CN1919846B - 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法 - Google Patents

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CN1919846B CN 200610113106 CN200610113106A CN1919846B CN 1919846 B CN1919846 B CN 1919846B CN 200610113106 CN200610113106 CN 200610113106 CN 200610113106 A CN200610113106 A CN 200610113106A CN 1919846 B CN1919846 B CN 1919846B
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Abstract

本发明涉及新型抗菌药物(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(“伏立康唑”(Voriconzole))及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法。本发明公开的方法采用了金属有机化合物对酮的定向合成技术，高选择性地制备出伏立康唑的关键中间体(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇或盐，其经还原脱氯、拆分制得伏立康唑。该定向合成技术不仅提高了收率，且使制备关键中间体的立体选择性得以显著提高，无需繁杂的拆分，简化了操作，达到了降低成本的目的。此外，通过将伏立康唑制成各种药用盐，有效改善其性状，便于入药。

Description

伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法
发明领域
本发明涉及(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)、药用盐及其中间体的一种新制备方法。
背景技术
伏立康唑是一种新型广谱***类抗真菌药物，可抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的脱甲基作用，从而抑制真菌麦角甾醇的合成，对真菌细胞色素P450酶的选择性高于各种哺乳动物的细胞色素P450酶系。伏立康唑抑制酵母菌并杀灭某些丝状有机物，对霉菌的羊毛甾醇14α-去甲基酶的亲和性比对酵母菌的更高，可使麦角甾醇合成完全受阻，导致细胞死亡。它对耐氟康唑的白色念珠菌有极好的抗菌活性，对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑，对足分支霉菌属、镰刀菌属、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和新生隐球菌也有活性。Richard B.R等，Drugs 62(18)：2655～2664(2002)；封宇飞等，中国新药杂志12(1)：27～29(2003)对其均有报道。
已有公开文献报道了伏立康唑的制备过程(史蒂文.J.雷等，CN1026788和M.巴特斯等，CN1076019)，它们的主要区别在于：
在文献CN1026788中关键中间体(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(见结构式IV，X为氯)的合成是中间体4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶与侧链2-(1H-1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮直接在强碱作用下缩合，再通过手性柱将两对异构体分离，反应缺乏选择性，收率低。
在文献CN1076019中对上述关键中间体的制备进行了改进，先将中间体4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶进行溴代，再与侧链在过量的锌、碘及少量铅催化作用下进行雷福尔马特斯基反应，定向生成所需较大比例的2R，3S/2S，3R异构体。
Figure A20061011310600061
上述两种制备方法比较，文献CN1076019采用了定向合成技术，转化率和收率比文献CN1026788手性柱分离的方法更高，操作也较为简单，但仍有诸多不足之处：大量地使用碘，不仅成本较高，且不利于环保；反应所生成的2R，3S/2S，3R异构体与其对映体2R，3R/2S，3S的比例仅为9∶1左右，定向合成的选择性仍不理想，最后仍需成盐精制以便得到纯的2R，3S/2S，3R异构体。
近些年来各种手性配体和钛类催化剂的应用，使得有机锌、铝化合物对羰基的定向合成几乎可以定量地完成。例如，Zhang等在文献Tetrahedron：Asymmm.8：585(1997)；Mori等在文献Tetrahedron Lett.38：6233(1997)中将(R)-BINOL-Ti(OPri)4催化体系用于羰基化合物的不对称二乙基锌烷化，得到高对映性的仲醇。
Figure A20061011310600062
其中BINOL-Ti(OPri)4催化体系很容易从手性的1，1’-双-2-萘酚和钛酸四异丙酯混合制得，且羰基化合物结构越复杂，立体选择性越强。Zhang等在后续文献Tetrahedron：Asymmm.8：3651(1997)中用5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-双-2-萘酚做为手性配体，使得有机锌化合物对羰基的定向加成几乎定量。
这些新的定向合成技术给伏立康唑的制备提供了新的思路。
发明内容
为了进一步提高关键中间体(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇异构体定向合成的转化率和收率，简化操作，降低成本，使在尽可能减少环境污染的前提下大规模制备伏立康唑成为可能，本发明人在参考有关文献的基础上自行设计了如下合成方案：
1、(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇的制备：
Figure A20061011310600071
首先将溴代的4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶在锌铜合金作用下，生成二取代的有机锌化合物，再与侧链2-(1H-1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮在手性配体的催化下，定向合成所需的2R，3S/2S，3R异构体，收率可达80％以上，光学纯度更是高达99％以上；
2、按照已知的方法将上述反应产物经氢化脱卤，拆分制备得到伏立康唑。
此外，Chan等在文献J.Am.Chem.Soc，119：4080(1997)中指出使用烷基铝比使用相应的烷基锌进行不对称合成更容易，转化率和收率更高。因此，我们尝试使用相应的有机铝代替有机锌，也取得了较好的结果。
Figure A20061011310600072
我们同时也在手性催化体系的选择实验中发现，5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-双-2-萘酚比1，1’-双-2-萘酚做为手性配体与钛酸四异丙酯共同催化该反应的活性更强，所得产物的光学纯度更高(可达100％)。
综合考虑生产成本和可操作性等因素，采用1，1’-双-2-萘酚做为手性配体与四异丙醇钛混合催化双4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶锌对侧链2-(1H-1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮的定向加成最好。现经工艺改进，无需提纯中间态双4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶锌，直接进行定向催化加成，最后成盐使产物以(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐的形式析出，不仅提高了收率和转化率，也简化了操作，使其放大工业化成为可能。
此外，本发明还提供了一种在无水有机溶剂中制备伏立康唑药用盐的方法。由于有研究表明，伏立康唑在水中稳定性较差，若用含水溶剂或酸成盐时，杂质可能会增加。因此，我们使用下述过程制备伏立康唑药用盐：
1.首先将伏立康唑溶解于适当的无水溶剂中，例如：无水的酯类溶剂(乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)；无水的醚类(***、四氢呋喃等)；无水的醇类溶剂(异丙醇等)。
2.然后向上述溶液中加入含干燥酸的无水溶剂使其酸化，例如：加入含干燥氯化氢、硫酸、苯磺酸、甲磺酸等的适当无水溶剂(醚类或醇类溶剂)；或直接向上述溶液中加入含干燥的酸，例如通入无水氯化氢气体、直接加入苯磺酸、甲磺酸等使其酸化。
3.最后在适当的条件下析出所需的伏立康唑药用盐，例如：冷却析晶后过滤；或减压浓缩至结晶析出后过滤。
用上述方法可制备各种无水的伏立康唑药用盐，例如：盐酸伏立康唑、硫酸伏立康唑、苯磺酸伏立康唑、甲磺酸伏立康唑等。
另外本发明还提供了一种伏立康唑药物组合物，其特征是其中包括治疗有效量的伏立康唑和羟丙基-β-环糊精，还可以含有稀释剂。
其中稀释剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮等的一种或混合物。
具体实施例
实施例1：双4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶锌的制备
在5L干燥的三颈瓶中安装机械搅拌、温度计、回流冷凝器和气体导入装置。依次向其中加入含铜5％的锌铜合金粉150.g(2.2mol)和无水四氢呋喃2000ml，通入氮气，加入4-氯-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶147g(0.5mol)，搅拌加热至回流，待反应引发后，再滴加含4-氯-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶440g(1.5mol)的500ml四氢呋喃溶液，控制反应速度使其平稳地回流。反应完全后，冷却，过滤，滤液浓缩至干，残余物在石油醚/***混合溶剂中析晶，过滤，干燥，得到目标产物双4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶锌398g，收率：81％，其无需进一步精制，可直接用于下面的反应。
实施例2：(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐的制备(方法A)
在5L的干燥反应瓶中安装机械搅拌、回流冷凝器、滴液漏斗和温度计。向其中依次加入(R)-(+)-1，1’-双-2-萘酚143g(0.5mol)、钛酸四异丙酯852g(3.0mol)、双4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶锌738g(1.5mol)和四氢呋喃2000ml，搅拌反应1小时后，冷却至0℃以下，滴加含2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮(侧链)558g(2.5mol)的四氢呋喃溶液1000ml，使反应温度不超过5℃。加毕，继续于0～5℃反应10小时。反应毕，将其倾入乙酸的水溶液中，室温搅拌10分钟后，倾出上清液，减压蒸除溶剂，回收四氢呋喃。残余物加入乙酸乙酯2000ml溶解，并依次用5％的EDTA二钠水溶液和水洗后，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用含干燥氯化氢的异丙醇溶液中和至pH＝1～2，过滤，烘干。得(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐为类白色粉末960g。Mp：190～192℃，收率：91％(以2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮计)，收率：76％(以双4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶锌计)，光学纯度：98％。
实施例3：(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐的制备(方法B)
在100ml的干燥反应瓶中安装机械搅拌、回流冷凝器、滴液漏斗和温度计。向其中依次加入(R)-(+)-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-双-2-萘酚1.5g(0.005mol)、钛酸四异丙酯8.5g(0.03mol)、双4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶锌7.4g(0.015mol)和四氢呋喃20ml，搅拌反应1小时后，冷却至0℃以下，滴加含2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮(侧链)5.6g(0.025mol)的四氢呋喃溶液10ml，使反应温度不超过5℃。加毕，继续于0～5℃反应8小时。反应毕，将其倾入乙酸的水溶液中，室温搅拌10分钟后，倾出上清液，减压蒸除溶剂，回收四氢呋喃。残余物加入乙酸乙酯50ml溶解，并依次用5％的EDTA二钠水溶液和水洗后，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用含干燥氯化氢的异丙醇溶液中和至pH＝1～2，过滤，烘干。得(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐为类白色粉末9.2g。Mp：190～192℃，收率：88％(以2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮计)，收率：73％(以双4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶锌计)，光学纯度：100％。
实施例4：三4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶铝的制备
在干燥的250ml三颈瓶中安装机械搅拌、温度计和回流冷凝器。依次向其中加入4-氯-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶29.4g(0.1mol)、氢氧化钾5.6g(0.1mol)和无水乙醇100ml，搅拌加热至回流，反应4小时后，减压浓缩至干，残余物用二氯甲烷溶解，水洗，干燥，再减压浓缩，得橙红色油状物(为消除产物)。将其溶解于无水***中，加入氢化铝***络合物3.1g(0.03mol)，氮气保护下回流反应至反应平衡后，冷却，加入至石油醚中析晶，过滤，干燥，得到三4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶铝约14.2g，收率：71％，其无需进一步精制，可直接用于下面的反应。
实施例5：(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐的制备(方法C)
在100ml的干燥反应瓶中安装机械搅拌、回流冷凝器、滴液漏斗和温度计。向其中依次加入(R)-(+)-1，1’-双-2-萘酚1.4g(0.005mol)、钛酸四异丙酯8.5g(0.03mol)、三4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶铝6.7g(0.01mol)和四氢呋喃20ml，搅拌反应1小时后，冷却至-20℃以下，滴加含2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮5.6g(0.025mol)的四氢呋喃溶液10ml，使反应温度不超过零下15℃。加毕，继续于零下20℃反应24小时。反应毕，将其倾入乙酸的水溶液中，室温搅拌10分钟后，倾出上清液，减压蒸除溶剂，回收四氢呋喃。残余物加入乙酸乙酯50ml溶解，并依次用5％的EDTA二钠水溶液和水洗后，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用含干燥氯化氢的异丙醇溶液中和至pH＝1～2，过滤，烘干。得(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐6.6g，收率：62％(以2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮计)，收率：52％(以三4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶铝计)，光学纯度：99％。
实施例6：(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐的制备(方法D)
在100ml的干燥反应瓶中安装机械搅拌、回流冷凝器、滴液漏斗和温度计。向其中依次加入(R)-(+)-5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-双-2-萘酚1.5g(0.005mol)、钛酸四异丙酯8.5g(0.03mol)、三4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶铝6.7g(0.01mol)和四氢呋喃20ml，搅拌反应1小时后，冷却至-20℃以下，滴加含2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮5.6g(0.025mol)的四氢呋喃溶液10ml，使反应温度不超过-15℃。加毕，继续于-20℃反应24小时。反应毕，将其倾入乙酸的水溶液中，室温搅拌10分钟后，倾出上清液，减压蒸除溶剂，回收四氢呋喃。残余物加入乙酸乙酯50ml溶解，并依次用5％的EDTA二钠水溶液和水洗后，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用含干燥氯化氢的异丙醇溶液中和至pH＝1～2，过滤，烘干。得(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐6.2g，收率：59％(以2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮计)，收率：49％(以三4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶铝计)，光学纯度：100％。
实施例7：(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐的制备(一勺烩法)
在5L干燥的三颈瓶中安装机械搅拌、温度计、回流冷凝器和气体导入装置。依次向其中加入含铜5％的锌铜合金粉226g(3.3mol)和无水四氢呋喃2000ml，通入氮气，加入4-氯-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶120g(0.5mol)和碘化钾498g(3.0mol)，搅拌加热至回流，待反应引发后，再滴加含4-氯-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶734g(2.5mol)的500ml四氢呋喃溶液，控制反应速度使其平稳地回流。反应完全后，冷却，过滤，向滤液中加入(R)-(+)-1，1’-双-2-萘酚147g(0.5mol)和钛酸四异丙酯852g(3.0mol)，搅拌反应1小时后，冷却至0℃以下，滴加含2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮558g(2.5mol)的四氢呋喃溶液1000ml，使反应温度不超过5℃。加毕，继续于0～5℃反应10小时。反应毕，将其倾入乙酸的水溶液中，室温搅拌10分钟后，倾出上清液，减压蒸除溶剂，回收四氢呋喃。残余物加入乙酸乙酯2000ml溶解，并依次用5％的EDTA二钠水溶液和水洗后，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用含干燥氯化氢的异丙醇溶液中和至pH＝1～2，过滤，烘干，得(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐为类白色粉末985g。Mp：190～192℃，收率：94％(以2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮计)，收率：78％(以双4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶锌计)，光学纯度：100％。
实施例8：(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇的制备
将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐1050g(2.5mol)悬浮于二氯甲烷和水中，用20％的氢氧化钠调pH＝10～11，静置，分液，有机层用水洗至中性，减压蒸除溶剂，将所得残余物与无水乙酸钠、含水钯碳105g和无水乙醇混合，常压催化氢化至吸氢完全，过滤，从滤饼中回收钯碳套用，滤液减压浓缩至干，残余物加二氯甲烷和水溶解，并用20％的氢氧化钠调pH＝10～11，静置，分液，有机层用水洗至中性，减压蒸除溶剂，所得残余物加入异丙醇回流，全溶后冷却结晶，过滤，烘干。即得(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇为类白色结晶性粉末645g，M.p：126～128℃，收率：74％
实施例9：(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)的制备
将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇140g(0.4mol)、R-(-)-10-樟脑磺酸93g(0.4mol)、甲醇1050ml和丙酮3100ml，搅拌，加热至回流，待固体全溶后冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷和水溶解，用20％的氢氧化钠中和至pH＝10～11，分液，有机层直接减压浓缩至干，残余物直接用异丙醇2000ml加热至回流，全溶后冷却至室温，过滤，烘干。即得(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)为白色结晶性粉末83g，M.p：130～132℃，收率：35％，[α]D＝-62°(C＝0.1，甲醇)。
实施例10：(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐(盐酸伏立康唑)的制备
将5g伏立康唑溶解于25ml乙酸乙酯中，用含干燥氯化氢的异丙醇酸化，待固体完全析出后，过滤，烘干，即得盐酸伏立康唑4.8g。
实施例11
处方：伏立康唑                             10g
    羟丙基-β-环糊精                         200g
    注射用水                                 适量
    共制成                                   1000ml
制法：
1、将胶塞、铝盖、西林瓶处理后备用；
2、称取羟丙基-β-环糊精溶解到约700ml注射用水中，备用；
3、称取伏立康唑加入到以上溶液中，搅拌溶解。(约5小时)
4、用0.1％的活性炭在80℃下吸附15分钟，脱炭过滤，用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行检验。
5、检验合格的药液稀释到全量，每20ml灌装于30ml的西林瓶中；
6、真空干燥：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上在-40℃下预冻4小时；
2)升华干燥：将冷凝器温度下降至-45℃以下，启动真空泵，待真空度达到一定数值后，缓缓打开蝶阀，当干燥箱内的真空度达13.33Pa(0.1mmHg)以下关闭冷冻机，通过隔板下的加热***缓缓加热，使冻结产品的温度逐渐升高至-20℃。整个升华干燥过程约24小时。
3)再干燥：在10℃下干燥约10小时，干燥失重符合规定。
7、在真空干燥的条件下，压盖密封；
8、包装，成品检验合格后进行入库。
实施例12
处方：伏立康唑                            10g
      羟丙基-β-环糊精                    50g
      甘露醇                              100g
      注射用水                            适量
      共制成                              1000ml
制法：
1、将胶塞、铝盖、西林瓶处理后备用；
2、称取羟丙基-β-环糊精溶解到约700ml的注射用水中，备用；
3、称取伏立康唑加入到以上溶液中，搅拌溶解(约5小时)，加入甘露醇溶解。
4、用0.1％的活性炭在80℃下吸附15分钟，脱炭过滤，用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行检验。
5、检验合格的药液稀释到全量，每20ml灌装于30ml的西林瓶中；
6、真空干燥：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上在-40℃下预冻4小时；
2)升华干燥：将冷凝器温度下降至-45℃以下，启动真空泵，待真空度达到一定数值 后，缓缓打开蝶阀，当干燥箱内的真空度达13.33Pa(0.1mmHg)以下关闭冷冻机，通过隔板下的加热***缓缓加热，使冻结产品的温度逐渐升高至-20℃。整个升华干燥过程约24小时。
3)再干燥：在10℃下干燥约10小时，干燥失重符合规定。
7、在真空干燥的条件下，压盖密封；
8、包装，成品检验合格后进行入库。
实施例13
处方：伏立康唑                            10g
      羟丙基-β-环糊精                    400g
      注射用水                            适量
      共制成                              1000ml
制法：
1、将胶塞、铝盖、西林瓶处理后备用；
2、称取羟丙基-β-环糊精溶解到约700ml的注射用水中，备用；
3、称取伏立康唑加入到以上溶液中，搅拌溶解。(约5小时)
4、用0.1％的活性炭在80℃下吸附15分钟，脱炭过滤，用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行检验。
5、检验合格的药液稀释到全量，每20ml灌装于30ml的西林瓶中；
6、真空干燥：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上在-40℃下预冻4小时；
2)升华干燥：将冷凝器温度下降至-45℃以下，启动真空泵，待真空度达到一定数值后，缓缓打开蝶阀，当干燥箱内的真空度达13.33Pa(0.1mmHg)以下关闭冷冻机，通过隔板下的加热***缓缓加热，使冻结产品的温度逐渐升高至-20℃。整个升华干燥过程约24小时。
3)再干燥：在10℃下干燥约10小时，干燥失重符合规定。
7、在真空干燥的条件下，压盖密封；
8、包装，成品检验合格后进行入库。

Claims (2)

1.一种制备式I化合物的方法，
Figure FSB00000916631000011
式I
其特征在于：
(1)按照如下方法制备Z代表锌，n＝2的式III化合物：式V化合物在锌-铜合金的作用下，制得式III化合物，其不经纯化直接应用于定向合成反应中；
或按照如下方法制备Z代表铝，n＝3的式III化合物：式V化合物经消除制得式VI化合物，在氢化铝的作用下，制得式III化合物，其不经纯化直接应用于定向合成反应中；
式III    式V    式VI
(2)用式II化合物与式III化合物在有机钛类和手性配体催化剂作用下定向合成，高选择性地制得式IV化合物，
Figure FSB00000916631000013
式II
Figure FSB00000916631000014
式IV；
其随后经氢化脱卤，拆分制备得到式I化合物；
X代表卤素；Y代表卤素；
所述有机钛类为钛酸四异丙酯；所述手性配体催化剂为手性1，1’-双-2-萘酚或手性5，5’，6，6’，7，7’，8，8’-八氢-1，1’-双-2-萘酚。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，卤素为氯、溴或碘。
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Asymmetric Catalytic Alkylation of Aldehydes with Diethylzinc Using a Chiral Binaphthol-Titanium Complex;Maki Mori et. al.;《Tetrahedron Letters》;19971231;第38卷(第35期);第6233-6236页 *
Enantioselective addition of diethylzinc to aromatic aldehydes catalyzed by titanium-5,5",6,6",7,7",8,8"-octahydro-l,l"–bi-2-naphthol complex;Fu-Yao Zhang et. al.;《Tetrahedron:Asymmetry》;19971231;第8卷(第21期);第3651-3655页 *
Fu-Yao Zhang et. al..Enantioselective addition of diethylzinc to aromatic aldehydes catalyzed by titanium-5,5",6,6",7,7",8,8"-octahydro-l,l"–bi-2-naphthol complex.《Tetrahedron:Asymmetry》.1997,第8卷(第21期),第3651-3655页.
Maki Mori et. al..Asymmetric Catalytic Alkylation of Aldehydes with Diethylzinc Using a Chiral Binaphthol-Titanium Complex.《Tetrahedron Letters》.1997,第38卷(第35期),第6233-6236页.

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