SK278215B6 - Triazole derivatives, method of preparation thereof, intermediate products of these methods, pharmaceutical and antifungal agent and application of these compounds - Google Patents

Triazole derivatives, method of preparation thereof, intermediate products of these methods, pharmaceutical and antifungal agent and application of these compounds Download PDF

Info

Publication number
SK278215B6
SK278215B6 SK249-91A SK24991A SK278215B6 SK 278215 B6 SK278215 B6 SK 278215B6 SK 24991 A SK24991 A SK 24991A SK 278215 B6 SK278215 B6 SK 278215B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
group
triazole derivative
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK249-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen J Ray
Kenneth Richardson
Original Assignee
Ray Stephen J.
Kenneth Richardson
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10670334&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK278215(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ray Stephen J., Kenneth Richardson filed Critical Ray Stephen J.
Publication of SK278215B6 publication Critical patent/SK278215B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka triazolových derivátov s antifungálnym účinkom, najmä 2-aryl-3-(3-halogénpyridín-4-yl alebo 5-halogénpyridín-4-yl)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)alkán-2-olových derivátov, ktoré je možné použiť na liečenie hubových infekcií u živočíchov vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
Niektoré triazolové deriváty sú všeobecne uvedené v európskom patentovom spise č. 357 241, avšak pri žiadnom z týchto derivátov sa špecificky neuvádza antifungálny účinok, ani nie je žiaden z týchto derivátov priamo uvedený v príkladovej časti uvedeného spisu.
Podstata vynálezu
V súčasnosti bolo preukázané, že zlúčeniny ďalej uvedeného všeobecného vzorca I majú prekvapujúco vysokú antifungálnu účinnosť, hlavne voči hubám čeľade Aspergillus spp., tento účinok je založený na neočakávane dobrých farmakokinetických vlastnostiach, ktorých dôsledkom je dlhší biologický polčas (hodnota 11/2).
Uvedené triazolové deriváty je možné vyjadriť vše-
obecným vzorcom I
N N R’ R2 Tr Ί
1 i Y (I)
1--------N
kde R znamená fenyl, substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, skupinu -CF3 a OCF3; R1 znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; R2 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; X znamená skupinu CH alebo atóm dusíka a Y znamená atóm fluóru alebo chlóru.
V hore uvedených významoch vo všeobecnom vzorci I znamená atóm halogénu atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a alkylové zvyšky s 3 a 4 atómami uhlíka môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec. Výhodnými alkylovými zvyškami sú metyl a etyl.
Príkladom významu symbolu R môžu byť 2-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2-brómfenyl, 2-jódfenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 2-fluór-4-chlórfenyl, 2,5- difluórfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 4-bróm-2,5-difluórfenyl a 2-trifluórmetoxyfenyl.
Výhodne znamená R fenyl, substituovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2 atómami halogénu.
Obzvlášť znamená R fenyl, substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny atóm fluóru alebo chlóru.
Výhodné významy pre R sú 2-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2-chlórfenyl a 2,4-dichlórfenyl.
Najvýhodnejšie významy pre R sú 2-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2-chlórfenyl alebo 2,4-dichlórfenyl.
Výhodný význam pre R1 je metyl.
Výhodný význam pre R2 je vodík alebo metyl. Najvýhodnejší význam pre R2 je atóm vodíka. Výhodne znamená R1 metyl a R2 vodík alebo metyl. Najvýhodnejším význam pre R1 je metyl a pre R2 vodík.
Výhodný význam pre X je atóm dusíka.
Výhodný význam pre Y je atóm fluóru.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I, prijateľné z farmaceutického hľadiska, zahrňujú adičné soli s netoxickými kyselinami ako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany alebo hydrogénsírany, fosfáty alebo hydrogénfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, vínany, citráty, glukonáty, benzoáty, metánsulfonáty, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty. Súhrnné informácie o soliach, prijateľných z farmaceutického hľadiska, je možné nájsť v publikácii Berge a ďalší, J. Pharm. Sci., 66, 1 - 19(1977).
V prípade, že R1 a R2 sú totožné, obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I jeden chirálny stred a môžu existovať vo forme páru enantiomérov, t.j. racemátu.
V prípade, že R1 a R2 majú odlišný význam, majú zlúčeniny všeobecného vzorca I aspoň dva chirálne stredy, označené * a môžu existovať ako aspoň dva diastereoizoméme páry enantiomérov, ako je vyjadrené v nasledujúcom vzorci I
R1 R2
OH Y
N X X
1 1 1 3 i| (D
y''
Vynález zahrňuje tak jednotlivé stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, ako aj ich zmesi. Diastereoizoméry je možné rozdeliť bežným spôsobom, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Jednotlivé enantioméry je tiež možné pripraviť zo zodpovedajúceho opticky čistého medziproduktu alebo tak, že sa delí racemát, napríklad pomocou HPLC pri použití vhodného chirálneho nosiča alebo reakčnou kryštalizáciou diastereoizomémych solí, vzniknutých reakciou medzi racemátom a vhodnou opticky aktívnou kyselinou, napríklad kyselinou ÍR-(-)- alebo lS-(+)-10-gafrosulfónovou.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená atóm vodíka, majú konfiguráciu 2R, 3 S, t.j.
Obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú nasledujúce látky: 2R,3S-2-(2,4-difluórfenyl)-3-(3-fluórpyridín-4-yl)-l-(1 H-1,2,4-triazol-1 -y l)bután-2-ol, 2R,3 S-2-(2-chlórfenyl)-3-(3-fluórpyridín-4-yl)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -yl)bután-2-ol, 2R,3 S-2-(2-fluórfeny l)-3-(3-fluórpyridín-4-y 1)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -y l)bután-2-ol, 2R,3S-2-(2,4-difluórfenyl)-3-(5-fluórpyrimidín-4-yl)-l-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)bután-2-ol, a 2R,3S-2-(2,4-dichlórfenyl)-3-(5-fluórpyrimidín-4-yl)-1-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -y l)bután-2-ol, ako i soli týchto zlúčenín, prijateľné z farmaceutického hľadiska.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné získať
SK 278215 Β6
nasledujúcim spôsobom:
1. Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pri praviť podľa nasledujúcej schémy 1:
Schéma 1 (II) zlúčenina vzorca I
1) báza, rozpúšťadlo
(III) kde R, R1, R2, X a Y majú význam uvedený vo vzorci I.
Pri typickom vykonávaní tohto spôsobu sa zlúčenina všeobecného vzorca II podrobí deprotonácii pridaním približne jedného ekvivalentu vhodnej bázy, napríklad lítiumdiizopropylamidu alebo bis(trimetylsilyl)amidu sodného alebo draselného a výsledná soľ, výhodne lítna, sodná alebo draselná sa uvedú do reakcie in situ s ketónom všeobecného vzorca III. Reakcia sa vykonáva pri teplote -80 až -50, výhodne -70 až -60 °C vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, toluéne alebo dietyléteri v atmosfére inertného plynu, napríklad dusíka alebo argónu.
Východiskové látky všeobecného vzorca II sú buď známe zlúčeniny, opísané napríklad v publikácii D. L. 5 Comins a ďalší, Heterocycles, 22, 339 (1984) alebo je možné ich získať bežnými postupmi podľa literárnych údajov. Východiskové látky všeobecného vzorca III sú buď známe, napríklad z európskych patentových spisov č. 44 605 a 69 442 alebo z britského patentového spisu 10 č. 1 464 224, alebo je možné ich získať spôsobmi, opísanými v uvedených publikáciách.
2. Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť tiež podľa nasledujúcej schémy 2:
Schéma 2
Z 1 R’
L OH
alebo ľ Ί
R
Y
(VI)
bázická sol zlúčeniny vzorca
rozpúšťadla alebo ’ t
Zlúčenina vzorca I
báza a rozpúšťadlo
V uvedenej schéme majú symboly R, R1, R2, X a Y 15 význam, uvedený vo vzorci I a Z znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm chlóru, brómu alebo alkánsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metánsulfonyloxyskupinu. Príkladom vhodných bázických soli lH-l,2,4-triazolu sú soli s alkalickými 20 kovmi, výhodne sodná a draselná soľ a tetralalkyamóniové soli, výhodne tetra-n-butylamíniová soľ (US patentový spis 4 259 505).
Reakcia sa výhodne vykonáva pri použití epoxidu všeobecného vzorca IV ako východiskovej látky. V prípade, že sa ako východisková látka použije zlúčenina všeobecného vzorca VI, deje sa to zrejme preto, že je potrebné, aby sa zodpovedajúci epoxid všeobecného vzorca IV aspoň sčasti tvoril in situ za reakčných podmienok. Tento postup je teda podobný postupu, pri
SK 278215 Β6 ktorom sa ako východisková látka použije epoxid vzorca
IV.
V prípade, že sa použije bázická soľ 1H-1,2,4-triazolu, vykonáva sa reakcia typicky pri teplote miestnosti až teplote 100 °C, v prípade použitia sodnej soli lH-l,2,4-triazolu výhodne pri teplote 60 °C a pri použití zodpovedajúcej tetra- n-butylamóniovej soli výhodne pri teplote miestnosti vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dimetylformamide alebo tet- rahydrofuráne.
Reakciu je možné vykonávať tiež s použitím 1H-1,2,4-triazolu za prítomnosti vhodnej bázy, ako uhličitanu sodného alebo draselného, výhodne pri teplote 50 až 100 °C vo vhodnom rozpúšťadle, ako N,N5 -dimetylformamid, metanol alebo v zmesi vody a acetónu.
Medziprodukty všeobecných vzorcov IV a VI je možné pripraviť zvyčajným spôsobom, ako je zhrnuté v nasledujúcich schémach 3 a 4:
Schéma 3
V hore uvedenej schéme majú symboly R, R1, R2, X a Y význam, uvedený vo všeobecnom vzorci I a Z znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, výhodne atóm chlóru alebo brómu.
Pri typickom vykonávaní tohto postupu sa zlúčenina všeobecného vzorca II podrobí deprotonácii pridaním približne jedného ekvivalentu vhodnej bázy, napríklad lítiumdiizopropylamidu alebo bis(trimetylsilyl)amidu sodného alebo draselného a výsledný organokovový medziprodukt sa uvedie in situ do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca V. Reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote -80 až -50, výhodne -70 °C vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne toluéne alebo dietyléteri a v atmosfére inertného plynu, napríklad dusíka alebo argónu. Vzniknutú zlúčeninu vše15 obecného vzorca VI nie je potrebné izolovať a je obyčajne možné ju cyklizovať in situ po určitom období miešania pri vyššej teplote, napríklad pri teplote miestnosti, za vzniku oxiranu všeobecného vzorca IV.
Zlúčeninu všeobecného vzorca VI, v ktorom Z znamená atóm chlóru alebo brómu, je možné tiež pripraviť reakciou epoxidu všeobecného vzorca IV s príslušným halogénvodíkom za bezvodých podmienok.
SK 278215 Β6
Schéma 4
epoxidácia epoxidácia
R' R2
(IV) (kde R2=C1-C4 alkyl)
V schéme majú symboly R, R1, R2, X a Y význam uvedený vo vzorci I a Z1 znamená odštiepitcľnú skupinu, napríklad atóm chlóru, brómu, jódu alebo metánsulfonyloxyskupinu.
Pri typickom vyhotovení je možné pripraviť zlúčeniny všeobecných vzorcov VIII, IX alebo X priamo z esteru všeobecného vzorca VII reakciou s organokovovým medziproduktom, získaným deprotonáciou zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R1, R2, X a Y majú význam uvedený vo vzorci I, s približne ekvivalentným množstvom vhodnej bázy, napríklad lítiumdiizopropylamidu alebo bis(trimetylsilyl)amidu sodného. Reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote -80 až -50 °C, výhodne pri teplote -70 °C vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne alebo dietyléteri v atmosfére inertného plynu, napríklad dusíka alebo argónu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX a X je tiež možné pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VIII alebo IX s približne ekvivalentným množstvom vhodnej bázy, napríklad hydridu sodíka s následnou alkyláciou výsledného karbaniónu in situ pôsobením vhodného alkylačného činidla. Reakcia sa typicky vykonáva pri teplote 0 °C až teplote miestnosti vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad N,N- dimetylformamide.
Alkylácia zlúčenín všeobecných vzorcov VIII alebo IX sa vykonáva za podmienok vhodných na prenos fáz, napríklad pri použití zmesi hydroxidu sodného, vody, chloroformu, [CH3(CH2)3]4N+'HSO4 a zlúčeniny typu (C|-C4)alkyl Z1, kde Z1 výhodne znamená atóm jódu, pri teplote 0 °C až teplote miestnosti, typicky pri teplote miestnosti.
Epoxidácia ketónu všeobecného vzorca IX alebo X sa vykonáva pri použití bežných postupov, napríklad pri použití dimetyloxosulfóniummetylidu podľa publikácie J. A. C. S. (1965), 87, 1353 alebo pri použití chlórmetyllítia podľa publikácie Tet. Lett. (1986), 795.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R, R1, R2 a Y majú význam, uvedený vo vzorci I a X znamená atóm dusíka, je možné pripraviť podľa schémy 5
SK 278215 Β6
Schéma 5
redukcia zlúčenina vzorca I v ktorom X znamená N
V schéme 5 majú symboly R, R1, R2 a Y význam, uvedený vo všeobecnom vzorci I a Z2 a Z3 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka a skupinu, ktorú je možné selektívne odstrániť redukciou za predpokladu, že obidva uvedené symboly neznamenajú súčasne atóm vodíka. Z2 výhodne znamená skupinu, ktorú je možné selektívne odstrániť redukciou a Z3 znamená výhodne atóm vodíka. Z2 je možné výhodne odstrániť redukciou hlavne v tom prípade, že táto skupina znamená atóm halogénu, t.j. fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, najvýhodnejším významom pre túto skupinu je atóm chlóru.
V prípade, že ide o atóm halogénu, výhodne chlóru, vykonáva sa redukcia výhodne hydrogenolýzou. Pri typickom vyhotovení tohto postupu sa zlúčenina všeo- becného vzorca I podrobí hydrogenolýze s použitím vhodného katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí so súčasným použitím vhodného rozpúšťadla, napríklad etanolu, prípadne za prítomnosti ďalšej vhodnej 5 bázy, napríklad octanu sodného. Reakciu je možné vykonávať pri teplote miestnosti až teplote varu pod spätným chladičom pri tlaku 100 až 500 kPa, avšak reakcia dobre prebieha i pri teplote miestnosti za atmosférického tlaku.
Medziprodukt všeobecného vzorca XI, v ktorom jeden zo symbolov Z2 a Z3 znamená atóm vodíka a druhý je skupina, ktorú je možné selektívne odstrániť redukciou, môže byť ľahko pripravený podľa reakčnej schémy 6
Schéma 6
zlúčenina vzorca XI (III)
V schéme 6 majú symboly R, R1, R2 a Y význam, uvedený vo všeobecnom vzorci I, jeden zo substituentov Z2 a Z3 znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu, ktorú je možné selektívne odstrániť redukciou. Reakciu je možné vykonávať za podobných podmienok, aké boli opísané pre vykonávanie reakcie podľa schémy 1.
Medziprodukty všeobecného vzorca XI, v ktorom jeden zo symbolov Z2 a Z3 znamená atóm vodíka a druhý skupinu, ktorú je možné selektívne odstrániť redukciou, je možné pripraviť tiež postupmi, ktoré sú analogické postupom, opísaným v súvislosti so schémou 2.
Východiskové látky všeobecného vzorca XII je možné pripraviť bežnými postupmi, tieto postupy budú ďalej vysvetlené v nasledujúcich prípravách.
Medziprodukty všeobecného vzorca XI, v ktorom Z2 a Z3 znamenajú skupiny, ktoré je možné selektívne od20 strániť redukciou, je možné získať zo skupín, ktoré sú analogické spôsobu podľa reakčnej schémy 2 pri použití príslušných východiskových látok typu epoxidu, ktoré je možné získať bežným spôsobom, ako je zrejmé z nasledujúcej reakčnej schémy 7.
SK 278215 Β6
Schéma 7
llhydrolýza, dekarboxylácia
2)alkylácia
epoxidácia
V schéme 7 majú symboly R, R1, R2 a Y význam, uvedený vo všeobecnom vzorci I, Z2 a Z3 znamenajú skupinu, ktorú je možné selektívne odstrániť redukciou a Z4 znamená atóm chlóru alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Všetky hore uvedené reakcie sú bežného typu a používajú sa pri nich bežné reakčné činidlá a reakčné podmienky. Tiež spôsoby izolácie výsledných produktov sú známe jednak z literatúry, jednak budú uvedené v nasledujúcich príkladoch.
Adičné soli s kyselinami, prijateľné z farmaceutického hľadiska je možné ľahko získať tak, že sa zmiešajú roztoky, obsahujúce voľnú bázu s požadovanou kyselinou. Výsledná soľ sa z roztoku ľahko vyzráža a potom sa oddelí filtráciou, alebo je možné ju oddeliť odparením rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli sú antifungálne látky, ktoré je možné použiť na liečenie a profylaxiu fungálnych infekcií u živočíchov, vrátane človeka. Môže ísť napríklad o miestne infekcie u ľudí, ktoré sú okrem iného spôsobené čeľaďami Candida, Trichophyton, Microsporum alebo Epidermophyton, alebo môže ísť o infekcie na slizniciach, spôsobené kvasinkami Candida albicans (napríklad infekcie ústnej dutiny u malých detí alebo pošvové infekcie). Zlúčeniny je tiež možné použiť na liečenie systemických hubových infekcií, ktoré sú spôsobené napríklad čeľaďami Candida (napríklad Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus ftimigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma alebo Blastomyces.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú neočakávane dobrú účinnosť proti klinicky dôležitým kmeňom čeľade Aspergillus. Túto účinnosť zaisťujú hlavne neočakávane dobré farmakokinetické vlastnosti, ktorých výsledkom je dlhší biologický polčas (hodnoty 11/2).
Účinnosť uvedených látok in vitro je možné uskutočniť stanovením minimálnej inhibičnej koncentrácie 5 m.i.c., ide o koncentráciu účinnej látky v prostredí, pri ktorej už nedochádza k rastu určitého mikroorganizmu. Prakticky sa toto stanovenie vykonáva tak, že sa agarové platne, z ktorých každá obsahuje skúmanú látku v určitej koncentrácii, naočkujú štandardnou kultúrou, 10 napríklad Candida albicans a potom sa platne inkubujú 48 hodín pri teplote 37 °C. Platne sa potom skúmajú na prítomnosť alebo neprítomnosť rastu húb a stanovia sa hodnoty m.i.c. Ďalšími použiteľnými mikroorganizmami sú napríklad Aspergillus fumigatus, Trichophy15 ton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidiodes immitis a Torulopsis glabrata.
Vyhodnotenie in vivo je možné vykonávať tak, že sa intraperitoneálne, vnútrožilovo alebo perorálne podá skúmaná látka myšiam, naočkovaným napríklad kme20 ňom Candida albicans alebo Aspergillus fumigatus. Účinnosť je založená na prežité ošetrenej skupiny myší po uhynutí neošetrených myší kontrolných. Dávka, ktorou je možné zaistiť 50 % ochranný účinok voči uhynutiu, sa nazýva PD5(). V prípade infekcie čeľaďou As25 pergillus sa hodnotí tiež počet myší, ktoré sú z infekcie vyliečené.
Na použitie u človeka je možné účinné látky všeobecného vzorca I a ich soli podávať samotné, avšak zvyčajne sa podávajú v zmesi s farmaceutickým nosi30 čom, ktorý sa zvolí v závislosti od predpokladaného spôsobu podávania a od štandardných farmaceutických postupov. Zlúčeniny je napríklad možné podávať perorálne vo forme tabliet s obsahom pomocných látok ako škrobu alebo laktózy alebo v kapsuliach samotné alebo tiež s pomocnými látkami alebo vo forme elixírov, roztokov alebo suspenzií s obsahom chuťových látok alebo farbív. Zlúčeniny je možné podávať parenterálne, napríklad vnútrožilovo, vnútrosvalovo alebo podkožné. Pre parenterálne podanie je najvhodnejší sterilný vodný roztok, ktorý môže obsahovať ešte ďalšie látky, napríklad soli alebo glukózu na zaistenie izotonicity s krvou.
Rozpustnosť zlúčenín všeobecného vzorca I vo vodnom prostredí je možné zlepšiť tvorbou komplexu s hydroxyalkylovým derivátom alebo s cyklodextrínom, čím sa uľahčí výroba farmaceutických prostriedkov. Je možné použiť všetky typy cyklodextrínu, najvýhodnejší je βcyklodextrín. Hydroxyalkylovým derivátom je výhodne hydroxypropylový derivát.
Na perorálne a parenterálne podanie u ľudí sa pohybuje denná dávka antifungálnych zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí v rozmedzí 0,01 až 20 mg/kg v jednotlivej dávke alebo v rozdelených dávkach pri perorálnom i parenterálnom podaní. Tabletky alebo kapsuly môžu obsahovať 5 až 0,5 g účinnej látky a môžu byť podávané jednotlivo alebo po dvoch alebo po ešte väčšom počte podľa potreby. Potrebnú dávku, najvhodnejšiu pre chorého stanoví lekár v závislosti od veku, hmotnosti a odpovede určitého chorého. Hore uvedené dávky sú iba príkladom priemerných dávok. Je samozrejme možné v jednotlivých prípadoch použiť i vyššie alebo nižšie dávky, ktoré tiež spadajú do odboru vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať tiež vo forme čapíkov alebo pesarov alebo miestne vo forme suspenzií, roztokov, krémov, mazania alebo poprašku. Je napríklad možné ich včleniť do krému, tvoreného vodnou emulziou poyletylénglykolov alebo kvapalným parafínom, alebo je možné ich včleniť v koncentrácii 1 až 10 % do masti, tvorenej bielym voskom alebo mäkkým bielym parafínom pri použití potrebných stabilizátorov a konzervačných látok.
Vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ, prijateľnú z farmaceutického hľadiska spolu s riedidlom alebo nosičom, tiež prijateľným z farmaceutického hľadiska.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí na výrobu antifungálnych prostriedkov.
Vynález sa tiež týka nových medziproduktov všeobecných vzorcov IV, VI a IX, ďalej 4-etyl-5-fluórpyrimidínu a 4-chlór-6-etyl-5-fluórpyrimidínu.
Vynález bude vysvetlený nasledujúcimi príkladmi, v ktorých bude opísaná výroba zlúčenín všeobecného vzorca I. Enantioméme páry B tak, ako sú uvedené v príkladoch alebo prípravách a tiež produkty z príkladov 1, 3, 4 a 5, v ktorých bol získaný vždy iba jeden z dvoch možných enantiomémych párov, sú racemickou zmesou enantiomérov 2R, 3S- a 2S, 3R-.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-(3-chlórpyridín-4-yl)-2-(2,4-difluórfenyl)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-l-yl)bután-2-ol
K roztoku 1,01 g, 10 mmól diizopropylamínu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote -60 °C v atmosfére dusíka po kvapkách pridá 6,25 ml, 10 mmól 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne. Zmes sa nechá oteplieť na -20 °C, potom sa znova schladí na 70 °C a k výslednému roztoku 10 ml lítiumdiizopropylamidu (LDA) sa pri -70 °C po kvapkách pridá 1,41 g, 10 mmól 3-chlór-4-etylpyridínu, získaného podľa publikácie D. L. Comins a ďalší, Heterocycles, 22, 339 (1984). Výsledná zmes sa mieša 15 minút pri tej istej teplote a potom sa pridá roztok 2,23 g, 10 mmól 1-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)etanónu v 15 ml THF. Zmes sa nechá v priebehu 30 minút oteplieť na teplotu miestnosti, potom sa reakcia zastaví pridaním 30 ml vody a zmes sa extrahuje 3 x 60 ml etylacetátu. Organické extrakty sa zlejú, vysušia sa síranom horečnatým, sfiltrujú, odparia sa pri zníženom tlaku a výsledný produkt sa izoluje rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého, stĺpec sa vymýva etylacetátom. Produkt sa nechá prekryštalizovať z etylacetátu, pričom sa vo výťažku 0,46 g získa výsledný produkt s teplotou topenia 182 až 184 °C.
Analýza pre Ci7H15ClF2N4O vypočítané:C 55,98, H 4,14, N 15,36 % nájdené: C 55,76, H 4,15, N 15,23 %.
Príklad 2
2-(2,4-difluórfeny l)-3 -(3-fluórpyridín-4-y 1)-1 -(1H-
1,2,4-triazol-1 -y l)bután-2-ol
Reakcia sa vykonáva podobným spôsobom ako v príklade 1 s použitím 4-etyl-3-fluórpyridínu (ktorého výroba je opísaná v nasledujúcej príprave 1) namiesto 3-chlór-4-etylpyridínu ako východiskového materiálu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu 5 kremičitého s použitím ety lacetátu ako eluačného činidla, frakcia s obsahom produktu sa zníži a odparí, čím sa získa výsledný produkt vo forme enantiomémeho páru A s teplotou topenia 178 až 181 °C, totožnosť produktu bola overená ’HNMR - spektrom: 10 'HNMR-spektrum (CDClj): δ 1,6 (d, 3H), 3,95 (q, 1H),
4,7 a 5,15 (AB q, 2H), 5,1 (s, 1H, (OH)), 6,5 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,25 (d, 1H) ppm.
Pri ďalšom vymývaní stĺpca zmesou etylacetátu a 15 metanolu v pomere 95 : 5 sa získa po spojení a odparení príslušných frakcií surová výsledná látka, enantiomémy pár B. Táto látka sa ďalej čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 % vodného amoniaku v pomere 93 : 7 : 1 20 ako eluačného činidla. Príslušné frakcie sa zlejú a odparia, čím sa po rozotretí s dietyléterom získa výsledná látka, enantiomémy pár B s teplotou topenia 188 - 189 °C. Analýza pre .0,25 H2O vypočítané:C 57,87, H 4,43, N 15,88 % 25 nájdené: C 57,63, H 4,32, N 15,71 %.
Enantiomémy pár B sa delí pomocou HPLC pri použití chirálneho materiálu CHIRACELR OG, ako eluačné činidlo sa použije zmes izopropanolu a hexánu v pomere 1:1. Príslušné frakcie sa spoja a odparia, čím sa získajú 30
Pr.č.
jednotlivé enantioméry, kontaminované chirálnym materiálom, použitým na rozdelenie.
Každý z týchto nečistých enantiomérov sa ďalej čistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého, pričom ako eluačné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Príslušné frakcie sa spoja a odparia, čim sa po rozotrení so zmesou hexánu a dietyléteru získajú jednotlivé čisté enantioméry.
Týmto spôsobom bol získaný jeden enantiomér s teplotou topenia 57 až 59 “C a s optickou otáčavosťou [a]D 25 -59° (c = 1 mg/ml v metanole) a druhý s teplotou topenia 56 až 57 °C a optickou otáčavosťou [a]D 25 +57° (c = 1 mg/ml v metanole).
Príklady 3 až 6
Zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke, všeobecného vzorca
boli pripravené podobným spôsobom ako v príklade 1, pričom ako východiskové látky boli použité príslušné 4-etyl-3-halogénpyridíny a l-(halogénfenyl)-2-(lH-l,2, 4-triazol-l-yl) etanónové deriváty.
R v tepl.topenia analýza
Ô
{1)(7)
(4)(5)
(6)
166-167 C17B16C1™4° vypočítané nájdené
153-155 CnHi6CM4° vypočítané nájdené
156-157 C17B16W vypočítané nájdené
C 58,68, H 4,65, K 16,16 t
C 58,92, H 4,85, N 15,99 4
C 58,88 B 4,65, N 16,16 t
C 59,05, B 4,84, R 16,06 »
C 61,81, B 4,88, S 16,96 í
C 61,45 B 4,96, N 16,B5 4 enantionérny CpB^ClFH^O.HjO pár A : vypočítané C 55,97, H 4,97, N 15,36 t nájdené C 56,06, H 4,94, N 15,42 t enantiomémy pár B ;
c17h16cifh4o vypočítané C 58,88, H 4,65, H 16,16 l nájdené C 59,17, H 4,63, N 16,15 l
Vysvetlivky k tabuľke.
(1) Chromatografia bola vykonaná na stĺpci oxidu kremičitého pri použití etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 2 : 1 a potom etylacetátu ako eluačného činidla. Výsledná pevná látka bola rozotretá s dietyléterom, čím bol získaný požadovaný produkt.
(2) Východisková látka je opísaná v príklade 1.
(3) Východisková látka je opísaná v príklade 1.
(4) Chromatografia bola vykonávaná na stĺpci oxidu kremičitého, ktorý bol vymývaný najprv zmesou etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 2:1a potom etylacetátom. Frakcie boli spojené a odparené a získaný materiál ďalej čistený na stĺpci oxidu kremičitého pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 % vodného amoniaku v pomere 93 : 7 : 1. Frakcie boli spojené a odparené a odparok rozotretý s dietyléterom, čím bol získaný požadovaný výsledný produkt.
(5) Enantiomémy pár bol delený pomocou HPLC podobne ako v príklade 2. Tým boli získané jednotlivé enantioméry, jeden s teplotou topenia 83 - 84 °C a optic kou otáčavosťou [a]D 2S -80° (c = 1 mg/ml v metanole), a druhý s optickou otáčavosťou [a]D 25 +82° (c = 1 mg/ml v metanole) a teplotou topenia 78 - 79 °C.
(6) Chromatografia bola vykonaná na stĺpci oxidu kremičitého pri použití zmesi hexánu, izopropanolu a 0,88 % vodného amoniaku v pomere 80 : 20 : 1,5 ako eluačného činidla. Príslušné frakcie boli zliate a odparené a materiál bol ďalej čistený na stĺpci oxidu kremičitého pri použití zmesi etylacetátu a etanolu v pomere 97 : 3. Po zliatí frakcií a ich odparení boli získané oddelené enantioméme páry, každý z nich bol rozotretý s dietyléterom za získania požadovaného produktu.
(7) Enantioméme páry boli delené HPLC ako v príklade 2.
Príklad 7
2-(2,4-difluórfeny l)-3-(5-fluórpyrimidín-4-yl)-1 -(1 H-1,
2,4-triazol-1 -y l)bután-2-ol
h2, 10% Pd/C
CHjCOjNa,
C2H5OH
Roztok 0,307 g, 0,8 mmól 3-(4-chlór-5-fluórpyrimidín-6-y 1)-2-(2,4-difluórfenyl)-1 -(1 H-l ,2,4-triazol-1 -yl)bután-2-olu vo forme enantiomémeho páru B (príprava 2 (iii)) v 20 ml etanolu sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti za prítomnosti 30 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí a 0,082 g, 1 mmól octanu sodného. Po 5 hodinách sa pridá ešte 10 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí a v hydrogenácii sa ešte 1 hodinu pokračuje. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa podrobí rýchlej chromatografii na oxide kremičitom pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 97 : 3 ako eluačného činidla, výsledné frakcie sa spoja, odparia a odparok sa rozotrie s dietyléterom, čím sa vo výťažku 89 % získa 0,249 g výslednej zlúčeniny vo forme enantiomémeho páru B s teplotou topenia 127 °C. Analýza pre C16H|4F3N5O vypočítané:C 55,01, H 4,01, N 20,05 % nájdené: C 55,08, H 4,00, N 19,96 %.
Vzorka 0,105 g, 0,3 mmól výsledného enantiomérneho páru B a 0,07 g, 0,3 mmól kyseliny lR-(-)-10-gafrosulfónovej sa rozpustí v 4 ml metanolu a roztok sa schladí na 2 hodiny na 0 °C. Výsledná kiyštalická pevná látka sa oddelí filtráciou, čím sa získa 0,06 g lR-(-)-10-gafrosulfonátu 2R,3S-2-(2,4-difluórfenyl)-3-(5-fluórpyrimidín-4-y 1)-1 -(1 H-1,2,4-triazol- 1-y l)bután-2-olu , 0,5 metanolu s teplotou topenia 176 °C. Optická otáčavosť [a]D 25 = -49,5° (c = 2 mg/ml v metanole). Analýza pre C26H30F3N5O5S .0,5 CH3OH vypočítané:C 53,27, H 5,36, N 11,73 % nájdené: C 53,09, H 5,36, N 11,43 %.
Absolútna konfigurácia tejto zlúčeniny bola potvrdená rontgenografickou analýzou kryštálikov.
Filter po kryštalizácii bol odparený vo vákuu a odparok bol delený medzi 10 ml dichlórmetánu a 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva bola vysušená síranom horečnatým, sfiltrovaná a odparená pri zníženom tlaku. Odparok bol spolu s 0,46 g, 0,2 mmól kyseliny lS-(+)-10-gafrosulfónovej rozpustený v 3 ml metanolu a roztok bol 2 hodiny chladený na teplotu 0 °C. Potom bola kryštalická pevná látka odfiltrovaná, čím bolo získaných 0,052 g, ÍS-(+)-10-gafrosulfonátu 2S,3R-2-(2,4-difluórfenyl)-3-(5-fluórpyrimidín-4-y 1)-1 -(1 H-1,2,4
SK 278215 Β6
-triazol-l-yl)bután-2-olu .0,5 metanolu s teplotou topenia 176 °C. Optická otáčavosť [a]D 25 +54,5° (c = 2 mg/ml v metanole).
Analýza pre .0,5 CH3OH vypočítané:C 53,27, H 5,36, N 11,73 % nájdené: C 53,27, H 5,31, N 11,64 %.
Vzorka 1,22 g, 2,1 mmól lR-(-)-10-gafrosulfonátu, pripraveného hore uvedeným spôsobom sa delí medzi 20 ml dichlórmetánu a 3 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje 5 ml vody, vysuší síranom horečnatým, sfiltruje a odparí vo vákuu, čím sa získa 0,64 g 2R,3S-2-(2,4-difluórfeny l)-3-(5-fluórpy rimidín-4-yl)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1
-yl)bután-2-ol s teplotou topenia 127 °C. Optická otáčavosť [a]D 25 -62° (c = 1 mg/ml v metanole).
Vzorka 1,17 g, 2,0 mmól lS-(+)-10-gafrosulfbnátu, získaného hore uvedeným spôsobom, sa spracováva podobnou cestou ako hore lR-(-)-10-gafrosulfonát, čím sa získa 0,63 g 2S,3R-2-(2,4-difluórfenyl)-3-(5-fluórpyrimidín-4-y 1)-1-(1 H-1,2,4-triazol-l-yl) bután-2-olu s teplotou topenia 127 °C. Optická otáčavosť [a]D 25 +59,5° (c = 2 mg/ml v metanole).
Príklad 8
2-(2,4-difluórfeny l)-3-(5-fluórpyrimidín-4-y 1)-1 -(1 H-1,
2,4-triazol-l-yl)bután-2-ol, enantiomémy pár B
K 200 ml THF sa pridá 79 ml, 1,0 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu sodíka v THF a roztok sa schladí pod dusíkom na -65 °C. Potom sa v priebehu 30 minút pridá roztok 10 g 4-etyl-5-fluórpyrimidínu (príprava 8) v 100 ml THF. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote -65 °C a potom sa na riedku suspenziu pôsobí 100 ml roztoku
17,7 g l-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH- 1,2,4-triazol-l-yl) etanónu v 100 ml THF, roztok sa pridáva po kvapkách v priebehu 30 minút. Potom sa roztok ešte 1 hodinu mieša pri teplote -65 °C a potom sa pridá 20 ml kyseliny octovej. Zmes sa zahreje na -20 °C, premyje sa 200 ml vody, organická vrstva sa oddelí a zmieša sa s 200 ml etylacetátového extraktu vodnej fázy. Organické vrstvy sa spoja a odparia za zníženého tlaku, čím sa získa pevná látka, ktorá sa rozotrie s 230 ml dietyléteru a roztok sa sfiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa chromatografuje na stĺpci oxidu kremičitého pri použití zmesi dietyléteru a etylacetátu v pomere 1:1. Frakcia s obsahom produktu sa spojí, odparí sa pri zníženom tlaku a odparok sa chromatografuje na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako eluačného činidla. Frakcia s obsahom produktu sa spoji a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 0,82 g čistej vy li slednej látky s teplotou topenia 125 až 127 °C.
Analýza pre C16H14F3N5O vypočítané:C 55,01, H 4,01, N 20,05 % nájdené: C 54,89, H 4,06, N 19,66 %.
Príklad 9
2- (2,4-difluórfeny l)-3-(5-fluórpyrimidín-4-y 1)-1 - (1H-l,2,4-triazol-l-yl)bután-2-ol, enantiomémy pár A
Výslednú látku je možné získať podobným spôsobom ako v príklade 7, ako východisková látka sa použi25 je 3-(4-chlór-5-fluórpyrimidín-6-yl)-2-(2,4-difluórfenyl)-l-(1H-l,2,4-triazol-l-yl) bután-2-ol, enantiomémy pár A (príprava 2 (iii)). Týmto spôsobom sa získa produkt s teplotou topenia 137 °C.
Analýza pre C16H14F3N5O vypočítané:C 55,01, H 4,01, N 20,05 % nájdené: C 54,89, H 4,06, N 19,82 %.
Príklad 10
3- (5-chlórpyrimidín-4-yl)-2-(2,4-difluórfenyl)-l-(lH-1, 35 2,4-triazol-l-yl)bután-2-ol, enantiomémy pár B
SK 278215 Β6
Hj, 101 Pd/C
CHjCOjNa, c2h5oh
Roztok 0,58 g, 1,46 mmól 3-(4,5-dichlórpyrimidín-
6-y 1)-2-(2,4-difluórfenyl)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -y l)bután-2-olu, enantiomémeho páru B (príprava 6 (iii)) v 20 ml etanolu sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku pri teplote miestnosti za prítomnosti 45 mg 20 % paládia na 5 aktívnom uhlí a 122 mg, 1,5 mmol octanu sodného celkovo 7 hodín. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa podrobí rýchlej chromatografii na oxide kremičitom pri použití etylacetátu ako eluačného činidla, frakcie s obsahom produktu sa 10 spoja a odparia, čím sa vo výťažku 72 % získa 0,35 g výsledného produktu s teplotou topenia 128 °C.
Analýza pre C16HI4C1F2N5O .0,3 H2O vypočítanč:C 51,76, H 3,94, N 18,87 % nájdené: C 51,68, H 3,89, N 18,58 %. 15
Príklad 11
3-(5-chlórpyrimidín-4-y 1)-2-(2,4-difluórfenyl)-1-( 1 H-1,
2,4-triazol-l-yl)bután-2-ol, enantiomémy pár A
Výsledný produkt je možné získať podobným spôso- 20 bom ako v príklade 10, ako východiskový materiál sa použije 3-(4,5-dichlórpyrimidín-6-yl)-2-(2,4-difluórfeny 1)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -y l)bután-2-ol, enantiomémy pár A (príprava 6 (iii)).
Týmto spôsobom sa získa gumovitý produkt, ktorého 25 vlastnosti boli overené 'H-NMR spektroskopiou.
’H-NMR (CDClj): δ 1,50 (d, 3H), 4,4 (q, 1H), 4,67 a 4,82 (AB q, 2H), 6,35 (s, 1H (OH)), 6,45 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,8 (s, 1H) ppm.
Príklady 12 až 16
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, pripravené spôsobom podľa vynálezu a vyjadrené nasledujúcim všeobecným vzorcom:
je možné získať spôsobom, ktorý bol opísaný v príklade 10, pričom ako východiskové materiály sa použijú príslušné 2-aryl- 3-(4-chlór-5-fluórpyrimidín-6-yl)-l(lH-l,2,4-triazol-l-yl)bután -2-olové deriváty.
Významy symbolov R, teploty topenia a analytické údaje pre zlúčeniny jednotlivých príkladov 12 až 16 sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Pr.č. R eoant.pár tepLtopenia °C analýza
(1) 1 r (3)
12 σ S 94 WisW vypočítané C 58,0í, a 4,53, N 21,15 1
nájdené C 58,17, H 4,68, N 21,12 1
(2) 13 σ' (3) A 117 CIÉB15F2N5° vypočítané C 58,01 H 4,53, S 21,15 t
nájdené C 58,22, H 4,68, 8 21,10 4
(4)
14 σ B 103-104 c16h15cifn50 vypočítané C 55,26 B 4,35, N 20,14 4
nájdené C 55,58 H 4,30, K 20,05 4
15 σ . (4) á 121-122 Ci68i5C1FN5O vypočítané C 55,26, B 4,35, N 20,14 4
nájdené C 55,53, B 4,25, U 20,16 4
(5)
16 u B 150-152 c16flHcl2rM50
T pár B : vypočítané C 50,28 B 3,69, H 18,32 4
nájdené C 50,23, E 3,61, H 18,13 4
(1) Chromatografia sa vykonáva na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 96 : 4 ako eluačného činidla.
(2) Chromatografia sa vykonáva na stĺpci oxidu kremičitého s použitím izobutylmetylketónu ako eluačného či- 5 nidla.
(3) Východisková látka sa získa podľa prípravy 3.
(4) Východisková látka sa získa podľa prípravy 4.
(5) Východisková látka sa získa podľa prípravy 5.
(6) Získaný enantiomémy pár sa delí pomocou HPLC 10 pri použití spôsobu podľa príkladu 2.
Príklad 17
Roztok 2R,3S-2-(2,4-difluórfenyl)-3-(5-fluórpyrimidín-4-yl)-l-(lH-L2,4-triazol-l-yl)-bután-2-olu a hydro- 15 xypropyl-P-cyklodextrínu vo vodnom roztoku chloridu sodného g hydroxypropyl-p-cyklodextrínu (molárna substitúcia = 0,41) sa vloží do 10 ml volumetrickej banky a rozpustí v 7 ml destilovanej vody. Pridá sa 90 mg chlori- 20 du sodného, soľ sa rozpustí v roztoku a objem sa doplní na 10 ml destilovanou vodou. Výsledný roztok sa pridá k 100 mg 2R,3S-2-(2,4-difluórfenyl)-3- (5-fluórpyrimidín-
4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-bután-2-olu (príklad 7) v liekovke, na zmes sa pôsobí 15 minút ultrazvukom a 25 potom sa zmes ďalej mieša mechanickou rotáciou liekovky dva dni. Potom sa pridá ešte 200 mg hydroxypropyl-P-cyklodextrínu a zmes sa 1 hodinu mieša mechanickou rotáciou liekovky, čím sa získa výsledný roztok.
Príprava niektorých nových východiskových látok, ^0 použitých v príkladovej časti bude vysvetlená v nasledujúcich prípravách:
Príprava 1
4-etyl-3-fluórpyridín
1) LDA, THF
K miešanému roztoku 200 mmól LDA v 40 ml bezvodého THF (zlúčenina bola pripravená spôsobom podľa príkladu 1) sa pri teplote -70 °C pod dusíkom po kvapkách pridá 20 g, 200 mmól 3-fluórpyridínu. Po 30 minútach pri tej istej teplote sa pridá ešte 60 g, 370 mmól etyljodidu po kvapkách a potom sa zmes nechá pomaly oteplieť na teplotu v rozmedzí -10 až -5 °C, tým dôjde k vzniku exotermnej reakcie a teplota sa samovoľne zvýši na 15 až 20 °C. Potom sa zmes mieša ešte 30 minút, načo sa reakcia zastaví pridaním 50 ml vody a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa extrahuje 3x50 ml éteru, organické vrstvy sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku. Výsledná kvapalina sa destiluje pri atmosférickom tlaku, čím sa získa 13 g výslednej zlúčeniny s teplotou varu 154 až 158 °C. Táto látka bola charakterizovaná ’HNMR spektrom.
‘H-NMR (CDClj): δ 1,25 (t, 3H, J = 10 Hz, 2,65 (q,
SK 278215 Β6
2H, J = 10 Hz), 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,3 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,33 (s, 1 H) ppm.
Príprava 2
3-(4-chlór-5-fluórpyrimidín-6-yl)-2-(2,4-difluórfenyl)·
-(1 H-1,2,4-triazol-1 -y l)bután-2-ol
(i) 6-etyl-5-fluórpyrimidín-4(3H)-ón
K roztoku 8,64 g, 160 mmól metoxidu sodíka v 50 5 ml metanolu sa pri teplote 0 °C pridá roztok 12,96 g, 80 mmól etyl-a-fluórpropyonylacetátu, získaného podľa publikácie E. D. Bergmann a ďalší, J. Chem. Soc., 1959, 3278 a D. J. Burton a ďalší, Tet. Lett., 30, 6113 (1989) a
8,32 g, 80 mmól formamidínacetátu v 50 ml metanolu a 10 výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C, potom sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C, potom cez noc pri teplote miestnosti a nakoniec 30 minút pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes schladí a prebytok metoxidu sodíka sa neutralizuje pridaním 10 g ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa rozpustí v horúcom etylacetáte, nerozpustný octan sodný sa odfiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí rýchlou
SK 278215 Β6 chromatografiou pri použití etylacetátu ako eluačného činidla, príslušné frakcie sa spoja a odparia a odparok sa rozotrie s dietyléterom, čím sa vo výťažku 48 % získa 5,5 g výsledného produktu s teplotou topenia 105 až 106 °C. 5
Analýza pre Ο^ΗγΕΝνΟ vypočítané:C 50,70, H 4,93, N 19,72 % nájdené: C 50,38, H 4,85, N 19,63 %.
Tú istú látku je možné získať tiež spôsobom, opísaným v príprave 7. 10 ii) 4-chlór-6-etyl-5-fluórpyrimidín
Zmes 6,4 g, 45 mmól produktu zo stupňa (i) a 30 ml fosforylchloridu sa zahrieva 3 hodiny na teplotou varu pod spätným chladičom. Prebytok fosforylchloridu sa 15 odstráni destiláciou pri zníženom tlaku a zvyšok sa vleje do zmesi vody a ľadovej drviny. Výsledná zmes sa extrahuje 3 x 50 ml metylénchloridu, organické extrakty sa spoja, premyjú sa vodou a vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a výsledný o- 20 lej sa destiluje pri zníženom tlaku, čím sa vo výťažku 66 % získa 4,81 g produktu s teplotou varu 74 °C pri tlaku 3 kPa, produkt bol charakterizovaný pomocou ’H-NMR spektra.
'H-NMR (CDC13): δ 1,3 (t, 3H, J = 10 Hz), 2,9 (q, 2H, J 25 = 10 Hz), 8,68 (s, 1H) ppm.
zastaví pridaním roztoku 1,2 g ľadovej kyseliny octovej v 10 ml vody a zmes sa nechá oteplieť na teplotu miestnosti. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje 20 ml etylacetátu, organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Odparok sa chromatografuje na stĺpci oxidu kremičitého pri použití zmesi etylacetátu a dietyléteru v pomere 3 : 2 ako eluačného činidla, frakcie sa spoja a odparia a odparok sa rozotrie s dietyléterom, čím sa vo výťažku 12 % získa 0,94 g enantiomémeho páru B výsledného produktu s teplotou 92 °C.
Analýza pre C16H13C1F3N5O vypočítané:C 50,06, H 3,39, N 18,25 % nájdené: C 49,93, H 3,57, N 18,17 %.
Ďalšou eluáciou sa získa po spojení a odparení príslušných frakcií enantiomémy pár A výslednej látky, kontaminovaný ketónovým východiskovým materiálom. Tento produkt sa čistí opakovaným prekryštalizovaním z dietyléteru, čím sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 132 °C.
Analýza pre CI6H13C1F3N5O vypočítané:C 50,06, H 3,39, N 18,25 % nájdené: C 49,93, H 3,58, N 18,23 %.
Prípravy 3 až 5
Zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (iii) 3-(4-chlór-5-fluórpyrimidín-6-yl)-2-(2,4-difluórfenyl)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -y l)bután-2-ol
K roztoku 20 mmól LDA v 50 ml THF (roztok bol 30 pripravený podobne ako v príklade 1) sa v dusíkovej atmosfére pri teplote -70 °C po kvapkách pridá roztok 3,2 g, 20 mmól produktu zo stupňa (ii) v 30 ml THF v priebehu 15 minút. Pri príprave tejto zmesi je miesto THF možné použiť tiež toluén. Výsledná zmes sa mieša pri tej 35 istej teplote 3 hodiny a potom sa pridá roztok 4,46 g, 20 mmól 1 -(2,4-difluórfeny 1)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -y l)etanónu v 50 ml THF a zmes sa 1 hodinu udržiava na -70 °C a potom ďalšiu hodinu na -50 °C. Potom sa reakcia
boli pripravené podobným spôsobom ako v príprave 2 (iii) pri použití 4-chlór-6-etyl-5-fluórpyrimidínu a príslušných l-aryl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl) etanónových derivátov ako východiskových látok.
enant.pái lepí.topenia analýza °C
3 σ' B 95 A 110
< ď' B 118-119
A 119-120
5 Φ B 121-124
vypočítané C 52,51, I J,8], N 15,15 t nájdené C 52,22, K 3,92, H 19,081 vypočítané C 52,53 H 3,í3, H 19,15 I nájdené C 53,17, H 4,00, H 19,27 l vypočítané C 50,28 H 3,69, N 18,32 i nájdené C 50,65 H 1,71, M 18,12 i C1«H15C12FS5C vypočítané C 50,28, 8 1,(9, ( 19,32,1 nájdené C 50,50, 8 1,11, H 18,1í t C 1SH13C11HI5O vypočítané C <6,12 £ 3,05, N 16,81 I nájdené C 46,49, B 3,05, N 16,69 4
Príprava 6
3-(4,5-dichlórpyrimidín-6-yl)-2-(2,4-difluórfenyl)-l-(1 H-1,2,4-triazol- l-yl)bután-2-ol
(i) 6-etylpyrimidín-4(3H)-ón
K roztoku 4,19 kg, 77,6 mólov metoxidu sodíka a
3,0 kg, 28,8 mólov formamidínacetátu v 45 litroch metá- 5 nolu sa pri teplote 5 až 10 °C pomaly pridá roztok 2,5 kg metylpropionylacetátu v 10 litroch metanolu, pričom teplota sa v priebehu pridávania udržiava pod 20 °C. Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa pH upraví na 7 pridaním koncentrova16
SK 278215 Β6 nej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku na objem približne 10 litrov, zriedi sa 10 litrami vody a extrahuje 2 x 30 1 2-butanónu. Organické extrakty sa spoja a odparia pri zníženom tlaku na približne 2 litre a roztok sa zriedi 4 litrami etylacetátu. Z roztoku vo výťažku 70 % vykryštalizuje 2,4 výsledného produktu, ktorý sa nechá prekryštalizovať z izopropanolu, čím sa získa produkt s teplotou topenia 132 až 134 °C.
Analýza pre C6HgN2O vypočítané:C 58,05 H 6,50, N 22,57 % nájdené: C 58,45, H 6,37, N 22,41 %.
(ii) 4,5-dichlór-6-etylpyrimidín
K roztoku 18,6 g, 150 mmól 6-etylpyrimidín-4(3H)-onu zo stupňa (i) v 120 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pri teplote 30 až 40 °C po kvapkách pridá 18 ml 30 % roztoku peroxidu vodíka v priebehu 30 minút. Reakcia je mierne exotermná, výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote 40 °C a potom sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa uvedie do suspenzie alebo rozpustí v toluéne a toluén sa potom odstráni pri zníženom tlaku.
Odparok sa rozpustí v 150 ml oxychloridu fosforečného a roztok sa zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa oxychlorid fosforečný odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa vleje do zmesi vody a ľadovej drviny a zmes sa extrahuje 3 x 50 ml metylénchloridu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 30 ml vody a vysušia sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a výsledný olej sa destiluje pri zníženom tlaku, čím sa z výťažku 20 % získa 5,4 g produktu s teplotou varu 104 °C pri tlaku 3 kPa, produkt bol charakterizovaný ’H-NMR spektroskopiou.’H-NMR (CDClj): δ 1,3 (t, 3H, J = 10 Hz), 3,04 (q, 2H, J = 10 Hz), 8,75 (s, lH)ppm.
(iii) 3-(4,5-dichlórpyrimidín-6-yl)-2-(2,4-difluórfenyl)-
-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -y l)bután-2-ol
K roztoku 13,6 mmól LDA v 50 ml THF, pripravenému podľa príkladu 1, sa pri teplote -70 °C po kvapkách pridá 2,35 g 13,3 mmól 4,5-dichlór-6-etylpy5 rimidínu zo stupňa (ii) a výsledný roztok sa pri tej istej teplote mieša ešte 10 minút. Potom sa k reakčnej zmesi pridá roztok 2,97 g, 13,3 mmól l-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)etanónu v 50 ml THF tak rýchlo, aby reakčná zmes bola udržiavaná na teplote nižšej 10 ako -50 °C. Potom sa zmes mieša 1 hodinu pri teplote -70 °C a ďalšiu 1 hodinu pri -50 °C, potom sa reakcia zastaví pridaním 11 ml 10 % vodného roztoku kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje 2 x 20 ml etylacetátu, organické vrstvy sa spoja, 15 vysušia síranom horečnatým a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku, odparok sa rozotrie s 25 ml dietyléteru a 1,7 g nezreagovaného východiskového ketónu sa odfiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa podrobí rýchlej chromatografii na stĺpci 20 oxidu kremičitého s použitím zmesi etylacetátu a dietyléteru, príslušné frakcie sa spoja a odparia a odparok sa rozotrie s diétyléterom, čím sa vo výťažku 13 % získa 670 mg enantiomémeho páru B ako pevná látka s teplotou topenia 124 °C.
Analýza pre C|6H13C12F2N5O vypočítané:C 48,00 H 3'25, N 17,50 % nájdené: C 47,78, H 3,33, N 17,13 %.
Po ďalšej eluácii, spojení a odparení príslušných 30 frakcií a rozotretí odparku s dietyléterom sa získa vo výťažku 10 % celkovo 527 mg enantiomémeho páru A ako pevná látka s teplotou topenia 137 °C.
Analýza pre C|6H13C12F2N5O vypočítané: C 48,00 H 3,25, N 17,50 % 35 nájdené: C 48,02, H 3,30, N 17,39 %.
Príprava 7
6-etyl-5-fluórpyrimidín-4(3H)-on
(iv) vodnýNaOH
vodný KMnO^ (iii)
(v)
H2, CH3CO2Na,
Pd/c, c2h5oh
(i) 2,4-dichlór-5-fluórpyriniidín
K 141,4g oxychloridu fosforečného sa pri teplote 25 °C pridá 20 g práškovaného 5-fluóruracilu. Výsledná suspenzia sa zahrieva na 90 °C a v priebehu 1 hodiny sa pridá 37,3 g Ν,Ν-dimetylanilínu. Reakcia sa zahrieva 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, načo sa 70 g oxychloridu fosforečného oddestiluje. Zmes sa schladí na 25 °C, vleje do 200 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkovej s teplotou 0 °C po častiach v priebehu 1 hodiny. Potom sa výsledný produkt extrahuje zo zmesi 2 x 70 ml dichlórmetánu. Extrakty sa spoja, premyjú s 50 ml vody a odparia vo vákuu na 24 g oleja, ktorý sa analyzuje pomocou 'H-NMR spektroskopie. ‘H-NMR (CDClj): δ 8,5 (s, 1H) ppm. Hmotová spektrometria: m/e = 166.
(ii) 2,4-dichlór-1 l,6-dihydro-6-etyl-5-fluórpyrimidín
K 4,27 g horčíkových hoblín v 56 ml THF sa pridá roztok 19 g brómetánu v 19 ml THF v priebehu 5 hodín. K vzniknutej suspenzii sa pri 0 °C pridá roztok 24 g produktu zo stupňa (i) v 70 ml 1,2-dimetoxy etanol v priebehu 1 hodiny. Potom sa reakcia zastaví pri teplote 10 °C pridaním 10 g ľadovej kyseliny octovej, čím sa získa roztok výsledného produktu, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
(iii) 2,4-dichlór-6-etyl-5-fluórpyrimidín
K roztoku, získanému v predchádzajúcom stupni sa pridá roztok 23 g manganistanu draselného v 260 ml vody v priebehu 2 hodín, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C. Potom sa postupne pridá 30 ml 5N kyseliny chlorovodíkovej a roztok 14 g metabisulfítu sodného v 42 ml vody. Po odfarbení zmesi sa produkt extrahuje 250 ml etylacetátu. Organická vrstva sa potom odparí na olej, ktorý sa delí medzi 50 ml dichlórmetánu a 105 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa premyje 100 ml 5 % roztoku chloridu sodného. Potom sa organická vrstva odparí, čím sa získa roztok produktu, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
(iv) 2-chlór-6-etyl-5-fluórpyrimidín-4(3H)-on
K roztoku z predchádzajúceho stupňa sa pridá 6 ml vody. Zmes sa mieša pri 80 °C a súčasne sa pomaly v priebehu 12 hodín pridá 45 ml 4N roztoku hydroxidu 5 sodného. Po skončenom pridávaní sa reakčná zmes schladí a premyje sa 15 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá vodná vrstva k 60 ml dichlórmetánu a pH sa upraví na hodnotu 1 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa oddelí a pH sa 10 upraví na 3 pridaním koncentrovaného vodného amoniaku. Vyzrážaný chlorid amónny sa odfiltruje, filtrát sa odparí na objem 15 ml a zriedi 150 ml etylacetátu. Potom sa roztok odparí na objem 30 ml a vzniknuté kryštáliky výslednej látky sa odfiltrujú a usušia, získa 15 sa 8 g produktu, ktorý sa analyzuje pomocou 1 H-NMR a pomocou hmotovej spektroskopie.
'H-NMR (DMSO-dó): δ 7,3 (výmenný), 2,4 (m, 2H), 1,1 (t, 3H) ppm.
Hmotová spektrometria: m/e = 176.
(v) 6-etyl-5-fluórpyrimidín-4(3H)-on
K 6 g produktu z časti (iv) v 60 ml etanolu sa pridá 5,5 g octanu sodného a 0,6 g 5 % paládia na aktívnom uhlí. Zmes sa hydrogenuje 8 hodín pri tlaku 0,3 MPa.
Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa odparí na objem 10 ml a potom sa zmieša s 2 ml vody a 80 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá ešte 32 ml toluénu a roztok sa odparí na objem 5 až 6 ml a potom sa pridá ešte 8 ml toluénu. Vzniknuté kryštáliky produktu sa odfiltrujú, zís30 ka sa 3,9 g kryštalického produktu, ktorý sa analyzuje 'H-NMR a tiež pomocou hmotovej spektroskopie. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 8,0 (s, 1H), 2,5 (m. 2H), 1,15 (t, 3H).
Hmotová spektrometria: m/e = 142.
Príprava 8
4-etyl-5-fluórpyrimidín
h2, Pd/C,
CH3C02Na,
CHjOH
Zmes 10 g 2,4-dichlór-6-etyl-5-fluórpyrimidínu z prípravy 7 (iii), 8,83 g octanu sodného, 2 g 5 % paládia na aktívnom uhlí s koncentráciou 50 % za vlhka a 30 ml metanolu sa hydrogenuje pri teplote 50 °C a tlaku 0,3 MPa celkovo 5 hodín. Výsledná suspenzia sa opatrne 45 sfíltruje cez vrstvu celulózy s pomocným prostriedkom, vrstva sa premyje 5 ml metanolu a výsledný oranžový filtrát sa destiluje pri teplote 64 °C za atmosférického tlaku za vzniku bezfarebného destilátu, ktorý sa delí medzi 300 ml vody a 40 ml éteru a obidve fázy sa oddelia. Organická fáza sa premyje 4 x 50 ml vody, vysuší síranom horečnatým a potom sa rozpúšťadlo odparí pri teplote miestnosti pri zníženom tlaku, čím sa získa 2,2 g výsledného produktu vo forme bledožltej kvapaliny.
Príprava 9
2-chlór-4-etyl-5-fluórpyrimidín
SK 278215 Β6
<íi) vodná HC1.
ch3co2h
F
(i) Dietylester 2-metyl-2-(2-chlór-5-fluórpyrimidín-4-yl)-1,3-propándikyseliny
2,8 g 60 % disperzie hydridu sodíka v oleji a 6 g dietylmetylmalonátu sa uvedie do reakcie v 200 ml THF pri teplote -10 °C. Po 30 minútach sa pridá roztok 5 g 2,4-dichlór-5-fluórpyrimidínu z prípravy 7 v 25 ml THF v priebehu 30 minút pri teplote -10 °C. Reakčná zmes sa delí medzi 200 ml dichlórmetánu a 200 ml vody, zmes sa okysli vodným roztokom kyseliny octovej a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa odparí pri zníženom tlaku na olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako eluačného činidla.
Týmto spôsobom sa po spojení a odparení príslušných frakcií získa 9 g výsledného produktu, ktorý sa analyzuje 'H-NMR a hmotovou spektroskopiou.
'H-NMR (DMSO-d6): δ 8,5 (d, 1H), 4,6 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 1,3 (t, 3H) ppm.
Hmotové spektrum: m/e = 304.
(ii) 2-chlór-4-etyl-5-fluórpyrimidín
3,12 produktu zo stupňa (i) sa rozpustí v 25 ml kyseliny octovej a roztok sa zriedi 10 ml 5N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa zahrieva 16 hodín na 100 °C, potom sa zmes schladí a delí medzi 30 ml vody a 45 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánová vrstva sa oddelí, vysuší a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa olejovitá kvapalina, ktorá sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím dichlórmetánu ako eluačného činidla. Produkt sa analyzuje 'H-NMR a hmotovou spektroskopiou. Výťažok je 350 mg.
'H-NMR (CDC13): δ 8,4 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 1,3 (t,
H) ppm.
Hmotové spektrum: m/e = 160.
Stanovenie účinnosti zlúčenín podľa vynálezu in 5 vivo proti Aspergillus fumigatus u myší.
Pri použití všeobecného postupu, ktorý už bol vysvetlený v popisnej časti prihlášky na str. 17, sa skupina pokusných myší naočkuje kmeňom Aspergillus fumigatus. Všetky myši sa potom ošetria podávaním 10 skúmaných látok pri zachovaní štandardnej dávky 20 mg/kg, zlúčeniny sa podávajú celkom päť dní. Výsledky uvedených pokusov na myšiach boli vyhodnocované
10. deň.
Účinnosť jednotlivých látok sa stanoví podľa pre15 žitia myší v skupine ošetrených myší po uhynutí myší z kontrolnej skupiny, posudzuje sa tiež počet myší, ktoré sa podarilo z infekcie vyliečiť.
Výsledky, ktoré boli získané v porovnávacom pokuse pri použití dvoch zlúčenín podľa vynálezu, a to z 20 príkladu 2 a z príkladu 7 a pri použití dvoch zlúčenín, ktoré boli opísané v európskej patentovej prihláške č. 89307920.2, (EP-A-0357241) sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:
Vysvetlivky k tabuľke:
1) Za vyliečené boli pokladané myši, ktoré boli 10.
deň úplne zbavené infekcie.
2) Hoci v uvedených prípadoch myši neboli vyliečené v hore uvedenom zmysle, došlo k podstatnému zníženiu progresu infekcie.
SK 278215 Β6 skúmaná látka vzorec prežitie (vyjadrené v počte zo skupiny 5 myší) vyliečenie (vyjadrené v počte zo skupiny 5 myší) príklad 2 enantiasérny pár B
5/5
5/5
príklad 2 diastereomérny
pár B z EP č. U (?)
89307920,2 T r 4/5 0/5
príklad 7 enantionérny pár B
5/5
4/5 príklad 3 diastereomérny pár B z EP č. 89307920.2

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Triazolové deriváty všeobecného vzorca I:
    (I) v ktorom znamená R fenylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentami, pričom každý z týchto substituentov je nezávisle vybraný zo skupiny zahrňujúcej halogény, skupinu -CF3 a -OCF3; R1 predstavuje alkylovú skupinu 15 obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; R2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; X znamená skupinu CH alebo atóm dusíka a Y predstavuje atóm fluóru alebo chlóru, alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny. 20
  2. 2. Triazolový derivát podľa nároku 1, v ktorom substituent R predstavuje fenylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 halogénovými substituentami.
  3. 3. Triazolový derivát podľa nároku 2, v ktorom substituent R predstavuje fenylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru a chlóru.
  4. 4. Triazolový derivát podľa nároku 3, v ktorom substituent R predstavuje 2-fluórfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlórfenylovú skupinu alebo 2,4-dichlórfenylovú skupinu.
  5. 5. Triazolový derivát podľa nároku 4, v ktorom substituent R predstavuje 2-fluórfenylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2-chlórfenylovú skupinu alebo 2,4-dichlórfenylovú skupinu.
  6. 6. Triazolový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 5, v ktorom R1 predstavuje metylovú skupinu.
  7. 7. Triazolový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 6, v ktorom R2 predstavuje atóm vodíka alebo mety lovú skupinu.
  8. 8. Triazolový derivát podľa nároku 7, v ktorom R2 predstavuje atóm vodíka.
  9. 9. Triazolový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 8, v ktorom X predstavuje atóm dusíka.
  10. 10. Triazolový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 9, v ktorom Y predstavuje atóm fluóru.
  11. 11. Triazolový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 10, v ktorom R2 predstavuje atóm vodíka, pričom táto zlúčenina má 2R,3S- konfiguráciu, to znamená uhlíka; X znamená skupinu CH alebo atóm dusíka a Y predstavuje atóm fluóru alebo chlóru, alebo farmaceutický prijateľných solí odvodených od tejto zlúčeniny, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza 1 ’-deprotónovaná forma zlúčeniny všeobecného vzorca II:
    R' v ktorom majú R1, R2, X a Y rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca III:
  12. 12. Triazolový derivát podľa nároku 1, ktorý je vybraný zo súboru zahrňujúceho: 2R,3S-2-(2,4-difluórfenyl)-3-(3-fluorpyridín-4-yl)-l-
    -(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl) bután-2-ol, 2R,3 S-2-(2-chlórfeny l)-3-(3-fluorpyridín-4-y 1)-1 -(1 H-1, 2,4-triazol-l-yl) bután-2-ol, 2R,3S-2-(2-fluórfenyl)-3-(3-fluórpy ridín-4-y 1)-1 -(1 H-1,2,4 -triazol-1 -y l)bután-2-ol, 2R,3S-2-(2,4-difluórfenyl)-3-(5-fluórpyrimidín-4-yl)-l-(1 H-1,2.4-triazol-1 -yl)bután-2-ol, 2R,3S-2-(2,4-dichlórfenyl)-3-(5-fluorpyrimidín-4-yl)-l-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl) bután-2-ol, a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.
  13. 13. Farmaceutický antifungálny prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 12 spoločne s farmaceutický prijateľnou riediacou látkou alebo nosičovou látkou.
  14. 14. Farmaceutický antifungálny prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca I je vo forme komplexu s hydroxyalkylovým derivátom cyklodextrínu.
  15. 15. Farmaceutický antifungálny prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedeným hydroxyalkylovým derivátom je hydroxypropylový derivát a uvedeným cyklodextrínom je alfa-cyklodextrín alebo beta-cyklodextrín.
  16. 16. Triazolový derivát všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny alebo prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 12 a 13 až 15 pre použitie ako liečivo.
  17. 17. Spôsob prípravy triazolového derivátu všeobec-
    ného vzorca I: R> R2 O«V y ΤΎ Y (1) 1=-N r /Y. Y
    v ktorom znamená R fenylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentami, pričom každý z týchto substituentov jc nezávisle vybraný zo skupiny zahrňujúcej halogény, skupinu -CF3 a -OCF3; R1 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; R2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy v ktorej má R rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, pričom potom prípadne nasleduje prevedenie takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny.
  18. 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m , že uvedenou deprotónovanou formou je lítna, sodná alebo draselná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca II.
  19. 19. Spôsob prípravy triazolového derivátu vše-
    obecného vzorca I: N 1Y R1 R3 . OHV v ty Ί I 1 l '1 (I) 1-------N R A./· Y
    v ktorom majú R, R1, R2, X a Y rovnaký význam ako v nároku 17, alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny, vyznačujúci sa t ý m , že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca IV alebo VI: v ktorých majú R, R1, R2, X a Y rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie v tomto nároku a Z predstavuje odštiepiteľnú skupinu, buď s bázickou soľou 1 H-1,2,4-triazolu alebo s 111-1,2,4-triazolom spoločne so zvlášť prítomnou bázickou látkou, pričom potom prípadne nasleduje prevedenie takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I na svoju farmaceutický prijateľnú soľ.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa t ý m , že v použitej východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca VI je Z chlór, bróm alebo alkánsulfonyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačuj úci sa t ý m , že sa pri ňom použije zlúčenina všeobecného vzorca IV.
  22. 22. Spôsob podľa niektorého z nárokov 19 až 21, vyznačujúci sa tým, že uvedenou bázickou soľou lH-l,2,4-triazolu je buď sodná soľ, draselná soľ alebo tetra-n-butylamonná soľ.
  23. 23. Spôsob podľa niektorého z nárokov 19 až 21, vyznačujúci sa tým, že uvedenou zvlášť prítomnou bázickou látkou je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.
  24. 24. Spôsob prípravy triazolového derivátu všeobec-
    neho vzorca IA: R1 R3 T Γ Ί 1 1 1 I (IA) 1------N R Y
    v ktorom majú R, R1, R2 a Y rovnaký význam ako v nároku 17, alebo farmaceutický prijateľných soli odvodených od tejto zlúčeniny, vyznačujúci sa t ý m , že sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca XI:
    v ktorom majú R, R1, R2 a Y rovnaký význam ako bolo uvedené v tomto nároku, a Z2 a Z3 sú každý nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a skupiny, ktoré je možné selektívne odstrániť redukciou, s tou podmienkou, že Z2 a Z3 nemôžu byť obidva súčasne atómom vodíka, pričom potom prípadne nasleduje prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca IA na farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny.
  25. 25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca XI, v ktorom Z2 predstavuje skupinu, ktorú je možné selektívne odstrániť redukciou a Z3 predstavuje atóm vodíka.
  26. 26. Spôsob podľa nároku 24 alebo 25, vyznačujúci sa tým, že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca XI, v ktorej skupinou, ktorú je možné redukciou selektívne odstrániť, je atóm halogénu.
  27. 27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa t ý m , že uvedeným atómom halogénu je chlór.
  28. 28. Spôsob podľa niektorého z nárokov 24 až 27, vyznačujúci sa tým, že sa uvedená redukcia vykonáva hydrogenolýzou za použitia paládia na aktívnom uhli ako katalyzátore.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa t ý m , že sa postup vykonáva za prítomnosti acetátu sodného.
  30. 30. Zlúčenina všeobecného vzorca IV alebo VI: v ktorom majú substituenty R, R1, R2, X a Y rovnaký význam ako v nároku 1 a Z znamená odštiepiteľnú skupinu ako medziprodukt postupu prípravy triazolového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 19.
  31. 31. Zlúčenina všeobecného vzorca VI podľa nároku 30, v ktorej znamená Z atóm chlóru, brómu alebo alkánsulfonyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
  32. 32. Zlúčenina všeobecného vzorca XI:
    Bv ktorej majú substituenty R, R1,R2 a Y rovnaký význam ako v nároku 1, a Z2 a Z3 sú každý nezávisle vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a skupiny, ktoré je možné selektívne odstrániť redukciou, s tou podmienkou, že Z2 a Z3 nemôžu byť obidva atómom vodíka, ako medziprodukt postupu prípravy triazolového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 24.
  33. 33. Zlúčenina podľa nároku 32, v ktorej skupinou, ktorú je možné selektívne odstrániť redukciou, je atóm halogénu.
  34. 34. Zlúčenina podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že skupinou Z2 je atóm chlóru a Z3 je atóm vodíka.
SK249-91A 1990-02-02 1991-02-01 Triazole derivatives, method of preparation thereof, intermediate products of these methods, pharmaceutical and antifungal agent and application of these compounds SK278215B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909002375A GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-02-02 Triazole antifungal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK278215B6 true SK278215B6 (en) 1996-04-03

Family

ID=10670334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK249-91A SK278215B6 (en) 1990-02-02 1991-02-01 Triazole derivatives, method of preparation thereof, intermediate products of these methods, pharmaceutical and antifungal agent and application of these compounds

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5567817A (sk)
EP (1) EP0440372B1 (sk)
JP (2) JP2625584B2 (sk)
KR (1) KR930011039B1 (sk)
CN (2) CN1026788C (sk)
AP (2) AP9000237A0 (sk)
AT (1) ATE90090T1 (sk)
AU (1) AU625188B2 (sk)
BA (1) BA97298A (sk)
BG (1) BG60032A3 (sk)
BR (1) BR9100435A (sk)
CA (2) CA2035314C (sk)
CZ (1) CZ279339B6 (sk)
DE (2) DE10299035I2 (sk)
DK (1) DK0440372T3 (sk)
EG (1) EG19750A (sk)
ES (1) ES2055523T4 (sk)
FI (3) FI107608B (sk)
GB (1) GB9002375D0 (sk)
HK (1) HK219396A (sk)
HU (2) HU205351B (sk)
IE (1) IE64774B1 (sk)
IL (2) IL110322A (sk)
IN (1) IN176148B (sk)
IS (1) IS1629B (sk)
LU (1) LU90960I2 (sk)
LV (1) LV10615B (sk)
MA (1) MA22054A1 (sk)
MX (1) MX24363A (sk)
MY (1) MY105494A (sk)
NL (1) NL300100I2 (sk)
NO (2) NO176796C (sk)
NZ (1) NZ247205A (sk)
OA (1) OA09480A (sk)
PE (1) PE31691A1 (sk)
PL (3) PL169332B1 (sk)
PT (1) PT96617B (sk)
RO (1) RO109648B1 (sk)
RU (2) RU2114838C1 (sk)
SK (1) SK278215B6 (sk)
YU (1) YU48105B (sk)
ZA (1) ZA91761B (sk)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB2281297A (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Merck & Co Inc Quinazoline compounds
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE19500379A1 (de) * 1995-01-09 1996-07-11 Basf Ag Fluorierte Pyrimidine als Herbizide
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
CN1081189C (zh) * 1998-07-17 2002-03-20 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
GB9818258D0 (en) * 1998-08-21 1998-10-14 Pfizer Ltd Antifungal compositions
EP1191948A2 (en) * 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6391903B1 (en) * 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2002249935A1 (en) 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO2003051403A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
CN100579977C (zh) * 2002-10-08 2010-01-13 许永翔 制备***类抗真菌药物的方法
US20040098839A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Pfizer Inc. Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly
CA2590687C (en) * 2004-12-14 2013-09-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing voriconazole
WO2006109933A1 (en) 2005-03-30 2006-10-19 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal triazole derivatives
EP2024344A2 (en) * 2006-02-01 2009-02-18 Medichem, S.A. Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
CN1919846B (zh) * 2006-09-14 2013-01-02 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法
WO2008064311A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
KR100889937B1 (ko) * 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
GB2452049A (en) * 2007-08-21 2009-02-25 Alpharma Aps Process for the preparation of voriconazole
CN101575330B (zh) * 2008-05-05 2012-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
MX2010013363A (es) * 2008-06-06 2011-03-03 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Formulacion topica estable contiene voriconazol.
US20110312977A1 (en) * 2009-02-17 2011-12-22 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of voriconazole
KR101109215B1 (ko) 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EA201270283A1 (ru) 2009-08-19 2012-12-28 Рациофарм Гмбх Способ получения соэвапоратов и комплексы, содержащие вориконазол и циклодекстрин
ES2683864T3 (es) 2009-10-01 2018-09-28 Adare Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de corticosteroides administradas oralmente
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
JP2013516394A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 メディケム ソシエダ アノニマ 医薬用途用の１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体、および前記１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を調製するための、実質的に不定の結晶形状を有する１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体の使用
KR100971371B1 (ko) * 2010-02-04 2010-07-20 동국제약 주식회사 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EP2545039A1 (en) 2010-03-10 2013-01-16 Synthon BV A process for making voriconazole
EP2409699B1 (en) * 2010-07-23 2014-04-30 Combino Pharm, S.L. Stable compositions of voriconazole
CN101914091B (zh) * 2010-07-25 2015-05-27 浙江华海药业股份有限公司 一种制备伏立康唑中间体的方法
EP2678333B1 (en) 2011-02-21 2015-04-08 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
PL2720723T3 (pl) 2011-06-15 2018-10-31 Synthon Bv Stabilizowana kompozycja worykonazolu
EP2561863A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Farmaprojects, S.A.U. Pharmaceutical compositions comprising voriconazole
US20150133472A1 (en) 2012-05-11 2015-05-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
RU2619928C2 (ru) 2012-10-15 2017-05-22 Пфайзер Айеленд Фармацойтикалз Способ получения вориконазола и его аналогов
EP2951167B1 (en) * 2013-02-04 2017-01-25 Syngenta Participations AG Novel microbiocides
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
JP6262972B2 (ja) * 2013-09-17 2018-01-17 公益財団法人微生物化学研究会 化合物、及びその製造方法、並びにボリコナゾールの製造方法
BR112017021109A2 (pt) 2015-04-02 2018-07-03 Bayer Cropscience Ag derivados de triazol como fungicidas
CN104987325B (zh) * 2015-06-30 2017-03-29 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN106117186B (zh) * 2016-06-12 2018-08-24 重庆莱美隆宇药业有限公司 一种伏立康唑及其中间体的制备方法
CN107556294A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型抗真菌感染药物及其制备方法和用途
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
US11185548B2 (en) 2016-12-23 2021-11-30 Helmholtz Zentrum Munchen—Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Inhibitors of cytochrome P450 family 7 subfamily B member 1 (CYP7B1) for use in treating diseases
EP3584245A4 (en) * 2017-02-17 2020-08-26 Wuhan LL Science And Technology Development Co., Ltd. TRIAZOLE ANTIBACTERIAL DERIVATIVE, ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
CN109705102A (zh) 2019-02-19 2019-05-03 浙江华海立诚药业有限公司 伏立康唑及其中间体的制备方法
CN111440152B (zh) * 2020-05-18 2022-09-27 浙江诚意药业股份有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN112079819B (zh) * 2020-09-24 2022-06-17 南京易亨制药有限公司 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
CN114907319A (zh) * 2021-02-06 2022-08-16 华创合成制药股份有限公司 一种氘代***类化合物及其制备方法和用途
CN115724829A (zh) * 2022-12-23 2023-03-03 天津力生制药股份有限公司 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000138A (en) * 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4259505A (en) * 1980-03-04 1981-03-31 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 1H-azole derivatives
US5395942A (en) * 1980-06-02 1995-03-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
EP0047594A3 (en) * 1980-08-18 1982-06-09 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and plant growth regulators and compositions containing them
EP0052424B2 (en) * 1980-11-19 1990-02-28 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US5204363A (en) * 1981-03-18 1993-04-20 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US5466821A (en) * 1981-03-18 1995-11-14 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES8503680A1 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
JPS59142480U (ja) * 1983-03-15 1984-09-22 サンデン株式会社 スクロ−ル型流体装置
GR81556B (sk) * 1983-05-09 1984-12-11 Stauffer Chemical Co
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8424799D0 (en) * 1984-10-02 1984-11-07 Ici Plc Biocide composition
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US4965281A (en) * 1986-06-23 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany Antifungal carbinols
US4980367A (en) * 1987-12-17 1990-12-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US5084465A (en) * 1986-06-23 1992-01-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
DE3784787T2 (de) * 1986-06-23 1994-01-20 Du Pont Merck Pharma Fungizide Karbinole.
US4876259A (en) * 1987-01-05 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3,3-disubstituted indolines
DE3882732T2 (de) * 1987-02-10 1993-12-02 Abbott Lab Indol, Benzofuran, Benzothiophen enthaltende, Lipoxygenase hemmende Verbindungen.
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
GB8729083D0 (en) * 1987-12-12 1988-01-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3806089A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
DE3809069A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Basf Ag Azolylmethylallylalkohole und diese enthaltende fungizide
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
US5132319A (en) * 1991-03-28 1992-07-21 Merck Frosst Canada, Inc. 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5205354A (en) * 1992-01-28 1993-04-27 Lesage Philip G Vehicle radiator and method of making
EP0613890A1 (en) * 1993-02-28 1994-09-07 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE4408404A1 (de) * 1994-03-12 1995-09-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
ATE207059T1 (de) * 1995-01-30 2001-11-15 Syngenta Ltd Verfahren zur herstellung von 4,6-dichloro- pyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
GB9002375D0 (en) 1990-04-04
JP2848811B2 (ja) 1999-01-20
AU625188B2 (en) 1992-07-02
PL169307B1 (pl) 1996-06-28
PT96617B (pt) 1998-07-31
ZA91761B (en) 1992-09-30
FI20000084A (fi) 2000-01-17
AP223A (en) 1992-08-27
IE910342A1 (en) 1991-08-14
IL97045A0 (en) 1992-03-29
ES2055523T4 (es) 2011-04-11
NZ247205A (en) 1993-09-27
CS9100249A2 (en) 1991-09-15
JP2625584B2 (ja) 1997-07-02
JPH04211078A (ja) 1992-08-03
ATE90090T1 (de) 1993-06-15
NO176796C (no) 1995-05-31
IS3671A7 (is) 1991-08-03
CZ279339B6 (cs) 1995-04-12
RU2114838C1 (ru) 1998-07-10
FI971238A0 (fi) 1997-03-25
EP0440372B1 (en) 1993-06-02
IN176148B (sk) 1996-02-10
CA2285891C (en) 2004-01-06
HUT56361A (en) 1991-08-28
CN1053787A (zh) 1991-08-14
FI910508A0 (fi) 1991-02-01
MA22054A1 (fr) 1991-10-01
FI971238A (fi) 1997-03-25
DE69100095D1 (de) 1993-07-08
EP0440372A1 (en) 1991-08-07
AP9000237A0 (en) 1991-01-31
NO910368L (no) 1991-08-05
FI107608B (fi) 2001-09-14
AU7022391A (en) 1991-09-05
JPH09208583A (ja) 1997-08-12
RO109648B1 (ro) 1995-04-28
PT96617A (pt) 1991-10-15
MY105494A (en) 1994-10-31
US5567817A (en) 1996-10-22
IL110322A (en) 1996-10-31
US5773443A (en) 1998-06-30
BR9100435A (pt) 1991-10-22
IL110322A0 (en) 1994-10-21
YU17591A (sh) 1994-01-20
DE10299035I1 (de) 2003-05-22
EG19750A (en) 1996-01-31
BA97298A (bs) 2001-09-14
PL167294B1 (pl) 1995-08-31
LV10615B (en) 1995-12-20
BG60032A3 (en) 1993-07-15
DK0440372T3 (da) 1993-06-28
IE64774B1 (en) 1995-09-06
PE31691A1 (es) 1991-11-29
YU48105B (sh) 1997-03-07
CN1100421A (zh) 1995-03-22
OA09480A (fr) 1992-11-15
MX24363A (es) 1993-09-01
CA2285891A1 (en) 1991-08-03
HK219396A (en) 1997-01-03
CN1026788C (zh) 1994-11-30
KR910021398A (ko) 1991-12-20
NO910368D0 (no) 1991-01-31
KR930011039B1 (ko) 1993-11-20
PL288901A1 (en) 1992-01-27
LU90960I2 (fr) 2003-04-02
CN1040504C (zh) 1998-11-04
ES2055523T3 (es) 1994-08-16
NO176796B (no) 1995-02-20
PL169332B1 (pl) 1996-07-31
RU2036194C1 (ru) 1995-05-27
NO2002006I2 (no) 2004-10-11
DE10299035I2 (de) 2003-06-26
CA2035314A1 (en) 1991-08-03
IL97045A (en) 1995-11-27
CA2035314C (en) 2000-01-18
DE69100095T2 (de) 1993-09-09
HU211582A9 (en) 1995-12-28
NL300100I2 (nl) 2003-01-06
FI910508A (fi) 1991-08-03
HU205351B (en) 1992-04-28
IS1629B (is) 1996-07-19
LV10615A (lv) 1995-04-20
NL300100I1 (nl) 2002-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK278215B6 (en) Triazole derivatives, method of preparation thereof, intermediate products of these methods, pharmaceutical and antifungal agent and application of these compounds
AU602638B2 (en) Triazole antifungal agents
SK102298A3 (en) Triazole derivatives useful in therapy
SK48894A3 (en) Fungicidal trisubstituted tetrahydrofurans
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
IE55233B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
HU194838B (en) Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU195502B (en) Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them
JPS6346075B2 (sk)

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20110201

SPCY Application to extend an spc

Free format text: PRODUCT NAME: VORICONAZOLUM; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 26/0125/02-S 20020801; FIRST REGISTRATION: EU/1/02/212 20020319

Spc suppl protection certif: 1; 1-2003

SPCG Grant of an spc

Spc suppl protection certif: 1 1-2003

Extension date: 20160802