KR930011039B1 - 트리아졸 항진균제 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

트리아졸 항진균제
본 발명은 항진균 작용을 갖는 트리아졸 유도체에 관한 것이다.
더욱 특히 본 발명은 사람을 포함한 동물에서 진균 감염의 치료에 유용한 2-아릴-3(3-할로피리딘-4-일 또는 5-할로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)알칸-2-올 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물중 일부는 유럽 특허원 제89307920.2호(EP-A-0357241)에 일반적인 의미가 기술되어 있지만 이들 중 어느 것도 구체적으로 기술되거나 예시되어 있지 않다.
본 발명에 이르고, 본 발명의 화합물은 더 오랜 반감기(
Figure kpo00001
값)를 초래하는 예기치 않게 우수한 약물 운동성에 주로 기인하는, 특히 아스퍼길루스(Asper gillus) spp. 진균에 대한 매우 높은 수준의 항진균 작용을 갖는다고 밝혀졌다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 항진균제를 제공한다.
Figure kpo00002
상기식에서, R은 할로, -CF3및 OCF3중에서 각각 독립적으로 선택된 치환제 1내지 3개에 의해 지환된 페닐이고 : R1은 (C1내지 C4)알킬이며 : R2는 H 또는(C1내지 C4)알킬이고; X는 CH 또는 N이며; Y는 F 또는 Cl이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 상기 정의에서, 할로는 F, Cl, Br 또는 I 이고(C3및 C4)알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸 및 에틸이다.
R의 예에는 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-요오드페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2, 4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 4-브로모-2,5-디플루오로페닐 및 2-트리플루오로 메톡시페닐이 포함된다.
R은 바람직하게는 할로 치환제 1내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개로 치환된 페닐이다.
더욱 바람직하게는 R은 플루오로 및 클로로중에서 각각 독립적으로 선택된 치환제 1또는 2개로 치환된 페닐이다.
바람직한 R의 개객의 양태에는 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 및 2,4-디클로로페닐이 포함된다.
가장 바람직한 R은 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2,4-디클로로페닐이다.
바람직하게는 R1은 메틸이다.
바람직하게는 R2는 H 또는 메틸이다.
가장 바람직하게는 R2는 H이다.
바람직하게는 R1은 메틸이고 R2는 H 또는 메틸이다.
가장 바람직하게는 R1은 메틸이고 R2는, H이다.
바람직하게는 X는 N이다.
바람직하게는 Y는 F이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 수소 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 염 등의, 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된 산 부가염이 포함된다.
적합한 약제학적 염에 대한 재검토를 위해 베르지(Berge)등의 문헌[참조 : J.Pharm.Sci., 66, Ⅰ-19(1977)]을 참조한다.
R1과 R2와 동일한 경우, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하나의 키랄 중심을 함유하고 따라서 한쌍의 에난티오머(라세메이트)로서 존재한다.
R1과 R2가 상이한 경우, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 적어도 2개의 키랄중심(※)을 함유하고 따라서 적오도 2개의 부분입체이성체 쌍의 에난티오머, 즉 하기 일반식으로서 존재한다.
Figure kpo00003
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 개개 입체이성체 둘다를 이의 혼합물과 함께 포함한다. 부분입체이성체의 분리는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 적절한 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물에 대한 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그라피 또는 H.P.L.C.에 의해 수행가능하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 개개의 에난티오머는 또는 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 또는 적절한 키랄 지지체를 사용하는 라세메이트의 H.P.L.C., 또는 라세메이트와 적절한 광학적 활성산(예 : 1R(-)- 또는 1S-(+)-10-캄포르설폰산)을 반응시켜 형성된 부분입체이성체 염의 분별 결정화에 의해 분해시켜 제조할 수 있다.
R2가 H인 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 2R, 3S-배치, 즉
Figure kpo00004
을 갖는다.
Figure kpo00005
본 발명에 의해 제공되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
1) 일반식 (Ⅰ)의 화합물 모두는 반응도식 1에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, R, R1, R2, X 및 Y는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
전형적인 방법에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 적절한 염기(예 : 리튬 디이소프로필아미드, 또는 나트륨 또는 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드)의 약 1당량을 가함으로써 양성자 제거시키고 생성된 염 (바람직하게는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염)은 동일반응계내에서 일반식(Ⅲ)의 케톤과 반응시킨다. 이 반응은 통상적으로 적절한 유기 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 디에틸에테르)중에서 및 불활성 대기(예 : 질소 또는 아르곤)하에서 -80 내지 -50℃, 바람직하게는 -70 내지 -60℃에서 수행한다.
일반식(Ⅱ)의 출발물질은 공지된 화합물[참조 : D.L.Comins et al, Heterocycles, 22, 339(1984)]이거나 문헌 전례에 따른 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반식(Ⅲ)의 출발물질은 공지된 화합물[참조 : 유럽 특허원 제44605호, 제69442호 또는 영국 특허원 제 1464224호]이거나 이 참조문헌에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
2) 일반식(Ⅰ)의 화합물 모두는 또한 반응도식 2에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, R, R1, R2, X 및 Y는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z는 적절한 이탈 그룹, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 (C1내지 C4)알칸설포닐옥시(예 : 메탄설포닐옥시)이다. 1H-1,2,4-트리아졸의 적절한 염기 염의 예는 알칼리 금속, 바람직하게는 나트륨 및 칼륨, 및 테트라알킬암모늄, 바람직하게는 테트라-n부틸암모늄[참조 : 미합중국 특허원 제4259505호]염이다.
반응은 바람직하게는 출발물질로서 일반식(Ⅳ)의 에폭사이드를 사용하여 수행한다. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 본 공정에서 사용하는 경우, 반응 메타니즘은 일반식(Ⅳ)의 상응하는 에폭사이드가 반응 조건하에 동일 반응계내에서 제조됨을 최소한 부분적으로 나타낼 수 있다. 그러므로, 본 공정은 이런 점에서 출발물질로서 일반식(Ⅳ)의 에폭사이드를 사용하는 것과 유사하다.
1H-1,2,4-트리아졸의 염기 염을 사용하는 경우, 반응은 통상적으로 적절한 유기 용매(예 : N, N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란)중 실온 내지 100℃에서 수행하고, 바람직하게는 1H-1,2,4-트리아졸의 나트륨 염을 사용하는 경우 약 60℃에서 및 상응하는 테트라-n-부틸 암모늄 염을 사용하는 경우 약 실온에서 수행한다.
또는, 반응은 추가의 적절한 염기(예 :
Figure kpo00008
또는
Figure kpo00009
)의 존재하에 바람직하게는 적절한 용매 (예 : N. N-디메틸포름아미드, 메탄올 또는 수성 아세톤)중 50 내지 100℃에서 1H-1,2,4- 트리아졸을 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 중간체는 반응도식 3 및 4에 나타낸 하기 방법에 의해 요약된 바와 같은 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다 :
Figure kpo00010
상기식에서, R, R1, R2, X 및 Y는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z는 이탈 그룹, 바람직하게는 Cl 또는 Br이다.
전형적인 방법에서 일반식(Ⅱ)의 화합물은 적절한 염기(예 : 리튬 디이소프로필아미드, 또는 나트륨 또는 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드)의 약 1당량을 가함으로써 양성자 제거시키고 생성된 유기금속 중간체는 동일 반응계내에서 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킨다. 이 반응은 통상적으로 적절한 유기 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 디에틸에테르)중에서 및 불활성 대기(예 : 질소, 또는 아르곤)하게 -80 내지 -50℃, 바람직하게는 약 -70℃에서 수행한다. 형성된 일반식(Ⅵ)의 화합물은 분리할 필요가 없으며 일반적으로 고온(예 : 실온)에서 교반시킨 후 동일반응계내에서 폐환시켜 일반식(Ⅳ)의 옥시란을 제조한다.
Z가 클로로 또는 브로모인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 또한 무수 조건하에서 일반식(Ⅳ)의 에폭사이드와 적절한 수소 할라이드를 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기식에서, R, R1, R2, X 및 Y는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z는 적절한 이탈 그룹, 예를 들어 Cl, Br, I 또는 메탄설포닐옥시이다.
전형적인 방법에서, 일반식(Ⅷ), (Ⅸ) 또는(Ⅹ)의 화합물은 하기 일반식의 화합물을 적절한 염기(예 : 리륨 디이소프로필아미드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드) 약 1당량과 경우에 따라 양성자 제거시켜 유도된 유기금속 중간체와 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 에스테르로부터 직접 제조한다.
Figure kpo00012
또는
Figure kpo00013
상기식에서, R, R1, R2, X 및 Y는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
이 반응은 통상적으로 적절한 유기 용매(예 : 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르)중에서 및 불활성 대개(예 : 질소 또는 아르곤)하에 -80 내지 -50℃, 바람직하게는 약 -70℃에서 수행한다.
또는, 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 화합물은 일반식(Ⅷ) 또는 (Ⅸ)의 화합물을 각각 적절한 염기(예 : 수소화나트륨) 약 1당량과 반응시킨 후 생성된 카르보음이온을 동일반응계내에서 적절한 알킬화제로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 통상적으로 적절한 유기 용매 (예 : N, N-디메틸포름아미드)중에서 0℃ 내지 실온에서 수행한다.
바람직하게는, 일반식(Ⅷ) 또는 (Ⅸ)의 화합물의 알킬화는 0℃ 내지 실온에서 및 통상적으로 실온에서 NaOH/[CH3(CH2)3]4N
Figure kpo00014
Figure kpo00015
HSO4/H2O/CHCl3/{(C1내지 C4)알킬}Z1(여기서, Z1은 바람직하게는 요오드이다)를 사용하는 등의 상 전이 조건하에서 수행한다.
일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 케톤의 에폭시화는 디메틸옥소설포늄 메틸라이드[참조 : J.A.C.S.[1965], 87, 1353] 또는 클로로메틸리륨[참조 : Tet.Lett.[1986], 795]을 사용하는 등의 통상적인 방법을 사용하여 수행한다.
3) R, R1, R2및 Y가 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고 X가 N인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응도식 5에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다 :
Figure kpo00016
상기식에서, R, R1, R2및 Y는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 H 및 환원에 의해 선택적으로 제거된 그룹중에서 선택되며, 단, Z2및 Z3은 둘다 H일 수 없다. 바람직하게 Z2는 환원에 의해 선택적으로 제거된 그룹이고 Z3은 H이다. 환원에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 그룹은 바람직하게 할로(F, Cl, Br 또는 I로서 정의됨)이고 가장 바람직하게는 클로로이다.
언급된 그룹이 할로, 바람직하게 클로로인 경우, 바람직한 환원법은 가수소분해에 의한 것이다. 전형적인 방법에서, 일반식(XI)의 화합물은 적절한 촉매(예 : 목탄상 팔라듐) 및 적절한 용매(예 : 에탄올)를 사용하여 임의로는 추가로 적합한 염기(예 : 아세트산 나트륨)의 존재하에서 가수소분해시킨다. 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 및 1내지 5기압(100KPa 내지 500KPa)의 압력하에서 수행하지만 약 실온 및 약 대기압에서 만족스럽게 진행된다.
Z2및 Z3중 하나가 H이고 다른 것이 환원에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 그룹인 일반식(XI)의 중간체는 반응도식 6에 나타난 바와 같이 통상적으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00017
상기식에서, R, R1, R2및 Y는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z2및 Z3중 하나가 H이고 다른 것이 환원에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 그룹이다.
이 반응은 방법(1)에서 기술한 바와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
Z2및 Z3중 하나가 H이고 다른 것이 환원에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 그룹인 일반식(XI)의 중간체는 또한 방법(2)에서 기술한 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(XII)의 출발물질은 하기 제조부분에서 예시한 바와 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
Z2및 Z3가 각각 환원에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 그룹인 일반식(XI)의 중간체는 통상적인 방법을 사용하여 반응도식 7에 나타난 바와 같이 제조할 수 있는 적절한 에폭사이드 출발물질에 사용함으로써 방법(2)에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00018
상기식에서, R, R1, R2및 Y는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z2및 Z3은 각각 환원에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 그룹이며, Z4는 클로로 또는 (C1내지 C4)알콕시이다.
상기 반응들은 모두 통상적으로 이의 수행을 위한 적절한 시약 및 반응조건, 및 목적하는 생성물을 분리시키기 위한 방법은 문헌 방법에 따라서 및 이의 실시예를 참조로써 본 분야의 숙련가에게 널리 공지되어있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 유리 염기 및 목적하는 산을 함유하는 용액들을 함께 혼합하여 용이하게 제조한다. 염은 일반적으로 용액으로부터 염출되고 여과에 의해 수거되거나 용매를 증발시켜 회수된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 사람을 포함한 동물의 진균 감염을 치료 또는 예방 처리하는데 유용한 항진균제이다. 예를 들어 이들은 다른 유기체주에서도 캔디다(Candida), 트리코파이톤(Trichophyton), 마이크로스포럼(Microsporum) 또는 에피더모파이톤(Epidermophyton)의 종에 의해 야기되는 사람의 국부 진균 감염을 처리하거나 캔디다 알비칸스(albicans)(예 : 아구창 및 직의 켄디다아시스)에 의해 야기되는 점막 감염에서 유용하다.
이들은 또는 캔디다(예 : 켄디다 알비칸스), 크립토콕쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스퍼길루스 플라버스(Aspergillus flavus), 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 콕키디오이데스(Coccidioides) 파라콕키디오이데스(Paracoccidioides), 히스토플라스마(Histoplasma) 또는 블라스토마이세스(Blastomyces)의 종에 의해 야기되는 전신 진균 감염의 처리에서 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 임상적으로 중요한 아스퍼길투스 spp. 진균에 대한 뜻밖의 우수한 활성을 갖는다고 밝혀졌다. 이것은 주로 더 오랜 반감기(
Figure kpo00019
값)를 초래하는 뜻밖의 우수한 약물운동성으로 기인한 것이다.
화합물의 항진균 작용에 대한 시험관내 평가는 특정 미생물의 성장이 발생하지 않는 시점에서의 시험 화합물의 농도인 최소 억제 농도(m.i.c.)를 적절한 배지에서 결정함으로써 수행할 수 있다. 실제로, 각각에서 특정 농도의 시험 화합물에 혼입시킨 일련의 아가 플레이트는 예를 들어, 캔디다 알비칸스의 표준 배양액으로 접종시킨 다음 각각의 플리이트는 37℃에서 48시간동안 배양한다. 그런후에 플레이트는 진균의 성정이 존재하는지의 여부에 대해 검사하고 적절한 m.i.c. 값을 적어둔다. 이러한 시험에서 사용된 다른 미생물에는 아스퍼길루스 푸미가투스, 트리코파이투 spp., 마이크로스퍼럼 spp., 에피더모파이톤 플록코섭, 콕시디오이데스 이미티스(immitis) 및 토룰롭시스 글라브라타(Torulopsis glabrata)가 포함될 수 있다.
본 화합물의 생체내 평가는 캔디다 알비칸스 또는 아스퍼길루스 푸미가투스의 균주등으로 접종시킨 마우스에 복강내 또는 정맥내 주사, 또는 경구 투여에 의해 일련의 용량 농도에서 수행할 수 있다. 활성은 일단의 비처리된 마우스가 치사된 후 일단의 처리된 마우스의 생존율을 기준으로 한다. 화합물의 감염의 치사효과에 대한 50% 예방율 (
Figure kpo00020
)을 제공하는 용량 농도를 주지한다. 아스퍼길루스 spp. 감염 모델에 대해서, 세트(set) 용량후 감염이 치료된 마우스의 수를 활성에 대한 추가 평가로 한다.
인체 사용에 대해, 일반식(Ⅰ)의 항진균 화합물 및 이의 염은 단독으로 투여할 수 있지만 일반적으로 목적하는 투여 경로 및 약제학적 표준 실행에 관련해서 선택된 약제학적 담체와 첨가 혼합물로 투여될 것이다. 예를 들어, 이들은 전분 또는 락토스 등의 부형제를 함유하는 정제형으로 또는 캡슐 또는 포낭을 단독으로 또는 부형제와의 첨가 혼합물을 또는 엘릭서, 또는 향료 또는 착색제를 함유하는 용제 또는 현탁제 형태로 경구 투여할 수 있다. 이들은 비경구적으로 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하내로 주사할 수 있다. 비경구 투여를 위해 이들을 다른 물질, 예를 들어 혈액과의 등장 용액을 만들기에 충분한 염 또는 글루코즈를 함유하는 멸균 수용액의 형태에서 사용함이 최선이다.
수성 매체에서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용해도는 적절한 약제학적 조성물의 제조에서 사이클로덱스트린이 하이드록시알킬 유도체와 착화합시켜 향상될 수 있다. 바람직하게는 사용되는 사이클로덱스트린은 α-, β 또는 γ-사이클로덱스트린이고 가장 바람직하게는 β-사이클로덱스트린이다. 바람직하게 하이드록시알킬유도체는 하이드록시프로필 유도체이다.
사람 환자에게 경구 또는 비경구 투여하기 위해, 일반식(Ⅰ)의 항진균성 화합물 및 이의 염의 매일 용량 농도는 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여될 때 0.01 내지 20mg/kg(단일 또는 분할된 용량)이다. 본 화합물의 정제 또는 캡슐제는 경우에 따라 한번에 또는 2회 이상으로 투여하기 위해 5mg 내지 0.5g의 활성 화합물에 함유할 것이다. 어떤 경우에든 의사는 개개 환자에게 가장 적합한 실제 용량을 결정하며 이는 연령, 체중 및 특정 환자의 반응에 따라 다양할 것이다. 상기 용량은 평균적인 경우의 예이다 : 물론 더 높거나 낮은 용량 범위가 유리한 개개의 경우가 있을 수 있으며 이는 본 발명의 범주내이다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 항진균성 화합물은 좌제 또는 페사리 형태로 투여할 수 있거나 이들은 로션제, 용제, 크림제, 연고제 또는 분말제의 형태로 국부적용할 수 있다. 예를들어, 이들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체파라핀의 수성 유제로 이루어진 크림제로 혼입될 수 있거나 이들은 필요에 따라 안정화제 및 보존제와 함께 백색왁스 또는 백색연질 파라핀 기제로 이루어진 연고제로 1 내지 10%의 농도에서 혼입될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약제, 특히 항진균제로서 사용하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 항진균제의 제조를 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 또한 동물을 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 조성물로 처리함을 특징으로 하여, 진균 감염을 치료하거나 예방하기 위해 동물(인간을 포함)을 처리하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 신규한 일반식(IV), (VI) 및 (XI)의 중간체, 4-에틸-5플루오로피리미딘 및 4-클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘을 제공한다.
하기 실시예는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 예시한다. 하기 실시예 또는 제조방법에서 언급된 에나티오머 쌍 B 및 실시예 1, 3, 4 및 5(이들 각각에서 오직 2개의 가능한 에난티오머 쌍중 하나만을 수득한다.)의 생성물은 2R,3S- 및 2S,3R-에난티오모의 라세믹 혼합물이라고 생각된다.
[실시예 1]
3-(3-클로로피리딘-4-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
Figure kpo00021
-60℃ 및 질소 대기하에서 무수 THF(60ml)중 디이소프로필아민(1.01g, 10mmol)의 용액에 헥산중 n-부틸 리듐의 1.6M 용액(6.25ml, 10mmol)을 적가한다. 혼합물이 -20℃로 가온되도록한 후 -70℃로 재냉각시키고 -70℃에서 리튬 이이소프로필아미드(LDA)의 생성용액(10mmol)에 3-클로로-4-에틸피리딘(1.41g, 10mmol)을 적가한다[참조 : D.L. Comins et al, Heterocycles, 22, 339(1984)].
생성된 혼합물을 강시 온도에서 15분 동안 교반시킨 후 THF(15ml)중 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올 (2.23g, 10mmol)의 용액을 가한다. 이 혼합물이 30분 동안 실온으로 가온되도록 하고 반응은 물(30ml)을 가함으로써 급냉시킨후 에틸 아세테이트(3×60ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물은 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨 후 감압하에서 농축시킨 다음 표제 화합물을 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카상의 ＂섬광＂크로마토그라피에 의해 분리시킨다. 생성물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다(수율=0.46g)
융점 182 내지 184℃.
C17H15ClF2N4O의 원소 분석 :
실측치(%) : C : 55.76, H : 4.15, N : 15.23
계산치(%) : C : 55.93, H : 4.14, N : 15.36
[실시예 2]
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
Figure kpo00022
본 반응은 출발물질로서 3-클로로-4-에틸피리딘 대신 4-에틸-3-플루오로피리딘을 사용하여 실시예1에서 기술한 바와 유사한 방법 (참조 : 제조방법1)에 의해 수행한다. 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 조악한 반응 생성물의 칼럼 크로마토그라피는 적절한 분획의 혼합 및 증발후에 우선 표제 화합물이 에난티오머 쌍 A(융점 178 내지 181℃)를 수득하며 이를1H-NMR 분광분석법에 의해 식별한다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.6(d, 3H). 3.95(q, 1H), 4.7 및 5.15(AB q, 2H), 5.1(s, 1H(OH)_, 6.35(m, 1H), 6.7(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.45(t, 1H), 7.8(s, 1H), 7.95(s, 1H), 8.15(s, !H), 8.25(d, 1H)ppm.
95:5 에틸 아세테이트/메탄올로의 추가 용출은 , 적절한 분획의 혼합 및 증발후에 불순한 표제 화합물, 에난티오머 쌍 B를 제공한다. 이를 용출제로서 93:7:1디클로로메탄/메탄올/0.880 수성 암모니아를 사용하여 실리카상에서의 칼럼 크로마토그라피에 의해 추가 정제한다. 적절한 분획을 합하고 증발시켜 디에틸에테르로 저작시킨후 표제 화합물, 에난티오머 쌍 B(융점 188 내지 189℃)를 수득한다.
C17H15F3N4O·0.25H2O의 원소분석 :
실측치(%) : C : 57.87, H : 4.43, N : 15.88
계산치(%) : C : 57.63, H : 4.32, N : 15.71
에난티오머 쌍 B는 키랄 지지체(CHIRACEL
Figure kpo00023
OG)를 사용하고 1 : 1 이소프로판올/헥산으로 용출시키면서 H.P.L.C.에 의해 분해한다. 적절한 분획은 합하고 증발시켜 각각이 키랄 지지체로 오염된 분해된 개개의 에난티오머를 제조한다.
각각의 불순한 에난티오머는 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(95 : 5)을 사용하여 실리카상에서 칼럼 크로마토그라피시켜 추가 정제한다. 적절한 분획은 합하고 증발시켜 헥산/디에틸 에테르로 저작시킨후 정제된 개개의 에난티오머를 수득한다.
융점 57 내지 59℃ 및
Figure kpo00024
-59°(메탄올중 C=1mg/ml)의 한 에난티오머 및 융점 56 내지 57℃ 및
Figure kpo00025
+59°(메탄올중 C=1mg/ml)의 다른 에난티오머를 수득한다.
[실시예 3 내지 6]
하기 일반식의 도표 작성된 화합물은 출발물질로서 적절한 4-에틸-3-할로피리딘 및 1-(할로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올을 사용하여 실시예1에서 기술한 바와 유사한 방법에 의해 제조한다 :
Figure kpo00026
(1) 칼럼 크로마토그라피는 용출제로서 2 : 1 에틸 아세테이트/디클로로메탄에 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 구배 용출로서 실리카상에서 수행한다. 수득한 생성 고체는 디에틸 에테르로 저자하여 목적하는 생성물을 제조한다.
(2) 출발물질을 위해 참조로서 실시예 1을 참조한다.
(3) 출발물질을 위해 제조방법 1을 참조한다.
(4) 칼럼 크로마토그라피는 용출제로서 2 : 1 에틸 아세테이트/티클로로메탄에 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 구배 용출로서 실리카상에서 수행한다. 적절한 분획은 합하고 증발시키며 수득한 물질은 용출제로서 93 : 7 : 1 디클로로메탄/메탄올/0.880 수성 암모니아를 사용하여 실리카상에서 칼럼 크로마토그라피시켜 추가 정제한다. 적절한 분획은 합하고 증발시키며 잔사는 디에틸 에테르로 저작하여 목적하는 생성물을 수득한다.
(5) 수득한 에난티오머 쌍은 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여 H.P.L.C.에 의해 분해한다.
이에 의해 융점 83 내지 84℃ 및
Figure kpo00027
-80°(메탄올중 C=1mg/ml)인 것과 융점 78 내지 79℃ 및
Figure kpo00028
+82°(메탄올중 C=1mg/ml)인 것의 개개의 에난티오머를 수득한다.
(6) 칼럼 크로마토그라피는 용출제로서 80 : 20 : 1.5 헥산/이소프로판올/0.880 수성 암모니아를 사용하여 실리카상에서 수행한다. 적절한 분획은 합하고 증발시켜 수득한 물질은 용출제로서 97 : 3 에틸 아세테이트/에탄욜을 사용하여 실리카상에서 칼럼 크로마토그라피시켜 추가 정제한다. 적절한 분획은 합하고 증발시켜 분리된 에난티오머 쌍을 제조한다. 각각의 에난티오머 쌍은 디에틸 에테르로 저작하여 목적하는 생성물을 제조한다.
(7) 수득한 에난티오머 쌍은 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여 H.P.L.C.에 의해 분해한다.
[실시예 7]
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
Figure kpo00029
에탄올(20ml)중 3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-6-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1, 2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 에난티오머 쌍 B(제조방법 2(ⅲ) 참조) (0.307g, 0.8mmol)의 용액은 10% 목탄상 팔라듐 (30mg) 및 아세트산 나트륨((0.082g, 1mmol)의 존재하에 대기압 및 실온에서 수소화시킨다. 5시간후에 10% 목탄상 팔라듐 10mg을 추가로 가하고 수소화는 1시간동안 추가로 계속한다. 촉매는 여과에 위해 제거하고 여액은 진공하에서 농축시킨다. 용출제로서 97 : 3 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 실리카상에서 잔사를 ＂섬광＂크로마토그라피시키는 경우 적절한 분획을 혼합하고 증발시킨 다음 디에틸에테르로 저작시킨 후 표제 화합물, 에난티오머 쌍 B(0.249g, 89%)(융점 127℃)를 제조한다.
C16H14F3N5O의 원소분석 :
실측치(%) : C : 55.08, H : 4.00, N : 19.96
계산치(%) : C : 55.01, H : 4.01, N : 20.05
표제 화합물, 에난티오머 쌍 B 샘플 (0.105g, 0.3mmol) 및 1R-(-)-10-캄포르설폰산(0.07g, 0.3mmol)을 메탄올 (4ml)중에 용해한 다음 0℃로 2시간 동안 냉각시킨다. 생성된 결정 고체는 여과에 의해 수거하여 2R, 3S-2-(2,4-디플루오로페닐)3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 1R-(-)-10-캄포르설포네이트·0.5 메탄올(0.06g)를 수득한다.
융점 176℃,
Figure kpo00030
-49.5°(메탄올중 C=2mg/ml)
C26H30F3N5O5S·0.5CH3OH의 원소분석 :
실측치(%) : C : 53.09, H : 5.36, N : 11.43
계산치(%) : C : 53.27, H : 5.36, N : 11.73
화합물의 절대 배치는 단일 결정 X-선 분석에 의해 확인 된다.
결정화로부터의 여액은 진공하에서 증발시키고 디클로로메탄(10ml)과 포화 수성 중탄산나트륨 용액(5ml)사이에서 분배한다. 우기층은 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에서 농축시킨다. 잔사 및 1S-(+)-10-캄포르설폰산(0.46g, 0.2mmol)을 메탄올(3ml)중에 용해한 다음 0℃로 2시간동안 냉각시킨다. 결정 고체는 여과에 의해 수거하여
Figure kpo00031
1S-(+)-10캄포르설포네이트·0.5 메탄올(0.052g)을 수득한다.
융점 176℃,
Figure kpo00032
+54.5°(메탄올중 C=2mg/ml)
C26H30F3N5O5S·0.5CH3OH의 원소분석 :
실측치(%) : C : 53.27, H : 5.31, N : 11.64
계산치(%) : C : 53.27, H : 5.36, N : 11.73
상기 방법에 따라 제조된 1R-(-)-10-캄포르설포네이트 염의 샘플(1.22g, 2.1mmol)은 디클로로메탄(20ml)과 포화 수성 중탄산나트륨(3ml) 사이에서 분배한다. 유기층은 물(5ml)로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시킨후 여과하고 진공하에서 증발시켜
Figure kpo00033
융점 127℃,
Figure kpo00034
-62°(메탄올중 C=1mg/ml).
상기 방법에 따라 제조된 1S-(+)-10-캄포르설포네이트 염의 샘플(1.17g, 2.0mmol)은 1R-(-)-10-캄포르설포네이트 염에 대해 상기와 유사한 방법에 의해 처리하여
Figure kpo00035
융점 127℃,
Figure kpo00036
+59.5°(메탄올중 C=2mg/ml)
[실시예 8]
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 에난티오머 쌍 B
Figure kpo00037
THF(200ml)에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF중 1.0M 용액 79ml)를 가하고 용액은 질소하에서 -65℃로 냉각시킨다. THF(100ml)중 4-에틸-5-플루오로피리미딘(10g)의 용액(제조방법8참조)을 30분에 걸쳐 가한다. -65℃에서 3시간동안 교반시킨후, 엷은 슬러리는 THF(100ml)중 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올(17.7g)의 용액으로 30분동안 적가 처리한다. 용액은 -65℃에서 1시간 동안 추가로 교반한 다음 아세트산 (20ml)으로 처리한다. -20℃로 가온한 후 용액은 물(200ml)로 세척한 다음 유기층은 분리하고 수성상의 에틸 아세테이트(200ml) 역추출물과 혼합한다. 합한 유기층은 감압하에서 농축시켜 디에틸 에테르(230ml)로 저작되고 여과된 고체를 제조한다. 여액은 감압하에서 농축시키고 용출제로서 1 : 1디에틸 에테르/에틸 아세테이트로 실리카상에서 크로마토그라피한다. 표제 화합물을 함유하는 분획은 합하고 감압하에서 농축시킨 다음 잔사는 용출제로서 1 : 1에틸 아세테이트/헥산으로 실리카상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획은 합하고 감압하에서 증발시켜 정제된 표제 화합물(0.82g)을 제조한다.
융점 125 내지 127℃
C16H14F3N5O의 원소분석 :
실측치(%) : C : 54.89, H : 4.06, N : 19.66
계산치(%) : C : 55.01, H : 4.01, N : 20.05
[실시예 9]
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 에난티오머 쌍 A
표제 화합물은 출발물질로서
Figure kpo00038
에난티오머 쌍 A(제조방법 2(ⅲ) 참조)를 사용하여 실시예 7에서 사용한 바와 유사한 방법에 의해 제조한다.
이는 융점 137℃의 생성물을 제조한다.
C16H14F3N5O의 원소분석 :
실측치(%) : C : 54.89, H : 4.06, N : 19.82
계산치(%) : C : 55.01, H : 4.01, N : 20.05
[실시예 10]
3-(5-클로로피리미딘-4-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 에난티오머 쌍 B
Figure kpo00039
에탄올(20ml)중
Figure kpo00040
에난티오머 쌍 B(제조방법 6(ⅲ) 참조)(0.58g, 1.46mmol)의 용액을 10% 목탄상 팔라듐(45mg) 및 아세트산 나트륨(122mg, 1.5mmol)의 존재하에 대기압 및 실온에서 7시간동안 수소화시킨다. 그런 다음 촉매는 여과에 의해 제거하고 여액은 감압하에서 농축시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카상에서의 잔사의 ＂섬광＂크로마토그라피에 의해, 적절한 분획의 혼합 및 증발후, 융점 128℃인 표제 화합물(0.35g, 72%)을 제조한다.
C16H14ClF2N5O·0.3H2O의 원소분석 :
실측치(%) : C : 51.68, H : 3.89, N : 18.58
계산치(%) : C : 51.76, H : 3.94, N : 18.87
[실시예 11]
3-(5-클로로피리미딘-4-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 에난티오머 쌍 A
표제 화합물은 출발물질로서
Figure kpo00041
에난티오머 쌍 A(제조방법 6(ⅲ) 참조)를 사용하여 실시예 10에서 사용한 바와 유사한 방법에 의해 제조한다. 이에 의해1H-NMR 분광분석법에 의해 확인되는, 고무로서의 생성물을 수득한다.
Figure kpo00042
[실시예 12 내지 16]
하기 일반식의 도표 작성된 화합물은 출발물질로서 적절한 2-아릴-3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-6-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올을 사용하여 실시예 10에서 기술한 바와 유사한 방법에 의해 제조한다 :
Figure kpo00043
(1) 칼럼 크로마토그라피는 용출제로서 96 : 4 에틸라세테이트/메탄올을 사용하여 실리카상에서 수행한다.
(2) 칼럼 크로마토그라피는 용출제로서 이소부틸메틸 케톤을 사용하여 실리카상에서 수행한다.
(3) 출발물질에 대해 제조방법 3을 참조한다.
(4) 출발물질에 대해 제조방법 4를 참조한다.
(5) 출발물질에 대해 제조방법 5을 참조한다.
(6) 수득한 에난티오머 쌍은 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여 H.P.L.C.에 의해 분해한다.
[실시예 17]
2R,3S-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 부탄-2-올 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 수성 염분용액
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(몰 치환도=0.41, 1g)을 10ml 정량 플라스크에 놓고 증류수 (약 7ml)중에 용해한다. 염화 나트륨(90mg)을 용액중에 가하고 용해시킨 다음 용적을 증류수로 10ml로 만든다. 생성용액을 바이알에서 2R,3S-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 부탄-2-올(100mg)(실시예 7참조)에 가하고 혼합물은 15분 동안 초음파 처리한 다음 바이알의 기계 회전에 의해 2일 동안 추가 혼합시킨다. 그런 다음, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(200mg)의 추가량을 가하고 혼합물을 바이알의 기계 회전에 의해 1시간동안 혼합하여 표제용액을 제조한다.
하기 제조방법은 실시예에서 사용된 특정의 신규 출발 물질을 제조하는 방법에 대해 예시한다 :
[제조방법 1]
4-에틸-3-플루오로피리딘
Figure kpo00044
-70℃ 및 질소 대기하에서 무수 THF(400ml)중 LDA(200mmol)의 교반된 용액(실시예 1에서 사용한 바와 유사한 방법에 의해 제조됨)에 3-플루오로피리딘(20g, 200mmol)을 적가한다. 이 온도에서 30분 후에 에틸요오다이드(60g, 370mmol)를 반응물에 적가하고 혼합물이 -10 내지 -5℃로 서서히 가온되도록 하며 이때 발열반응이 발생하여 온도는 15 내지 20℃로 상승한다. 혼합물은 30분동안 추가로 교반한 후 반응물은 물(50ml)을 가함으로써 급냉시키고 유기상은 분리한다. 수성상은 에테르로 추출(3×50ml)하고 합한 유기층을 황산 마그테슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 생성된 액체는 대기압에서 증류시켜1H NMR 분광법에 의해 확인된 비점 154 내지 158℃인 표제 화합물 (13g)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) : δ=1.25(t, 3H, J=10Hz), 2.65(q, 2H, J=10Hz), 7.1(t, 1H, J=8Hz), 8.3(d, 1H, J=8Hz), 8.33(s, 1H)ppm.
[제조방법 2]
3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-6-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
Figure kpo00045
(ⅰ) 6-에틸-5-플루오로피리미딘-4-(3H)-온
0℃에서 메탄올(50ml)중 나트륨 메톡사이드(8.64g, 160mmol)의 용액에 메탄올(50ml)중 에틸 α-플루오로프로피오닐아세테이트[참조 : E.D. Bergmann et. al. J. Chem. Soc., 1959, 3278 및 D.H. Burton et. al, Tet. Lett., 30, 6113(1989)](12.9g, 80mmol) 및 포름아미딘 아세테이트(8.32g, 80mmol)의 용액을 가하고 생성된 혼합물은 0℃에서 1시간, 실온에서 밤새 및 최종적으로 환류하에서 30분동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 과량의 나트륨 메톡사이드는 방초산(10g)을 가함으로써 중화시킨다. 반응은 감압하에서 농축시키고 잔사는 뜨거운 에틸 아세테이트중에서 용해한 후 불용성 아세트산나트륨은 여과에 의해 제거하고 여액은 감압하에서 농축시킨다. 용축제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 잔사의 ＂섬광＂ 크로마토그라피에 의해 적절한 분획의 혼합 및 증발, 및 디에틸 에테르와의 저작 후, 융점 105 내지 206℃인 표제 화합물(5.5g, 48%)을 제조한다.
C6H7FN2O의 원소분석 :
실측치(%) : C : 50.38, H : 4.85, N : 19.63
계산치(%) : C : 50.70, H : 4.93, N : 19.72
표제 화합물은 또한 제조방법 7에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
(ⅱ) 4-클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘
(ⅰ)의 생성물(6.4g, 45mmol)과 포스포릴 클로라이드(30ml)의 혼합물을 환류하에서 3시간동안 가열시킨다. 과량의 포스포릴 클로라이드는 감압하에서 증류시켜 제거하고 잔사는 빙수로 붓는다. 생성된 혼합물은 메틸렌 클로라이드(3×50ml)로 추출하고 합한 유기추출액은 물로 세척한 후 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매는 감압하에서 제거하고 생성된 오일은 감압하에서 증류하여,1H NMR 분광분석법으로 확인되는, 22mmHg에서 비점이 74℃인 표제화합물(4.81g,66%)를 제조한다.
1H NMR(CDCl3) : δ=1.3(t, 3H, J=10Hz), 2.9(q, 2H, J=10Hz), 8.68(s, 1H)ppm.
(ⅲ)3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-6-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
-70℃ 및 질소 대기하에서 무수 THF1(50ml)중 LDA(20mmol)의 용액(실시예 1에서 사용하 바와 유사한 방법에 의해 제조됨)에 THF1(30ml)중 (ⅱ)의 생성물 (3.2g, 20mmol)의 용액을 15분동안 적가한다. 생성된 혼합물은 이 온도에서 3시간동안 교반시킨다. 생성된 용액에 THF(50ml)중 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올(4.46g, 20mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 -70℃에서 1시간 및 -50℃에서 추가 1시간 동안 유지시킨다. 반응물은 물(10ml)중 빙초산 (1.2g)의 용액을 가함으로써 급냉시키고 혼합물이 실온으로 가온되도록 한다. 유기상은 분리하고 수성상은 에틸 아세테이트(20ml)로 추출한 후 합한 유기층은 황산 마그테슘 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 용출제로서 3 :2에틸 아세테이트/디에틸 에테르를 사용하여 실리카 상에서 잔사를 칼럼 크로마토그라피시키는 경우, 적절한 분획의 혼합 및 증발, 및 디에틸 에테르와의 저작 후에, 우선 융점 92℃인 표제 화합물, 에난티오머 쌍 B(0.9g, 12%)를 수득한다.
C16H13ClF3N5O의 원소분석 :
실측치(%) : C : 49.93, H : 3.57, N : 18.17
계산치(%) : C : 50.06, H : 3.39, N : 18.25
추가로 용출시키는 경우, 적절한 분획의 혼합 및 증발 후에, 케톤 출발물질로 오염된 표제 화합물, 에난티오머 쌍 A를 수득한다. 이를 디에틸 에테르로 수회 재결정화시켜 정제하여 융점 132℃인 생성물을 제조한다.
C16H13ClF3N5O의 원소분석 :
실측치(%) : C : 49.93, H : 3.58, N : 18.23
계산치(%) : C : 50.06, H : 3.39, N : 18.25
(1) THF는 톨루엔으로 대체될 수 있다.
[제조방법 3 내지 5]
하기 일반식의 도표작성된 화합물은 출발물질로서 4-클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘 및 적절한 1-아릴-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-1일)에탄올을 사용하여 제조방법 2(ⅲ)에서 기술한 바와 유사한 방법에 의해 제조한다 :
Figure kpo00046
[제조방법 6]
3-(4,5-디클로로피리미딘-6-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
Figure kpo00047
(ⅰ) 6-에틸피리미딘-4-(3H)-온
5 내지 10℃에서 메탄올(451)중 나트륨 네톡사이드(4.19kg, 77.6mmol) 및 포름 아미딘 아세테이트(3.0kg, 28.8mol)의 용액에 메탄올(101)중 메틸 프로피오닐아세테이트(2.5kg, 19.2mol)의 용액을 첨가하는 동안의 온도를 20℃이하로 유지시키면서, 서서히 가한다. 생성된 혼합물은 실온에서 밤새 교반시킨 후 pH는 농염산을 가함으로써 7까지 조절한다. 반응 혼합물은 감압하에서 약 101용적으로 농축시키고 물(101)로 희석시킨 후 2-부탄온(2×301)로 추출한다. 합한 유기 추출물은 감압하에서 약 21용적으로 농축시키고 에틸 아세테이트(41)로 희석시킨다. 목적하는 생성물은 용액(2.4kg, 70%)으로부터 결정화하고 이소프로판올로부터 재결정화하여 융점 132내지 134℃의 생성물을 수득한다.
C6H8N2O의 원소분석 :
실측치(%) : C : 58.45, H : 6.37, N : 22.41
계산치(%) : C : 58.05, H : 6.50, N : 22.57
(ⅱ) 4,5-디클로로-6-에틸피리미딘
30 내지 60℃에서 농 염산 (120ml)중 6-에틸 피리미딘-4(3H)-온 ((ⅰ)의 생성물)(18.6g, 150mmol)의 용액에 수(18ml)중 과산화 수소의 30중량% 용액을 30분에 걸쳐 가하고(약한 발열반응이 발생한다) 생성도니 혼합물은 40℃에서 밤새 교반시킨다. 혼합물은 감압하에서 농축시키고 잔사는 톨루엔중에 현탁시키거나/용해시키고 톨루엔을 감압하에서 제거한다.
잔사를 인 옥시클로라이드(150ml)중에 용해하고 3시간동안 환류하에 가열시킨 후 과량의 인 옥시클로라이드는 감압하에서 제거한다. 잔사는 얼음/물로 붓고 메틸렌 클로라이드(3×50ml)로 추출한 후 합한 유기 추출물은 물 (30ml)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매는 감압하에서 제거하고 생성된 오일은 감압하에서 증류시켜 22mmHg에서의 비점이 104℃인1H NMR 분광분석법으로 확인되는 표제 화합물(5.4g, 20%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) : δ=1.3(t, 3H, J=10Hz), 3.04(q, 2H, J=10Hz), 8.75(s, 1H) ppm.
(ⅲ) 3-(4,5-디클로로피리미딘-6-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
-70℃에서 THF(50ml)중 LDA(13.6mmol)의 용약(실시예 1에서 사용한 바와 유사한 방법에 의해 제조됨)에 4,5-디클로로-6-에틸피리미딘((ⅱ)의 생성물)(2.37g, 13.3mmol)을 적가하고 생성된 용액은 이온도에서 10분동안 교반시킨다. THF(50ml)중 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올(2.97g, 13.3mmol)의 용액을 반응 온도가 -50℃이하를 유지하는 속도에서 반응 혼합물에 가한다. -70℃에서 1시간 및 -50℃에서 추가 1시간 동안 교반시킨후, 반응물은 10% 수성 아세트산(11ml)를 가함으로써 급냉시킨다. 유기상은 분리하고 수성상은 에틸 아세테이트(2×20ml)로 추출한 후 합한 유기층은 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 잔사는 디에틸 에테르 (25ml)로 저작하고 미반응된 케톤 출발물질 (1.7g)은 여과에 의해 제거한다. 여액은 감압하에서 농축시키고 용출제로서 65 : 35 에틸 아세테이트/디에틸 에테르를 사용하여 실리카 상에서 잔사를 섬광 크로마토그라피 시키는 경우, 적절한 분획의 혼합 및 증발, 및 디에틸 에테르와의 저작 후에, 우선 융점 124℃인 고체로서의 표제 화합물, 에난티오머 쌍 B(670mg, 13%)를 수득한다.
C16H13Cl2F2N5O의 원소분석 :
실측치(%) : C : 47.78, H : 3.33, N : 17.13
계산치(%) : C : 48.00, H : 3.25, N : 17.50
추가로 용출시키는 경우, 적절한 분획의 혼합 및 증발 및 디에틸 에테르와의 저작 후에, 융점 137℃인 고체로서의 표제 화합물, 에난티오머 쌍 A(527mg, 10%)를 수득한다.
C16H13Cl2F2N5O의 원소분석 :
실측치(%) : C : 48.02, H : 3.30, N : 17.39
계산치(%) : C : 48.00, H : 3.25, N : 17.50
[제조방법 7]
6-에틸-5-플루오로피리미딘-4-(3H)-온
Figure kpo00048
(ⅰ) 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘
25℃에서 인 옥시클로라이드(141.4g)에 분말화된 5-플루오로우라실(20g)을 가한다. 생성된 슬리리를 90℃로 가열하고, N, N-디메틸아닐린(37.3g)을 1시간에 걸쳐 가한다. 그런 다음 반응물은 한류하에서 5시간동안 가열시키고 인 옥시클로라이드 70g은 증류에 의해 제거한다. 그런 후에 혼합물은 25℃로 냉각시키고 0℃에서 1시간동안 분할적으로 3N HCl(200ml)로 급냉시킨다. 그런 다음 표제 화합물은 디클로로메탄(2×70ml)을 사용하여 혼합물때부터 추출한다. 합한 디클로로메탄 층은 물(50ml)로 세척하고 전공하에서 농축시켜1H NMR 및 질량 분광 측정법으로 확인된 오일(24g)을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) : δ=8.5(s, 1H) ppm.
질량 분광 측정법 : m/e=166.
(ⅱ) 2,4-디클로로-1,6-디하이드로-6-에틸-5-플루오로피리미딘
테트라하이드로푸란(56ml)중 마그네슘(4.27g)에 THF(19ml)중 브로모에탄(19g)의 용액을 5시간에 걸쳐 가한다. 0℃에서 이 슬러리에 1,2-디메톡시에탄(70ml)중 (ⅰ)의 생성물(24g)의 용액을 1시간에 걸쳐 가한다. 반응물은 빙초산(10g)을 사용하여 10℃에서 급냉시켜 다음 단계에서 직접 사용되는 표제 화합물의 용액을 제조한다.
(ⅲ) 2,4-디클로로-1,6-디하이드로-6-에틸-5-플루오로피리미딘
(ⅱ)의 생성물로서 수득한 용액에 수 (260ml)중 과망간산 칼륨(23g)의 용액을, 반응온도는 20℃ 이하로 유지시키면서 2시간에 걸쳐 가한다. 그런 다음, 5N 염산(30ml)을 가한 후 수(42ml)중 나트륨 메타비설파이트(14g)의 용액을 가한다. 혼합물의 탈색후 생성물은 에틸 아세테이트(250ml)로 추출한다. 그런 다음, 유기층을 농축시켜 오일을 제조한다. 오일은 디클로로메탄(50ml)과 2N 수산화나트륨(105ml) 사이에서 분배한 후 유기층은 5%염수(100ml)로 세척한다. 유기층을 농축시켜 다음 단계에서 직접 사용하는 표제 화합물의 용액을 제조한다.
(ⅳ) 2-클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온
(ⅱ)의 생성물로서 수득한 용액에 물(6ml)를 가한다. 혼합물은 80℃에서 교반시키고 4N 수산화나트륨(45ml)은 2시간에 걸쳐 서서히 가한다. 이 시간후에 반응물을 냉각시키고 디클로로메탄(15ml)으로 세척한다.
그런 다음, 수성층을 디클로로메탄(60ml)에 가하고 pH는 농염산으로 1로 조절한다. 유기층을 분리하여 pH는 농 암모니아 수용액을 사용하여 3으로 저절한다. 염화 암모니아의 침전물은 여과시켜 제거하고 여액은 15ml의 용적으로 농축시킨 다음 에틸 아세테이트(150ml)로 희석 시킨다. 이 용액은 30ml의 용적으로 농축시키고 형성된 표제 화합물의 결정물은 여과시켜 수거하고 건조시킨 다음(8g)1H NMR 및 질량 분광 측정법에 의해 확인한다.
1H NMR(dmso-d6) : δ= 7.3(상호 교환성), 2.4(m, 2H), 1.1(t, 3H) ppm.
질량 분광 측정법 : m/e=176
(ⅴ) 6-에틸-5-플루오로피리미딘-s4(3H)-온
에탄올(60ml)중의 (ⅳ)의 생성물(6g)에 아세트산 나트륨(5.5g) 및 5% 목탄상 팔라듐(0.6g)을 가한다.
혼합물은 3대기압에서 8시간동안 수소화시킨다. 촉매는 여과시켜 제거하고 여액은 10ml의용적으로 농축시킨 다음 물(2ml) 및 디클로로메탄(80ml)과 혼합한다. 톨루엔(32ml)을 가하고 용액은 5 내지 6ml 용적으로 농축시킨 다음 추가의 톨루엔(8ml)과 혼합한다. 분리시킨 표제 화합물의 결정물은 여과시켜 분리한 후1H NMR 및 질량 분광 측정법에 의해 확인한다.(수율=3.9g)
1H NMR(dmso-d6) : δ=8.0(s, 1H), 2.5(m,2H), 1.15(t, 3H)ppm.
질량 분광 측정법 : m/e=142
[제조 방법 8]
4-에틸-5-플루오로피리미딘
Figure kpo00049
2,4-디클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘(10g)(제조방법 7(ⅲ)참조), 아세트산 나트륨(8.83g), 5%목탄상 팔라듐(50% ＂습윤＂,2g) 및 메탄올(30ml)의 혼합물을 50℃ 및 3 대기압에서 5시간동안 소소화시킨다. 생성된 슬러리는 셀룰로즈-기본 여과 보조제를 통해 주의깊게 여과하고 패드는 추가의 메탄올(5ml)로 세척한 후 생성된 오렌지색 여액은 64℃ 및 대기압하에서 증류시켜 무색 증류액을 수득한다. 이를 물(300ml)과 에테르(40ml) 사이에서 분배하고 두 상을 분리시킨다. 오렌지색 상음 물(4×50ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음 용매는 감압하에 실온에서 제거하여 담황색 액체 (2.2g)로서 표제 화합물을 제조한다.
[제조 방법 9]
2-클로로-4-에틸-5-플루오로피리미딘
Figure kpo00050
(ⅰ) 2-메틸-2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-1,3-프로판디옥산, 디에틸 에스테르
수소화나트륨(60% 오일 분산액, 2.8g) 및 디에틸 메틸말로네이트(6g)을 THF(200ml)중에서 -10℃하에 반응시킨다. 30분후에 THF(25ml)중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(5g)(제조방법 7 참조)의 용액을 -10℃에서 30분에 걸쳐 가한다. 반응물은 디클로로메탄(200ml)과 물 (200ml) 사이에서 분배하고 아세트산으로 산성화시킨후 층을 분리한다. 유기층은 감압하에서 오일로 농축시키고 용출제로서 디클로로메탄올 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피한다. 이는, 적절한 분획의 혼합 및 증발후에,1H NMR 및 질량 분광측정법을 사용하여 확인된 표제 화합물(9g)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) : δ=8.5(d, 1H), 4.6(m, 4H), 1.9(s, 3H), 1.3(t, 3H) ppm.
질량 분광 측정법 : m/e=304
(ⅱ) 2-클로로-4-에틸-5-플루오로피리미딘
(ⅰ)의 생성물(3.2g)을 아세트산(25ml)중에 용해시키고 5N HCl(10ml)로 희석시킨다. 100℃에서 16시간동안 혼합물을 가열시킨 후, 혼합물을 냉각시키고 물(30ml)와 디클로로메탄(45ml) 사이에서 분배한다. 디클로로메탄 층을 분리하고 건조시킨후 감압하에서 농축시켜 오일을 제조한다. 표제 화합물은 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피시켜 분리한다. 생성물은1H NMR 및 질량 분광 측정법에 의해 확인한다.(수율=s350mg)
1H NMR(CDCl3) : δ=8.4(s, 1H), 2.9(m, 2H), 1.3(t, 3H) ppm.
질량 분광 측정법 : m/e=160
마우스에서 아스퍼길루스 푸미가투스에 대한 생체 활성 평가
상기의 발명한 설명중에서 개략된 일반적인 시험 방법을 사용하여, 일단의 마우수를 아스퍼길루스 푸미가루스의 균주로 접종시킨다. 그런 다음 각각의 마우스를 20mg/kg b. I. d의 표준 용량의 시험 화합물로 5일동안 처리한다. 그런후에 마우스를 10일째 날에 평가한다.
활성은, 비처리된 일단의 마우스가 치사된후, 처리된 일단의 생존 마우스, 및 또한 감염이 치료된 마우스의 수를 기준으로 한다.
본 원의 특정 실시예에서 기술된 2가지 화합물 및 유럽 특허원 제89307920.2호(EP-A0357241)의 특정 실시예에서 기술된 2가지 화합물을 사용하는 비교 연구에서 수득된 결과는 하기 표에 나타나있다.
Figure kpo00051
(1) ＂치료＂란 10일째 날에 전혀 감염되지 않은 것으로서 정의된다.
(2) 이런 경우에 마우스가 상기 정의된 바와 같이 ＂치료＂되지는 않더라도 감염의 진전이 상당히 감소된다.
본원 발명 화합물의 독성을 시험하기 위하여, 본원 발명의 실시예 7의 표제 화합물, 에난티오며 쌍 B를 7일간에 걸쳐 1일당 10, 30 또는 80mg/kg의 용량으로 래트에게 경구투여하였다.(각각 별도로 시험을 3회수행하였으며, 각 시험에 있어 동일한 1일 용량을 사용하였다.) 그 결과, 어느 시험에서도 주목할 만한 부작용은 발견되지 않았다.

Claims (21)

  1. 일반식(Ⅰ)의화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00052
    상기식에서, R은 할로, -CF 및 -OCF중에서 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐이고; R1(C1내지 C4)알킬이며; R2는 H 또는 (C1내지 C4)알킬이고 : X는 CH 또는 N이며; Y는 F 또는 Cl이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 1 또는 2개의 할로 치환체에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 플루오로 및 클로로중에서 각각 독립적으로 선택된 치환제 1또는 2개에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R이 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2,4-디클로로페닐인 화합물,
  5. 제4항에 있어서, R이 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페틸, 2-클로로페닐 또는 2,4-디클로로페닐인 화합물
  6. 제1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 H 또는 메틸인 화합물,
  8. 제7항에 있어서, R2가 H인 화합물
  9. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Y가 F인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R2가 H이고 2R,3S-배치, 즉
    Figure kpo00053
    를 갖는 화합물.
  12. 또는 2R,3S-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 2R,3S-2-(2-클로로페닐)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 2R,3S-2-(2-플루오로페닐)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 2R,3S-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 또는 2R,3S-2-(2,4-디클로로페닐)-3-(3-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 : 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는, 동물(사람을 포함)의 진균감염을 치료하거나 예방하는데 사용되는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 사이클로덱스트린의 하이드록시알킬 유도체와 착화합되는, 동물(사람을 포함)의 진균 감염을 치료하거나 예방하는데 사용되는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 하이드록시알킬 유도체가 하이드록시프로필 유도체이고 상기 사이클로덱스트린이 알파-또는 베타-사이클로덱스트린인, 동물(사람을 포함)의 진균 감염을 치료하거나 예방하는데 사용되는 약제학적 조성물.
  16. 일반식(IV) 또는 (VI)의 화합물.
    Figure kpo00054
    Figure kpo00055
    상기식에서, R은 할로, -CF3및 -OCF3중에서 각각 독립적으로 선택된 치환제 1 내지 3개에 이해 치환된 페닐이고; R1은(C1내지 C4)알킬이며; R2는 H 또는 (C1내지 C4)알킬이고; X는 Cl 또는 N이며; Y는 F 또는 Cl이고; Z는 이탈그룹이다.
  17. 제16항에 있어서, Z가 클로로, 브로모 또는 (C1내지 C4)알칸설포닐옥시인 일반식(VI)의 화합물.
  18. 일반식(XI)의 화합물.
    Figure kpo00056
    상기식에서, R은 할로, -CF3및 -OCF3중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개에 치환체에 의해 치완된 페닐이고; R1은(C1내지 C4)알킬이며; R2는 H 또는 (C1내지 C4)알킬이고; Y는 F 또는 Cl이며; Z2및 Z3은 H 및 환원에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 그룹중에서 각각 독립적으로 선택되는데 : 단, Z2및 Z3는 둘다 H일 수 없다.
  19. 제18항에 있어서, 환원에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 그룹이 할로인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, Z2가 클로로이고 Z3가 H인 화합물.
  21. 4-에틸-5-플루오로피리미딘 또는 4-클로로-6-에틸-5-플루오로피리미딘.
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