PL237374B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego oraz jej zastosowanie - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego oraz jej zastosowanie do prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Szacuje się, że w roku 2008 zmarło 17,3 mln ludzi z chorobami sercowo-naczyniowymi (CVD), co stanowi 30% wszystkich zgonów na świecie (WHO 2016). W tej grupie około 7,3 miliona osób to chorzy z chorobą niedokrwienną serca (CHD). Choroba niedokrwienna serca jest w 98% przypadków spowodowana miażdżycą. Proces miażdżycowy jest wywołany lokalnym zapaleniem obejmującym całą „grubość” ściany naczynia tętniczego. W przebiegu tego procesu powstaje blaszka miażdżycowa. Substratem do produkcji blaszki są związki lipidowe transportowane i dostarczane do ściany naczynia, gdzie w przebiegu toczącego się zapalenia ulegają znacznym przemianom (oksydacja, glikozylacja). Zalecenia kardiologiczne zarówno w prewencji wtórnej chorób sercowo-naczyniowych jak i pierwotnej, czyli u osób jeszcze nie chorujących na miażdżycę, określają konieczność eliminacji wszystkich znanych okoliczności sprzyjających progresji miażdżycy. Do najważniejszych z nich zaliczamy obniżanie osoczowych stężeń substratów lipidowych: lipoprotein o małej gęstości (LDL), całkowitego cholesterolu, oraz trójglicerydów (TG) (wchodzących w skład chylomikronów oraz lipoprotein o bardzo małej gęstości) (VLDL). Logicznym jest, że aby ograniczać proces miażdżycowy, należy modyfikować także wszystkie sytuacje kliniczne, które mogą wywoływać lub nasilać stan zapalny i uszkodzenie ściany naczyń tętniczych. Jedną ze wspomnianych sytuacji, wpływających na przyśpieszenie procesu miażdżycy jest zaburzenie metabolizmu węglowodanów znane w terminologii jako nietolerancja glukozy i/lub cukrzyca. Cukrzyca jest zaburzeniem metabolizmu węglowodanów, lipidów i białek spowodowanym niedoborem lub nieprawidłowym działaniem insuliny (Eur Heart J, 2007; 28 : 2375-2414). Niedobór insuliny, czy rozwijająca się insulinooporność, po wielu latach mogą prowadzić do mikro, makroangiopatii, neuropatii, nefropatii i retinopatii. Na podłożu molekularnym tłumaczy się to aktywacją szlaku poliolowego, przewlekłą glikozylacją białek, czy zwiększonym stresem oksydacyjnym. Makro i mikroangiopatia są następstwem zaburzenia homeostazy naczyniowej, miedzy innymi przez zaburzenia metabolizmu lipoprotein osocza. Zaburzenia metabolizmu lipoprotein osocza w cukrzycy, mają charakter jakościowy i ilościowy. W cukrzycy typu 1 (T1DM) przeważają zmiany stosunku i rodzaju transportowanych frakcji lipidowych, wynikające z antagonistycznego oddziaływania insuliny na układ enzymów i innych białek funkcjonalnych, regulujących przemiany lipoprotein. W cukrzycy typu 2 (T2DM) wywołanej insulinoopornością, dodatkowym elementem wpływającym na metabolizm lipidów jest nadmiernie rozwinięta tkanka tłuszczowa trzewna, będąca źródłem substratów dla syntezy endogennych lipoprotein. Zaburzenie metabolizmu lipidów, niezależnie od etiologii cukrzycy objawia się ogólnoustrojowym zwiększeniem frakcji trójglicerydów (TG), ponieważ obserwujemy poposiłkową hiperchylomikronemię oraz wzrost wątrobowej syntezy lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) (Arterioscler Thromb Vase Biol, 2008; 28 : 12251236, Curr Diab Rep, 2008; 8 : 60-64). Przyczyn zwiększonego endogennego powstawania VLDL jest kilka. Po pierwsze wiąże się to z aktywacją lipogenezy „de novo” w hepatocytach (Arterioscler Thromb Vase Biol, 2008; 28 : 1225-1236, Obesity, 2006; 14 : 41S-49S), co jest efektem zaburzenia regulacji tego procesu. Dochodzi bowiem do zachwiania równowagi między pobudzanym przez insulinę elementem odpowiedzi na sterole (SREBP) (Horm Res, 2007; 68 : 72-82), a elementem odpowiedzi na glukozę (CHREB), którego aktywność wzrasta w insulinooporności (Endocr J, 2008; 55: 617-624).

Po drugie, niedobór insuliny sprzyja dostarczaniu w nadmiarze TG i wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) z tkanki tłuszczowej (TT) do hepatocytów, co jest efektem wymuszonej aktywności lipazy hormonowrażliwej i hamowaniem lipogenezy w TT (Kardiol Pol, 2008; 66: 1215-1220). Po trzecie, dochodzi do zniesienia hamującego wpływu insuliny na ekspresję MTP (mikrosomalnego białka transportującego) (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439), fosfolipazy D oraz ARF-1 (czynnika odpowiedzi na adenozynę), białek uczestniczących w biosyntezie VLDL (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). Proteiny te uczestniczą kolejno we wbudowywaniu trójglicerydów do apoproteiny B100 (apoB100) w preVLDL oraz jego konwersji w VLDL w siateczce śródplazmatycznej hepatocytów (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439).

Zaburzenia lipidowe w stanach insulinooporności wiążą się także ze zmniejszoną aktywnością lipazy lipoproteinowej (LPL) (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). Następstwem tego jest upośledzona hydroliza powstających poposiłkowo chylomikronów, który to efekt jest potęgowany przez ich współzawodnictwo z VLDL o wspólny układ enzymatyczny, LPL (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). Prowadzi

PL 237 374 B1 to do większej dostępności TG i WKT dla komórek wątrobowych, niezbędnych dla syntezy VLDL (Kardiol Pol, 2008; 66: 1215-1220). Ze względu na wyższe stężenie VLDL w stanach insulinooporności, sumarycznie więcej jest także apoproteiny C III - hamującej lipazę lipoproteinową, oraz apoproteiny C I (apoC I). Obecność apoC I hamuje wychwyt cząsteczki lipoproteinowej przez receptory wątrobowe (J Lipid Res, 1997; 38: 2173-2192), co nasila efekt poposiłkowej hiperlipemii i wydłuża okres oczyszczania osocza z VLDL i chylomikronów.

Końcowym produktem degradacji VLDL i chylomikronów są remnanty. Zwiększona zawartość trójglicerydów w remnantach VLDL (IDL) i remnantach chylomikronów (co ma miejsce w insulinooporności), pobudza lipazę wątrobową (HL), która hydrolizuje TG w tych cząsteczkach (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). Dodatkowo trójglicerydy remnantów mogą być przenoszone przy udziale białka CETP (białko przenoszące estry cholesterolu i TG) pomiędzy lipoproteinami o pośredniej, niskiej i dużej gęstości (IDL, LDL i HDL) (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439, Biochim Biophys Acta, 2000; 1529: 257-275). W stanach insulinooporności białko CETP charakteryzuje się zwiększoną aktywnością i ekspresją, podobnie zresztą jak wspomniana lipaza wątrobowa. Z kolei bogatsze w trójglicerydy, LDL i IDL, posiadają dłuższy okres półtrwania, w efekcie czego są dłużej dostępne dla lipazy wątrobowej. Sprzyja to przemianie LDL w małe gęste LDL (sd-LDL), najbardziej aterogenną frakcję lipoprotein (Biochem Soc Trans, 2003; 31: 1070-1074).

Zwiększona ekspresja CETP oraz lipazy wątrobowej i zmniejszona ekspresja LPL u chorych na cukrzycę mają swój niekorzystny wpływ również na frakcję HDL (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). Po pierwsze w wyniku zmniejszonej aktywności LPL ograniczeniu ulega w procesie degradacji VLDL i chylomikronów, ilość uwalnianego cholesterolu całkowitego (CH), apoprotein i fosfolipidów, wykorzystywanych w procesie biosyntezy HDL. Po drugie niedobór insuliny hamuje ekspresję przenośnika błonowego wiążącego ATP, który oddziaływuje z apoA1 lipoproteiny HDL w procesie pochłaniania cholesterolu i fosfolipidów (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). W efekcie ilość cholesterolu całkowitego w cząsteczce HDL jest mniejsza. Z kolei, hamowany przez niedobór insuliny enzym esteraza lecytyna:cholesterol nie zamienia cholesterolu w jego estry (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). Dodatkowo w insulinooporności przy nadmiernej ekspresji CETP, zmniejszona pula cholesterolu w HDL będzie podlegała zwiększonej jego wymianie na trójglicerydy pochodzące z VLDL. Bogata w TG cząsteczka HDL jest szybciej degradowana przez HL, czym tłumaczy się niższe poziomy tych lipoprotein u osób z cukrzycą (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439).

Podsumowując, wieloletnie zaburzenia metabolizmu glukozy prowadzą do syntezy nowych czynników transkrypcyjnych modyfikujących ekspresję wielu genów w tym m.in.: lipazy lipoproteinowej, białka CETP, mikrosomalnego białka transportującego, czy HL. Dlatego też u chorych z cukrzycą typu 2 profil lipidowy charakteryzuje się wysokimi wartościami TG, podwyższonym poziomem sd-LDL i glikoLDL, oraz niskim poziomem HDL. W przypadku cukrzycy typu 1 poziom HDL może być prawidłowy lub nawet wysoki, co jest wynikiem dużo większego gromadzenia TG w tych cząsteczkach, aniżeli w innych zaburzeniach metabolizmu glukozy.

Kluczem do zrozumienia mechanizmu powstawania blaszki miażdżycowej u osób z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej jest fakt, że nie tylko LDL, ale również inne lipoproteiny bogate w apoB100 (Arterioscler Thromb Vase Biol, 2008; 28: 792-97) przenikają do warstwy podśródbłonkowej naczynia. Tam dochodzi do oksydacyjnej transformacji apoproteiny B100 (Clin Chimica Acta, 2010; 411: 23-24, 1875-1882, Clin Rev Allerg Immunol, 2009; 37: 4-11), poprzez jej oddziaływanie z aktywnymi aldehydami. Efektem końcowym tego procesu jest neutralizacji dodatnio naładowanych grup e-aminowych lizyny (FASEB J, 2001; 15: 2073-2084) w apoB100. Tak zmodyfikowane cząsteczki LDL są rozpoznawane przez receptory wymiatające komórek fagocytujących (Progress Lipid Res, 2006; 45: 379-404) obecnych w ścianie naczyniowej. U osób obciążonych zaburzeniami metabolizmu glukozy, proces oksydacji lipoprotein o niskiej gęstości przebiega intensywniej, a jego efekty pod postacią syntezy blaszki miażdżycowej występują dużo wcześniej aniżeli w populacji ogólnej. Jest to związane ze wzrostem syntezy wolnych rodników tlenowych, zwiększoną aktywacją lipooksygenazy i mieloperoksydazy oraz obecnością w osoczu wysokich stężeń glukozy o właściwościach redukujących. To właśnie hiperglikemia powoduje dodatkową glikozylację LDL, a konkretnie apoB100 (Diab Vasc Dis Res, 2010; 7: 289-229). Tak zmodyfikowane lipoproteiny o niskiej gęstości (gliko-LDL) przestają być rozpoznawane przez swoiste receptory komórkowe (LDLR), wykazują natomiast powinowactwo do receptorów wymiatających na makrofagach, dla których ligandem jest także sd-LDL. Okazuje się także, że gliko-LDL z identyczną łatwością jak sd-LDL mogą inicjować migrację monocytów ze światła naczyń do przestrzeni podśródbłonkowej (Diab Vasc Dis Res, 2010; 7: 289-229). Ten niekorzystny efekt jest dodatkowo potęgowany

PL 237 374 B1 przez glikozylację apoproteiny A1 w HDL (Diab Vasc Dis Res, 2010;7: 289-229). Konsekwencją tego procesu jest z kolei upośledzenie zwrotnego transportu cholesterolu. Tak więc, występująca u osób z cukrzycą zwiększona pula sd-LDL, uzupełniana przez gliko-LDL podobnie jak jakościowe zmiany we frakcji HDL wydają się tłumaczyć zwiększoną częstość występowania zmian miażdżycowych u tych pacjentów.

Reasumując wieloletnie zaburzenia metabolizmu glukozy prowadzą między innymi do wzmożonej syntezy nieprawidłowych frakcji lipidowych oraz ich niekorzystnych przemian, takich jak ich utlenianie i glikozylacja. Utlenianie i glikozylacja tłuszczów dostarczonych do ściany naczynia jest bowiem kluczowym etapem inicjującym tworzenie blaszki miażdżycowej. Nietolerancja glukozy i/lub cukrzyca, zwłaszcza wynikająca z insulinooporności, która wiąże się bezpośrednio z otyłością, jest gigantycznymi w kontekście skali tego procesu problem współczesnej medycyny (około 100 mln w Europie osób choruje na cukrzycę lub nietolerancję glukozy, ponadto przyjmuje się, że u 20% populacji ogólnej stwierdza się nadwagę lub otyłość).

Aktualny stan wiedzy prewencyjnej zaleca by u pacjentów już z rozpoznaną miażdżycą lub wysokim ryzykiem jej wystąpienia w przyszłości, a także u osób z cukrzycą, stosować w pierwszej kolejności preparat statyny w celu obniżania stężeń osoczowych LDL oraz trójglicerydów (TG) (Kardiologia Polska 2016; 74, 11: 1234-1318).

Zaburzenia lipidowe, niezależnie od typu cukrzycy mają podobną postać (Kardiologia Polska 2016; 74,9: 821-936). Jednakże ich leczenie jest niezwykle złożonym problemem klinicznym. Należy pamiętać, że przy prawidłowej kontroli glikemii większość zaburzeń ilościowych ulega korekcji, ale zaburzenia jakościowe, czyli zwiększona zawartość np. TG w VLDL, czy LDL, są nieodwracalne. Jakościowe zmiany budzą szczególny niepokój klinicystów, ponieważ tak zmodyfikowane frakcje non-HDL mogą szybciej ulegać oksydacyjnej transformacji w ścianie naczyniowej. Wydaje się więc, że obligatoryjnym u tych pacjentów postępowaniem winno być właśnie zastosowanie preparatu statyny (Kardiologia Polska 2016; 74,9: 821-936). Potwierdzeniem tego może być fakt, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 w pierwotnej prewencji choroby niedokrwiennej serca (CHNS) w wieloośrodkowych badaniach klinicznych z simwastatyną (ASCOT-LLA i HPS), czy z atorwastatyną (CARDS), wykazano ponad 30% spadek występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (definiowanego jako ostre zespoły wieńcowe, rewaskularyzacja wieńcowa czy udar mózgu). Efekt ten był porównywalny we wszystkich wspomnianych badaniach, chociaż osiągany był w różnym okresie czasu od zastosowania leczenia hipolipemizującego (Drugs, 2007; 67 (suppl. 1): 43-54).

Mechanizm plejotropowego wpływu dużych dawek statyn jest dobrze poznany, stąd wiemy że ich zastosowanie może wywoływać nawet regresję zmian miażdżycowych zwłaszcza, gdy poziom lipoprotein o małej gęstości jest niższy niż 70 mg/dl (JUPITER) (Lancet, 2009; 373: 1175-1182).

W subpopulacjach pacjentów z cukrzycą typu 2 i/lub zespołem metabolicznym w badaniach GRACE, TNT, czy Prove-IT wykazano, że statyny również w prewencji wtórnej CHNS zmniejszały całkowitą śmiertelność, śmiertelność z powodów chorób serca, śmiertelność z powodów choroby wieńcowej czy udaru mózgu. Efekt ten był znacznie lepiej widoczny u osób z cukrzycą typu 2, czy zespołem metabolicznym w porównaniu do osób bez tych obciążeń i zależał od rodzaju i dawki stosowanej statyny (Open Cardiovasc Med J, 2011; 5: 24-34). Wykazano także, że u pacjentów z cukrzycą typu 1 statyny hamują skłonność do oksydacji LDL i VLDL (Diabetes Metab Res Rev, 2003; 19: 478-486). Niemniej ze względu na bardzo niewielką ilość prób klinicznych z zastosowaniem statyn u osób z T1DM, eksperci zalecają u nich raczej ekstrapolowanie rezultatów badań przeprowadzanych pośród pacjentów z cukrzycą typu 2.

Mechanizm działania statyn polega na redukcji poziomu VLDL i LDL poprzez: a) wzrost katabolizmu LDL (wzrost wychwytu zwrotnego LDL przez jego swoisty receptor) b) obniżenie endogennej syntezy cholesterolu przez hamowanie reduktazy HMG CoA, c) hamowanie syntezy apoB100 (J Lipid Res, 2004; 45: 174-185). Wydaje się jednak, ze mimo stosowania preparatów statyn, pacjenci z zaawansowaną miażdżycą naczyń wieńcowych charakteryzują się wyższymi poziomami apoB100 w stosunku do cholesterolu całkowitego. Zmiany te obserwowano w badaniach własnych. Efekt ten można tłumaczyć albo zmniejszeniem hamującego oddziaływania statyny na syntezę apoB100, albo też tendencją do zwiększonego powstawania sd-LDL u tych pacjentów.

Głównym problemem zaburzeń lipoproteinowych u osób chorujących na cukrzycę nie jest hipercholesterolemia, a aterogenna hiperlipidemia, objawiająca się wysokimi stężeniami trójglicerydów i niskimi HDL. Stąd w przypadku braku osiągnięcia docelowych wartości stężeń TG, ale po obniżeniu stężeń LDL do wy

PL 237 374 B1 maganych wartości, zaleca się dołączenie do terapii kwasów omega 3 nienansyconych i fibratów (Kardiologia Polska 2016; 74, 11: 1234-1318). Mechanizm działania fibratów polega na zwiększeniu aktywności receptorów PPAR-y. Doprowadza to do zwiększenia lipolizy i degradacji cząstek bogatych w TG (aktywacja lipazy lipoproteinowej), oraz zwiększenia syntezy apoproteiny Al i apoproteiny All. Stosowanie fibratów przyczynia się także do wzrostu stężenia HDL oraz redukcji VLDL i LDL.

Spośród kwasów omega 3 nienasyconych (Kardiologia Polska 2016; 74, 11: 1234-1318), pozytywny efekt kliniczny wykazują jednak tylko estry etylowe kwasu eikozapentaenowego (EPA) i kwasu dokozaheksaenowy DHA. Mechanizm prozdrowotnego działania EPA i DHA, nie został w pełni wyjaśniony. Prawdopodobnie jest związany z hamowaniem syntezy endogennych lipoprotein w wątrobie, a także produkcją prekursorów eikozanoidów, które hamują agregację płytek krwi, zmniejszają syntezę cytokin i prozapalnych prostaglandyn oraz stabilizują błony komórkowe (działają anty-arytmogennie). Te właściwości estrów etylowych kwasów omega 3 nienasyconych spowodowały, że ich zastosowanie jest rekomendowane przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne u osób z ciężką niewydolnością serca (w badaniu GISSI-HF wykazano korzystne efekty kliniczne tych preparatów) (Kardiologia Polska 2016; 74,10: 1037-1147) oraz u osób z wysokimi stężeniami trójglicerydów (Kardiologia Polska 2016; 74, 11: 1234-1318). Kilka lat temu w celu obniżenia stężeń trójglicerydów oraz innych frakcji lipidowych, a także do redukcji warunków stresu oksydacyjnego u pacjentów z miażdżycą stosowano także bardzo duże dawki kwasu nikotynowego. Kwas nikotynowy należy do grupy witamin B (B3) i jest prekursorem dwóch koenzymów: NAD (dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego) i NADP (fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego), uczestniczących w przenoszeniu wodoru i elektronów w procesach oddychania komórkowego, glikolizy i biosyntezy lipidów.

Kluczowym miejscem działania kwasu nikotynowego jest wątroba (w której hamuje lipogenezę) i tkanka tłuszczowa (w której hamuje lipolizę). W efekcie kwas nikotynowy zmniejsza napływ kwasów tłuszczowych do wątroby i wydzielanie przez nią lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). Jednocześnie kwas nikotynowy korzystnie wpływa na zwiększenie transportu zwrotnego cholesterolu do wątroby, poprzez wzrost syntezy lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i białka apo A1. Efekt ten wywierany jest przez zastosowanie kwasu nikotynowego w dużych dawkach 1500-2000 mg. Ze względu jednak na efekty uboczne związane ze złą tolerancją tak dużych stężeń kwasu nikotynowego (reakcje alergiczne, bóle brzucha) (badanie AIM HIGH, HPS2-THRIVE) zaprzestano ich stosowania w populacji ogólnej, ograniczając wskazania kliniczne do leczenia określonych, bardzo wąskich grup pacjentów (Kardiologia Polska 2016; 74, 11: 1234-1318).

Istnieją zaledwie dwa doniesienia literaturowe opisujące efekty kliniczne łącznego zastosowania estrów etylowych kwasów omega 3 nienasyconych (EPA i DPA) oraz kwasu nikotynowego. Wykazano w nich bardzo korzystny efekt redukcji stężeń aterogennych frakcji lipidowych za pomocą tego rodzaju terapii (J. Lipid Res. 2012. 53: 2429-2435, Cholesterol. 2010), niemniej stosowano dużą dawkę kwasu nikotynowego.

W publikacji Cialdella-Kam L, Nieman DC, Knab AM, et al. A Mixed Flavonoid-Fish Oil Supplement Induces Immune-Enhancing and Anti-Inflammatory Transcriptomic Changes in Adult Obese and Overweight Women-A Randomized Controlled Trial. Nutrients.2016; 8(5): 277. Published 2016 May 11. doi:10.3390/nu8050277 opisano zastosowanie wolnych kwasów omega 3 z amidem niacyny oraz dodatkowo łącznie z innymi substancjami min. flawonoidami, witaminą C, kwasem foliowym (1000 mg quercetin, 400 mg isoquercetin, 120 mg epigallocatechin (EGCG) from green tea extract, 1000 mg vitamin C, 40 mg niacinamide, and 800 gg folic acid) vs placebo (którym był ten sam związek w niższych dawkach) u otyłych kobiet w średnim wieku w celu oceny wpływu takiej terapii na genetyczny profil warunkujący odpowiedź immunologiczną oraz warunki stresu oksydacyjnego i lokalnego stanu zapalnego. Jak w każdym randomizowanym badaniu klinicznym, także tutaj kontrolowano wiele parametrów laboratoryjnych w tym m.in. profil lipidowy.

Celem tego projektu nie była bezpośrednia ocena wpływu mieszaniny na profil lipidowy, chociaż był on oceniany. Ponadto, nie wykazano w publikacji istotnej poprawy żadnego parametru lipidowego. Istotną różnicą, z punktu widzenia statystycznego pomiędzy stężeniami tych samych zmiennych ciągłych w czasie (np. stężenie LDL na początku terapii i po okresie 3 miesięcy) jest osiągnięcie p < 0,05. Gdy p jest > 0,05 nie ma podstaw do stwierdzenia różnicy. W powyżej cytowanej publikacji różnica stężeń lipidogramu (TC, LDL, TG, HDL) nie osiągała zmienności statystycznej (p-nieistotne, tj. > 0,05), czyli stosowanie opisanych substancji w publikacji nie wpływało na poprawę profilu lipidowego.

PL 237 374 B1

Znany jest preparat rynkowy o nazwie Omacor, w którym stosowano estry EPA i DHA ale nie stosowano amidu kwasu nikotynowego lecz kwas nikotynowy w wysokich dawkach od 1 g do 3 g na dzień.

W artykule Shah TZ, Ali AB, Jafri SA, Qazi MH. Effect of Nicotinic Acid (Vitamin B3 or Niacin) on the lipid profile of diabetic and non-diabetic rats. Pak J Med Sci 2013; 29(5): 1259-1264 opisano eksperyment naukowy w przebiegu którego badano wpływ kwasu nikotyn owego w dawce 8.5 mg na 100 g masy ciała, na profil lipidowy szczurów z hipercholesterolemią oraz hipercholesterolemią i cukrzycą, dodatkowo u których stosowano oliwę z oliwek. Zwierzęta otrzymywały ponadto dietę wysokotłuszczową. Komparatorem była dieta lub dieta i oliwa z oliwek. W badaniu wykazano istotną redukcją stężeń wszystkich lipidów, a także frakcji LDL oraz TG w grupie otrzymującej kwas nikotynowy.

Znane są co najmniej 2 badania kliniczne (HPS THRIVE czy AIM-HIGH) wskazujące pożądany efekt niacyny na profil lipidowy, co jest najwyższej rangi dowodem w świecie nauki. W tych badaniach, podobnie jak w cytowanej pracy, był jednakże stosowany albo kwas nikotynowy albo kwas nikotynowy o długim okresie uwalniania, natomiast nie stosowano go łącznie z estrami etylowymi kwasów omega 3 nienasyconych.

W powyższych badaniach nie badano występowania efektów ubocznych u szczurów.

W publikacji „Omacorin familial combinedhyperlipidemia: Effects on lipids and low density lipoprotein subclasses”, ATHEROSCLEROSIS, vol. 148, no. 2, (2000-02), str. 387-396) ujawniono wyniki badań u 14 osób z rodzinną hiperlipidemią mieszaną, oceniano 8 tygodniowy wpływ terapii Omacorem (zawierającego łączną dawkę 3.4 g EPA+DHA/ dobę) na profil lipidowy oraz dystrybucję subfrakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL). Stwierdzono zmniejszenie stężeń lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) (o 21%) i powiązana z tym redukcję stężeń trójglicerydów (o 18%). Odnotowano natomiast wzrost stężeń LDL o 21% i stężeń apoB100 o 6%, co jest zjawiskiem niekorzystnym. Obserwowano natomiast wzrost średnicy cząsteczki LDL, w związku ze zmianą struktury przenoszonych związków lipidowych, co również wpłynęło na mniejszą zawartość najbardziej aterogennej frakcji LDL (małych gęstych LDL- subpopulacja-3). Wpływ estrów etylowych kwasów omega3 jest udowodniony w literaturze tematu od co najmniej kilkunastu lat, zwłaszcza w prewencji pierwotnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Publikacja WO2010028067A1 ujawnia stosowanie kwasu nikotynowego. Niniejsza publikacja nie ujawnia amidu do stosowania w leczeniu, ale tylko kwas nikotynowy. Należy podkreślić, że kwas nikotynowy nie jest taki sam jak kwas nikotynowy, zarówno chemicznie, jak i funkcjonalnie. Ponadto kompozycja zawiera nie więcej niż 10% wagowych DHA lub w ogóle DHA nie zawiera, tak więc rola DHA w tej kompozycji nie jest kluczowa.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do redukcji stężeń aterogennych frakcji lipidowych, stresu oksydacyjnego oraz ogólnie rozumianego ryzyka miażdżycy, wykazująca skuteczność kliniczną w kontekście pozytywnego wpływu na aterogenne frakcje lipidowe, mogąca znaleźć zastosowanie do produkcji leków i środków medycznych służących do prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Kompozycja farmaceutyczna składa się ze składnika A, którym jest mieszanina estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) w stosunku masowym 1 : 0,6:1,0 oraz składnika B, którym jest amid kwasu nikotynowego w stosunku masowym do estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) 1 : 0,1:2 w zakresie dawki dobowej amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg-500 mg do podawania jednoczesnego.

Korzystnie składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania sekwencyjnego.

Korzystnie składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania w jednostkowej postaci dawkowania.

Korzystnie stosunek masowy estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) wynosi 1 : 0,817.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik A, którym jest mieszanina estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) w stosunku masowym 1 : 0,6:1,0 oraz składnik B, którym jest amid kwasu nikotynowego w stosunku masowym do estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) 1 : 0,1:2 w zakresie dawki dobowej amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg-500 mg jako łączny preparat do prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Korzystnie składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania sekwencyjnego.

Korzystnie składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania w jednostkowej postaci dawkowania.

PL 237 374 B1

Korzystnie stosunek masowy estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) wynosi 1:0,817.

Amid kwasu nikotynowego jest pochodną kwasu nikotynowego, różniącym się obecnością podstawnika (grupy amidowej) przy węglu C1. Okazuje się, że właśnie w tej postaci związek zachowuje pozytywne właściwości terapeutyczne kwasu nikotynowego, nie wykazując jednocześnie jej niekorzystnych efektów ubocznych wywoływanych oddziaływaniem niacyny z receptorem nikotynowym w m.in. skórze przy znacznie niższej dawce dobowej. Nieoczekiwanie stwierdzono, że pożądany efekt kliniczny redukcji stężeń trójglicerydów i innych frakcji lipidowych był osiągany dzięki synergistycznemu zastosowaniu rutynowych dawek estrów etylowych kwasu eikozapentaenowego (EPA) i kwasu dokozaheksaenowego (DHA) oraz bardzo niskich dawek amidu kwasu nikotynowego, o 75%-95% niższych od dawek kwasu nikotynowego stosowanych w badaniach klinicznych. Ponadto takiego połączenia substancji nigdy dotąd nie stosowano łącznie w kontekście prewencji miażdżycy.

Kompozycja będąca przedmiotem wynalazku charakteryzuje się dużym bezpieczeństwem klinicznym, a jednocześnie wykazuje skuteczność kliniczną w kontekście pozytywnego wpływu na aterogenne frakcje lipidowe, co może znaleźć zastosowanie do produkcji leków i środków medycznych służących do prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.

P r z y k ł a d

Wpływ kompozycji terapeutycznej związków estrów etylowych kwasu eikozapentaenowego (EPA) i kwasu dokozaheksaenowego (DHA) wraz z amidem kwasu nikotynowego w stosunku masowym 1 : 0,6 * 1,0 : 0,1 * 2 odpowiednio w wąskim zakresie dawek amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg-500 mg był oceniany u pacjentów w prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych, za pomocą rutynowych metod laboratoryjnych określających stężenia lipidogramu (TC, HDL, LDL, TG), homocysteiny, a także w niektórych przypadkach stężeń aminotransferaz oraz kinazy kreatyninowej. Kompozycja według wynalazku była stosowana jako uzupełnienie terapii fibratami i/lub statynami w grupie osób bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego oraz u kilku osób, które nie wyraziły zgody na zastosowanie fibratów/statyn (pacjent 19) lub miały przeciwskazania do stosowania fibratów/statyn (pacjent nr 3, 12). Zastosowanie estrów etylowych kwasu eikozapentaenowego (EPA) i kwasu dokozaheksaenowego (DHA) wraz z amidem kwasu nikotynowego w stosunku masowym 1 : 0,6-1,0 : 0,1-2 (ale zawsze w wąskim zakresie dawek amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg-500 mg) było wolne od jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych (zwłaszcza tych opisywanych w kontekście zastosowania kwasu nikotynowego). Kompozycja była stosowana 2 razy dziennie w zakresie dawek: dla EPA od 460 mg do 2300 mg na dobę, dla DHA od 380 mg do 1920 mg na dobę, dla amidu kwasu nikotynowego 25 mg-500 mg na dobę. Leki były stosowane łącznie, dwa lub trzy razy na dobę lub w jednostkowej postaci dawkowania. Nie miało znaczenia czasowe opóźnienie przyjęcia jednej substancji w stosunku do drugiej, podobnie jak również nie istniał związek lub jego brak z przyjmowanym posiłkiem. Wpływ kompozycji był badany przez 6 tygodni (+/-2). Wpływ wspomnianej kompozycji terapeutycznej nie był badany w grupie osób zdrowych ze względu na fakt, że zgodnie z deklaracją helsińską wymagałoby to wyrażenia zgody komisji bioetycznej na poddanie eksperymentowi medycznemu takiej populacji. Stąd porównanie wpływu terapeutycznego wspomnianej kompozycji terapeutycznej w grupie osób z zaburzeniami lipidowymi względem osób zdrowych było niemożliwe.

Stosowane dawki u pacjentów 1-21 przedstawiono w tabeli 1.

PL 237 374 Β1

Tabela 1.

Pacjent nr	Estry EPA i DHA dawka dobowa w mg stosunek EPA do DHA 1:0,817	Amid kwasu nikotynowego dawka dobowa w mg	Statyna dawka dobowa w mg	Fibrat dawka dobowa w mg
1	854	100	13,3	0
2	1708	100	40	267
3	2562	100	0	0
4	1708	100	40	215
5	1708	100	20	215
6	2562	200	40	215
7	1708	100	30	215
8	2562	200	20	215
9	2562	100	40	267
10	3416	200	40	0
11	2562	100	40	160
12	2562	100	30	215
13	2562	100	10	0
14	2562	200	40	215
15	2562	100	10	145
16	1708	100	20	145
17	2562	100	40	215
18	2562	200	0	0
19	2562	100	40	267
20	2562	200	40	267
21	854	100	40	160

Uzyskane wyniki przedstawia tabela 2.

PL 237 374 Β1

Tabela 2.

Pacjent nr	TG1 [mmol/L]	TG2 [mmol/L]	LDL1 [mmol/L]	LDL2 [mmol/L]	TC1 [mmol/L]	TC2 [mmol/L]	HDL1 [mmol/L]	HDL2 [mmol/L]	Ho mocy Steina [ug/l] Norma do 16	Efekty uboczne
1	2,2	1,5	2,5	1,9	4,9	3,9	1,4	1,4	10,43	0
2	3,1	2,4	3,8	3,6	6,3	5,8	1,1	1,1	18,38	0
3	16	3,3		2,1	6,8	4,8	0,4	1,2	10,2	0
4	7,9	5,2		5,4	8,2	9,2	1,2	1,5	17	0
5	38	2,4		1,1	26,8	3		0,8	12,68	0
6	18,2	9,6			7,3	3,4	0,5	0,4	19	0
7	2,3	1,8	1,2	1,8	3,3	3,7	1,1	1,1	11,5	0
8	7,62	3,19		1,68	5,27	3,5	0,85	0,98		0
9	2,6	1,1	2,5	1.7	5,2	3,9	1,5	1,7	15	0
10	5,95	2,8		2,7	6,67	4,9	0,77	0,9	12,3	0
11	14,1	2		1,3	14,8	4,2	1,7	2	21	0
12	3	2,5	1,6	1,9	3,7	3,8	0.8	0,8	7,95	0
13	3,3	2,5	2,7	2,6	5,3	4,8	1,1	1,1	8,08	0
14	2,5	3	2,3	1,1	4	3,4	1	1	9,73	0
15	2,8	1,5	2,6	1,3	4,8	3,1	0,9	1,1	16,5	0
16	2,8	2,3	2,1	1,1	4,6	3,5	1,1	1,3	14	0
17	14,3	4,1		0,7	5.7	3	0,5	0,4	15	0
18	11,3	3,35	7,37	115		5,4	0,66	35	9,32	0
19	8,03	1,2	2,95	1,1	7,68	3,2	1,04	1,6		0
20	8,9	9,9			5,22	5,8	0,46	0,2	26	0
21	14,9	7,2	4,44		10,2	5,5	1,13	0,8	10,7	0

Uwaga, brak stężeń LDL w niektórych kolumnach wynika z metodyki oznaczeń tego parametru.

Jeżeli TG > 4 mmol/L, wówczas wyliczenie stężenia LDL staje się niemożliwe, chyba, że metodą bezpośrednich oznaczeń LDL jak to miało miejsce w przypadku pacjenta nr 21.

Oznaczenie 1 oznacza wyniki przed leczeniem, oznaczenie 2 oznacza wyniki po leczeniu.

PL 237 374 B1

Rezultaty badań laboratoryjnych zamieszczone w Tabeli 2 dowodzą skuteczności w zakresie redukcji stężeń aterogennych frakcji lipidowych w oparciu o dołączenie do rutynowej terapii hipolipemizującej związków będących przedmiotem wniosku. Jednoczesne zamieszczono informację o braku działań nie pożądanych przy stosowaniu wyżej wspomnianej terapii.

Claims (8)

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego w stosunku masowym 1 : 0,6:1,0 odpowiednio jako składnik A, znamienna tym, że składa się ze składnika A oraz składnika B, którym jest amid kwasu nikotynowego w stosunku masowym do estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) 1 : 0,1:2 w zakresie dawki dobowej amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg-500 mg do podawania jednoczesnego.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania sekwencyjnego.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania w jednostkowej postaci dawkowania.

4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, że stosunek masowy estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) wynosi 1 : 0,817.

5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego w stosunku masowym 1 : 0,6:1,0 odpowiednio jako składnik A oraz składnik B, którym jest amid kwasu nikotynowego w stosunku masowym do estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) 1 : 0,1:2 w zakresie dawki dobowej amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg-500 mg jako łączny preparat do prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.

6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania sekwencyjnego.

7. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania w jednostkowej postaci dawkowania.

8. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6 albo 7, znamienna tym, że stosunek masowy estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) wynosi 1 : 0,817.