PL169332B1 - Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL169332B1
PL169332B1 PL91306940A PL30694091A PL169332B1 PL 169332 B1 PL169332 B1 PL 169332B1 PL 91306940 A PL91306940 A PL 91306940A PL 30694091 A PL30694091 A PL 30694091A PL 169332 B1 PL169332 B1 PL 169332B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
difluorophenyl
reacted
fluorophenyl
Prior art date
Application number
PL91306940A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen J Ray
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10670334&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL169332(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL169332B1 publication Critical patent/PL169332B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych tria zolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmak- ologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupe fenylowa podstawiona 1 do 3 podstawników, z których kazdy jest wybrany niezaleznie sposród atomów chlorowców, grupy -CF3 i -OCF3, R1 oznacza grupe C1 -C4alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -C4alkilowa, X oznacza grupe CH lub atom azotu, a Y oznacza atom fluoru lub chloru, znamienny tym, ze 1'-odprotonowana postac zwiazku o wzorze 2, w którym R1 , R2 , X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzy- many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze- ksztalca sie w dopuszczalna farmakologicznie sól. Schemat 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych triazolu, które wykazują aktywność przeciwgrzybiczą.
Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 2-arylo-3-(3chlo^^wcopiryd;yaylo-4 lub 5-chloaowaopiaymidyny1o-4)-1-(1H-1,2,4-tri^z^lilo-1)alkanolu-2, które są użyteczne w leczeniu zakażeń grzybiczych u zwierząt i ludzi.
169 332
Niektóre ze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zostały ujawnione ogólnie w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 89307920.2 (EP-A-0357241), ale żaden z nich nie został szczegółowo opisany ani nie został zilustrowany przykładem.
Stwierdzono obecnie, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają nieoczekiwanie wysoki poziom aktywności przeciwgrzybiczej, zwłaszcza przeciw Aspergillus spp., który jest przyczyną ich wybitnie korzystnych właściwości farmakokinetycznych, powodujących dłuższe okresy półtrwania (wartości t 1/2).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku określa wzór 1, w którym R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 do 3 podstawników7, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród atomów chlorowców, grupy -CF3 i -OCF3, R1 oznacza grupę C1-C4-alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4alkilową, X oznacza grupę CH lub atom azotu, a Y oznacza atom fluoru lub chloru, i mogą one mieć postać dopuszczalnych farmakologicznie soli.
W powyższych określeniach występujących we wzorze 1 chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a grupy C3 i C4 alkilowe mogąbyć proste lub rozgałęzione. Korzystnymi grupami alkilowymi są grupy metylowa i etylowa.
Przykłady R obejmują 2-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2-bromofenyl, 2-jodofenyl, 2-trójfluorometylofenyl, 2,4-dwuchlorofenyl, 2,4-dwufluorofenyl, 2-chloro-4fluorofenyl, 2-fluoro-4-chlorofenyl, 2,5-dwufluorofenyl, 2,4,6-trójfluorofenyl, 4-bromo-2,5-dwufluorofenyl i 2-trójfluorometoksyfenyl.
R oznacza korzystnie grupę fenylową podstawioną 1 do 3 podstawnikami będących atomami chlorowca, bardziej korzystnie 1 lub 2 podstawnikami chlorowcowymi.
Jeszcze bardziej korzystnym R jest grupa fenylowa podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, wybranymi niezależnie z atomu fluoru i chloru.
Korzystne, indywidualne rodzaje podstawnika R to grupa 2-fluorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2-chlorofenylowa i 2,4-dwuchlorofenylowa.
Najkorzystniej R oznacza 2-fluorofenyl, 2,4-dwufluorofenyl, 2-chlorofenyl lub 2,4-dwuchlorofenyl.
Korzystnie R1 oznacza grupę metylową. Korzystnie r2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a najkorzystniej atom wodoru. Korzystnie R1 oznacza grupę metylową, a r2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a najkorzystniej R1 oznacza grupę metylową, a r2 oznacza atom wodoru. Korzystnie X oznacza atom azotu, a Y oznacza atom fluoru.
Dopuszczalnymi fajmakologicznie solami związków o wzorze 1 są kwasowe sole addycyjne tworzone z kwasami, które dająnietoksyczne sole, takiejak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub wodorofosforan, octan, maleinian, fumaran, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, benzoesan, metanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian. W celu dokonania przeglądu odpowiednich farmakologicznie soli patrz Berge i wsp., J. Pharm. Sci., 66,1 -19 (1977). 2
Jeżeli R1 we wzorze 1 jest takie samo, jak R , to związki o wzorze 1 zawierająjedno centrum chiralności i istniejąjako para enancjomerów (racemat).
Jeżeli R1 i R2 są różne, to związki o wzorze 1 zawierająco najmniej dwa centra chiralności (*) 1 istniejąjako co najmniej dwie pary enancjomerów, czyli mająpostać wzoru 1'.
Sposobem według wynalazku wytwarza się zarówno pojedyncze stereoizomery związków o wzorze 1, jak i ich mieszaniny. Rozdzielenia diastereoizomerów można dokonać znanymi zabiegami technicznymi, np. przez fraccjonowaiąkrystalizację, chromatografię albo wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) mieszaniny diastereoi2omerycznej związku o wzorze 1 lub jego odpowiedniej soli lub pochodnej. Pojedynczy enancjomer związku o wzorze 1 można również otrzymać z odpowiedniego, optycznie czynnego związku wyjściowego albo przez rozdzielenie lub wysokosprawną chromatografię cieczową racematu z zastosowaniem odpowiedniego, chirałnego podłoża lub przez frakcjonowaną krystalizację soli diastereoizomerycznych otrzymanych przez reakcję racematu z odpowiednim, optycznie czynnym kwasem, np. kwasem 1R-(-)lub łS-(+)-10-kamforosulfonowym.
169 332
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, mające konfigurację 2R,3S, czyli związki o wzorze 1b.
Szczególnie korzystnymi, konkretnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są:
2R,3 S-2-(2,4-dwuifluorofenylo)-3-(3-fluoropirydynylo-4)- 1-(1H-1,2,4-tri;^ollio-1 )butan.ol-2,
2R,3 S-(2-chlorofenylo)-3-(3-fluoropitydynyIo-4)- 1-(1H-1,2,4-tri;^olilo-1 )butanol-2,
2R,3 S-2-(2-fluorofenylo)-3-(3-fluoropirydynylo-4)- 1-(1H-1,2,4-triazo lilo-1 )butanol-2,
2R,3 S-2-(2,4-dvfuorofenylo)-3-(5-fluoropirymidynylo-4)- 1-(1H-1 ,2,4-triazoiio-1 )butanol-2 i
2R,3 S^-^Adwuchlorofenylo^-^-fluoropirymidynylo©)- 1-(1H-1,2,4-triazolilo-1) butanol-2 oraz ich dopuszczalne farmatologicznie sole.
Związki o wzorze 1 wytwarza się zgodnie ze sposobem według wynalazku w reakcji przedstawionej na schemacie 1. We wzorach 12 i 3 R, R1, R2, X i Y mająwyżej podane znaczenie.
W typowym postępowaniu związek o wzorze 2 odprotonowuje się przez dodanie w przybliżeniu 1 równoważnika odpowiedniej zasady, np. dwuizopropyloamidku litu albo bis(trójmetylosililo)amidku sodu lub potasu, a otrzymaną sól (korzystnie sól litową, sodową lub potasową) poddaje się in situ reakcji z ketonem o wzorze 3. Reakcję tę prowadzi się zwykle w temperaturze od -80°C do -50°C, korzystnie w temperaturze od -70°C do -60°C, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. tetrahydrofuranie, toluenie lub eterze etylowym i w atmosferze obojętnej, np. azotu lub argonu.
Związki wyjściowe o wzorze 2 są albo znane (np. patrz D.L. Comins i wsp., Heterocycles, 22, 339 (1984)), albo mogą być otrzymane znanymi sposobami, według danych literaturowych. Związki wyjściowe o wzorze 3 są albo znane (np. patrz opisy patentowe EP-A-44605, EP-A69442 lub GB-A-1464224), albo mogąbyć wytwarzane metodami podobnymi do tam opisanych.
Dopuszczalną farmα<ologicznie kwasową sól addycyjną otrzymuje się łatwo przez mieszanie roztworów zawierających wolną zasadę i wybrany kwas. Sól zwykle wytrąca się z roztworu, po czym zostaje oddzielona przez odsączenie, albo odzyskuje się jąprzez odparowanie roztworu.
Związki o wzorze 1 i ich sole są czynnikami przeciwgrzybiczymi, użytecznymi w leczeniu lub profilaktyce zakażeń grzybiczych u zwierząt i ludzi. Na przykład są one użyteczne w leczeniu zewnętrznych zakażeń grzybiczych u ludzi wywołanych, między innymi organizmami szczepów Candida, Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, albo w zakażeniach śluzówkowych wywołanych przez Candida albicans (np. pieśniarka i drożdżyca pochwowa). Związki te mogą być również używane w leczeniu systemicznych zakażeń grzybiczych wywołanych na przykład przez gatunki Candida (np. Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides Paracoccidioides, Histoplasma lub Blastomyces.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają, jak stwierdzono, nieoczekiwanie dobrą aktywność przeciwko ważnym klinicznie grzybom Aspergillus spp. Jest to główną przyczyną ich niespodziewanie wybitnych właściwości farmakokinetycznych, które powodują dłuższe okresy półtrwania (wartości t 1/2).
Ocena in vitro aktywności przeciwgrzybiczej omawianych związków może być dokonana przez określenie najniższego stężenia inhibitującego (m.i.c.), które jest takim stężeniem badanych związków, w odpowiednim środowisku, przy którym nie dochodzi do wzrostu konkretnego drobnoustroju. W praktyce, serie płytek z agarem, z których każda ma włączony w skład badany związek w konkretnym stężeniu, inokuluje się standardową hodowlą, na przykład Candida albicans i każdą płytkę inkubuje się następnie 48 godzin w temperaturze 37°C. Płytki bada się następnie na obecność lub nieobecność wzrostu grzybów i notuje się odpowiednią wartość m.i.c. Innymi drobnoustrojami poddawanymi takim badaniom mogą być Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis i Torulopsis glabrata.
Oceny in vivo omawianych związków można dokonać w seriach poziomów dawkowania przez wstrzykiwanie dootrzewnowe lub dożylne lub przez podawanie doustne myszom, które inokulowano np. szczepem Candida albicans lub Aspergillus fumigatus. Aktywność oparta jest
169 332 na przeżyciu traktowanej grupy myszy po śmierci nietraktowanej grupy myszy. Poziom dawkowania, przy którym związek zapewnia 50% ochrony przeciw skutkowi letalnemu zakażenia (PD50), zostaje zanotowany. Dla modeli zakażeń Aspergillus spp. liczba myszy wyleczonych z zakażenia po wyznaczonej dawce pozwala na dalszą ocenę aktywności. Ocena in vivo aktywności przeciw Aspergillus fumigatus u myszy.
Stosując ogólne postępowanie opisane wyżej inokulowano myszy szczepem Aspergillus fumigatus. Każdą mysz traktowano następnie badanym związkiem w dawkach standardowych 20 mg/kg w ciągu 5 dni. Myszy oceniano następnie w 10-tym dniu.
Aktywność opierano na przeżyciu traktowanej grupy myszy po padnięciu grupy myszy nietraktowanych, jak również na liczbie myszy wyleczonych z zakażenia.
Dla stosowania u ludzi związki przeciwgrzybicze o wzorze 1 i ich sole można podawać same, ale zwykle będą podawane w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym wybranym w zależności od zamierzonej dr«ogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie rozczynniki, jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach, albo w owulkach, albo same, albo w mieszaninie z rozczynnikami, bądź też w postaci eliksirów, roztworów lub zawiesin zawierających środki zapachowe. Można je podawać pozajelitowo, na przykład dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosować omawiane związki w postaci jałowego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, na przykład dość soli lub glukozy, aby roztwór uczynić izotonicznym z krwią.
Rozpuszczalność związku o wzorze 1 w środowisku wodnym można poprawić przez kompleksowanie z pochodną hydroksyalkilową cyklodekstrozy przy preparowaniu odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej. Korzystnie stosowaną cyklodekstryną jest α-, β- lub γ-cyklodekstryna, a najkorzystniej β-cyklodekstryna. Korzystną pochodną hydroksyalkilową jest pochodna hydroksypropylowa.
Do podawania doustnego i pozajelitowego ludziom stosuje się dzienny poziom dawkowania przeciwgrzybiczych związków o wzorze 1 i ich soli od 0,01 do 20 mg/kg (w dawkach pojedynczych lub podzielonych), przy podawaniu albo doustnym albo pozajelitowym. Tak więc tabletki lub kapsułki będą zawierać od 5 mg do 0,5 g aktywnego związku do podawania pojedynczo, po dwa lub kilka jednocześnie, w zależności od potrzeby. W każdym przypadku lekarz będzie określał aktualną dawkę, która będzie najbardziej odpowiednia dla pojedynczego pacjenta i będzie zmieniać się w zależności od wieku, wagi i reakcji konkretnego pacjenta. Powyższe dawki sąprzykładowe dla przeciętnego przypadku. Oczywiście mogą być pojedyncze przypadki, dla których wybiera się wyższą lub niższą dawkę.
Alternatywnie, związki przeciwgrzybicze o wzorze 1 można stosować w postaci czopków lub pesarium, bądź też można je stosować zewnętrznie w postaci płynu, roztworu, kremu, maści lub pudru. Na przykład można je włączyć w skład kremu będącego wodną emulsją glikoli polietylenowych lub płynnej parafiny, albo można je dodawać w stężeniu 1 - 10 % do maści złożonej z białego wosku i białej, miękkiej parafiny, stanowiących podłoże, która ponadto zawiera wymagane środki stabilizujące i zabezpieczające.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku. Uważa się, że enancjomeryczna para B, o ile jest o niej mowa w dowolnym z następujących przykładów i produkty z przykładów I, III, IV i V (w każdym z nich otrzymano tylko jedną z dwóch możliwych par enancjomeiycznych) są mieszaniną racemiczną 2R,3S- i 2S,3R.
Przykładl . 3-(3-Chloropir/dyny lo-^łj-Z-^^-dwufluorofeny lo)- 1-(1H-1,2,4-triazolilol)butanol-2 (schemat 2).
Do roztworu dwuizopropyloaminy (1,01 g, 10 mmoli) w suchym THF (60 ml) w temperaturze -60°C i w atmosferze azotu dodano kroplami 1,6M roztwór n-butylolitu w heksanie (6,25 ml, 10 mmoli). Mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury -20°C, a następnie ponownie ochłodzono do temperatury -70°C i do otrzymanego roztworu dwuizopropyloamidku litu (LDA) (10 mmoli) dodano kroplami, w temperaturze -70°C 3-chloro-4-etylopirydynę [patrz D.L. Comins i wsp., Heterocycles, 22, 339 (1984)] (1,41 g, 10 mmoli). Otrzymaną mieszaninę
169 332 mieszano w tej temperaturze 15 minut, a po tym czasie dodano roztwór 1 -(2,4-dwuifluorofenylo)2-(1H-1,2,4-tri,azolilo-1)etanon (2,23 g, 10 mmoli) w THF (15 ml). Mieszaninie tej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut i reakcję zamrożono dodatkiem wody (30 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 60 ml). Połączone wyciągi organiczne suszono siarczanem magnezu, przesączono, odparowano pod obniżonym ciśnieniem i tytułowy związek wyodrębniono przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, eluowanym octanem etylu. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu (wydajność 0,46 g), temperatura topnienia (t.t.) 182- 184°C.
Znaleziono: C 55,76 H 4,15 N 15,23
Obliczono dla C17HtsC^NąO C 55,98 H 4,14 N 15,36%
Przykład II. 2-(2,4-Dwufluorofenylo)-3-(3-fluoropiiydynylo-4)-1-(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2 (schemat 3).
Reakcję prowadzono w podobny sposób, jak opisany w przykładzie I stosując 4-etylo-4fluoropirydynę (patrz przykład VIII) zamiast 3-chloro-4-etylopirydyny jako substancję wyjściową. Chromatografia kolumnowa surowego produktu reakcji na żelu krzemionkowym z zastosowaniem jako eluenta octanu etylu dała najpierw, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, tytułowy związek, parę enancjomeryczną A, t.t. 178 -181 °C, który charakteryzowano widmem Ή NMR. *H NMR (CDCls) δ = 1,6 (d, 3H), 3,95 (q, 1H), 4,7 i 5,15 (ABq, 2H), 5,1 (s, 1H (OH), 6,5 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,28 (d, 1H)ppm.
Dalsze eluowanie octanem etylu/metanolem 95 : 5 dało po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, zanieczyszczony związek tytułowy, para enancjomeryczna B. Związek ten dalej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując dwuchlorometan/metanol (0,880 wodny roztwór amoniaku 93:7:1) jako eluent. Połączono i odparowano odpowiednie frakcje otrzymując, po roztarciu z eterem etylowym, tytułowy związek, parę enancjomeryczną B, t.t. 188 - 189°C.
Znaleziono: C 57,63 H 4,52 N 15,71
Obliczono dla C17H15F3N4O · 0,25 H2O C 57,7 H 4,43 N 15,88%.
Enancjomeryczną parę B rozdzielono metodą HPLC stosując nośnik chiralny (CHIRACEL®OC) eluowany izopropanolem/heksanem 1:1. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując rozdzielone pojedyncze enancjomery, każdy zanieczyszczony chiralnym nośnikiem.
Każdy zanieczyszczony enancjomer dalej oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dwuchlorometan/metanol (95:5). Połączono i odparowano odpowiednie frakcje otrzymując, po roztarciu z heksanem/eterem etylowym pojedynczy enancjomer.
Otrzymano jeden enancjomer o t.t. 57 - 59°C i [α]d25 -59° (c = 1 mg/ml w metanolu, a drugi o t.t. 56 - 57°C i [α +57° (c = 1 mg/ml w metanolu).
Przykłady III - VI. Następujące, zestawione w tabeli związki o wzorze 4 otrzymano podobną metodą do opisanej w przykładzie I, stosując jako związki wyjściowe odpowiednią
4-etylo-3 -chlorowcopirydynę i 1 -(chlorowcofenylo)-2-( 1H-1,2,4-triazolilo-1 )etanon.
Tabela wzór 4
Numer przykładu R wzór 5 Temperatura topnienia (°C) Analiza
1 2 3 4 5
ΙΠ(11(η wzór 6 wzór 7 166-167 Znaleziono: C 58,92 H 4,85 N 15,99 Obliczono dla CnH^ClF^O: C 58,88 H 4,65 N 16,16%
169 332
1 2 3 4 5
IV(2)(7) wzór 8 wzór 9 153-155 Znaleziono: C 59,05 H 4,84 N 6,06 Obliczono dla C17H16CIFN4O: C 58,88 H 4,65 N 16,16%
y(4)(5) wzór 6 wzór 9 156-157 Znaleziono: C 61,45 H4,96 N 16,85 Obliczono Dla C17H16F2N4O: C 61,81 H 4,88 N 16,96%
VI(6) wzór 10 wzór 7 Enancjomeryczna para: 112-114 Znaleziono: C 56,06 H4,94 N 15,42 Obliczono dla C17H16CIFN4O · H2O: C 55,97 H 4,97 N 15,36%
Enancjomeryczna para: 184-185 Znaleziono: C 59,17 H4,63 N 16,15 Obliczono Dla C17H16CIFN4O: C 58,88 H 4,65 N 16,16%
(1) Chromatografię kolumnową prowadzono na żelu krzemionkowym przy gradiencie elucji, stosując octan etylu/dwuchlorometan 2:1, następnie octan etylu jako eluent. Otrzymane ciało stałe roztarto z eterem etylowym uzyskując wytworzony produkt.
(2) Patrz przykład I w odniesieniu do substancji wyjściowej.
(3) Patrzy przykład VIII co do związku wyjściowego.
(4) Chromatografię kolumnową prowadzono na żelu krzemionkowym przy gradiencie elucji, stosując octan etylu/dwuchlorometan 2:1, następnie octan etylu jako eluent. Połączono i odparowano odpowiednie frakcje, a otrzymaną substancję oczyszczano dalej przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując dwuchlorometatn'me1tunollO,880 wodny roztwór amoniaku 97:7:1 jako eluent. Połączono i odparowano odpowiednie frakcje, a pozostałość roztarto z eterem etylowym, otrzymując produkt.
(5) Otrzymanąparę enancjomerycznąrozdzielono metodąHPLC stosując podobnąmetodę do opisanej w przykładzie II.
Otrzymano pojedyncze enancjomery, jeden t.t. 83 - 84°C i [α ]d25 -80° (c = 1 mg/ml w metanolu) a drugi t.t. 78 - 79°C i [α ]d25 +85° (c = 1 mg/ml w metanolu).
(6) Chromatografię kolumno wąprowadzono na żelu krzemionkowym, stosującjako eluent heksan/izopropanol/0,880 wodny roztwór amoniaku 80:20:1,5. Połączono i odparowano odpowiednie frakcje, a otrzymany materiał oczyszczano dalej przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/etanol 97:3. Połączono i odparowano odpowiednie frakcje otrzymując oddzielne pary enancjomeryczne. Każdąparę enancjomery czną rozcierano z eterem etylowym i otrzymano wytwarzany produkt.
(7) Otrzymaną parę enancjomery czną rozdzielono metodą HPLC, stosując podobną metodę do, opisanej w przykładzie II.
Przykład VII. 2-(2,4-Dwufluorofenylo)-3-(5-fluoropirymidynylo-4)-1 -(1H-1,2,4-triazolilo-1)butanol-2, para enancjomeryczna B (schemat 4).
Do THF (200 ml) dodano bis(trójmetylosililo)amidek sodu (79 ml 1,0 M roztworu w THF) i roztwór ochłodzono w atmosferze azotu do temperatury -65°C. Roztwór 4-etylo-5fluoropirymidyny (10 g) w THF (100 ml) dodano w ciągu 30 minut. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze -65°C rzadką zawiesinę traktowano kroplami, w ciągu 30 minut roztworem 1-(2,4-dwufluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazolilo-1)etanonu (17,7 g) w THF (100 ml). Roztwór mieszano przez dalszą 1 godzinę w temperaturze -65°C, a następnie zadano kwasem octowym (20 ml). Po ogrzaniu do temperatury -20°C roztwór przemyto wodą (200 ml) i warstwę organiczną oddzielono i połączono z octanem metylu (200 ml) wyciągu fazy wodnej. Połączone warstwy organiczne zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując ciało stałe, które roztarto z eterem etylowym (230 ml) i odsączono. Przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem i chromatografowano na żelu krzemionkowym eterem etylowym/octanem etylu 1:1. Frakcje zawierające tytułowy związek połączono, odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość
169 332 chromatografowano na żelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu/heksanu 1 : 1. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano pod obniżonym ciśnieniem i otrzymano oczyszczony związek tytułowy (0,82 g), t.t. 125 - 127°C.
Znaleziono: C 54,89 H 4,06 N 19,66
Obliczono dla C16H14F3N5O C 55, 01 H 4,01 N 20, 05%.
Przykład VIII. 4-Etylo-3-fluoropirydyna (schemat 5).
Do mieszanego roztworu LDA (200 mmoli) w suchym THF (400 ml) (otrzymanego podobnie jak stosowany w przykładzie I) w temperaturze -70°C i w atmosferze azotu dodano kroplami 3-fluoropirydynę (20 g, 200 mmoli). Po 30 minutach w tej temperaturze dodano kroplami jodek etylu (60 g, 370 mmoli) do mieszaniny reakcyjnej i pozwolono jej na powolne ogrzanie się do temperatury pomiędzy -10° i 5°C, po czym na skutek egzotermicznej reakcji temperatura wzrosła do 15 - 20°C. Całość mieszano dalsze 30 minut, a po tym czasie mieszaninę reakcyjną zamrożono przez dodanie wody (50 ml) i fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano eterem (3x50 ml) i połączone warstwy organiczne suszono siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną ciecz destylowano pod ciśnieniem atmosferyczny i uzyskano tytułowy związek (13 g), temperatura wrzenia (t.w.) 154 - 158°C, który charakteryzowano widmem NMR. Ή NMR (CDCI3) δ = 1,25 (t, 3H, J = 10Hz), 2,62 (q, 2H, J = 10Hz), 7,1 (t, 1H, J = 8Hz), 8,3 (d, 1H, J = 8Hz), 8,33 (s, 1H) ppm.
Przykład IX. 3-(4,5-dwuchloropirynidynylo-6)-2-(2,4-dwufluorofenylo)-1-(1H1,2,4-tri£aolilo-1)butanol-2 (schemat 6) (i) 5-Etylopirymidynon-4(3H).
Do roztworu metanolanu sodu (4,19 g, 77,6 moli) i octanu formamidyny (3,0 kg, 28,88 moli) w metanolu (451) o temperaturze 5-10°C dodano powoli roztwór propionylooctanu metylu (2,5 kg, 19,2 mola) w metanolu (101), utrzymując temperaturę poniżej 20°C podczas dodawania. Otrzymaną mieszaninę w temperaturze pokojowej mieszano przez noc, a po tym czasie pH doprowadzono do 7 dodatkiem stężonego kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem do objętości około 10 l, rozcieńczono wodą (10 l) i ekstrahowano butanonem-2 (2x30 l). Połączone wyciągi organiczne zatężono pod obniżonym ciśnieniem do objętości około 2 l i rozcieńczono octanem etylu (4 l). Produkt krystalizowano z roztworu (2,4 kg, 70%) i rekrystalizowano z izopropanolu otrzymując produkt o t.t. 132 - 134°C.
Znaleziono: C 58,45 H 6,37 N 22,41
Obliczono dla OH&IW C 58,05 H 6,50 N 22,37%.
(ii) 4,5-Dwuchloro-6-etylopirymidyna.
Do roztworu 6-etylopirymidonu-4(3H) [produkt z części (i)] (18,6 g, 150 mmoli) w stężonym kwasie solnym (120 ml) w temperaturze 30 - 40°C dodano kroplami 30% wagowo roztwór nadtlenku wodoru w wodzie (18 ml) w ciągu 30 minut (występuje umiarkowanie egzotermiczna reakcja) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 40°C. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość zawieszono/rozpuszczono w toluenie i toluen usunięto pod obniżonym ciśnieniem.
Pozostałość rozpuszczono w tlenochlorku fosforu (150 ml) i ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zw^oti^eą a po tym czasie nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wylano do wody z lodem, ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 50 ml) i połączone wyciągi organiczne przemyto wodą (30 ml) i osuszono siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymany olej destylowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (5,4 g, 20%) t.w. 104°C pod ciśnieniem 29,3-105 Pa, który charakteryzowano widmem Ή nMr. *H NMR (CDCb) δ = 1,3 (t, 3H, J = 10Hz), 3,04 (q, 2H, J = 10Hz), 8,75 (s, 1H) ppm.
Do roztworu LDA (13,6 mmoli) w THF (50 ml) (otrzymanego podobną metodą, jak w przykładzie I) o temperaturze -70°C dodano kroplami 4,5-dwujhloro-6-etylopirymidynę [produkt z części (ii)] (2,37 g, 13,3 mmoli) i otrzymany roztwór mieszano 10 minut w tej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodawano roztwór 1-(2,4-dwufluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-6-triazolilo-1)etanonu (2,97 g, 13,3 mmoli) w THF (50 ml) z taką szybkością, żeby temperaturę reakcji utrzymać poniżej -50°C. Po mieszaniu 1 godzinę w temperaturze -70°C i następną 1
169 332 godzinę w temperaturze -50°C reakcję przerwano przez dodanie 10% wodnego roztworu kwasu octowego (11 ml). Fazę organiczną oddzielono, fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml) i połączone warstwy organiczne suszono siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem etylowym (25 ml) a nieprzereagowany, wyjściowy keton (1,7 g) usunięto przez odsączenie. Przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemłorikowym z zastosowaniem jako eluenta octanu etylu/eteru etylowego. Otrzymano najpierw, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji i roztarciu z eterem etylowym, tytułowy związek, parę enancjomeryczną B jako ciało stOłe (670 mg, 13%), tt 124°C.
Znaleziono: C 47,78 H 3,33 N 17,13
Obliczono dla CióH nCkFjNjO C 48,00 H 3,25 N 17,50%.
Dalsze eluowanie dało, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji i roztarciu z eterem etylowym, tytułowy związek, parę enancjomeryczną A jako ciało stałe (527 mg, 10%), t.t. 137°C.
Znaleziono: C 48,02 H 3,30 N 17,39
Obliczono dla C16H13CI2F2N5O C 48,00 H 3,25 N 17,50%.
169 332
HQ \v γ
R γ·
Wzór 1b
Wzór 2
169 332
Wzór 5
Cl
Ο \=Ν
Wzór Ί
F
Wzór 6
Cs°
Wzór 8
Wzór 9 *7
F
Wzór 10
169 332
1) Zasado, rozpuszczalnik^ 3rqn°
Wzór 3
Schemat 1
<2-
F
Schemat 2
Schemat 3
169 332
Schemat 5
Schemat 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych triazolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 do 3 podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród atomów chlorowców, grupy -CF3 i -OCF3, R1 oznacza grupę C1-C4alkilową R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4alkilową, X oznacza grupę CH lub atom azotu, a Y oznacza atom fluoru lub chloru, znamienny tym, że 1 '-odprotonowaną postać związku o wzorze 2, w którym R1 R2, X i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a następnie otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako odprotonowaną postać związku o wzorze 2 stosuje się sól litową, sodową lub potasową.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami chlorowcowymi.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R oznacza grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie z atomu fluoru lub chloru.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, albo 4, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach 2 i 3, w których R oznacza grupę 2-fluorofenylową, 4-fluorofenylową, 2,4-dwufluorofenylową, 2-chlorofenylową lub 2,4-dwuchlorofenylową, R1 oznacza grupę metylową, r2 oznacza atom wodoru, a X i Y mają znaczenia, podane w zastrz. 1.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, albo 5, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach 2 i 3, w których R oznacza grupę 2-fluorofenylową, 2,4-dwufluorofenylową, 2-chlorofenylową lub
    2,4-dwuchlorofenylową, R1 oznacza grupę metylową r2 oznacza atom wodoru, Y oznacza atom fluoru, a X ma znaczenie, podane w zastrz. 1.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, czyli związku o wzorze 1b, w którym R, R\ X i Y mają wyżej podane znaczenie, stosuje się związek o wzorze 2, w którym X, Y, R1 r2 mają znaczenia, podane w zastrz. 1.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2R,3S-2-(2,4dwufluorofenylo)-3-(3-fluoropiIydynylo-4)-1-(1H-1,2,4-tri&zclilo-1)-butaolu-24-etylo-3-fluoropirydynę poddaje się reakcji z 1-(2,4-dwafluoaofeny1o)-2-(1H-1,2,4-triazoCllo-1)ePαlo- nonem, w przypadku wytwarzania 2R,3 S-2-(2-chlorofenylc)-3 -(3 -fluoropiry dynylo-4)- 1-(1H-1,2,4-triazolilo-4)butanolu-24-etylo-3-fluoiOpirydynę poddaje się reakcji z 1 -(2-chlorofenylo)-2-{1H-1,2,4-triazolilo-1--eamonem, w przypadku wytwarzania 2R,3S-2-(2-fluorofeny 10^3- -(3-fluoropirydynylo-4)-1 -(1H-1,2,4-triazclΠo-1butanolu-24©do-3-fluoropry¢iynę poddaje się reakcji z 1-(2-fluorofenylo)-2-(1H-1,2,4triazolilo-1)etanon-m, w przypadku wytwarzania 2R,3S-2-(2,4-dwufluorofenylo)-3-(5-fluoropiryImdyny1o-4)- 1-(1H-1,2,4-tri&zolilo-1 )butanolu-24--tylo-5-fluoropiaymidynę ptodc^^j^ się reakcj i z 1 -(2,4-dtafluorofenylo)-2-( 1H-1,2,4-riazolilo-1 etanionemu w pzzypadku wywaazznda 2R, 3 S-2-(2,4-dwulchlcaofenylo)-3-(5-fluornpirr-midyτlylo-4)- 1-(1H-1,2,4-triazoldo-1 )butanolu-24-etylo-5fluoropiirynidynę poddaje się reakcji z 1-{2,4-dwuchlocro fenylo)-2-(1H-1,2,4-triazoElo-1)etanonem.
    * * *
PL91306940A 1990-02-02 1991-01-31 Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL PL169332B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909002375A GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-02-02 Triazole antifungal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL169332B1 true PL169332B1 (pl) 1996-07-31

Family

ID=10670334

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91306940A PL169332B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL
PL91288901A PL167294B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 S p o só b w ytw arzania p o ch o d n y ch triazolu PL PL PL PL PL
PL91306941A PL169307B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91288901A PL167294B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 S p o só b w ytw arzania p o ch o d n y ch triazolu PL PL PL PL PL
PL91306941A PL169307B1 (pl) 1990-02-02 1991-01-31 Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5567817A (pl)
EP (1) EP0440372B1 (pl)
JP (2) JP2625584B2 (pl)
KR (1) KR930011039B1 (pl)
CN (2) CN1026788C (pl)
AP (2) AP9000237A0 (pl)
AT (1) ATE90090T1 (pl)
AU (1) AU625188B2 (pl)
BA (1) BA97298A (pl)
BG (1) BG60032A3 (pl)
BR (1) BR9100435A (pl)
CA (2) CA2035314C (pl)
CZ (1) CZ279339B6 (pl)
DE (2) DE10299035I2 (pl)
DK (1) DK0440372T3 (pl)
EG (1) EG19750A (pl)
ES (1) ES2055523T4 (pl)
FI (3) FI107608B (pl)
GB (1) GB9002375D0 (pl)
HK (1) HK219396A (pl)
HU (2) HU205351B (pl)
IE (1) IE64774B1 (pl)
IL (2) IL110322A (pl)
IN (1) IN176148B (pl)
IS (1) IS1629B (pl)
LU (1) LU90960I2 (pl)
LV (1) LV10615B (pl)
MA (1) MA22054A1 (pl)
MX (1) MX24363A (pl)
MY (1) MY105494A (pl)
NL (1) NL300100I2 (pl)
NO (2) NO176796C (pl)
NZ (1) NZ247205A (pl)
OA (1) OA09480A (pl)
PE (1) PE31691A1 (pl)
PL (3) PL169332B1 (pl)
PT (1) PT96617B (pl)
RO (1) RO109648B1 (pl)
RU (2) RU2114838C1 (pl)
SK (1) SK278215B6 (pl)
YU (1) YU48105B (pl)
ZA (1) ZA91761B (pl)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB2281297A (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Merck & Co Inc Quinazoline compounds
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE19500379A1 (de) * 1995-01-09 1996-07-11 Basf Ag Fluorierte Pyrimidine als Herbizide
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
CN1081189C (zh) * 1998-07-17 2002-03-20 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
GB9818258D0 (en) * 1998-08-21 1998-10-14 Pfizer Ltd Antifungal compositions
EP1191948A2 (en) * 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6391903B1 (en) * 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2002249935A1 (en) 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO2003051403A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
CN100579977C (zh) * 2002-10-08 2010-01-13 许永翔 制备***类抗真菌药物的方法
US20040098839A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Pfizer Inc. Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly
CA2590687C (en) * 2004-12-14 2013-09-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing voriconazole
WO2006109933A1 (en) 2005-03-30 2006-10-19 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal triazole derivatives
EP2024344A2 (en) * 2006-02-01 2009-02-18 Medichem, S.A. Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
CN1919846B (zh) * 2006-09-14 2013-01-02 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法
WO2008064311A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
KR100889937B1 (ko) * 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
GB2452049A (en) * 2007-08-21 2009-02-25 Alpharma Aps Process for the preparation of voriconazole
CN101575330B (zh) * 2008-05-05 2012-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
MX2010013363A (es) * 2008-06-06 2011-03-03 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Formulacion topica estable contiene voriconazol.
US20110312977A1 (en) * 2009-02-17 2011-12-22 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of voriconazole
KR101109215B1 (ko) 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EA201270283A1 (ru) 2009-08-19 2012-12-28 Рациофарм Гмбх Способ получения соэвапоратов и комплексы, содержащие вориконазол и циклодекстрин
ES2683864T3 (es) 2009-10-01 2018-09-28 Adare Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de corticosteroides administradas oralmente
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
JP2013516394A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 メディケム ソシエダ アノニマ 医薬用途用の１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体、および前記１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を調製するための、実質的に不定の結晶形状を有する１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体の使用
KR100971371B1 (ko) * 2010-02-04 2010-07-20 동국제약 주식회사 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EP2545039A1 (en) 2010-03-10 2013-01-16 Synthon BV A process for making voriconazole
EP2409699B1 (en) * 2010-07-23 2014-04-30 Combino Pharm, S.L. Stable compositions of voriconazole
CN101914091B (zh) * 2010-07-25 2015-05-27 浙江华海药业股份有限公司 一种制备伏立康唑中间体的方法
EP2678333B1 (en) 2011-02-21 2015-04-08 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
PL2720723T3 (pl) 2011-06-15 2018-10-31 Synthon Bv Stabilizowana kompozycja worykonazolu
EP2561863A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Farmaprojects, S.A.U. Pharmaceutical compositions comprising voriconazole
US20150133472A1 (en) 2012-05-11 2015-05-14 Cipla Limited Pharmaceutical composition
RU2619928C2 (ru) 2012-10-15 2017-05-22 Пфайзер Айеленд Фармацойтикалз Способ получения вориконазола и его аналогов
EP2951167B1 (en) * 2013-02-04 2017-01-25 Syngenta Participations AG Novel microbiocides
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
JP6262972B2 (ja) * 2013-09-17 2018-01-17 公益財団法人微生物化学研究会 化合物、及びその製造方法、並びにボリコナゾールの製造方法
BR112017021109A2 (pt) 2015-04-02 2018-07-03 Bayer Cropscience Ag derivados de triazol como fungicidas
CN104987325B (zh) * 2015-06-30 2017-03-29 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN106117186B (zh) * 2016-06-12 2018-08-24 重庆莱美隆宇药业有限公司 一种伏立康唑及其中间体的制备方法
CN107556294A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型抗真菌感染药物及其制备方法和用途
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
US11185548B2 (en) 2016-12-23 2021-11-30 Helmholtz Zentrum Munchen—Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Inhibitors of cytochrome P450 family 7 subfamily B member 1 (CYP7B1) for use in treating diseases
EP3584245A4 (en) * 2017-02-17 2020-08-26 Wuhan LL Science And Technology Development Co., Ltd. TRIAZOLE ANTIBACTERIAL DERIVATIVE, ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
CN109705102A (zh) 2019-02-19 2019-05-03 浙江华海立诚药业有限公司 伏立康唑及其中间体的制备方法
CN111440152B (zh) * 2020-05-18 2022-09-27 浙江诚意药业股份有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN112079819B (zh) * 2020-09-24 2022-06-17 南京易亨制药有限公司 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
CN114907319A (zh) * 2021-02-06 2022-08-16 华创合成制药股份有限公司 一种氘代***类化合物及其制备方法和用途
CN115724829A (zh) * 2022-12-23 2023-03-03 天津力生制药股份有限公司 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000138A (en) * 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4259505A (en) * 1980-03-04 1981-03-31 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 1H-azole derivatives
US5395942A (en) * 1980-06-02 1995-03-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
EP0047594A3 (en) * 1980-08-18 1982-06-09 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and plant growth regulators and compositions containing them
EP0052424B2 (en) * 1980-11-19 1990-02-28 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US5204363A (en) * 1981-03-18 1993-04-20 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US5466821A (en) * 1981-03-18 1995-11-14 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES8503680A1 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
JPS59142480U (ja) * 1983-03-15 1984-09-22 サンデン株式会社 スクロ−ル型流体装置
GR81556B (pl) * 1983-05-09 1984-12-11 Stauffer Chemical Co
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8424799D0 (en) * 1984-10-02 1984-11-07 Ici Plc Biocide composition
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US4965281A (en) * 1986-06-23 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany Antifungal carbinols
US4980367A (en) * 1987-12-17 1990-12-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US5084465A (en) * 1986-06-23 1992-01-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
DE3784787T2 (de) * 1986-06-23 1994-01-20 Du Pont Merck Pharma Fungizide Karbinole.
US4876259A (en) * 1987-01-05 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3,3-disubstituted indolines
DE3882732T2 (de) * 1987-02-10 1993-12-02 Abbott Lab Indol, Benzofuran, Benzothiophen enthaltende, Lipoxygenase hemmende Verbindungen.
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
GB8729083D0 (en) * 1987-12-12 1988-01-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3806089A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
DE3809069A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Basf Ag Azolylmethylallylalkohole und diese enthaltende fungizide
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
US5132319A (en) * 1991-03-28 1992-07-21 Merck Frosst Canada, Inc. 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5205354A (en) * 1992-01-28 1993-04-27 Lesage Philip G Vehicle radiator and method of making
EP0613890A1 (en) * 1993-02-28 1994-09-07 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE4408404A1 (de) * 1994-03-12 1995-09-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
ATE207059T1 (de) * 1995-01-30 2001-11-15 Syngenta Ltd Verfahren zur herstellung von 4,6-dichloro- pyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
GB9002375D0 (en) 1990-04-04
JP2848811B2 (ja) 1999-01-20
AU625188B2 (en) 1992-07-02
PL169307B1 (pl) 1996-06-28
PT96617B (pt) 1998-07-31
ZA91761B (en) 1992-09-30
FI20000084A (fi) 2000-01-17
AP223A (en) 1992-08-27
IE910342A1 (en) 1991-08-14
IL97045A0 (en) 1992-03-29
ES2055523T4 (es) 2011-04-11
NZ247205A (en) 1993-09-27
CS9100249A2 (en) 1991-09-15
JP2625584B2 (ja) 1997-07-02
JPH04211078A (ja) 1992-08-03
ATE90090T1 (de) 1993-06-15
NO176796C (no) 1995-05-31
IS3671A7 (is) 1991-08-03
CZ279339B6 (cs) 1995-04-12
RU2114838C1 (ru) 1998-07-10
FI971238A0 (fi) 1997-03-25
EP0440372B1 (en) 1993-06-02
IN176148B (pl) 1996-02-10
CA2285891C (en) 2004-01-06
HUT56361A (en) 1991-08-28
CN1053787A (zh) 1991-08-14
FI910508A0 (fi) 1991-02-01
MA22054A1 (fr) 1991-10-01
FI971238A (fi) 1997-03-25
DE69100095D1 (de) 1993-07-08
EP0440372A1 (en) 1991-08-07
AP9000237A0 (en) 1991-01-31
NO910368L (no) 1991-08-05
FI107608B (fi) 2001-09-14
AU7022391A (en) 1991-09-05
JPH09208583A (ja) 1997-08-12
RO109648B1 (ro) 1995-04-28
PT96617A (pt) 1991-10-15
MY105494A (en) 1994-10-31
US5567817A (en) 1996-10-22
IL110322A (en) 1996-10-31
US5773443A (en) 1998-06-30
BR9100435A (pt) 1991-10-22
IL110322A0 (en) 1994-10-21
YU17591A (sh) 1994-01-20
DE10299035I1 (de) 2003-05-22
EG19750A (en) 1996-01-31
BA97298A (bs) 2001-09-14
PL167294B1 (pl) 1995-08-31
LV10615B (en) 1995-12-20
BG60032A3 (en) 1993-07-15
DK0440372T3 (da) 1993-06-28
IE64774B1 (en) 1995-09-06
PE31691A1 (es) 1991-11-29
YU48105B (sh) 1997-03-07
CN1100421A (zh) 1995-03-22
OA09480A (fr) 1992-11-15
MX24363A (es) 1993-09-01
CA2285891A1 (en) 1991-08-03
HK219396A (en) 1997-01-03
CN1026788C (zh) 1994-11-30
KR910021398A (ko) 1991-12-20
NO910368D0 (no) 1991-01-31
KR930011039B1 (ko) 1993-11-20
PL288901A1 (en) 1992-01-27
LU90960I2 (fr) 2003-04-02
CN1040504C (zh) 1998-11-04
ES2055523T3 (es) 1994-08-16
NO176796B (no) 1995-02-20
RU2036194C1 (ru) 1995-05-27
NO2002006I2 (no) 2004-10-11
DE10299035I2 (de) 2003-06-26
CA2035314A1 (en) 1991-08-03
IL97045A (en) 1995-11-27
CA2035314C (en) 2000-01-18
DE69100095T2 (de) 1993-09-09
HU211582A9 (en) 1995-12-28
NL300100I2 (nl) 2003-01-06
FI910508A (fi) 1991-08-03
HU205351B (en) 1992-04-28
SK278215B6 (en) 1996-04-03
IS1629B (is) 1996-07-19
LV10615A (lv) 1995-04-20
NL300100I1 (nl) 2002-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169332B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych triazolu PL PL PL PL PL
FI96859C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi
FI108131B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen triatsolijohdannaisen valmistamiseksi sekä uusi välituote
IE840393L (en) Anti fungal di(azolyl) propanol derivatives
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
JP2003513090A (ja) Ｎ置換カルバモイルオキシアルキルアゾリウム誘導体
IE58738B1 (en) Antifungal azole compounds
NO145791B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater
IE840134L (en) Triazole antifungal agents.
JPH04356471A (ja) トリアゾール化合物およびその用途
JP3437695B2 (ja) アゾリルアミン誘導体
HU190877B (en) Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds