JPH07118229A - 尿素誘導体およびその製造法 - Google Patents
尿素誘導体およびその製造法Info
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- JPH07118229A JPH07118229A JP28447193A JP28447193A JPH07118229A JP H07118229 A JPH07118229 A JP H07118229A JP 28447193 A JP28447193 A JP 28447193A JP 28447193 A JP28447193 A JP 28447193A JP H07118229 A JPH07118229 A JP H07118229A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式:
[式中、R1はハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキ
ル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシもしくはアシ
ルアミノで置換されていてもよいアリ−ル、R2は水
素;アルキル;シクロアルキル;またはシクロ(低級)
アルキル、シクロ(低級)アルケニル、複素環基もしく
はハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる
群より選ばれた置換基をもっていてもよいアリールで置
換された低級アルキル;R3は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、保護されたヒドロキシ、カルボキシ、保護されたカ
ルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲンで置換さ
れていてもよい低級アルキル、および低級アルキルアミ
ノからなる群より選ばれた置換基をもっていてもよいア
リール、R4は水素、ハロゲン、低級アルキル、または
アリール、Aは単結合または低級アルキレン、をそれぞ
れ意味する]で表される化合物およびその塩。 【効果】 上記化合物を有効成分とする医薬品は高コレ
ステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症
の予防および/または治療に有用である。
ル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシもしくはアシ
ルアミノで置換されていてもよいアリ−ル、R2は水
素;アルキル;シクロアルキル;またはシクロ(低級)
アルキル、シクロ(低級)アルケニル、複素環基もしく
はハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる
群より選ばれた置換基をもっていてもよいアリールで置
換された低級アルキル;R3は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、保護されたヒドロキシ、カルボキシ、保護されたカ
ルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲンで置換さ
れていてもよい低級アルキル、および低級アルキルアミ
ノからなる群より選ばれた置換基をもっていてもよいア
リール、R4は水素、ハロゲン、低級アルキル、または
アリール、Aは単結合または低級アルキレン、をそれぞ
れ意味する]で表される化合物およびその塩。 【効果】 上記化合物を有効成分とする医薬品は高コレ
ステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症
の予防および/または治療に有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規な尿素誘導体および
その塩に関する。より詳しくは、アシル−CoA:コレ
ステロールアシルトランスフェラーゼ(以下ACATと
称する)阻害活性を有する新規尿素誘導体およびその
塩、その製造法、およびそれらを有効成分として含有す
る高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動
脈硬化症またはこれらが原因の疾患の予防および/また
は治療剤に関するものである。
その塩に関する。より詳しくは、アシル−CoA:コレ
ステロールアシルトランスフェラーゼ(以下ACATと
称する)阻害活性を有する新規尿素誘導体およびその
塩、その製造法、およびそれらを有効成分として含有す
る高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動
脈硬化症またはこれらが原因の疾患の予防および/また
は治療剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】尿素誘導体のあるものは、たとえば米国
特許4,473,579号、同4,623,662号、
欧州特許出願公開0354994号、同0399422
号、国際特許出願公開WO91/13871号に記載さ
れているように、ACAT阻害剤として既に知られてい
る。
特許4,473,579号、同4,623,662号、
欧州特許出願公開0354994号、同0399422
号、国際特許出願公開WO91/13871号に記載さ
れているように、ACAT阻害剤として既に知られてい
る。
【0003】
【発明の目的】本発明の一つの目的は、ACAT阻害活
性を有する新規かつ有用な尿素誘導体およびその塩を提
供することである。本発明の他の目的は、前記尿素誘導
体およびその塩の製造法を提供することである。本発明
のさらに他の目的は、前記尿素誘導体および医薬として
許容されるその塩を有効成分として含有する高コレステ
ロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症また
はこれらが原因の疾患の予防および/または治療剤を提
供することである。
性を有する新規かつ有用な尿素誘導体およびその塩を提
供することである。本発明の他の目的は、前記尿素誘導
体およびその塩の製造法を提供することである。本発明
のさらに他の目的は、前記尿素誘導体および医薬として
許容されるその塩を有効成分として含有する高コレステ
ロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症また
はこれらが原因の疾患の予防および/または治療剤を提
供することである。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】高い血中コレステロー
ル値および血中脂質値は、アテローム性動脈硬化症の発
症を引き起こす条件となる。ACATの触媒作用による
コレステロールのエステル化を阻害すると、コレステロ
ールの腸管吸収が抑制され、また動脈壁内膜におけるコ
レステロール・エステルの細胞内蓄積を減少させること
はよく知られる。従って、ACAT阻害薬は、高コレス
テロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症ま
たはこれらが原因の疾患、たとえば心不全(たとえば狭
心症、心筋梗塞など)、脳血管障害(たとえば脳梗塞、
脳卒中など)、動脈瘤、末梢血管障害、黄色腫、経皮経
管冠動脈形成術後の再発狭窄症などの予防および/また
は治療に有用である。
ル値および血中脂質値は、アテローム性動脈硬化症の発
症を引き起こす条件となる。ACATの触媒作用による
コレステロールのエステル化を阻害すると、コレステロ
ールの腸管吸収が抑制され、また動脈壁内膜におけるコ
レステロール・エステルの細胞内蓄積を減少させること
はよく知られる。従って、ACAT阻害薬は、高コレス
テロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症ま
たはこれらが原因の疾患、たとえば心不全(たとえば狭
心症、心筋梗塞など)、脳血管障害(たとえば脳梗塞、
脳卒中など)、動脈瘤、末梢血管障害、黄色腫、経皮経
管冠動脈形成術後の再発狭窄症などの予防および/また
は治療に有用である。
【0005】
【発明の構成】本発明の目的化合物である尿素誘導体は
新規であり、下記一般式(I): [式中、R1はハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキ
ル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシもしくはアシ
ルアミノで置換されていてもよいアリ−ル、R2は水
素;アルキル;シクロアルキル;またはシクロ(低級)
アルキル、シクロ(低級)アルケニル、複素環基もしく
はハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる
群より選ばれた置換基をもっていてもよいアリールで置
換された低級アルキル;R3は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、保護されたヒドロキシ、カルボキシ、保護されたカ
ルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲンで置換さ
れていてもよい低級アルキル、および低級アルキルアミ
ノからなる群より選ばれた置換基をもっていてもよいア
リール、R4は水素、ハロゲン、低級アルキル、または
アリール、Aは単結合または低級アルキレン、をそれぞ
れ意味する]で表される化合物およびその塩である。目
的化合物(I)またはその塩は、下記の反応式で示され
る方法によって製造することができる。
新規であり、下記一般式(I): [式中、R1はハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキ
ル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシもしくはアシ
ルアミノで置換されていてもよいアリ−ル、R2は水
素;アルキル;シクロアルキル;またはシクロ(低級)
アルキル、シクロ(低級)アルケニル、複素環基もしく
はハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる
群より選ばれた置換基をもっていてもよいアリールで置
換された低級アルキル;R3は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、保護されたヒドロキシ、カルボキシ、保護されたカ
ルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲンで置換さ
れていてもよい低級アルキル、および低級アルキルアミ
ノからなる群より選ばれた置換基をもっていてもよいア
リール、R4は水素、ハロゲン、低級アルキル、または
アリール、Aは単結合または低級アルキレン、をそれぞ
れ意味する]で表される化合物およびその塩である。目
的化合物(I)またはその塩は、下記の反応式で示され
る方法によって製造することができる。
【0006】製造法1
【0007】製造法2
【0008】製造法3 [上記各式中、R1、R2、R3、R4、Aはそれぞれ前記
定義の通りであり、R3 aはニトロで置換されたアリー
ル、R3 bはアミノで置換されたアリール、R3 cは保護さ
れたヒドロキシで置換されたアリール、R3 dはヒドロキ
シで置換されたアリール、をそれぞれ示す]。
定義の通りであり、R3 aはニトロで置換されたアリー
ル、R3 bはアミノで置換されたアリール、R3 cは保護さ
れたヒドロキシで置換されたアリール、R3 dはヒドロキ
シで置換されたアリール、をそれぞれ示す]。
【0009】本明細書の前記および後記の記載におい
て、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を
次に詳細に説明する。
て、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を
次に詳細に説明する。
【0010】「低級」とは、特記しない限り、炭素原子
数1ないし6を意味する。
数1ないし6を意味する。
【0011】「アルキル」には低級アルキルおよび高級
アルキルが含まれる。シクロアルキル」には、シクロ
(低級)アルキルおよびシクロ(高級)アルキルが含ま
れる。
アルキルが含まれる。シクロアルキル」には、シクロ
(低級)アルキルおよびシクロ(高級)アルキルが含ま
れる。
【0012】「シクロ(低級)アルキル」における低級
部分とは、炭素原子数3ないし6を意味する。
部分とは、炭素原子数3ないし6を意味する。
【0013】「シクロ(低級)アルケニル」における低
級部分とは、炭素原子数3ないし6を意味する。
級部分とは、炭素原子数3ないし6を意味する。
【0014】「低級アルキル」ならびに「低級アルキル
アミノ」および「アル(低級)アルキル」における低級
アルキル部分の好適な例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等の直鎖
または分岐アルキルを挙げることができ、なかでも好ま
しいものはメチル、エチル、プロピル、ペンチルまたは
イソプロピルである。
アミノ」および「アル(低級)アルキル」における低級
アルキル部分の好適な例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等の直鎖
または分岐アルキルを挙げることができ、なかでも好ま
しいものはメチル、エチル、プロピル、ペンチルまたは
イソプロピルである。
【0015】好適な「シクロ(低級)アルキル」として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを挙げることができる。好適な「シ
クロ(低級)アルケニル」としては、シクロプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘ
キセニルを挙げることができる。
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを挙げることができる。好適な「シ
クロ(低級)アルケニル」としては、シクロプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘ
キセニルを挙げることができる。
【0016】「高級」とは、特記ない限り、炭素原子数
7ないし20を意味する。好適な「高級アルキル」とし
ては、ヘプチル、オクチル、ノニ、。デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナ
デシル、エイコシル、メチルヘプチル、メチルオクチ
ル、メチルノニル、メチルデシル、エチルヘプチル、エ
チルオクチル、エチルノニル、エチルデシルなどの直鎖
または分岐アルキルを挙げることができ、なかでも好ま
しいのは、炭素原子数7ないし10個を持つものであ
り、最も好ましいのはヘプチルである。
7ないし20を意味する。好適な「高級アルキル」とし
ては、ヘプチル、オクチル、ノニ、。デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナ
デシル、エイコシル、メチルヘプチル、メチルオクチ
ル、メチルノニル、メチルデシル、エチルヘプチル、エ
チルオクチル、エチルノニル、エチルデシルなどの直鎖
または分岐アルキルを挙げることができ、なかでも好ま
しいのは、炭素原子数7ないし10個を持つものであ
り、最も好ましいのはヘプチルである。
【0017】好適な「シクロ(高級)アルキル」として
は、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、
シクロデシル、シクロウンデシル、シクロトリデシル、
シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキ
サデシル、シクロヘプタデシル、シクロオクタデシル、
シクロノナデシル、シクロエイコシルを挙げることがで
き、なかでも好ましいのは炭素原子7ないし10個を有
するものである。
は、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、
シクロデシル、シクロウンデシル、シクロトリデシル、
シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキ
サデシル、シクロヘプタデシル、シクロオクタデシル、
シクロノナデシル、シクロエイコシルを挙げることがで
き、なかでも好ましいのは炭素原子7ないし10個を有
するものである。
【0018】好適な「低級アルコキシ」としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシなどの直鎖または分枝アルコキシを
挙げることができる。なかでも好ましいのはメトキシで
ある。
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシなどの直鎖または分枝アルコキシを
挙げることができる。なかでも好ましいのはメトキシで
ある。
【0019】好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩
素、およびヨウ素を挙げることができ、なかでも好まし
いのは、フッ素または塩素である。
素、およびヨウ素を挙げることができ、なかでも好まし
いのは、フッ素または塩素である。
【0020】好適な「アリール」としては、フェニル、
ナフチル、フルオレニル、ハロゲンもしくは低級アルキ
ルで置換されたフェニル(例えばトリル、キシリル、メ
シチル、クメニル、ジイソプロピルフェニル等)、等を
挙げることができ、なかでも好ましいのは、フェニル、
ハロゲンまたは低級アルキルで置換されたフェニルであ
る。
ナフチル、フルオレニル、ハロゲンもしくは低級アルキ
ルで置換されたフェニル(例えばトリル、キシリル、メ
シチル、クメニル、ジイソプロピルフェニル等)、等を
挙げることができ、なかでも好ましいのは、フェニル、
ハロゲンまたは低級アルキルで置換されたフェニルであ
る。
【0021】好適な「低級アルキルアミノ」としては、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなどのモノまたはジ(低級アルキル)アミノを
挙げることができ、なかでも好ましいものはジメチルア
ミノである。好適な「アル(低級)アルキル」として
は、フェニル(低級)アルキル(たとえばベンジル、フ
エネチル、フェニルプロピルなど)、ベンズヒドリル、
トリチル、トリルメチル、キシリルメチル、メシチルメ
チル、クメニルメチルなどを挙げることができ、なかで
も好ましいのはフェニル(低級)アルキルであり、最も
好ましいのはベンジルである。
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなどのモノまたはジ(低級アルキル)アミノを
挙げることができ、なかでも好ましいものはジメチルア
ミノである。好適な「アル(低級)アルキル」として
は、フェニル(低級)アルキル(たとえばベンジル、フ
エネチル、フェニルプロピルなど)、ベンズヒドリル、
トリチル、トリルメチル、キシリルメチル、メシチルメ
チル、クメニルメチルなどを挙げることができ、なかで
も好ましいのはフェニル(低級)アルキルであり、最も
好ましいのはベンジルである。
【0022】好適「低級アルキレン」としては、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチレ
ンなどの直鎖または分枝アルキレンを挙げることができ
る。R1およびR3におけるアリール基は、前記置換基1
ないし5個で置換されていてもよく、好ましい置換基の
数は1、2または3個である。R2におけるアルキルの
置換基としてのアリール基は、前記置換基1ないし5個
で置換されていてもよく、好ましい置換基の数は1,2
または3個である。
ン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチレ
ンなどの直鎖または分枝アルキレンを挙げることができ
る。R1およびR3におけるアリール基は、前記置換基1
ないし5個で置換されていてもよく、好ましい置換基の
数は1、2または3個である。R2におけるアルキルの
置換基としてのアリール基は、前記置換基1ないし5個
で置換されていてもよく、好ましい置換基の数は1,2
または3個である。
【0023】好適な「ハロゲンで置換されたアリール」
としては、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモ
フェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、ト
リクロロフェニル又はトリフルオロフェニルを挙げるこ
とができる。
としては、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモ
フェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、ト
リクロロフェニル又はトリフルオロフェニルを挙げるこ
とができる。
【0024】好適な「複素環基」としては、窒素原子、
酸素原子もしくは硫黄原子などのヘテロ原子を少なくと
も1個有する飽和または不飽和の単環または多環式複素
環基を挙げることができる。
酸素原子もしくは硫黄原子などのヘテロ原子を少なくと
も1個有する飽和または不飽和の単環または多環式複素
環基を挙げることができる。
【0025】上記の如く定義した「複素環基」の好まし
い例としては、窒素原子1ないし4個を有する3ないし
8員、より好ましくは5ないし6員の不飽和複素単環
基、たとえばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リジル、ピリジルN−オキシド、ジヒドロピリジル、テ
トラヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラジニル、
テトラゾリルなど;窒素原子1ないし4個を有する3な
いし8員、より好ましくは5ないし6員の飽和複素単環
基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニルなど;窒素原子1ないし5個を有す
る不飽和縮合複素環基、たとえば、インドリル、イソイ
ンドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリ
ルなど;
い例としては、窒素原子1ないし4個を有する3ないし
8員、より好ましくは5ないし6員の不飽和複素単環
基、たとえばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リジル、ピリジルN−オキシド、ジヒドロピリジル、テ
トラヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラジニル、
テトラゾリルなど;窒素原子1ないし4個を有する3な
いし8員、より好ましくは5ないし6員の飽和複素単環
基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニルなど;窒素原子1ないし5個を有す
る不飽和縮合複素環基、たとえば、インドリル、イソイ
ンドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリ
ルなど;
【0026】酸素原子1ないし2個および窒素原子1な
いし3個を有する3ないし8員の不飽和複素単環基、た
とえばオキサゾリル、イソオキゾリル、オキサジアゾリ
ルなど;酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし
3個を有する3ないし8員の飽和複素単環基、たとえば
モルホリノ、シドノニルなど;酸素原子1ないし2個お
よび窒素原子1ないし3個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンザオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾ
リルなど。
いし3個を有する3ないし8員の不飽和複素単環基、た
とえばオキサゾリル、イソオキゾリル、オキサジアゾリ
ルなど;酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし
3個を有する3ないし8員の飽和複素単環基、たとえば
モルホリノ、シドノニルなど;酸素原子1ないし2個お
よび窒素原子1ないし3個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンザオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾ
リルなど。
【0027】硫黄原子1ないし2個および窒素原子1な
いし3個を有する不飽和3ないし8員の不飽和複素単環
基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾ
リルなど;酸素原子1個を有する3ないし8員の不飽和
複素単環基、たとえばフリルなど;酸素原子1ないし2
個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾフラニ
ルなど;などを挙げることができる。
いし3個を有する不飽和3ないし8員の不飽和複素単環
基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾ
リルなど;酸素原子1個を有する3ないし8員の不飽和
複素単環基、たとえばフリルなど;酸素原子1ないし2
個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾフラニ
ルなど;などを挙げることができる。
【0028】複素環基として好ましいものは、ピリジル
またはフリルである。
またはフリルである。
【0029】「アシルアミノ」における好適なアシル部
分としては、カルボキシ;エステル化されたカルボキ
シ;低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリール
およびヒドロキシからなる群より選ばれる置換基で置換
されていてもよいカルバモイル;低級アルカノイル;複
素環カルボニル;低級アルキルスルホニル;などを挙げ
ることができる。
分としては、カルボキシ;エステル化されたカルボキ
シ;低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリール
およびヒドロキシからなる群より選ばれる置換基で置換
されていてもよいカルバモイル;低級アルカノイル;複
素環カルボニル;低級アルキルスルホニル;などを挙げ
ることができる。
【0030】エステル化されたカルボキシとしては、置
換または非置換低級アルコキシカルボニル(たとえばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル、2−ヨードエトキシカルボニル、2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニルなど)、置換または非置換
アリールオキシカルボニル(例えばフェノキシカルボニ
ル、4−ニトロフェノキシカルボニル、2−ナフチルオ
キシカルボニルなど)、置換または非置換アル(低級)
アルコキシカルボニル(たとえばベンジルオキシカルボ
ニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオ
キシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル
など)などを挙げることができる。
換または非置換低級アルコキシカルボニル(たとえばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル、2−ヨードエトキシカルボニル、2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニルなど)、置換または非置換
アリールオキシカルボニル(例えばフェノキシカルボニ
ル、4−ニトロフェノキシカルボニル、2−ナフチルオ
キシカルボニルなど)、置換または非置換アル(低級)
アルコキシカルボニル(たとえばベンジルオキシカルボ
ニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオ
キシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル
など)などを挙げることができる。
【0031】低級アルカノイルとしてはホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、などが
挙げられ、なかでも好ましいのはアセチルである。、
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、などが
挙げられ、なかでも好ましいのはアセチルである。、
【0032】「複素環カルボニル」における複素環部分
としては、「複素環基」で例示したのと同じものを挙げ
ることができる。
としては、「複素環基」で例示したのと同じものを挙げ
ることができる。
【0033】低級アルキルスルホニルとしては、メチル
スルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルな
どが挙げられ、なかでも好ましいものはメチルスルホニ
ルである。好適な「アシルアミノ」としては、低級アル
カノイルアミノおよび低級アルキルスルホニルアミノを
挙げることができ、なかでも好ましいのはアセチルアミ
ノまたはメチルスルホニルアミノである。好適な「保護
されたカルボキシ」としては、上記したエステル化され
たカルボキシ等が挙げられる。
スルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルな
どが挙げられ、なかでも好ましいものはメチルスルホニ
ルである。好適な「アシルアミノ」としては、低級アル
カノイルアミノおよび低級アルキルスルホニルアミノを
挙げることができ、なかでも好ましいのはアセチルアミ
ノまたはメチルスルホニルアミノである。好適な「保護
されたカルボキシ」としては、上記したエステル化され
たカルボキシ等が挙げられる。
【0034】好適な「保護されたヒドロキシ」として
は、上記した低級アルキル、上記した「アル(低級)ア
ルキル」などによって保護されたヒドロキシが挙げられ
る。好ましい化合物(I)としては、R1がハロゲン、
ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、
低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノもしくは低級
アルキルスルホニルアミノで置換されていてもよいアリ
−ル(より好ましくはフェニル、ハロゲンまたは低級ア
ルキルで置換されたフェニル)、R2が水素;アルキ
ル;シクロアルキル;またはシクロ(低級)アルキル、
シクロ(低級)アルケニル、複素環基(より好ましくは
ピリジルまたはフリル)もしくはハロゲン、ヒドロキシ
もしくは低級アルコキシで置換されていてもよいアリ−
ル(より好ましくはフェニル、ハロゲンまたは低級アル
キルで置換されたフェニル)で置換された低級アルキ
ル、R3がハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキ
シ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ニトロ、シア
ノ、アミノ、ハロゲンで置換されていてもよい低級アル
キル、および低級アルキルアミノからなる群より選ばれ
た置換基をもっていてもよいアリール、R4が水素、ハ
ロゲン、低級アルキル、またはアリール(より好ましく
はフェニル)、Aが単結合または低級アルキレンである
もの;またはR1がハロゲン、ニトロ、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、低級アルカノイルアミノもしくは低級ア
ルコキシで置換されていてもよいアリ−ル(より好まし
くはフェニル、ハロゲンまたは低級アルキルで置換され
たフェニル)、R2がアルキル、シクロアルキルまたは
アル(低級)アルキル(より好ましくはフェニル(低
級)アルキル)、R3がハロゲン、ヒドロキシ、保護さ
れたヒドロキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、
ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲンで置換されていても
よい低級アルキル、および低級アルキルアミノからなる
群より選ばれた置換基をもっていてもよいアリール、R
4が水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアリール
(より好ましくはフェニル)、Aが単結合または低級ア
ルキレンであるものを挙げることができる。
は、上記した低級アルキル、上記した「アル(低級)ア
ルキル」などによって保護されたヒドロキシが挙げられ
る。好ましい化合物(I)としては、R1がハロゲン、
ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、
低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノもしくは低級
アルキルスルホニルアミノで置換されていてもよいアリ
−ル(より好ましくはフェニル、ハロゲンまたは低級ア
ルキルで置換されたフェニル)、R2が水素;アルキ
ル;シクロアルキル;またはシクロ(低級)アルキル、
シクロ(低級)アルケニル、複素環基(より好ましくは
ピリジルまたはフリル)もしくはハロゲン、ヒドロキシ
もしくは低級アルコキシで置換されていてもよいアリ−
ル(より好ましくはフェニル、ハロゲンまたは低級アル
キルで置換されたフェニル)で置換された低級アルキ
ル、R3がハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキ
シ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ニトロ、シア
ノ、アミノ、ハロゲンで置換されていてもよい低級アル
キル、および低級アルキルアミノからなる群より選ばれ
た置換基をもっていてもよいアリール、R4が水素、ハ
ロゲン、低級アルキル、またはアリール(より好ましく
はフェニル)、Aが単結合または低級アルキレンである
もの;またはR1がハロゲン、ニトロ、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、低級アルカノイルアミノもしくは低級ア
ルコキシで置換されていてもよいアリ−ル(より好まし
くはフェニル、ハロゲンまたは低級アルキルで置換され
たフェニル)、R2がアルキル、シクロアルキルまたは
アル(低級)アルキル(より好ましくはフェニル(低
級)アルキル)、R3がハロゲン、ヒドロキシ、保護さ
れたヒドロキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、
ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲンで置換されていても
よい低級アルキル、および低級アルキルアミノからなる
群より選ばれた置換基をもっていてもよいアリール、R
4が水素、ハロゲン、低級アルキル、またはアリール
(より好ましくはフェニル)、Aが単結合または低級ア
ルキレンであるものを挙げることができる。
【0035】より好ましい化合物(I)としては、R1
がハロゲンまたは低級アルキルで置換されたアリール
(より好ましくはフェニル)、R2がアルキル、シクロ
アルキルまたはアル(低級)アルキル(より好ましくは
フェニル(低級)アルキル)、R3がハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、置換または非置換アル(低級)
アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ
ゲンで置換されていてもよい低級アルキル、および低級
アルキルアミノからなる群より選ばれた置換基をもって
いてもよいアリール、R4が水素、ハロゲン、Aが単結
合または低級アルキレンであるものを挙げることができ
る。
がハロゲンまたは低級アルキルで置換されたアリール
(より好ましくはフェニル)、R2がアルキル、シクロ
アルキルまたはアル(低級)アルキル(より好ましくは
フェニル(低級)アルキル)、R3がハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、置換または非置換アル(低級)
アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ
ゲンで置換されていてもよい低級アルキル、および低級
アルキルアミノからなる群より選ばれた置換基をもって
いてもよいアリール、R4が水素、ハロゲン、Aが単結
合または低級アルキレンであるものを挙げることができ
る。
【0036】目的化合物(I)の医薬として許容される
塩の好適な例としては、慣用の無毒性の塩、たとえば無
機酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩等)、有機酸付加塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等)、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カ
リウム塩等)などを挙げることができる。
塩の好適な例としては、慣用の無毒性の塩、たとえば無
機酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩等)、有機酸付加塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等)、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カ
リウム塩等)などを挙げることができる。
【0037】目的化合物(I)の製造法を以下に詳細に
述べる。 製造法1 目的化合物(I)またはその塩は、化合物(II)を化
合物(III)またはその塩と反応させることによって
製造することができる。化合物(III)の好適な塩と
しては、酸付加塩、たとえば無機酸付加塩(例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等)、有機酸付加
塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等)、無機塩基と
の塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等)などを挙げ
ることができる。
述べる。 製造法1 目的化合物(I)またはその塩は、化合物(II)を化
合物(III)またはその塩と反応させることによって
製造することができる。化合物(III)の好適な塩と
しては、酸付加塩、たとえば無機酸付加塩(例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等)、有機酸付加
塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等)、無機塩基と
の塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等)などを挙げ
ることができる。
【0038】反応は、通常、ジオキサン、クロロホル
ム、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルな
どの慣用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない有機
溶媒などの溶媒中で行なわれる。
ム、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルな
どの慣用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない有機
溶媒などの溶媒中で行なわれる。
【0039】反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ(低
級)アルキルアミン、ピリジン、N−(低級)アルキル
モルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミ
ンなどの無機もしくは有機塩基の存在下で行なうことも
できる。反応温度は特に限定されず、冷却下または室温
で反応を行なうことが好ましい。
級)アルキルアミン、ピリジン、N−(低級)アルキル
モルホリン、N,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミ
ンなどの無機もしくは有機塩基の存在下で行なうことも
できる。反応温度は特に限定されず、冷却下または室温
で反応を行なうことが好ましい。
【0040】製造法2 目的化合物(Ib)またはその塩は、化合物(Ia)ま
たはその塩を還元に付すことによって製造することがで
きる。化合物(Ia)および化合物(Ib)の好適な塩
としては化合物(I)で例示したものと同じものを挙げ
ることができる。
たはその塩を還元に付すことによって製造することがで
きる。化合物(Ia)および化合物(Ib)の好適な塩
としては化合物(I)で例示したものと同じものを挙げ
ることができる。
【0041】本還元は化学的還元および接触還元を含む
常法によって行われる。化学的還元に使用される好適な
還元剤は、例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば
塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p−トル
エンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無
機酸との組合せである。
常法によって行われる。化学的還元に使用される好適な
還元剤は、例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば
塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p−トル
エンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無
機酸との組合せである。
【0042】接触還元に使用される好適な触媒は、例え
ば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、
例えば還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触
媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元
銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用の
ものである。
ば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、
例えば還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触
媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元
銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用の
ものである。
【0043】還元は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミドのよ
うな反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれ
らの混合物中で行われる。さらに、化学的還元に使用す
る上記酸が液体である場合には、それらを溶媒として使
用することもできる。さらにまた、接触還元に使用され
る好適な溶媒としては、上記溶媒、ならびにジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のようなそ
の他の常用の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられ
る。
ル、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミドのよ
うな反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれ
らの混合物中で行われる。さらに、化学的還元に使用す
る上記酸が液体である場合には、それらを溶媒として使
用することもできる。さらにまた、接触還元に使用され
る好適な溶媒としては、上記溶媒、ならびにジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のようなそ
の他の常用の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられ
る。
【0044】この反応の反応温度は特に限定されない
が、通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
が、通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
【0045】製造法3 目的化合物(Id)またはその塩は、化合物(Ic)ま
たはその塩をヒドロキシ保護基の脱離に付すことによっ
て製造することができる。化合物(Ic)および化合物
(Id)の好適な塩としては化合物(I)で例示したも
のと同じものを挙げることができる。
たはその塩をヒドロキシ保護基の脱離に付すことによっ
て製造することができる。化合物(Ic)および化合物
(Id)の好適な塩としては化合物(I)で例示したも
のと同じものを挙げることができる。
【0046】この反応は加水分解、還元等の常法により
行われる。加水分解は塩基または酸(ルイス酸も含む)
の存在下で行うことが望ましい。好適な塩基としては、
アルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム等)、アル
カリ土類金属(例えばマグネシウム、カルシウム等)、
これらの水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、トリ
アルキルアミン(例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン等)、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ
[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]−ウンデク−7等の無機塩基または有機
塩基を挙げることができる。
行われる。加水分解は塩基または酸(ルイス酸も含む)
の存在下で行うことが望ましい。好適な塩基としては、
アルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム等)、アル
カリ土類金属(例えばマグネシウム、カルシウム等)、
これらの水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、トリ
アルキルアミン(例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン等)、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ[4.
3.0]ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ
[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]−ウンデク−7等の無機塩基または有機
塩基を挙げることができる。
【0047】好適な酸としては、有機酸(例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸、p−トルエンスルホン酸等)および無機酸(例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、塩化ア
ンモニウム等)を挙げることができる。トリハロ酢酸
(例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等)等のル
イス酸を用いる脱離反応はカチオン捕捉剤(例えばアニ
ソール、フェノール等)の存在下に行うことが望まし
い。
酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸、p−トルエンスルホン酸等)および無機酸(例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、塩化ア
ンモニウム等)を挙げることができる。トリハロ酢酸
(例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等)等のル
イス酸を用いる脱離反応はカチオン捕捉剤(例えばアニ
ソール、フェノール等)の存在下に行うことが望まし
い。
【0048】反応は通常、水、アルコ−ル(例えばメタ
ノ−ル、エタノ−ル等)、テトラヒドロフラン、塩化メ
チレン、これらの混合物のような溶媒中または反応に悪
影響を及ぼさないその他のあらゆる溶媒中で行われる。
液状塩基あるいは酸も溶媒として用いることができる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却ないし加温
下で行われる。
ノ−ル、エタノ−ル等)、テトラヒドロフラン、塩化メ
チレン、これらの混合物のような溶媒中または反応に悪
影響を及ぼさないその他のあらゆる溶媒中で行われる。
液状塩基あるいは酸も溶媒として用いることができる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却ないし加温
下で行われる。
【0049】脱離反応に用いることのできる還元法とし
ては、化学還元および接触還元を挙げることができる。
還元は化学的還元および接触還元を含む常法によって行
われる。
ては、化学還元および接触還元を挙げることができる。
還元は化学的還元および接触還元を含む常法によって行
われる。
【0050】化学的還元に使用される好適な還元剤は、
例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロ
ム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホ
ン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組
合せである。
例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロ
ム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホ
ン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組
合せである。
【0051】接触還元に使用される好適な触媒は、例え
ば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、
例えば還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触
媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元
銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用の
ものである。
ば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、
例えば還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触
媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元
銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用の
ものである。
【0052】還元は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミドのよ
うな反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれ
らの混合物中で行われる。さらに、化学的還元に使用す
る上記酸が液体である場合には、それらを溶媒として使
用することもできる。さらにまた、接触還元に使用され
る好適な溶媒としては、上記溶媒、ならびにジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のようなそ
の他の常用の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられ
る。この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は
冷却下ないし加温下に反応が行われる。
ル、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミドのよ
うな反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれ
らの混合物中で行われる。さらに、化学的還元に使用す
る上記酸が液体である場合には、それらを溶媒として使
用することもできる。さらにまた、接触還元に使用され
る好適な溶媒としては、上記溶媒、ならびにジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のようなそ
の他の常用の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられ
る。この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は
冷却下ないし加温下に反応が行われる。
【0053】原料化合物(II)、(III)は、例え
ば後述の製造例で示される方法で製造することができ
る。
ば後述の製造例で示される方法で製造することができ
る。
【0054】前記製造法で得られた化合物は、粉末化、
再結晶、カラムクロマトグラフィー、再析出などの慣用
の方法で単離、精製することができる。化合物(I)お
よびその他の化合物には不斉炭素に基づく1個以上の立
体異性体が存在する場合があるが、これらの異性体およ
びそれらの混合物はすべて本発明の範囲に含まれる。
再結晶、カラムクロマトグラフィー、再析出などの慣用
の方法で単離、精製することができる。化合物(I)お
よびその他の化合物には不斉炭素に基づく1個以上の立
体異性体が存在する場合があるが、これらの異性体およ
びそれらの混合物はすべて本発明の範囲に含まれる。
【0055】目的化合物(I)および医薬として許容さ
れるその塩は強力なACAT阻害活性を有するので、高
コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬
化症またはこれらが原因の疾患の予防および/または治
療に有用である。
れるその塩は強力なACAT阻害活性を有するので、高
コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬
化症またはこれらが原因の疾患の予防および/または治
療に有用である。
【0056】
【発明の効果】目的化合物(I)の有用性を示すため
に、化合物(I)のの代表的化合物の薬理試験データを
以下に示す。 試験 Acyl−CoA:コレステロールアシルトランスフェ
ラーゼ(ACAT)阻害活性
に、化合物(I)のの代表的化合物の薬理試験データを
以下に示す。 試験 Acyl−CoA:コレステロールアシルトランスフェ
ラーゼ(ACAT)阻害活性
【0057】方法 ACAT活性は、ジャーナル・オブ・リピッド・リサー
チ(Journal of Lipid Resear
ch) 24巻、1127頁 (1983)に記載のH
eiderらの方法で測定した。ACAT酵素は、2%
濃度コレステロールを含む飼料を8週間にわたって給餌
した雄性18週令の日本在来種白色ウサギの小腸粘膜ミ
クロソ−ム画分から調製した。化合物の阻害活性は、[
14C]オレオイル−CoAと内因性コレステロールから
生成する標識コレステロールエステルに量を次の方法で
測定し算出した。すなわち[14C]オレオイル−Co
A、ミクロソ−ムおよび試験化合物を37℃で5分間イ
ンキュベートした。次いでクロロホルム−メタノール
(2:1、v/v)を加えて反応を停止させた。クロロ
ホルム−メタノール抽出物中のコレステロールエステル
画分を薄層クロマトグラフィーで分離し、その放射能を
計数した。
チ(Journal of Lipid Resear
ch) 24巻、1127頁 (1983)に記載のH
eiderらの方法で測定した。ACAT酵素は、2%
濃度コレステロールを含む飼料を8週間にわたって給餌
した雄性18週令の日本在来種白色ウサギの小腸粘膜ミ
クロソ−ム画分から調製した。化合物の阻害活性は、[
14C]オレオイル−CoAと内因性コレステロールから
生成する標識コレステロールエステルに量を次の方法で
測定し算出した。すなわち[14C]オレオイル−Co
A、ミクロソ−ムおよび試験化合物を37℃で5分間イ
ンキュベートした。次いでクロロホルム−メタノール
(2:1、v/v)を加えて反応を停止させた。クロロ
ホルム−メタノール抽出物中のコレステロールエステル
画分を薄層クロマトグラフィーで分離し、その放射能を
計数した。
【0058】結果
【表1】
【0059】本発明化合物(I)を治療目的に使用する
には、各化合物を有効成分とし、経口または非経口投与
あるいは外用(局所投与)に適した有機または無機の固
形ないしは液状の賦形剤など、医薬として許容される担
体を配合して製剤化することができる。これらの製剤に
は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、座剤、液剤、
ローション、懸濁液、乳剤、軟膏剤、ゲル剤その他が挙
げられる。所望により、これらの製剤に助剤、安定化
剤、湿潤ないし乳化剤、緩衝剤、その他常用の添加剤を
加えることができる。化合物(I)の投与量は患者の年
齢および症状などによって異なるが、前記諸疾患に対す
る化合物(I)の有効投与量は一回平均約0.1mg,
1mg,10mg,50mg,100mg,250m
g,500mg,1,000mgなどである。一般に患
者一人当たり日量0.1mgないし約1,000mgを
用いることができる。
には、各化合物を有効成分とし、経口または非経口投与
あるいは外用(局所投与)に適した有機または無機の固
形ないしは液状の賦形剤など、医薬として許容される担
体を配合して製剤化することができる。これらの製剤に
は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、座剤、液剤、
ローション、懸濁液、乳剤、軟膏剤、ゲル剤その他が挙
げられる。所望により、これらの製剤に助剤、安定化
剤、湿潤ないし乳化剤、緩衝剤、その他常用の添加剤を
加えることができる。化合物(I)の投与量は患者の年
齢および症状などによって異なるが、前記諸疾患に対す
る化合物(I)の有効投与量は一回平均約0.1mg,
1mg,10mg,50mg,100mg,250m
g,500mg,1,000mgなどである。一般に患
者一人当たり日量0.1mgないし約1,000mgを
用いることができる。
【0060】
【実施例】以下、製造例および実施例にしたがってこの
発明をさらに詳細に説明する。
発明をさらに詳細に説明する。
【0061】製造例1 1−(4−クロロフェニル)−2−ピロールカルバルデ
ヒド(800mg)とベンジルアミン(466mg)の
メタノール(35ml)中混合物を室温で30分間攪拌
する。この混合物にナトリウムシアノボロハイドライド
(275mg)の酢酸(4ml)溶液を少しずつ室温で
加え、混合物を室温で4.5時間攪拌する。メタノール
を留去し、得られた残渣をクロロホルムで抽出する。抽
出液を水と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾
燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを使
用するクロマトグラフィーに付す。酢酸エチルとn−ヘ
キサン(1:6)の混液で溶出して、N−ベンジル[1
−(4−クロロフェニル)ピロール−2−イル]メチル
アミン(675mg)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.70(2H,
s),3.76(2H,s),6.25(2H,d,J
=2.5Hz),6.80(1H,t,J=2.5H
z),7.20−7.46(9H,m) M S:295(M+ −1)
ヒド(800mg)とベンジルアミン(466mg)の
メタノール(35ml)中混合物を室温で30分間攪拌
する。この混合物にナトリウムシアノボロハイドライド
(275mg)の酢酸(4ml)溶液を少しずつ室温で
加え、混合物を室温で4.5時間攪拌する。メタノール
を留去し、得られた残渣をクロロホルムで抽出する。抽
出液を水と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾
燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを使
用するクロマトグラフィーに付す。酢酸エチルとn−ヘ
キサン(1:6)の混液で溶出して、N−ベンジル[1
−(4−クロロフェニル)ピロール−2−イル]メチル
アミン(675mg)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.70(2H,
s),3.76(2H,s),6.25(2H,d,J
=2.5Hz),6.80(1H,t,J=2.5H
z),7.20−7.46(9H,m) M S:295(M+ −1)
【0062】製造例2 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチルー[1−(4−クロロフェニル)ピロール
−2−イル]メチルアミン。 MS:303(M+ −1)1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.26(8H,bs),1.35−
1.50(2H,m),2.53(2H,t,J=7H
z),3.67(2H,s),6.23(2H,d,J
=2.5Hz),6.79(1H,t,J=2.5H
z),7.38−7.49(4H,m)MS:303
(M+ −1)
−2−イル]メチルアミン。 MS:303(M+ −1)1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.26(8H,bs),1.35−
1.50(2H,m),2.53(2H,t,J=7H
z),3.67(2H,s),6.23(2H,d,J
=2.5Hz),6.79(1H,t,J=2.5H
z),7.38−7.49(4H,m)MS:303
(M+ −1)
【0063】製造例3 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−(1−フェニルピロール−2−イル)メ
チルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.71(2H,
s),3.73(2H,s),6.24(2H,d,J
=3Hz),6.83(1H,t,J=3Hz),7.
18−7.45(10H,m) MS:261(M+ −1)
チルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.71(2H,
s),3.73(2H,s),6.24(2H,d,J
=3Hz),6.83(1H,t,J=3Hz),7.
18−7.45(10H,m) MS:261(M+ −1)
【0064】製造例4 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチルー(1−フェニルピロール−2−イル)メ
チルアミン。 1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,bs),1.33−
1.43(2H,m),2.50(2H,t,J=7H
z),3.72(2H,s),6.20−6.23(2
H,m),6.81(1H,t,J=2.5Hz),
7.30−7.47(5H,m) MS:269(M+ −1)
チルアミン。 1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,bs),1.33−
1.43(2H,m),2.50(2H,t,J=7H
z),3.72(2H,s),6.20−6.23(2
H,m),6.81(1H,t,J=2.5Hz),
7.30−7.47(5H,m) MS:269(M+ −1)
【0065】製造例5 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−[1−(4−メチルフェニル)ピロール
−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:2.40(3H,
s),3.70(2H,s),3.73(2H,s),
6.22(2H,d,J=2.5Hz),6.78(1
H,t,J=2.5Hz),7.19−7.32(9
H,m) MS:275(M+ −1)
−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:2.40(3H,
s),3.70(2H,s),3.73(2H,s),
6.22(2H,d,J=2.5Hz),6.78(1
H,t,J=2.5Hz),7.19−7.32(9
H,m) MS:275(M+ −1)
【0066】製造例6 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(4−メチルフェニル)ピロール
−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,bs),1.32−
1.43(2H,m),2.43(3H,s),2.5
0(2H,t,J=7Hz),3.70(2H,s),
6.21(2H,d,J=2.5Hz),6.78(1
H,t,J=2.5Hz),7.20−7.33(4
H,m) MS:283(M+ −1)
−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,bs),1.32−
1.43(2H,m),2.43(3H,s),2.5
0(2H,t,J=7Hz),3.70(2H,s),
6.21(2H,d,J=2.5Hz),6.78(1
H,t,J=2.5Hz),7.20−7.33(4
H,m) MS:283(M+ −1)
【0067】製造例7 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(2−クロロフェニル)ピロール
−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,m),1.29−1.
40(2H,m),2.47(2H,t,J=7H
z),3.58(2H,s),6.21−6.29(2
H,m),6.68(1H,dd,J=4,2.5H
z),7.31−7.55(4H,m) MS:303(M+ −1)
−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,m),1.29−1.
40(2H,m),2.47(2H,t,J=7H
z),3.58(2H,s),6.21−6.29(2
H,m),6.68(1H,dd,J=4,2.5H
z),7.31−7.55(4H,m) MS:303(M+ −1)
【0068】製造例8 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(3−クロロフェニル)ピロール
−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.29(8H,bs),1.47−
1.51(2H,m),2.56(2H,t,J=7H
z),3.69(2H,s),6.21−6.26(2
H,m),6.80(1H,dd,J=3,2.5H
z),7.30−7.41(3H,m),7.61−
7.65(1H,m) MS:303(M+ −1)
−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.29(8H,bs),1.47−
1.51(2H,m),2.56(2H,t,J=7H
z),3.69(2H,s),6.21−6.26(2
H,m),6.80(1H,dd,J=3,2.5H
z),7.30−7.41(3H,m),7.61−
7.65(1H,m) MS:303(M+ −1)
【0069】製造例9 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(2−メチルフェニル)ピロール
−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,s),1.29−1.
40(2H,m),2.04(3H,s),2.46
(2H,t,J=7Hz),3.51(2H,broa
d d,J=8Hz),6.18−6.25(2H,
m),6.64(1H,dd,J=4,2.5Hz),
7.23−7.33(4H,m) MS:283(M+ −1)
−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,s),1.29−1.
40(2H,m),2.04(3H,s),2.46
(2H,t,J=7Hz),3.51(2H,broa
d d,J=8Hz),6.18−6.25(2H,
m),6.64(1H,dd,J=4,2.5Hz),
7.23−7.33(4H,m) MS:283(M+ −1)
【0070】製造例10 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(3−メトキシフェニル)ピロー
ル−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,bs),1.33−
1.45(2H,m),2.55(2H,t,J=7H
z),3.73(2H,s),3.85(3H,s),
6.20−6.24(2H,m),6.83(1H,
t,J=2.5Hz),6.89−7.11(3H,
m),7.34(1H,t,J=8Hz)
ル−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,bs),1.33−
1.45(2H,m),2.55(2H,t,J=7H
z),3.73(2H,s),3.85(3H,s),
6.20−6.24(2H,m),6.83(1H,
t,J=2.5Hz),6.89−7.11(3H,
m),7.34(1H,t,J=8Hz)
【0071】製造例11 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−[1−(3−メトキシフェニル)ピロー
ル−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.75(2H,
s),3.78(2H,s),3.82(3H,s),
6.24(2H,d,J=2.5Hz),6.84(1
H,t,J=2.5Hz),6.87−7.10(3
H,m),7.19−7.36(6H,m) MS:291(M+ −1)
ル−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.75(2H,
s),3.78(2H,s),3.82(3H,s),
6.24(2H,d,J=2.5Hz),6.84(1
H,t,J=2.5Hz),6.87−7.10(3
H,m),7.19−7.36(6H,m) MS:291(M+ −1)
【0072】製造例12 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(4−メトキシフェニル)ピロー
ル−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.26(8H,bs),1.32−
1.45(2H,m),2.50(2H,t,J=7H
z),3.68(2H,s),3.88(3H,s),
6.19−6.22(2H,m),6.75(1H,d
d,J=4,2.5Hz),6.91−7.38(4
H,m) MS:299(M+ −1)
ル−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.26(8H,bs),1.32−
1.45(2H,m),2.50(2H,t,J=7H
z),3.68(2H,s),3.88(3H,s),
6.19−6.22(2H,m),6.75(1H,d
d,J=4,2.5Hz),6.91−7.38(4
H,m) MS:299(M+ −1)
【0073】製造例13 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−[1−(4−メトキシフェニル)ピロー
ル−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.70(2H,
s),3.72(2H,s),3.87(3H,s),
6.22(2H,d,J=2.5Hz),6.78(1
H,t,J=2.5Hz),6.90−7.37(9
H,m) MS:291(M+ −1)
ル−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.70(2H,
s),3.72(2H,s),3.87(3H,s),
6.22(2H,d,J=2.5Hz),6.78(1
H,t,J=2.5Hz),6.90−7.37(9
H,m) MS:291(M+ −1)
【0074】製造例14 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(3−メチルフェニル)ピロール
−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,
t,J=7Hz),1.25(8H,bs),1.32
−1.45(2H,m),2.41(3H,s),2.
52(2H,t,J=7Hz),3.71(2H,
s),6.19−6.24(2H,m),6.79(1
H,t,J=2.5Hz),7.13−7.37(4
H,m)
−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,
t,J=7Hz),1.25(8H,bs),1.32
−1.45(2H,m),2.41(3H,s),2.
52(2H,t,J=7Hz),3.71(2H,
s),6.19−6.24(2H,m),6.79(1
H,t,J=2.5Hz),7.13−7.37(4
H,m)
【0075】製造例15 2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(4.0g)と
3,4−ジクロロアニリン(4.9g)の酢酸(5m
l)中混合物を5時間還流する。反応混合物を冷却後、
水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液と水で洗浄し、乾燥する。溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲルを使用するクロマト
グラフィーに付す。酢酸エチルとN−ヘキサン(1:3
5)の混液で溶出して、1−(3,4−ジクロロフェニ
ル)ピロール(5.71g)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:6.38(2H,t,
J=2.5Hz),7.04(2H,t,J=2.5H
z),7.21−7.27(1H,m),7.45−
7.51(2H,m)
3,4−ジクロロアニリン(4.9g)の酢酸(5m
l)中混合物を5時間還流する。反応混合物を冷却後、
水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液と水で洗浄し、乾燥する。溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲルを使用するクロマト
グラフィーに付す。酢酸エチルとN−ヘキサン(1:3
5)の混液で溶出して、1−(3,4−ジクロロフェニ
ル)ピロール(5.71g)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:6.38(2H,t,
J=2.5Hz),7.04(2H,t,J=2.5H
z),7.21−7.27(1H,m),7.45−
7.51(2H,m)
【0076】製造例16 1−(3,4−ジクロロフェニル)ピロール(1.4
g)のジメチルホルムアミド(12ml)の攪拌溶液
に,0℃でオキシ塩化リン(1.32g)を滴下し、混
合物を室温で8時間攪拌する。混合物をIN水酸化ナト
リウム水溶液(60ml)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を留
去し、酢酸エチル−n−ヘキサンから再結晶化して、1
−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ピロールカルバ
ルデヒド(1.27g)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:6.46(1H,d
d,J=4,2.5Hz),7.04−7.08(1
H,m),7.16(1H,dd,J=4,2.5H
z),7.21−7.28(1H,m),7.49−
7.57(2H,m),9.58(1H,s)
g)のジメチルホルムアミド(12ml)の攪拌溶液
に,0℃でオキシ塩化リン(1.32g)を滴下し、混
合物を室温で8時間攪拌する。混合物をIN水酸化ナト
リウム水溶液(60ml)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を留
去し、酢酸エチル−n−ヘキサンから再結晶化して、1
−(3,4−ジクロロフェニル)−2−ピロールカルバ
ルデヒド(1.27g)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:6.46(1H,d
d,J=4,2.5Hz),7.04−7.08(1
H,m),7.16(1H,dd,J=4,2.5H
z),7.21−7.28(1H,m),7.49−
7.57(2H,m),9.58(1H,s)
【0077】製造例17 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(3,4−ジクロロフェニル)ピ
ロール−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,
J=7Hz),1.29(8H,bs),1.38−
1.50(2H,m),2.58(2H,t,J=7H
z),3.66(2H,s),6.20−6.26(2
H,m),6.79(1H,t,J=2.5Hz),
7.39−7.53(2H,m),7.85(1H,
d,J=2.5Hz)
ロール−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,
J=7Hz),1.29(8H,bs),1.38−
1.50(2H,m),2.58(2H,t,J=7H
z),3.66(2H,s),6.20−6.26(2
H,m),6.79(1H,t,J=2.5Hz),
7.39−7.53(2H,m),7.85(1H,
d,J=2.5Hz)
【0078】製造例18 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−[1−(3,4−ジクロロフェニル)ピ
ロール−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.68(2H,
s),3.79(2H,s),6.21−6.25(2
H,m),6.80(1H,t,J=2.5Hz),
7.24−7.48(7H,m),7.82(1H,
d,J=2.5Hz)
ロール−2−イル]メチルアミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.68(2H,
s),3.79(2H,s),6.21−6.25(2
H,m),6.80(1H,t,J=2.5Hz),
7.24−7.48(7H,m),7.82(1H,
d,J=2.5Hz)
【0079】製造例19 製造例16と同様にして下記化合物を得る。 1−(4−ジメチルアミノフェニル)−2−ピロールカ
ルバルデヒド。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.03(6H,
s),6.37(1H,dd,J=4,2.5Hz),
6.98(4H,AB,J=9.5,9Hz),7.0
2(1H,t,J=2.5Hz),7.14(1H,d
d,J=4,2.5Hz),9.55(1H,s)
ルバルデヒド。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.03(6H,
s),6.37(1H,dd,J=4,2.5Hz),
6.98(4H,AB,J=9.5,9Hz),7.0
2(1H,t,J=2.5Hz),7.14(1H,d
d,J=4,2.5Hz),9.55(1H,s)
【0080】製造例20 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(4−ジメチルアミノフェニル)
ピロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.26(8H,broad s),
1.33−1.44(2H,m),2.50(2H,
t,J=7Hz),3.01(6H,s),3.68
(2H,s),6.24−6.30(2H,m),6.
70−6.75(3H,m),7.20−7.27(2
H,m)
ピロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.26(8H,broad s),
1.33−1.44(2H,m),2.50(2H,
t,J=7Hz),3.01(6H,s),3.68
(2H,s),6.24−6.30(2H,m),6.
70−6.75(3H,m),7.20−7.27(2
H,m)
【0081】製造例21 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−[1−(4−ジメチルアミノフェニル)
ピロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:2.99(6H,
s),3.69(2H,s),3.71(2H,s),
6.20(2H,d,J=2.5Hz),6.68−
6.77(3H,m),7.16−7.31(7H,
m)
ピロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:2.99(6H,
s),3.69(2H,s),3.71(2H,s),
6.20(2H,d,J=2.5Hz),6.68−
6.77(3H,m),7.16−7.31(7H,
m)
【0082】製造例22 製造例16と同様にして下記化合物を得る。 1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ピロー
ルカルバルデヒド。1 H−NMR(CDCl3 )δ:5.96(1H,d
d,J=4,2.5Hz),7.09−7.12(1
H,m),7.17−7.21(1H,m),7.61
(4H,AB,J=9,8Hz),9.60(1H,
s)
ルカルバルデヒド。1 H−NMR(CDCl3 )δ:5.96(1H,d
d,J=4,2.5Hz),7.09−7.12(1
H,m),7.17−7.21(1H,m),7.61
(4H,AB,J=9,8Hz),9.60(1H,
s)
【0083】製造例23 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)ピロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,
J=7Hz),1.27(8H,broad s),
1.38−1.50(2H,m),2.58(2H,
t,J=7Hz),3.70(2H,s),6.23−
6.29(2H,m),6.84(1H,t,J=2.
5Hz),7.70(4H,s)
ル)ピロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,
J=7Hz),1.27(8H,broad s),
1.38−1.50(2H,m),2.58(2H,
t,J=7Hz),3.70(2H,s),6.23−
6.29(2H,m),6.84(1H,t,J=2.
5Hz),7.70(4H,s)
【0084】製造例24 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−[1−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)ピロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.71(2H,
s),3.79(2H,s),6.25−6.29(2
H,m),6.85(1H,t,J=2.5Hz),
7.21−7.35(5H,m),7.67(4H,
s)
ル)ピロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.71(2H,
s),3.79(2H,s),6.25−6.29(2
H,m),6.85(1H,t,J=2.5Hz),
7.21−7.35(5H,m),7.67(4H,
s)
【0085】製造例25 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−(5−クロロ−1−フェニルピロール−
2−イルメチル)アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.30−1.38(2H,m),2.43(2H,
t,J=7Hz),3.56(2H,s),6.11−
6.15(2H,m),7.27−7.35(2H,
m),7.43−7.51(3H,m)
2−イルメチル)アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.30−1.38(2H,m),2.43(2H,
t,J=7Hz),3.56(2H,s),6.11−
6.15(2H,m),7.27−7.35(2H,
m),7.43−7.51(3H,m)
【0086】製造例26 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−(5−クロロ−1−フェニルピロール−
2−イルメチル)アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.57(2H,
s),3.63(2H,s),6.12−6.17(2
H,m),7.11−7.32(7H,m),7.40
−7.50(3H,m)
2−イルメチル)アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.57(2H,
s),3.63(2H,s),6.12−6.17(2
H,m),7.11−7.32(7H,m),7.40
−7.50(3H,m)
【0087】製造例27 1−(4−ヒドロキシフェニル)ピロール(2.5
g)、ベンジルブロミド(4.0g)と炭酸カリウム
(4.35g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25
ml)中混合物を60℃で10時間攪拌する。冷却後、
炭酸カリウムを濾去する。溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルムに溶解する。クロロホルム溶液を希塩酸
と食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を留去し、得られた
残渣を酢酸エチルから再結晶化して、1−(4−ベンジ
ルオキシフェニル)ピロール(3.44g)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:5.10(2H,
s),6.32(2H,t,J=2.5Hz),6.9
9−7.04(4H,m),7.27−7.47(7
H,m)
g)、ベンジルブロミド(4.0g)と炭酸カリウム
(4.35g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25
ml)中混合物を60℃で10時間攪拌する。冷却後、
炭酸カリウムを濾去する。溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルムに溶解する。クロロホルム溶液を希塩酸
と食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を留去し、得られた
残渣を酢酸エチルから再結晶化して、1−(4−ベンジ
ルオキシフェニル)ピロール(3.44g)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:5.10(2H,
s),6.32(2H,t,J=2.5Hz),6.9
9−7.04(4H,m),7.27−7.47(7
H,m)
【0088】製造例28 製造例16と同様にして下記化合物を得る。 1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−ピロールカ
ルバデヒド。1 H−NMR(CDCl3 )δ:5.13(2H,
s),6.39(1H,dd,J=4,2.5Hz),
7.00−7.09(3H,m),7.15(1H,d
d,J=4,2Hz),7.24−7.49(7H,
m),9.55(1H,s)
ルバデヒド。1 H−NMR(CDCl3 )δ:5.13(2H,
s),6.39(1H,dd,J=4,2.5Hz),
7.00−7.09(3H,m),7.15(1H,d
d,J=4,2Hz),7.24−7.49(7H,
m),9.55(1H,s)
【0089】製造例29 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(4−ベンジルオキシフェニル)
ピロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.33−1.45(2H,m),2.50(2H,
t,J=7Hz),3.68(2H,s),5.11
(2H,s),6.17−6.25(2H,m),6.
77(1H,t,J=2.5Hz),6.99−7.0
7(2H,m),7.24−7.48(7H,m)
ピロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.33−1.45(2H,m),2.50(2H,
t,J=7Hz),3.68(2H,s),5.11
(2H,s),6.17−6.25(2H,m),6.
77(1H,t,J=2.5Hz),6.99−7.0
7(2H,m),7.24−7.48(7H,m)
【0090】製造例30 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−[1−(4−ベンジルオキシフェニル)
ピロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.71(2H,
s),3.72(2H,s),5.11(2H,s),
6.22(2H,d,J=2.5Hz),6.77(1
H,t,J=2.5Hz),6.95−7.04(2
H,m),7.16−7.49(12H,m)
ピロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.71(2H,
s),3.72(2H,s),5.11(2H,s),
6.22(2H,d,J=2.5Hz),6.77(1
H,t,J=2.5Hz),6.95−7.04(2
H,m),7.16−7.49(12H,m)
【0091】製造例31 4−(ピロール−1−イル)安息香酸(2.50g)と
ベンジルアルコール(1.50g)とトリエチルアミン
(2.71g)の塩化メチレン(30ml)中溶液に攪
拌下でビス(2−オキソ−3−オキソゾリジニル)ホス
フィニッククロリド(3.4g)を室温で加え、混合物
を室温で3日間攪拌する。反応混合物を希炭素水素ナト
リウム水溶液と水で洗浄し、乾燥する。溶媒を留去し
て、4−(ピロール−1−イル)安息香酸ベンジル
(3.86g)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:5.40(2H,
s),6.40(2H,t,J=2.5Hz),7.1
9(2H,t,J=2.5Hz),7.37−7.48
(7H,m),8.10−8.18(2H,m)
ベンジルアルコール(1.50g)とトリエチルアミン
(2.71g)の塩化メチレン(30ml)中溶液に攪
拌下でビス(2−オキソ−3−オキソゾリジニル)ホス
フィニッククロリド(3.4g)を室温で加え、混合物
を室温で3日間攪拌する。反応混合物を希炭素水素ナト
リウム水溶液と水で洗浄し、乾燥する。溶媒を留去し
て、4−(ピロール−1−イル)安息香酸ベンジル
(3.86g)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:5.40(2H,
s),6.40(2H,t,J=2.5Hz),7.1
9(2H,t,J=2.5Hz),7.37−7.48
(7H,m),8.10−8.18(2H,m)
【0092】製造例32 製造例16と同様にして下記化合物を得る。 4−(2−ホルミルピロール−1−イル)ベンゾニトリ
ル。1 H−NMR(CDCl3 )δ:6.49(1H,d
d,J=4,2.5Hz),7.09−7.12(1
H,m),7.18(1H,dd,J=4,2.5H
z),7.63(4H,AB,J=9,8Hz),9.
60(1H,s)
ル。1 H−NMR(CDCl3 )δ:6.49(1H,d
d,J=4,2.5Hz),7.09−7.12(1
H,m),7.18(1H,dd,J=4,2.5H
z),7.63(4H,AB,J=9,8Hz),9.
60(1H,s)
【0093】製造例33 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 4−[2−(N−ヘプチル)アミノメチルピロール−1
−イル]ベンゾニトリル。 IR(neat):2220cm-1 1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.28(8H,broad s),
1.40−1.50(2H,m),2.60(2H,
t,J=7Hz),3.67(2H,s),6.25−
6.30(2H,m),6.86(1H,t,J=2.
5Hz),7.70−7.80(4H,m)
−イル]ベンゾニトリル。 IR(neat):2220cm-1 1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.28(8H,broad s),
1.40−1.50(2H,m),2.60(2H,
t,J=7Hz),3.67(2H,s),6.25−
6.30(2H,m),6.86(1H,t,J=2.
5Hz),7.70−7.80(4H,m)
【0094】製造例34 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 4−[2−(N−ベンジル)アミノメチルピロール−1
−イル]ベンゾニトリル。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.70(2H,
s),3.80(2H,s),6.26−6.30(2
H,m),6.87(1H,t,J=2.5Hz),
7.23−7.38(5H,m),7.65−7.75
(4H,m)
−イル]ベンゾニトリル。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.70(2H,
s),3.80(2H,s),6.26−6.30(2
H,m),6.87(1H,t,J=2.5Hz),
7.23−7.38(5H,m),7.65−7.75
(4H,m)
【0095】製造例35 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(4−ニトロフェニル)ピロール
−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,
J=7Hz),1.30(8H,broad s),
1.38−1.50(2H,m),2.62(2H,
t,J=7Hz),3.70(2H,s),6.28−
6.32(2H,m),6.90(1H,t,J=2.
5Hz),7.81−8.37(4H,m)MS(m/
z):314(M+ −1)
−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,
J=7Hz),1.30(8H,broad s),
1.38−1.50(2H,m),2.62(2H,
t,J=7Hz),3.70(2H,s),6.28−
6.32(2H,m),6.90(1H,t,J=2.
5Hz),7.81−8.37(4H,m)MS(m/
z):314(M+ −1)
【0096】製造例36 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−[1−(4−ニトロフェニル)ピロール
−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.71(2H,
s),3.81(2H,s),6.28−6.31(2
H,m),6.90(1H,t,J=2.5Hz),
7.25−7.36(5H,m),7.75−8.28
(4H,m)
−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.71(2H,
s),3.81(2H,s),6.28−6.31(2
H,m),6.90(1H,t,J=2.5Hz),
7.25−7.36(5H,m),7.75−8.28
(4H,m)
【0097】製造例37 製造例16と同様にして下記化合物を得る。 1−(4−フルオロフェニル)−2−ピロールカルバル
デヒド。1 H−NMR(CDCl3 )δ:6.42(1H,d
d,J=4,2.5Hz),7.04−7.06(1
H,m),7.10−7.38(5H,m),9.57
(1H,s)
デヒド。1 H−NMR(CDCl3 )δ:6.42(1H,d
d,J=4,2.5Hz),7.04−7.06(1
H,m),7.10−7.38(5H,m),9.57
(1H,s)
【0098】製造例38 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(4−フルオロフェニル)ピロー
ル−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,broad s),
1.35−1.45(2H,m),2.54(2H,
t,J=7Hz),3.65(2H,s),6.19−
6.23(2H,m),6.75−6.78(1H,
m),7.13(2H,t,J=7Hz),7.45
(2H,dd,J=8,6Hz)
ル−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,broad s),
1.35−1.45(2H,m),2.54(2H,
t,J=7Hz),3.65(2H,s),6.19−
6.23(2H,m),6.75−6.78(1H,
m),7.13(2H,t,J=7Hz),7.45
(2H,dd,J=8,6Hz)
【0099】製造例39 製造例16と同様にして下記化合物を得る。 1−(2−メトキシフェニル)−2−ピロールカルバル
デヒド。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.79(3H,
s),6.42(1H,dd,J=4,2.5Hz),
6.97−7.48(6H,m),9.46(1H,
s)
デヒド。1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.79(3H,
s),6.42(1H,dd,J=4,2.5Hz),
6.97−7.48(6H,m),9.46(1H,
s)
【0100】製造例40 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(2−メトキシフェニル)ピロー
ル−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.87(3H,t,
J=7Hz),1.21(8H,broad s),
1.25−1.41(2H,m),2.46(2H,
t,J=7Hz),3.60(2H,s),3.80
(3H,s),6.19−6.28(2H,m),6.
66−6.70(1H,m),6.99−7.06(2
H,m),7.25−7.42(2H,m)
ル−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.87(3H,t,
J=7Hz),1.21(8H,broad s),
1.25−1.41(2H,m),2.46(2H,
t,J=7Hz),3.60(2H,s),3.80
(3H,s),6.19−6.28(2H,m),6.
66−6.70(1H,m),6.99−7.06(2
H,m),7.25−7.42(2H,m)
【0101】製造例41 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−シクロヘプチル−[1−(4−クロロフェニル)ピ
ロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.30−1.79
(12H,m),2.60(1H,broad se
p,J=7Hz),3.64(2H,s),6.19−
6.25(2H,m),6.77(1H,t,J=2.
5Hz),7.37−7.53(4H,m)
ロール−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.30−1.79
(12H,m),2.60(1H,broad se
p,J=7Hz),3.64(2H,s),6.19−
6.25(2H,m),6.77(1H,t,J=2.
5Hz),7.37−7.53(4H,m)
【0102】製造例42 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−[1−(4−ブロモフェニル)ピロール
−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,
J=7Hz),1.28(8H,broad s),
1.34−1.50(2H,m),2.54(2H,
t,J=7Hz),3.66(2H,s),6.20−
6.26(2H,m),6.77(1H,t,J=2.
5Hz),7.37−7.44(2H,m),7.52
−7.60(2H,m)
−2−イルメチル]アミン。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,
J=7Hz),1.28(8H,broad s),
1.34−1.50(2H,m),2.54(2H,
t,J=7Hz),3.66(2H,s),6.20−
6.26(2H,m),6.77(1H,t,J=2.
5Hz),7.37−7.44(2H,m),7.52
−7.60(2H,m)
【0103】製造例43 製造例16と同様にして下記化合物を得る。 4−(2−ホルミルピロール−1−イル)安息香酸ベン
ジル1 H−NMR(CDCl3 )δ:5.41(2H,
s),6.46(1H,dd,J=4,2.5Hz),
7.10−7.13(1H,m),7.19(1H,d
d,J=4,2.5Hz),7.36−7.50(7
H,m),8.15−8.22(2H,m),9.62
(1H,s)
ジル1 H−NMR(CDCl3 )δ:5.41(2H,
s),6.46(1H,dd,J=4,2.5Hz),
7.10−7.13(1H,m),7.19(1H,d
d,J=4,2.5Hz),7.36−7.50(7
H,m),8.15−8.22(2H,m),9.62
(1H,s)
【0104】製造例44 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 4−[2−(N−ヘプチル)アミノメチルピロール−1
−イル]安息香酸ベンジル1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,broad s),
1.37−1.48(2H,m),2.55(2H,
t,J=7Hz),3.70(2H,s),5.40
(2H,s),6.25−6.27(2H,m),6.
86(1H,t,J=2.5Hz),7.36−7.5
0(5H,m),7.89(4H,AB,J=9.5,
9.5Hz)
−イル]安息香酸ベンジル1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,broad s),
1.37−1.48(2H,m),2.55(2H,
t,J=7Hz),3.70(2H,s),5.40
(2H,s),6.25−6.27(2H,m),6.
86(1H,t,J=2.5Hz),7.36−7.5
0(5H,m),7.89(4H,AB,J=9.5,
9.5Hz)
【0105】製造例45 製造例1と同様にして下記化合物を得る。 4−[2−(N−ベンジル)アミノメチルピロール−1
−イル]安息香酸ベンジル1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.72(2H,
s),3.76(2H,s),5.40(2H,s),
6.25−6.29(2H,m),6.87(1H,
t,J=2.5Hz),7.17−7.30(5H,
m),7.32−7.51(5H,m),7.87(4
H,AB,J=9.5,9.5Hz)
−イル]安息香酸ベンジル1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.72(2H,
s),3.76(2H,s),5.40(2H,s),
6.25−6.29(2H,m),6.87(1H,
t,J=2.5Hz),7.17−7.30(5H,
m),7.32−7.51(5H,m),7.87(4
H,AB,J=9.5,9.5Hz)
【0106】実施例1 2,4,6−トリフルオロイソシアナト(395mg)
のクロロホルム(7ml)溶液に、N−ベンジル−[1
−(4−クロロフェニル)ピロール−2−イル]メチル
アミン(672mg)のクロロホルム(8ml)溶液を
0℃で加え、混合物を室温で1時間攪拌する。溶媒を留
去し、酢酸エチル−n−ヘキサンから再結晶化して、N
−ベンジル−N−[1−(4−クロロフェニル)ピロー
ル−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリルオ
ロフェニル)尿素(953mg)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.34(2H,
s),4.55(2H,s),5.83(1H,s),
6.27−6.36(2H,m),6.68(2H,
t,J=8Hz),6.83(1H,dd,J=4,
2.5Hz),7.11−7.42(9H,m) MS:470(M+ +1) mp:159−161℃
のクロロホルム(7ml)溶液に、N−ベンジル−[1
−(4−クロロフェニル)ピロール−2−イル]メチル
アミン(672mg)のクロロホルム(8ml)溶液を
0℃で加え、混合物を室温で1時間攪拌する。溶媒を留
去し、酢酸エチル−n−ヘキサンから再結晶化して、N
−ベンジル−N−[1−(4−クロロフェニル)ピロー
ル−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリルオ
ロフェニル)尿素(953mg)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.34(2H,
s),4.55(2H,s),5.83(1H,s),
6.27−6.36(2H,m),6.68(2H,
t,J=8Hz),6.83(1H,dd,J=4,
2.5Hz),7.11−7.42(9H,m) MS:470(M+ +1) mp:159−161℃
【0107】実施例2 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(4−クロロフェニル)ピロール−2−イル
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,bs),1.38−
1.50(2H,m),3.08(2H,t,J=7H
z),4.53(2H,s),5.78(1H,s),
6.26−6.33(2H,m),6.69(2H,
t,J=8Hz),6.82(1H,dd,J=4,
2.5Hz),7.34(4H,AB,J=9,8H
z) MS:478(M+ +1)
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,bs),1.38−
1.50(2H,m),3.08(2H,t,J=7H
z),4.53(2H,s),5.78(1H,s),
6.26−6.33(2H,m),6.69(2H,
t,J=8Hz),6.82(1H,dd,J=4,
2.5Hz),7.34(4H,AB,J=9,8H
z) MS:478(M+ +1)
【0108】実施例3 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(4−クロロフェニル)ピロール−2−イル
メチル]−N−ヘプチル−N’−[(2,6−ジメチル
エチル)フェニル]尿素。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.15(12H,br,d,J=7H
z),1.26(8H,bs),1.40−1.52
(2H,m),2.43(2H,sep,J=7H
z),3.13(2H,t,J=7Hz),4.52
(2H,s),5.78(1H,s),6.25−6.
33(2H,m),6.80(1H,dd,J=4,
2.5Hz),7.09−7.46(7H,m) MS:508(M+ +1) mp:154−156℃
メチル]−N−ヘプチル−N’−[(2,6−ジメチル
エチル)フェニル]尿素。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.15(12H,br,d,J=7H
z),1.26(8H,bs),1.40−1.52
(2H,m),2.43(2H,sep,J=7H
z),3.13(2H,t,J=7Hz),4.52
(2H,s),5.78(1H,s),6.25−6.
33(2H,m),6.80(1H,dd,J=4,
2.5Hz),7.09−7.46(7H,m) MS:508(M+ +1) mp:154−156℃
【0109】実施例4 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−N(1−フェニルピロール−2−イルメ
チル)−N’−(2,4,6−トリフルオロフェニル)
尿素。1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.29(2H,
s),4.50(2H,s),5.93(1H,s),
6.27−6.35(2H,m),6.68(2H,
t,J=8Hz),6.88(1H,dd,J=3,
2.5Hz),7.11−7.50(10H,m) MS:436(M+ +1) mp:149−151℃
チル)−N’−(2,4,6−トリフルオロフェニル)
尿素。1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.29(2H,
s),4.50(2H,s),5.93(1H,s),
6.27−6.35(2H,m),6.68(2H,
t,J=8Hz),6.88(1H,dd,J=3,
2.5Hz),7.11−7.50(10H,m) MS:436(M+ +1) mp:149−151℃
【0110】実施例5 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−N−(1−フェニルピロール−2−イル
メチル)−N’−(トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.22(8H,bs),1.37−
1.48(2H,m),3.06(2H,t,J=7H
z),4.50(2H,s),5.84(1H,s),
6.28−6.35(2H,m),6.69(2H,
t,J=8Hz),6.88(1H,dd,J=3,
2.5Hz),7.28−7.50(5H,m) MS:443(M+ )
メチル)−N’−(トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.22(8H,bs),1.37−
1.48(2H,m),3.06(2H,t,J=7H
z),4.50(2H,s),5.84(1H,s),
6.28−6.35(2H,m),6.69(2H,
t,J=8Hz),6.88(1H,dd,J=3,
2.5Hz),7.28−7.50(5H,m) MS:443(M+ )
【0111】実施例6 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−N−[1−(4−メチルフェニル )ピ
ロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:2.39(3H,
s),4.28(2H,s),4.49(2H,s),
5.89(1H,s),6.25−6.33(2H,
m),6.68(2H,t,J=8Hz),6.83
(1H,t,J=2.5Hz),7.12−7.32
(9H,m) MS:450(M+ +1) mp:162−163.5℃
ロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:2.39(3H,
s),4.28(2H,s),4.49(2H,s),
5.89(1H,s),6.25−6.33(2H,
m),6.68(2H,t,J=8Hz),6.83
(1H,t,J=2.5Hz),7.12−7.32
(9H,m) MS:450(M+ +1) mp:162−163.5℃
【0112】実施例7 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−N−[1−(4−メチルフェニル)ピロ
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.87(3H,t,
J=7Hz),1.22(8H,bs),1.37−
1.51(2H,m),2.39(3H,s),3.1
7(2H,t,J=7Hz),4.50(2H,s),
5.83(1H,s),6.23−6.33(2H,
m),6.68(2H,t,J=8Hz),6.83
(1H,t,J=2.5Hz),7.16−7.23
(4H,m) MS:457(M+ )
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.87(3H,t,
J=7Hz),1.22(8H,bs),1.37−
1.51(2H,m),2.39(3H,s),3.1
7(2H,t,J=7Hz),4.50(2H,s),
5.83(1H,s),6.23−6.33(2H,
m),6.68(2H,t,J=8Hz),6.83
(1H,t,J=2.5Hz),7.16−7.23
(4H,m) MS:457(M+ )
【0113】実施例8 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(2ークロロフェニル)ピロール−2−イル
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,s),3.01(1
H,broad t,J=7Hz),4.36(1H,
broad d,J=7Hz),5.95(1H,
s),6.29−6.35(2H,m),6.67(2
H,t,J=8Hz),6.74(1H,dd,J=
4,2.5Hz),7.34−7.41(3H,m),
7.48−7.57(1H,m) MS:478(M+ +1) mp:80.5−83.5℃
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,s),3.01(1
H,broad t,J=7Hz),4.36(1H,
broad d,J=7Hz),5.95(1H,
s),6.29−6.35(2H,m),6.67(2
H,t,J=8Hz),6.74(1H,dd,J=
4,2.5Hz),7.34−7.41(3H,m),
7.48−7.57(1H,m) MS:478(M+ +1) mp:80.5−83.5℃
【0114】実施例9 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(2−クロロフェニル)ピロール−2−イル
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,6ジメチルエチ
ルフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.15(12H,br,d,J=7H
z),1.26(8H,bs),1.40−1.54
(2H,m),2.94(2H,broad qui,
J=7Hz),4.36(2H,broad d,J=
7Hz),5.93(1H,s),6.29−6.35
(2H,m),6.75(1H,dd,J=4,2.5
Hz),7.08−7.24(3H,m),7.34−
7.46(3H,m),7.50−7.58(1H,
m) MS:508(M+ +1) mp:117−119℃
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,6ジメチルエチ
ルフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.15(12H,br,d,J=7H
z),1.26(8H,bs),1.40−1.54
(2H,m),2.94(2H,broad qui,
J=7Hz),4.36(2H,broad d,J=
7Hz),5.93(1H,s),6.29−6.35
(2H,m),6.75(1H,dd,J=4,2.5
Hz),7.08−7.24(3H,m),7.34−
7.46(3H,m),7.50−7.58(1H,
m) MS:508(M+ +1) mp:117−119℃
【0115】実施例10 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(3−クロロフェニル)ピロール−2−イル
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,bs),1.40−
1.52(2H,m),3.10(2H,t,J=7H
z),4.54(2H,s),5.80(1H,s),
6.26−6.34(2H,m),6.70(2H,
t,J=8Hz),6.84(1H,dd,J=4,
2.5Hz),7.19−7.40(4H,m) MS:478(M+ +1)
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,bs),1.40−
1.52(2H,m),3.10(2H,t,J=7H
z),4.54(2H,s),5.80(1H,s),
6.26−6.34(2H,m),6.70(2H,
t,J=8Hz),6.84(1H,dd,J=4,
2.5Hz),7.19−7.40(4H,m) MS:478(M+ +1)
【0116】実施例11 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(3−クロロフェニル )ピロール−2−イ
ルメチル]−N−ヘプチル−N’−(2,6−ジメチル
エチルフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.15(12H,broad d,J
=7Hz),1.26(8H,bs),1.40−1.
53(2H,m),2.94(2H,sep,J=7H
z),3.13(2H,t,J=7Hz),4.55
(2H,s),5.78(1H,s),6.27−6.
35(2H,m),6.82(1H,dd,J=4,
2.5Hz),7.09−7.40(7H,m) MS:508(M+ −1) mp:127.5−129℃
ルメチル]−N−ヘプチル−N’−(2,6−ジメチル
エチルフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.15(12H,broad d,J
=7Hz),1.26(8H,bs),1.40−1.
53(2H,m),2.94(2H,sep,J=7H
z),3.13(2H,t,J=7Hz),4.55
(2H,s),5.78(1H,s),6.27−6.
35(2H,m),6.82(1H,dd,J=4,
2.5Hz),7.09−7.40(7H,m) MS:508(M+ −1) mp:127.5−129℃
【0117】実施例12 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−N−[1−(2−メチルフェニル)ピロ
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.21(8H,bs),1.36−
1.49(2H,m),2.04(3H,s),2.8
8−3.00(2H,broad d,J=7Hz),
4.29(2H,s),6.07(1H,s),6.2
8−6.35(2H,m),6.68(2H,t,J=
8Hz),6.73(1H,dd,J=4,2.5H
z),7.19−7.35(4H,m) MS:457(M+ )
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.21(8H,bs),1.36−
1.49(2H,m),2.04(3H,s),2.8
8−3.00(2H,broad d,J=7Hz),
4.29(2H,s),6.07(1H,s),6.2
8−6.35(2H,m),6.68(2H,t,J=
8Hz),6.73(1H,dd,J=4,2.5H
z),7.19−7.35(4H,m) MS:457(M+ )
【0118】実施例13 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−N−[1−(3−メチルフェニル)ピロ
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,bs),1.40−
1.52(2H,m),3.10(2H,t,J=7H
z),3.85(3H,s),4.53(2H,s),
5.85(1H,s),6.26−6.34(2H,
m),6.69(2H,t,J=8Hz),6.82−
6.96(4H,m),7.37(1H,t,J=8H
z)
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,bs),1.40−
1.52(2H,m),3.10(2H,t,J=7H
z),3.85(3H,s),4.53(2H,s),
5.85(1H,s),6.26−6.34(2H,
m),6.69(2H,t,J=8Hz),6.82−
6.96(4H,m),7.37(1H,t,J=8H
z)
【0119】実施例14 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−N−[1−(3−メトキシフェニル)ピ
ロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.80(3H,
s),4.34(2H,s),4.52(2H,s),
5.92(1H,s),6.27−6.35(2H,
m),6.69(2H,t,J=8Hz),6.79−
6.96(4H,m),7.13−7.19(2H,
m),7.27−7.49(4H,m)
ロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.80(3H,
s),4.34(2H,s),4.52(2H,s),
5.92(1H,s),6.27−6.35(2H,
m),6.69(2H,t,J=8Hz),6.79−
6.96(4H,m),7.13−7.19(2H,
m),7.27−7.49(4H,m)
【0120】実施例15 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−N−[1−(4−メトキシフェニル)ピ
ロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.24(8H,bs),1.38−
1.52(2H,m),3.06(2H,t,J=7H
z),3.84(3H,s),4.47(2H,s),
5.87(1H,s),6.23−6.32(2H,
m),6.69(2H,t,J=8Hz),6.81
(1H,dd,J=4,2.5Hz),6.93−7.
25(4H,m) MS:473(M+ )
ロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.24(8H,bs),1.38−
1.52(2H,m),3.06(2H,t,J=7H
z),3.84(3H,s),4.47(2H,s),
5.87(1H,s),6.23−6.32(2H,
m),6.69(2H,t,J=8Hz),6.81
(1H,dd,J=4,2.5Hz),6.93−7.
25(4H,m) MS:473(M+ )
【0121】実施例16 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−N−[1−(4−メトキシフェニル)ピ
ロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.84(3H,
s),4.28(2H,s),4.46(2H,s),
5.93(1H,s),6.24−6.31(2H,
m),6.67(2H,t,J=8Hz),6.82
(1H,dd,J=4,2.5Hz),6.91−7.
36(9H,m) MS:466(M+ +1) mp:122.5−124.5℃
ロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.84(3H,
s),4.28(2H,s),4.46(2H,s),
5.93(1H,s),6.24−6.31(2H,
m),6.67(2H,t,J=8Hz),6.82
(1H,dd,J=4,2.5Hz),6.91−7.
36(9H,m) MS:466(M+ +1) mp:122.5−124.5℃
【0122】実施例17 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−N−[1−(3−メトキシフェニル)ピ
ロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,bs),1.38−
1.51(2H,m),2.40(3H,s),3.0
9(2H,t,J=7.5Hz),4.50(2H,
s),5.86(1H,s),6.25−6.33(2
H,m),6.69(2H,t,J=8Hz),6.7
5(1H,dd,J=4,2.5Hz),7.07−
7.38(4H,m) MS:457(M+ )
ロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,bs),1.38−
1.51(2H,m),2.40(3H,s),3.0
9(2H,t,J=7.5Hz),4.50(2H,
s),5.86(1H,s),6.25−6.33(2
H,m),6.69(2H,t,J=8Hz),6.7
5(1H,dd,J=4,2.5Hz),7.07−
7.38(4H,m) MS:457(M+ )
【0123】実施例18 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(3,4−ジクロロフェニル)ピロール−2
−イルメチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6−
トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,bs),1.40−
1.52(2H,m),3.12(2H,t,J=7H
z),4.57(2H,s),5.75(1H,s),
6.26−6.33(2H,m),6.70(2H,
t,J=8Hz),6.81(1H,t,J=2.5H
z),7.18(1H,dd,J=8,2.5Hz),
7.42(1H,d,J=2.5Hz),7.52(1
H,d,J=8Hz)
−イルメチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6−
トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,bs),1.40−
1.52(2H,m),3.12(2H,t,J=7H
z),4.57(2H,s),5.75(1H,s),
6.26−6.33(2H,m),6.70(2H,
t,J=8Hz),6.81(1H,t,J=2.5H
z),7.18(1H,dd,J=8,2.5Hz),
7.42(1H,d,J=2.5Hz),7.52(1
H,d,J=8Hz)
【0124】実施例19 N−ベンジル−N−[1−(3,4−ジクロロフェニ
ル)ピロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6
−トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.39(2H,
s),4.60(2H,s),5.80(1H,s),
6.27−6.35(2H,m),6.69(2H,
t,J=8Hz),6.81(1H,t,J=2.5H
z),7.10−7.17(3H,m),7.27−
7.36(4H,m),7.50(1H,d,J=8H
z) mp:119−121℃
ル)ピロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6
−トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.39(2H,
s),4.60(2H,s),5.80(1H,s),
6.27−6.35(2H,m),6.69(2H,
t,J=8Hz),6.81(1H,t,J=2.5H
z),7.10−7.17(3H,m),7.27−
7.36(4H,m),7.50(1H,d,J=8H
z) mp:119−121℃
【0125】実施例20 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(4−ジメチルアミノフェニル)ピロール−
2−イルメチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6
トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,broad s),
1.39−1.52(2H,m),3.00(6H,
s),3.04(2H,t,J=7Hz),4.46
(2H,s),5.88(1H,s),6.21−6.
30(2H,m),6.68(2H,t,J=8H
z),6.81(1H,t,J=2.5Hz),6.9
5(4H,AB,J=9.5,9Hz)
2−イルメチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6
トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,broad s),
1.39−1.52(2H,m),3.00(6H,
s),3.04(2H,t,J=7Hz),4.46
(2H,s),5.88(1H,s),6.21−6.
30(2H,m),6.68(2H,t,J=8H
z),6.81(1H,t,J=2.5Hz),6.9
5(4H,AB,J=9.5,9Hz)
【0126】実施例21 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−N−[1−(4−ジメチルアミノフェニ
ル)ピロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6
−トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:2.98(6H,
s),4.29(2H,s),4.42(2H,s),
5.95(1H,s),6.22−6.30(2H,
m),6.62−6.72(4H,m),6.83(1
H,t,J=2.5Hz),7.09−7.36(7
H,m) mp:171.5−173.5℃
ル)ピロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6
−トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:2.98(6H,
s),4.29(2H,s),4.42(2H,s),
5.95(1H,s),6.22−6.30(2H,
m),6.62−6.72(4H,m),6.83(1
H,t,J=2.5Hz),7.09−7.36(7
H,m) mp:171.5−173.5℃
【0127】実施例22 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−N−[1−(4−トリフルオロメチルフ
ェニル)ピロール−2−イルメチル]−N’−(2,
4,6−トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.39−1.50(2H,m),3.07(2H,
t,J=7Hz),4.61(2H,s),5.69
(1H,s),6.28−6.37(2H,m),6.
69(2H,t,J=7Hz),6.85−6.88
(1H,m),7.40−7.73(4H,m) mp:74−76℃
ェニル)ピロール−2−イルメチル]−N’−(2,
4,6−トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.39−1.50(2H,m),3.07(2H,
t,J=7Hz),4.61(2H,s),5.69
(1H,s),6.28−6.37(2H,m),6.
69(2H,t,J=7Hz),6.85−6.88
(1H,m),7.40−7.73(4H,m) mp:74−76℃
【0128】実施例23 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−N−[1−(4−トリフルオロメチルフ
ェニル)ピロール−2−イルメチル]−N’−(2,
4,6−トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.36(2H,
s),4.65(2H,s),5.74(1H,s),
6.30−6.38(2H,m),6.68(2H,
t,J=8Hz),6.89(1H,t,J=2.5H
z),7.08−7.15(2H,m),7.27−
7.34(3H,m),7.36−7.71(4H,
m) mp:159.5−162℃
ェニル)ピロール−2−イルメチル]−N’−(2,
4,6−トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.36(2H,
s),4.65(2H,s),5.74(1H,s),
6.30−6.38(2H,m),6.68(2H,
t,J=8Hz),6.89(1H,t,J=2.5H
z),7.08−7.15(2H,m),7.27−
7.34(3H,m),7.36−7.71(4H,
m) mp:159.5−162℃
【0129】実施例24 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−(5−クロロ−1−フェニルピロール−2−イルメ
チル)−N−ヘプチル−N’−(2,4,6−トリフル
オロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.38−1.50(2H,m),2.99(2H,
t,J=7Hz),4.35(2H,s),5.80
(1H,s),6.18(1H,d,J=4Hz),
6.26(1H,d,J=4Hz),6.69(2H,
t,J=8Hz),7.24−7.29(2H,m),
7.44−7.50(3H,m)
チル)−N−ヘプチル−N’−(2,4,6−トリフル
オロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.38−1.50(2H,m),2.99(2H,
t,J=7Hz),4.35(2H,s),5.80
(1H,s),6.18(1H,d,J=4Hz),
6.26(1H,d,J=4Hz),6.69(2H,
t,J=8Hz),7.24−7.29(2H,m),
7.44−7.50(3H,m)
【0130】実施例25 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−N−(5−クロロ−1−フェニルピロー
ル−2−イルメチル)−N’−(2,4,6−トリフル
オロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.20(2H,
s),4.34(2H,s),5.88(1H,s),
6.19(1H,d,J=4Hz),6.27(1H,
d,J=4Hz),6.69(2H,t,J=8H
z),7.10−7.15(2H,m),7.20−
7.33(5H,m),7.47−7.50(3H,
m)
ル−2−イルメチル)−N’−(2,4,6−トリフル
オロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.20(2H,
s),4.34(2H,s),5.88(1H,s),
6.19(1H,d,J=4Hz),6.27(1H,
d,J=4Hz),6.69(2H,t,J=8H
z),7.10−7.15(2H,m),7.20−
7.33(5H,m),7.47−7.50(3H,
m)
【0131】実施例26 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(4−ベンジルオキシフェニル)ピロール−
2−イルメチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6
−トリフルオロフェニル)尿素
2−イルメチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6
−トリフルオロフェニル)尿素
【0132】1H−NMR(CDCl3 )δ:0.89
(3H,t,J=7Hz),1.26(8H,broa
d s),1.38−1.51(2H,m),3.06
(2H,t,J=7Hz),4.48(2H,s),
5.10(2H,s),5.87(1H,s),6.2
2−6.30(2H,m),6.67(2H,t,J=
8Hz),6.80(1H,t,J=2.5Hz),
7.14(4H,AB,J=9.5,9Hz),7.3
4−7.47(5H,m)
(3H,t,J=7Hz),1.26(8H,broa
d s),1.38−1.51(2H,m),3.06
(2H,t,J=7Hz),4.48(2H,s),
5.10(2H,s),5.87(1H,s),6.2
2−6.30(2H,m),6.67(2H,t,J=
8Hz),6.80(1H,t,J=2.5Hz),
7.14(4H,AB,J=9.5,9Hz),7.3
4−7.47(5H,m)
【0133】実施例27 N−[1−(4−ベンジルオキシフェニル)ピロール−
2−イルメチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6
−トリフルオロフェニル)尿素(550mg)の酢酸エ
チル(15ml)溶液に、20%水酸化パラジウム−炭
素上で室温で8時間水素添加し、20%水酸化パラシウ
ム一炭素を濾去し、酢酸エチルで洗浄する。濾液と洗液
を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた油状物を、シリカ
ゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチルとn−ヘキサンの混液(1:4)で溶出し
て、N−ヘプチル −N−[1−(4−ヒドロキシフェ
ニル)ピロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,
6−トリフルオロフェニル)尿素(406mg)得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.38−1.50(2H,m),3.01(2H,
t,J=7Hz),4.50(2H,s),5.92
(1H,s),6.16(1H,s),6.21−6.
30(2H,m),6.67(2H,t,J=8H
z),6.77−6.83(3H,m),7.06−
7.15(2H,m)
2−イルメチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6
−トリフルオロフェニル)尿素(550mg)の酢酸エ
チル(15ml)溶液に、20%水酸化パラジウム−炭
素上で室温で8時間水素添加し、20%水酸化パラシウ
ム一炭素を濾去し、酢酸エチルで洗浄する。濾液と洗液
を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた油状物を、シリカ
ゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチルとn−ヘキサンの混液(1:4)で溶出し
て、N−ヘプチル −N−[1−(4−ヒドロキシフェ
ニル)ピロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,
6−トリフルオロフェニル)尿素(406mg)得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.38−1.50(2H,m),3.01(2H,
t,J=7Hz),4.50(2H,s),5.92
(1H,s),6.16(1H,s),6.21−6.
30(2H,m),6.67(2H,t,J=8H
z),6.77−6.83(3H,m),7.06−
7.15(2H,m)
【0134】実施例28 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−N−[1−(4−ベンジルオキシフェニ
ル)ピロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6
−トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.25(2H,
s),4.46(2H,s),5.09(2H,s),
5.94(1H,s),6.23−6.30(2H,
m),6.67(2H,t,J=8Hz),6.82
(1H,t,J=2.5Hz),6.98−7.22
(6H,m),7.27−7.47(8H,m) mp:117−119℃
ル)ピロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6
−トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.25(2H,
s),4.46(2H,s),5.09(2H,s),
5.94(1H,s),6.23−6.30(2H,
m),6.67(2H,t,J=8Hz),6.82
(1H,t,J=2.5Hz),6.98−7.22
(6H,m),7.27−7.47(8H,m) mp:117−119℃
【0135】実施例29 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(4−シアノフェニル)ピロール−2−イル
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,broad s),
1.38−1.50(2H,m),3.06(2H,
t,J=7Hz),4.64(2H,s),5.62
(1H,s),6.30−6.37(2H,m),6.
72(2H,t,J=8Hz),6.87(1H,t,
J=2.5Hz),7.59(4H,AB,J=9,8
Hz) mp:113.5−116.5℃
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,broad s),
1.38−1.50(2H,m),3.06(2H,
t,J=7Hz),4.64(2H,s),5.62
(1H,s),6.30−6.37(2H,m),6.
72(2H,t,J=8Hz),6.87(1H,t,
J=2.5Hz),7.59(4H,AB,J=9,8
Hz) mp:113.5−116.5℃
【0136】実施例30 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−N−[1−(4−シアノフェニル)ピロ
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.35(2H,
s),4.69(2H,s),5.69(1H,s),
6.30−6.47(2H,m),6.69(2H,
t,J=8Hz),6.87(1H,dd,J=4,
2.5Hz),7.10−7.15(2H,m),7.
27−7.37(3H,m),7.56(4H,AB,
J=9,8Hz) mp:169−170℃
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.35(2H,
s),4.69(2H,s),5.69(1H,s),
6.30−6.47(2H,m),6.69(2H,
t,J=8Hz),6.87(1H,dd,J=4,
2.5Hz),7.10−7.15(2H,m),7.
27−7.37(3H,m),7.56(4H,AB,
J=9,8Hz) mp:169−170℃
【0137】実施例31 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−N−[1−(4−ニトロフェニル)ピロ
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.27(8H,broad s),
1.40−1.53(2H,m),3.09(2H,
t,J=7Hz),4.69(2H,s),5.59
(1H,s),6.32−6.38(2H,m),6.
70(2H,t,J=8Hz),6.90(1H,t,
J=2.5Hz),7.45−8.35(4H,m) mp:138.5−140.5℃
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.27(8H,broad s),
1.40−1.53(2H,m),3.09(2H,
t,J=7Hz),4.69(2H,s),5.59
(1H,s),6.32−6.38(2H,m),6.
70(2H,t,J=8Hz),6.90(1H,t,
J=2.5Hz),7.45−8.35(4H,m) mp:138.5−140.5℃
【0138】実施例32 N−ヘプチル−N−[1−(4−ニトロフェニル)ピロ
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素(794mg)のメタノール(1
0ml)とテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を1
0%パラジウム−炭素上3kg/cm2の圧力で、室温
で9時間水素添加する。10%パラジウム−炭素を濾去
し、メタノールで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、減圧
下に濃縮し、得られた油状物を、シリカゲルを使用する
フラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとn
−ヘキサンの混液(1:1)で溶出して、N−[1−
(4−アミノフェニル)ピロール−2−イルメチル]−
N−ヘプチル−N’−(2,4,6−トリフルオロフェ
ニル)尿素(704mg)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.24(8H,broad s),
1.40−1.50(2H,m),3.09(2H,
t,J=7Hz),3.29(2H,s),4.45
(2H,s),5.90(1H,s),6.20−6.
30(2H,m),6.63−6.80(5H,m),
7.04−7.10(2H,m)
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素(794mg)のメタノール(1
0ml)とテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を1
0%パラジウム−炭素上3kg/cm2の圧力で、室温
で9時間水素添加する。10%パラジウム−炭素を濾去
し、メタノールで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、減圧
下に濃縮し、得られた油状物を、シリカゲルを使用する
フラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとn
−ヘキサンの混液(1:1)で溶出して、N−[1−
(4−アミノフェニル)ピロール−2−イルメチル]−
N−ヘプチル−N’−(2,4,6−トリフルオロフェ
ニル)尿素(704mg)を得る。1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.24(8H,broad s),
1.40−1.50(2H,m),3.09(2H,
t,J=7Hz),3.29(2H,s),4.45
(2H,s),5.90(1H,s),6.20−6.
30(2H,m),6.63−6.80(5H,m),
7.04−7.10(2H,m)
【0139】実施例33 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−N−[1−(4−ニトロフェニル)ピロ
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.36(2H,
s),4.73(2H,s),5.67(1H,s),
6.33−6.39(2H,m),6.68(2H,
t,J=8Hz),6.90(1H,t,J=2.5H
z),7.10−7.17(2H,m),7.27−
7.35(3H,m),7.47−8.33(4H,
m) mp:179−182℃
ール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.36(2H,
s),4.73(2H,s),5.67(1H,s),
6.33−6.39(2H,m),6.68(2H,
t,J=8Hz),6.90(1H,t,J=2.5H
z),7.10−7.17(2H,m),7.27−
7.35(3H,m),7.47−8.33(4H,
m) mp:179−182℃
【0140】実施例34 実施例32と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(4−アミノフェニル)ピロール−2−イル
メチル]−N−ベンジル−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.79(2H,
s),4.31(2H,s),4.44(2H,s),
5.99(1H,s),6.21−6.30(2H,
m),6.60−6.73(4H,m),6.80(1
H,dd,J=4,2.5Hz),7.00−7.18
(4H,m),7.24−7.37(3H,m)
メチル]−N−ベンジル−N’−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:3.79(2H,
s),4.31(2H,s),4.44(2H,s),
5.99(1H,s),6.21−6.30(2H,
m),6.60−6.73(4H,m),6.80(1
H,dd,J=4,2.5Hz),7.00−7.18
(4H,m),7.24−7.37(3H,m)
【0141】実施例35 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(4−フルオフェニル)ピロール−2−イル
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6,トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.40−1.50(2H,m),3.06(2H,
t,J=7Hz),4.50(2H,s),5.79
(1H,s),6.26−6.33(2H,m),6.
69(2H,t,J=8Hz),6.81(1H,d,
J=3.5Hz),7.11−7.30(4H,m) mp:64−66℃
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6,トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.40−1.50(2H,m),3.06(2H,
t,J=7Hz),4.50(2H,s),5.79
(1H,s),6.26−6.33(2H,m),6.
69(2H,t,J=8Hz),6.81(1H,d,
J=3.5Hz),7.11−7.30(4H,m) mp:64−66℃
【0142】実施例36 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−ヘプチル−N−[1−(2−メトキシフェニル)ピ
ロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.87(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.41−1.52(2H,m),3.10(2H,
t,J=7Hz),3.74(3H,s),4.33
(2H,s),6.05(1H,s),6.29−6.
31(2H,m),6.68(2H,t,J=8H
z),6.73−6.76(1H,m),7.01−
7.06(2H,m),7.25−7.43(2H,
m)
ロール−2−イルメチル]−N’−(2,4,6−トリ
フルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.87(3H,t,
J=7Hz),1.23(8H,broad s),
1.41−1.52(2H,m),3.10(2H,
t,J=7Hz),3.74(3H,s),4.33
(2H,s),6.05(1H,s),6.29−6.
31(2H,m),6.68(2H,t,J=8H
z),6.73−6.76(1H,m),7.01−
7.06(2H,m),7.25−7.43(2H,
m)
【0143】実施例37 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(4−クロロフェニル)ピロール−2−イル
メチル]−N−シクロヘプチル−N’−(2,4,6−
トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.40−1.69
(10H,m),1.76−1.90(2H,m),
4.08−4.20(1H,m),4.37(2H,
s),5.92(1H,s),6.29−6.39(2
H,m),6.69(2H,t,J=8Hz),6.8
1(1H,dd,J=3,2.5Hz),7.23−
7.50(4H,m)
メチル]−N−シクロヘプチル−N’−(2,4,6−
トリフルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.40−1.69
(10H,m),1.76−1.90(2H,m),
4.08−4.20(1H,m),4.37(2H,
s),5.92(1H,s),6.29−6.39(2
H,m),6.69(2H,t,J=8Hz),6.8
1(1H,dd,J=3,2.5Hz),7.23−
7.50(4H,m)
【0144】実施例38 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 N−[1−(4−ブロモフェニル)ピロール−2−イル
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6,トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,broad s),
1.40−1.50(2H,m),3.07(2H,
t,J=7Hz),4.53(2H,s),5.76
(1H,s),6.26−6.33(2H,m),6.
69(2H,t,J=8Hz),6.80−6.83
(1H,m),7.15−7.21(2H,m),7.
54−7.60(2H,m)
メチル]−N−ヘプチル−N’−(2,4,6,トリフ
ルオロフェニル)尿素1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.89(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,broad s),
1.40−1.50(2H,m),3.07(2H,
t,J=7Hz),4.53(2H,s),5.76
(1H,s),6.26−6.33(2H,m),6.
69(2H,t,J=8Hz),6.80−6.83
(1H,m),7.15−7.21(2H,m),7.
54−7.60(2H,m)
【0145】実施例39 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 4−{2−[1−ヘプチル−3−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)−ウレイドメチル]ピロール−1−イ
ル}安息香酸ベンジル1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.87(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,broad s),
1.39−1.50(2H,m),3.09(2H,
t,J=7Hz),4.60(2H,s),5.40
(2H,s),5.70(1H,s),6.29−6.
36(2H,m),6.64(2H,t,J=8H
z),6.89(1H,t,J=2.5Hz),7.3
4−7.50(7H,m),8.12−8.19(2
H,m) mp:75−77℃
ルオロフェニル)−ウレイドメチル]ピロール−1−イ
ル}安息香酸ベンジル1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.87(3H,t,
J=7Hz),1.25(8H,broad s),
1.39−1.50(2H,m),3.09(2H,
t,J=7Hz),4.60(2H,s),5.40
(2H,s),5.70(1H,s),6.29−6.
36(2H,m),6.64(2H,t,J=8H
z),6.89(1H,t,J=2.5Hz),7.3
4−7.50(7H,m),8.12−8.19(2
H,m) mp:75−77℃
【0146】実施例40 実施例1と同様にして下記化合物を得る。 4−{2−[1−ベンジル−3−(2,4,6−トリフ
ルオロフェニル)ウレイドメチル]ピロール−1−イ
ル}安息香酸ベンジル1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.34(2H,
s),4.62(2H,s),5.40(2H,s),
5.77(1H,s),6.28−6.37(2H,
m),6.63(2H,t,J=8Hz),6.88
(1H,t,J=2.5Hz),7.09−7.16
(2H,m),7.29−7.49(10H,m),
8.10−8.17(2H,m) mp:152.5−155℃
ルオロフェニル)ウレイドメチル]ピロール−1−イ
ル}安息香酸ベンジル1 H−NMR(CDCl3 )δ:4.34(2H,
s),4.62(2H,s),5.40(2H,s),
5.77(1H,s),6.28−6.37(2H,
m),6.63(2H,t,J=8Hz),6.88
(1H,t,J=2.5Hz),7.09−7.16
(2H,m),7.29−7.49(10H,m),
8.10−8.17(2H,m) mp:152.5−155℃
Claims (2)
- 【請求項1】 式: [式中、R1はハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキ
ル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシもしくはアシ
ルアミノで置換されていてもよいアリ−ル、R2は水
素;アルキル;シクロアルキル;またはシクロ(低級)
アルキル、シクロ(低級)アルケニル、複素環基もしく
はハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる
群より選ばれた置換基をもっていてもよいアリールで置
換された低級アルキル;R3は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、保護されたヒドロキシ、カルボキシ、保護されたカ
ルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲンで置換さ
れていてもよい低級アルキル、および低級アルキルアミ
ノからなる群より選ばれた置換基をもっていてもよいア
リール、R4は水素、ハロゲン、低級アルキル、または
アリール、Aは単結合または低級アルキレン、をそれぞ
れ意味する]で表される化合物およびその塩。 - 【請求項2】 R1がハロゲンもしくは低級アルキルで
置換されていてもよいアリ−ル、R2が水素;アルキ
ル;シクロアルキル;またはアリールで置換された低級
アルキルである請求項1に記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP28447193A JPH07118229A (ja) | 1993-10-19 | 1993-10-19 | 尿素誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP28447193A JPH07118229A (ja) | 1993-10-19 | 1993-10-19 | 尿素誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07118229A true JPH07118229A (ja) | 1995-05-09 |
Family
ID=17678960
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP28447193A Pending JPH07118229A (ja) | 1993-10-19 | 1993-10-19 | 尿素誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH07118229A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002058793A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Pharmacia Italia S.P.A. | Essential n-3 fatty acids in cardiac insufficiency and heart failure therapy |
US7462643B1 (en) | 1999-02-17 | 2008-12-09 | Pfizer Italia S.R.L. | Essential fatty acids in the prevention of cardiovascular events |
-
1993
- 1993-10-19 JP JP28447193A patent/JPH07118229A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7462643B1 (en) | 1999-02-17 | 2008-12-09 | Pfizer Italia S.R.L. | Essential fatty acids in the prevention of cardiovascular events |
WO2002058793A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Pharmacia Italia S.P.A. | Essential n-3 fatty acids in cardiac insufficiency and heart failure therapy |
EP2258447A3 (en) * | 2001-01-25 | 2012-07-25 | Pfizer Italia S.r.l. | Essential n-3 fatty acids in cardiac insufficiency and heart failure therapy |
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