CN101914091B - 一种制备伏立康唑中间体的方法 - Google Patents

一种制备伏立康唑中间体的方法 Download PDF

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本发明涉及一种制备(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-丁醇(I)酸式盐的方法，包含以下步骤：(a)在有机金属锂化合物和非质子性有机溶剂存在下，2′，4′-二氟-2-[1-(1H-1，2，4-***基)]苯乙酮(II)或其盐与4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(III)反应得到式(I)化合物；(b)式(I)化合物用酸进行处理，析晶、分离得到目标化合物。本发明采用的成酸式盐、析晶方法可以有效分离出通过有机金属锂化合物路线得到的中间体(I)的(2R，3S/2S，3R)对映体对。

Description

一种制备伏立康唑中间体的方法
技术领域
本发明涉及制备伏立康唑中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-丁醇酸式盐的方法。
背景技术
伏立康唑是新型广谱***类抗真菌药物，至今为止，已报道的关于伏立康唑的合成方法，都涉及关键中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(Ⅰ)合成。
中国专利CN1026788C中报道了应用锂盐进行偶联反应制备中间体(Ⅰ)的方法，其合成路线如下所示：
该方法是在有机金属锂的作用下使化合物(Ⅱ)形成锂盐，然后加合到化合物(Ⅲ)的羰基上得到目标化合物(I)。该反应需要一个苛刻的低温条件(-78℃)，基本上没有空间立体选择性，且目标化合物(I)的(2R，3S/2S，3R)与(2R，3R/2S，3S)两对对映体对的比例为1∶1.1，所需(2R，3S/2S，3R)对映体对使用色谱分离，因此很难应用于工业化大生产。
发明内容
本发明的目的提供一种简便地应用有机金属锂的合成路线制备得到纯度大于90％的(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-丁醇酸式盐的方法。
本发明提供的具体方案如下：
一种制备(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-丁醇酸式盐的方法，包含以下步骤：
(a)在有机金属锂化合物和非质子性有机溶剂存在下，2′，4′-二氟-2-[1-(1H-1，2，4-***基)]苯乙酮(II)或其盐与4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(III)反应得到式(I)化合物；
(b)式(I)化合物用酸进行处理，析晶、分离得到(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-丁醇酸式盐。
本发明的方案中，其中步骤(a)中有机金属锂化合物优选为二异丙基胺基锂，丁基锂，六甲基二硅胺基锂，苯基锂，更优选为二异丙胺基锂；非质子性有机溶剂为正庚烷，正己烷，环己烷，石油醚，***，甲基叔丁基醚，四氢呋喃或者它们的混合物，更优选为正庚烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚混合物；反应温度一般控制在-70℃～-50℃进行，优选在-70℃～-60℃的范围。
其中步骤(b)所述酸选自盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，甲磺酸，樟脑磺酸，磷酸，对甲苯磺酸和气苯磺酸，进一步优选为盐酸。
本发明与CN1026788C的相比较，以非质子有机溶剂作为反应体系得到(2R，3S/2S，3R)：(2R，3R/2S，3S)摩尔比大约为1.7∶1的3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-丁醇(I)，接着通过化学成上酸式盐、析晶的方法得到了纯度大于90％的(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-丁醇的酸式盐，与CN1026788C采用色谱分离方法相比操作大大简化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例一
在氮气保护下，向三口烧瓶中加入100ml正庚烷、20ml甲基叔丁基醚和8.03g 4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(50mmol)加入到反应瓶中，降温到-70℃后，在-70℃～-60℃15分钟滴加完28mlLDA(50mmol)，15分钟后滴加11.16g 2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***)-2-乙酮(50mmol)和100ml四氢呋喃的溶液(先滤除不溶性杂质)，在-60～-70℃的条件下反应1～3小时，然后在-50℃以下滴加10ml冰醋酸粹灭反应，升温到0℃左右添加80ml水，搅拌30min分液，分液后有机层用100ml×3洗涤三次，用硫酸镁干燥后蒸干溶剂，得到黄色油状物，加入50ml正己烷，搅拌4小时，过滤得到黄棕色固体，固体用20ml四氢呋喃溶解，然后缓慢滴加60ml正己烷25℃析晶3小时后，滤除固体，滤液蒸干后用40ml乙酸乙酯溶解，滴加1.5ml饱和盐酸异丙醇溶液，搅拌析晶3小时后过滤得到白色固体，并用少量乙酸乙酯和正己烷洗涤固体，然后在45℃下真空干燥8小时，得到2.5g目标产物(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-丁醇的盐酸盐，收率为11.8％，HPLC分析纯度为97.51％。
实施例二
在氮气保护下，向三口烧瓶中加入100ml正庚烷、20ml甲基叔丁基醚和8ml二异丙胺，降温到-20℃左右，滴加20ml正丁基锂(50mmol)，保持-20℃搅拌2小时后降温到-70℃左右，-70℃～-60℃15分钟内滴加8.03g4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶，30min后继续滴加11.16g2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***)-2-乙酮和100ml四氢呋喃的溶液(先滤除不溶性杂质)，在-60～-70℃的条件下反应1～3小时，然后在-50℃以下滴加10ml冰醋酸粹灭反应，升温到0℃左右添加80ml水，搅拌30min分液，分液后有机层用100ml×3洗涤三次，用硫酸镁干燥后蒸干溶剂，得到黄色油状物，加入40ml正己烷，搅拌4小时，过滤得到黄棕色固体，固体用25ml四氢呋喃溶解，然后缓慢滴加90ml正己烷25℃析晶3小时后，滤除固体，滤液蒸干后用50ml乙酸乙酯溶解，滴加1.3ml浓盐酸，搅拌析晶3小时后过滤得到白色固体，并用少量乙酸乙酯和正己烷洗涤固体，然后在45℃下真空干燥8小时，得到2.6g目标产物(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-丁醇的盐酸盐，收率为12.52％，HPLC分析纯度为95.71％。

Claims (4)

1.一种制备(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-丁醇酸式盐的方法，包含以下步骤：
(a)将2′，4′-二氟-2-[1-(1H-1，2，4-***基)]苯乙酮(II)或其盐与4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(III)在有机金属锂化合物和非质子性有机溶剂的存在下进行反应得到式(I)化合物，其中非质子性有机溶剂是正庚烷、四氢呋喃和甲基叔丁基醚的混合物；
(b)式(I)化合物用酸进行处理，析晶、分离得到(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-丁醇酸式盐，
2.如权利要求1所述的方法，有机金属锂化合物为二异丙基胺基锂，丁基锂，六甲基二硅胺基锂，苯基锂。
3.如权利要求1所述的方法，酸选自：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，甲磺酸，樟脑磺酸，磷酸，对甲苯磺酸，苯磺酸。
4.如权利要求3所述的方法，酸为盐酸。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1053787A (zh) * 1990-02-02 1991-08-14 美国辉瑞有限公司 ***类抗真菌剂
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2590687C (en) * 2004-12-14 2013-09-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing voriconazole

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1053787A (zh) * 1990-02-02 1991-08-14 美国辉瑞有限公司 ***类抗真菌剂
CN1195346A (zh) * 1995-08-05 1998-10-07 辉瑞研究开发公司 通过有机金属化合物对酮及其中间体的加成合成***化合物

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