CN115724829A - 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法。它是化合物A中特定杂质（化合物B）的制备液相色谱法。主要通过采用制备液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以乙腈‑水为流动相进行等度洗脱，收集256nm波长下的流出液，富集，经冷冻干燥后制备得到。该方法分离度高，杂质单体纯度可达95%以上；用乙腈‑水为流动相洗脱，简单、高效；适用于难分离组分间的分离。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种分离真菌药物-伏立康唑中间体中特定杂质的制备方法。
背景技术
伏立康唑是由美国辉瑞公司研制开发，于2002年在美国上市的第二代***类抗真菌新药，与以往的真菌类药物相比，伏立康唑作为氟康唑衍生物其抗菌谱更广，安全性更好，能口服和注射，尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好。
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节
化合物A
化合物B
伏立康唑的合成路线主要可分为两大类：第一类是以2-氟丙酰乙酸乙酯为原料，第二类是以5-氟尿嘧啶为起始原料。两类工艺过程均涉及到一个重要中间体（以下简称化合物A），此中间体经催化脱氯和拆分可得到伏立康唑原料药。经过研究发现，（2RS，3RS）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（6-氯-5-氟嘧啶-4-基-1-（1H-1，2，4-三氮唑基-1-基）-2-丁醇（以下简称化合物B）是该中间体的特定杂质，是合成过程中的副产物。
目前，关于伏立康唑的合成路线研究有很多，例如刘波等（中昊晨光化工研究院有限公司）[伏立康唑合成方法综述，有机氟工业，2015年第3期第52页]文献中报道的几种合成伏立康唑的常见方法，并对每一种方法的合成工艺优缺点及产率进行了描述和比较。但现有研究缺少伏立康唑原料药、中间体及制剂中该杂质合成制备方法的研究，本发明为伏立康唑的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。
发明内容
本发明的目的是为了克服技术缺陷，解决现有技术中并没有对化合物B的制备方法以及研究的问题，因此提供一种伏立康唑中间体中特定杂质的制备方法，保证药物的有效性和安全性，该方法简单、高效。
本发明提供的技术方案包含如下步骤：
（1）收集伏立康唑工艺过程中产生的化合物A的废弃母液并进行处理；
（2）分离：取步骤（1）中获得的样品，经制备型高压液相分离制备，所述制备方法具体如下：
仪器：制备液相色谱仪；色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶填料为固定相的色谱柱；以乙腈-水（40：60 v/v~70：30 v/v）为流动相进行等度洗脱；流速10ml/min~25ml/min；波长200nm~400nm；柱温25℃~35℃；进样体积0.5ml~3.0ml；
（3）取步骤（2）中的制备液，经富集、冷冻干燥后，最终得到化合物B。
本发明中，所使用样品为化合物A的废弃母液，母液经过浓缩及柱层析的处理，适宜后续分离分析。
本发明中，采用的制备仪器为本领域常规的制备液相色谱仪器，例如AgelaHP100，其参数和操作均为本领域常规操作。
本发明中，采用的色谱柱优选以十八烷基硅烷键合硅胶填料为固定相，例如Innoval ODS-2，色谱柱规格为30mm×250mm，5μm。
本发明中，优选地，流动相中乙腈-水的体积比为50：50（v/v）。
本发明中，优选地，流速为每分钟20ml。
本发明中，优选地，检测波长为256nm。
本发明中，优选地，柱温为30℃。
本发明中，优选地，使用自动进样器，进样体积为1.0ml。
本发明主要解决了现有研究缺少伏立康唑原料药、中间体及制剂中杂质合成制备方法的研究问题，重点考察了利用制备液相制备伏立康唑中间体杂质单体B的分离方法，主要的难点在于简化操作、提高效率，所得化合物单体纯度高。
本发明进一步公开了分离真菌药物中间体杂质的液相色谱方法在制备出高纯度伏立康唑中间体杂质单体B中的应用；实验结果显示：所得纯化产品可作为杂质对照品用于伏立康唑中间体及伏立康唑原料药的质量研究，为伏立康唑的安全用药提供保证。
本发明主要提供了一种伏立康唑中间体中特定杂质的制备方法，操作简单，高效，所得化合物单体纯度可达95%以上；使用本申请的分离制备方式，可有效制备出伏立康唑中间体中的杂质（化合物B），且专属性良好，可有效分离得到目标物质。
附图说明
图1实施例1中伏立康唑中间体杂质（化合物B）的制备液相色谱图；
图2实施例1中伏立康唑中间体杂质（化合物B）的液相色谱图；
图3实施例1中伏立康唑中间体杂质（化合物B）的质谱图；
图4实施例1中伏立康唑中间体杂质（化合物B）的1HNMR谱图；
图5实施例2中伏立康唑中间体杂质（化合物B）的制备液相色谱图；
图6实施例3中伏立康唑中间体杂质制备液相色谱图；
图7实施例4中伏立康唑中间体杂质制备液相色谱图；
图8实施例4中伏立康唑中间体杂质液相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料伏立康唑中间体化合物A、化合物B有市售，所用其它试剂也有市售。
实施例1
（1）实验仪器和条件
仪器：制备型高压液相色谱仪Agela HP100；
色谱柱：Innoval ODS-2，规格为30mm×250mm，5μm；
检测器：紫外检测器；
洗脱方式：等度洗脱；
流动相：乙腈-水（50：50 v/v）；
柱温：30℃；
流速：每分钟20ml；
进样体积：1.0ml。
（2）实验步骤
溶液配制：取一定量处理后的伏立康唑中间体的废弃母液，加75%乙腈溶解并稀释成每1ml中约含0.1g的溶液。
杂质制备：按（1）项下的方法收集256nm波长下的流出液，富集旋蒸后，经冷冻干燥，得杂质。
如图1~4所示，对上述实施例获得的伏立康唑中间体杂质（化合物B）的结构进行核磁和质谱数据分析为：1HNMR（600MHz，DMSO-d6）（ppm），8.73（s，1H，ArH），8.27（s，1H，ArH），7.66（s，1H，ArH），7.12~7.07（t，1H，ArH），7.05~7.03（m，1H，ArH），6.74~6.70（t，1H，ArH），5.94（s，1H，OH），4.98~4.71（m，2H，CH2），4.08~4.06（d，2H，CH），1.50~1.49（d，3H，CH3）；ESI-MS（m/z）：384.1[M+H]+。可见，使用本申请的分离制备方式，可有效制备出伏立康唑中间体中的杂质（化合物B），该方法分离度高，杂质单体纯度可达99.76%。
实施例2
（2）实验仪器和条件
仪器：制备型高压液相色谱仪Agela HP100；
色谱柱：Innoval ODS-2，规格为30mm×250mm，5μm；
检测器：紫外检测器；
洗脱方式：等度洗脱；
流动相：乙腈-水（40：60 v/v）；
柱温：30℃；
流速：每分钟20ml；
进样体积：1.0ml。
（2）实验步骤
溶液配制：取一定量处理后的伏立康唑中间体的废弃母液，加75%乙腈溶解并稀释成每1ml中约含0.1g的溶液。
杂质制备：按（1）项下的方法收集256nm波长下的流出液，富集旋蒸后，经冷冻干燥，得杂质。
如图5所示，对上述实施例获得的伏立康唑中间体杂质（化合物B）的可见伏立康唑中间体杂质（化合物B）的制备液相色谱图，使用本申请的分离制备方式，可有效制备出伏立康唑中间体中的杂质（化合物B），单体纯度为99.30%。
实施例3
（3）实验仪器和条件
仪器：制备型高压液相色谱仪Agela HP100；
色谱柱：Innoval ODS-2，规格为30mm×250mm，5μm；
检测器：紫外检测器；
洗脱方式：等度洗脱；
流动相：甲醇-水（10：90 v/v）；
柱温：30℃；
流速：每分钟20ml；
进样体积：1.0ml。
（2）实验步骤
溶液配制：取一定量处理后的伏立康唑中间体的废弃母液，加75%乙腈溶解并稀释成每1ml中约含0.1g的溶液。
杂质制备：按（1）项下的方法收集256nm波长下的流出液，富集旋蒸后，经冷冻干燥，得杂质。
如图6所示，对上述实施例获得的制备液相色谱图可见，使用本申请的分离制备方式不能有效洗脱目标化合物，在制备液相色谱图中未见出峰，说明本申请的制备分离方法是经过筛选优化得到的。
实施例4
（1）实验仪器和条件
仪器：制备型高压液相色谱仪Agela HP100；
色谱柱：Innoval ODS-2，规格为30mm×250mm，5μm；
检测器：紫外检测器；
洗脱方式：等度洗脱；
流动相：乙腈-水（75：25 v/v）；
柱温：30℃；
流速：每分钟20ml；
进样体积：1.0ml。
（2）实验步骤
溶液配制：取一定量处理后的伏立康唑中间体的废弃母液，加75%乙腈溶解并稀释成每1ml中约含0.1g的溶液。
杂质制备：按（1）项下的方法收集256nm波长下的流出液，富集旋蒸后，经冷冻干燥，得杂质。由图7~8可见，使用本申请的分离制备方法，所得物质经高效液相色谱法进行检测，并非为目标物质（化合物B），说明本申请的分离制备方法是经过筛选优化得到。
Claims (8)
1.一种分离伏立康唑中间体化合物A中特定杂质化合物B的制备液相色谱法，其特征在于按如下的步骤进行：
（1）收集伏立康唑工艺过程中产生的化合物A的废弃母液并进行处理；
（2）分离：取步骤（1）中获得的样品，经制备型高压液相分离制备，所述制备方法具体如下，
仪器：制备液相色谱仪；色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶填料为固定相的色谱柱；以乙腈-水40：60 v/v~70：30 v/v为流动相进行等度洗脱；流速10ml/min~25ml/min；波长200nm~400nm；柱温25℃~35℃；进样体积0.5ml~3.0ml；
（3）取步骤（2）中的制备液，经富集、冷冻干燥后，最终得到化合物B。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所使用样品为化合物A的废弃母液，母液经过浓缩及柱层析的处理，适宜后续分离分析。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，采用的制备仪器为Agela HP100，其参数和操作均为常规操作。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，采用的色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，Innoval ODS-2，色谱柱规格为30mm×250mm，5μm。
5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，流动相中乙腈-水体积比为50：50（v/v）。
6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，流速为20ml/min；检测波长为256nm。
7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，柱温为30℃；使用自动进样器，进样体积为1.0ml。
8.权利要求1所述方法在制备出高纯度伏立康唑中间体杂质单体B中的应用。
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| CN (1) | CN115724829A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1100421A (zh) * | 1990-02-02 | 1995-03-22 | 美国辉瑞有限公司 | 含***类的药用组合物的制备方法 |
| CN1195346A (zh) * | 1995-08-05 | 1998-10-07 | 辉瑞研究开发公司 | 通过有机金属化合物对酮及其中间体的加成合成***化合物 |
| US20110312977A1 (en) * | 2009-02-17 | 2011-12-22 | Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of voriconazole |
| CN105503834A (zh) * | 2015-12-23 | 2016-04-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种伏立康唑中间体的合成方法 |
| CN110308212A (zh) * | 2018-03-27 | 2019-10-08 | 成都倍特药业有限公司 | 一种伏立康唑有关物质检测方法 |
-
2022
- 2022-12-23 CN CN202211660126.2A patent/CN115724829A/zh active Pending
Patent Citations (5)
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