RU2019122913A - Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение - Google Patents

Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2019122913A
RU2019122913A RU2019122913A RU2019122913A RU2019122913A RU 2019122913 A RU2019122913 A RU 2019122913A RU 2019122913 A RU2019122913 A RU 2019122913A RU 2019122913 A RU2019122913 A RU 2019122913A RU 2019122913 A RU2019122913 A RU 2019122913A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
deuterium
alkyl
cycloalkyl
membered heterocyclyl
Prior art date
Application number
RU2019122913A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2747260C2 (ru
RU2019122913A3 (ru
Inventor
Феи ЯНГ
Хаибинг ДЕНГ
Хаиыан ЫИНГ
Хонгпинг ЫУ
Зхуи ЦХЕН
Ыаоцханг XУ
Original Assignee
Aббиско Тхерaпеутицс Цо., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aббиско Тхерaпеутицс Цо., Лтд. filed Critical Aббиско Тхерaпеутицс Цо., Лтд.
Publication of RU2019122913A publication Critical patent/RU2019122913A/ru
Publication of RU2019122913A3 publication Critical patent/RU2019122913A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2747260C2 publication Critical patent/RU2747260C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Claims (164)

1. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000001
в котором
X1 представляет собой -C(R7)- или N;
Х2, Х3 и Х5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из -(CR8)n-, -С(О)-, -N(R)-, N, О и S;
Х4 представляет собой С или N;
Z выбран из группы, состоящей из С1-8 алкилена, С2-8 алкенилена, С2-8 алкинилена, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила и 5-10-членного гетероциклила, вышеуказанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -С0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-8 алкила, C1-8 алкоксиС1-8 алкила, С3-8 циклоалкилоксиС1-8 алкила, С3-8 циклоалкилС1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила и C1-8 алканоила;
R2, R3, R4, R5, R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-S(O)(NR9)R10, -C0-8-P(O)(R10)2, -С0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11, или R2 и R4, R3 и R5, R4 и R6, R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют С5-10 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклил, 5-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил,
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11;
R8 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C0-8-S(O)rR10, -C0-8-S(O)(NR9)R10, -C0-8-P(O)(R10)2, -C0-8-O-R11, -С0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11,
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -С0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила и C1-8 алканоила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11;
R10 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C1-8 галогеналкила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, амино, моно- C1-8 алкиламино, ди- С1-8 алкиламино и C1-8 алканоиламино;
R11 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила и 5-10-членного гетероарила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, C1-8 алкила, C1-8 алкокси, C1-8 алкилтио, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C1-8 алкилсульфонила, C1-8 алкилсульфониламино, амино, моно- C1-8 алкиламино, ди- C1-8 алкиламино, =O или гидроксила;
R12 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, C1-8 алкокси, С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, С5-10 арилокси и 5-10-членного гетероарилокси, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, C1-8 алкила, C1-8 алкокси, C1-8 алкилтио, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C1-8 алкилсульфонила, C1-8 алкилсульфониламино, амино, моно- C1-8 алкиламино, ди- C1-8 алкиламино, =O или гидроксила;
R13 и R14 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, C1-8 алкилсульфонила и C1-8 алканоила, или R13 и R14 вместе с атомом азота, с которыми они непосредственно связаны, образуют 4-10-членный гетероциклил, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-8 алкила, C1-8 алкокси, С1-8 алкилтио, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, С1-8 алкилсульфонила, C1-8 алкилсульфониламино, амино, моно- C1-8 алкиламино, ди- C1-8 алкиламино, =O или гидроксила;
m - 0 или 1;
n - 0, 1 или 2;
r - 0, 1 или 2;
при условии, что, когда Х3 представляет собой -(CR8)n-, Х2 представляет собой -С(O)-, Х4 представляет собой С, Х5 выбран из группы, состоящей из -N(R9)-, N, О и S; когда Х3 представляет собой -С(O)-, Х2 представляет собой -N(R9)-, и Z выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила и фенила.
2. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором Z выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, С2-4 алкенилена, С2-4 алкинилена, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила и 5-8-членного гетероарила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С2-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -С0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, С1-4 алкила, С1-4 алкоксиС1-4 алкила, С3-6циклоалкилоксиС1-4 алкила, С3-6 циклоалкилС1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила и С1-4 алканоила;
R2, R3, R4, R5, R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-S(O)(NR9)R10, -C0-4-P(O)(R10)2, -С0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, или R2 и R4, R3 и R5, R4 и R6, R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют С5-8 циклоалкил, 5-8-членный гетероциклил, 5-8-членный арил или 5-8-членный гетероарил,
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-4 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11.
3. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором Z выбран из группы, состоящей из С1-2 алкилена и следующих структур:
Figure 00000002
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -С0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11.
4. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором R1 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, метила, изопропила, метоксиэтила, циклопропилоксиметила, циклопропилметила, аллила, циклопропила и ацетила;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, -C0-4-O-R11 и -C0-4-NR13R14, или R2 и R4, R3 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют С5-8 циклоалкил, 5-8-членный гетероциклил, 5-8-членный арил или 5-8-членный гетероарил,
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-4 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -С0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R6 представляет собой H или дейтерий.
5. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором R1 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, метила и циклопропилметила;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, F, О, метила, изопропила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила, -C0-4-O-R11 и -C0-4-NR13R14,
или R2, R3, R4 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членный гетероциклил, гетероатом представляет собой N или О, 5-8-членный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-4 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R6 представляет собой H или дейтерий.
6. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором соединение представляет собой соединение следующей формулы (IIa):
Figure 00000003
в котором Х3 выбран из группы, состоящей из -N(R9)-, N, О и S;
Z выбран из группы, состоящей из С1-2 алкилена и следующих структур:
Figure 00000004
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -С0-4-О-С(О)R12, -С0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, F, Cl, метила, изопропила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила, -C0-4-O-R11 и -C0-4-NR13R14,
или R2, R3, R4 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членного гетероциклила, гетероатом представляет собой N или О, 5-8-членный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-4 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила, -C0-4-O-R11 и -С0-4-NR13R14;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, С1-4 алкила, С3-6 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -С0-4-S(O)rR10, -С0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
X1, X2, X5, R8, R10, R11, R12, R13, R14, m, n и r такие, как описано в п. 1.
7. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений формулы (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIa-3) и (IIIa-4):
Figure 00000005
Figure 00000006
в котором Z выбран из группы, состоящей из С1-2 алкилена и следующих структур:
Figure 00000007
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С3-6 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С3-6 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, метила, изопропила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила и -O-R11,
или R2, R3, R4 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членного гетероциклила, гетероатом представляет собой N или О;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, циклопропила и -O-R11;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, С1-4 алкила, С3-6 циклоалкила или 3-8-членного гетероциклила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, -C0-4-O-R11, -C0-4-NR13R14 и -C0-4-C(O)NR13R14;
X1, Х2, Х5, R8, R10, R11, R12, R13, R14, m, n и r такие, как описано в п. 1.
8. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, в котором соединение представляет собой соединение формулы (IVa-1):
Figure 00000008
в котором Х5 представляет собой -СН- или N;
Z выбран из группы, состоящей из C1-2 алкилена и следующих структур:
Figure 00000009
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, метила, изопропила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила и -O-R11,
или R2, R3, R4 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членный гетероциклил, гетероатом представляет собой N или О;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, циклопропила и -O-R11;
R8 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR10, -C0-4-S(O)(NR9)R10, -C0-8-P(O)(R10)2, -С0-8-O-R11, -C0-8-C(O)OR11, -C0-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -C0-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11,
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -С0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
X1, R10, R11, R12, R13, R14, m, n, и r такие, как описано в п. 1.
9. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 8, в котором
R8 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, галогена, циано, C1-8 алкила, С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-O-R11, -C0-8-NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 и -C0-8-N(R13)-C(O)OR11,
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11, указанные группы при этом могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -С0-4-О-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11.
10. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором соединение представляет собой соединение формулы (IIb):
Figure 00000010
в котором Х3 представляет собой -(CR8)n- или -С(О)-;
Z выбран из группы, состоящей из C1-2 алкилена и следующих структур:
Figure 00000011
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, F, Cl, метила, изопропила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила, -C0-4-O-R11 и -C0-4-NR13R14,
или R2, R3, R4 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членный гетероциклил, гетероатом представляет собой N или О, 5-8-членный гетероциклил в ряде случаев замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-4 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила, -C0-4-O-R11 и -С0-4-NR13R14;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, С1-4 алкила, С3-6 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -С0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -C0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
X1, X2, X5, R6, R10, R11, R12, R13, R14, m, n и r такие, как описано в п. 1;
при условии, что когда Х3 представляет собой -(CR8)n-, Х2 представляет собой -С(О)-, Х5 представляет собой -N(R9)-, N, О или S; когда Х3 представляет собой -С(О)-, Х2 представляет собой -N(R9)-, и Z представляет собой С1-4 алкил или фенил.
11. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 10, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений формулы (IIIb-1) и (IIIb-2):
Figure 00000012
в котором Z выбран из группы, состоящей из С1-2 алкилена и следующих структур:
Figure 00000013
указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR10, -C0-4-O-R11, -С0-4-C(O)OR11, -C0-4-C(O)R12, -C0-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -C0-4-C(O)NR13R14, -C0-4-N(R13)-C(O)R12 и -C0-4-N(R13)-C(O)OR11;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, метила, изопропила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила и -O-R11,
или R2, R3, R4 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членный гетероциклил, гетероатом представляет собой N или О;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, циклопропила и -O-R11;
X1, R10, R11, R12, R13, R14, m и r такие, как описано в п. 1.
12. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 10, в котором соединение представляет собой соединение формулы (IIIb-3):
Figure 00000014
в котором R2, R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, метила, изопропила, циклопропила, 3-оксациклобутила, трифторметила, тридейтерометила и -O-R11,
или R2, R3, R4 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они непосредственно связаны, образуют 5-8-членный гетероциклил, гетероатом представляет собой N или О;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, Cl, F, гидроксила, циклопропила и -О-R11;
R9 выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, С1-4 алкила, С3-6 циклоалкила или 3-8-членного гетероциклила, указанные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, -C0-4-O-R11, -C0-4-NR13R14 и -C0-4-C(O)NR13R14;
X1, R8, R10, R11, R13, R14 и n такие, как описано в п. 1.
13. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
14. Способ получения соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-13, в котором процесс включает следующие этапы при m=1,
Figure 00000062
Figure 00000063
или процесс включает в себя следующие этапы при m=0,
Figure 00000064
в некоторых случаях реакция конверсии проводится далее между разными заместителями в соответствии с другим заместителем;
в котором X представляет собой замещаемую группу, и предпочтительно выбран из группы, состоящей из Cl, Br, метилсульфанила, метилсульфонила и метокси; R выбран из группы, состоящей из нитро, циано и азидо; Pg представляет собой амино-защитную группу и предпочтительно выбран из группы, состоящей из третбутилоксикарбонила, бензилоксикарбонила, 2-бифенил-2-пропоксикарбонила и р-толуолсульфонила; X1, Х2, Х3, Х4, Х5, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m, n и r соответствуют описанным в п. 1.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-13 и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Применение соединения формулы (I), стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-13 или фармацевтической композиции по п. 15 для приготовления лекарственного средства в качестве ингибитора РФРФ4.
17. Применение соединения формулы (I), стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-13 или фармацевтической композиции по п. 15 для приготовления лекарственного средства для лечения рака; предпочтительно, рак является раком простаты, раком печени, раком поджелудочной железы, раком пищевода, раком желудка, раком легких, раком молочной железы, раком яичников, раком толстой кишки, раком кожи, глиобластомой или рабдомиосаркомой.
18. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлема соль по любому из пп. 1-13 или фармацевтическая композиция по п. 15 для использования в качестве ингибитора РФРФ4.
19. Соединение формулы (I), стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-13 или фармацевтическая композиция по п. 15 для использования при лечении рака; предпочтительно, рак представляет собой рак простаты, рак печени, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак легких, рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак кожи, глиобластому или рабдомиосаркому.
20. Способ ингибирования РФРФ4, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-13 или фармацевтической композиции по п. 15.
21. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-13 или фармацевтической композиции по п. 15.
22. Способ по п. 21, в котором рак представляет собой рак предстательной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак легкого, рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак кожи, глиобластому или рабдомиосаркому.
RU2019122913A 2016-12-19 2017-12-14 Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение RU2747260C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611177188.2 2016-12-19
CN201611177188 2016-12-19
CN201710453749 2017-06-15
CN201710453749.5 2017-06-15
PCT/CN2017/116186 WO2018113584A1 (zh) 2016-12-19 2017-12-14 Fgfr4抑制剂、其制备方法与药学上的应用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019122913A true RU2019122913A (ru) 2021-01-19
RU2019122913A3 RU2019122913A3 (ru) 2021-01-19
RU2747260C2 RU2747260C2 (ru) 2021-04-29

Family

ID=62624661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019122913A RU2747260C2 (ru) 2016-12-19 2017-12-14 Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10968220B2 (ru)
EP (1) EP3524603B1 (ru)
JP (1) JP6919922B2 (ru)
KR (1) KR102288281B1 (ru)
CN (1) CN109661394B (ru)
AU (1) AU2017378943B2 (ru)
CA (1) CA3042960C (ru)
DK (1) DK3524603T3 (ru)
ES (1) ES2926124T3 (ru)
PH (1) PH12019501029A1 (ru)
RU (1) RU2747260C2 (ru)
TW (1) TWI725266B (ru)
WO (1) WO2018113584A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111278823B (zh) * 2017-10-24 2023-01-24 上海新契博生物科技有限公司 作为成纤维细胞生长因子受体抑制剂的杂环化合物
CN109745325B (zh) * 2017-11-08 2022-02-15 上海翰森生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法和用途
GB201801128D0 (en) * 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019223766A1 (zh) * 2018-05-25 2019-11-28 上海和誉生物医药科技有限公司 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
WO2019242587A1 (zh) * 2018-06-19 2019-12-26 上海和誉生物医药科技有限公司 一种高选择性FGFR i抑制剂及其制备方法和应用
CN111138459B (zh) * 2018-11-06 2022-10-18 南京圣和药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂的光学异构体及其应用
WO2020119606A1 (en) * 2018-12-10 2020-06-18 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of fibroblast growth factor receptor
KR20210118816A (ko) 2018-12-19 2021-10-01 셀진 코포레이션 치환된 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용한 치료 방법
BR112021012186A2 (pt) 2018-12-19 2021-08-31 Celgene Corporation Compostos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona substituídos, composições dos mesmos e métodos de tratamento com os mesmos
WO2020156445A1 (zh) * 2019-01-29 2020-08-06 山东轩竹医药科技有限公司 己酮糖激酶抑制剂及其用途
KR20200100429A (ko) * 2019-02-18 2020-08-26 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
WO2020177067A1 (en) * 2019-03-05 2020-09-10 Bioardis Llc Aromatic derivatives, preparation methods, and medical uses thereof
WO2020182062A1 (zh) * 2019-03-08 2020-09-17 首药控股(北京)有限公司 Fgfr4激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN114075212B (zh) * 2020-08-14 2023-05-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
BR112023009531A2 (pt) 2020-11-18 2023-10-03 Deciphera Pharmaceuticals Llc Gcn2 e inibidores de perk quinase e métodos de uso dos mesmos
CN113527311B (zh) * 2021-08-23 2022-05-06 中南大学湘雅医院 Fgfr4抑制剂、组合物及其在药物制备中的用途
CN113912602B (zh) * 2021-10-14 2023-05-05 温州医科大学 一种2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物及其制备方法和用途
CN117642400A (zh) 2021-12-13 2024-03-01 上海和誉生物医药科技有限公司 一种fgfr4抑制剂酸式盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004063195A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
KR20110025224A (ko) * 2008-06-27 2011-03-09 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
RS62233B1 (sr) * 2012-07-11 2021-09-30 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta
CN105307657B (zh) 2013-03-15 2020-07-10 西建卡尔有限责任公司 杂芳基化合物和其用途
CN110028491B (zh) * 2013-10-25 2022-02-11 缆图药品公司 纤维母细胞生长因子受体抑制剂
WO2015108992A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
WO2016115412A1 (en) * 2015-01-18 2016-07-21 Newave Pharmaceutical Llc Dual-warhead covalent inhibitors of fgfr-4
EP3470550B1 (en) * 2016-02-24 2023-10-25 Zincobre Ingenieria, S.L. Electrode head for an electrolysis installation

Also Published As

Publication number Publication date
US10968220B2 (en) 2021-04-06
CA3042960C (en) 2021-05-04
EP3524603A4 (en) 2020-04-22
AU2017378943B2 (en) 2020-06-18
US11555036B2 (en) 2023-01-17
TWI725266B (zh) 2021-04-21
KR102288281B1 (ko) 2021-08-10
WO2018113584A1 (zh) 2018-06-28
RU2747260C2 (ru) 2021-04-29
CN109661394B (zh) 2020-07-14
PH12019501029A1 (en) 2019-12-11
AU2017378943A1 (en) 2019-05-16
JP6919922B2 (ja) 2021-08-18
CA3042960A1 (en) 2018-06-28
EP3524603B1 (en) 2022-06-08
US20190270742A1 (en) 2019-09-05
TW201823245A (zh) 2018-07-01
RU2019122913A3 (ru) 2021-01-19
JP2019537610A (ja) 2019-12-26
KR20190092376A (ko) 2019-08-07
CN109661394A (zh) 2019-04-19
US20220348573A1 (en) 2022-11-03
ES2926124T3 (es) 2022-10-24
EP3524603A1 (en) 2019-08-14
DK3524603T3 (da) 2022-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019122913A (ru) Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение
JP2017508789A5 (ru)
ECSP22046699A (es) Inhibidores de kras g12c
PE20181093A1 (es) Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
RU2018138828A (ru) Уменьшение массы опухоли путем введения ccr1 антагонистов в комбинации с pd-1 ингибиторами или pd-l1 ингибиторами
RU2017105781A (ru) Индазольные соединения в качестве ингибиторов киназы fgfr, их получение и применение
PE20191613A1 (es) Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa ret
RU2013128448A (ru) Производные триазола в качестве ингибиторов сигнального пути wnt
RU2018127728A (ru) Слитые трициклические гетероциклические соединения в качестве ингибиторов интегразы вич
DOP2018000187A (es) Derivados de pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ilo
RU2015118647A (ru) Аминопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов содержащих т790м мутантных egfr
RU2016118753A (ru) Производные пиридилкетона, способ их получения и их фармацевтическое применение
PE20190653A1 (es) Nuevos derivados de pirrol, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen
PE20160875A1 (es) Compuestos de biaril-amida como inhibidores de cinasa
EA201590581A1 (ru) Соединения бис-(фторалкил)-1,4-бензодиазепинона и их пролекарства
PE20221457A1 (es) Degradadores de moleculas pequenas de helios y procedimientos de uso
EA201391324A1 (ru) Бис(фторалкил)-1,4-бензодиазепиноновые соединения
RU2014115847A (ru) Пирролопиримидиновые соединения для лечения злокачественной опухоли
EA201890094A1 (ru) Производные полициклических амидов в качестве ингибиторов cdk9
RU2013144215A (ru) Средство для борьбы с эндопаразитами
RU2013108348A (ru) Конденсированные гетероарилы и их применение
JP2015512943A5 (ru)
RU2018115278A (ru) Egfr киназы ингибитор, способ его получения и применения
JP2016537382A5 (ru)
CR20200418A (es) Inhibidores de orginasa y sus mètodos de uso antecedentes