JP2019522055A - Ｆｇｆｒ阻害剤として使用される複素環式化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、複素環式化合物、それを含有する薬学的組成物、その調製方法、および線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤としてのその使用に関する。化合物は、式Ｉに示す複素環式化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶液型配合物、多形体、異性体、またはその安定同位体誘導体である。本発明はさらに、癌などのＦＧＦＲが媒介する関連疾患の治療または予防のための化合物の使用、および該疾患を治療するための化合物の適用方法に関する。【化１】

Description

本発明は、複素環式化合物、それを含有する薬学的組成物の調製方法、および線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤としてのその使用に関する。本発明による化合物を使用して、癌などのＦＧＦＲが媒介する関連疾患を治療または予防することができる。
線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、ＦＧＦ遺伝子ファミリーによってコードされ、異なる生物活性を有し、関連する構造を有するポリペプチドファミリーに属する。これまでに、ＦＧＦファミリーには２２種が見つかっている。線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）は、膜貫通チロシンキナーゼ受容体の種類の１つであり、細胞質にＦＧＦシグナル伝達を媒介する。現在、独立遺伝子コードの４つのＦＧＦＲが、すなわち、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４が確認された。それらはすべて、細胞外領域、膜貫通領域、および細胞内領域からなる単鎖糖タンパク質分子である。受容体−リガンド相互作用は、受容体の二量体化および自己リン酸化、ならびに膜結合タンパク質および細胞質のヘルパータンパク質による複合体の形成を引き起こし、それによって、多重シグナルの伝達を媒介する。ＦＧＦＲ−ＦＧＦシグナル伝達系は、細胞増殖、分化、遊走、血管形成および組織修復など多数の生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。
ＦＧＦＲ４は、肝臓の主要なＦＧＦ受容体サブタイプである。現在までに発見された２０あまりのうち１０の線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）がＦＧＦＲ４に結合することができ、ＦＧＦ１９だけがＦＧＦＲ４に特異的に結合する。近年の研究は、過剰発現、変異、転位およびトランケーションなどのＦＧＦＲ４の変化が、横紋筋肉腫、腎細胞癌、骨髄腫、乳癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌および肝細胞癌などの種々のヒト癌の進行と関連していることを示す。
したがって、ＦＧＦＲ４の選択的阻害を使用して上記の癌を治療することができ、特に受容体チロシンキナーゼの活性化変異体が存在する腫瘍、または受容体チロシンキナーゼが未制御である腫瘍は、このタイプの阻害剤に特に感受性が高いことが予測できる。
発明の説明
本発明の目的は、式Ｉに示す化合物、異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供することであり、
式中、環Ａおよび環Ｒは、それぞれ独立して、置換または非置換のアリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、置換される場合、ＡまたはＲは１つ以上の置換基によって置換されてもよく、置換基は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、該Ｒ２およびＲ３、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子とともに３〜７員のヘテロシクリル基を形成してもよく、該Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに３〜８員のシクリルまたは３〜８員の単環式ヘテロシクリルを形成してもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１、および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
ｍが１または２である。
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）に示す化合物、異性体、プロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式Ｉに示す化合物は式ＩＩで示され、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、ＣＲＺ１、ＣＲＺ２、ＣＲＺ３、またはＮからなる群から選択され、
Ｚ１がＮである場合、Ｚ２およびＺ３は同時にＮではなく、
Ｚ２がＮである場合、Ｚ１およびＺ３は同時にＮではなく、
Ｚ３がＮである場合、Ｚ１およびＺ２は同時にＮではなく、
ＲＺ１、ＲＺ２、およびＲＺ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１、および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、該Ｒ２およびＲ３、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子とともに３〜７員のヘテロシクリル基を形成してもよく、該Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに３〜８員のシクリルまたは３〜８員の単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１、および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｚ１がＣＣＨ２ＯＨ、ＣＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＣ−（４−ピペリジン）である場合、化合物（２−１）、（２−２）および（２−３）は、異性体（２−１Ａ）、（２−２Ａ）、および（２−３Ａ）の形態で存在してもよい。
本発明の別の実施形態において、一般式（Ｉ）に示す化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式Ｉに示す化合物は式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、またはＩＩＩｆで示され、
ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１、および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリールからなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、該Ｒ２およびＲ３、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子とともに３〜７員のヘテロシクリル基を形成してもよく、該Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに３〜８員のシクリルまたは３〜８員の単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく、
該Ｒ２およびＲ３、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子とともに３〜８員のヘテロシクリル基を形成できる。
本発明のさらなる実施形態において、一般式（Ｉ）に示す化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式Ｉに示す化合物は式ＩＶであり、
ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクリル、４〜６員の単環式ヘテロシクリル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、ホルミル、ケト、カルボキシル、シアノ、ＯＲ１、およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクリル、４〜６員のヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリールからなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシハロＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオール、および任意の位置でヒドロキシによって置換されたハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリール、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、該Ｒ２およびＲ３、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子とともに３〜７員のヘテロシクリル基を形成してもよく、該Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに３〜８員の環状基または３〜８員の単環式複素環基を形成してもよい。
本発明の追加の実施形態において、一般式（Ｉ）に示す化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式Ｉに示す化合物は式Ｖであり、
ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクリル、５〜６員の単環式ヘテロシクリル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、ホルミル、およびカルボキシルからなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、５〜６員のヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−６シクリルからなる群から選択され、アルキルまたはシクリル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および４〜６員の単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ１１は、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−Ｏ（ＣＨ２）０−１−Ｒ４からなる群から選択され、Ｒ４は、独立して、水素、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリールからなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＲ５、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオールおよび任意の位置でヒドロキシによって置換されたハロアルコキシからなる群から選択され、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＲ５、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリール、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、該Ｒ２およびＲ３、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子とともに３〜７員のヘテロシクリル基を形成してもよく、該Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに３〜８員の環状基または３〜８員の単環式複素環基を形成してもよい。
本発明による典型的な化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
または互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、そのジアステレオ異性体、その混合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
本発明による化合物はＦＧＦＲの有効な阻害剤であり、特にＦＧＦＲ４の有効な選択的阻害剤である。したがって、本発明による化合物を使用して、癌および炎症性疾患を含むがこれらに限定されない、ＦＧＦＲ媒介性疾患、特にＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療または予防することができる。本発明による化合物を使用して、横紋筋肉腫、腎細胞癌、骨髄腫、乳癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌および肝細胞癌などの癌を治療または予防することができる。本発明による化合物は、肝癌、特に肝細胞癌を特に治療または予防することができる。受容体チロシンキナーゼの活性化変異体が存在する腫瘍、または受容体チロシンキナーゼが未制御である腫瘍は、このタイプの阻害剤に特に感受性が高い。
ＦＧＦＲ４の選択的阻害剤として、本発明による化合物はより低い副作用を有する。
本発明はさらに、一般式（Ｉ）に示す化合物または異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩、ならびにその薬学的に許容可能な担体、希釈剤および賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
本発明は、例えば、本発明による化合物を薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤とともに混合することを含む、薬学的組成物を調製するための方法をさらに含む。本発明による薬学的組成物は当該技術分野における従来の方法により調製することができる。
本発明の別の態様は、ＦＧＦＲおよび特にＦＧＦＲ４媒介性疾患、例えば腫瘍または炎症性疾患を、治療または予防するための薬物の調製における、一般式（Ｉ）に示す化合物または異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、ならびにその薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤の使用に関する。
本発明の別の態様は、腫瘍および炎症などの疾患を治療および／または予防するための薬物の調製における、一般式（Ｉ）に示す化合物または互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、そのジアステレオ異性体、その混合物、およびその薬学的に許容可能な塩、または薬学的組成物の使用に関する。
本発明によると、薬物は、錠剤、カプセル、濃縮溶液、凍結乾燥製剤、および注射剤を含むがこれらに限定されず、いかなる剤形であってもよい。本発明による薬学的製剤は、投与単位あたり所定量の有効成分を含有する投与単位の形で投与されてよい。このような単位は、治療される疾患、投与方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、および特に好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇを含んでもよく、または投与単位あたり所定量の有効成分を含有する投与単位の形で薬学的製剤を投薬してもよい。好適な投与単位製剤は、１日量または分割量または上記の有効成分に相当する割合を含む。さらに、このタイプの薬学的製剤は、薬学的分野で既知の方法によって調製されることができる。
本発明による薬学的製剤は、経口（口腔または舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔、舌下または経皮的）、および膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内）方法など、必要に応じて任意の好適な方法によって投与することができる。薬学的分野において既知のすべての方法を使用して、例えば、１つ以上の賦形剤または１つ以上のアジュバントと有効成分を結合することによって、このような製剤を調製することができる。
経口投与に好適な薬学的製剤は、カプセルもしくは錠剤、粉末もしくは顆粒、水性液体もしくは非水液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型液状乳剤もしくは油中水型液状乳剤などの個別単位で投与されてよい。
本発明はまた、一般式（Ｉ）に示す化合物または異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、ならびに本発明に記載の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＦＧＦＲ、および特にＦＧＦＲ４媒介性疾患（例えば、腫瘍または炎症性疾患）を治療または予防するための方法に関する。
本発明のさらなる態様は、ＦＧＦＲおよび特にＦＧＦＲ４媒介性疾患、例えば腫瘍または炎症性疾患の治療およびまたは予防において使用するための、一般式（Ｉ）に示す化合物または異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩、ならびにその薬学的に許容可能な担体、希釈剤、および賦形剤に関する。
本発明の別の態様は、腫瘍などの疾患を治療および／または予防するために、一般式（Ｉ）に示す化合物または互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、そのジアステレオ異性体、その混合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関する。
調製スキーム
本発明はさらに、化合物を調製するための方法を提供する。
スキーム１
工程１：化合物（ＶＩ−１）の構造のＲＺ２およびＲ７は、構造（ＶＩ）のそれらと一致しており、化合物（ＶＩ−２）は、炭素を挿入するためにパラジウム（酢酸パラジウム）による触媒を介して、リガンドとしての１，１−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン、およびアルカリとしてのトリエチルアミンによって、化合物（ＶＩ−１）から合成され、化合物（ＶＩ−２）のＲＺ２およびＲ７は構造（ＶＩ）のそれらと一致する。
工程２：化合物（ＶＩ−２）のエステルは、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム）によって還元され、化合物（ＶＩ−３）を合成し、化合物（ＶＩ−３）のＲＺ２およびＲ７は、構造（ＶＩ）のそれらと一致する。
工程３：構造（ＶＩ−３）のヒドロキシ基が置換され、化合物（ＶＩ−４）は反応剤として三臭化リンによって合成され、化合物（ＶＩ−４）のＲＺ２およびＲ７は、構造（ＶＩ）のそれらと一致する。
工程４：構造（ＶＩ−４）の臭化物は、求核試薬（モルホリン−３−オン、４−メチルピペラジン−２−オンなど）によって置換され、化合物（ＶＩ−５）は、脱プロトン剤としてアルカリ（水素化ナトリウム）によって合成され、化合物（ＶＩ−５）のＲＺ２およびＲ７は、構造（ＶＩ）のそれらと一致する。
工程５：化合物（ＶＩ−５）のＲＺ２およびＲ７は、構造（ＶＩ）のそれらと一致しており、アミノ保護基を、酸（トリフルオロ酢酸）によって除去でき、トリエチルアミンによってアルカリ化でき、精製して化合物（ＶＩ）を得ることができる。
スキーム２
工程１：化合物（ＶＩ）の構造のＲＺ１、ＲＺ２およびＲ７は、構造（ＩＶ）のそれらと一致しており、化合物（ＶＩ）は、脱プロトン剤としてアルカリ（リチウムヘキサメチルジシラジド）とともにアシル化剤（炭酸ジフェニルまたはクロロギ酸フェニル）によって活性化され、化合物（ＶＩＩ）を合成する。
工程２：２−アミノピリジン上のＲ１０およびＲ１１は、構造（ＩＶ）のそれらと一致しており、化合物（ＶＩＩ）のフェノール基は置換され、化合物（ＶＩＩＩ）は、脱プロトン剤としてアルカリ（リチウムヘキサメチルジシラジド）によって合成され、化合物（ＶＩＩＩ）のＲＺ１、ＲＺ２およびＲ７は、構造（ＩＶ）のそれらと一致する。
工程３：化合物（ＶＩＩＩ）のＲＺ１、ＲＺ２およびＲ７は、構造（ＩＶ）のそれらと一致しており、アセタール保護基を、酸によって除去でき、重炭酸ナトリウムによってアルカリ化でき、精製して化合物（ＩＶ）を得ることができる。
スキーム３
工程１：化合物（ＶＩ−１）の構造のＲＺ２およびＲ７は、構造（ＩＶ）のそれらと一致しており、化合物（ＶＩ−５）は、炭素−炭素結合を実行するために、パラジウム触媒作用および一部のボロン酸化合物によって化合物（ＶＩ−１）から合成され、触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウムであり、アルカリは炭酸カリウムであり、化合物（ＶＩ−５）のＲＺ１、ＲＺ２およびＲ１０は構造（ＩＶ）のそれらと一致する。工程２、工程３、および工程４をスキーム２に示した。
定義
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用した以下の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用する場合、表現「Ｃｘ−ｙ」は、炭素原子数の範囲を表し、ｘおよびｙは両方とも整数である。例えば、Ｃ３−８シクリルは３〜８の炭素原子を有するシクリル基を示し、−Ｃ０−２アルキルは０〜２の炭素原子を有するアルキル基を示し、−Ｃ０アルキルは単一の化学結合を指す。
本明細書において用語「アルキル」は、１〜２０の炭素原子を有する直鎖基および分枝基、例えば、１〜１８の炭素原子、１〜１２の炭素原子、１〜８の炭素原子、１〜６の炭素原子、または１〜４の炭素原子を有する直鎖基および分枝基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、およびその種々の分枝異性体などが挙げられる。アルキルは置換されるか、または非置換であってもよい。
本明細書において用語「シクリル」は、３〜１２、３〜１０、３〜８もしくは３〜６の環状炭素原子などの３〜１２の環状炭素原子、または３、４、５、６、７、８員環を含む飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基を指す。単環式シクリルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクリルは置換されるか、または非置換であってもよい。
本明細書において用語「ヘテロシクリル」は、３〜１６、３〜１２、３〜１０、３〜８または３〜６の環原子などの、３〜２０の環炭素原子を含む、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式または多環式基を指し、１つ以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）からなる群から選択されるが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環部を除く、ヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、３〜１２の環原子（そのうち１〜４がヘテロ原子）が含まれる。より好ましくは、ヘテロシクリル環は３〜１０の環原子を含む。１〜４がヘテロ原子であり、より好ましくは１〜３がヘテロ原子であり、最も好ましくは１〜２がヘテロ原子である、５員環または６員環が最も好ましい。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環ヘテロシクリル基を含む。
本明細書において用語「スピロ複素環基」は、単環式環との間で単一原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する５〜２０員の多環式複素環基を指し、環原子の１つ以上は、窒素、酸素、またはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。それらは１つ以上の二重結合を含有し得るが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しない。それらは６〜１４員であることが好ましく、より好ましくは７〜１０員である。環の間で共有されるスピロ原子の数によって、スピロシクリル基は、モノースピロヘテロシクリル、バイースピロヘテロシクリル、またはポリースピロヘテロシクリルに分割され、スピロシクリル基は、好ましくはモノースピロヘテロシクリルおよびバイースピロヘテロシクリル、ならびに好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノースピロシクリルである。スピロシクリルの非限定的な例としては、
が挙げられる。
本明細書において用語「縮合ヘテロシクリル」は、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基を指し、系内の各環が隣接する原子対を他の環と共有し、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含有してよいが、その環はどれも完全に共役したπ電子系を有しておらず、１つ以上の環原子は、窒素、酸素、またはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。それらは６〜１４員であることが好ましく、より好ましくは７〜１０員である。環の数によって、それらは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合ヘテロシクリルに分割されることができ、縮合ヘテロシクリル基は、好ましくは二環式または三環式、およびより好ましくは、５員／５員、または５員／６員二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例としては、


が挙げられる。
ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクリル環に縮合してもよく、親構造に結合した環は、ヘテロシクリル基であり、非限定的な例は、
などを含む。ヘテロシクリル基は置換されるか、または非置換であってもよい。
本明細書において用語「アリール」は、６〜１４員の全炭素単環式または縮合多環式（すなわち、炭素原子の隣接対を共有する環）基、および好ましくは６〜１０員の共役π電子系を有する多環式（すなわち、炭素原子の隣接対を持つ環）基、例えば、フェニルおよびナフチル、最も好ましくはフェニル、を指す。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクリル環に縮合してもよく、親構造と結合した環はアリール環であり、非限定的な例は、
を含む。
アリールは置換されるか、または非置換であってもよい。
本明細書において用語「ヘテロアリール」は、１〜４のヘテロ原子および５〜１４の環原子を含む複素環式芳香族化合物系を指し、ヘテロ原子は酸素、硫黄、および窒素を含む。ヘテロアリールは、好ましくは５〜１０員、より好ましくは５員または６員であり、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラジル、オキサゾリル、およびｉ−オキサゾリルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクリル環に縮合することができ、親構造に結合した環は、ヘテロアリール環であり、非限定的な例は、
を含む。
ヘテロアリールは置換されるか、または非置換であってもよい。
本明細書において用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本明細書において用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
本明細書において用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖、分岐、または環状の非芳香族炭化水素基を指し、ビニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、およびシクロヘキセニルを含む１〜３の炭素−炭素二重結合が存在してもよく、好ましくは１つの炭素−炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基は置換されてもよい。本用語「Ｃ２−４アルケニル」は、２〜４の炭素原子を有するアルケニルを指す。
本明細書において用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖、分岐、または環状の炭化水素基を指し、アセテニル、プロピニル、ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む、１〜３の炭素−炭素三重結合が存在してもよく、好ましくは１つの炭素−炭素三重結合が存在してよい。本用語「Ｃ２−４アルキニル」は、２〜４の炭素原子を有するアルキニルを指す。
本明細書において用語「アルコキシ」は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、およびヘテロシクロアルキルオキシを含むオキソ架橋によって結合された炭素原子数を有する環式または非環式アルキル基を指す。したがって、「アルコキシ」はアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルの上記定義を含む。「任意の」および「任意に」は、続けて説明される事象または環境が発生するかもしれないが、必ずしも発生をするというわけではなく、事象または環境が発生する、あるいは発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキルによって任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキルが存在してもよいが、必ずしも存在するというわけではなく、ヘテロシクリルは、アルキルによって置換される、あるいはアルキルによって置換されない場合を含むことを意味する。
本明細書において用語「置換された」は、基において１つ以上の水素原子、好ましくは多くとも５つおよびより好ましくは１〜３の水素原子が、置換基の対応する数によって単独で置換されることを指す。言うまでもなく、置換基は、その可能な化学位置にあるだけであり、当業者は、それほどの労力なく、可能な置換または不可能な置換（実験的にまたは理論的に）を決定できる。例えば、不飽和（例えばオレフィン）結合を有する炭素原子と結合した場合、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は不安定となり得る。
本明細書において用語「薬学的組成物」は、本明細書に記載の１つ以上の化合物、または生理学的／薬学的に許容可能な塩、または他の化学的成分を有するプロドラッグ、ならびに生理学的／薬学的に許容可能な担体および賦形剤などその他の成分の混合物を表す。薬学的組成物の目的は、生物に薬の投与を促進し、有効成分の吸収を容易にして、生物活性を及ぼすことである。
本発明において「室温」は、１５〜３０℃を指す。
本明細書において用語「安定同位体誘導体」は、１〜５の重水素を有する式Ｉの任意の水素原子を置換することによって得られた同位元素によって置換される誘導体、１〜３の炭素１４原子を有する式Ｉの任意の炭素原子を置換することによって得られた同位元素によって置換される誘導体、または１〜３の酸素１８原子を有する式Ｉの任意の酸素原子を置換することによって得られた同位元素によって置換あれる誘導体を含む。
本発明で記載の「薬学的に許容可能な塩」は、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）において述べられており、該塩は本質的に無毒性であり、所望の薬物動態学的な特性、嗜好性、吸収、分布、代謝または排出などを提供できることは薬剤師にとって明らかである。
本発明による薬学的に許容可能な塩は、一般的な化学的手法によって合成することができる。
一般に、塩の調製は、遊離アルカリまたは酸を、同等の化学当量の酸もしくは過量の酸（無機酸もしくは有機酸）、または適切な溶媒中のアルカリ、または溶媒組成物と反応させることによって達成できる。
本発明で記載の「プロドラッグ」は、生体内で代謝後に本来の活性化合物に変換される化合物を指す。典型的に、プロドラッグは不活性物質であり、または活性親化合物より低い活性を有するが、便利な操作および投与を提供し、または代謝特性を改善することができる。
本発明の「異性体」は、本発明による式Ｉの化合物が不斉中心およびラセミ体、ラセミ混合物および単一ジアステレオ異性体を有してもよいことを指し、立体異性体および幾何異性体を含むこれらの異性体はすべて本発明に含まれている。幾何異性体は、シス異性体およびトランス異性体を含む。
本明細書において用語「腫瘍」は、良性腫瘍および悪性腫瘍、例えば、癌を含む。
本明細書において用語「癌」は、横紋筋肉腫、腎細胞癌、骨髄腫、乳癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、膵癌および肝細胞癌を含むが、これらに限定されない種々の悪性腫瘍、特にＦＧＦＲおよび特にＦＧＦＲ４が関与するものを含む。
本明細書において用語「炎症性疾患」は、ＦＧＦＲおよび特にＦＧＦＲ４が関与する任意の炎症性疾患を指す。
本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、それによって記載した実施例の範囲を制限するものではない。以下の実施例において、従来の方法および条件に従って、または製品取扱説明書に従って、特定の条件に言及しない実験的方法が選択される。
本発明による全化合物の構造は、核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）および／または質量分析検出（ＭＳ）によって同定することができる。
１Ｈ ＮＭＲ化学シフト（δ）は、ＰＰＭで記録される。（単位：１０−６ＰＰＭ）ＮＭＲをＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００スペクトロメータによって実施した。適切な溶媒は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、および内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を有する重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を含む。
０：９５％の溶媒Ａ１および５％の溶媒Ｂ１、１〜２：５％の溶媒Ａ１および９５％の溶媒Ｂ１、２．０１〜２．５０：９５％の溶媒Ａ１および５％の溶媒Ｂ１の勾配溶出条件Ｉで、低解像度の質量スペクトログラム（ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ＨＰＬＣ／６１２０質量分光器によって測定される。割合は、総溶媒容量に基づく特定の溶媒の容量パーセントである。溶媒Ａ１：０．０１％ギ酸水溶液、溶媒Ｂ１：アセトニトリル中の０．０１％ギ酸溶液、および割合は溶液に基づいた溶質の容量パーセントである。
薄層シリカゲルプレートは、Ｙａｎｔａｉ Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｅａ ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートである。Ｙａｎｔａｉ Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｅａ １００〜２００または２００〜３００メッシュシリカゲルは、通常カラムクロマトグラフィーの支持体として使用される。
本発明の既知の出発原料は、当該技術分野で既知の方法によって、もしくはその方法に従って合成することができ、または、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｌａｄｄｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｒｙｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなどの企業から購入することができる。
実施例において、特に記述がない限り、反応で使用される溶媒は、すべて無水溶媒である。無水テトラヒドロフランは市販されているテトラヒドロフランであり、ナトリウムブロックは脱水剤として使用され、ベンゾフェノンは指標として使用され、溶液は青みがかった紫色を呈するまで窒素ガスの保護下で還流され、蒸留され、収集され、窒素ガスの保護下、室温で保存され、他の無水溶媒は、Ａｌａｄｄｉｎ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙおよびＡｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入され、すべての無水溶媒の移動および使用は、特に言及されない限り、窒素ガスの保護下で実行されるものとする。
実施例において、特に言及されない限り、反応は、すべてアルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で実行される。
アルゴン雰囲気または窒素雰囲気とは、反応フラスコが約１Ｌ容量のアルゴンまたは窒素バルーンに結合されるということである。
水素雰囲気とは、反応フラスコが約１Ｌ容量の水素バルーンに結合されるということである。
一酸化炭素雰囲気とは、反応フラスコが約１Ｌ容量の一酸化炭素バルーンに結合されるということである。
水素化において、通常、反応は真空処理され、水素ガスで充填され、そして、これが３回繰り返される。
特に言及されない限り、反応温度は室温であり、温度領域は、１５℃〜３０℃である。
薄層クロマトグラフィー法（ＴＬＣ）を使用して実施例の反応過程をモニターする。反応で使用される顕色剤系には、Ａ、ジクロロメタンおよびメタノール系、ならびにＢ：石油エーテルおよび酢酸エチル系が挙げられ、溶媒の容量による比は、化合物の両極性によって調整される。
化合物の精製において使用される、カラムクロマトグラフィーの溶離剤系、および薄層クロマトグラフィーの顕色剤系としては、Ａ、ジクロロメタンおよびメタノール系、ならびにＢ：石油エーテルおよび酢酸エチル系が挙げられ、溶媒の容量による比は、化合物の両極性によって調整され、少量のトリエチルアミンおよび酸またはアルカリ性試薬などを調整のために添加することができる。
実施例１
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミルピリド−２−イル）−１−メチル尿素
工程１
６−クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジン
化合物メチル６−クロロ−２−ピリジンギ酸エステル１ａ（１．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、ホウ化水素ナトリウム（０．３８ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１５ｍＬ）を混合し、室温で６時間攪拌した。この混合物を３０ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施し、目的の生成物６−クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジン１ｂ（０．７０ｇ、黄色油）を８４％の収率で得た。生成物を精製することなく次の反応で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２
（６−（メチルアミノ）ピリド−２−イル）メタノール
化合物６−クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジン１ｂ（１．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をメチルアミン（１５ｍＬ、３０％エタノール溶液）と混合し、１００℃で４８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下にて離溶を施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１〜１：２）によって精製し、目的の生成物（６−（メチルアミノ）ピリド−２−イル）メタノール１ｃ（０．７０ｇ、黄色油）を４８％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３９［Ｍ＋１］。
工程３
６−（メチルアミノ）メチルピリジンアルデヒド
化合物（６−（メチルアミノ）ピリド−２−イル）メタノール１ｃ（０．６０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（３．７８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を混合し、４０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液に減圧下にて離溶を施し、目的の生成物６−（メチルアミノ）メチルピリジンアルデヒド１ｄ（０．５０ｇ、黄色固体）を７２％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３７［Ｍ＋１］。
工程４
６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
化合物６−（メチルアミノ）メチルピリジンアルデヒド１ｄ（０．８０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．８０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（０．２ｇ）、およびトルエン（１５ｍＬ）を混合し、１２０℃で５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル６：１〜２：１）によって精製し、目的の生成物６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（０．６０ｇ、黄色固体）を５７％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５
フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン１ｅ（５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸ジフェニル（１．２８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を混合し、０℃で２時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル４：１）によって精製し、目的の生成物（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート（６０ｍｇ、白色固体）を６７％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．２４−４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）。
工程６
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）−３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物フェニル（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１ｆ（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル（７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で２時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール３０：１）によって精製し、目的の生成物１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）−３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−メチル尿素（２２ｍｇ、白色固体）を３１％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６０＆３６２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０４−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、４．２４−４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．０４−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）。
工程７
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）−３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−メチル尿素１ｇ（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）を混合し、７０℃で１６時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル２：１）によって精製し、目的の生成物１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素（１０ｍｇ、白色固体）を４１％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９［Ｍ＋１］。
工程８
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミルピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１ｈ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、塩酸（０．５ｍＬ、３７％）、水（１ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で６時間攪拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール２０：１）によって精製し、目的の生成物３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミルピリド−２−イル）−１−メチル尿素（８ｍｇ、白色固体）を９０％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２
３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−（６−ホルミルピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例２は、６−クロロピリミジン−４−アミンが工程６の６−アミノ−４−クロロニコチノニトリルの代わりに用いられたことを除き、実施例１の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２＆２９４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．５１（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３
３−（５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−ホルミルピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例３は、６−アミノニコチノニトリルが工程６の６−アミノ−４−クロロニコチノニトリルの代わりに用いられたことを除き、実施例１の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．４９（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４
３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−ホルミルピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例４は、４−クロロピリジン−２−アミンが工程６の６−アミノ−４−クロロニコチノニトリルの代わりに用いられたことを除き、実施例１の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９１＆２９３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．０９（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例５
３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミルピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例５は、イソプロピルアミンが工程７の２−メトキシエチルアミンの代わりに用いられたことを除き、実施例１の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．００（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例６
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリド−２−イル）−１−（６−ホルミルピリド−２−イル）−１−メチル尿素
工程１
６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル
化合物６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル６ａ（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、６０％鉱油混合物）、およびＮ−メチルピロリドン（１．５ｍＬ）を混合し、７０℃で２４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１：１）によって精製し、目的の生成物６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル６ｂ（１６ｍｇ、黄色固体）を３０％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７８［Ｍ＋１］。
工程２
１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例６ｃは、６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリルが６−アミノ−４−クロロニコチノニトリルの代わりに用いられたことを除き、実施例１の工程６の操作工程を参照して合成され、目的の生成物１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリド−２−イル）−１−メチル尿素６ｃ（８ｍｇ、白色固体）を４６％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４［Ｍ＋１］。
工程３
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリド−２−イル）−１−（６−ホルミルピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例６は、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）−３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリド−２−イル）−１−メチル尿素が、１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリド−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素の代わりに用いられたことを除き、実施例１の工程８の操作工程を参照して合成され、目的の生成物３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリド−２−イル）−１−（６−ホルミルピリド−２−イル）−１−メチル尿素７（５ｍｇ、白色固体）を７１％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４０［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．３３（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７
３−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミルピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例７は、２−メトキシエチレングリコールアミンが工程１のイソプロパノールの代わりに用いられたことを除き、実施例６の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５６［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（４−ホルミルピリミジン−２−イル）−１−メチル尿素
工程１
４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミン
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルアミン８ａ（４．９０ｇ、４１．３６ｍｍｏｌ）を１，１−ジメトキシプロパン−２−オン（４．９０ｇ、４１．３６ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を１００℃で１６時間攪拌し、減圧下にて離溶を施した。残渣をグアニジン塩酸塩（４．３０ｇ、４５．００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．８０ｇ、４５．００ｍｍｏｌ）、および水（１５ｍＬ）と混合し、室温で４８時間攪拌した。ろ過を実施して目的の生成物４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミン８ｂ（２．００ｇ、白色固体）を２７％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７０［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，６Ｈ）。
工程２
４−（ジメトキシメチル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
化合物４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミン８ｂ（１．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２．８０ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）、およびアセトン（３０ｍＬ）を混合した。この混合物を１６時間７０℃で攪拌して室温まで冷却し、ろ過した。固体を１０％の水酸化ナトリウム（８ｍＬ）とともに混合し、８０℃で０．５時間攪拌し、室温まで冷却した。この混合物を２５０ｍＬの氷水で反応停止させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施し、目的の生成物８ｃ ４−（ジメトキシメチル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン８ｃ（０．７０ｇ、黄色油）を６７％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，６Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
フェニル（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物４−（ジメトキシメチル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン８ｃ（０．２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ジフェニル（０．４７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を混合し、０℃で２時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール５０：１）によって精製し、目的の生成物フェニル（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート８ｄ（４０ｍｇ、白色固体）を１２％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４［Ｍ＋１］。
工程４
３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチル尿素
化合物フェニル（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート８ｄ（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で２時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール５０：１）によって精製し、目的の生成物３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチル尿素８ｅ（２５ｍｇ、白色固体）を５２％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３＆３６５［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．５９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，６Ｈ）。
工程５
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチル尿素
化合物３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチル尿素８ｅ（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）を混合し、７０℃で１６時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール５０：１）によって精製し、目的の生成物３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチル尿素８ｆ（１５ｍｇ、黄色固体）を７５％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．１１（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．５４−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，６Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）。
工程６
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（４−ホルミルピリミジン−２−イル）−１−メチル尿素
化合物３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチル尿素８ｆ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、塩酸（０．８ｍＬ、３７％）、水（１ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で３時間攪拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール５０：１）によって精製し、目的の生成物３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（４−ホルミルピリミジン−２−イル）−１−メチル尿素８（６ｍｇ、白色固体）を２７％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５６［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）。
実施例９
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
工程１
ジ−ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−メチルピリド−２−イル）イミドイルカルボナート
化合物５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミン９ａ（９．３０ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）、２−ｔ−ブチル２−カーボネート（２７．００ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．３１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を混合し、室温で１６時間攪拌した。この混合物を３００ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：０〜９５：５）によって精製し、目的の生成物ジ−ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−メチルピリド−２−イル）イミドイルカルボナート９ｂ（１５．００ｇ、白色固体）を７８％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，１８Ｈ）。
工程２
ジ−ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジブロモメチル）ピリド−２−イル）イミドイルカルボナート
化合物ジ−ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−メチルピリド−２−イル）イミドイルカルボナート９ｂ（３．８６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（４．４５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル無水物（０．２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、および四塩化炭素（１００ｍＬ）を混合し、９０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下にて離溶を施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル９４：６）によって精製し、目的の生成物ジ−ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジブロモメチル）ピリド−２−イル）イミドイルカルボナート９ｃ（４．００ｇ、黄色固体）を７４％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，１８Ｈ）。
工程３
ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジメトキシ）ピリド−２−イル）アミノカルボキシレート
化合物ジ−ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジブロモメチル）ピリド−２−イル）イミドイルカルボナート９ｃ（５．００ｇ、９６．００ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．２３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（３０ｍＬ）を混合し、７０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下にて離溶を施した。残渣を５０ｍＬの水で溶解して酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：０〜１２：１）によって精製し、目的の生成物ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジメトキシ）ピリド−２−イル）アミノカルボキシレート９ｄ（０．５０ｇ、黄色固体）を１６％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４７＆３４９［Ｍ＋１］。
工程４
ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジメトキシ）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジメトキシ）ピリド−２−イル）アミノカルボキシレート９ｄ（１．２０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１８ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、６０％鉱油混合物）、ヨードメタン（０．５９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を混合し、室温で１６時間攪拌した。この混合物を３０ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：０〜９６：４）によって精製し、目的の生成物ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジメトキシ）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート９ｅ（０．４０ｇ、黄色油）を３２％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６１＆３６３［Ｍ＋１］。
工程５
メチル−６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（ジメトキシメチル）ニコチネート
化合物ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジメトキシ）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート９ｅ（０．４５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を混合し、一酸化炭素雰囲気下（１気圧）、１００℃で１６時間攪拌した。この混合物を１００ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル９６：４）によって精製し、目的の生成物メチル−６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（ジメトキシメチル）ニコチネート９ｆ（０．２５ｇ、黄色油）を５９％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，６Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
工程６
ｔ−ブチル（６−（ジメトキシメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物メチル−６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（ジメトキシメチル）ニコチネート９ｆ（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ホウ化水素ナトリウム（０．６７ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）、無水塩化カルシウム（０．１９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）を混合し、６５℃で８時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施し、目的の生成物ｔ−ブチル（６−（ジメトキシメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート９ｇ（０．２０ｇ、白色固体）を７３％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３［Ｍ＋１］。
工程７
ｔ−ブチル（５−（ブロモメチル）−６−（ジメトキシメチルピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物ｔ−ブチル（６−（ジメトキシメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート９ｇ（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、三臭化リン（０．２１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）を混合し、０℃で１時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの水溶性重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：０〜９３：７）によって精製し、目的の生成物ｔ−ブチル（５−（ブロモメチル）−６−（ジメトキシメチルピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート９ｈ（０．１５ｇ、無色固体）を６３％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７５＆３７７［Ｍ＋１］。
工程８
ｔ−ブチル−（６−（２−メトキシエチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物ｔ−ブチル（５−（ブロモメチル）−６−（ジメトキシメチルピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート９ｈ（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６０％鉱油混合物）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１．５：１）によって精製し、目的の生成物ｔ−ブチル−（６−（２−メトキシエチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート９ｉ（７０ｍｇ、白色固体）を９５％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，６Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２７−３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
工程９
４−（（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）メチル）モルホリン−３−オン
化合物ｔ−ブチル−（６−（２−メトキシエチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート９ｉ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、およびジクロロメタン（４ｍＬ）を混合し、室温で６時間攪拌した。混合物をトリエチルアミンでアルカリ化し、減圧下にて離溶を施した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１：１）によって精製し、目的の生成物４−（（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）メチル）モルホリン−３−オン９ｊ（４６ｍｇ、無色固体）を８６％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９６［Ｍ＋１］。
工程１０
フェニル−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物４−（（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）メチル）モルホリン−３−オン９ｊ（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ジフェニル（８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．０ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を混合し、０℃で０．５時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル２：１）によって精製し、目的の生成物フェニル（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート９ｋ（４５ｍｇ、無色油）を５４％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６［Ｍ＋１］。
工程１１
３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物フェニル（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート９ｋ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１：１）によって精製し、目的の生成物３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素９ｌ（４０ｍｇ、白色固体）を７８％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５＆４７７［Ｍ＋１］。
工程１２
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素９ｌ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）を混合し、５０℃で１６時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの水で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１：１）によって精製し、目的の生成物３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素９ｍ（１５ｍｇ、白色固体）を６９％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４［Ｍ＋１］。
工程１３
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素９ｍ（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、塩酸（０．８ｍＬ、３７％）、水（１ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、目的の生成物３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素９（７ｍｇ、白色固体）を５２％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．９９（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１０
３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
工程１
ジ−ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−メチルピリド−２−イル）イミドイルカルボナート
化合物５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミン１０ａ（５０ｇ、０．２７ｍｏｌ）、２−ｔ−ブチル２−カーボネート（１４５．１６ｇ、０．６７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．２０ｇ、２７．００ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を混合し、室温で１６時間攪拌した。この混合物を３００ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣を石油エーテルで洗浄し、目的の生成物ジ−ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−メチルピリド−２−イル）イミドイルカルボナート１０ｂ（８０．００ｇ、白色固体）を７７％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，１８Ｈ）。
工程２
ジ−ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジブロモメチル）ピリド−２−イル）イミドイルカルボナート
化合物ジ−ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−メチルピリド−２−イル）イミドイルカルボナート１０ｂ（８０ｇ、０．２１モル）、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１１０．００ｇ、０．６３モル）、過酸化ベンゾイル無水物（０．２４ｇ、０．０６モル）、および四塩化炭素（６００ｍＬ）を混合し、９０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下にて離溶を施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル９４：６）によって精製し、目的の生成物ジ−ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジブロモメチル）ピリド−２−イル）イミドイルカルボナート１０ｃ（９０．００ｇ、黄色固体）を８０％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，１８Ｈ）。
工程３
５−ブロモ−６−（ジメトキシメチル）ピリジン−２−アミン
化合物ジ−ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジブロモメチル）ピリド−２−イル）イミドイルカルボナート１０ｃ（９０．００ｇ、０．１７モル）、水酸化カリウム（３８．５２ｇ、０．６６モル）、およびメタノール（３００ｍＬ）を混合し、７０℃で７２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下にて離溶を施した。残渣を５００ｍＬの水で溶解して酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：０〜１２：１）によって精製し、目的の生成物５−ブロモ−６−（ジメトキシメチル）ピリジン−２−アミン１０ｄ（２２ｇ、黄色固体）を５４％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７＆２４９［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，６Ｈ）。
工程４
５−ブロモ−６−（ジメトキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
化合物５−ブロモ−６−（ジメトキシメチル）ピリジン−２−アミン１０ｄ（２２．００ｇ、８９．４３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２４．１５ｇ、４４７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１０．７４ｇ、３５８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（３００ｍＬ）を混合し、８０℃で１６時間攪拌した。この混合物を冷却し、ホウ化水素ナトリウム（１３．５９ｇ、３５８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間攪拌した。この混合物を３００ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：０〜９６：４）によって精製し、目的の生成物５−ブロモ−６−（ジメトキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン１０ｅ（８．２０ｇ、黄色固体）を３４％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６１＆２６３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，６Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５
メチル−２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ニコチネート
化合物５−ブロモ−６−（ジメトキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン１０ｅ（８．００ｇ、３０．７７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．６９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（３．４１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．２２ｇ、６１．５４ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）を混合し、一酸化炭素雰囲気下、１００℃で１６時間攪拌した。この混合物を７００ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル９４：６）によって精製し、目的の生成物メチル−２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ニコチネート１０ｆ（２．３０ｇ、黄色固体）を３０％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，６Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程６
メチル−６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（ジメトキシメチル）ニコチネート
化合物メチル−２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ニコチネート１０ｆ（２．００ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、２−ｔ−ブチル２−カーボネート（３．６０ｇ、１６．６７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を混合し、室温で２時間攪拌した。この混合物を１００ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル９４：６）によって精製し、目的の生成物メチル−６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（ジメトキシメチル）ニコチネート１０ｇ（２．２０ｇ、黄色油）を７８％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，６Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
工程７
ｔ−ブチル（６−（ジメトキシメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物メチル−６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（ジメトキシメチル）ニコチネート１０ｇ（２．２０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、ホウ化水素ナトリウム（２．４６ｇ、６０．４７ｍｍｏｌ）、無水塩化カルシウム（１．４２ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（２０ｍＬ）を混合し、６５℃で２時間攪拌した。この混合物を１００ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施し、目的の生成物ｔ−ブチル−（６−（ジメトキシメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１０ｈ（１．７０ｇ、白色固体）を８４％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３［Ｍ＋１］。
工程８
ｔ−ブチル（５−（ブロモメチル）−６−（ジメトキシメチルピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物ｔ−ブチル（６−（ジメトキシメチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１０ｇ（１．７０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、三臭化リン（１．７５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を混合し、０℃で０．５時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの水溶性重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：０〜９４：６）によって精製し、目的の生成物ｔ−ブチル−（５−（ブロモメチル）−６−（ジメトキシメチルピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１０ｉ（０．８０ｇ、無色固体）を４０％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７５＆３７７［Ｍ＋１］。
工程９
ｔ−ブチル−（６−（２−メトキシエチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物ｔ−ブチル−（５−（ブロモメチル）−６−（ジメトキシメチルピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１０ｉ（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（０．１５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（７６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、６０％鉱油混合物）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜７：３）によって精製し、目的の生成物ｔ−ブチル−（６−（２−メトキシエチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１０ｊ（０．２７ｇ、白色固体）を９１％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６［Ｍ＋１］。
工程１０
４−（（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）メチル）モルホリン−３−オン
化合物ｔ−ブチル−（６−（２−メトキシエチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１０ｊ（０．２７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、およびジクロロメタン（４ｍＬ）を混合し、室温で６時間攪拌した。混合物に減圧下にて離溶を施し、目的の生成物４−（（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）メチル）モルホリン−３−オントリフルオロアセテート１０ｋ（０．２７ｇ、黄色固体）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９６［Ｍ＋１］。
工程１１
フェニル−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物４−（（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）メチル）モルホリン−３−オントリフルオロアセテート１０ｋ（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ジフェニル（０．２６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．８ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を混合し、０℃で０．５時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル２：１）によって精製し、目的の生成物フェニル−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１０ｌ（０．１３ｇ、無色固体）を５１％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６［Ｍ＋１］。
工程１２
３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物フェニル（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１０ｌ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１：１）によって精製し、目的の生成物３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１０ｍ（３８ｍｇ、白色固体）を７４％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５＆４７７［Ｍ＋１］。
工程１３
３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１０ｍ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）を混合し、５０℃で１６時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの水で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１：１）によって精製し、目的の生成物３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１０ｎ（５ｍｇ、白色固体）を４８％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８［Ｍ＋１］。
工程１４
３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１０ｎ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、塩酸（０．８ｍＬ、３７％）、水（１ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１：１）によって精製し、目的の生成物３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１０（３ｍｇ、白色固体）を６６％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．９５（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．７８−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１１
１−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−３−（６−ホルミル−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）尿素
実施例１１は、１−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−３−（６−ホルミル−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）尿素が、工程１３の３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素の代わりに用いられたことを除き、実施例９の工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９＆４３１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１２
１−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリド−２−イル）−３−（６−ホルミル−５−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）ピリド−２−イル）尿素
工程１
６−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル
化合物６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル１２ａ（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、６０％鉱油混合物）、およびＮ−メチルピロリドン（１．５ｍＬ）を混合し、７０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１：１）によって精製し、目的の生成物６−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル１２ｂ（３０ｍｇ、白色固体）を４０％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９４［Ｍ＋１］。
工程２
３−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例１２ｃは、６−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリルが、６−アミノ−４−クロロニコチノニトリルの代わりに用いられたことを除き、実施例９の工程１１の操作工程を参照して合成され、目的の生成物３−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１２ｃ（８ｍｇ、白色固体）を７０％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１５［Ｍ＋１］。
工程３
３−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例１２は、３−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素が、３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素の代わりに用いられたことを除き、実施例９の工程１３の操作工程を参照して合成され、目的の生成物３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリド−２−イル）−１−（６−ホルミルピリド−２−イル）−１−メチル尿素１２（６ｍｇ、白色固体）を８２％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．３４（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１３
１−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリド−２−イル）−３−（６−ホルミル−５−（（３−カルボニルモルホリン）メチル）ピリド−２−イル）尿素
実施例１３は、イソプロパノールが工程１の２−メトキシエタノールの代わりに用いられたことを除き、実施例１２の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．８７−４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１４
（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキソ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（３−カルボニルモルホリノ）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例１４は、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オールが、工程１の２−メトキシエタノールの代わりに用いられたことを除き、実施例１２の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．２７（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．８７−４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素塩酸塩
工程１
ｔ−ブチル−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物ｔ−ブチル−（５−（ブロモメチル）−６−（ジメトキシメチルピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１５ａ（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−メチルピペラジン−２−オン（４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６０％鉱油混合物）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を水で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１．５：１）によって精製し、目的の生成物ｔ−ブチル−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１５ｂ（６０ｍｇ、無色固体）を８３％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９［Ｍ＋１］。
工程２
１−（（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン
化合物ｔ−ブチル−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１５ｂ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、およびジクロロメタン（４ｍＬ）を混合し、室温で６時間攪拌した。混合物に減圧下にて離溶を施し、目的の生成物１−（（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オントリフルオロアセテート塩１５ｃ（６０ｍｇ、淡黄色固体）を粗生成物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０９［Ｍ＋１］。
工程３
フェニル−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物１−（（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オントリフルオロアセテート塩１５ｃ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸ジフェニル（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を混合し、０℃で０．５時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール３０：１）によって精製し、目的の生成物フェニル−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１５ｄ（３０ｍｇ、無色固体）を３６％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９［Ｍ＋１］。
工程４
３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物フェニル−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート１５ｄ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール３０：１）によって精製し、目的の生成物３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１５ｅ（１７ｍｇ、白色固体）を５０％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８＆４９０［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．８２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，６Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程５
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１５ｅ（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）を混合し、５０℃で１６時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの水で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール２５：１）によって精製し、目的の生成物３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１５ｆ（２ｍｇ、白色固体）を４６％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７［Ｍ＋１］。
工程６
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素塩酸塩
化合物３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１５ｆ（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、塩酸（０．８ｍＬ、３７％）、水（１ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。混合物に減圧下にて離溶を施し、目的の生成物３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素塩酸塩１５（１．５ｍｇ、白色固体）を６７％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６
３−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例１６は、イソプロピルアミンが工程５の２−メトキシエチルアミンの代わりに用いられたことを除き、実施例１５の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．９５（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８９−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１７
３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例１７は、３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素が、工程６の３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素の代わりに用いられたことを除き、実施例１５の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２＆４４４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．５９（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８
（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキソ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
工程１
（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキソ）ニコチノニトリル
化合物６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル１８ａ（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、６０％鉱油混合物）、およびＮ−メチルピロリドン（１．５ｍＬ）を混合し、７０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１：１）によって精製し、目的の生成物（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキソ）ニコチノニトリル１８ｂ（１７ｍｇ、白色固体）を２１％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．６３−４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３８−１．３６（ｍ，３Ｈ）。
工程２
（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキソ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物フェニル−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキソ）ニコチノニトリル１８ｂ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール３０：１）によって精製し、目的の生成物（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキソ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１８ｃ（６ｍｇ、白色固体）を４７％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４２［Ｍ＋１］。
工程３
（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキソ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキソ）ピリド−２−イル）−１−（６−（ジメトキシメチル）−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１８ｃ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、塩酸（０．８ｍＬ、３７％）、水（１ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（ジクロロメタン／メタノール２５：１）によって精製し、目的の生成物（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキソ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１８（４ｍｇ、白色固体）を７３％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．２８（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４２−１．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１９
３−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例１９は、イソプロパノールが、工程１の（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オールの代わりに用いられたことを除き、実施例１８の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．２８（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．８５−４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２０
３−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例２０は、２−メトキシエタノールが、工程１の（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オールの代わりに用いられたことを除き、実施例１８の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．３４（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
工程１
５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
化合物（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）メタノール２１ａ（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（６４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（４ｍＬ）を混合し、室温で６時間攪拌した。この混合物を２０ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１５：１）によって精製し、目的の生成物５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン２１ｂ（６０ｍｇ、無色油）を６５％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，６Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，６Ｈ）。
工程２
フェニル−（５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート
化合物５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン２１ｂ（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸ジフェニル（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を混合し、０℃で０．５時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル５：１）によって精製し、目的の生成物フェニル−（５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート２１ｃ（１８ｍｇ、白色固体）を６０％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０４（ｍ，３Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，６Ｈ）。
工程３
１−（５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）ピリド−２−イル）−３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物フェニル−（５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）ピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート２１ｃ（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル３：１）によって精製し、目的の生成物１−（５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）ピリド−２−イル）−３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−メチル尿素２１ｄ（１６ｍｇ、白色固体）を７９％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６＆５０８［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，６Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）。
工程４
１−（５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）ピリド−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物１−（５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）ピリド−２−イル）−３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−メチル尿素２１ｄ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）を混合し、５０℃で１６時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル３：１）によって精製し、目的の生成物１−（５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）ピリド−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素２１ｅ（９ｍｇ、白色固体）を７６％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５［Ｍ＋１］。
工程５
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物１−（５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）ピリド−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素２１ｅ（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、塩酸（０．８ｍＬ、３７％）、水（１ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１：１）によって精製し、目的の生成物１−（５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）ピリド−２−イル）−３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素２１（３ｍｇ、白色固体）を４７％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 主（２１’）：１２．６０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、５．２５−５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０５−５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）。副（２１）：１２．９４（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、５．２５−５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０５−５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２
３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例２２は、１−（５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）メチル）−６−（ジメトキシメチル）ピリド−２−イル）−３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−メチル尿素が、工程５の３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素の代わりに用いられたことを除き、実施例２１の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４６＆３４８［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 主（２２’）：１３．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、５．１１−５．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）。副（２２）：１３．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ピペリジン−４−イル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
工程１
ｔ−ブチル−６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（ジメトキシメチル）−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ジピリジン］−１’（２′Ｈ）−カルボキシレート
化合物ｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（ジメトキシメチルピリド−２−イル）（メチル）アミノカルボキシレート２３ａ（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリド−１−（２Ｈ）−カルボキシレート（０．３４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、およびジオキサン（５ｍＬ）を混合し、窒素下にて９０℃で１６時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル８４：１６）によって精製し、目的の生成物ｔ−ブチル−６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（ジメトキシメチル）−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ジピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート２３ｂ（０．１３ｇ、無色油）を５１％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７−５．６５（ｍ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ｔ−ブチル−４−（６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（ジメトキシメチル）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物ｔ−ブチル−６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（ジメトキシメチル）−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ジピリジン］−１’（２′Ｈ）−カルボキシレート２３ｂ（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（２６ｍｇ、２０％）、メタノール（３ｍＬ）、および酢酸エチル（２ｍＬ）を混合し、室温で１６時間攪拌した。混合物をろ過して減圧下にて離溶を施し、目的の生成物ｔ−ブチル−４−（６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（ジメトキシメチル）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２３ｃ（０．１３ｇ、無色油）を粗生成物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６６［Ｍ＋１］。
工程３
６−（ジメトキシメチル）−Ｎメチル−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
化合物ｔ−ブチル−４−（６−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（ジメトキシメチル）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２３ｃ（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、およびジクロロメタン（４ｍＬ）を混合し、室温で６時間攪拌した。混合物に減圧下にて離溶を施し、目的の生成物６−（ジメトキシメチル）−Ｎメチル−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミントリフルオロアセテート塩２３ｄ（９５ｍｇ、淡黄色固体）を粗生成物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６６［Ｍ＋１］。
工程４
ｔ−ブチル−４−（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物６−（ジメトキシメチル）−Ｎメチル−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミントリフルオロアセテート塩２３ｄ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ｔ−ブチル２−カーボネート（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（４ｍＬ）を混合し、室温で６時間攪拌した。この混合物を２０ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル３：１）によって精製し、目的の生成物ｔ−ブチル−４−（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２３ｅ（８０ｍｇ、白色固体）を６５％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６［Ｍ＋１］。
工程５
ｔ−ブチル−４−（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチル（フェノキシカルボニル）アミノ）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物ｔ−ブチル−４−（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチルアミノ）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２３ｅ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸ジフェニル（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を混合し、０℃で０．５時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル２：１）によって精製し、目的の生成物ｔ−ブチル−４−（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチル（フェノキシカルボニル）アミノ）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２３ｆ（２０ｍｇ、白色固体）を３８％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６［Ｍ＋１］。
工程６
ｔ−ブチル−４−（６−（３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−（ジメトキシメチル）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物ｔ−ブチル−４−（２−（ジメトキシメチル）−６−（メチル（フェノキシカルボニル）アミノ）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２３ｆ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１．５：１）によって精製し、目的の生成物ｔ−ブチル−４−（６−（３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−（ジメトキシメチル）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートカルボキシレート２３ｇ（１０ｍｇ、白色固体）を４５％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５＆５４７［Ｍ＋１］。
工程７
ｔ−ブチル−４−（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−（ジメトキシメチル）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物ｔ−ブチル−４−（６−（３−（４−クロロ−５−シアノピリド−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−（ジメトキシメチル）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２３ｇ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）を混合し、５０℃で１６時間攪拌した。この混合物を１０ｍＬの水で反応停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。残渣を分取シリカゲルプレート（石油エーテル／酢酸エチル１．５：１）によって精製し、目的の生成物ｔ−ブチル−４−（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−（ジメトキシメチル）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２３ｈ（６ｍｇ、白色固体）を５６％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８４［Ｍ＋１］。
工程８
３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ピペリジン−４−イル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物ｔ−ブチル−４−（６−（３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−メチルウレイド）−２−（ジメトキシメチル）ピリド−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２３ｈ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、塩酸（０．８ｍＬ、３７％）、水（１ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。混合物に減圧下にて離溶を施し、目的の生成物３−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（ピペリジン−４−イル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素塩酸塩２３（４ｍｇ、白色固体）を８９％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ，６Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ，４Ｈ）。
実施例２４
（Ｓ）−３−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例２４は、（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オールが、工程１の（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オールの代わりに用いられたことを除き、実施例１８の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９６［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．３１（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．９９−４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５
（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）オキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
化合物（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素１８（４．０ｇ、８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）を混合した。そこに三臭化ホウ素（２０．２ｇ、８１ｍｍｏｌ）を氷塩浴中で滴加した。滴加した後、氷塩浴を取り外し、混合物を室温で３０分間さらに攪拌した。この混合物を徐々に注いだ氷水（３００ｍＬ）で反応停止させ、水溶性飽和炭酸ナトリウム溶液で（２００ｍｌ）でｐＨ８〜９に調節し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下にて離溶を施し、粗生成物を得た／フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を実施して目的の生成物（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）オキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素２５（２．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ、白色固体）を６０％の収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．８８−４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６
（Ｓ）−３−（５−シアノ−４−（（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）オキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素
実施例２６は、（Ｓ）−３−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素が、工程１の（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロプ−２−イル）オキシ）ピリド−２−イル）−１−（６−ホルミル−５−（（４−メチル−２−カルボニルピペラジジン−１−イル）メチル）ピリド−２−イル）−１−メチル尿素の代わりに用いられたことを除き、実施例２５の操作工程を参照して合成された。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．３７（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．９１−４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．７９−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
生物学的実験
ＦＧＦＲ４活性阻害試験
線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の活性に関する本発明による化合物の影響をインビトロキナーゼ分析実験によって評価した。
実験方法は、次のように要約される。
ＨＴＲＦキナーゼアッセイキットを用いてキナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを分析することによって、ＦＧＦＲ４のインビトロ活性を測定した。緩衝液は、以下の成分を含んでいた。５倍に希釈したＥｎｚｙｍａｔｉｃ ｂｕｆｆｅｒ／ｋｉｎａｓｅ ５Ｘ（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＥＺＢＦＤＤ）（主成分：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、Ｔｓｉｎｇｈｕａ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒから市販されている、反応緩衝液で０．５ｎｇ／μＬのキナーゼ溶液に希釈された、ヒト組み換え型ＦＧＦＲ４触媒構造ドメインタンパク質（アミノ酸４６０〜８０２）、反応緩衝液で５００ｎＭに希釈された、ビオチン標識したチロシンキナーゼ基質を含む基質反応溶液（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）、および９０μＭのＡＴＰ、およびアッセイ緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＳＤＢＲＤＦ）で０．１２５ｎｇ／μＬに希釈された、Ｅｕ３＋標識したかご状抗体（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ）を含むアッセイ溶液、および３１．２５ｎＭのストレプトアビジン標識したＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１０ＳＡＸＬＢ）。
化合物を溶解して１００％ＤＭＳＯで１００μＭまで希釈し、次いで０．００６１μＭの最小濃度までＤＭＳＯで４倍系列希釈を行い、次いで各濃度点を反応緩衝液で４０倍系列希釈を行った。化合物のＩＣ５０値が非常に低い場合、化合物の初期濃度が低下することもあり得る。
４μＬの化合物溶液および２μＬのＦＧＦＲ４キナーゼ溶液を３８４ウェルアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ、カタログ番号２６４７０６）に添加して均一に混合し、次いで、室温で１５分間培養し、続いて、４μＬの基質反応溶液をそこに添加し、反応混合物を室温で６０分間培養し、次いで、反応に対して同量のアッセイ溶液１０μＬをそこに添加して均一に混合し、続いて室温で配置した。６０分後、アッセイ溶液中の酵素反応をＥＤＴＡにより終了させ、リン酸化生成物は、Ｅｕ３＋標識したかご状抗体（ドナー）およびストレプトアビジン標識したＸＬ６６５抗体（レセプター）の両方により同時に同定された。レーザーによる励起後、互いに近接するドナーおよびレセプターは共鳴エネルギー移動を経験し、ドナー（６２０ｎｍ）からレセプター（６６５ｎｍ）に移動したエネルギーはＥｎｖｉｓｉｏｎを用いて検出され得る。６６５／６２０の比は、基質のリン酸化の程度に対して正相関にあり、それによってＦＧＦＲ４キナーゼ活性を検出する。この実験において、タンパク質添加なしの群を陰性対照（１００％阻害）として使用し、タンパク質添加ありだが化合物添加なしの群を陽性対照（０％阻害）として使用した。ＦＧＦＲ４活性に対する化合物の阻害率は、次式によって算出できる。
阻害率＝１００−１００×（シグナル化合物−シグナル陰性対照）／（シグナル陽性対照−シグナル陰性対照）
ＸＬｆｉｔ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．，ＵＫ）を用いて、１０濃度点から、次式によって化合物のＩＣ５０値を算出した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊勾配係数））
式中、Ｙは阻害率であり、Ｂｏｔｔｏｍは曲線の底部プラトー（Ｓ字曲線の底部プラトー領域）であり、Ｔｏｐは曲線の頂部プラトー（Ｓ字曲線の頂部プラトー領域）であり、Ｘは測定される化合物濃度のｌｏｇ値である。
ＦＧＦＲ１活性阻害試験
線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）の活性に関する本発明による化合物の影響をインビトロキナーゼ分析実験によって評価した。
実験方法は、次のように要約される。
ＨＴＲＦキナーゼアッセイキットを用いてキナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを分析することによって、ＦＧＦＲ１のインビトロ活性を測定した。緩衝液は、以下の成分を含んでいた。５倍に希釈したＥｎｚｙｍａｔｉｃ ｂｕｆｆｅｒ／ｋｉｎａｓｅ ５Ｘ（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＥＺＢＦＤＤ）（主成分：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、企業自ら精製している、反応緩衝液で０．６ｎｇ／μＬのキナーゼ溶液に希釈された、ヒト組み換え型ＦＧＦＲ１触媒構造ドメインタンパク質（アミノ酸３０８〜７３１）、反応緩衝液で４００ｎＭに希釈された、ビオチン標識したチロシンキナーゼ基質を含む基質反応溶液（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）、および４０μＭのＡＴＰ、およびアッセイ緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＳＤＢＲＤＦ）で０．１２５ｎｇ／μＬに希釈された、Ｅｕ３＋標識したかご状抗体（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ）を含むアッセイ溶液、および２５ｎＭのストレプトアビジン標識したＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１０ＳＡＸＬＢ）。
化合物を溶解して１００％ＤＭＳＯで１ｍＭまで希釈し、次いで０．００６１μＭの最小濃度までＤＭＳＯで４倍系列希釈を行い、次いで各濃度点を反応緩衝液で４０倍系列希釈を行った。化合物のＩＣ５０値が非常に低い場合、化合物の初期濃度が低下することもあり得る。
４μＬの化合物溶液および２μＬのＦＧＦＲ１キナーゼ溶液を３８４ウェルアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ、カタログ番号２６４７０６）に添加して均一に混合し、次いで、室温で１５分間培養し、続いて、４μＬの基質反応溶液をそこに添加し、反応混合物を室温で６０分間培養し、次いで、反応に対して同量のアッセイ溶液１０μＬをそこに添加して均一に混合し、続いて室温で配置した。６０分後、アッセイ溶液中の酵素反応をＥＤＴＡにより終了させ、リン酸化生成物は、Ｅｕ３＋標識したかご状抗体（ドナー）およびストレプトアビジン標識したＸＬ６６５抗体（レセプター）の両方により同時に同定された。レーザーによる励起後、互いに近接するドナーおよびレセプターは共鳴エネルギー移動を経験し、ドナー（６２０ｎｍ）からレセプター（６６５ｎｍ）に移動したエネルギーはＥｎｖｉｓｉｏｎを用いて検出され得る。６６５／６２０の比は、基質のリン酸化の程度に対して正相関にあり、それによってＦＧＦＲ４キナーゼ活性を検出する。この実験において、タンパク質添加なしの群を陰性対照（１００％阻害）として使用し、タンパク質添加ありだが化合物添加なしの群を陽性対照（０％阻害）として使用した。ＦＧＦＲ１活性に対する化合物の阻害率は、次式によって算出できる。
阻害率＝１００−１００×（シグナル化合物−シグナル陰性対照）／（シグナル陽性対照−シグナル陰性対照）
ＸＬｆｉｔ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．，ＵＫ）を用いて、１０濃度点から、次式によって化合物のＩＣ５０値を算出した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊勾配係数））
式中、Ｙは阻害率であり、Ｂｏｔｔｏｍは曲線の底部プラトー（Ｓ字曲線の底部プラトー領域）であり、Ｔｏｐは曲線の頂部プラトー（Ｓ字曲線の頂部プラトー領域）であり、Ｘは測定される化合物濃度のｌｏｇ値である。
ＦＧＦＲ２活性阻害試験
線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の活性に関する本発明による化合物の影響をインビトロキナーゼ分析実験によって評価した。
実験方法は、次のように要約される。
ＨＴＲＦキナーゼアッセイキットを用いてキナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを分析することによって、ＦＧＦＲ２のインビトロ活性を測定した。緩衝液は、以下の成分を含んでいた。５倍に希釈したＥｎｚｙｍａｔｉｃ ｂｕｆｆｅｒ／ｋｉｎａｓｅ ５Ｘ（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＥＺＢＦＤＤ）（主成分：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から市販されている、反応緩衝液で０．０４５ｎｇ／μＬのキナーゼ溶液に希釈された、ヒト組み換え型ＦＧＦＲ２触媒構造ドメインタンパク質（アミノ酸４００〜８２１）、反応緩衝液で８００ｎＭに希釈された、ビオチン標識したチロシンキナーゼ基質を含む基質反応溶液（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）、および５０μＭのＡＴＰ、およびアッセイ緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＳＤＢＲＤＦ）で０．１２５ｎｇ／μＬに希釈され、Ｅｕ３＋標識したかご状抗体（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ）を含むアッセイ溶液、および５０ｎＭのストレプトアビジン標識したＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１０ＳＡＸＬＢ）。
化合物を溶解して１００％ＤＭＳＯで１００μＭまで希釈し、次いで０．００６１μＭの最小濃度までＤＭＳＯで４倍系列希釈を行い、次いで各濃度点を反応緩衝液で４０倍系列希釈を行った。化合物のＩＣ５０値が非常に低い場合、化合物の初期濃度が低下することもあり得る。
４μＬの化合物溶液および２μＬのＦＧＦＲ２キナーゼ溶液を３８４ウェルアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ、カタログ番号２６４７０６）に添加して均一に混合し、次いで、室温で１５分間培養し、続いて、４μＬの基質反応溶液をそこに添加し、反応混合物を室温で６０分間培養し、次いで、反応に対して同量のアッセイ溶液１０μＬをそこに添加して均一に混合し、続いて室温で配置した。６０分後、アッセイ溶液中の酵素反応をＥＤＴＡにより終了させ、リン酸化生成物は、Ｅｕ３＋標識したかご状抗体（ドナー）およびストレプトアビジン標識したＸＬ６６５抗体（レセプター）の両方により同時に同定された。レーザーによる励起後、互いに近接するドナーおよびレセプターは共鳴エネルギー移動を経験し、ドナー（６２０ｎｍ）からレセプター（６６５ｎｍ）に移動したエネルギーはＥｎｖｉｓｉｏｎを用いて検出され得る。６６５／６２０の比は、基質のリン酸化の程度に対して正相関にあり、それによってＦＧＦＲ２キナーゼ活性を検出する。この実験において、タンパク質添加なしの群を陰性対照（１００％阻害）として使用し、タンパク質添加ありだが化合物添加なしの群を陽性対照（０％阻害）として使用した。ＦＧＦＲ２活性に対する化合物の阻害率は、次式によって算出できる。
阻害率＝１００−１００×（シグナル化合物−シグナル陰性対照）／（シグナル陽性対照−シグナル陰性対照）
ＸＬｆｉｔ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．，ＵＫ）を用いて、１０濃度点から、次式によって化合物のＩＣ５０値を算出した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊勾配係数））
式中、Ｙは阻害率であり、Ｂｏｔｔｏｍは曲線の底部プラトー（Ｓ字曲線の底部プラトー領域）であり、Ｔｏｐは曲線の頂部プラトー（Ｓ字曲線の頂部プラトー領域）であり、Ｘは測定される化合物濃度のｌｏｇ値である。
ＦＧＦＲ３活性阻害試験
線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）の活性に関する本発明による化合物の影響をインビトロキナーゼ分析実験によって評価した。
実験方法は、次のように要約される。
ＨＴＲＦキナーゼアッセイキットを用いてキナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを分析することによって、ＦＧＦＲ３のインビトロ活性を測定した。緩衝液は、以下の成分を含んでいた。５倍に希釈したＥｎｚｙｍａｔｉｃ ｂｕｆｆｅｒ／ｋｉｎａｓｅ ５Ｘ（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＥＺＢＦＤＤ）（主成分：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から市販されいる、反応緩衝液で０．３ｎｇ／μＬのキナーゼ溶液に希釈された、ヒト組み換え型ＦＧＦＲ３触媒構造ドメインタンパク質（アミノ酸３９９〜８０６）、反応緩衝液で１０００ｎＭに希釈された、ビオチン標識したチロシンキナーゼ基質を含む基質反応溶液（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）、および９０μＭのＡＴＰ、およびアッセイ緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＳＤＢＲＤＦ）で０．１２５ｎｇ／μＬに希釈され、Ｅｕ３＋標識したかご状抗体（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ）を含むアッセイ溶液、および６２．５ｎＭのストレプトアビジン標識したＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１０ＳＡＸＬＢ）。
化合物を溶解して１００％ＤＭＳＯで１００μＭまで希釈し、次いで０．００６１μＭの最小濃度までＤＭＳＯで４倍系列希釈を行い、次いで各濃度点を反応緩衝液で４０倍系列希釈を行った。化合物のＩＣ５０値が非常に低い場合、化合物の初期濃度が低下することもあり得る。
４μＬの化合物溶液および２μＬのＦＧＦＲ３キナーゼ溶液を３８４ウェルアッセイプレート（Ｔｈｅｒｍｏ、カタログ番号２６４７０６）に添加して均一に混合し、次いで、室温で１５分間培養し、続いて、４μＬの基質反応溶液をそこに添加し、反応混合物を室温で６０分間培養し、次いで、反応に対して同量のアッセイ溶液１０μＬをそこに添加して均一に混合し、続いて室温で配置した。６０分後、アッセイ溶液中の酵素反応をＥＤＴＡにより終了させ、リン酸化生成物は、Ｅｕ３＋標識したかご状抗体（ドナー）およびストレプトアビジン標識したＸＬ６６５抗体（レセプター）の両方により同時に同定された。レーザーによる励起後、互いに近接するドナーおよびレセプターは共鳴エネルギー移動を経験し、ドナー（６２０ｎｍ）からレセプター（６６５ｎｍ）に移動したエネルギーはＥｎｖｉｓｉｏｎを用いて検出され得る。６６５／６２０の比は、基質のリン酸化の程度に対して正相関にあり、それによってＦＧＦＲ３キナーゼ活性を検出する。この実験において、タンパク質添加なしの群を陰性対照（１００％阻害）として使用し、タンパク質添加ありだが化合物添加なしの群を陽性対照（０％阻害）として使用した。ＦＧＦＲ２活性に対する化合物の阻害率は、次式によって算出できる。
阻害率＝１００−１００×（シグナル化合物−シグナル陰性対照）／（シグナル陽性対照−シグナル陰性対照）
ＸＬｆｉｔ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．，ＵＫ）を用いて、１０濃度点から、次式によって化合物のＩＣ５０値を算出した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊勾配係数））
式中、Ｙは阻害率であり、Ｂｏｔｔｏｍは曲線の底部プラトー（Ｓ字曲線の底部プラトー領域）であり、Ｔｏｐは曲線の頂部プラトー（Ｓ字曲線の頂部プラトー領域）であり、Ｘは測定される化合物濃度のｌｏｇ値である。
バイオアッセイ実施例：Ａ：＜１０ｎＭ、Ｂ：１０〜１００ｎＭ、Ｃ：１００〜１０００ｎＭ、Ｄ：＞１０００ｎＭ、ＮＤ：検出せず
本発明による化合物は、ＦＧＦＲ４に対する選択的阻害作用を有する。
Ｈｅｐ３Ｂ細胞増殖阻害試験
Ｈｅｐ３Ｂ細胞増殖に対する本発明による化合物の影響を蛍光細胞生存試験によって評価した。
実験方法は、次のように要約される。
ＣｅｌｌＴｉｌｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイキットを使用して、一意的な安定したルシフェラーゼを用いて、活性細胞代謝の指標ＡＴＰを検出し、試験において生成された発光シグナルは培地の活性細胞の数に正比例し、それによって、Ｈｅｐ３Ｂの細胞増殖を検出した。
ＣｅｌｌＴｉｌｔｅｒ−Ｇｌｏ薬剤（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７２）は、ＣｅｌｌＴｉｌｔｅｒ−Ｇｌｏ凍結乾燥粉末およびＣｅｌｌＴｉｌｔｅｒ−Ｇｌｏ緩衝液からなり、凍結乾燥粉末を使用中の緩衝液に溶解した。
Ｈｅｐ３Ｂ細胞（ＡＴＣＣ、ＨＢ−８０６４）（細胞源：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を１０％ＦＢＳ（ＧＢＩＣＯ、１００９９−１４１）および１００ユニット／ｍｌマイシリン混合溶液（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、１５１４０１２２）を含有する、ＤＭＥＭ完全培地（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、１１９９５０７３）で培養した。細胞被覆率が培養容器の８０〜９０％に達する場合、０．２５％のパンクレアチン（ＥＤＴＡを含む）（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、２５２０００５６）によって、細胞を消化し吹き飛ばした後、それらを白色３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、１６４６１０）の各ウェル（２７μｌのＤＭＥＭ完全培地）に１０００細胞を播種し、次いで、３８４ウェルプレートを３７℃および５％のＣＯ２で培養器に配置し、一晩培養した（１８〜２０時間）。化合物を溶解して１００％ＤＭＳＯで１００μＭまで希釈し、次いで０．００６１μＭの最小濃度までＤＭＳＯで４倍系列希釈を行い、次いで各濃度点をＦＢＳなしのＤＭＥＭ培地で５０倍系列希釈を行った。化合物のＩＣ５０値が非常に低い場合、化合物の初期濃度が低下することもあり得る。一晩培養した後、３μｌのＤＭＥＭ希釈化合物を各ウェルに添加し、徐々に遠心分離して均一に混合し、陰性対照（１００％阻害）として機能する１０μＭのＢＬＵ９９３１群が添加され、陽性対照（０％阻害）として機能する０．２％のＤＭＳＯ群が添加された。さらに培養するために、この３８４ウェルプレートを３７℃および５％のＣＯ２で培養器に配置し、７２時間後に取り出し、室温で３０分間置いた。ＣＴＧ剤も取り出し、室温に合わせた。１５μｌのＣＴＧ剤を各ウェルに添加し、振盪機に配置して３分間徐々に振盪し、充分な細胞溶解を確認した。発光シグナルを安定させるために１０分静置後、発光シグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
Ｈｅｐ３Ｂ細胞増殖に対する化合物の阻害率は、次式によって算出できる。
阻害率＝１００−１００×（シグナル化合物−シグナル陰性対照）／（シグナル陽性対照−シグナル陰性対照）
ＸＬｆｉｔ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．，ＵＫ）を用いて、８濃度点から、次式によって化合物のＩＣ５０値を算出した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊勾配係数））
式中、Ｙは阻害率であり、Ｂｏｔｔｏｍは曲線の底部プラトー（Ｓ字曲線の底部プラトー領域）であり、Ｔｏｐは曲線の頂部プラトー（Ｓ字曲線の頂部プラトー領域）であり、Ｘは測定される化合物濃度のｌｏｇ値である。
上記の表から、本発明による化合物がＨｅｐ３Ｂ細胞増殖に対して良好な阻害作用を有することがわかる。

Claims (10)

  1. 式Ｉに示す化合物であって、
    式中、環Ａおよび環Ｒは、それぞれ独立して、置換または非置換のアリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、置換される場合、ＡまたはＲは任意の位置で１つ以上の置換基によって置換されてもよく、前記置換基は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
    Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、およびＳの二価基からなる群から選択され、
    Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、前記Ｒ２およびＲ３、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子とともに３〜７員のヘテロシクリル基を形成してもよく、前記Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに３〜８員のシクリル基または３〜８員の単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく、
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１、および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
    ｍが１または２である、式Ｉに示す化合物、異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 前記式Ｉに示す化合物が式ＩＩで示され、
    Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、ＣＲＺ１、ＣＲＺ２、ＣＲＺ３、またはＮからなる群から選択され、
    Ｚ１がＮである場合、Ｚ２およびＺ３は同時にＮではなく、
    Ｚ２がＮである場合、Ｚ１およびＺ３は同時にＮではなく、
    Ｚ３がＮである場合、Ｚ１およびＺ２は同時にＮではなく、
    ＲＺ１、ＲＺ２、およびＲＺ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１、および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
    Ｘ、Ｙ、Ｒ、およびＲ１〜９は請求項１に記載のとおり定義され、
    Ｚ１がＣＣＨ２ＯＨ、ＣＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＣ−（４−ピペリジン）である場合、化合物（２−１）、（２−２）および（２−３）は、異性体（２−１Ａ）、（２−２Ａ）、および（２−３Ａ）の形態で存在してもよい、請求項１に記載の化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記式Ｉに示す化合物が、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、またはＩＩＩｆであり、
    ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１、および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ１〜６は請求項１に記載のとおり定義され、
    前記Ｒ２およびＲ３、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子とともに３〜８員のヘテロシクリル基を形成できる、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記式Ｉに示す化合物が式ＩＶであり、
    ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクリル、４〜６員の単環式ヘテロシクリル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、ホルミル、ケト、カルボキシル、シアノ、ＯＲ１、およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクリル、４〜６員のヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
    Ｒ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシハロＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオール、および任意の位置でヒドロキシによって置換されたハロアルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４〜６は請求項１に記載のとおり定義される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記式Ｉに示す化合物が式Ｖであり、
    ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクリル、５〜６員の単環式ヘテロシクリル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、ホルミル、およびカルボキシルからなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、５〜６員のヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−６シクリルからなる群から選択され、前記アルキルまたはシクリル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および４〜６員の単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ１１は、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−Ｏ（ＣＨ２）０−１−Ｒ４からなる群から選択され、Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＲ５、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオールおよび任意の位置でヒドロキシによって置換されたハロアルコキシからなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＲ５、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ４〜６は請求項１に記載のとおり定義される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記式Ｉに示す化合物が、以下である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示す化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩、ならびにその薬学的に許容可能な担体、希釈剤および賦形剤を含む、薬学的組成物。
  8. 癌、特に肝細胞癌などの、ＦＧＦＲおよび特にＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療または予防する薬物の調製における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項７に記載の薬学的組成物の使用。
  9. 癌、特に肝細胞癌などのＦＧＦＲおよび特にＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に対して、治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項７に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  10. 癌、特に肝細胞癌などのＦＧＦＲおよび特にＦＧＦＲ４媒介性疾患の治療または予防における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項７に記載の薬学的組成物の使用。
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