CN115260187A - 吡啶酮化合物及其用途 - Google Patents

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CN115260187A CN202210494026.0A CN202210494026A CN115260187A CN 115260187 A CN115260187 A CN 115260187A CN 202210494026 A CN202210494026 A CN 202210494026A CN 115260187 A CN115260187 A CN 115260187A
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张学军
臧杨
李群
李学强
朱圣姬
李莉娥
杨俊�
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Abstract

本发明提出了一种有效抑制MAT2A的新化合物，其为式I所示化合物，或者式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：

Description

吡啶酮化合物及其用途
本申请要求2021年4月30日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110484773.1，发明名称为“吡啶酮化合物及其用途”在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及化学及医药领域，具体地，本发明涉及吡啶酮化合物及其用途。
背景技术
甲硫氨酸腺苷转移酶2A(methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A)是MAT家族蛋白成员之一，在人体内分布广泛，在肝脏的非实质细胞和所有肝外组织中均有表达(Murray B,et al.World J Gastroenterol 2019；25(31):4300-4319.)，MAT家族还有MAT1A和MAT2B两个成员。MAT2A抑制剂可降低S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平，故MAT2A抑制剂也称为SAM抑制剂。SAM是细胞中主要的甲基供体，蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是利用SAM的甲基供体的甲基化酶，SAM在PRMT5通路有重要作用，可影响PRMT5活性，研究表明MAT2A是MTAP缺失型肿瘤的“合成致死”靶点。使用shRNA筛选确定MAT2A和PRMT5是MTAP缺失细胞中的易感基因，代谢学和生化研究揭示了这种合成致死性的机制基础：MTAP酶反应的底物MTA在MTAP缺失的癌症中大量积聚，MTA是PRMT5的一种有效的选择性抑制剂，导致MTAP缺失细胞的PRMT5甲基化活性降低，MAT2A产生PRMT5的底物SAM，MAT2A缺失可选择性地降低MTAP缺失细胞的生长和PRMT5甲基化活性，MAT2A在MTAP缺失的癌症中是选择性必需的(Marjon K,et al.Cell Rep.2016；15(3):574-587)。MAT2A抑制剂为MTAP缺失的肿瘤患者提供了一种新的治疗方法。
MAT2A参与肿瘤干细胞的代谢，肿瘤干细胞需要大量的甲硫氨酸以维持自身组蛋白的甲基化，这对于肿瘤干细胞的生长和致瘤作用至关重要。抑制甲硫氨酸循环上的关键酶MAT2A可以大幅抑制肿瘤干细胞的生长和肿瘤的形成。并且在人类非小细胞肺癌组织中，MAT2A蛋白有异常高表达。将非小细胞肺癌的肿瘤干细胞移植到小鼠身上，MAT2A抑制剂几乎能完全抑制肿瘤的生长，而化疗药物顺铂几乎没什么效果(Wang Z,et al.Naturemedicine,2019,25(5):1-13.)。
肝癌中MAT1A与MAT2A进行转换。许多研究表明MAT在慢性肝病和肝癌的发生中起着重要作用，正常情况下，胎儿肝脏中主要表达MAT2A，出生后随着生长发育逐渐被MAT1A替代，MAT1A维持肝细胞的分化状态。在正常肝细胞中MAT1A与MAT2A存在动态平衡，共同维持细胞内SAM稳态。在肝细胞癌中，发生MAT1A的表达水平下调和MAT2A的上调，被称为MAT1A：MAT2A转换，肝脏去分化，使SAM生物合成减少，增强肝脏的增殖信号。在人类肝癌中，MAT1A：MAT2A的表达比率与细胞生长和基因组不稳定呈负相关，与肝癌细胞凋亡和整体DNA甲基化直接相关；比率降低是肝癌恶性程度更高、生存率更低的预后标志。有研究表明，使用小干扰RNA沉默MAT2A基因能抑制肝癌细胞的生长并诱导细胞凋亡(Liu Q,et al.HepatolRes.2007；37(5):376-388.)。
2018年全球新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万。大约15％的人类癌症染色体9p21(chr9p21)基因组纯合缺失，在多形性胶质母细胞瘤中的缺失频率高达>50％。染色体chr9p21位点包括CDKN2A基因，它编码关键的肿瘤抑制因子p19-ARF和p16-INK4a，Chr9p21缺失经常涉及CDKN2A近端基因的共缺失，其中最重要的是甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因。研究发现许多人恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺陷不仅存在于组织培养细胞中，而且该缺陷也存在于原发性白血病、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤中。
目前MAT2A抑制剂在癌症等领域的研究取得了一定的进展，但仍需进一步开发新型的药物，优化目前在研MAT2A药物，为癌症治疗领域未被满足的临床需求提供新的治疗选择。
发明内容
本发明旨在提出一种能够有效抑制MAT2A的化合物，其能够作为MAT2A抑制剂的改进或者替代物。
为此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0003625798090000021
其中，W是-C(R3)＝或-N＝，X是-C(R4)＝或-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝或-N＝，V是-C(Rv)＝；其中：
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂芳基氨基、杂环烷基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基烷氧基、杂环基氧基烷氧基和杂环基氧基烷基氨基，R3本身或作为另一个基团的一部分并且未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc相同或不同，独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R5选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基烷氧基，R5本身或作为另一个基团的一部分未取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc相同或不同，独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R4和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；
Rv选自氢、卤素、氰基；
条件是：(i)W、X和Z中最多两个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自环烷基、桥连的环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、桥连杂环基、稠合杂环基或螺杂环基，其中所述芳基、杂芳基或杂环基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、烷基、氘代烷基或环烷基；
R8选自氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基、硫脲基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、环烷氧基烷基、桥连的环烷基、桥连的环烷基环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基，螺环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基氧基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、桥连的杂环基、桥连的杂环基烷基、螺杂环基和螺杂环基烷基，其中R8未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代；
Rd、Re、Rj和Rk相同或不同，各自独立地选自烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环羰基和脲基；
Rf和R1相同或不同，各自独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、环烷基磺酰基氨基、氰基、氰基烷基、烷氧基羰基烷基、羧烷基、氨基羰基烷基和-Xc-R9，其中Xc选自键、亚烷基和杂亚烷基，R9选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂环基。
根据本发明的某些实施例，式I化合物不是如下任一化合物，
Figure BDA0003625798090000041
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，
Figure BDA0003625798090000042
用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R3选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、氰基、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、N(C1-C10烷基)2-、氨基羰基、(C1-C10烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C10烷基)2-C(O)-、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个羟基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个氨基取代的C1-C10烷基)-NH-，R3本身或作为另一个基团的一部分并且未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc相同或不同，独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R5选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、氰基、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、N(C1-C10烷基)2-、(C1-C10烷氧基)-C(O)-、氨基羰基、(C1-C10烷基)-氨基羰基、(C1-C10烷基)2-氨基羰基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个羟基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个氨基取代的C1-C10烷基)-NH-，R5本身或作为另一个基团的一部分未取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc相同或不同，独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R4和R6各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、氰基、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、N(C1-C10烷基)2-、氨基羰基、(C1-C10烷基)-氨基羰基、(C1-C10烷基)2-氨基羰基；
Rv选自氢、卤素、氰基；
条件是：(i)W、X和Z中最多两个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-10元桥连杂环基、5-10元稠合杂环基或5-10元螺杂环基，其中所述C5-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、C1-C10烷基、氘代C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
R8选自氢、C1-C10烷基、氘代C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基)-(C1-C10亚烷基)-、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基磺酰基取代的C1-C10烷基、被1-5个硫脲基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、(C1-C10烷基磺酰基)-(C1-C10亚烷基)-、被1-5个氰基取代的C1-C10烷基、(C1-C10烷基)-C(O)-、(C1-C10烷氧基)-C(O)-、(C1-C10烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C10烷基)2-C(O)-、被氨基羰基取代的C1-C10烷基、C3-C10环烷基、被1-3个C3-C10环烷基取代的C1-C10烷基、被1-3个C3-C10环烷氧基取代的C1-C10烷基、桥连的C5-C10环烷基、被桥连的C5-C10环烷基取代的C3-C10环烷基、稠合的C5-C10环烷基、C6-C10螺环烷基、被C6-C10螺环烷基取代的C1-C10烷基、C5-C10芳基、被1-5个相同或不同的C5-C10芳基取代的C1-C10烷基、5-10元杂芳基、被1-5个相同或不同的5-10元杂芳基取代的C1-C10烷基、(5-10元杂芳基)-C(O)-、3-10元杂环基、被1-5个相同或不同的3-10元杂环基取代的C1-C10烷基、(3-10元杂环基)-C(O)-、(3-10元杂环基)-O-(C1-C10亚烷基)-、5-10元稠合杂环基、被1-5个相同或不同的5-10元稠合杂环基取代的C1-C10烷基、5-10元桥连杂环基、被1-5个相同或不同的5-10元桥连杂环基取代的C1-C10烷基、5-10元螺杂环基、被1-5个相同或不同的5-10元螺杂环基取代的C1-C10烷基，R8无取代或被Rj、Rk和/或Rl取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代；
Rd、Re、Rj和Rk相同或不同，各自独立地选自C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基、羟基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C10烷氧基-C(O)-、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、氨基磺酰基、(C1-C10烷基)-NH-S(O)2-、N(C1-C10烷基)2-S(O)2-、磺酰基氨基、氨基羰基、(C1-C10烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C10烷基)2-C(O)-、3-10元杂环基-C(O)-和脲基；
Rf和R1相同或不同，各自独立地选自C1-C10烷基、C5-C10环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基、羟基、卤素、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、(C3-C10环烷基)-S(O)2-NH-、氰基、被1-5个氰基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基羰基取代的C1-C10烷基、被羧基取代的C1-C10烷基、被氨基羰基取代的C1-C10烷基、-Xc-R9，其中Xc选自键、C1-C5亚烷基和C1-C5杂亚烷基，R9选自任选被取代的C5-C10芳基、任选被取代的5-10元杂芳基和任选被取代的5-10元杂环基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R3选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、氰基、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、N(C1-C6烷基)2-、被1-3个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个氨基取代的C1-C6烷基)-NH-，R3本身或作为另一个基团的一部分并且未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc相同或不同，独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素、氰基；
R5选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、N(C1-C6烷基)2-、(C1-C6烷氧基)-C(O)-、氨基羰基、(C1-C6烷基)-氨基羰基、(C1-C6烷基)2-氨基羰基、被1-3个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个羟基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个羟基取代的C1-C6烷基)-NH-、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基)-NH-、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个氨基取代的C1-C6烷基)-NH-，R5本身或作为另一个基团的一部分未取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc相同或不同，独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素、氰基、被1-2个羟基取代的C1-C3烷基、被1-3个相同或不同的C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基和被1-2个氨基取代的C1-C3烷基；
R4和R6相同或不同，各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、N(C1-C6烷基)2-、氨基羰基、(C1-C6烷基)-氨基羰基、(C1-C6烷基)2-氨基羰基；
Rv选自氢、卤素、氰基；Rv中所述卤素选自氟、氯、溴、碘；
条件是：(i)W、X和Z中最多两个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中所述C6-C10芳基、或5-10元杂芳基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8选自氢、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基磺酰基取代的C1-C6烷基、被1-3个硫脲基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、(C1-C6烷基磺酰基)-(C1-C6亚烷基)-、被1-5个氰基取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-C(O)-、(C1-C6烷氧基)-C(O)-、(C1-C6烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C6烷基)2-C(O)-、被氨基羰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-3个C3-C6环烷氧基取代的C1-C6烷基、C6-C10螺环烷基、被C6-C10螺环烷基取代的C1-C6烷基、C6-C8芳基、被1-3个相同或不同的C6-C8芳基取代的C1-C6烷基、5-8元杂芳基、被1-3个相同或不同的5-8元杂芳基取代的C1-C6烷基、(5-8元杂芳基)-C(O)-、3-8元杂环基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基、(3-8元杂环基)-C(O)-、(3-8元杂环基)-O-(C1-C6亚烷基)-、5-10元稠合杂环基、被1-3个相同或不同的5-10元稠合杂环基取代的C1-C6烷基、5-10元桥连杂环基、被1-3个相同或不同的5-10元桥连杂环基取代的C1-C6烷基、5-10元螺杂环基、被1-3个相同或不同的5-10元螺杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或Rl取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代；
Rd、Re、Rj和Rk相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷氧基-C(O)-、被1-3个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、氨基磺酰基、(C1-C6烷基)-NH-S(O)2-、N(C1-C6烷基)2-S(O)2-、磺酰基氨基、氨基羰基、(C1-C6烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C6烷基)2-C(O)-、3-10元杂环基-C(O)-和脲基；
Rf和R1相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C5-C10环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、(C3-C8环烷基)-S(O)2-NH-、氰基、被1-3个氰基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、被羧基取代的C1-C6烷基、被氨基羰基取代的C1-C6烷基、-Xc-R9，其中Xc选自键、C1-C5亚烷基和C1-C5杂亚烷基，R9选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的5-10元杂芳基和任选被取代的5-10元杂环基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝或-N＝，X是-C(R4)＝或-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝或-N＝，V是-C(Rv)＝；其中，R3选自氢、卤素、无取代或任选被1-5个卤素取代的C1-C6烷基；所述R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；所述R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基；所述R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；所述Rv选自氢、卤素、氰基；Rv中所述卤素选自氟、氯、溴、碘；所述R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中所述C6-C10芳基、或5-10元杂芳基无取代或被Rd取代，Rd选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素；所述R2选自-NR7R8，所述R7，R8相同或不同，彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基，被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，所述C3-C6环烷基进一步被被1-5个羟基取代的C1-C6烷基所取代，或者所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，所述R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，所述R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，所述R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc相同或不同，独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，所述R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，所述Rv选自氢、氟、氯、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，并且R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些优选实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝时，R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
根据本发明的某些优选实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝时，R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；Rv选自氢、氟、氯、氰基。
根据本发明的某些优选实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R1选自被Rd取代的苯环，所述Rd选自氰基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
根据本发明的某些优选实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、甲基、乙基、丙基，所述R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基、被一个羟基取代的丙基、被一个羟基取代的异丙基、被一个羟基取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
根据本发明的某些优选实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R4和R6为氢；R5为被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；Rv选自氢、氟、氯、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝时，R4、R5和R6中至少一个不是氢。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc相同或不同，独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，Rv选自氢、卤素、氰基；Rv中所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，且R4、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc相同或不同，独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，Rv选自氢、卤素、氰基；Rv中所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc相同或不同，独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，Rv选自氢、卤素、氰基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢时，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；Rv选自氢、卤素、氰基；Rv中所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基时，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；R1选自
Figure BDA0003625798090000161
Figure BDA0003625798090000162
根据本发明的某些实施例，式I所示化合物中，当R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基时，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；R2选自
Figure BDA0003625798090000163
Figure BDA0003625798090000164
根据本发明的某些实施例，W是-CH＝或-N＝；X是-CH＝或-N＝；Y是-C(R5)＝，R5选自H，三氟甲基，氯，环丙基；Z是-N＝；V是-C(Rv)＝，Rv选自H，氟，氰基，R1选自
Figure BDA0003625798090000165
Figure BDA0003625798090000166
R2选自
Figure BDA0003625798090000167
Figure BDA0003625798090000168
根据本发明的某些实施例，所述化合物具有结构Ia、Ib或Ic：
Figure BDA0003625798090000169
其中，R1、R2、R5的定义如本发明第一方面中所述；
Rv为氢、卤素或氰基；较佳地，所述卤素为F。
根据本发明的某些实施例，R1为苯环；所述苯环被卤素或C1-C6烷基取代；较佳地，所述苯环被卤素或C1-C3烷基取代；更佳地，所述苯环被氟、氯或甲基取代；
较佳地，R1选自
Figure BDA0003625798090000171
根据本发明的某些实施例，R2为-NR7R8；
R7为氢；R8选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基；所述R8任选地被羟基取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基；所述杂环烷基被羟基取代；
较佳地，R8选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3亚烷基-环丙基、环丙基-C1-C3烷基；所述R8任选地被羟基取代；
较佳地，所述C1-C6烷基为直链或含支链的烷基；
较佳地，R2选自
Figure BDA0003625798090000172
Figure BDA0003625798090000173
较佳地，
Figure BDA0003625798090000174
包括
Figure BDA0003625798090000175
较佳地，
Figure BDA0003625798090000176
包括
Figure BDA0003625798090000177
较佳地，
Figure BDA0003625798090000178
包括
Figure BDA0003625798090000179
根据本发明的某些实施例，R5选自卤素、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
较佳地，R5选自卤素、卤素取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基；
更佳地，R5选自氟、氯、-CF3、环丙基。
较佳地，本发明任一所述卤素为氟或氯。
根据本发明的某些实施例，所述式I化合物可以选自下列任一化合物：
Figure BDA0003625798090000181
Figure BDA0003625798090000191
在本发明的第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂以及本发明第一方面所述的任意化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药中的至少一种。
在本发明的第三方面，本发明提供了本发明第一方面所述的任意化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药中的至少一种或本发明第二方面所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗或者预防与MAT2A相关的疾病。
本发明还提供了本发明第一方面所述的任意化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药中的至少一种或本发明第二方面所述的药物组合物用于治疗或者预防MAT2A相关疾病的用途。
根据本发明的某些实施例，所述药物用于治疗或者预防癌症。
根据本发明的某些实施例，所述癌症是MTAP缺失引起的癌症。
根据本发明的某些实施例，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺***状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、子***、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、***癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病(ALL)、慢性淋巴白血病(CLL)、急性髓样白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、***瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
本发明还提供一种治疗或者预防与MAT2A相关疾病的方法，包括：将如上所述药物组合物施用于有此需要的个体。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上可接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionaryof Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.andWilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994来定义。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。
术语“烷基”是指具有1至数个碳原子的直链饱和一价烃基或具有3至6个碳原子的支链的饱和单价烃基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，戊基等。本领域技术人员将认识到，术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
术语“C1-C10烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6个碳原子(“C1-C6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“亚烷基”应理解为表示具有1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，除非另有说明，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、亚丁基等。
术语“烯基”是指含双键的具有2至数个碳原子的直链一价烃基或具有丙烯基，丁烯基等含双键的具有3至数个碳原子的支链一价烃基。
术语“C2-C10烯基”应理解为表示具有2至10个碳原子的烯基，所述烯基符合上述定义。术语“C2-C6烯基”应理解为表示含有一个或多个碳-碳双键、具有2、3、4、5或6个碳原子的直链一价烃基或具有丙烯基、丁烯基等双键的具有3至6个碳原子的支链一价烃基。
术语“炔基”是指含三键的具有2至数个碳原子的直链一价烃基或含三个碳原子的支链一价烃基，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基等。
术语“C2-C10炔基”应理解为表示具有2至10个碳原子的炔基，所述炔基符合上述定义。术语“C2-C6炔基”应理解为表示含有2-6个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基等。
术语“C1-C10烷氧基”应理解为-O-(C1-10烷基)，其中“C1-10烷基”具有上述定义；术语“C1-C6烷氧基”应理解为-O-(C1-6烷基)，其中“C1-6烷基”具有上述定义。
术语“烷氧基烷基”是指被一个以上的烷氧基取代的烷基，所述烷基具有上述定义，例如2-甲氧基乙基，1-，2-或3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基等。
术语“烷氧基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的烷氧基烷基，例如甲氧基乙氧基，乙氧基丙氧基等。
术语“烷氧基烷基氨基”是指-NRR′基，其中R是氢或烷基，R′是烷氧基烷基，各自如上所定义，例如甲氧基乙基氨基，甲氧基丙基氨基等。
术语“烷基羰基”是指-C(O)R基团，其中R是本文所定义的烷基，例如甲基羰基，乙基羰基等。
术语“烷氧羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是如上定义的烷基，例如甲氧羰基，乙氧羰基等。
术语“烷氧基羧基烷基”是指被烷氧基羧基(例如甲基羧甲基，乙基羧乙基等)取代的如上定义的烷基。
术语“烷硫基”是指-SR基团，其中R是如上定义的烷基，例如甲硫基，乙硫基等。
术语“烷基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是如上定义的烷基，例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基等。
术语“烷基磺酰基烷基”是指-(亚烷基)-SO2R基团，其中R是如上所定义的烷基，例如，甲基磺酰基乙基，乙基磺酰基甲基等。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“烷基氨基”是指-NHR基团，其中R是如上定义的烷基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基或2-丙基氨基等。
术语“氨基烷基”是指被-NR’R”取代的烷基，其中R’和R”独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、或烷基羰基，例如氨基甲基，氨基乙基，甲基氨基甲基等。
术语“氨基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的氨基烷基，例如氨基乙氧基，甲基氨基丙氧基，二甲基氨基乙氧基，二乙氨基丙氧基等。
术语“氨基烷基氨基”是指-NRR’基，其中R是氢或烷基，R’是氨基烷基，所述烷基、氨基烷基如上所定义，例如，氨基乙基氨基，甲基氨基丙基氨基，二甲基氨基乙基氨基，二乙基氨基丙基氨基等。
术语“氨基羰基”是指-CONH2基团。
术语“烷基氨基羰基”是指-CONHR基团，其中R是如上定义的烷基，例如甲基氨基羰基，乙基氨基羰基等。
术语“氨基磺酰基”是指-SO2NH2基团。
术语“氨基磺酰基烷基”是指-(亚烷基)SO2NRR’基团，其中R为氢或烷基，R’为氢，烷基或环烷基，或R和R’与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，如上文所定义，例如，甲基氨基磺酰基乙基，二甲基磺酰基乙基等。
术语“烷基氨基磺酰基”是指-SO2NHR基团，其中R是如上定义的烷基，例如，甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基等。
术语“氨基羰基烷基”是指-(亚烷基)-CONRR’基，其中R和R’独立地是氢，烷基，卤代烷基，羟烷基或烷氧基烷基，各自如本文所定义，例如，氨基羰基乙基，甲基氨基羰基乙基，二甲基氨基羰基乙基等。
术语“氨基磺酰基烷基”是指-(亚烷基)-SO2NRR’基团，其中R和R’独立地是氢，烷基，卤代烷基，羟烷基或烷氧基烷基，各自如本文所定义，例如氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基乙基，二甲基氨基磺酰基乙基等。
术语“芳基”是指6至数个环原子的单价单环或双环芳族烃基。术语“C6-C10芳基”是指6至10个环原子的单价单环或双环芳族烃基，例如苯基或萘基。
术语“芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上所定义的芳基，例如苄基，苯乙基等。
术语“桥环烷基”是指饱和的单环5至7元烃基，其中两个不相邻的环原子通过(CRR')n基团连接，其中n为1至3，并且每个R独立地为H或甲基(在本文中也称为桥接基团)。桥连的环烷基任选地被一个或两个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，羟基或氰基的取代基取代。桥环烷基的示例包括但不限于双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷等
术语“桥连杂环基”是指具有5至7个环碳环原子的饱和单环，其中两个不相邻的环原子通过(CRR')n基团连接，其中n为1至3，并且每个R独立地为H或甲基(在本文中也可称为“桥连”基团)，并且其中一个或两个环碳原子(包括桥连基团中的原子)被选自N，O或S(O)n的杂原子取代，其中n是0至2的整数。桥杂环基任选被一个或两个独立选自烷基，卤素，烷氧基，羟基或氰基的取代基取代。示例包括但不限于2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，喹啉环，7-氧杂双环[2.2.l]庚烷等。
术语“桥连的杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的桥连的杂环基(包括特定的桥连的杂环基环)。
术语“环烷基”是指三至数个碳原子的单环一价烃基，其可以是饱和的或含有一个双键。环烷基可以是未取代的或被一个或两个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，羟基或氰基的取代基取代。实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-氰基环丙-1-基，1-氰基甲基环丙-1-基，3-氟环己基等。当环烷基含有双键时，其在本文中可以称为环烯基。术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环***。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的环烷基。实例包括但不限于环丙基甲基，环丁基甲基等。
术语“环烷基烷氧基”是指-O-R基团，其中R是如上定义的环烷基烷基。实例包括但不限于环丙基甲氧基，环丁基甲氧基等。
术语“环烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上定义的环烷基。实例包括但不限于环丙氧基甲基，环丙氧基乙基，环丁氧基乙基等。
术语“环烷基磺酰基氨基”是指-NRSO2-R’基团，其中R是氢或烷基，并且R’是环烷基，各自如上所定义。实例包括但不限于环丙基磺酰基氨基等。
术语“氰基烷基”是指被氰基例如氰基甲基，氰基乙基等取代的如上定义的烷基。
术语“羧基”是指-COOH基团。
术语“羧基烷基”是指被羧基例如羧甲基，羧乙基等取代的如上定义的烷基。
术语“氘代烷基”是指如上所定义的烷基，其中烷基链中的1-6个氢原子被氘原子取代。示例包括但不限于-CD3，-CH2CHD2等等。
术语“二烷基氨基”是指-NRR’基团，其中R和R’是如上定义的烷基，例如二甲基氨基，甲基乙基氨基等。
术语“二烷基氨基羰基”是指-CONRR’基团，其中R和R’是如上定义的烷基，例如二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基等。
术语“二烷基氨基磺酰基”是指-SO2NRR’基团，其中R和R’是如上定义的烷基，例如二甲基氨基磺酰基，二乙基氨基磺酰基等。
术语“稠合的环烷基”是指稠合至如本文所定义的苯基或五元或六元杂芳基环的三至六个碳原子的饱和一价烃基，并且任选地被一个，两个或三个独立选择的取代基取代烷基，卤素，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基和氰基。实例包括但不限于四氢萘基，4,5,6,7-四氢-1H-吲哚基，4,5,6,7-四氢苯并恶唑基等。
术语“稠合的杂环基”是指与如本文定义的环烷基，苯基或五元或六元杂芳基环稠合的如本文定义的杂环基。稠合的杂环基任选地被一个或两个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，羟基或氰基的取代基取代。示例包括但不限于4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，1,2,3,4-四氢喹啉基，3,4-二氢喹啉-2(1H)-等。
术语“稠合的杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的稠合杂环氧基(包括特定的稠合杂环基环)。
术语“卤素”或“卤代基”是指氟，氯，溴或碘，优选氟或氯。
术语“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。当烷基仅被氟取代时，在本申请中可以称为氟烷基。
术语“卤代烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的卤代烷基，例如，-OCF3，-OCHF2等等。当R是其中烷基仅被氟取代的卤代烷基时，在本申请中被称为氟烷氧基。
术语“卤代烷氧基烷基”是指各自被如上定义的卤代烷氧基取代的烷基，例如三氟甲氧基乙基等。
术语“杂亚烷基”是指具有两个至六个碳原子的线性饱和二价烃基或具有三个至六个碳原子的支链饱和二价烃基，其中一个碳原子被-O-，-NR-，-NR'CO-，-CONR'-，SO2NR'-或-NR'SCh-取代，除非另有说明，其中R和R'独立地为H或本文定义的烷基，例如-CH2O-，-OCH2-，-(CH2)2O-，-O(CH2)2-，-(CH2)2NH-，-NH(CH2)2-等。
术语“羟基烷基”是指被一个或两个羟基取代的具有一个或多个碳原子的直链一价烃基或具有三个或六个碳的支链一价烃基，条件是如果存在两个羟基，则它们不在同一碳原子上原子。代表性实例包括但不限于羟甲基，2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，2，3-二羟丙基，1-(羟甲基)-2-羟乙基，2,3-二羟丁基，3,4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选2-羟乙基，2,3-二羟丙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基。
术语“羟基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的羟基烷基，例如，羟基乙氧基，羟基丙氧基等。
术语“羟基烷基氨基”是指-NRR’基团，其中R是氢或烷基，R’是羟烷基，各自如上所定义，例如，羟乙基氨基，羟丙基氨基等。
除非另有说明，否则“杂芳基”是指具有5至10个环原子的单价单环或双环芳族基团，其中一个或多个(在一个实施方案中为一个，两个或三个)环原子选自N，O，或S，其余的环原子是碳。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉桂啉基，邻苯二甲酰基，苯并三嗪基，嘌呤基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，异苯并***基，异苯并***基，苯并***啉基，异苯并***基，异苯并***基。
如本文所定义，术语“杂芳基”和“芳基”是互斥的。当杂芳基环含有5或6个环原子时，在本文中也称为5或6元杂芳基。
术语“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的杂芳基(包括特定的环)。
术语“杂芳氧基”是指-OR，其中R是如上定义的杂芳基(包括特定的环)。
术语“杂芳烷氧基”是指-O-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的杂芳基(包括特定的环)。
术语“杂芳基羰基”是指-COR，其中R是如上定义的杂芳基(包括特定的环)。
术语“杂芳基氨基”是指-NRR′，其中R是氢或烷基，R′是杂芳基(包括特定的环)，如上所定义。
术语“杂环基”是指4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子是选自N，O或S(O)n的杂原子，其中n是0至2的整数，剩余的环原子为C。另外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团取代。更具体地，术语杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，2-氧吡咯烷基，2-氧代哌啶基，吗啉代，哌嗪基，四氢吡喃基，硫代吗啉代等。当杂环基环是不饱和的时，它可以包含一个或两个环双键，条件是该环不是芳族的。当杂环基包含至少一个氮原子时，其在本文中可以称为杂环氨基。
术语“杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的杂环基(包括特定的杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基乙基，哌啶基乙基等。
术语“杂环基氧基”是指-OR基团，其中R是如上定义的杂环基(包括特定的杂环基环)。
术语“杂环基烷氧基”是指-O-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的杂环基(包括特定的杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基乙氧基，哌啶基乙氧基等。
术语“杂环基羰基”是指-COR，其中R是如上定义的杂环基(包括特定的环)。
术语“杂环基氨基”是指-NRR′基团，其中R为氢或烷基，R′为杂环基(包括特定的杂环基环)，如上文所定义。
术语“杂环基氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上定义的杂环基(包括特定的杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基氧乙基，哌啶基氧乙基等。
术语“杂环基氧基烷氧基”是指-O-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的杂环基氧基(包括特定的杂环基环)。例如，氧杂环丁烷基氧基乙氧基，哌啶基氧基乙氧基等。
术语“杂环基氧基烷基氨基”是指-NR-(亚烷基)-R’基团，其中R为氢或烷基，并且R’为杂环基氧基(包括特定的杂环基环)，如上文所定义。例如，氧杂环丁烷基氧乙基氨基，哌啶基氧乙基氨基等。
双环情况下，术语“双环”“稠合”是指两个环经两个原子间的键连接在一起(例如，萘)，经一系列原子结合在一起形成一桥(例如，奎宁环)或单个原子在一起形成螺环化合物(例如，1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷及N,3,3-二甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)。
术语“3至6元杂环烷基”是指3至6个环原子的饱和单环基团，其中1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子；另外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团取代。
本文单独或组合使用的“氧代”是指＝O。
任选是指随后所述的事件可能发生或也可能不发生，且该表述包括所述事件发生的情况和它不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”包括本文定义的“烷基”和“被取代的烷基”。
“任选取代的芳基”是指任选被一个，两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，羧基，烷氧基羰基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷基磺酰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，和氰基。
“任选取代的杂芳基”是指如上定义的杂芳基，其任选地被1、2或3个独立地选自烷基，烷基磺酰基，环烷基，羧基，烷氧基羰基，羟基，烷氧基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和氰基的取代基取代。
“任选取代的杂环基”是指如上定义的杂环基，其任选地被一个，两个或三个独立地选自烷基，烷基磺酰基，环烷基，羧基，烷氧基羰基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，氨基烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基的取代基取代和氰基，除非另有说明。
“螺环烷基”是指具有6至10个环碳原子的饱和双环，其中所述环仅通过一个原子连接，所述连接原子也称为螺原子，最通常为季碳(“螺碳”)。螺环烷基环任选地被一个或两个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，羟基和氰基的取代基取代。代表性示例包括但不限于螺[3.3]庚烷，螺[3.4]辛烷，螺[3.5]壬烷，螺[4.4]壬烷(1：2：1：1)等。
“螺环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的螺环烷基(包括特定的螺环烷基)。
“螺杂环基”是指具有6至10个环原子的饱和双环，其中一个，两个或三个环原子选自N，O或S(O)n，其中n是选自0至2的整数，其余的环原子为C，并且环仅通过一个原子连接，该连接原子也称为螺原子，最通常为季碳(“螺碳”)。螺杂环基任选地被一个或两个取代基取代实例包括但不限于，代表性实例包括但不限于：2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，2-氮杂螺[3.4]辛烷，2-氮杂螺[3.5]-壬烷，2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷等。
“螺杂环基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的螺杂环基(包括特定螺杂环基)。
“磺酰基氨基”是指-NRSO2 R’基团，其中R是氢或烷基，并且R’是烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，每个基团如本文所定义。
“取代的环烷基”是指被一个，两个或三个取代基取代的具有三个至六个碳原子的饱和单环一价烃基，其中三个取代基中的两个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，羟基，卤代烷基或卤代烷氧基和第三取代基是烷基，卤素，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基或氰基。实例包括但不限于3-羟基-3-三氟环丁基，2，2-二甲基-3-羟基环丁基等。
“取代的环烷基烷基”是指-(亚烷基)-取代的环烷基，每个术语在本文中定义。实例包括但不限于1-羟甲基环丙-1-基甲基等。
“脲基”是指-NHCONRR'基团，其中R和R'独立地是氢或烷基，如上文所定义，例如，-NHCONH甲基，-NHCON(CH3)2等。
“硫脲烷基”是指-(亚烷基)-NHSO2NRR′基团，其中R和R′独立地是氢或烷基，如上所定义。
有益效果
本发明所述化合物和/或其组合物能够有效抑制MAT2A酶活性，对HCT116MTAP-/-细胞增殖及细胞中SAM水平有很好的抑制作用，具有更好的药代动力学性质。在制备治疗与MAT2A相关疾病的药物方面具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
如无特别说明，本发明的化合物均是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
本发明的缩写定义如下：
试剂：
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
THF：四氢呋喃
EA：乙酸乙酯
符号或单位：
EC80：能引起80％最大效应的浓度
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，摩尔浓度，如1M盐酸表示1mol/L盐酸溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
试验方法：
LC-MS：液质联用色谱
SFC：超临界流体色谱
除非作出相反的指示，本文例举的化合物使用ChemBioDraw Ultra 13.0命名。
实施例1：目标化合物I-1的制备
1-(2-氯苯基)-4-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(目标化合物I-1)
目标化合物I-1的合成路线如下所示：
Figure BDA0003625798090000321
第一步：2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(I-1B)的合成
在室温下，将2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(3g,13.3mmol)和2-氯苯胺(2.04g,15.96mmol)混合在THF(30mL)中，在强烈搅拌下缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾(33.3ml,33.3mmol,1M的四氢呋喃溶液)，滴毕后室温搅拌3小时，反应完成后旋蒸浓缩掉一半THF，析出的固体过滤，用少量THF淋洗得浅黄色固体化合物2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(I-1B)(2.6g，产率61.7％)。LC-MS,M/Z(ESI):317.2[M+H]+。
第二步：3-(2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-氧代丙酸甲酯(I-1C)的合成
室温下，将丙二酸单甲酯钾盐(3.22g,18.95mmol)，氯化镁(1.08g,11.37mmol)和三乙胺(1.92g,18.95mmol)加入到无水THF(30mL)中，在室温下搅拌6h得到A溶液。将2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(1.8g,5.68mmol)和1,1'-羰基二咪唑(1.54g,9.57mmol)溶于无水THF(20mL)中，将其回流以得到澄清溶液，为B溶液。将B溶液滴加至A溶液中，混合物回流过夜。将反应物置于冰下，并加入适量的5M盐酸水溶液直至pH达到5-6。析出的固体过滤干燥得到产物3-(2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-氧代丙酸甲酯(I-1C)(1.1g，产率31.7％)。LC-MS,M/Z(ESI):373.1[M+H]+
第三步：1-(2-氯苯基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-1D)的合成
室温下将3-(2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-氧代丙酸甲酯(I-1C)(1.1g，2.95mmol)加入到二甲苯(30mL)中，加热到130℃回流过夜。反应完成后冷却到室温，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1)得黄色固体1-(2-氯苯基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-1D)(0.6g，产率59.7％)。LC-MS,M/Z(ESI):341.1[M+H]+。
第四步：4-氯-1-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-1E)的合成
在室温下，将1-(2-氯苯基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(100mg，0.585mmol)溶在三氯氧磷中(2mL)，反应液于120℃反应12小时，减压浓缩得到4-氯-1-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-1E)粗品直接投下一步反应。LC-MS,M/Z(ESI):359.1[M+H]+。
第五步：1-(2-氯苯基)-4-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(目标化合物I-1)的合成
将上一步4-氯-1-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-1E)(110mg，0.585mmol)粗品加入到甲胺的甲醇溶液中(5mL，含量37％)，反应液加热到80℃反应5h。反应液冷却，减压浓缩得粗品。用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)，得黄色固体化合物1-(2-氯苯基)-4-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-1)(7.1mg，两步收率6.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.41-7.36(m,2H)，7.30-7.28(m,1H),5.80(s,1H),3.01(d,J＝4.8Hz,3H)。LC-MS,M/Z(ESI):354.10[M+H]+。
实施例2：目标化合物I-2的制备
1-(2-氯苯基)-4-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(目标化合物I-2)
Figure BDA0003625798090000331
将4-氯-1-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-1E)(53mg，0.148mmol)粗品溶在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中，加入DIEA(191mg,0.26mL)和环丙胺(42.1mg,0.74mmol)，反应液加热到130℃反应12小时。反应液冷却，加水(100mL)，和用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)，得灰白色固体化合物1-(2-氯苯基)-4-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-2)(29.5mg，52.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(s,2H),7.72(t,J＝7.4Hz,1H),7.64-7.59(m,1H)，7.48-7.44(m,2H)，7.38(m,1H),1.22(s,1H),0.85(m,2H)，0.61(m,2H)。LC-MS,M/Z(ESI):380.10[M+H]+。
实施例3：目标化合物I-3的制备
(R)-1-(2-氯苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(目标化合物I-3)
Figure BDA0003625798090000341
将4-氯-1-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-1E)(84mg，0.234mmol)粗品溶在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中，加DIEA(151mg,0.21mL)和(R)-吡咯烷-3-醇(61.1mg,0.70mmol)，反应液加热到130℃反应12h。反应液冷却，加水(100mL)和用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)，得灰褐色固体化合物(R)-1-(2-氯苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-3)(6.9mg，7.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.45-7.35(m,3H),7.27(d,J＝4.5Hz,1H),7.25-7.23(m,1H)，5.92(d,J＝1.3Hz,1H),4.67(s,1H),3.99(m,1H)，3.86(m,1H),3.62(m,2H),2.21-2.11(m,2H)。LC-MS,M/Z(ESI):410.10[M+H]+。
实施例4：目标化合物I-4的制备
8-(2-氯苯基)-5-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(目标化合物I-4)
目标化合物I-4的合成路线如下所示：
Figure BDA0003625798090000351
第一步：4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(I-4B)的合成
在20℃下，向4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯(12.0g,47.1mmol)的1,4-二氧六环(20.0mL)溶液中加入氟化铯(21.5g,141mmol)，碘化亚铜(1.80g,9.43mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.34g,9.43mmol)和2-氯苯胺(12.0g,94.3mmol)，氮气保护下在100℃搅拌8h。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1至5:1)得到白色固体化合物4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(I-4B)(2.70g，产率16.6％)。LC-MS,M/Z(ESI):346.1[M+H]+
第二步：4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸(I-4C)的合成
在20℃下，向4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(I-4B)(500mg,1.45mmol)的乙醇(10.0mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(182mg,4.34mmol)的水溶液(300mg,16.7mmol)，然后在20℃下搅拌反应10小时。将反应混合物减压浓缩，然后用1N的稀盐酸调节到pH＝3，然后用二氯甲烷/乙腈(二氯甲烷:乙腈(V/V)＝5:1，30mL×3)萃取，合并有机层，浓缩得到白色固体化合物4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸(I-4C)(400mg,产率87.1％)。LC-MS,M/Z(ESI):318.0[M+H]+。
第三步：3-(4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-3-氧代丙酸乙酯(I-4D)的合成
在烧瓶A中，向4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸(400mg,1.26mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(306mg,1.89mmol)，反应在25℃搅拌反应4小时。在烧瓶B中，向丙二酸单乙酯钾盐(321mg,1.89mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入无水氯化镁(144mg,1.51mmol)，反应在50℃搅拌反应4小时。然后将烧瓶A中的反应液慢慢加入到烧瓶B中，反应在25℃搅拌反应10小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，浓缩得到黄色固体化合物3-(4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-3-氧代丙酸乙酯(I-4D)(400mg,产率81.9％)。LC-MS,M/Z(ESI):388.0[M+H]+。
第四步：8-(2-氯苯基)-5-羟基-2-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(I-4E)的合成
在20℃下，向3-(4-((2-氯苯基)氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-3-氧代丙酸乙酯(400mg,1.03mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入碳酸钾(428mg,3.09mmol)，在95℃下搅拌反应10小时。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用1N稀盐酸调节到pH＝2，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:1)得到灰白色固体化合物8-(2-氯苯基)-5-羟基-2-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(I-4E)(230mg,产率65.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),7.68-7.70(m,1H),7.49-7.55(m,3H),6.09(s,1H).LC-MS,M/Z(ESI):342.1[M+H]+。
第五步：5-氯-8-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(I-4F)的合成
将8-(2-氯苯基)-5-羟基-2-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(I-4E)(200mg,585umol)用三氯氧磷(3mL)溶解，然后在110℃搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，然后加入到0℃的饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，反应液在20℃搅拌0.5小时，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥，残留物用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-3:1)得到黄色固体化合物5-氯-8-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(I-4F)(150mg,产率71.2％)。
第六步：8-(2-氯苯基)-5-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(I-4)
在20℃下，向5-氯-8-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(150mg,417μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(162mg,1.25mmol)和甲胺盐酸盐(56.3mg,833μmol)，然后在50℃下搅拌10小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，有固体产生，反应液在20℃搅拌0.5小时，然后将反应液过滤，固体干燥后得到灰白色固体8-(2-氯苯基)-5-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(I-4)(69.3mg，收率45.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.94(m,1H),7.65-7.67(m,1H),7.50-7.52(m,2H),7.44-7.46(m,1H),5.62(s,1H),2.91(d,3H).LC-MS,M/Z(ESI):355.2[M+H]+。
实施例5：目标化合物I-5的制备
(R)-7-氯-1-(2-氯苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-5)
目标化合物I-5的合成路线如下所示：
Figure BDA0003625798090000371
第一步：6-氯-2-((2-氯苯基)氨基)烟酸(I-5B)的合成
在氮气保护下将2-氯苯胺(5.00g,39.19mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，降温到-75℃，缓慢加入二(三甲基硅)氨基锂(58.7ml,1M正己烷溶液)，-75℃反应1小时，再加入2,6-二氯烟酸(3.76g,19.6mmol)，升温至室温，继续搅拌反应12小时。反应结束后加入饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，然后用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用石油醚：乙酸乙酯(10:1，50mL)打浆10分钟，过滤干燥得到棕色固体6-氯-2-((2-氯苯基)氨基)烟酸(5.07g，产率45.6％)。LC-MS,M/Z(ESI):282.9[M+H]+。
第二步：3-(6-氯-2-((2-氯苯基)氨基)吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(I-5C)的合成
制备体系1：将6-氯-2-((2-氯苯基)氨基)烟酸(5.00g,17.66mmol)溶解在乙腈(100mL)中，在氮气保护下加入N,N-羰基二咪唑(4.30g,26.5mmol)，在25℃反应5h。制备体系2：将丙二酸单乙酯钾盐(4.51g,26.5mmol)溶解在乙腈(100mL)中，在氮气保护下，加氯化镁(3.36g,35.3mmol)和三乙胺(8.04g,79.5mmol)，在60℃反应5h。将体系2加到体系1中，在60℃反应7h。将反应液浓缩除去乙腈，加入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝8:1-3:1)，浓缩得到黄色固体3-(6-氯-2-((2-氯苯基)氨基)吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(I-5C)(2.76g，产率44.2％)。LC-MS,M/Z(ESI):352.9[M+H]+。
第三步：7-氯-1-(2-氯苯基)-4-羟基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-5D)的合成
将3-(6-氯-2-((2-氯苯基)氨基)吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(2.50g,7.08mmol)和碳酸钾(1.96g，14.2mmol)加入乙醇(50mL)中，加热到70℃，搅拌反应3h。将反应液降至室温过滤，将滤液浓缩得到白色固体7-氯-1-(2-氯苯基)-4-羟基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.43g，产率65.9％)。LC-MS,M/Z(ESI):307.0[M+H]+。
第四步：4,7-二氯-1-(2-氯苯基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-5E)的合成
在0℃时向三氯氧磷(10ml)中加入7-氯-1-(2-氯苯基)-4-羟基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(200mg,3.25mmol)，加热到70℃反应12h。将反应液浓缩除去三氯氧磷，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体4,7-二氯-1-(2-氯苯基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-5E)(168mg，产率79.2％)。LC-MS,M/Z(ESI):324.9[M+H]+。
第五步：(R)-7-氯-1-(2-氯苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-5)
将4,7-二氯-1-(2-氯苯基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(150mg,0.46mmol)，(R)-3-吡咯烷醇(60.2mg,0.69mmol)和三乙胺(139.8mg,1.38mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，升温至80℃反应1h。降至室温，将反应液滴加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。然后通过高效液相色谱仪进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积氨水(30％)，B＝乙腈；梯度：28％-58％，10分钟)，得到白色固体化合物(R)-7-氯-1-(2-氯苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(25.4mg,产率13.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(dd,1H),7.59-7.71(m,1H),7.48(ddd,2H),7.33-7.41(m,1H),7.26(d,1H),5.58(s,1H),5.12(br s,1H),4.42(br s,1H),3.87(dd,1H),3.75-3.83(m,1H),3.53-3.60(m,1H),3.40(d,1H),1.86-2.10(m,2H).LC-MS,M/Z(ESI):376.1[M+H]+。
实施例6：目标化合物I-6的制备
(R)-1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-6)
目标化合物I-6的合成路线如下所示：
Figure BDA0003625798090000391
第一步：1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-羟基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-6B)的合成
将7-氯-1-(2-氯苯基)-4-羟基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.7g,3.25mmol)和环丙基硼酸(0.71g,8.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入醋酸钯(0.12g,0.55mmol)，三环己基磷(0.15g,0.55mmol)和碳酸铯(3.61g,11.0mmol)，置换氮气3次后加热到100℃反应12h。反应结束后加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经过反相Flash(0.1％氨水体系)纯化得到黄色固体1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-羟基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-6B)(320mg，产率18.5％)。LC-MS,M/Z(ESI):313.0[M+H]+。
第二步：4-氯-1-(2-氯苯基)-7-环丙基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-6C)的合成
在0℃时向三氯氧磷(10mL)中加入1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-羟基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.30g,0.96mmol)，加热到70℃反应12h。将反应液浓缩除去三氯氧磷，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝5:1-2:1)得到黄色油状物4-氯-1-(2-氯苯基)-7-环丙基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-6C)(172mg，产率54.1％)。LC-MS,M/Z(ESI):331.1[M+H]+。
第三步：(R)-1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-6)将4-氯-1-(2-氯苯基)-7-环丙基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(160mg,0.45mmol)，(R)-3-吡咯烷醇(29.1mg,0.68mmol)和三乙胺(137mg,1.36mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，升温至80℃反应2h。降至室温，将反应液滴加入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。然后通过高效液相色谱仪进行分离，分离方法为(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.225％体积甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：32％-62％，7分钟)，得到白色固体化合物(R)-1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-6)(48.6mg,产率27.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(dd,1H),7.57-7.62(m,1H),7.41-7.47(m,2H),7.22-7.30(m,1H),7.13(dd,1H),5.46(s,1H),5.09(dd,1H),4.41(br s,1H),3.86(td,1H),3.71-3.82(m,1H),3.49-3.60(m,1H),3.39(br d,1H),1.90-2.05(m,3H),0.69-0.82(m,2H),0.37-0.50(m,2H).LC-MS,M/Z(ESI):382.1[M+H]+。
实施例7：目标化合物I-7的制备
1-(2-氯苯基)-3-氟-4-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(目标化合物I-7)
目标化合物I-7的合成路线如下所示：
Figure BDA0003625798090000401
第一步：2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)尼古丁酸(I-7B)的合成
将邻氯苯胺(28.3g，222mmol)溶解在四氢呋喃(400mL)中，在氮气保护下0℃滴加二(三甲基硅)氨基钾(244mL，238mmol)，然后在0℃下搅拌反应1h。再将2-氯-6-(三氟甲基)尼古丁酸(25.0g，111mmol)加到反应液中，在0℃反应1h，将反应液倒入1M盐酸(400mL)，然后用乙酸乙酯(400mL)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到黄色固体化合物2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)尼古丁酸(I-7B)(35.0g，产率99.7％)。LC-MS,M/Z(ESI):317.0[M+H]+。
第二步：3-(2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(I-7C)的合成
制备体系1：将2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)尼古丁酸(40.0g，126mmol)溶解在四氢呋喃(150mL)中，在氮气保护下，加入羰基二咪唑(22.5g，139mmol)，25℃反应5h。制备体系2：将丙二酸单乙酯钾盐(32.3g，189mmol)溶解在四氢呋喃(150mL)中，在氮气保护下，加氯化镁(14.4g，152mmol)和三乙胺(25.6g，253mmol)，50℃反应5小时。将体系2加到体系1中，50℃反应7h。浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到黄色固体化合物3-(2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(I-7C)(15.0g，产率30.7％)。LC-MS,M/Z(ESI):387.1[M+H]+。
第三步：1-(2-氯苯基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-7D)的合成
将3-(2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(13.0g，33.6mmol)溶解在乙醇(50.0mL)中，加入碳酸钾(11.6g，84.0mmol)，然后在80℃下搅拌反应30分钟，将反应液浓缩得到粗品，将水(40mL)倒入粗品中，然后用乙酸乙酯(40mL)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到黄色固体化合物1-(2-氯苯基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-7D)(6.50g，产率56.8％)。LC-MS,M/Z(ESI):341[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.56(m,1H),7.61-7.68(m,2H),7.45-7.51(m,2H),7.39-7.44(m,1H),5.77(s,1H).
第四步：4-氯-1-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-7E)的合成
将1-(2-氯苯基)-4-羟基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-7D)(5.00g，14.7mmol)溶解在甲苯(20mL)中，在0-5℃下加入N,N-二异丙基乙胺(18.9g，147mmol)、滴加三氯氧磷(4.50g，29.4mmol)，90℃反应1小时。把反应液滴加到水(30mL)中，然后用乙酸乙酯(40mL)萃取，用饱和食盐水(80mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体化合物4-氯-1-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-7E)(4.00g，产率75.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(m,1H),7.51-7.56(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.22-7.25(m,1H),7.05(s,1H).LC-MS,M/Z(ESI):359.0[M+H]+。
第五步：1-(2-氯苯基)-4-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-7F)的合成
将4-氯-1-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.00g，5.57mmol)溶解在N,N-二加基甲酰胺(20mL)中，加甲胺盐酸盐(752mg，11.1mmol)和碳酸铯(5.44g，16.7mmol)，80℃反应1h。把反应液滴加到水(30mL)中，然后用乙酸乙酯(40mL)萃取，用饱和食盐水(80mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到黄色固体化合物1-(2-氯苯基)-4-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-7F)(1.20g，产率60.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):353.9[M+H]+。
第六步：1-(2-氯苯基)-3-氟-4-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-7)
将1-(2-氯苯基)-4-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.00g，2.83mmol)溶解在N,N-二加基甲酰胺(3mL)中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1.10g，3.11mmol)，30℃反应2h。把反应液加到水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取，用饱和食盐水(80mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18150*25mm*5um；溶剂：A＝水+氨水(0.05％)，B＝乙腈；梯度：35％-65％，9分钟)，得到黄色固体化合物1-(2-氯苯基)-3-氟-4-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-7)(100mg，产率9.42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.78(d,1H),7.87(d,1H),7.65-7.70(m,1H),7.45-7.57(m,3H),7.09-7.17(m,1H),3.20(dd,3H).LC-MS,M/Z(ESI):372.0[M+H]+。
实施例8：目标化合物I-8的制备
1-(2-氯苯基)-4-(环丙基氨基)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-8)
目标化合物I-8的合成路线如下所示：
Figure BDA0003625798090000421
第一步：1-(2-氯苯基)-4-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-8B)的合成
将4-氯-1-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(200mg，557μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，加碳酸铯(544mg，1.67mmol)和环丙胺(63.6mg，1.11mmol)，80℃反应2h。把反应液滴加到水(30mL)中，然后用乙酸乙酯(40mL)萃取，用饱和食盐水(80mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体化合物1-(2-氯苯基)-4-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-8B)(100mg，产率47.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):380.1[M+H]+
第二步：1-(2-氯苯基)-4-(环丙基氨基)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-8)
将1-(2-氯苯基)-4-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(95.0mg，250umol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(97.5mg，275μmol)，25℃反应1小时。把反应液滴加到水(30mL)中，然后用乙酸乙酯(40mL)萃取，用饱和食盐水(80mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：3_Phenomenex Luna C18150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积氨水(30％)，B＝乙腈；梯度：35％-65％，9分钟)，得到黄色固体化合物1-(2-氯苯基)-4-(环丙基氨基)-3-氟-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-8)(10mg，产率9.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(d,1H),7.83(d,1H),7.65-7.71(m,1H),7.45-7.57(m,3H),7.22(br d,1H),3.06-3.14(m,1H),0.74-0.83(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):398.0[M+H]+。
实施例9：目标化合物I-9的制备
(R)-1-(2-氯苯基)-3-氟-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-9)
目标化合物I-9的合成路线如下所示：
Figure BDA0003625798090000431
第一步：(R)-1-(2-氯苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-9B)的合成
将4-氯-1-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(75mg，209μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，向溶液中加碳酸铯(204mg，627μmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(36.4mg，418μmol)，在80℃反应2h。反应完成后将反应液滴加到水(30mL)中，然后用乙酸乙酯(40mL)萃取，用饱和食盐水(80mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体化合物(R)-1-(2-氯苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-9B)(170mg，产率99.3％)。LC-MS,M/Z(ESI):410.0[M+H]+。
第二步：(R)-1-(2-氯苯基)-3-氟-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-9)的合成
将(R)-1-(2-氯苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(170mg，415μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(147mg，415μmol)，25℃反应1h。将反应液滴加到水(30mL)中，然后用乙酸乙酯(40mL)萃取，用饱和食盐水(80mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：3_Phenomenex LunaC18150*25mm*5um；溶剂：A＝水+0.05％体积氨水(30％)，B＝乙腈；梯度：32％-62％，9分钟)，得到黄色固体化合物(R)-1-(2-氯苯基)-3-氟-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(I-9)(20mg，产率11.2％)。LC-MS,M/Z(ESI):428.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79(d,1H),7.74(d,1H),7.69(td,1H),7.45-7.58(m,3H),5.11-5.16(m,1H),4.39-4.48(m,1H),3.92-4.05(m,2H),3.66-3.73(m,1H),3.45-3.50(m,1H),2.08(s,1H),1.87-1.96(m,1H).
实施例10：目标化合物I-10的制备
1-(2-氯苯基)-4-(甲氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(I-10)
目标化合物I-10的合成路线如下所示：
Figure BDA0003625798090000441
第一步：2-氯-6-(三氟甲基)烟酰氯(I-10B)的合成
将2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(500mg,2.22mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，在氮气保护下，于0℃缓慢滴加草酰氯(703mg,5.54mmol)和DMF(16.2mg,221μmol)，在25℃反应2h。反应结束后直接浓缩得黄色的油状物2-氯-6-(三氟甲基)烟酰氯(552mg,产率100％)。
第二步：1-(2-氯苯基)-4-羟基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(I-10D)的合成
将N-(2-氯苯基)-2-氰基乙酰胺(400mg,2.06mmol)加入到四氢呋喃(12mL)中，置换氮气，于0℃下分批次加入钠氢(328mg,8.22mmol,60％)，加完后再缓慢升温至25℃，反应0.5h后。向反应液中逐渐滴加2-氯-6-(三氟甲基)烟酰氯(551mg,2.26mmol)和四氢呋喃(12mL)的混合液，滴完后搅拌反应2h，再升温至66℃反应12h。反应结束后将反应液降至室温，加饱和的氯化铵溶液(10mL)进行淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，然后用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体粗品1-(2-氯苯基)-4-羟基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(I-10D)(640mg，产率85.1％)，粗品直接用于下一步。LC-MS,M/Z(ESI):366.0[M+H]+。
第三步：4-氯-1-(2-氯苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(I-10E)的合成
将1-(2-氯苯基)-4-羟基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(200mg,546umol)加入到乙腈(1.0mL)中。于20℃下，缓慢滴加三氯氧磷(209mg,1.37mmol)和二异丙基乙胺(176mg,1.37mmol)，再缓慢升温至80℃，搅拌反应12h。反应结束后直接浓缩得到黄色固体4-氯-1-(2-氯苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(I-10E)(206mg，产率38.4％)。直接用于下一步。LC-MS,M/Z(ESI):384.0[M+H]+。
第四步：1-(2-氯苯基)-4-(甲氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(目标化合物I-10)的合成
将4-氯-1-(2-氯苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(205mg,533μmol)和甲胺盐酸盐加入到乙腈(1.0mL)中，降温至0℃，缓慢滴加二异丙基乙胺(206mg,1.60mmol)，滴加完毕后，升温至25℃，搅拌反应12h。反应完毕后，将反应液降至0℃，加入饱和氯化铵溶液(10mL)进行淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物通过高效液相色谱仪进行分离，分离方法为(柱子：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：A＝水+0.05％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：44％-54％，6分钟)，得到淡黄色固体化合物1-(2-氯苯基)-4-(甲氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(65.2mg，产率31.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,1H),8.77(br d,1H),7.89(d,1H),7.63-7.69(m,1H),7.47-7.54(m,2H),7.41-7.47(m,1H),3.41(d,3H).LC-MS,M/Z(ESI):379.1[M+H]+。
实施例11：目标化合物I-11的制备
5-(2-氯苯基)-8-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮(目标化合物I-11)
Figure BDA0003625798090000461
化合物I-11的合成参考化合物I-4的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):355.1[M+H]+。
实施例12：目标化合物I-12的制备
1-(2-氯苯基)-3-氟-4-((1-(羟甲基)环丙基)氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(目标化合物I-12)
Figure BDA0003625798090000462
化合物I-12的合成参考I-7的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):428.1[M+H]+。
实施例13：目标化合物I-13的制备
1-(3-氯苯基)-4-(甲基氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(目标化合物I-13)
Figure BDA0003625798090000463
化合物I-13的合成参考I-10的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):379.0[M+H]+。
实施例14：目标化合物I-14的制备
4-(甲基氨基)-2-氧代-1-(邻甲苯基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(目标化合物I-14)
Figure BDA0003625798090000471
化合物I-14的合成参考I-10的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):359.1[M+H]+。
实施例15：目标化合物I-15的制备
(R)-1-(2-氯苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(目标化合物I-15)
Figure BDA0003625798090000472
化合物I-15的合成参考I-10的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):435.1[M+H]+。
实施例16：目标化合物I-16的制备
(S)-1-(2-氯苯基)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(目标化合物I-16)
Figure BDA0003625798090000473
化合物I-16的合成参考I-10的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):435.1[M+H]+。
实施例17：目标化合物I-17的制备
(S)-1-(2-氯苯基)-4-((1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(目标化合物I-17)
Figure BDA0003625798090000481
化合物I-17的合成参考I-10的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):423.1[M+H]+。
实施例18：目标化合物I-18的制备
(R)-1-(2-氯苯基)-4-((1-羟基丙-2-基)氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1，2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(目标化合物I-18)
Figure BDA0003625798090000482
化合物I-18的合成参考I-10的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):423.1[M+H]+。
实施例19：目标化合物I-19的制备
(S)-1-(2-氯苯基)-4-((2-羟丙基)氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(目标化合物I-19)
Figure BDA0003625798090000491
化合物I-19的合成参考I-10的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):423.1[M+H]+。
实施例20：目标化合物I-20的制备
(R)-1-(2-氯苯基)-4-((2-羟丙基)氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(目标化合物I-20)
Figure BDA0003625798090000492
化合物I-20的合成参考I-10的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):423.1[M+H]+。
实施例21：目标化合物I-21的制备
1-(2-氯苯基)-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(目标化合物I-21)
Figure BDA0003625798090000493
化合物I-21的合成参考I-10的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):421.0[M+H]+。
实施例22：目标化合物I-22的制备
1-(2-氯苯基)-7-环丙基-4-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(目标化合物I-22)
Figure BDA0003625798090000501
化合物I-22的合成参考I-10的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):351.1[M+H]+。
实施例23：目标化合物I-23的制备
7-氯-1-(2-氯苯基)-4-(甲氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(目标化合物I-23)
Figure BDA0003625798090000502
化合物I-23的合成参考I-10的合成方法。LC-MS,M/Z(ESI):345.0[M+H]+。
生物学活性剂相关性质测试例
测试例1：MAT2A酶活性抑制试验
采用BPS Bioscience MAT2A抑制剂筛选试剂盒，检测上述实施例制备的化合物对MAT2A酶活性抑制的IC50，首先用DMSO溶解待测化合物，所有化合物在DMSO稀释至起始浓度1mM，3倍稀释，10个浓度梯度。用Echo 550向反应板(784075,Greiner)每孔转移200nL稀释好的化合物，用封板膜封板，1000g离心1分钟，DMSO终浓度为1％。用1X的酶反应缓冲液配制准备2X MAT2A酶液，向384-反应板(Corning3702)中每孔加入10μL 2X MAT2A酶液，用封板膜封板，1000g离心60秒，室温孵育10分钟。用1X MAT2A激酶反应缓冲液配制2X L-甲硫氨酸和ATP混合液，向384-反应板中每孔加入10μL 2X L-蛋氨酸和ATP混合液，用封板膜封住板，总反应体系为20μL。1000g离心60秒，室温孵育60分钟。每孔加入20μL检测缓冲液比色检测试剂(Colorimetric Detection Reagent)，1000g离心30秒，室温反应15分钟。用Envision2104读630nm的荧光信号，通过如下公式计算抑制率：
抑制率(％)＝100-[(反应板中的待测化合物孔的荧光信号-反应板中的阳性对照孔的荧光信号)/(反应板中的阴性对照孔的荧光信号-反应板中的阳性对照孔的荧光信号)]*100。
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
注：X：化合物浓度log值；Y：抑制率(Inhibition)％
按照上述实验方法测定本发明化合物对MAT2A酶活性抑制效果，结果如下表1所示：
表1测试化合物对MAT2A酶活性抑制结果
测试化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
I-2 288.50
I-4 296.7
I-5 702
I-6 599.9
I-7 98.64
I-8 254.50
I-9 315.90
实验结果表明，本发明化合物对MAT2A酶具有很好的抑制活性。
测试例2：化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖的影响
按照下述实验方法测定本发明化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖的影响。
HCT116MTAP-/-细胞培养于MCCOYS 5A培养基中，加10％FBS和1％青霉素-链霉素，置于37℃、5％CO2条件下培养。细胞常规培养至细胞饱和度为80％-90％，收取细胞。用相应的培养基重悬，配制成合适密度的细胞悬液。将稀释好的化合物用Echo 550转移150nL至384细胞培养板；将细胞种到384细胞培养板中，400/孔，30μL。化合物的终浓度上限起始浓度为20μM，按照4倍的梯度稀释，共10个浓度。将培养板放置细胞培养箱，37℃，5％CO2环境中培养5天。将细胞待测板放置室温平衡30分钟，每孔加30μL CTG试剂(CelltiterGlo试剂盒)，室温避光放置30分钟后用Envision仪器读取化学发光信号值。通过检测发光值计算化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖的抑制活性IC50。
表2测试化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖的抑制结果
测试化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
I-1 679
I-3 900
I-7 354
实验结果显示，本发明化合物对HCT116MTAP-/-细胞增殖有很好的抑制作用。
测试例3：化合物对HCT116MTAP-/-细胞中SAM水平作用
按照下述实验方法测定本发明化合物对HCT116MTAP-/-细胞中SAM水平作用。
HCT116MTAP-/-细胞培养于MCCOYS 5A培养基中，加10％FBS和1％青霉素-链霉素，置于37℃、5％CO2条件下培养。细胞常规培养至细胞饱和度为80％-90％，收取细胞。用相应的培养基重悬，配制成合适密度的细胞悬液，接种在96孔培养皿中24小时后，用待测化合物与细胞在37℃、5％CO2条件下共同孵育4小时。对化合物处理后细胞中SAM水平进行检测：将细胞在碳酸铵缓冲液(75mM，pH7.4)中轻轻洗涤一次，置于干冰上，并用代谢物提取缓冲液(含有50ng/ml氘化d3SAM的80％冷甲醇和20％乙酸)裂解。在4℃、3200rpm离心30分钟后，收集上清液并储存在-80℃直至通过LC/MS分析SAM的水平。
实验结果显示，本发明化合物对HCT116MTAP-/-细胞中SAM水平有明显的抑制作用。
测试例4：小鼠药代动力学
按照下述实验方法测定本发明化合物的小鼠药代动力学性质。
采用雄性CD-1小鼠3只，剂量为10mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％(20％HP-β-CD)，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品6800g于2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆20μL加入400μL含100ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后2-8℃18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表3小鼠灌胃给药的主要药代动力学参数(均值)
化合物 T<sub>1/2</sub>(h) T<sub>max</sub>(h) C<sub>max</sub>(ng/mL) AUC<sub>(0-t)</sub>(h·ng/mL)
I-7 1.76 1.00 4937 17322
实验结果表明，本发明化合物在小鼠体内表现出优良的药代动力学性质。
测试例5：大鼠药代动力学
按照下述实验方法测定本发明化合物的大鼠药代动力学性质。
采用雄性SD大鼠3只，剂量为10mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％(20％HP-β-CD)，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品6800g 2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆20μL加入400μL含100ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后2-8℃18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表4大鼠灌胃给药的主要药代动力学参数(均值)
化合物 T<sub>1/2</sub>(h) T<sub>max</sub>(h) C<sub>max</sub>(ng/mL) AUC<sub>(0-t)</sub>(h·ng/mL)
I-7 2.00 2.00 1810 14421
实验结果表明，本发明化合物在大鼠体内表现出优良的药代动力学性质。
测试例6：犬药代动力学
按照下述实验方法测定本发明化合物的犬药代动力学性质。
采用Beagle犬3只，剂量为3mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％(20％HP-β-CD)，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品6800g 2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆20μL加入400μL含100ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后2-8℃18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
实验结果表明，本发明化合物在犬体内表现出优良的药代动力学性质。
测试例7：荷瘤HCT116MTAP-/-小鼠模型抑制实验
HCT116MTAP-/-细胞培养于MCCOYS 5A培养基中，加10％FBS和1％青霉素-链霉素，置于37℃、5％CO2条件下培养。收集对数生长期细胞，重悬于MCCOYS 5A基础培养基中，调整细胞浓度至106个/mL。在无菌条件下，接种0.1mL细胞悬液至小鼠右侧背部皮下，接种量为105个细胞/0.1mL/鼠。当肿瘤达到200-300mm3时，小鼠被随机分为对照组和不同剂量的给药组，每天给药一次，连续给药4周。每周用卡尺测量2次肿瘤体积，采用公式0.5*W*W*L计算肿瘤体积(TV)，计算结果以平均和标准误差(SEM)表示。
相对肿瘤体积(RTV)计算公式为：Vt/V0，其中V0为分组时的肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增值率％T/CRTV计算公式为：TRTV/CRTV 100％，其中TRTV为治疗组RTV，CRTV为阴性对照组RTV。
抑瘤率％TGITW计算公式为：(TWC-TWT)/TWC*100％，TWC为阴性对照组平均肿瘤重量，TWT为治疗组平均肿瘤重量。
动物体重变化％BWC计算公式为：(BWt-BW0)/BW0*100％，其中BWt为每次测量时动物体重，BW0为分组时动物体重。
实验结果显示，本发明化合物对HCT116MTAP-/-荷瘤小鼠模型连续给药4周，肿瘤的生长受到抑制，动物耐受性良好。因此，本发明化合物对HCT116MTAP-/-肿瘤有很好的疗效。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (21)

1.一种化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003625798080000011
其中，
W是-C(R3)＝或-N＝，X是-C(R4)＝或-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝或-N＝，V是-C(Rv)＝；其中：
R3选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂芳基氨基、杂环烷基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基烷氧基、杂环基氧基烷氧基和杂环基氧基烷基氨基，R3本身或作为另一个基团的一部分并且未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R5选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基烷氧基，R5本身或作为另一个基团的一部分未取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R4和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；
Rv选自氢、卤素、氰基；
条件是：(i)W、X和Z中最多两个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自环烷基、桥连的环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、桥连杂环基、稠合杂环基或螺杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、烷基、氘代烷基或环烷基；
R8选自氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基、硫脲基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、环烷氧基烷基、桥连的环烷基、桥连的环烷基环烷基、稠合的环烷基、螺环烷基，螺环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基氧基烷基、稠合的杂环基、稠合的杂环基烷基、桥连的杂环基、桥连的杂环基烷基、螺杂环基和螺杂环基烷基，其中R8未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代；
Rd、Re、Rj和Rk各自独立地选自烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环羰基和脲基；
Rf、和R1各自独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、环烷基磺酰基氨基、氰基、氰基烷基、烷氧基羰基烷基、羧烷基、氨基羰基烷基和-Xc-R9，其中Xc选自键、亚烷基和杂亚烷基，R9选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的杂环基；
条件是式I化合物不是如下任一化合物，
Figure FDA0003625798080000031
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝；
或者，W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝；
或者，W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝；
或者，W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝；
或者，W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝。
3.如权利要求1所述的化合物，其中：
R3选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、氰基、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、N(C1-C10烷基)2-、氨基羰基、(C1-C10烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C10烷基)2-C(O)-、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个羟基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个氨基取代的C1-C10烷基)-NH-，R3本身或作为另一个基团的一部分并且未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R5选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、氰基、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、N(C1-C10烷基)2-、(C1-C10烷氧基)-C(O)-、氨基羰基、(C1-C10烷基)-氨基羰基、(C1-C10烷基)2-氨基羰基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个羟基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基)-NH-、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基取代的C1-C10烷氧基、(被1-5个氨基取代的C1-C10烷基)-NH-，R5本身或作为另一个基团的一部分未取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；
R4和R6各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、氰基、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、N(C1-C10烷基)2-、氨基羰基、(C1-C10烷基)-氨基羰基、(C1-C10烷基)2-氨基羰基；
Rv选自氢、卤素、氰基；
条件是：(i)W、X和Z中最多两个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、5-10元桥连杂环基、5-10元稠合杂环基或5-10元螺杂环基，其中C5-C10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、C1-C10烷基、氘代C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
R8选自氢、C1-C10烷基、氘代C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基)-(C1-C10亚烷基)-、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基磺酰基取代的C1-C10烷基、被1-5个硫脲基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、(C1-C10烷基磺酰基)-(C1-C10亚烷基)-、被1-5个氰基取代的C1-C10烷基、(C1-C10烷基)-C(O)-、(C1-C10烷氧基)-C(O)-、(C1-C10烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C10烷基)2-C(O)-、被氨基羰基取代的C1-C10烷基、C3-C10环烷基、被1-3个C3-C10环烷基取代的C1-C10烷基、被1-3个C3-C10环烷氧基取代的C1-C10烷基、桥连的C5-C10环烷基、被桥连的C5-C10环烷基取代的C3-C10环烷基、稠合的C5-C10环烷基、C6-C10螺环烷基、被C6-C10螺环烷基取代的C1-C10烷基、C5-C10芳基、被1-5个相同或不同的C5-C10芳基取代的C1-C10烷基、5-10元杂芳基、被1-5个相同或不同的5-10元杂芳基取代的C1-C10烷基、(5-10元杂芳基)-C(O)-、3-10元杂环基、被1-5个相同或不同的3-10元杂环基取代的C1-C10烷基、(3-10元杂环基)-C(O)-、(3-10元杂环基)-O-(C1-C10亚烷基)-、5-10元稠合杂环基、被1-5个相同或不同的5-10元稠合杂环基取代的C1-C10烷基、5-10元桥连杂环基、被1-5个相同或不同的5-10元桥连杂环基取代的C1-C10烷基、5-10元螺杂环基、被1-5个相同或不同的5-10元螺杂环基取代的C1-C10烷基，R8无取代或被Rj、Rk和/或Rl取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代；
Rd、Re、Rj和Rk各自独立地选自C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基、羟基、C1-C10烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C10烷氧基-C(O)-、被1-5个羟基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基、被1-5个氨基取代的C1-C10烷基、氨基磺酰基、(C1-C10烷基)-NH-S(O)2-、N(C1-C10烷基)2-S(O)2-、磺酰基氨基、氨基羰基、(C1-C10烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C10烷基)2-C(O)-、3-10元杂环基-C(O)-和脲基；
Rf和R1各自独立地选自C1-C10烷基、C5-C10环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基、羟基、卤素、氨基、(C1-C10烷基)-NH-、(C3-C10环烷基)-S(O)2-NH-、氰基、被1-5个氰基取代的C1-C10烷基、被1-5个相同或不同的C1-C10烷氧基羰基取代的C1-C10烷基、被羧基取代的C1-C10烷基、被氨基羰基取代的C1-C10烷基、-Xc-R9，其中Xc选自键、C1-C5亚烷基和C1-C5杂亚烷基，R9选自任选被取代的C5-C10芳基、任选被取代的5-10元杂芳基和任选被取代的5-10元杂环基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中：
R3选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、氰基、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、N(C1-C6烷基)2-、被1-3个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个氨基取代的C1-C6烷基)-NH-，R3本身或作为另一个基团的一部分并且未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素、氰基；
R5选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、N(C1-C6烷基)2-、(C1-C6烷氧基)-C(O)-、氨基羰基、(C1-C6烷基)-氨基羰基、(C1-C6烷基)2-氨基羰基、被1-3个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个羟基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个羟基取代的C1-C6烷基)-NH-、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基)-NH-、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷氧基、(被1-3个氨基取代的C1-C6烷基)-NH-，R5本身或作为另一个基团的一部分未取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素、氰基、被1-2个羟基取代的C1-C3烷基、被1-3个相同或不同的C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基和被1-2个氨基取代的C1-C3烷基；
R4和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、N(C1-C6烷基)2-、氨基羰基、(C1-C6烷基)-氨基羰基、(C1-C6烷基)2-氨基羰基；
Rv选自氢、卤素、氰基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘；
条件是：(i)W、X和Z中最多两个可以为-N＝，并且(ii)R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
R1选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中C6-C10芳基、或5-10元杂芳基无取代或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为-NR7R8，其中：
R7选自氢、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8选自氢、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基磺酰基取代的C1-C6烷基、被1-3个硫脲基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、(C1-C6烷基磺酰基)-(C1-C6亚烷基)-、被1-5个氰基取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-C(O)-、(C1-C6烷氧基)-C(O)-、(C1-C6烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C6烷基)2-C(O)-、被氨基羰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-3个C3-C6环烷氧基取代的C1-C6烷基、C6-C10螺环烷基、被C6-C10螺环烷基取代的C1-C6烷基、C6-C8芳基、被1-3个相同或不同的C6-C8芳基取代的C1-C6烷基、5-8元杂芳基、被1-3个相同或不同的5-8元杂芳基取代的C1-C6烷基、(5-8元杂芳基)-C(O)-、3-8元杂环基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基、(3-8元杂环基)-C(O)-、(3-8元杂环基)-O-(C1-C6亚烷基)-、5-10元稠合杂环基、被1-3个相同或不同的5-10元稠合杂环基取代的C1-C6烷基、5-10元桥连杂环基、被1-3个相同或不同的5-10元桥连杂环基取代的C1-C6烷基、5-10元螺杂环基、被1-3个相同或不同的5-10元螺杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或Rl取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代；
Rd、Re、Rj和Rk各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷氧基-C(O)-、被1-3个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、被1-3个氨基取代的C1-C6烷基、氨基磺酰基、(C1-C6烷基)-NH-S(O)2-、N(C1-C6烷基)2-S(O)2-、磺酰基氨基、氨基羰基、(C1-C6烷基)-NH-C(O)-、N(C1-C6烷基)2-C(O)-、3-10元杂环基-C(O)-和脲基；
Rf和R1各自独立地选自C1-C6烷基、C5-C10环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、(C1-C6烷基)-NH-、(C3-C8环烷基)-S(O)2-NH-、氰基、被1-3个氰基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、被羧基取代的C1-C6烷基、被氨基羰基取代的C1-C6烷基、-Xc-R9，其中Xc选自键、C1-C5亚烷基和C1-C5杂亚烷基，R9选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的5-10元杂芳基和任选被取代的5-10元杂环基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中：
W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；
和/或，R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素；
和/或，R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，Rv选自氢、氟、氯、氰基；
和/或，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中：
W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R4、R5和R6中至少一个不是氢；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；
和/或，Rv选自氢、氟、氯、氰基；
和/或，R1选自被Rd取代的苯环，所述Rd选自氰基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、甲基、乙基、丙基，所述R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基、被一个羟基取代的丙基、被一个羟基取代的异丙基、被一个羟基取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯。
7.如权利要求6所述的化合物，其中：
R3、R4和R6为氢；
R5为被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；
Rv选自氢、氟、氯、氰基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中：
W是-N＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R4、R5和R6中至少一个不是氢；
和/或，R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素；
和/或，R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，Rv选自氢、卤素、氰基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘；
和/或，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中：
W是-C(R3)＝，X是-C(R4)＝，Y是-C(R5)＝，Z是-N＝，R3、R4和R5中至少一个不是氢；
和/或，R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素；
和/或，Rv选自氢、卤素、氰基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘；
和/或，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中：
W是-C(R3)＝，X是-N＝，Y是-C(R5)＝，Z是-C(R6)＝，R3、R5和R6中至少一个不是氢；
和/或，R3选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，R5选自氢、C1-C6烷基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基、氨基，R5未被取代或被Ra、Rb和/或Rc取代，所述Ra、Rb和/或Rc独立地选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素；
和/或，R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、氰基；
和/或，Rv选自氢、卤素、氰基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘；
和/或，R1选自苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、咪唑环，R1为无取代或被Rd、Re和/或Rf取代，所述Rd、Re和Rf各自独立地选自C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7选自氢、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，所述R8选自氢、C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、被1-5个羟基取代的C1-C6烷基、被1-3个相同或不同的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、(被1-5个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基)-(C1-C6亚烷基)-、C3-C6环烷基、被1-3个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、被1-5个相同或不同的3-8元杂环基取代的C1-C6烷基，其中R8无取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基；
和/或，R2为-NR7R8，所述R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基未被取代或被Rj、Rk和/或Rl取代，所述Rj、Rk和Rl各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、羧基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中：
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、被1-3个卤素取代的甲基、被1-3个卤素取代的乙基、被1-3个卤素取代的丙基、被1-3个卤素取代的异丙基、被1-3个卤素取代的环丙基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘，较佳地，所述卤素选自氟、氯；
和/或，Rv选自氢、卤素、氰基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘；
和/或，R1选自
Figure FDA0003625798080000121
Figure FDA0003625798080000122
和/或，R2选自
Figure FDA0003625798080000123
Figure FDA0003625798080000124
12.如权利要求1所述化合物，具有结构Ia、Ib或Ic：
Figure FDA0003625798080000125
其中，R1、R2、R5的定义如权利要求1中所述；
Rv为氢、卤素或氰基；较佳地，所述卤素为F。
13.如权利要求1或12所述化合物，其中，R1为苯环；所述苯环被卤素或C1-C6烷基取代；较佳地，所述苯环被卤素或C1-C3烷基取代；更佳地，所述苯环被氟、氯或甲基取代；
较佳地，R1选自
Figure FDA0003625798080000126
14.如权利要求1或12所述化合物，其中，R2为-NR7R8；
R7为氢；R8选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基；所述R8任选地被羟基取代；
或者R7、R8与它们共同连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基；所述杂环烷基被羟基取代；
较佳地，R8选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3亚烷基-环丙基、环丙基-C1-C3烷基；所述R8任选地被羟基取代；
较佳地，所述C1-C6烷基为直链或含支链的烷基；
较佳地，R2选自
Figure FDA0003625798080000127
Figure FDA0003625798080000131
较佳地，
Figure FDA0003625798080000132
包括
Figure FDA0003625798080000133
较佳地，
Figure FDA0003625798080000134
包括
Figure FDA0003625798080000135
较佳地，
Figure FDA0003625798080000136
包括
Figure FDA0003625798080000137
15.如权利要求1或12所述化合物，其中，R5选自卤素、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
较佳地，R5选自卤素、卤素取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基；
更佳地，R5选自氟、氯、-CF3、环丙基；
较佳地，所述卤素为氟或氯。
16.一种化合物，其为下列所示化合物或下列所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：
Figure FDA0003625798080000138
Figure FDA0003625798080000141
17.一种药物组合物，其特征在于包含药学上可接受的赋形剂以及权利要求1～16所述任意化合物。
18.权利要求1～16任一项所述的化合物或者权利要求17的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防MAT2A相关疾病。
19.权利要求1～16任一项所述的化合物或者权利要求17的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防癌症。
20.权利要求19所述的用途，其中所述癌症是MTAP缺失的癌症。
21.权利要求19所述的用途，其中所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺***状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、子***、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、***癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病(ALL)、慢性淋巴白血病(CLL)、急性髓样白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、***瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
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