CN113912602B - 一种2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氧代‑1,2‑二氢‑1,6‑萘啶‑7‑基类化合物，为结构如式(I)的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其可药用的盐：其中，R1选自卤素或者C1～C6烷氧基中的一个或者多个；R2为‑(CH2)nNR3R4或‑(CH2)nOH，其中，n为2或3；R3和R4独立地选自烷基，或者R3和R4与连接R3和R4的N原子一起环合起来形成5～6元环基。该化合物该化合物可以选择性地抑制FGFR4，可以作为一种潜在的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类以FGFR4为靶点的2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
目前已有一系列研究FGFR抑制剂的专利，但对于FGFR4选择性抑制的专利公开较少，相对于FGFR抑制剂，FGFR4选择性抑制剂具有毒性小的优势，但现阶段对于FGFR4抑制剂对抗肝癌等肿瘤的研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的FGFR4抑制剂。
发明内容
本发明的目的之一是为解决上述技术问题，提供一类以FGFR4为靶点的2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物及其制备方法和用途，该化合物可以选择性地抑制FGFR4。
一种2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物，结构通式如下：
其中，R1选自卤素或者烷氧基中的一个或者多个，所述的烷氧基优选为C1～C6烷氧基；
R2为-(CH2)nNR3R4或-(CH2)nOH，其中，n为2或3，R3和R4与连接R3和R4的N原子一起环合起来形成5～6元环。
作为优选，所述的R1选自Cl或者甲氧基中的一个或者多个。
作为优选，n为3，R3和R4与连接R3和R4的N原子一起环合起来形成5～6元环基；
所述的5～6元环基的结构式如下：
其中，m为1或2，M为S、O或者N，R5为H或者C1～C4烷基；
表示取代位置。
作为优选，所述的R1为3,5-二甲氧基或3,5-二甲氧基-2,6-二氯；
R2选自下列任一取代基团：
作为优选，所述2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物为以下化合物、其立体异构体、其互变异构体或其可药用的盐中的一种：
本发明还提供了一种所述的2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物在药物制备中的应用，所述的药物为抗肿瘤药物。
作为优选，所述的抗肿瘤药物以FGFR4为靶点。
作为优选，所述的抗肿瘤药物选择性抑制FGFR4，而对FGFR1、FGFR2和FGFR3几乎无抑制。
作为优选，所述的药物用来治疗肝癌。
附图说明
图1为活性化合物在20uM浓度下对肝癌细胞HePG2的增殖抑制活性；
图2为活性化合物在20uM浓度下对肝癌细胞HuH-7的增殖抑制活性；
图3为活性化合物在20uM浓度下对肝癌细胞MIHA的增殖抑制活性。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例给出了代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI。
薄层层析硅胶板使用烟台新诚硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm～0.25mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明。
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
氢气，氮气环境下是指反应瓶连接一个约IL容积的气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醍和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行条件，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
路线和制备过程如下：
(1)将4,6-二氯烟酸乙酯(5g，22.72mmol)和三乙胺(TEA)(9.45ml，68.17mmol)溶于四氢呋喃(THF)中，再滴加3-(4-哌啶-1-基)丙基-1-氨基(6.46g，45.44mmol)，室温下反应过夜，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到6-氯-4-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)烟酸乙酯(5.6g，淡黄色油状液体)，产率75.8％。
(2)将氢化锂铝(1.16g，30.69mmol)置于500ml双颈瓶中，氮气保护，在-78℃条件下，缓缓加入100ml无水THF，然后再缓缓滴加6-氯-4-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)烟酸乙酯(5g，15.35mmol)(预溶于无水THF)，再置于室温下反应3h，在-78℃下逐滴加入饱和氯化铵溶液2ml淬灭反应(有大量固体析出)，再加入1N NaOH溶液3ml，室温搅拌0.5h，抽滤，取滤液。减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(6-氯-4-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇(3.1g，淡黄色油状液体)，产率72.0％。
(3)将(6-氯-4-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇(3g，10.57mmol)投入无水二氯甲烷中，加入二氧化锰(9.19g，105.71mmol)，室温下反应过夜，抽滤除去二氧化锰，取滤液，减压蒸馏除去溶液，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到6-氯-4-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)烟碱醛(2.0g，淡黄色油状液体)，产率68.6％。
(4)将6-氯-4-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)烟碱醛(1.5g，5.32mmol)、K2CO3(2.21g，15.97mmol)以及2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(1.79g，7.98mmol)投入10ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，氮气保护，100℃反应12h。加入大量乙酸乙酯溶解反应体系，再以饱和氯化钠溶液水洗，减压蒸馏除去溶液，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.4g，淡黄色油状物)，产率62.6％。
(5)将7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1g，2.26mmol)、2-硝基-6-甲基苯胺(516.41mg，3.39mmol)、Pd2(dba)3(207.20mg，226.27μmol)、BrettPhos(242.91mg，452.53μmol)、碳酸铯(2.21g，6.79mmol)投入30ml甲苯中，氮气保护下，120℃回流6h。减压蒸馏除去溶剂甲苯，再以乙酸乙酯/饱和氯化钠体系反复萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(730mg，红棕色固体)，产率58.0％。
(6)将3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，896.62μmol)、二碳酸二叔丁酯(391.37mg，1.79mmol)、4-二甲氨基吡啶(10.95mg，89.66μmol)投入无水二氯甲烷中，室温反应4h，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(363mg，淡黄色固体)，产率61.50％。
(7)将叔丁基(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(350mg，532.10μmol)溶于无水THF溶液中，加入20％Pd/C，氢气条件下，室温还原，反应48h，抽滤除去钯碳，滤液以减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-氨基-6-硝基苯基)(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(136mg，白色固体)，产率40.8％。
(8)将叔丁基(2-氨基-6-硝基苯基)(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(100mg，159.29μmol)和三乙胺(88.32mmL，637.16μmol)溶于无水THF中，再滴加丙烯酰氯(25.89mmL，318.58μmol)，室温下反应2h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-丙烯酰胺-6-硝基苯基)(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(71mg，白色固体)，产率65.4％。
(9)将叔丁基(2-丙烯酰胺-6-硝基苯基)(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(50mg，73.33μmol)溶于4ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，室温下反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得化合物N-(2-((3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基3-甲基苯基)丙烯酰胺(22mg，淡黄色色固体)，记为化合物22，产率52.7％。表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),9.46(s,1H),8.56(s,1H),8.50(s,1H),8.08(s,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,2H),6.51(s,1H),6.23(s,1H),5.69(d,J＝10.4Hz,1H),4.10(s,2H),3.79(s,6H),3.64(s,6H),3.11(s,2H),2.84(dd,J＝21.1,10.1Hz,2H),2.21(s,3H),1.99(s,2H),1.81(d,J＝13.6Hz,2H)。
实施例2
路线和制备过程如下：
(1)将7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1g，2.26mmol)溶于50ml无水乙腈中，冷却至-20℃，滴加磺酰氯(365.71mmL，4.53mmol)(预溶于无水乙腈)，室温反应10min。反应液浓缩，加入150ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，分层，有机相浓缩，用乙酸乙酯/蒸馏水体系反复萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(877mg，白色固体)，产率75.6％。
(2)将7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(877mg，白色固体)(800mg，1.57mmol)、2-硝基-6-甲基苯胺(357.42mg，2.35mmol)、Pd2(dba)3(143.41mg，156.60μmol)、BrettPhos(168.12mg，313.21μmol)、碳酸铯(1.53g，4.70mmol)投入30ml甲苯中，氮气保护下，120℃回流6h，减压蒸馏除去溶剂，再以乙酸乙酯/饱和氯化钠体系反复萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(608mg，红棕色固体)，产率62.0％。
(3)将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，798.04μmol)、二碳酸二叔丁酯(348.34mg，1.60mmol)、4-二甲氨基吡啶(9.75mg，79.80μmol)投入无水二氯甲烷中，室温反应4h，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(337mg，淡黄色固体)，产率58.2％。
(4)将叔丁基(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(300mg，412.85μmol)溶于无水THF溶液中，加入20％Pd/C，氢气条件下，室温还原，反应48h，抽滤除去钯碳，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-氨基-6-甲基苯基)(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(180mg，白色固体)，产率62.6％。
(5)将叔丁基(2-氨基-6-甲基苯基)(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(100mg，143.54μmol)和三乙胺(79.59mmL，574.16μmol)溶于无水THF中，再滴加丙烯酰氯(23.33mmL，287.08μmol)，室温下反应2h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-丙烯酰胺-6-甲基苯基)(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(73mg，白色固体)，产率68.2％。
(6)将叔丁基(2-丙烯酰胺-6-甲基苯基)(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(50.00mg，66.60μmol)溶于4ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，室温下反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基-3-甲基苯基)丙烯酰胺(26mg，淡黄色色固体)，记为化合物23，产率61.0％，表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),9.21(s,1H),8.55(s,1H),8.48(s,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.50(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.69(d,J＝10.3Hz,1H),4.11(s,2H),3.97(s,6H),3.53–3.47(m,1H),3.46–3.41(m,1H),3.37(d,J＝11.8Hz,2H),3.01(s,2H),2.83(dd,J＝21.4,10.1Hz,2H),2.22(s,3H),1.98(s,2H),1.80(d,J＝14.0Hz,2H),1.72–1.62(m,2H)。
实施例3
路线和制备过程如下：
(1)乙基6-氯-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)烟酸乙酯
将4,6-二氯烟酸乙酯(5g，22.72mmol)和三乙胺(TEA)(9.45ml，68.17mmol)溶于四氢呋喃(THF)中，再滴加3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-氨基(7.15g，45.44mmol)，室温下反应过夜，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到乙基6-氯-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)烟酸乙酯(5.2g，淡黄色油状液体)，产率68.0％。
(2)将氢化锂铝(1.11g，29.34mmol)置于500ml双颈瓶中，氮气保护，在-78℃条件下，缓缓加入100ml无水THF，然后再缓缓滴加乙基6-氯-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)烟酸乙酯(5g，14.67mmol)(预溶于无水THF)，再置于室温下反应3h，在-78℃下逐滴加入饱和氯化铵溶液2ml淬灭反应(有大量固体析出)，再加入1N NaOH溶液3ml，室温搅拌0.5h，抽滤，取滤液。减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(6-氯-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇(3.1g，淡黄色油状液体)，产率71.9％。
(3)将(6-氯-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇(3g，10.04mmol)投入无水二氯甲烷中，加入二氧化锰(8.73g，100.40mmol)，室温下反应过夜，抽滤除去二氧化锰，取滤液，减压蒸馏除去溶液，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到6-氯-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)烟碱醛(1.9g，淡黄色油状液体)，产率65.0％。
(4)将6-氯-4-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)烟碱醛(1.5g，5.05mmol)、K2CO3(2.10g，15.16mmol)以及2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(1.70g，7.58mmol)投入10ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，氮气保护，100℃反应12h。加入大量乙酸乙酯溶解反应体系，再以饱和氯化钠溶液水洗，减压蒸馏除去溶液，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.3g，淡黄色油状液体)，产率58.0％。
(5)将7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1g，2.19mmol)、2-硝基-6-甲基苯胺(499.44mg，3.28mmol)、Pd2(dba)3(200.39mg，218.83μmol)、BrettPhos(234.93mg，437.66μmol)、碳酸铯(2.14g，6.56mmol)投入30ml甲苯中，氮气保护下，120℃回流6h。减压蒸馏除去溶剂甲苯，再以乙酸乙酯/饱和氯化钠体系反复萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(673mg，红棕色固体)，产率52.6％。
(6)将3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，873.11μmol)、二碳酸二叔丁酯(381.11mg，1.75mmol)、4-二甲氨基吡啶(10.67mg，87.31μmol)投入无水二氯甲烷中，室温反应4h，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(397mg，淡黄色固体)，产率67.5％。
(7)将叔丁基(3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(300.00mg，445.91μmol)溶于无水THF溶液中，加入20％Pd/C，氢气条件下，室温还原，反应48h，抽滤除去钯碳，滤液以减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-氨基-6-硝基苯基)(3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(110mg，白色固体)，产率38.3％。
(8)将叔丁基(2-氨基-6-硝基苯基)(3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(100mg，155.57μmol)和三乙胺(86.26mmL，622.28μmol)溶于无水THF中，再滴加丙烯酰氯(25.29mmL，311.14μmol)，室温下反应2h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-丙烯酰胺-6-硝基苯基)(3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(67mg，白色固体)，产率61.7％。
(9)将叔丁基(2-丙烯酰胺-6-硝基苯基)(3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(50mg，71.75μmol)溶于4ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，室温下反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得化合物N-(2-((3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基3-甲基苯基)丙烯酰胺(21mg，淡黄色色固体)，记为化合物24，产率48.1％，产物表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,2H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.28(d,J＝6.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,2H),6.47(t,J＝2.2Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),6.18(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),5.88(s,1H),5.67(d,J＝9.0Hz,1H),4.06–3.98(m,2H),3.81(s,6H),3.75(s,1H),3.61(s,1H),2.67(s,4H),2.50(s,2H),2.24(s,3H),1.73(s,2H),1.28(s,1H),1.25(s,3H),0.88(t,J＝6.7Hz,1H)。
实施例4
路线和制备过程如下：
(1)将7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1g，2.19mmol)溶于50ml无水乙腈中，冷却至-20℃，滴加磺酰氯(353.69mmL，4.38mmol)(预溶于无水乙腈)，室温反应10min。反应液浓缩，加入150ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，分层，有机相浓缩，用乙酸乙酯/蒸馏水体系反复萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(785mg，白色固体)，产率78.5％。
(2)将7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(750.00mg，1.43mmol)、2-硝基-6-甲基苯胺(325.51mg，2.14mmol)、Pd2(dba)3(130.61mg，142.62μmol)、BrettPhos(153.12mg，285.25μmol)、碳酸铯(1.39g，4.28mmol)投入30ml甲苯中，氮气保护下，120℃回流6h，减压蒸馏除去溶剂，再以乙酸乙酯/饱和氯化钠体系反复萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(534mg，红棕色固体)，产率58.4％。
(3)将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，779.36μmol)、二碳酸二叔丁酯(340.19mg，1.56mmol)、4-二甲氨基吡啶(9.52mg，77.94μmol)投入无水二氯甲烷中，室温反应4h，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(362mg，淡黄色固体)，产率62.7％。
(4)将叔丁基(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(300mg，404.49μmol)溶于无水THF溶液中，加入20％Pd/C，氢气条件下，室温还原，反应48h，抽滤除去钯碳，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-氨基-6-甲基苯基)(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(165mg，白色固体)，产率57.6％。
(5)将叔丁基(2-氨基-6-甲基苯基)(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(100mg，140.51μmol)和三乙胺(77.91mmL，562.05μmol)溶于无水THF中，再滴加丙烯酰氯(22.84mmL，281.02μmol)，室温下反应2h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-丙烯酰胺-6-甲基苯基)(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(76mg，白色固体)，产率71.3％。
(6)将叔丁基(2-丙烯酰胺-6-甲基苯基)(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(50.00mg，65.30μmol)溶于4ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，室温下反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基-3-甲基苯基)丙烯酰胺(25mg，淡黄色色固体)，，记为化合物25，产率58.3％，表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.63(s,1H),8.48(s,1H),8.03(s,1H),7.74(s,1H),7.25(s,1H),7.17(s,1H),6.51(t,J＝13.6Hz,2H),5.69(d,J＝10.1Hz,1H),4.02(s,2H),3.79(s,6H),3.45(s,2H),2.45(s,4H),2.19(s,4H),2.01(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例5
路线和制备过程如下：
(1)将4,6-二氯烟酸乙酯(5g，22.72mmol)和三乙胺(TEA)(9.45ml，68.17mmol)溶于四氢呋喃(THF)中，再滴加3-(4-吗啉基-1-基)丙基-1-氨基(6.55g，45.44mmol)，室温下反应过夜，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到6-氯-4-((3-吗啉基丙基)氨基)烟酸乙酯(5.8g，淡黄色油状液体)，产率78.2％。
(2)将氢化锂铝(1.16g，30.51mmol)置于500ml双颈瓶中，氮气保护，在-78℃条件下，缓缓加入100ml无水THF，然后再缓缓滴加6-氯-4-((3-吗啉基丙基)氨基)烟酸乙酯(5g，15.25mmol)(预溶于无水THF)，再置于室温下反应3h，在-78℃下逐滴加入饱和氯化铵溶液2ml淬灭反应(有大量固体析出)，再加入1N NaOH溶液3ml，室温搅拌0.5h，抽滤，取滤液。减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(6-氯-4-((3-吗啉基丙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇(3.1g，淡黄色油状液体)，产率71.2％。
(3)将(6-氯-4-((3-吗啉基丙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇(3g，10.50mmol)投入无水二氯甲烷中，加入二氧化锰(9.13g，104.98mmol)，室温下反应过夜，抽滤除去二氧化锰，取滤液，减压蒸馏除去溶液，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到6-氯-4-((3-(吗啉基丙基)氨基)烟碱醛(2.1g，淡黄色油状液体)，产率71.4％。
(4)将6-氯-4-((3-(吗啉基丙基)氨基)烟碱醛(1.5g，5.29mmol)、K2CO3(2.19g，15.86mmol)以及2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(1.78g，7.93mmol)投入10ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，氮气保护，100℃反应12h。加入大量乙酸乙酯溶解反应体系，再以饱和氯化钠溶液水洗，减压蒸馏除去溶液，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.5g，淡黄色油状物)，产率65.9％。
(5)将7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1g，2.25mmol)、2-硝基-6-甲基苯胺(514.11mg，3.38mmol)、Pd2(dba)3(206.28mg，225.26μmol)、BrettPhos(209.35mg，390.01μmol)、碳酸铯(1.91g，5.85mmol)投入30ml甲苯中，氮气保护下，120℃回流6h。减压蒸馏除去溶剂甲苯，再以乙酸乙酯/饱和氯化钠体系反复萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1-(3-吗啉基丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(766mg，红棕色固体)，产率62.3％。
(6)将3-(3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1-(3-吗啉基丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，893.46μmol)、二碳酸二叔丁酯(389.99mg，1.79mmol)、4-二甲氨基吡啶(10.92mg，89.35μmol)投入无水二氯甲烷中，室温反应4h，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(403mg，淡黄色固体)，产率68.4％。
(7)将叔丁基(3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(350mg，530.51μmol)溶于无水THF溶液中，加入20％Pd/C，氢气条件下，室温还原，反应48h，抽滤除去钯碳，滤液以减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-氨基-6-硝基苯基)(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-吗啉基丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(143mg，白色固体)，产率42.9％。
(8)将叔丁基(2-氨基-6-硝基苯基)(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-吗啉基丙基)-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(100mg，158.79μmol)和三乙胺(88.05mmL，635.16μmol)溶于无水THF中，再滴加丙烯酰氯(25.81mmL，317.58μmol)，室温下反应2h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-丙烯酰胺-6-硝基苯基)(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-吗啉基丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(74mg，白色固体)，产率68.6％。
(9)将叔丁基(2-丙烯酰胺-6-硝基苯基)(3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(3-吗啉基丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(50mg，73.12μmol)溶于4ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，室温下反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)氨基3-甲基苯基)丙烯酰胺(17mg，淡黄色色固体)，记为化合物26，产率40.5％，表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.50(s,1H),8.07(s,1H),7.92(s,1H),7.66(d,J＝3.7Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,2H),6.54–6.45(m,2H),6.06(d,J＝15.1Hz,1H),5.57(d,J＝12.1Hz,1H),4.21(t,J＝7.6Hz,2H),3.73(s,6H),2.48–2.44(m,6H),2.40(t,J＝6.4Hz,2H),2.07(s,3H),1.82(d,J＝11.0Hz,2H)。
实施例6
路线和制备过程如下：
(1)将7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1g，2.25mmol)溶于50ml无水乙腈中，冷却至-20℃，滴加磺酰氯(364.08mmL，4.51mmol)(预溶于无水乙腈)，室温反应10min。反应液浓缩，加入150ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，分层，有机相浓缩，用乙酸乙酯/蒸馏水体系反复萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(884mg，白色固体)，产率76.2％。
(2)将7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(800.00mg，1.56mmol)、2-硝基-6-甲基苯胺(356.04mg，2.34mmol)、Pd2(dba)3(142.86mg，156.00μmol)、BrettPhos(167.48mg，312.01μmol)、碳酸铯(1.52g，4.68mmol)投入30ml甲苯中，氮气保护下，120℃回流6h，减压蒸馏除去溶剂，再以乙酸乙酯/饱和氯化钠体系反复萃取，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1-(3-吗啉基丙基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(552mg，红棕色固体)，产率56.3％。
(3)将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1-(3-吗啉基丙基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，795.54μmol)、二碳酸二叔丁酯(347.25mg，1.59mmol)、4-二甲氨基吡啶(9.72mg，79.55μmol)投入无水二氯甲烷中，室温反应4h，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(372mg，淡黄色固体)，产率64.3％。
(4)将叔丁基(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(300mg，411.73μmol)溶于无水THF溶液中，加入20％Pd/C，氢气条件下，室温还原，反应48h，抽滤除去钯碳，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-氨基-6-甲基苯基)(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(165mg，白色固体)，产率57.6％。
(5)将叔丁基(2-氨基-6-甲基苯基)(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(100mg，143.13μmol)和三乙胺(79.37mmL，572.54μmol)溶于无水THF中，再滴加丙烯酰氯(23.27mmL，286.27μmol)，室温下反应2h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-丙烯酰胺-6-甲基苯基)(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(84mg，白色固体)，产率78.2％。
(6)将叔丁基(2-丙烯酰胺-6-甲基苯基)(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(50.00mg，66.43μmol)溶于4ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，室温下反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-吗啉基丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基-3-甲基苯基)丙烯酰胺(23mg，淡黄色色固体)，记为化合物27，产率54.2％，表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),8.55(s,1H),8.12(s,1H),7.96(s,1H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.2Hz,2H),6.57–6.49(m,2H),6.10(dd,J＝16.0,1.9Hz,1H),5.61(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.25(t,J＝7.6Hz,2H),3.77(s,6H),3.49(s,1H),3.41(dd,J＝7.8,2.9Hz,2H),2.44(t,J＝6.4Hz,2H),2.23(s,6H),2.11(s,3H)。
实施例7
路线和制备过程如下：
(1)将7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-醛(900mg，2.84mmol)溶于10ml二甲基亚砜(DMSO)中，于室温下加入K2CO3(706.86mg，5.11mmol)搅拌10min后，加入1-(叔丁基二甲基硅基)-3-氯丙烷(949.27mg，4.55mmol)，升温至90℃，反应5h，加入200ml乙酸乙酯，再以20ml超纯水洗涤，重复2次，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-醛(863mg，白色固体)，产率62.1％。
(2)将1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-醛(800mg，1.64mmol)、2-硝基-6-甲基苯胺(373.32mg，2.45mmol)、Pd2(dba)3(149.79mg，163.57μmol)、BrettPhos(175.60mg，327.14μmol)、碳酸铯(1.60g，4.91mmol)投入25ml甲苯中，氮气保护下，120℃回流7h，减压蒸馏除去溶剂，以乙酸乙酯/饱和氯化钠体系多次萃取，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-醛(477mg，棕黄色固体)，产率48.2％。
(3)将1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-醛(450mg，744.07μmol)、二碳酸二叔丁酯(181.81mg，1.49mmol)、4-二甲氨基吡啶(32.48mg，148.81μmol)投入无水二氯甲烷中，室温反应4h，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(338mg，淡黄色固体)，产率64.5％。
(4)将叔丁基(1-(2-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(300mg，425.59μmol)溶于无水THF溶液中，加入20％Pd/C，氢气条件下，室温还原，反应48h，抽滤除去钯碳，滤液以减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-氨基-6-甲基苯基)(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(138mg，白色固体)，产率48.2％。
(5)将叔丁基(2-氨基-6-甲基苯基)(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(100mg，148.17μmol)和三乙胺(82.16mmL，592.67μmol)溶于无水THF中，再滴加丙烯酰氯(24.08mmL，296.33μmol)，室温下反应2h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-丙烯酰胺-6-甲基苯基)(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(56mg，白色固体)，产率52.3％。
(6)将叔丁基(2-丙烯酰胺-6-甲基苯基)(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(50mg，68.59μmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，室温下反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取，通过减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-羟乙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺(15mg，淡黄色色固体)，记为化合物29，产率42.6％，表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.49(s,1H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),7.97(s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝3.0Hz,1H),6.80(s,2H),6.45(s,1H),6.15(d,J＝18.9Hz,2H),5.63(d,J＝12.1Hz,1H),4.07-3.96(m,2H),3.73(s,6H),3.40(s,2H),2.13(s,4H),1.69-1.59(m,2H)。
实施例8
路线和制备过程如下：
(1)将7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-醛(900mg，2.33mmol)溶于10ml二甲基亚砜(DMSO)中，于室温下加入K2CO3(580.59mg，4.20mmol)搅拌10min后，加入1-(叔丁基二甲基硅基)-3-氯丙烷(876.07mmL，3.73mmol)，升温至90℃，反应5h，加入200ml乙酸乙酯，再以20ml超纯水洗涤，重复2次，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-醛(890mg，白色固体)，产率68.4％。
(2)将1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-醛(800mg，1.43mmol)、2-硝基-6-甲基苯胺(327.23mg，2.15mmol)、Pd2(dba)3(131.30mg，143.38μmol)、BrettPhos(153.92mg，286.75μmol)、碳酸铯(1.40g，4.30mmol)投入25ml甲苯中，氮气保护下，120℃回流7h，减压蒸馏除去溶剂，以乙酸乙酯/饱和氯化钠体系多次萃取，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基-1,6-萘啶-2(1H)-醛(620mg，棕黄色固体)，产率64.24％。
(3)将1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-氯-((2-甲基-6-硝基苯基)氨基-1,6-萘啶-2(1H)-醛(600mg，890.65μmol)、二碳酸二叔丁酯(217.6mg，1.78mmol)、4-二甲氨基吡啶(38.88mg，178.13μmol)投入无水二氯甲烷中，室温反应4h，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(480mg，淡黄色固体)，产率69.6％。
(4)将叔丁基(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)(2-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸酯(300.00mg，268.89μmol)溶于无水THF溶液中，加入20％Pd/C，氢气条件下，室温还原，反应48h，抽滤除去钯碳，滤液以减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-氨基-6-甲基苯基)(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(150mg，白色固体)，产率52.01％。
(5)将叔丁基(2-氨基-6-甲基苯基)(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(100mg，134.45μmol)和三乙胺(74.55mmL，537.78μmol)溶于无水THF中，再滴加丙烯酰氯(21.85mmL，268.89μmol)，室温下反应2h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取反应体系，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到叔丁基(2-丙烯酰胺-6-甲基苯基)(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(80mg，白色固体)，产率83.90％。
(6)将叔丁基(2-丙烯酰胺-6-甲基苯基)(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧基)丙基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基甲酸酯(60mg，75.20μmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，室温下反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，以乙酸乙酯/饱和氯化钠溶液多次萃取，通过减压蒸馏除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-羟丙基)-2-氧代-1,2-2H-1,6-萘啶-7-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺(35mg，淡黄色色固体)，记为化合物30，产率79.76％，表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.15(s,1H),7.68(s,2H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.2Hz,2H),6.48(s,1H),6.38(d,J＝15.8Hz,1H),6.29(d,J＝9.8Hz,1H),6.15(s,1H),5.71(d,J＝10.1Hz,1H),4.05(s,2H),3.80(s,6H),2.23(s,3H),1.62(m,2H)。
实施例9生物活性筛选
利用Mobility shift assay的方法，在FGFR1-4激酶上进行化合物22-30的抑制活性。
具体实验方法如下：
(1)配制1×Kinase buffer。
(2)化合物浓度的配制：化合物测试浓度为300nM，3倍稀释，8个或9个浓度，单孔检测。在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液。使用分液器Echo 550向目的板3573板转移250nL100倍终浓度的化合物。
(3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μl的1×Kinase buffer。
(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育60分钟。
(6)用1×Kinase buffer配制25/15倍终浓度的ATP和Kinase substrate22的混合溶液。
(7)加入15μl的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育30分钟。
(9)加入30μl终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
(10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
数据分析：
计算公式
％Inhibition＝(Conversion％_max-Conversion％_sample)/(Conversion％_max-Conversion％_min)×100
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转率读数。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response–Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
实验结果
实验结果表明：该系列化合物22-30可以有效抑制FGFR4的表达，而对同源激酶FGFR-3基本无抑制活性，相对于FGFR抑制剂BLU9931和BGJ398，具有更加优秀的激酶选择性。
其中，BLU9931和BGJ398的结构式如下：
实施例10活性化合物对肝癌细胞HepG2、HuH-7和MiHA增殖的影响。
通过采用MTT法进行测定。实验方法简述如下受试化合物首先溶解于DMSO中制备为储备液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在20uM。将处于对数培养期的细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在对应的条件下培养过夜后，加入测试化合物样品后继续培养72小时。培养结束后，向每孔加入适宜体积的MTT检测液，并在37℃下孵育1-4小时，小心弃去培养基，然后每孔加入100μL DMSO溶解孔底部的结晶，置于微量振荡器上避光室温下震荡10min，待结晶充分溶解后，用酶标仪检测各个孔在560nm处的吸光值，计算各化合物抑制肝癌细胞的抑制率。结果见图1～3，从图1-3可以看出，本发明的优选化合物对FGFR4异常的肝癌细胞具有显著的增殖抑制作用。
Claims (5)
1.一种2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物，其特征在于，为以下化合物或其可药用的盐中的一种：
2.一种如权利要求1所述的2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物在药物制备中的应用，其特征在于，所述的药物为抗肿瘤药物。
3.根据权利要求2所述的2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物在药物制备中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物以FGFR4为靶点。
4.根据权利要求3所述的2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物在药物制备中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物选择性抑制FGFR4，而对FGFR1、FGFR2和FGFR3无抑制。
5.根据权利要求4所述的2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物在药物制备中的应用，其特征在于，所述的药物用来治疗肝癌、胆管癌、乳腺癌或尿路上皮癌。
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