NO328797B1 - Anvendelse av essensielle fettsyrer inneholdende en blanding av eikosapentaensyreetylester (EPA) og docosaheksaensyreetylester (DHA) for fremstilling av et medikament nyttig ved forebyggelse av dodsfall hos en pasient som har hatt et hjerteinfarkt. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av essensielle fettsyrer inneholdende en blanding av eikosapentaensyreetylester (EPA) og docosaheksaensyreetylester (DHA) for fremstilling av et medikament nyttig ved forebyggelse av dødsfall hos en pasient som har hatt et hjerteinfarkt.

Det er vel kjent at visse essensielle fettsyrer som finnes i fiskeolje har en terapeutisk effekt ved forebyggelse og behandling av kardiovaskulære forstyrrelser, slik som ved behandling av tromboser, hyperkolesterolemi, arteriosklerose, cerebralt infarkt og hyperlipemi.

De amerikanske patentene US 5 502 077, US 5 656 667 og US 5 698 594 kan siteres som eksempler. Også det amerikanske patentet US 5 760 081 angår dette feltet og omhandler spesielt behandling av ventrikkel flimmer.

Fra den ovennevnte kjente teknikk er det spesielt kjent at fettsyrer som tilhører co-3-familien, i særdeleshet (20:5 co 3) eikosapentaensyre (EPA) og (22:6 co 3) docosaheksaensyre (DHA) er nyttige ved behandling av de ovennevnte forstyrrelser.

EPA, som er en forløper for PGI3 og TxA3, utøver en forebyggende effekt på blodplateaggregering og en antitrombotisk effekt som kan tilskrives inhibisjon av cyklooksygenase (tilsvarende effekter som den for aspirin) og/eller konkurranse med arachidonsyre for dette enzym, hvilket resulterer i reduksjon i syntesen av PGE2 og TxA2, som er vel kjente blodplateaggregeringsmidler.

På den andre siden er DHA den viktigste komponent av cerebrale lipider hos menneske og videre er den en strukturell komponent i blodplatecellen, den påvirker indirekte ved økning av blodplatefluiditet, følgelig spiller den en viktig rolle i antitrombotisk aktivitet.

Den internasjonale patentsøknad WO 89/11521 beskriver i særdeleshet en industriell prosess for å ekstrahere blandinger med et høyt innhold av polyumettede syrer, inkludert EPA og DHA og deres etylestere, fra dyre- og/eller planteoljer.

Blandinger av fettsyrer, spesielt EPA/DHA, oppnådd ifølge WO 89/11521 beskrives å være spesielt nyttige ved behandling av kardiovaskulære sykdommer.

Imidlertid er de behandlinger som for tiden anvendes innen human terapi vist ikke å være tilstrekkelige for å forebygge kardiovaskulære hendelser, spesielt mortalitet, i særdeleshet på grunn av plutselig død, som oppstår hos pasienter som har hatt et hjerteinfarkt, på grunn av tilbakefall etter en første hjerteinfarktepisode.

Derfor er det fortsatt behov for et effektivt medikament, i særdeleshet for å forhindre disse tilbakefall.

Hensikten med denne oppfinnelse er derfor anvendelse av essensielle fettsyrer med et høyt innhold av EPA-etylester eller DHA-etylester eller en høy-konsentrasjonsblanding av disse, for fremstilling av et medikament nyttig for forebyggelse av dødsfall på grunn av for eksempel kardiovaskulære hendelser eller plutselig død hos pasienter som har hatt et hjerteinfarkt.

Ifølge et foretrukket aspekt angår således oppfinnelsen anvendelse av essensielle fettsyrer inneholdende en blanding av eikosapentaensyreetylester (EPA) og docosaheksaensyreetylester (DHA) for fremstilling av et medikament nyttig ved forebyggelse av dødsfall hos en pasient som har hatt et hjerteinfarkt der innholdet av EPA + DHA i en slik blanding er større enn 25 vekt%, og medikamentet er for oral administrering.

For å lette beskrivelsen vil "EPA-etylester" og "DHA-etylester" også bli betegnet her i dokumentet som "EPA" og "DHA".

Disse forbindelser kan oppnås ved kjente fremgangsmåter.

I essensielle fettsyrer med en høy-konsentrasjonsblanding av EPA-etylester og DHA-etylester har slike blandinger fortrinnsvis et innhold av EPA + DHA større enn 25 vekt%, i særdeleshet fra ca. 30 til ca. 100 vekt%, fortrinnsvis ca. 85 vekt%.

I EPA/DHA-blandingen utgjør EPA fortrinnsvis ca. 40 til ca. 60 vekt% og DHA fortrinnsvis fra ca. 25 til ca. 45 - 50 %.

Medikamentet administreres fortrinnsvis ved en dose fra ca. 0,7 g til ca. 1,5 g daglig.

I alle tilfeller er det foretrukne EPA/DHA-forhold i slike EPA/DHA-blandinger ca. 0,9/1,5.

FARMAKOLOGI

Effektiviteten av medikamentet fremstilt ved anvendelsen ifølge oppfinnelsen bevises for eksempel ved det faktum at en overraskende og svært betydelig reduksjon i mortalitet etter infarkt ble observert ved slik behandling i en klinisk studie som varte i 3,5 år, der protokollene i hovedsak var designet som følger: 1. en "kontroll" -gruppe mottok standard terapi som vanligvis gis til infarktpasienter; 2. en "behandlings"-gruppe, mottok, i tillegg til den terapi som ble gitt til kontrollgruppen 85 % EPA + DHA (1 g daglig); 3. en "behandlings"-gruppe, mottok, i tillegg til den terapi som ble gitt til kontrollgruppen vitamin E; og 4. en "behandlings"-gruppe mottok, i tillegg til den terapi som ble gitt til kontrollgruppen vitamin E og 85 % EPA + DHA (1 g daglig).

Faktisk viste gruppen av pasienter behandlet ifølge protokoll 2,

sammenliknet med kontrollgruppe 1, en ca. 20 % reduksjon i total mortalitet,

med en reduksjon i mortalitet på ca. 40 % forårsaket av plutselig død, og en betydelig reduksjon i mortalitet på grunn av andre kardiokvaskulære hendelser. I motsetning ble ingen signifikante resultater oppnådd i gruppe 3 sammenliknet med kontrollgruppe 1, mens det var en reduksjon i total mortalitet på ca. 19 % i gruppe 4 sammenliknet med kontrollgruppen, dvs resultater som var tilsvarende resultatene oppnådd i behandlingsgruppe 2. Fra de ovennevnte kliniske resultater vil fagpersonen innen teknikken forstå at et farmasøytisk preparat fremstilt ved anvendelsen ifølge foreliggende oppfinnelse virkelig er nyttig ved human terapi for å forebygge mortalitet hos pasienter som har hatt et hjerteinfarkt.

Følgelig medfører denne oppfinnelse at det er mulig å forebygge mortalitet hos en pasient som har overlevd et hjerteinfarkt, ved å administrere til en slik pasient en terapeutisk effektiv mengde av et medikament inneholdende essensielle fettsyrer med et høyt innhold av en høy-konsentrasjonsblanding av EPA-etylester og DHA-etylester. Som kjent er plutselig dødsfall et viktig bidrag til mortalitetsraten hos pasienter med hjertesykdom, og utgjør over 450 000 dødsfall per år i USA.

Ca. 80 % av slike pasienter, spesielt de som overlever et akutt hjerteinfarkt med lav ventrikulær tømmingsfraksjon, har høy risiko for plutselig dødsfall eller nytt infarkt. De ovennevnte kliniske resultater viser at foreliggende oppfinnelse frembringer et nytt og verdifullt terapeutisk verktøy for å forebygge plutselig dødsfall hos pasienter i særdeleshet hos de som har overlevd akutt hjerteinfarkt.

Foreliggende oppfinnelse gjør det således mulig å forebygge plutselig dødsfall hos en pasient som har overlevd hjerteinfarkt, ved å administrere til en slik pasient en

terapeutisk effektiv mengde av et medikament inneholdende essensielle fettsyrer med et høyt innhold av EPA-etylester og DHA-etylester. EPA-etylester og DHA-etylester er til stede som en blanding av disse med et innhold av EPA + DHA høyere enn 25 vekt%, i særdeleshet fra ca. 30 til ca. 100 vekt%, fortrinnsvis ca. 85 vekt%.

På grunnlag av de oppnådde kliniske resultater kan ifølge et foretrukket aspekt av oppfinnelsen dosen av de essensielle fettsyrer inneholdende en 85 vekt% EPA + DHA-blanding for oral administrering til en pasient variere fra ca. 0,7 g til ca. 1,5 g daglig, fortrinnsvis ca. 1 g daglig. Denne produktmengde EPA + DHA-blanding kan administreres i flere oppdelte doser i løpet av dagen eller fortrinnsvis ved en enkel administrering, for å oppnå det ønskede blodnivå. Ved utøvelse av skjønn vil legen kunne justere mengden produkt som skal administreres i forhold til alder, vekt og pasientens generelle tilstand.

Medikamentet fremtilt ved anvendelsen ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles i samsvar med fremgangsmåter kjent innen teknikken. Den foretrukne adrninistrasjonsmåte er oral, imidlertid kan alternative administrasjonsmåler, slik som parenteral, anvendes ved utøvelse av skjønn hos legen.

De følgende eksempler illustrerer foretrukne formuleringer for oral administrering.

Gelatinkapsler

Ifølge kjente farmasøytiske teknikker ble kapsler med sammensetningen nedenfor og inneholdende lg aktiv ingrediens (EPA + DHA, 85 % titer) per kapsel tilberedt.

Formulering 1

Claims (6)

1. Anvendelse av essensielle fettsyrer inneholdende en blanding av eikosapentaensyreetylester (EPA) og docosaheksaensyreetylester (DHA) for fremstilling av et medikament nyttig ved forebyggelse av dødsfall hos en pasient som har hatt et hjerteinfarkt der innholdet av EPA + DHA i en slik blanding er større enn 25 vekt%, og medikamentet er for oral administrering.

2. Anvendelse ifølge krav 1, der medikamentet er nyttig for å forebygge mortalitet på grunn av plutselig dødsfall hos en pasient som har hatt et hjerteinfarkt.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, der innholdet av EPA + DHA i en slik blanding er fra ca. 30 til ca. 100 vekt%.

4. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, der innholdet av EPA + DHA i en slik blanding er ca.

85 vekt%.

5. Anvendelse ifølge krav 4, der medikamentet er for oral administrering ved en dose fra ca. 0,7 g til ca. 1,5 g daglig.

6. Anvendelse ifølge krav 5, der EPA/DHA-forholdet i EPA + DHA-blandingen er ca.

0,9/1,5.