PT96617B

PT96617B - Processo para a preparacao de agentes antifungicos de triazol

Info

Publication number: PT96617B
Application number: PT96617A
Authority: PT
Inventors: Stephen James Ray; Kenneth Richardson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-02-02
Filing date: 1991-01-31
Publication date: 1998-07-31
Also published as: GB9002375D0; JP2848811B2; AU625188B2; PL169307B1; ZA91761B; FI20000084A; AP223A; IE910342A1; IL97045A0; ES2055523T4; NZ247205A; CS9100249A2; JP2625584B2; JPH04211078A; ATE90090T1; NO176796C; IS3671A7; CZ279339B6; RU2114838C1; FI971238A0

Description

PFIZER INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES ANTIFONGICOS DE TRIAZOL e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, 'ém que R é fenilo, substituido por 1 a 3 substituintes, cada um seleccionado, independentemente a partir de halo, -CF₃ e -0CF₃; R é um al quilo C^-C^; R² é H ou um alquilo C^-C^; X é CH ou N; e Y ê F ou C1.

referido processo consiste, por exemplo, na reacção de uma forma 1 ¹-desprotonada de um composto da fórmula (II):

com um composto de fórmula (III):

seguida, facultativamente, pela conversão do composto de fórmu la (I) num seu sal farmacêuticamente aceitável.

Este invento diz respeito a derivados de triazol, que têm actividade antigungica.

Mais particularmente, este invento diz respeito aos derivados de 2-ari1-3-(3-ha 1opiridin-4-i1 ou 5-halopiridin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)alcan-2-ol, que são proveitosos no tratamento de infecções fúngicas nos animais, incluindo os seres humanos.

Alguns dos compostos do invento presente são divulgados, de um modo geral, no nosso Pedido de Patente Europeia N² 89307920.2 (EP-A-0357241), mas nenhum deles são descritos especificamente, ou exemplificados, nele.

Descobriu-se, agora, que os compo£ tos do invento presente têm um grau surpreendentemente elevado de actividade antifúngica, em particular contra os fungos Aspergillus spp.¹¹, a qual é atribuível, principalmente, âs suas propriedades farmacocinéticas inesperadamente boas, que se traduzem em meias vidas (valores de meia vida) mais prolongadas .

invento proporciona agentes antifúngicos da fórmula (Ό

e os seus saís aceitáveis farmacêuticamente, em que

R é um fenilo, substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente seleccionado de halo, -CFg e -OCF^;

Ί

R é um alquilo C^-C^;

?

R é H ou um alquilo C^-C^;

X ê CH ou N; e

Y ê F ou Cl.

Na definição precedente de compos tos da fórmula (I), halo ê F, Cl, Br ou I, e os grupos de alquilo C₃ e C₄ podem ser de cadeia linear ou ramificada. Os gru pos de alquilo preferidos são o metilo e o etilo.

Os exemplos de R incluem 2-fluoro fenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-iodofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 4-bro mo-2,5-difluorofenilo e 2-trifluorometoxifenilo.

R ê, de preferência, um fenilo, substituído por 1 a 3 substituintes de halo, e, com mais prefe rência, por 1 ou 2 substituintes halo.

Ainda com mais preferência, R é um fenilo, substituído por 1 a 2 substituintes, cada um independentemente seleccionado de fluor e cloro.

Os protótipos individuais preferidos de R incluem o 2-fluorofenilo, o 4-fluorofenilo, o 2,4-difluorofenilo, o 2-clorofenilo e o 2,4-diclorofenilo.

Com a maior preferência, R ê 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofeni lo ou 2,4-diclorofeni lo.

t

-5De preferência, R é um metilo.

De preferência, R é M ou um metilo.

Com a maior preferência, R é H.

2

De preferência, R é um metilo e R ê H ou um metilo.

2

Com a maior preferência, R ê um metilo e R ê H.

De preferência, X ê N.

De preferência, Y ê F.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem os sais de adição de ácidos formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos tais como os sais hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, sulfatos ou bissulfatos, fosfatos ou fosfatos de hidrogénio, acetatos, maleatos, fumaratos, lactatos, tartaratos, citratos, gluconatos, benzoatos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos e p-toluenoss'ulfonatos. Para um estudo de sais farmacêuticos adequados veja-se Berge e outros, na Revista de Ciências Farmacêuticas, 66, 1 a 19 ( 1977).

2

Quando R ê idêntico a R , os compostos da fórmula (I) contêm um centro quiral, e, por isso, apresentam-se como um par de enantiómeros (um racemato).

2

Quando R e R são diferentes, os compostos da fórmula (I) contêm, pelo menos, dois centros quirais (*), e, por isso, apresentam-se como, pelo menos, dois pares diastereoisomêricos de enantiómeros, isto ê,

R — (I) invento inclui tanto os estereoisómeros individuais dos compostos da fórmula (I), como em conjunto com as suas misturas. A separação dos diastereoisómeros pode ser levada a efeito pelas técnicas convencionais, por exemplo, pela cristalização fraccionada, pela cromatografia ou pela Cromatografia Líquida de Elevada Pressão, de uma mistura diastereoisomêrica de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal adequado ou de um seu derivado. Um enantiómero individual de um composto da fórmula (I) pode, também, ser preparado a partir de um intermediário puro opticamente correspon dente, ou pela transformação, quer pela Cromatografia Líquida de Elevada Pressão do racemato, empregando-se um suporte quiral adequado, quer pela cristalização fraccionada dos sais diastereoisoméricos formados pela racção do racemato com um ácido opticamente activo adequado, por exemplo o ácido canforsulfónico 1R-(-)-10 ou 1S-(+)-10.

Os compostos preferidos da fórmu2 la (I), quando R é H, têm a configuração 2R,3S, isto ê

Os protótipos individuais, parti cularmente preferidos dos compostos do invento presente são

2R,3S-2-(2,4-difluorofenil)-3-(3-fluoropiridin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-i1)butan-2-ol,

2R,3S-2-(2-clorofeni1)-3-(3-fluoropi ridin-4-ϊ1)-1 -(1H-1,2,4-tri azol-1-i1)butan-2-ol,

2R,3S-2-(2-f1uorofeni1)-3-(3-fluoropiridin-4-i 1)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,

2R,3S-2-(2,4-d ifluorofen i1)-3-(5-f1uorop irimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, e

2R,3S-2-(2,4-diclorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula (I), estabelecidos pelo invento, podem ser preparados pelos processos, que se seguem:

1) Todos os compostos da fórmula (I) podem ser preparados como se representa no Esquema 1:

Esquema 1

1) Solvente base

> Um composto da fórmula (I) (111)

R (II)

-812 em que R, R , R , X e Y são o que ficou estabelecido para um composto da fórmula (I).

Num processo típico, um composto da fórmula (II) ê desprotonado, pela adição de cerca de um equivalente de uma base adequada, por exemplo a diisopropilamida de lítio, ou a bis(trimetilsi1i1)amida de sódio ou a bis(trimetilsi1i1)amida de potássio, e o sal resultante (de preferência o sal de lítio, de sódio ou de potássio) ê feito reagir, no próprio local, com uma cetona da fórmula (III). A reacção ê levada a efeito, tipicamente, a uma temperatura de -80⁹até -50^sC, de preferência de -70⁹ até -60⁹C, num solvente orgânico adequado, por exemplo o tetrahidrofurano, o tolueno ou o éter dietílico, e sob uma atmosfera inerte, por exemplo o azoto ou o argon.

Os materiais de partida da fórmula (II) são compostos conhecidos (por exemplo veja D. L. Comins e outros, Heterociclos, 22, 339 (1984)), ou podem ser preparados por processos convencionais, de acordo com os precedentes da bibliografia. Os materiais de partida da fórmula (III) são compostos conhecidos (por exemplo, veja a Patente Europeia A-44605, a Patente Europeia A-69442 ou a Patente da Grã-Bretanha A-1464224), ou podem ser preparados por processos semelhantes aos descritos para esse efeito.

2) Todos os compostos da fórmula (I) podem, também, ser preparados como se representa no Esquema 2:

Esquema 2

V

Um composto da

Um sal âe base de um composto da fórmula:

w , solvente \—V , solvente de base f órm'ula (I)

2 em que R, R e R , X e Y são o que ficou estabelecido para um composto da fórmula (I) e Z ê um grupo de partida adequado, por exemplo o cloro, o bromo ou o alcanossulfoniloxi de (tal como o metanossulfoniloxi). Os sais de bases adequadas de 1H-1,2,4-triazol são os sais de metais alcalinos, de preferência de sódio e de potássio, e de tetraalquilamónio, de preferência de tetra-n-butilamónio (veja a Patente A-4259505 dos Estados Unidos da América).

A reacção ê levada a efeito, de preferência, empregando-se um epóxido da fórmula (IV), como material de partida. Se um composto da fórmula (VI) for empregado, neste processo, é provável que o mecanismo da reacção estabeleça, pelo menos em parte, que o epóxido correspondente

-10da fórmula (IV) se forme, no próprio local, sob as condições da reacção. 0 processo é, por isso, a este respeito, semelhante ao daquele que utiliza um epóxido da fórmula (IV), como material de partida.

Quando um sal de base de 1H-1,2,4-triazol ê empregado, a reacção é levada a efeito, tipicamente, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente a 100^QC, de preferência a cerca de 60⁹C, quando se empregar o sal de sódio de 1H-1,2,4-triazol, e, de preferência, a cerca da temperatura ambiente, quando for empregado o sal de tetra-n-butilamónio correspondente, num solvente orgânico adequado, por exemplo a Ν,Ν-dimetilformamida ou o tetrahidrofurano.

Alternativamente, a reacção pode ser levada a efeito empregando-se ο 1H-1,2,4-triazol, na presença de uma base adicional adequada, por exemplo Na2C0₃ ou ^COg, de preferência a uma temperatura compreendida entre 50° e 100-C, num solvente adequado, por exemplo a Ν,Ν-dimetilformamida, o metanol ou a acetona aquosa.

Os intermediários das fórmulas (IV) e (VI) podem ser preparados pelas técnicas convencionais, como se resumem nos processos, que se seguem, representados nos Esquemas 3 e 4:

-11Esquema 3

2 em que R, R , R , X e Y são o que ficou estabelecido para um composto da fórmula (I) e Z é um grupo separável, de preferência Cl ou Br.

Num processamento típico, um composto da fórmula (II) ê desprotonado, pela adição de cerca de um equivalente de uma base adequada, por exemplo a diisopropilamida de lítio, ou a bis(trimetilsi1i1)amida de sódio ou a bis(trimetilsi1i1)amida de potássio, e o intermediário orgânicometálico resultante ê feito reagir, no prôrpio local, com um composto da fórmula (V). A reacção é levada a efeito, tipicamente, a uma temperatura compreendida entre -80⁹ e -50²C, e, de preferência a cerca de -70⁹C, num solvente orgânico adequado, por exemplo o tetrahidrofurano, o tolueno ou o éster dietílico, e numa atmosfera inerte, por exemplo azoto ou argon. 0

composto da fórmula (VI) formado não necessita de ser isolado, e, de um modo geral, ê ciclisado, no próprio local, depois de um período de uma agitação a uma temperatura mais elevada, por exemplo â temperatura ambiente, para proporcionar um oxirano da fórmula (IV).

Um composto da fórmula (VI), em que Z ê cloro ou bromo, pode, também, ser preparado fazendo reagir um epóxido da fórmula (IV) com um haleto de hidrogénio apropriado, sob condições anidras.

Χ'Χ

-13Esquema 4

^^X) (em que R = alquilo

Epoxidação (IX)

Epoxidação

-1412 . .· ;

em que R, R , R , X e Y são o que ficou estabelecido para um 1 composto da fórmula (I) e Z ê um grupo de partida adequado, por exemplo o cloro, o bromo, o iodo ou o metanossulfoniloxi.

Num processo típico, um composto das fórmulas (VIII), (IX) ou (X) ê preparado, directamente, a partir de um éster da fórmula (VII), por reacção com um intermediário organometálico derivado por desprotonação de um composto da fórmula:

ou

?

como adequado, em que R , R , X e Y são o que ficou estabelecidopara um composto da fórmula (I), com cerca de um equivalente de uma base adequada, por exemplo a diisopropilamida de lítio ou a bis(trimetilsi1i1)amida de sódio. A reacção ê levada a efeito, tipicamente, a uma temperatura compreendida entre -80²e -50-C, e, de preferência, creca de -70⁹C, num solvente orgânico adequado, por exemplo o tetrahidrofurano ou o éter dietílico, e numa atmosfera inerte, por exemplo azoto o argon.

Alternativamente, um composto da fórmula (IX) ou da fórmula (X) pode, também, ser preparado fazendo-se reagir, respectivamente, um composto da fórmula (VIII) ou (IX), com cerca de um equivalente de uma base adequada, por exemplo o hidreto de sódio, seguido pela alquilação do carbanião resultante, no próprio local, com um agente de alquilação

15adequado. A reacção é levada a efeito, tipicamente, a uma temperatura compreendida entre 0^sC e a temperatura ambiente, num solvente orgânico adequado, por exemplo a N,N-dimetilformamida.

De preferência, a alquilação de um composto da fórmula (VIII) ou da fórmula (IX) ê lavada a efeito em condições de transferência de fase, por exemplo, empregando-se NaOH/ZtH₃(CH₂)₃7₄N® ®HS0₄/H₂0/CHCl₃/(alquilo de C^-C₄)Z^ (em que Z¹ é de preferência o iodo), a uma temperatura compreendida entre 0^eC e a temperatura ambiente, e tipicamente à temperatura ambiente.

A epoxidação de uma eetona da fórmula (IX) ou da fórmula (X) é levada a efeito empregando-se os processos convencionais, por exemplo empregando-se o metileto de dimetiloxosulfónio (por exemplo veja J.A.C.S. (1965),

87, 1353) ou o elorometi11ítio (por exemplo veja Tet. Lett. (1986), 795).

2

3) Os compostos da fórmula (I), em que R, R , R e Y são o que ficou estabelecido para um composto da fórmula (I) e X ê N, podem ser preparados como se representa no Esquema 5:

Esquema 5

Um composto da fórmula (I) em que X é N (XI)

2 em que R, R , R e Y são o que ficou estabelecido para um com2 3 posto da fórmula (I) e Z e Z são cada um independentemente seleccionado de H e de um grupo que possa ser selectivamente 2 3 removido por redução, com a ressalva de que Z e Z não possam ?

ambos ser H. De preferência, Z ê o grupo que possa ser selec tivamente removido por redução, e Z ê H. De preferência, o grupo que possa ser selectivamente removido por redução, ê halo (estabelecido como fluor, cloro, bromo ou iodo), e, com a maior preferência, ê o cloro.

Quando o citado grupo ê um halo, e, de preferência, ê o cloro, o processo preferido da redução ê a hidrogenólise. Num processamento típico, um composto da fórmula (XI) ê submetido â hidrogenólise, empregando-se um catalisador adequado, por exemplo o paládio sobre o carvão vegetal, e um solvente adequado, por exemplo o etanol, facultativamente na presença de uma base adicional adequada, por exemplo o acetato de sódio. A reacção pode ser levada a efeito a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura do refluxo do solvente, e a uma pressão de 1 a 3 atmosferas (100 kPa a 500 kPa), mas, de um modo geral, processa-se, satisfatóriamente, à cerca da temperatura ambiente e a

cerca da pressão atmosférica.

Os intermediários da fórmula

3 (XI), em que um de Z eZ êHeo outro ê um grupo que possa ser selectivamente removido por redução, podem ser preparados convenientemente, como se representa no Esquema 6:

Esquema 6

(XII)

l) Solvente base

Um composto

--7* da fórmula (XI)

(III)

2 em que R, R , R e Y são o que ficou estabelecido para um com2 3 posto da fórmula (I) e um de Z e Z ê H e o outro ê um grupo que possa ser selectivamente removido por redução. A redução pode ser levada a efeito por um processo semelhante ao do descrito no Processo (I).

Os intermediários da fórmula (XI)

3 em que umdeZ eZ êHeo outro ê um grupo que possa ser selectivamente removido por redução, podem, também, ser preparados por um processo análogo ao do descrito no Processo (2).

Os materiais de partida da fórmula (XII) podem ser preparados por processos convencionais, tais

-18como os representados na Secção de Preparações, que se segue.

Os intermediários da fórmula (XI),

3 em que Z e 1 são cada um , um grupo, que pode ser selectivamente removido por redução, podem ser preparados por um processo análogo ao do descrito no Processo (2), empregando-se um adequado material de partida de epóxido, que pode ser preparado como se encontra representado no Esquema 7, empregando-se os processos convencionais:

191 3 ' · em que R, R , R e Y são o que ficou estabelecido para um com2 3 posto da fórmula (I), Z e Z são cada um um grupo que pode ser selectivamente removido por redução, e Z^ é cloro ou alcoxi C^C^.

Todas as reacções precedentes são convencionais, e os reagentes adequados e as condições da reac ção para a sua execução e processos para o isolamento dos produtos desejados são bem conhecidos dos peritos da técnica, de acordo com os precedentes da bibliografia e com a citação dos Exemplos sobre este assunto.

Um sal de adição de ãcidos, aceitável farmacêuticamente, ê facilmentemente preparado, misturando-se, em conjunto, soluções a base livre e o ácido desejado.

sal, de um modo geral, precipita-se na solução e ê recolhido por filtração, ou ê recuperado por evaporação do solvente.

Os compostos da fórmula (I) e os seus sais são agentes antifúngicos, proveitosos na cura e no tratamento profiláctico das infecções fúngicas, proveitosos, na cura e no tratamento profiláctico das infecções fúngicas, nos animais, incluindo os seres humanos. Por exemplo, eles são proveitosos no tratamento das infecções fúngicas tópicas, no homem, originadas por, entre outros organismos, as espécies de Cândida, Trichophyton, Microsporum ou Epidermephyton ou nas infecções da mucosa, originadas pelo Cândida albicans (por exemplo aftas e eandidíase vaginal). Eles podem, também, ser epregados no tratamento das infecções fúngicas do organismo, originadas pela, por exemplo, espécie de Cândida (por exemplo Cândida albicans .. Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus furoigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplas ou Blastomyces.

Os compostos do invento presente têm-se verificado ter, inesperadamente uma actividade boa, contra os fungos Aspergillus spp., clinicamente importantes.

-20Isto é atribuível, principalmente, ãs suas propriedades farmacocinêticas, inesperadamente boas, que se traduzem em meias vidas mais prolongadas (valores t 1/2).

A avaliação in vitro da actividade antifúngica dos compostos pode ser verificada, determinando-se a concentração inibitória mínima (m.i.c.), que é a concentração dos compostos em experiências, num meio adequado, à qual o desenvolvimento do microorganismo específico deixa de surgir. Na prática, uma série de lâminas de agar, tendo cada uma o composto em experiência, numa concentração específica, é inoculada com a cultura normalizada de, por exemplo, Cândida albicans, e cada lâmina ê, em seguida, incubada, durante 28 heras, a 37²C. As lâminas são, em seguida, examinadas para a presença, ou para a ausência, do desenvolvimento do fungo, e o valor da concentração inibitória mínima adequada é anotado. Outros microorganismos, empregados em tais experiências, podem incluir Aspergilius fumigatus, Trichophyton spp. , Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis e Torulopsis glabrata.

A avaliação in vivo dos compostos pode ser levada a efeito a uma série de graus de doses, por injecção intraperitonal ou intravenosa, ou por administração por via oral, nos ratos, que são inoculados com, por exemplo, uma estirpe de Cândida albicans ou Aspergilius fumigatus. A actividade ê baseada na sobrevivência de um grupo tratado de ratos, apôs a morte de um grupo não tratado de ratos.

grau da dose, â qual o composto proporciona 50% de protecção contra o efeito letal da infecção (Ρϋ^θ), é anotada. Para outros tipos de infecção de Aspergilius spp., o número de ratos curados da infecção, depois de uma dose prescrita, permite uma outra avaliação da actividade.

Para o emprego humano, os compostos antifungosos da fórmula (I) e os seus sais podem ser administrados isoladamente, mas eles serão, de um modo geral, administrados de mistura com um veículo farmacêutico, seleccio-21.*< ν nado no que respeita a via pretendida da administração e â prática farmacêutica normalizada. Por exemplo, eles podem ser administrados pela via oral, na modalidade de comprimidos, contendo tais axcipientes como o amido ou a lactose, ou em cápsqlas, ou em óvulos, quer isoladamente, quer de mistura com excipientes, ou na forma de elixires, soluções ou suspensões, contendo agentes de aromatizantes ou corantes. Eles podem ser injectados parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parenteral, eles são empregados da melhor maneira na forma de uma solução aquosa esterilizada, que pode conter outras substâncias, por exemplo, suficientes sais ou glicose, para tornar a solução isotónica com o sangue.

A solubilidade de um composto da fórmula (I), num meio aquoso, pode ser aperfeiçoada por complexação com um derivado hidroxialquilo de uma ciclodextrina, na preparação de uma composição farmacêutica adequada. De preferência, a ciclodextrina empregada ê uma alfa-, beta-, gama-ciclodextrina e, com mais preferência ainda, ê uma beta-ciclodextrina. De preferência, o derivado hidroxialquilo ê um derivado hidroxipropilo.

Para a administração por via oral e parenteral, a pacientes humanos, o grau de dosagem diária dos compostos antifúngicos da fórmula (I) e dos seus sais ê de 0,01 a 20 mg/kg (em doses individual ou divididas), quando administrados quer pela via oral, quer pela via parenteral. E assim os comprimidos ou as cáspsulas dos compostos contêm de 5 mg a 0,5 grama do composto activo, para a administração individual, ou dois ou mais de cada vez, conforme for adequado. 0 médico, em qualquer circunstância, determinará a dosagem actual, que será a mais adequada para um paciente individual, e ela variará com a idade, com o peso e com a reacção do paciente específico. As dosagens precedentes são exemplos do caso médio; haverá, como é evidente, circunstancias individuais, em que escalões de dosagem mais elevados, ou mais baixos, serão os adequados, e tais

-22estão no âmbito deste invento.

Alternativamente, os compostos antifúngicos da fórmula (I) podem ser administrados na modalidade de supositórios ou de supositórios vaginais, ou eles podem ser aplicados topicamente, na forma de uma loção, de uma solução, de um creme, de uma pomada, ou de um pó de limpeza. Por exemplo, eles podem ser incorporados num creme constituído por uma emulsão aquosa de polietileno glicois ou de parafina líquida; ou eles podem ser incorporados, numa concentração entre 1 e 10%, numa pomada, constituída por uma cera branca ou por uma base de parafina macia branca, em conjunto com tais estabilizadores e preservativos quantos os necessários.

E assim, o invento proporciona, além disso, uma composição farmacêutica, compreendendo um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável em conjunto com um diluente, ou com um veículo, farmacêuticamente aceitável.

invento proporciona, ainda mais um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou uma sua composição aceitável farmacêuticamente, para empregar, com um medicamento, em particular como um agente antifúngico.

invento proporciona, também, o emprego de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal, ou de uma sua composição, aceitáveis farmacêuticamente, para a produção de um agente antifúngico.

invento proporciona, ainda mais, um processo para o tratamento de um animal (incluindo o ser humano), para curar, ou impedir, uma infecção fúngica, o qual compreende o tratamento do citado animal, com uma quantidade eficiente de um composto da fórmula (I), ou, conforme for adequadado, com um seu sal, ou com uma sua composição, farmacêuticamente aceitáveis.

-230 invento, também, proporciona intermediários novos das fórmulas (IV), (VI) e (XI), 4-etil-5-f1uoropirimidina e 4-cloro-6-eti1-5-fluoropirimidina.

Os Exemplos, que se seguem, tornam clara a preparação dos compostos da fórmula (I). Aceita-se que o par enantiomêrico B, quando referido em qualquer dos Exemplos, ou dos Preparações, que se seguem, e os produtos dos Exemplos 1, 3, 4 e 5 (em cada um dos quais somente um dos dois pares enantiomêricos possíveis foi obtido), são uma mistura racêmica dos enantiómeros 2R,3S e 23,3R.

EXEMPLO 1

3-(3-Cloropiridin-4-i1)-2-(2,4-difluorofeni1)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-i1)butan-2-oi.

F

X

24A uma solução de diisopropilamina (1,01 grama, 10 moles), em tetrahidrofurano seco (60 ml), a -60⁹C e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota e lentamente, uma solução a 1,6 M de n-butillítio em hexano (6,25 ml, 10 mmoles). A mistura foi deixada a aquecer-se até -20⁹C e, em seguida, foi refrigerada até -70²C, e à solução resultante de diisopropilamida de lítio (IDA) (10 mmoles), a -70⁹C, adicionou-se, gota a gota e lentamente, a 3-cloro-4-etilpiridina (veja D. L. Comins e outro, Heterociclos, 22, 339 (1984) (1,41 gramas, 10 mmoles). A mistura resultante foi agitada, a esta temperatura, durante 15 minutos, apôs os quais uma solução de 1 -(2,4-dif1uorofeni1)-2-(1H-1,2,4-triazo1-1 -i1) etanona (2,23 gramas, 10 mmoles), em tetrahidrofurano (15 ml), se adicionou. Esta mistura foi deixada a aquecer-se, até a temperatura ambiente, durante um período superior a 30 minutos, e a mistura da reacção foi deixada a temperar-se, pela adição de ãgua (30 ml), e foi extraída com o acetato de etilo (3 x 60 ml) Os extractos orgânicos reunidos foram secos, sobre o sulfato de magnésio, foram filtrados e foram concentrados sob uma pressão reduzida, e o composto em epígrafe foi isolado pela cromato grafia flash sobre sílica, eluindo-se com o acetato de etilo.

produto foi cristalizado novamente em acetato de etilo (produção de 0,46 grama), com o ponto de fusão de 182 a 184⁹C. Análise de C_1?H_1ge1F₂N₄0: Verificada C 55,76; H 4,15; N 15,23; Exigida C 55,98; H 4,14; N 15,36%.

-25EXEMPLO 2

2-(2,4~Difluorofeni1)-3-(3-fluoropiridin-4-i1)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-i1)butan-2-ol.

A reacção foi levada a efeito por um processo semelhante ao do descrito no Exemplo 1, empregando-se a 4-eti1-3-fluoropiridina (veja a Preparação 1) em vez de

3-cloro-4-etilpiridina, como material de partida. A cromatografia de coluna do produto bruto da reacção, sobre sílica, empregando-se o acetato de etilo como o eluente, deu, primeiramente, depois da combinação e da evaporação das parcelas adequadas, o compostos em epígrafe, o par enantiómêrico A, com o ponto de fusão de 178 a 181^SC, o qual foi caracterizado pela espectroscopia de ^H-RMN (CDC1₃):$= 1,6 (d, 3H), 3,95 (q, 1H), 4,7 e

5,15 (AB q, 2H), 5,1 (s, 1H (OH)), 6,5 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,25 (d, 1H) ppm.

Uma eluição posterior, com o acetato de etilo/metanol, na proporção de 95:5, proporcionou, depois da combinação e da evaporação das parcelas apropriadas, o

-26composto em epígrafe impuro, o par enantiomérico B. Este foi, em seguida, purificado, pela cromatografia de coluna, sobre sílica, empregando-se, como eluente, o diclorometano/metanol/ amónia aquosa a 0,880. As parcelas apropriadas foram reunidas e foram evaporadas, proporcionando, depois da trituração com o éter dietílico, o composto em epígrafe, o par enantiomérico B, com o ponto de fusão de 188 a 198^eC. Anãlise de C₁₇H₁₅F₃N₄0.0,25 H₂0: Verificada: C 57,63; H 4,32; N 15,71; Exigida: C 57,87;

H 4,43; N 15,88%.

par enantiomérico B foi transformado, pela Cromatografia Líquida de Elevada Pressão, empregando-se um apoio quiral (CHIRACEL® 0G) e eluindo com isopropanol/hexano, na proporção de 1:1. As parcelas apropriadas foram combinadas e foram evaporadas, proporcionando os enantiómeros individuais transformados, cada um deles contaminado com o suporte quiral.

Cada enantiómero impuro foi, posteriormente, purificado pela cromatografia de coluna, sobre sílica, empregando-se, com eluente, o diclorometano/etanol, na proporção de 95:5. As parcelas apropriadas foram combinadas e evaporadas, dando, após a trituração com o hexano/éter dietílico, um enantiómero individual purificado.

Um enantiómero, com o ponto de _ 25 fusão de 57 a 59^âC e M/_n -59⁵ (c = 1 mg/ml em metanol) e um ~ ^u 25 outro, com o ponto de fusão de 56 a 57^eC e /ç*7q +572 (c = 1 mg/ml em metanol), foram obtidos.

-27EXEMPLO 3 a 6

Os compostos tos em tabelas, da fórmula geral:

seguintes, dispôs-

foram preparados, por um processo semelhante ao do descrito no Exemplo 1, empregando-as nas adequadas 4-etil-3-halopiridina e 1 -(ha 1ofeni1)-2-(1H~1,2,4-1riazo 1 -1 -i1)etanona, como os materiais de partida.

-30(1) A cromatografia de coluna foi levada a efeito sobre a sílica, com uma elução de gradiente, empregando-se o acetato de etilo/diclorometano, na proporção de 2:1, seguido pelo acetato de etilo, como o eluente. 0 sólido resultante obtido foi triturado com o ãter dietílico, proporcionando o produto desejado.

(2) Veja o Exemplo Γ, para indicação do material de partida.

(3) Veja a Preparação 1, para o material de partida.

(4) A cromatografia de coluna foi levada a efeito sobre a sílica com uma elução de gradiente empregando-se o acetato de etilo/diclorometano, na proporção de 2:1, seguido pelo acetato de etilo, como o eluente. As parcelas apropriadas foram reunidas e foram evaporadas, e o material obtido foi purificado ulteriormente pela cromatografia de coluna sobre a sílica, empregando-se o diclorometano/ metanol/amónia aquosa a 0,880, na proporção de 93:7:1, como o eluente. As parcelas apropriadas foram reunidas e foram evaporadas, e o resíduo foi triturado com o éter dietílico, proporcionando o produto desejado.

(5) 0 par enantiómêrico obtido foi transformado, pela Cromatografia Líquida de Elevada Pressão, empregando-se um processo semelhante ao do descrito no Exemplo 2. Isto forneceu os enantiómeros individuais, um de ponto de fusão de 83 a 84⁶C e /*7^ -80^{2 *} (c = 1 mg/ml em metanol) e o outro de ponto de fusão de 78 a 79⁹C e +82^s (c = mg/ml em metanol).

(6) A cromatografia de coluna foi levada a efeito sobre a sílica, empregando-se o hexano/isopropanol/amónio aquosa a

0,880, na proporção de 80:20:1,5, como o eluente. As parcelas apropriadas foram reunidas e foram evaporadas, e o material obtido foi purificado ulteriormente, pela cromatografia de coluna sobre sílica, empregando-se o acetato

-31de etilo/etanol, na proporção de 97:3, como o eluente.

As parcelas apropriadas foram reunidas e foram evaporadas, proporcionando os pares enantiomêricos separados.

Cada par enantiomêrico foi triturado com o éter dietílico, proporcionando o produto desejado.

(7) 0 par enantiomêrico obtido foi tranformado pela H.P.L.C.

empregando-se um processo semelhante ao do descrito no Exemplo 2.

EXEMPLO 7

2-(2,4-Difluorofeni1)-3-(5-fluoropirimidin-4-i1)-1-( 1H-1,2,4-triazol-1-i1)butan-2-ol.

Uma solução de 3-(4-cloro-5-fluoropi rimidin-6-i1)-2-(2,4-difluorofen i1)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -i 1 )butan-2-ol, par enantiomêrico B (veja a Preparação 2 (iií)) (0,307 grama, 0,8 mmole), em etanol (20 ml), foi hidrogenada, à pressão atmosférica e à temperatura ambiente, na presença de paládio a 10% sobre o carvão vegetal (30 mg) e de acetato de sódio .X,

32(0,082 grama, 1 mmole). Depois de 5 horas, mais 10 mg de paládio a 10% sobre o carvão vegetal foram adicionados, e a hidrogenação se continuou, durante um período suplementar de 1 hora. 0 catalisador foi retirado por filtração e o filtrado foi concentrado no vácuo. A cromatografia flash do resíduo, sobre a sílica, empregando-se o acetato de etilo/metanol, na proporção de 97:3, como o eluente, proporcionou, depois da combinação e da evaporação das parcelas apropriadas e da trituração com o éter dietílico, o composto em epígrafe, o par enantiomérico B (0,249 grama, 89%), com o ponto de fusão de 127⁵C. Análise de FgNgO: Verificada: C 55,08; H 4,00; N 19,96; Exigida. C 55,01 H 4,01 N 20,05%.

Uma parcela do composto em epígrafe, o par enantiómero B (0,105 grama, 0,3 mmole) e o ácido 1R-(-)-10-canforsulfónieo (0,07 grama, 0,3 mmole) foram dissolvidos em metanol (4 ml), e, em seguida, foram arrefecidos até 0^eC, durante 2 horas. 0 sólido cristalino resultante foi recolhido por filtração, dando origem a 2R,3S-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-f1uoropi rimidi n-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol 1R-(-)-10-canforsulfonato 0,5 metanol (0,06 grama), com o ponto de fusão de 176⁵C, ΙόζΙ^ -49,5⁵ (c = 2 mg/ml em metanol). Análise de ^C26^H30^F3^N5°5^S'^0,5CH3°^H: Verificada: C 53,09; H 5,56;

N 11,43; Exigida: C 53,27; H 5,36; N 11,73%. A configuração absoluta do composto foi confirmada pela análise de raio X de um único cristal.

filtrado da cristalização foi evaporado no vácuo e partilhado entre o diclorometano (10 ml) e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (5 ml) a camada orgânica foi seca sobre o sulfato de magnésio, foi filtrada e foi concentrada sob uma pressão reduzida. 0 resíduo e o ácido 1S(2)-10-canforsulfónico (0,46 grama, 0,2 mmole) foram dissolvidos em metanol (3 ml), e, em seguida, foram arrefecidos até 0⁵C, durante 2 horas. 0 sólido cristalino foi recolhido por filtração, dando origem a 2S,3R-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1R-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol 1S-(+)-33-

-10-canforsulfonato 0,5 metanol (0,052 grama), com o ponto de fusão de 176⁹ C, (όζ/^ +54,5⁹ (c = 2 mg/ml em metanol). Análise de ^C26^H30^F3^N5°5^S' ^{0,5 CH}3^0H: Verificada: C 53,27; H 5,31; N 11,64; Exigida: C 53,27; H 5,36; N 11,73%.

Uma parcela do sal de 1R-(-)-10-carforsulfonato (1,22 gramas, 2,1 mmoles), preparado de acordo com o processo precedente, foi partilhado entre o diclorometano (20 ml) e o bicarbonato de sódio aquoso saturado (3 ml), a camada orgânica foi lavada com água (5 ml), em seguida foi secosobre o sulfato de magnésio, foi filtrado e foi evaporado no vácuo, dandoorigem a 2R,3S-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (0,64 ? ζ grama), com o ponto de fusão de 1 27⁹C -62⁹ (c = 1 mg/ml em metanol).

Uma parcela do sal de 1S-(+)-10-canforsulfonato (1,17 gramas, 2,0 mmoles), preparado de acordo com o processo precedente, foi tratado por um processo semelhante ao do descrito no precendente para o sal de 1R-(-) -10-canforsulfonato, dando origem a 2S,3R-2-(2,4-difluorofeni 1_)_ -3-(5-f1uoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-i1)butan-2-ol (0,63 grama), com o pontode fusão de 1 27⁹C, /õÇ/g⁵ +59,5⁹(c = 2 mg/ml em metanol).

-34EXEMPLO 8

2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, par enantiomérico B.

Ao tetrahidrofurano (200 ml), adicionou-se a bis(trimeti1 si 1i1)amida de sódio (79 ml de uma solução a 1,0 M em tetrahidrofurano) e a solução foi arrefecida atê -65^SC, sob azoto. Uma solução de 4-eti1-5-fluoropirimidina (10 gramas) (veja a Preparação 8), em tetrahidrofurano (100 ml), foi adicionada, durante mais de 30 minutos. Depois de se agitar durante 3 horas, a -65⁹C, a mistura rarefeita foi tratada com uma solução de 1 -(2,4-dif1uorofeni1)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i1)etanona (17,2 gramas) em tetrahidrofurano (100 ml), gota a gota e lentamente, durante mais de 30 minutos. A solução foi agitada, durante mais 1 hora, a -65^SC, e em seguida, foi tratada com o ãcido acético (20 ml). Depois de se aquecer até 20^sC, a solução foi lavada com ãgua (200 ml) e a camada orgânica foi separado e combinado com um extracto de acetato de etilo (200 ml) da fase aquosa. As camadas orgânicos

X

-35reunidas foram concentrados, sob uma pressão reduzida, proporcionando um sólido, que foi triturado com o éter dietílico (230 ml) e foi filtrado. 0 filtrado foi concentrado, sob uma pressão reduzida, e foi cromatografado sobre a sílica, com o éter dietí 1 ico/acetato de etilo, na proporção de 1:1, como o eluente.

As parcelas, que continham o composto em epígrafe, foram reunidas e foram concentradas sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi cromatografado sobre a sílica, com o acetato de etilo/hexano, na proporção de 1:1, como o eluente. As parcelas apropriadas foram reunidas e foram evaporadas, sob uma pressão reduzida, proporcionando o composto em epígrafe purificado 0,82 gramas, com o ponto de fusão de 125 a 127^eC. Análise de C^H^F^NgO: Verificada: G 54,89; H 4,06; N 19,66; Exigida: C 55,01; H 4,01;

N 20,05%.

EXEMPLO 9

2-(2,4-Difluorofeni1)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, par enantiomérico A.

composto em epígrafe foi preparado por um processo semelhante ao do utilizado no Exemplo 7, empregando-se o 3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-6-il)-2-(2,4-difluorofeni1)-1-(1 R-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,par enantiomêrico A (veja a Preparação 2 (iii)), como o material de partida. Isto deu origem ao produto, com o ponto de fusão de 137SC. Análise de C₁₆H₁₄FgN₅0: Verificada: C 54,89; H 4,06; N 19,82; Exigida: C 55,01 H 4,01; N 20,05%.

136-

χ <?.·

EXEMPLO 10

3-(5-ClorQpirimidin-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-i1)butan-2-oí, par enantiomérico B.

CH

Uma solução de 3-(4,5-dicloropirimidin-6-i1)-2-(2,4-difluorofeni1)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -i1) butan-2-ol, par enantiomérico B (veja a Preparação 6(iii)) (0,58 grama, 1,46 mmoles), em etanol (20 ml), foi hidrogenada, sob a pressão atmosférica e à temperatura ambiente, na presença de paládio a 10% sobre o carvão vegetal (45 mg) e do acetato de sódio (122 mg, 1,5 mmoles), durante 7 horas. 0 catalisador foi, em seguida, retirado por filtração, e o filtrado foi concentrado, sob uma pressão reduzida. A cromatografia flash do resíduo, sobre a sílica, empregando-se o acetato de etilo, como o eluente, proporcionou, apôs a combinação e a evaporação das parcelas apropriadas, o composto em epígrafe (0,35 grama, 72%), com o ponto de ebulição de 128⁹C. Análise de C₁₆H₁₄ClF₂N₅0.0.3 Η,,Ο: Verificada: C 51,68; H 3,89; N 18,58; Exigida: C 51,76; H3,94;

N 18,87%.

-37EXEMPLO 11

3-(5-Cioropirimidin-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, par enantiomérico A, composto em epígrafe foi obtido por um processo semelhante ao do empregado no Exemplo 10, empregando-se o 3-(4,5-dicloropirimidin-6-il)-2-(2,4-difluorofeni 1)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -i1)butan-2-ol, par enantiomérico A (veja a Preparação 6(iii)), como o material de partida. Isto deu origem ao produto como uma goma, que foi caracterizado pela espectroscopia de H-RMN.

¹H-RMN (CDClg) £ = 1.50 (d, 3H), 4,.4 (q, 1H), 4,67 e 4,82 (AB q, 2H), 6,35 (s, 1H (OH)), 6,45 (m, 1H), 6,62 (m, 1H). 7,07 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,05 (s, ΊΗ), 8,5 (s, 1H), 8,8 (s, 1H) ppm.

EXEMPLOS 12 a 16

Os compostos seguintes, dispostos em tabelas, da fórmula geral:

foram preparados por um processo semelhante ao do descrito para o Exemplo 10, empregando-se o 2-aril-3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-6-i 1)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -i1)butan-2-ol apropriado, como o material de partida.

ω ω

ω •Η

Η 'ίϋ y-í ά

(tf

Ό ’Εη •Η ιη X

m χ X

CM ·* ρ< d ιη ο

-395¹ ζ' rd

X ω η ιη • Ο ’Τ m m * ιη g χ

U Η ·ο \ο m cm

Ή · χ m ό m ο

Ή

Ψί $

ο «—J I cn ο

ο (Μ

X ιη (tf

Ό &

Ή η ιη • Ο =γ ιη ιη ιη g χ ϋ Η ·» ϋ ΐ£>. » ιη cm χ ιη ιο ιη r-1 ·* ο υ

CM <—I I

σι ιο ο

ιη ο

CM t~i ·» υ ω CM «Η ·

X ο \ο ιη Η υ υ (1; A cromatografia de coluna foi levada a efeito sobre a sílica, empregando-se o acetato de etilo/metanol, na proporção de 96:4, como o eluente.

(2) A cromatografia de coluna foi levada a efeito sobre a sílica, empregando-se a isobutilmetilcetona, como o eluente.

(3) Veja a Preparação 3, para o material de partida.

(4) Veja a Preparação 4, para o material de partida.

(5) Veja a preparação 5, para o material de partida.

(6) 0 par enantiomêrico, obtido, foi transformado por H.P.

L.C., empregando-se um processo semelhante ao do descrito no Exemplo 2.

EXEMPLO 17

Uma solução salina aquosa de 2R,3S-2-(2,4-difluorofeniI)-3-(5-f1uoropi rimid in-4-ί1)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-i1)butan-2-ol e hidroxipropi1-p-ciclodextrina.

A hidroxipropi1-p-ciclodextrina (Substituição Molar = 0,41, 1 grama) foi deitada num balão volumétrico de 10 ml de e foi dissolvido, em água destilada (cerca de 7 ml). 0 cloreto de sódio (90 mg) foi adicionado e foi dissolvido na solução, e o volume foi completado atê 10 ml, com água destilada. Adicionou-se a solução resultante a 2R,3S-2-(2,4-d if1uorofeni1)-3-(5-f1uoropi rimid in-4-i1)-1 -(1H-1,2,4-

-41-tríazol-1-ί1)butan-2-ol (10U mg) (veja o Exemplo 7), num frasco pequeno, e a mistura foi sonicada, durante 15 minutos, e, em seguida, foi, além disso, misturado, com rotação mecânica do frasco, durante dois dias. Mais uma quantidade de hidroxipropi 1-B-ciclodextrina (200 mg) foi, em seguida, adicionada, e a mistura foi misturada, com rotação mecânica do frasco, durante 1 hora, dando origem à solução em epígrafe.

As Preparações, que se seguem, tornam clara a preparação de determinados materiais de partida novos, empregados nos Exemplos.

Preparação 1

4-Eti1-3-fluoropiridina

CH.

1) LDA, THF

2) C₂H₅I

A uma solução em agitação de IDA (200 mmoles), em tetrahidrofurano seco (400 ml) (preparada por um processo semelhante ao do empregado no Exemplo 1), a -70^sC e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota e lentamente, a 3-fluoropiridina (20 gramas, 200 moles). Depois de 30 minutos, a esta temperatura, adicionou-se, gota a gota e lentamente, a mistura da reacção, o iodeto de etilo (60 gramas, 370 mmoles), e a mistura foi deixada a aquecer-se lentamente até -10 e -5^SC, apõs o que se desenvolveu uma reacção exotérmi-

-42ca, e a temperatura subiu até 15⁹ e 20⁹c. A mistura foi agitada, durante mais 30 minutos, após o que a mistura da reacção foi temperada pela adição de água (50 ml), e a flash da fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com o éter (3 x 50 ml), e os estratos orgânicos reunidos foram secos sobre o sulfato de magnésio, e foram concentrados, sob uma pressão reduzida. 0 liquido resultante foi destilado, à pressão atmosférica, dando origem ao composto em epígrafe (13 gramas), com o ponto de fusão de 154 a 158^SC, o qual foi caracterizado pela 1 espectroscopía de H¹H-RMN (GDC1₃): = 1,25 (t, 3H, J = 10 Hz), 2,65 (q, 2H, d = 10 Hz), 7,1 (t, 1H, J = 8Hz), 8,3 (d, 1H, J = 8Hz), 8,33 (s, 1H) ppm.

Preparação 2

3-(4-Cloro-5-f luoropirimidin-6-i 1) - 2-(2 ,.4-dif luorofeni 1) -1 - (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.

F

44(i) 6-Eti1-5-f1uoropirimidin-4(3H)-ona.

A uma solução de metóxido de sódio (8,64 gramas, 160 mmoles), em metanol (50 ml), a 0⁹C, adicionou-se uma solução de ^χ-fluoropropionilacetato de etilo (veja D. Bergmann e outro, Revista da Sociedade de Química,

1959, 3278, e J. Burton e outro, Tet. Lett., 30, 6113 (1989) (12,96 gramas, 80 mmoles) e acetato de formamidina (8,32 gramas, 80 mmoles) em metanol (50 ml), e a mistura resultante foi agitada, 0^sC, durante 1 hora, de um dia para o outro à temperatura ambiente, e finalmente durante 30 minutos, sob o refluxo.

A mistura foi arrefecida, e o excesso de metóxido de sódio foi neutralizado com a adição de ácido acético cristalizado (10 gramas). A mistura da reacção foi concentrada, sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo quente, o acetato de sódio insolúvel foi retirado por filtração, e o filtrado foi concentrado , sob uma pressão reduzida. A cromatografia flash do resíduo, empregando-se o acetato de etilo como o eluente, deu origem, após a combinação e a evaporação das parcelas apropriadas e a trituração com o éter dietílico, ao composto em epígrafe (5,5 gramas, 48%), com o ponto de fusão de 105 a 106^sC. Análise de CgHyF^O: Verificada: C 50,38;

H 4,85; N 19,63; Exigida: C 50,70; H 4,93; N 19,72%.

composto em epígrafe pode, também, ser preparado como se descreve na Preparação 7.

(i i) 4-Cloro-6-etil-5-fluoropirimidina.

Uma mistura do produto da parte (i) (6,4 gramas, 45 mmoles) e cloreto de fosforilo (30 ml) foi aquecido, sob o refluxo, durante 3 horas. 0 excesso do cloreto de fosforilo foi retirado por destilação, sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi derramado em água gelada. A mistura re-45sultante foi extraída com o cloreto de metileno (3 x 50 ml), e os extractos orgânicos reunidos foram lavados com agua e foram secos sobre o sulfato de magnésio. 0 solvente foi retirado, sob uma pressão reduzida, e o óleo resultante foi destilado, sob uma pressão reduzida, dando origem ao composto em epígrafe (4,81 gramas, 66%), com o ponto de fusão de 74⁹C, a 22 mm de mercúrio, que foi caracterizado pela espectroscopia de H-RMN.

¹H-RMN (CDC1₃):£ = 1,3 (t, 3H, J = 10Hz), 2,9 (q, 2H, J = 10Hz) 8,68 (s, 1H) ppm.

(i iι) 3-(4-Cloro-5“f1uorop irimidin-6-il)-2-(2,4-difluorofenil)·

-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.

A uma solução de IDA (20 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml) (preparada por um processo semelhante ao do empregado no Exemplo 1), sob uma atmosfera de azoto e a -70^sC, adicionou-se, gota a gota e lentamente, uma solução do produto da parte (ii) (3,2 gramas, 20 mmoles), em tetrahidrofurano (30 ml), durante mais de 15 minutos. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura, durante 3 horas. A solução resultante, adicionou-se uma solução de 1-(2,4-difluorofeni 1)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i1)etanona (4,46 gramas, 20 mmoles) em tetrahidrofurano (50.ml), e a mistura foi mantida a -70⁹C, durante 1 hora, e, em seguida, a -50^sC, durante 1 outra hora.

A mistura da reacção foi temperada, pela adição de uma solução de ácido acético cristalizado (1,2 gramas) em água (10 ml), e a mistura foi deixada a aquecer-se até a temperatura ambiente.

A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída com o acetato de etilo (20 ml), e as camadas orgânicas reunidas foram secas sobre o sulfato de magnésio e foram concentradas sob uma pressão reduzida. A cromatografia de coluna do resíduo, sobre a sílica, empregando-se o acetato de etilo/éter de dietílico, na proporção de 3:2, como o eluente, primeiramente deu, depois

-46da combinação e da evaporação das parcelas apropriadas e a trituração com o éter de dietílico, o composto em epígrafe, o par enantiomêrico B (0,94 grama, 12%), com o ponto de fusão de 92⁹C. Anãlise: C₁θΗ₁₃C1F₃N_b0: Verificada C 49,93; H 3,57; N 18,17 Exigida: 0 50,06, H 3,39; N 18,25%.

Uma eluição ulterior deu, apõs a combinação e a evaporação das parcelas apropriadas, o composto em epígrafe, o par enantiomêrico A, contaminado com a cetona como material de partida. Ele foi purificado, por diversas novas cristalizações em éter de dietílico, dando origem ao produto, com o ponto de ebulição de 132^eC. Análise de C^gH^₃ClF₃NgO: Verificada: C 49,93; H 3,58; N 18,23; Exigida: C 50,06; H 3,39; N 18,25%.

(1) 0 tetrahidrofurano pode ser substituído por tolueno.

Preparações 3 a 5

Os compostos postos em tabelas, da fórmula geral:

que se seguem, dis-

foram preparadas por um processo semelhante ao do descrito na Preparação 2(iii), empregando-se a 4-cloro-6-eti1-5-fluorpirimidina e a apropriada 1-ari1-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i1)etanona, como os materiais de partida.

-48Preparação 6

3- (4,5-Dicloropirimidin-6-il)-2-(2,4-difluorofeni1) -1 - (1H-1,2,

4- triazol-1-i1)butan-2-ol.

F

-49(i) 6-Etί1pirimidin-4-(3H)-on uma solução de metóxido de sódio (4,19 kg, 77,6 moles) e acetato de formamidina (3,0 kg,

28,8 moles) em metanol (45 L), a 5 a 10^sC, adicionou-se, lentamente, uma solução de propionilacetato de metilo (2,5 kg, 19,2 moles) em metanol (10 L), mantendo-se a temperatura abaixo de 20^eC, durante toda a adição. A mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro, após o que o pH foi ajustado a 7, pela adição de ácido clorídrico concentrado. A mistura da reacção foi concentrada, sob uma pressão reduzida, até cerca de 10 litros em volume, foi diluída com água (10 litros) e foi extraída com 2-butanona (2 x 30 litros). Os extractos orgânicos reunidos foram concentrados, sob uma pressão reduzida, atê cerca de 2 litros em volume, e foram diluídos com o acetato de etilo (4 litros). 0 produto desejado cristalizou-se na solução (2,4 kg, 70%) e foi cristalizado, novamente, em isopropanol, dando origem a um produto de ponto de ebulição de 132 a 134^QC. Análise de CgHgN^O: Verificada: C 58,45; H 6,37;

N 22,41; Exigida: C 58,05; H 6,50; N 22,57%.

(i i) 4,5-Dicloro-6-etilpirimidina.

A uma solução de 6-etilpirimidin4(3H)-ona (o produto da parte (i) (18,6 gramas, 150 mmoles), em ácido clorídrico concentrado (120 ml) a 30 a 40^eC, adicionou-se gota a gota e lentamente, uma solução a 30% em peso de perôxido de hidrogénio em água (18 ml), durante um período superior a 30 minutos (resultou uma ligeira reacção exotêrmica) e a mistura resultante foi agitada, de um dia para o outro, a 40^0. A mistura foi concentrada, sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi suspenso/dissolvido em tolueno, e o tolueno foi retirado, sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (150 ml), e foi aquecido, sob o refluxo, durante horas, após o que o excesso de oxicloret'o^:‘de fósforo foi retirado, sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi derramado em gelo/ãgua, e foi extraído com o cloreto de metileno (3 x 50 ml) e os extractos orgânicos reunidos foram lavados com ãgua (30 ml) e foram secos sobre o sulfato de magnésio. 0 solvente foi retirado, sob uma pressão reduzida, e o óleo resultante foi destilado, sob uma pressão reduzida, dando origem ao composto em epígrafe (5,4 gramas, 20%), com o ponto de ebulição de 104⁹C a 22 mm de mercúrio, o qual foi caracterizado pela espectroscopia de ¹H-RMN.

¹H-RMN (GDG1₃): £ = 1,3 (t, 3H, J = 10Hz), 3,04 (q, 2H, J =

10Hz), 8,75 (s, 1H) ppm.

(i i i) 3-(4,5.-Dicloropirimidin-6-il )-2-(2,4-difluorfeni 1 )-1 (1H-1,2,4-triazol-1-i1)butan-2-ol.

Uma solução de IDA (13,6 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml) (preparada por um processo semelhan_ te ao do empregado no Exemplo 1), a -70⁹C, adicionou-se, gota a gota e lentamente, a 4,5-dicloro-6-etilpirimidina (o produto da parte (ii) (2,37 grama, 13,3 mmoles), e a solução resultante foi agitada, a esta temperatura, durante 10 minutos. Uma solução de 1 -(2,4-difluorofeni1)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i i)etanona (2,97 gramas),.(13,3 mmoles), em tetrahidrofurano (50 ml), foi adicionada à misturação, a um ritmo tal que se manteve a temperatura da reacção abaixo de -50⁹C. Depois de se agitar, a -70⁹C, durante 1 hora, e a -50⁹C, durante uma outra hora, a mistura da reacção foi temperada, peia adição de ácido acético aquoso a 10% (11 ml). A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída com o acetato de etilo (2 x 20 ml), e as camadas orgânicas reunidas foram secas, sobre o sulfato de magnésio. Depois da remoção do solvente, sob uma pressão reduzida o resíduo foi triturado com o éter dietílico (25 ml), e o material de partida da cetona, que não reagiu, (1,7 gramas) foi reV

51tirado por filtração, ϋ filtrado foi concentrado, sob uma pressão reduzida, e a cromatografia flash do resíduo, sobre a sílica, empregando-se o acetato de etilo/éter de dietílico, na proporção de 65i35, como o eluente, primeiramente deu origem, depois da combinação e da evaporação das parcelas adequadas e da trituração com o éter de dietílico, ao composto em epígrafe, o par enantiomérico B, como um sólido (670 mg, 13%), com o ponto de fusão de 124⁹C. Análise de C₃C1₂F₂N₅0: Verificada: C 47,78; H 3,33; N 17,13; Exigida: C 48,00; H 3,25; H 17,50%.

Uma eluição posterior deu origem depois da combinação e da evaporação das parcelas adequadas e da trituração com o éter de dietílico, ao composto em epígrafe o par enantiomérico A, como um sólido (527 mg, 10%), com o ponto de fusão de 137⁹C. Análise de CθΗgC1₂F^N^O: Verificada:

C 48,02; H 3,30; N 17,39; Exigida: C 48,00; H 3,25; N 17,50%.

Preparação 7

6-Etil-5-fluoropirimidin-4(3H)-ona.

Η poci₃,c₆h₅n(ch^₂ (i) (ii)

i) CH₃CH₂MgBr,

DME,THF ii) AcOH

Pd/C, C₂H₅0H (i) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina.

oxicloreto de fósforo (141,4 gramas), a 25^QC, foi adicionado ao 5-fluoraciio em pó (20 gra ./

-53mas). Α mistura resultante foi aquecida até 90⁹C, e a N,N-dimetilanilina (37,3 gramas) se adicionou durante mais de 1 hora. A mistura da reacção foi, em seguida, aquecida atê ao refluxo, durante 5 horas, e 70 gramas de oxicloreto de fósforo foram retirados, por destilação. A mistura foi, em seguida, arrefecida atê 25^SC e foi temperada em ácido clorídrico a 3N (200 ml) a 0⁹C em porções, durante mais de 1 hora. 0 composto em eppígrafe foi, em seguida, extraído da mistura, empregando-se o diclorometano (2 x 70 ml). As camadas de diclorometano reunidas foram lavadas com água (50 ml) e foram concentradas no vácuo, dando origem a um óleo (24 gramas), que foi caracteriza1 do por H-RMN e pela espectrometria de massa.

^H-RMN (CDClg): 8,5 (s, 1H) partes por milhão.

Espectro de massa: m/e = 166.

i i) 2,4-uicloro-l,6-dihidro-6-etil-5-fluoropirimidina

A aparas de magnésio (4,27 gramas), em tetrahidrofurano (56 ml), adicionou-se uma solução de bromoetano (19 gramas) em tetrahidrofurano (19 ml), durante mais de 5 horas. A esta solução, a 0⁹C, adicionou-se uma solução do produto da parte (i) (24 gramas), em 1,2-dimetoxietano (70 ml), durante mais de 1 hora. A mistura da reacção foi temperada, a 10⁹C, empregando-se o ácido acético cristalizado (10 gramas), dando uma solução do composto em epígrafe, que foi empregado, directamente, na fase seguinte.

(iii) 2,4-Dicloro-6-eti1-5-fluoropirimidina.

A uma solução, obtida como o produto da parte (II), adicionou-se uma solução de permanganato

-54de potássio (23 gramas) em água (260 ml), durante mais de 2 horas, mantendo-se a temperatura da reacção abaixo de 20⁹C. Adicionou-se, em seguida, o ácido clorídrico a 5N (30 mlj, seguido por uma solução de metanossulfito de sódio (14 gramas) em água (42 ml). Depois da descoloração da mistura, o produto foi extraído em acetato de etilo (250 ml). A camada orgânica foi, em seguida, concentrada dando um óelo. 0 óleo foi partilhado entre o diclorometano (50 ml) e o hidróxido de sódio (105 ml) e a camada orgânica foi lavada com salmoura a 5% (100 ml). A camada orgânica foi concentrada dando uma solução do composto em epígrafe, que foi empregado, directamente, na fase seguinte.

¹H-RMN (Dmso-dg): = 8,0 (s, 1H), 2,5 (m, 2H), 1,15 (t, 3H) ppm.

Espectro de massa: m/e = 142.

Preparação 8

4-Eti1-5-f1uoropirimidina

H₂,Pd/c,

55Uma mistura de 2,4-dícloro-6-eti1-5-fluoropirimidina (10 gramas) (veja a Preparação 7 (iii)), acetato de sódio (8,83 gramas), paládio a 5% sobre o carvão vegetal (humedecido a 50%, 2 gramas) e metanol (30 ml), foi hidrogenada, a 50^sC e a uma pressão de 3 atmosferas, durante 5 horas. A mistura resultante foi filtrada cuidadosamente através de um apoio de filtro em celulose, a almofada foi lavada com mais metanol (5 ml), e o filtrado alanranjado resultante foi destilado a 64⁹C e à pressão atmosférica, dando origem a um destilado incolor. Este foi partilhado entre a água (300 ml) e éter (40 ml), e as duas fases foram separadas.

A fase orgânica foi lavada com água (4 x 50 ml) e foi seca sobre o sulfato de magnésio, e o solvente foi retirado, â temperatura ambiente e sob uma pressão reduzida, dando origem ao composto em epígrafe, como um líquido amarelo pálido (2,2 gramas ).

Preparação 9

2-Cloro-4-eti1-5-fluoropirimidina.

ci

56CH CH(CO₂CH₂CH₃)₂, NaH.THF

->

(i)

(ii) aq.HCl,CH₃CO₂H

F

(i) Ester dietílico do ácido 2-metil-2-(2-cIoro-5-fluoropirimí dín-4-il)-1,3-propanodiõico.

hidreto de sódio (dispersão de óleo a 60%, 2,8 gramas) e o metilmalonato dietílico (6 gramas) foram feitos reagir a -lO^C, em tetrahidrofurano (200 ml) Depois de 30 minutos, uma solução de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (5 gramas) (veja a Preparação 7), em tetrahidrofurano

(25 ml), foi adicionada, durante mais de 30 minutos, a -10^sC.

A mistura da reacção foi partilhada entre o diclorometano (200 ml) ' a água (200 ml) e foi acidificada com o ácido acético, e as camadas foram separadas. As camadas organicas foram concentradas, sob uma pressão reduzida, dando um Óleo, e foi cromatografado, sobre o gel de sílica, empregando-se o diclorometano como o eluente. Isto deu origem, depois da comPinação e da evaporação das parcelas apropriadas, ao composto em epígrafe (9 gramas), que foi caracterizado empregando-se H-RMN e a espectroscopia de massa.

¹H-RMN (CDC1₃):^' = 8,5 (d, 1H), 4,6 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 1,3 (t, 3H) ppm.

Espectro de massa: m/e = 304.

(ii) 2-Cloro-4-etil-5-fluoropirimidina.

produto da fase (i) (3,2 gramas) foi dissolvido no ácido acético (25 ml) e foi diluído com o ácido clorídrico a 5N (10 ml). Depois de se aquecer a mistura a 100^sC, durante 16 horas, a mistura foi arrefecida e foi partilhada entre a água (39 ml) e o diclorometano (45 ml). 0 estrato de diclorometano foi separado, foi seco e foi concentrado sob uma pressão reduzida, dando um óelo. 0 composto em epígrafe foi isolado pela cromatografia sobre o gel de sílica, empregando-se o diclorometano como eluente. 0 produto foi ca1 racterizado pela H-RMN e pela espectrometria de massa (produção de 350 mg).

¹H-RMN (CDC1₃):β = 8,4 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 1,3 (t, 3H) ppm.

Espectro de massa: m/e = 160.

Avaliação da actividade in vivo, contra o Aspergillus fumigatus em ratos.

-58Empregando-se o processo geral de experiências, delineado na pãg. 11 da descrição, um grupo de ratos foi inoculado com uma estirpe de Aspergillus fumigatos . Cada rato foi, em seguida, tratado com o composto em experiência, a uma dose normalizada de 20 mg/kg, por duas vezes durante 5 dias. Os ratos foram, em seguida, avaliados, no décimo dia.

A actividade é baseada na sobrevivência de um grupo tratado de ratos após a morte de um grupo não tratado de ratos, e, também, no número de ratos curados da infecção.

Os resultados obtidos, num estudo comparativo, empregando-se dois compostos descritos nos Exemplos específicos do Pedido presente e dois compostos descritos nos Exemplo específicos do Pedido da Patente Europeia N⁹ 89307920.2 (EP-A-0357241, estão apresentados na tabela que se segue:

(1) Curados são os completamente libertos da infecção, no décimo dia.

(2) Não obstante, nestes casos, os ratos não estarem curados, como se designou no precedente, a progressão da infecção era reduzida, de uma maneira digna de nota._

11^â. - Processo para a preparação de um composto da fõrmula

REIVINUICAÇOES:

ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável em que R ê fenilo substituído por 1 a 3 substituintes, cada um seleccionado, independentemente, a partir de halo, -CFg e -OCF^; R ê um alquilo C^-C^; R^ ê ou um alquilo C^C^; X é CH ou N; e Y ê F ou Cl, caracterizado por compreender a reacção de uma forma Γ-desprotonada de um composto da fórmula:

2 em que R , R , X e Y são o que ficou estabelecido no precedente, com um composto da fõrmula:

(III) em que R ê'o que ficou estabelecido no precedente; sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela transformação do composto da fórmula (I) num seu sal farmacêuticamente aceitável .

2^§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida forma desprotonada ser um sal de litio, de sódio ou de potássio, do composto da fórmula (II).

3^â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula;

R γ

(1)

ou de um. seu sal farmacêuticamente aceitável em que R, R , R , X e Y são o que ficou estabelecido na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula:

2 em que R, R , R , X e Y são o que ficou estabelecido anteriormente nesta reivindicação, e Z ê um grupo separável, quer com um sal com base de 1H-í,2,4-triazol, quer com 1H-1,2,4-triazol, na presença de uma base adicional; sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela transformação do composto da fórmula (I) num seu sal farmacêuticamente aceitável.

4^â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por Z ser cloro, bromo ou um alcanossulfoniloxi CpC^.

5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se utilizar um composto da fórmula (IV).

6^S. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado por o referido sal de base de 1H-1,2,4-triazol ser um sal de sódio, de potássio

-64ou de tetra-n-butilamónio.

7^â. - Processo de acordo com qual quer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado por a referi da base adicional ser um carbonato de sódio ou de potássio.

de um composto da fórmula

8^â. - Processo para a preparação

(IA) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que R, R , R‘ e Y são o que ficou estabelecido no reivindicação 1, caracterizado por compreender a redução de um composto da fórmula:

(XI)

2 em que R, R , R e Y são o que ficou estabelecido anteriormeno 3 te nesta reivindicação, e Z e Z são cada um seleccionado, inde-

ο.

65pendentemente a partir de H ou de um grupo que pode ser remo?

vido, selectivamente, por redução com a ressalva de que Z e 3

Z não podem ser ambos H; sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela transformação do composto da fórmula (IA) num seu sal farmacêuticamente aceitável.

9⁵. - Processo de acordo com a 2 reivindicação 8, caracterizado por Z ser um grupo que pode ser removido, selectivamente, por redução, e Z ser H.

10^â. - Processo de acordo com a reivindicação 8 ou reivindicação 9, caracterizado por o referido grupo, que pode ser removido, selectivamente, por redução, ser halo.

11^â. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o referido grupo halo ser cloro.

12X - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado por a referida redução ser levada a efeito por hidrogenólise, utilizando um catalisador de paládio sobre carvão vegetal.

13^â. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o acetato de sódio se encontrar também presente.

14X - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por R ser fenilo, substituído por 1 ou 2 substituintes halo.

-S

15^â. -Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por R fenilo, substituído por 1 ou 2 substituintes, cada um seleccionado, independentemente, a partir de fluoro e cloro.

-16^â. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R ser 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofeni lo ou

2,4-diclorofenilo;

R ser metilo; e r2 ser H.

17â. _ Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por R ser 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo ou

2,4-diclorofeniio;

R ser meti lo; e

R ser H; e

Y ser F.

I8^â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por ser utilizado para preparar um composto da fórmula (I), em que R é H, e que tem a configuração 2R,3S, isto é

Ar

HO

(R

Claims

!l ' » 5 reivindicação 18, caracterizado por ser utilizado para preparar:
2R,3S-2-(2,4-difluorofenil)-3-(3-fluoropi ridi n-4-i 1 )-1-(1H-1,2,4-triazol-1-i1)butan-2-ol,

2R,3S-2-(2,4-clorofeni1)-3-(3-f1uoropiridin-4-i1)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,

2R,3S-2-(2,4-fluorofenil)-3-(3-fluoropiridin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,

2R,3S-2-(2,4-d iclorofen il)-3-(b-fluoropiridin-4-il)-1-(1H-1,2, 4-triazol-1-i1)butan-2-ol, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

20^â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizada por compreender a combinação de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, que foi preparado por um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitáveis.

21⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por o composto da fórmula (I) ser complexado com um derivado hidroxialquilo de um ciclodextrina.

IF

F

-6822^â. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o referido derivado de hidroxialquilo ser um derivado hidroxipropilo e para a referida ciclodextrina ser uma alfa- ou uma beta-ciclodextrina.

Lisboa, 31 de Janeiro de 1991