатов по сравнению с контрольной группой 1, тогда как в группе 4 наблюдалось снижение общей смертности на примерно 19% по сравнению с контрольной группой при результатах, близких к результатам, полученным в «группе лечения» 2. Из вышеприведенных клинических результатов специалист должен видеть, что применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению, безусловно, полезно при терапии человека для предотвращения смертности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Соответственно данное изобретение предлагает способ предотвращения смертности пациентов, переживших инфаркт миокарда, включающий введение таким пациентам терапевтически эффективного количества лекарства, содержащего незаменимые жирные кислоты с высоким содержанием этилового эфира ЭПК или этилового эфира ДГК, или с высоким содержанием их смеси.

Как известно, внезапная смерть вносит существенный вклад в коэффициент смертности у пациентов с болезнью сердца, составляя в США более 450000 смертей в год.

Около 80% таких пациентов, в особенности те, кто выжил после острого инфаркта миокарда с низкими долями ударного объема сердца, подвержены высокой степени риска внезапной смерти от повторного инфаркта.

Вышеприведенные клинические результаты показывают, что настоящее изобретение предлагает новое и ценное терапевтическое средство предотвращения внезапной смерти пациентов, в особенности, переживших острый инфаркт миокарда.

Соответственно в качестве предпочтительного аспекта, настоящее изобретение предлагает также способ предотвращения внезапной смерти пациентов, переживших инфаркт миокарда, включающий введение таким пациентам терапевтически эффективного количества лекарства, содержащего незаменимые жирные кислоты с высоким содержанием этилового эфира ЭПК или этилового эфира ДГК, или с высоким содержанием их смеси.

Незаменимые жирные кислоты согласно изобретению могут иметь высокое содержание, например, более 25 мас.%, или этилового эфира

ЭПК, или этилового эфира ДГК, или их смеси.

Однако этиловый эфир ЭПК и этиловый эфир

ДГК предпочтительно присутствуют в виде их смеси с содержанием ЭПК+ДГК выше 25 мас.%, в частности от примерно 30 до примерно 100 мас.%, предпочтительно около 85 мас.%.

Основываясь на полученных клинических результатах, согласно предпочтительному аспекту изобретения, дозировка смеси незаменимых жирных кислот, содержащей смесь ЭПК+ДГК с титром 85 мас.%, при пероральном введении пациенту может варьироваться от примерно 0,7 до примерно 1,5 г в день, предпочтительно около 1 г в день.

Такое количество продукта в виде смеси ЭПК+ДГК (или количество одного этилового эфира ЭПК или одного этилового эфира ДГК) можно вводить в нескольких разделенных дозах в течение дня или, предпочтительно, за одно введение, для того, чтобы достичь требуемого уровня концентрации в крови. Очевидно, что задачей врача является подбор количества вводимого вещества в соответствии с возрастом, массой и общим состоянием пациента.

Лекарство, например, в виде фармацевтической композиции, согласно настоящему изобретению, может быть приготовлено известными в данной области способами. Предпочтительным способом введения является пероральный, однако альтернативные способы введения, такие как парентеральный, оставлены на усмотрение врача.

Следующие примеры поясняют предпочтительные рецептуры для перорального введения, но не предназначены для того, чтобы каким-либо образом ограничить изобретение.

Желатиновые капсулы

Согласно известным фармацевтическим методам готовят капсулы, имеющие нижеприведенный состав и содержащие 1 г активного ингредиента (ЭПК+ДГК, титр 85%) на капсулу.

Рецептура 1.

Этиловый эфир ЭПК	525 мг/капсулу
Этиловый эфир ДГК	315 мг/капсулу
б-альфа-токоферол	4 МЕ/капсулу
Желатин	246 мг/капсулу
Глицерин	118 мг/капсулу
Красная окись железа	2,27 мг/капсулу
Желтая окись железа	1,27 мг/капсулу

Рецептура 2.

Этиловые эфиры полиненасыщенных жирных кислот с содержанием этиловых эфиров ω-3 ноииненасыщенных эфиров (эйкозапентаеновая (ЭПК),	1000 мг
Докозагексаеновая (ДГК))	850 мг
б-1-альфа-токоферол	0,3 мг
Желатина сукцинат	233 мг
Глицерин	67 мг
п-Оксибензоат натрия	1,09 мг
Пропил-п-оксобензоат натрия	0,54 мг

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение смеси незаменимых жирных кислот, содержащей эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты с высоким содержанием их этиловых эфиров, для приготовлении лекарства, используемого для снижения уровня смертности среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, где суммарное содержание этиловых эфиров в смеси составляет не менее 25 мас.%, причем лекарство предназначено для перорального введения.
2. Применение по п.1, где лекарство используется для снижения уровня смертности за счет снижения случаев внезапной смерти пациента, перенесшего инфаркт миокарда.
3. Применение по п.1 или 2, где содержание эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты или этиловых эфиров этих кислот в такой смеси составляет примерно 85 мас.%.
4. Применение по п.3, где соотношение эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты или этиловых эфиров этих кислот в смеси эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты или этиловых эфиров этих кислот составляет около 0,9/1,5.
5. Применение эйкозапентаеновой или докозагексаеновой кислот с высоким содержанием их этиловых эфиров, для приготовлении лекарства, используемого для снижения уровня смертности среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, где содержание этилового эфира в кислоте составляет не менее 25 мас.%, причем лекарство предназначено для перорального введения.
6. Применение по п.5, где лекарство используется для снижения смертности за счет снижения случаев внезапной смерти пациента, перенесшего инфаркт миокарда.