PL209078B1 - Zastosowanie niezbędnych kwasów tłuszczowych zawierających mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego do wytwarzania leku - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy zastosowania niezbędnych kwasów tłuszczowych zawierających mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego do wytwarzania leku do podawania doustnego. Wspomniane estry etylowe niezbędnych kwasów tłuszczowych pochodzących z tranu rybiego, w szczególności jako mieszaniny o wysokim stężeniu estrów etylowych kwasu (20:5ω-3) eikozapentaenowego (EPA) i (22:6ω-3) dokozaheksaenowego (DHA), są przydatne w prewencji epizodów sercowo-naczyniowych, zwłaszcza nagłej śmierci u pacjentów, którzy przebyli fazę hospitalizacji ostrego zawału serca (AMI).

Wiadomo, że pewne niezbędne kwasy tłuszczowe zawarte w tranie rybim wykazują działanie terapeutyczne w zapobieganiu i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, jak w leczeniu zakrzepicy, hipercholesterolemii, miażdżycy tętnic, zawału mózgu i hiperlipemii.

Przykładowo można powołać patenty US 5501077, US 5656667 i US 5698594.

Z powyż szego stanu techniki znana jest w szczególnoś ci przydatność kwasów tłuszczowych należących do rodziny ω-3, konkretniej kwasu (20:5ω-3) eikozapentaenowego (EPA) i (22:6ω-3) dokozaheksaenowego (DHA) w leczeniu wspomnianych zaburzeń.

W rzeczywistości, EPA będący prekursorem PGI3 i TxA3 wywiera działanie zapobiegawcze wobec płytek i działanie przeciwkrzepliwe, które można przypisać zahamowaniu cyklooksygenazy (działanie podobne do aspiryny) i/lub współzawodnictwu z kwasem arachidonowym o ten enzym, a w następstwie zmniejszenie syntezy PGE2 i TxA2, które są znanymi czynnikami agregującymi płytki.

Z drugiej strony, DHA jest najistotniejszym składnikiem lipidów mózgowych człowieka, a ponadto będąc składnikiem strukturalnym płytek krwi działa pośrednio na zwiększenie płynności płytek, odgrywając istotną rolę w działaniu przeciwkrzepliwym.

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO89/11521, którego ujawnienie włączono tu jako odnośnik, opisuje szczególnie proces przemysłowy ekstrakcji mieszanin o wysokiej zawartości kwasów wielonienasyconych, w tym EPA i DHA oraz ich estrów etylowych, z olejów zwierzęcych i/lub roślinnych.

Opisywano, że mieszaniny kwasów tłuszczowych, zwłaszcza EPA/DHA, uzyskane według WO89/11521 są szczególnie przydatne w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych.

Jednakże wykazano, że obecnie stosowane terapie w leczeniu ludzi niedostatecznie zapobiegają epizodom sercowo-naczyniowym, zaś w szczególności śmiertelności, w szczególności nagłej śmierci, która przydarza się pacjentom po przebyciu zawału mięśnia sercowego, z powodu nawrotów po pierwszym epizodzie ostrego zawału serca.

Opis US-A-5760081 dotyczy sposobu zapobiegania zagrażającemu migotaniu komór serca u pacjentów po przebytym zawale mi ęśnia sercowego. Nie ujawnia przy tym podawania doustnego mieszaniny o wysokiej zawartości EPA i DHA, lecz wlew mieszaniny o niższej zawartości EPA i DHA.

E. Swahn i inni (Clin. Drug Invest., 15, 6, 1998, 473-82) ujawniają podawanie doustne mieszaniny o zawartości 85% EPA i DHA pacjentom po zawale, lecz nie wspominają nic o przydatności tej mieszaniny do zapobiegania śmiertelności. Dane ujawnione w tej publikacji skłoniłyby specjalistę do wywnioskowania, że mieszanina o wysokiej zawartości EPA i DHA do podawania doustnego nie nadaje się do zapobiegania śmiertelności u pacjentów po zawale, jako że podwyższony poziom cholesterolu LDL jest bezpośrednio związany z ryzykiem zawału mięśnia sercowego (patrz str. 481, lewa szpalta, drugi akapit).

Stąd wciąż istnieje zapotrzebowanie na skuteczny lek, w szczególności do zapobiegania tym nawrotom.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc zastosowanie niezbędnych kwasów tłuszczowych zawierających mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) do wytwarzania leku do podawania doustnego przydatnego w prewencji śmiertelności u pacjentów po przebyciu zawału mięśnia sercowego, przy czym zawartość EPA+DHA w takiej mieszaninie leży w przedziale od ponad 25% wagowych do 100% wagowych. W korzystnym wariancie wykonania wynalazku lek jest przydatny w prewencji ś miertelnoś ci spowodowanej nagłą śmiercią pacjentów po przebyciu zawału mięśnia sercowego.

Dla uproszczenia opisu „ester etylowy EPA i „ester etylowy DHA określane będą dalej jako „EPA i „DHA.

Te związki można otrzymać znanymi sposobami.

W niezbędnych kwasach tłuszczowych o wysokim stężeniu estru etylowego EPA albo estru etylowego DHA, korzystnie mieszanina taka ma zawartość estru etylowego EPA + estru etylowego DHA w szczególnoś ci od 30% do 100% wagowych, korzystnie 85% wagowych.

PL 209 078 B1

W mieszaninie EPA/DHA, EPA występuje korzystnie w stężeniu od około 40% do około 60% wagowych, zaś DHA korzystnie w stężeniu od około 25% do około 45-50% wagowych.

W każdym przypadku, korzystny stosunek EPA/DHA w takiej mieszaninie wynosi 0,9/1,5.

Farmakologia

Skuteczności leczenia mieszaniną EPA+DHA dowodzi, na przykład, bardzo wysokie i istotne zmniejszenie śmiertelności pozawałowej obserwowanej po takim leczeniu w badaniach klinicznych trwających przez 3,5 roku, prowadzonych według następującego protokołu:

grupa „kontrolna, otrzymuj ą ca standardowe leczenie zwykle podawane pacjentom po zawale;

grupa „leczona, której oprócz leczenia podawanego jak grupie „kontrolnej podaje się 85% EPA+DHA (1 g dziennie);

grupa „leczona, której oprócz leczenia podawanego jak grupie „kontrolnej podaje się witaminę E;

„leczona, której oprócz leczenia podawanego jak grupie „kontrolnej podaje się witaminę E i 85% EPA+DHA (1 g dziennie).

W rzeczywistości, grupa pacjentów „leczonych według protokołu 2 wykazuje, w porównaniu z grupą „kontrolną, zmniejszenie o około 20% całkowitej śmiertelności, ze zmniejszeniem o około 40% śmiertelności z powodu nagłej śmierci i znaczące zmniejszenie śmiertelności z powodu innych epizodów sercowo-naczyniowych. W przeciwieństwie do tego, nie uzyskano znaczących rezultatów w grupie 3 w porównaniu z grupą 1, podczas gdy istniało zmniejszenie całkowitej ś miertelności o około 19% w grupie 4 w porównaniu z grupą kontrolną, z wynikiem podobnym do uzyskanego w leczonej grupie 2. Z powyższych wyników klinicznych specjalista w dziedzinie zauważy, że kompozycja farmaceutyczna EPA+DHA jest szczególnie przydatna w terapii człowieka, do zapobiegania śmiertelności pacjentów cierpiących na zawał serca.

Tak więc, wynalazek umożliwia zapobieganie śmiertelności u pacjentów, którzy przebyli zawał serca, przez podawanie pacjentom skutecznej terapeutycznie ilości leku zawierającego mieszaninę niezbędnych kwasów tłuszczowych EPA+DHA o wysokim stężeniu.

Jak wiadomo, nagła śmierć jest istotną przyczyną odsetka śmiertelności u pacjentów z chorobami serca, przyczyniającą się do 450000 zgonów rocznie w USA.

Około 80% tych pacjentów, szczególnie po przebyciu zawału serca z niską frakcją wyrzutową, narażonych jest na ryzyko nagłej śmierci albo ponownego zawału.

Powyższe wyniki kliniczne pokazują, że niniejszy wynalazek daje nowe i wartościowe narzędzie terapeutyczne dla zapobiegania nagłej śmierci u pacjentów, w szczególności u pacjentów po przebyciu zawału serca.

Niezbędne kwasy tłuszczowe występują w mieszaninie o wysokiej zawartości EPA+DHA, korzystnie od 30 do 100% wag., korzystniej 85% wagowych.

W oparciu o powyż sze wyniki kliniczne, w korzystnym aspekcie wynalazku dawki niezbędnych kwasów tłuszczowych, zawierających 85% wagowych mieszaniny EPA+DHA podawane doustnie pacjentom mogą wynosić od 0,7 do 1,5 g dziennie, korzystnie około 1 g dziennie.

Taką ilość produktu jako mieszaniny EPA+DHA można podawać w kilku dawkach podzielonych w ciągu dnia albo korzystnie w jednym podaniu, w celu uzyskania pożądanego poziomu we krwi. Oczywiście, od decyzji lekarza prowadzącego zależy dostosowanie ilości podawanego produktu do wieku, ciężaru i stanu ogólnego pacjenta.

Poniższe przykłady ilustrują korzystne preparaty do podawania doustnego, nie ograniczając wynalazku w żaden sposób.

Kapsułki żelatynowe

Według znanych technik farmaceutycznych wytwarza się kapsułki o poniższych składach, zawierające po 1 g składnika czynnego (EPA+DHA, 85%) na kapsułkę.

Preparat 1 ester etylowy EPA ester etylowy DHA d-alfa tokoferol żelatyna gliceryna czerwony tlenek żelaza żółty tlenek żelaza

525 mg/kapsułkę 315 mg/kapsułkę

IU/kapsułkę 246 mg/kapsułk ę 118 mg/kapsułk ę

2,27 mg/kapsułkę 1,27 mg/kapsułkę

PL 209 078 B1

Preparat 2 estry etylowe wielonienasyconych kwasów tłuszczowych o zawartości estrów etylowych ω-3 wielonienasyconych (eikozapentaenowy EPA, dokozapentaenowy DHA) d-1-α tokoferol bursztynian żelatyny gliceryna p-hydroksybenzoesan sodu propyloparaben, sól sodowa

1000 mg

850 mg 0,3 mg

233 mg mg 1,09 mg 0,54 mg

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie niezbędnych kwasów tłuszczowych zawierających mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) do wytwarzania leku do podawania doustnego przydatnego w prewencji śmiertelności u pacjentów po przebyciu zawału mięśnia sercowego, znamienne tym, że zawartość EPA+DHA w takiej mieszaninie leży w przedziale od ponad 25% wagowych do 100% wagowych.
2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest przydatny w prewencji śmiertelności wskutek nagłej śmierci pacjentów po przebyciu zawału mięśnia sercowego.
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że zawartość EPA+DHA w takiej mieszaninie wynosi od 30% do 100% wagowych.
4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że zawartość EPA+DHA w takiej mieszaninie wynosi 85% wagowych.
5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że lek służy do podawania doustnego w dawce od 0,7 g do 1,5 g dziennie.
6. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że stosunek EPA/DHA w mieszaninie EPA+DHA wynosi 0,9/1,5.