RU2018114723A - Оптимизированные варианты анти-vegf антител - Google Patents

Оптимизированные варианты анти-vegf антител Download PDF

Info

Publication number
RU2018114723A
RU2018114723A RU2018114723A RU2018114723A RU2018114723A RU 2018114723 A RU2018114723 A RU 2018114723A RU 2018114723 A RU2018114723 A RU 2018114723A RU 2018114723 A RU2018114723 A RU 2018114723A RU 2018114723 A RU2018114723 A RU 2018114723A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antibody
paragraphs
seq
amino acid
fusion protein
Prior art date
Application number
RU2018114723A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2763916C2 (ru
RU2018114723A3 (ru
Inventor
Патрик КЕНИГ
Чингвей Вивиан ЛИ
Картикан РАДЖАГОПАЛ
Амин ФЭМИЛИ
Жермен Фу
Original Assignee
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Инк.
Publication of RU2018114723A publication Critical patent/RU2018114723A/ru
Publication of RU2018114723A3 publication Critical patent/RU2018114723A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2763916C2 publication Critical patent/RU2763916C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/10—Processes for the isolation, preparation or purification of DNA or RNA
    • C12N15/1034—Isolating an individual clone by screening libraries
    • C12N15/1037—Screening libraries presented on the surface of microorganisms, e.g. phage display, E. coli display
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/115—Aptamers, i.e. nucleic acids binding a target molecule specifically and with high affinity without hybridising therewith ; Nucleic acids binding to non-nucleic acids, e.g. aptamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B30/00—Methods of screening libraries
    • C40B30/04—Methods of screening libraries by measuring the ability to specifically bind a target molecule, e.g. antibody-antigen binding, receptor-ligand binding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2318/00—Antibody mimetics or scaffolds
    • C07K2318/20—Antigen-binding scaffold molecules wherein the scaffold is not an immunoglobulin variable region or antibody mimetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/16—Aptamers

Claims (193)

1. Изолированное антитело, которое специфически связывает фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), причём указанное антитело содержит следующие шесть гипервариабельных участков (HVR):
HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность DYWIH (SEQ ID NO: 1);
HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность GX1TPX2GGX3X4X5YX6DSVX7X8 (SEQ ID NO: 2), где X1 представляет собой Ile или His, X2 представляет собой Ala или Arg, X3 представляет собой Tyr или Lys, X4 представляет Thr или Glu, X5 представляет собой Arg, Tyr, Gln или Glu, X6 представляет собой Ala или Glu, X7 представляет собой Lys или Glu, и X8 представляет собой Gly или Glu; GITPAGGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 7), GITPAGGYEYYADSVKG (SEQ ID NO: 21) или GITPAGGYEYYADSVEG (SEQ ID NO: 22);
HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность FVFFLPYAMDY (SEQ ID NO: 3);
HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность RASQX1VSTAVA (SEQ ID NO: 4), где X1 представляет собой Asp или Arg или RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 8);
HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность X1ASFLYS (SEQ ID NO: 5), где X1 представляет собой Ser или Met или SASFLYS (SEQ ID NO: 9) и
HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность X1QGYGX2PFT (SEQ ID NO: 6), где X1 представляет собой Gln, или Thr и X2 представляет собой Ala, Asn, Gln или Arg или QQGYGAPFT (SEQ ID NO: 10) или QQGYGNPFT (SEQ ID NO: 23).
2. Антитело по п.1, отличающееся тем, что антитело дополнительно содержит следующие каркасные участки (FR) вариабельного (VH) домена тяжелой цепи:
FR-H1, содержащий аминокислотную последовательность EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTIS (SEQ ID NO: 13), EEQLVEEGGGLVQPGESLELSCAASGFEIS (SEQ ID NO: 29) или EEQLVEEGGGLVQPGESLRLSCAASGFEIS (SEQ ID NO: 51);
FR-H2, содержащий аминокислотную последовательность WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 14) или WVRQEPGEGLEWVA (SEQ ID NO: 30);
FR-H3, содержащий аминокислотную последовательность RFTISADTSKNTAYLQMRSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 15) или RFTISADTSENTAYLQMNELRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 31); и
FR-H4, содержащий аминокислотную последовательность WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 16) или WGQGELVTVSS (SEQ ID NO: 32).
3. Антитело по п.1, отличающееся тем, что антитело дополнительно содержит следующие FR вариабельного (VL) домена легкой цепи:
FR-L1, содержащий аминокислотную последовательность DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 17), DIQMTQSPESLSASVGDEVTITC (SEQ ID NO: 25) или DIQMTQSPSSLSASVGDEVTITC (SEQ ID NO: 26);
FR-L2, содержащий аминокислотную последовательность WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 18) или WYQQKPGEAPKLLIY (SEQ ID NO: 27);
FR-L3, содержащий аминокислотную последовательность GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYC (SEQ ID NO: 19), GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 24) или GVPSRFSGSGSGTDFTLTIESLQPEDAATYYC (SEQ ID NO: 28); и
FR-L4, содержащий аминокислотную последовательность FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 20).
4. Изолированное антитело, которое специфически связывает VEGF, причём указанное антитело содержит (а) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 99 % идентичность последовательности аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11; (b) домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 99 % идентичность последовательности аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 12; или (c) домен VH, как в (a), и домен VL, как в (b).
5. Антитело по п. 4, отличающееся тем, что домен VH дополнительно содержит следующие FR:
FR-H1, содержащий аминокислотную последовательность EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTIS (SEQ ID NO: 13);
FR-H2, содержащий аминокислотную последовательность WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 14) или WVRQEPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39);
FR-H3, содержащий аминокислотную последовательность RFTISADTSKNTAYLQMRSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 15); и
FR-H4, содержащий аминокислотную последовательность WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 16).
6. Антитело по п. 5, отличающееся тем, что домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11.
7. Антитело по любому из пп. 4-6, отличающееся тем, что домен VL дополнительно содержит следующие FR:
FR-L1, содержащий аминокислотную последовательность DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 17) или DIQMTQSPSSLSASVGDRVTIDC (SEQ ID NO: 45);
FR-L2, содержащий аминокислотную последовательность WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 18);
FR-L3, содержащий аминокислотную последовательность GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDAATYYC (SEQ ID NO: 19) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDSATYYC (SEQ ID NO: 44), или GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC (SEQ ID NO: 54); и
FR-L4, содержащий аминокислотную последовательность FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 20) или FGQGTKVEVK ((SEQ ID NO: 55).
8. Антитело по п. 7, отличающееся тем, что домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12.
9. Изолированное антитело, которое специфически связывает VEGF, причём указанное антитело содержит (а) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, 40 или 42 и (b) домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12.
10. Изолированное антитело, которое специфически связывает VEGF, причём указанное антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 48 или 49 и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50.
11. Антитело по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что антитело способно ингибировать связывание VEGF с рецептором VEGF.
12. Антитело по п. 11, отличающееся тем, что рецептор VEGF представляет собой рецептор 1 VEGF (Flt-1) или рецептор 2 VEGF (KDR).
13. Антитело по любому из пп. 1-12, отличающееся тем, что антитело связывает VEGF человека (hVEGF) с Kd около 2 нМ или ниже.
14. Антитело по п. 13, отличающееся тем, что антитело связывает hVEGF с Kd между около 75 пМ и около 2 нМ или между около 75 пМ и около 600 нМ или между около 75 пМ и около 500 нМ.
15. Антитело по п. 14, отличающееся тем, что антитело связывает hVEGF с Kd около 60 пМ.
16. Антитело по любому из пп. 1-15, отличающееся тем, что антитело имеет температуру плавления (Tm) более чем около 83,5°C.
17. Антитело по п. 16, отличающееся тем, что антитело имеет Тm от около 85 °С до около 91 °С.
18. Антитело по п. 17, отличающееся тем, что антитело имеет Тm около 89 °С.
19. Антитело по любому из пп. 1-3, 11-15, отличающееся тем, что антитело имеет изоэлектрическую точку (pI) ниже чем 8.
20. Антитело по п. 19, отличающееся тем, что антитело имеет pI от около 5 до около 7 или от около 5 до около 6.
21. Антитело по любому из пп. 1-20, отличающееся тем, что антитело является моноклональным, человеческим, гуманизированным или химерным.
22. Антитело по любому из пп. 1-21, отличающееся тем, что антитело представляет собой фрагмент антитела, который связывает VEGF.
23. Антитело по п. 22, отличающееся тем, что фрагмент антитела выбран из группы, состоящей из Fab, Fab-C, Fab'-SH, Fv, scFv и (Fab')2 фрагментов.
24. Антитело по любому из пп. 1-23, отличающееся тем, что антитело представляет собой моноспецифическое антитело или мультиспецифическое антитело.
25. Антитело по п. 24, отличающееся тем, что мультиспецифическое антитело представляет собой биспецифическое антитело.
26. Антитело по п. 25, отличающееся тем, что биспецифическое антитело связывает VEGF и вторую биологическую молекулу, выбранную из группы, состоящей из IL-1β; интерлейкина-6 (IL-6); рецептора интерлейкина-6 (IL-6R); интерлейкина-13 (IL-13); рецептора IL-13 (IL-13R); PDGF; ангиопоэтина; ангиопоэтина 2; Tie2; S1P; интегринов αvβ3, αvβ5 и α5β1; бетацеллюлина; апелина/APJ; эритропоэтина; фактор комплемента D; TNFα; HTRA1; рецептора VEGF; рецептора ST-2; и белка, генетически связанного с риском возрастной макулярной дегенерации (AMD).
27. Антитело по п. 26, отличающееся тем, что рецептор VEGF представляет собой VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, мембранно-связанный VEGF-рецептор (mbVEGFR) или растворимый рецептор VEGF (sVEGFR).
28. Антитело по п. 26, отличающееся тем, что белок, генетически связанный с риском AMD, выбран из группы, состоящей из компонентов пути комплемента C2, фактора B, фактора H, CFHR3, C3b, C5, C5a и C3a; HTRA1; ARMS2; TIMP3; HLA; интерлейкина-8 (IL-8); CX3CR1; TLR3; TLR4; CETP; LIPC, COL10A1; и TNFRSF10A.
29. Полинуклеотид, кодирующий антитело по любому из пп. 1-28.
30. Вектор, содержащий полинуклеотид по п. 29.
31. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 30.
32. Способ получения антитела по любому из пп. 1-28, причем способ включает культивирование клетки-хозяина, которая содержит вектор по п. 30, и выделение антитела.
33. Способ по п. 32, в котором клетка-хозяин является прокариотической или эукариотической.
34. Способ по п. 33, в котором прокариотическая клетка представляет собой Escherichia coli.
35. Способ по п. 33, в котором эукариоическая клетка представляет собой клетку 293, клетку СНО, дрожжевую клетку или растительную клетку.
36. Конъюгат антител, содержащий (i) антитело по любому из пп. 1-28 и (ii) гидрофильный полимер, ковалентно присоединенный к антителу.
37. Конъюгат антитела по п. 36, отличающийся тем, что гидрофильный полимер представляет собой полимер гиалуроновой кислоты (НА) или полимер полиэтиленгликоля (ПЭГ).
38. Конъюгат антитела по п. 37, отличающийся тем, что гидрофильный полимер представляет собой HA-полимер.
39. Конъюгат антитела по п. 38, отличающийся тем, что полимер HA имеет молекулярную массу около 1 миллиона дальтон (MДa) или ниже.
40. Конъюгат антитела, содержащий (i) антитело, которое специфически связывает VEGF и (ii) полимер НА, ковалентно присоединенный к антителу, причем полимер HA имеет молекулярную массу 1 MДa или ниже.
41. Конъюгат антитела по п. 39 или п. 40, отличающийся тем, что полимер НА имеет молекулярную массу между около 25 кДа и около 500 кДа или между около 100 кДа и около 250 кДа.
42. Конъюгат антитела по п. 41, отличающийся тем, что полимер HA имеет молекулярную массу около 200 кДа.
43. Конъюгат антитела по любому из пп. 36-42, отличающийся тем, что полимер HA не является сшитым.
44. Конъюгат антитела по любому из пп. 36-43, отличающийся тем, что антитело представляет собой фрагмент антитела, который связывает VEGF.
45. Конъюгат антитела по п. 44, отличающийся тем, что фрагмент антитела выбран из группы, состоящей из Fab, Fab-C, Fab’, Fab'-SH, Fv, scFv и (Fab')2 фрагментов.
46. Конъюгат антитела по любому из пп. 36-45 отличающийся тем, что конъюгат антитела имеет гидродинамический радиус между около 10 нм и около 60 нм или между около 25 нм и около 35 нм.
47. Конъюгат антитела по п. 46, отличающийся тем, что гидродинамический радиус составляет около 28 нм.
48. Конъюгат антитела по любому из пп. 36-47, отличающийся тем, что конъюгат антитела имеет окулярный период полувыведения, который увеличен относительно эталонного антитела, которое не ковалентно присоединено к гидрофильному полимеру.
49. Конъюгат антитела по п. 48, отличающийся тем, что окулярный период полувыведения увеличен по меньшей мере около в 2 раза или около в 4 раза относительно эталонного антитела.
50. Конъюгат антитела по любому из пп. 48 и 49, отличающийся тем, что окулярный период полувыведения представляет собой витреальный период полувыведения.
51. Конъюгат антитела по любому из пп. 48-50, отличающийся тем, что эталонное антитело идентично антителу конъюгата антитела.
52. Конъюгат антитела по п. 36, отличающийся тем, что антитело ковалентно присоединено к полимеру с помощью обратимого пролекарственного линкера.
53. Конъюгат антитела по п. 52, отличающийся тем, что полимер представляет собой гидрогель.
54. Конъюгат антитела по п. 53, отличающийся тем, что гидрогель представляет собой гидрогель на основе ПЭГ.
55. Конъюгат антитела по п. 53 или 54, отличающийся тем, что гидрогель имеет форму микрочастицы гранулы.
56. Слитый белок, содержащий антитело по любому из пп. 1-28, ковалентно присоединенный к HA-связывающему домену.
57. Слитый белок по п. 56, отличающийся тем, что HA-связывающий домен ковалентно присоединен к тяжелой цепи или легкой цепи антитела.
58. Слитый белок по п. 57, отличающийся тем, что HA-связывающий домен ковалентно присоединен к С-концу тяжелой цепи или С-концу легкой цепи.
59. Слитый белок по любому из пп. 56-58, дополнительно содержащий линкер, при этом линкер расположен между антителом и HA-связывающим доменом.
60. Слитый белок по п. 59, отличающийся тем, что линкер содержит или состоит изаминокислотную последовательность GGGGS (SEQ ID NO: 61).
61. Слитый белок по любому из пп. 56-60, отличающийся тем, что антитело представляет собой фрагмент антитела, который связывает VEGF.
62. Слитый белок по п. 61, отличающийся тем, что фрагмент антитела выбран из группы, состоящей из Fab, Fab-C, Fab’, Fab'-SH, Fv, scFv и (Fab')2 фрагментов.
63. Слитый белок по п. 62, отличающийся тем, что HA-связывающий домен ковалентно присоединен к С-концу CH1 или CL домена Fab.
64. Слитый белок по любому из пп. 56-63, отличающийся тем, что HA-связывающий домен выбран из группы, состоящей из модуля связи, домена G1 и богатого лизином олигопептида.
65. Слитый белок по п. 64, отличающийся тем, что HA-связывающий домен является модулем связи.
66. Слитый белок по п. 65, отличающийся тем, что модуль связи выбирают из группы, состоящей из гена 6, стимулированного фактором некроза опухоли (TSG6), CD44, рецептора гиалуроновой кислоты эндотелия лимфатических сосудов 1 (LYVE-1), белка, связывающего гиалуроновую кислоту и протеогликан (HAPLN) 1, HAPLN2, HAPLN3, HAPLN4, аггрекана, бревикана, нейрокана, фосфакана, версикана, CAB61358, KIA0527, связывающих модулей стабилин-1 и стабилин-2.
67. Слитый белок по п. 66, отличающийся тем, что модуль связи представляет собой модуль связи TSG6.
68. Слитый белок по п. 67, отличающийся тем, что модуль связи TSG6 представляет собой модуль связи TSG6 человека или модуль связи TSG6 кролика.
69. Слитый белок по п. 68, отличающийся тем, что модуль связи TSG6 человека содержит аминокислотные остатки 36-128 TSG6 человека.
70. Слитый белок по любому из пп. 56-69, дополнительно содержащий по меньшей мере один дополнительный HA-связывающий домен.
71. Слитый белок по п. 70, отличающийся тем, что по меньшей мере один дополнительный HA-связывающий домен ковалентно присоединен к тяжелой цепи или легкой цепи антитела.
72. Слитый белок по п. 70 или 71, отличающийся тем, что по меньшей мере один дополнительный HA-связывающий белок связан с антителом с помощью линкера.
73. Слитый белок по п. 72, отличающийся тем, что линкер содержит или состоит из аминокислотную последовательность GGGGS (SEQ ID NO: 61).
74. Слитый белок по любому из пп. 70-73, отличающийся тем, что первый HA-связывающий домен ковалентно присоединен к тяжелой цепи, а второй связывающий HA домен ковалентно присоединен к легкой цепи.
75. Слитый белок по п. 74, отличающийся тем, что первый HA-связывающий домен соединен с C-концом тяжелой цепи, а второй HA-связывающий домен соединен с C-концом легкой цепи.
76. Слитый белок по любому из пп. 70-75, отличающийся тем, что по меньшей мере один дополнительный HA-связывающий белок выбирают из группы, состоящей из модуля связи, домена G1 и богатого лизином олигопептида.
77. Слитый белок по п. 76, отличающийся тем, что по меньшей мере один дополнительный HA-связывающий белок является модулем связи.
78. Слитый белок по п. 77, отличающийся тем, что модуль связи представляет собой модуль связи TSG6.
79. Слитый белок по п. 78, отличающийся тем, что модуль связи TSG6 представляет собой модуль связи TSG6 человека или модуль связи TSG6 кролика.
80. Слитый белок по п. 79, отличающийся тем, что модуль связи TSG6 человека содержит аминокислотные остатки 36-128 TSG6 человека.
81. Слитый белок по любому из пп. 56-80, отличающийся тем, что слитый белок специфически связывается с VEGF и HA.
82. Слитый белок по п. 81, отличающийся тем, что слитый белок связывает HA с Kd около 2 мкМ или ниже.
83. Слитый белок по п. 82, отличающийся тем, что слитый белок связывает HA с Kd между около 1 нМ и около 500 нМ или между около 1 нМ и около 50 нМ.
84. Слитый белок по п. 83, отличающийся тем, что слитый белок связывает HA с Kd около 10 нМ.
85. Слитый белок по любому из пп. 56-84, отличающийся тем, что слитый белок имеет окулярный период полувыведения, который увеличен по сравнению с эталонным антителом, которое не ковалентно присоединено к HA-связывающему домену.
86. Слитый белок по п. 85, отличающийся тем, что период окулярного полувыведения увеличен по меньшей мере около в 2 раза или около в 4 раза относительно эталонного антитела.
87. Слитый белок по любому из пп. 85, 86, отличающийся тем, что период окулярного полувыведения представляет собой витреальный период полувыведения.
88. Слитый белок по любому из пп. 85-87, отличающийся тем, что эталонное антитело идентично антителу слитого белка.
89. Способ ослабления или ингибирования ангиогенеза у субъекта, имеющего расстройство, связанное с патологическим ангиогенезом, включающий введение субъекту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-28 или конъюгата антитела по любому из пп. 36-55 или слитого белка по любому из пп. 56-88, что ослабляет или ингибирует ангиогенез у субъекта.
90. Способ лечения расстройства, связанного с патологическим ангиогенезом, причем способ включает введение эффективного количества антитела по любому из пп. 1-28 или конъюгата антитела по любому из пп. 36-55 или слитого белка по любому из пп. 56-88 субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
91. Способ по любому из пп. 89, 90, в котором расстройство, связанное с патологическим ангиогенезом, представляет собой окулярное расстройство или клеточное пролиферативное расстройство.
92. Способ по п. 91, в котором окулярное расстройство выбирают из группы, состоящей из AMD, макулярной дегенерации, отека макулы, DME (включая фокальный, нецентральный DME и диффузный, связанный с центром DME), ретинопатии, DR (включая PDR, NPDR и высотную DR), других связанных с ишемией ретинопатий, ROP, RVO (включая CRVO и BRVO формы), CNV (включая миопическую CNV), неоваскуляризации роговицы, болезни, связанной с неоваскуляризацией роговицы, неоваскуляризации сетчатки, болезни, связанной с ретинальной/хориоидальной неоваскуляризацией, патологической близорукости, болезни фон Гиппеля-Линдау, гистоплазмоза глаза, FEVR, болезни Коутса, болезни Норри, OPPG, субконъюнктивального кровоизлияния, рубеоза, неоваскулярного заболевания глаз, неоваскулярной глаукомы, RP, гипертонической ретинопатии, ретинальной ангиоматозной пролиферации, макулярной телеангиэктазии, неоваскуляризации радужки, внутриглазной неоваскуляризации, дегенерации сетчатки, CME, васкулита, отёка диска зрительного нерва, ретинита, конъюнктивита (включая инфекционный конъюнктивит и неинфекционный (например, аллергический) конъюнктивит), врожденного амавроза Лебера, увеита (включая инфекционный и неинфекционный увеит), хориоидита, глазного гистоплазмоза, блефарита, сухости глаз, травматического повреждения глаз и болезни Шегрена.
93. Способ по п. 92, в котором AMD представляет собой влажную AMD.
94. Способ по п. 91, в котором клеточное пролиферативное расстройство представляет собой рак.
95. Способ по п. 94, в котором рак выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, рака толстой кишки, немелкоклеточного рака легкого, неходжкинской лимфомы (НХЛ), рака почки, рака предстательной железы, рака печени, рака головы и шеи, меланомы, рака яичников, мезотелиомы и множественной миеломы.
96. Способ по любому из пп. 89, 90, дополнительно включающий введение субъекту эффективного количества второго агента, в котором второй агент выбран из группы, состоящей из другого антитела, химиотерапевтического агента, цитотоксического агента, анти-ангиогенного агента, иммунодепрессивного агента, пролекарства, цитокина, антагониста цитокинов, цитотоксической лучевой терапии, кортикостероида, противорвотного, противораковой вакцины, анальгетика, агента, ингибирующего рост, и соединения, которое связывается со второй биологической молекулой.
97. Способ по п.96, в котором анти-ангиогенный агент представляет собой антагонист VEGF.
98. Способ по п. 97, в котором антагонист VEGF представляет собой анти-VEGF антитело, антитело против рецептора VEGF, растворимый слитый белок рецептора VEGF, аптамер, анти-VEGF DARPin® или ингибитор тирозинкиназы VEGFR.
99. Способ по п. 98, в котором анти-VEGF антитело представляет собой ранибизумаб (LUCENTIS®), RTH-258 или биспецифическое анти-VEGF антитело.
100. Способ по п. 99, в котором биспецифическое анти-VEGF антитело представляет собой анти-VEGF/анти-Ang2 антитело.
101. Способ по п. 100, в котором анти-VEGF/анти-Ang2 антитело представляет собой RG-7716.
102. Способ по п. 98, в котором растворимый слитый белок рецептора VEGF представляет собой афлиберцепт (EYLEA®).
103. Способ по п. 98, в котором аптамер представляет собой пегаптаниб (MACUGEN®).
104. Способ по п. 98, в котором анти-VEGF DARPin® представляет собой абиципар пегол.
105. Способ по п. 98, в котором ингибитор тирозинкиназы VEGFR выбирают из группы, состоящей из 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси) хиназолина (ZD6474), 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолина (AZD2171), ваталаниба (PTK787), семаксамибина (SU5416) и SUTENT® (сунитиниб).
106. Способ по п. 96, в котором вторая биологическая молекула выбрана из группы, состоящей из IL-1β; IL-6; IL-6R; IL-13; IL-13R; PDGF; ангиопоэтина; ангиопоэтина 2; Tie2; S1P; интегринов αvβ3, αvβ5 и α5β1; бетацеллюлина; апелина/APJ; эритропоэтина; фактора комплемента D; TNFα; HtrA1; рецептора VEGF; рецептора ST-2; и белка, генетически связанного с риском AMD.
107. Способ по п. 106, в котором рецептор VEGF представляет собой VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, mbVEGFR или sVEGFR.
108. Способ по п. 106, в котором белок, генетически связанный с риском AMD, выбран из группы, состоящей из компонентов пути комплемента C2, фактора B, фактора H, CFHR3, C3b, C5, C5a и C3a; HTRA1; ARMS2; TIMP3; HLA; IL-8; CX3CR1; TLR3; TLR4; CETP; LIPC, COL10A1; и TNFRSF10A.
109. Способ по любому из пп. 96 и 106-108, в котором соединение, которое связывает вторую биологическую молекулу, представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
110. Способ по п. 109, в котором фрагмент антигенсвязывающего антитела выбран из группы, состоящей из Fab, Fab-C, Fab'-SH, Fv, scFv и (Fab')2 фрагментов.
111. Способ по любому из пп. 89, 90, пп. 91-110, в котором антитело или конъюгат антитела или слитый белок вводят интравитреально, окулярно, внутриглазно, околосклерально, субтенонально, супрахориоидально, местно, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, чрескожно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриочагово, интракраниально, внутрисуставно, внутрипростатически, внутриплеврально, интратрахеально, интратекально, интраназально, интравагинально, интраректально, местно, внутриопухольно, внутрибрюшинно, перитонеально, интравентрикулярно, подкожно, субконъюнктивно, интравезикулярно, через слизистую, интраперикардиально, внутрипуповинно, интраорбитально, перорально, трансдермально, путем ингаляции, путем инъекции, глазными каплями, путем имплантации, путем инфузии, путем непрерывной инфузии, локализованными перфузионными ваннами которые действуют на клетки непосредственно, катетером, промыванием, кремами или липидными композициями.
112. Способ по п. 111, в котором антитело или конъюгат антитела или слитый белок вводят интравитреально путем инъекции.
113. Способ по п. 111, в котором антитело или конъюгат антитела или слитый белок вводят местно с помощью глазных капель или мази.
114. Способ по п. 111, в котором антитело или конъюгат антитела или слитый белок вводят устройством доставки порт.
115. Способ по любому из пп. 89-114, в котором субъект представляет собой человека.
116. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по любому из пп. 1-28 или конъюгат антитела по любому из пп. 36-55 или слитый белок по любому из пп. 56-88.
117. Фармацевтическая композиция по п. 116, дополнительно содержащая полимер.
118. Фармацевтическая композиция по п. 117, отличающаяся тем, что полимер представляет собой биоразлагаемый полимер.
119. Фармацевтическая композиция по п. 117, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция составлена в виде депо полимерного растворителя, полимерного имплантата или полимерной мицеллы.
120. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 117-119, отличающаяся тем, что полимер представляет собой сополимер полимолочной кислоты полигликолевой кислоты (PLGA).
121. Фармацевтическая композиция по п. 120, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция составлена в виде стержня PLGA.
122. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 116-121, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция используется для лечения расстройства, связанного с патологическим ангиогенезом, или расстройства, связанного с нежелательной проницаемостью сосудов у млекопитающего.
123. Фармацевтическая композиция по п. 122, отличающаяся тем, что расстройство, связанное с патологическим ангиогенезом, представляет собой окулярное расстройство или клеточное пролиферативное расстройство.
124. Фармацевтическая композиция по п. 123, отличающаяся тем, что окулярное расстройство выбирают из группы, состоящей из AMD, макулярной дегенерации, отека макулы, DME (включая фокальный, нецентральный DME и диффузный, связанный с центром DME), ретинопатии, DR (включая PDR, NPDR и высотную DR), других связанных с ишемией ретинопатий, ROP, RVO (включая CRVO и BRVO формы), CNV (включая миопическую CNV), неоваскуляризации роговицы, болезни, связанной с неоваскуляризацией роговицы, неоваскуляризации сетчатки, болезни, связанной с ретинальной/хориоидальной неоваскуляризацией, патологической близорукости, болезни фон Гиппеля-Линдау, гистоплазмоза глаза, FEVR, болезни Коутса, болезни Норри, OPPG, субконъюнктивального кровоизлияния, рубеоза, неоваскулярного заболевания глаз, неоваскулярной глаукомы, RP, гипертонической ретинопатии, ретинальной ангиоматозной пролиферации, макулярной телеангиэктазии, неоваскуляризации радужки, внутриглазной неоваскуляризации, дегенерации сетчатки, CME, васкулита, отёка диска зрительного нерва, ретинита, конъюнктивита (включая инфекционный конъюнктивит и неинфекционный (например, аллергический) конъюнктивит), врожденного амавроза Лебера, увеита (включая инфекционный и неинфекционный увеит), хориоидита, глазного гистоплазмоза, блефарита, сухости глаз, травматического повреждения глаз и болезни Шегрена.
125. Фармацевтическая композиция по п.124, отличающаяся тем, что AMD представляет собой влажную AMD.
126. Фармацевтическая композиция по п. 123, отличающаяся тем, что клеточное пролиферативное расстройство представляет собой рак.
127. Фармацевтическая композиция по п. 126, отличающаяся тем, что рак выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, рака толстой кишки, немелкоклеточного рака легкого, неходжкинской лимфомы (НХЛ), рака почки, рака предстательной железы, рака печени, рака головы и шеи, меланомы, рака яичников, мезотелиомы и множественной миеломы.
128. Фармацевтическая композиция по п. 122, отличающаяся тем, что расстройство, связанное с нежелательной проницаемостью сосудов, выбирается из группы, состоящей из отека, связанного с опухолями головного мозга, асцита, ассоциированного со злокачественными новообразованиями, синдрома Мейга, воспаления легких, нефротического синдрома, перикардиального выпота, плеврального выпота, и проницаемости, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
129. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 116-128, дополнительно содержащая второй агент, отличающаяся тем, что второй агент выбран из группы, состоящей из другого антитела, химиотерапевтического агента, цитотоксического агента, анти-ангиогенного агента, иммунодепрессивного агента, пролекарства, цитокина, антагониста цитокинов, цитотоксической лучевой терапии, кортикостероида, противорвотного, противораковой вакцины, анальгетика, агента, ингибирующего рост, и соединения, которое связывается со второй биологической молекулой.
130. Фармацевтическая композиция по п. 129, отличающаяся тем, что анти-ангиогенный агент представляет собой антагонист VEGF.
131. Фармацевтическая композиция по п. 130, отличающаяся тем, что антагонист VEGF представляет собой анти-VEGF антитело, антитело против рецептора VEGF, растворимый слитый белок рецептора VEGF, аптамер, анти-VEGF DARPin® или ингибитор тирозинкиназы VEGFR.
132. Фармацевтическая композиция по п. 131, отличающаяся тем, что анти-VEGF антитело представляет собой ранибизумаб (LUCENTIS®), RTH-258 или биспецифическое анти-VEGF антитело.
133. Фармацевтическая композиция по п. 132, отличающаяся тем, что биспецифическое анти-VEGF антитело представляет собой анти-VEGF/анти-Ang2 антитело.
134. Фармацевтическая композиция по п. 133, отличающаяся тем, что анти-VEGF/анти-Ang2 антитело представляет собой RG-7716.
135. Фармацевтическая композиция по п. 131, отличающаяся тем, что растворимый слитый белок рецептора VEGF представляет собой афлиберцепт (EYLEA®).
136. Фармацевтическая композиция по п. 131, отличающаяся тем, что аптамер представляет собой пегаптаниб (MACUGEN®).
137. Фармацевтическая композиция по п. 131, отличающаяся тем, что анти-VEGF DARPin® представляет собой абиципар пегол.
138. Фармацевтическая композиция по п. 131, отличающаяся тем, что ингибитор тирозинкиназы VEGFR выбирают из группы, состоящей из 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (ZD6474), 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолина (AZD2171), ваталаниба (PTK787), семаксамибина (SU5416) и SUTENT® (сунитиниб).
139. Фармацевтическая композиция по п. 129, отличающаяся тем, что вторая биологическая молекула выбрана из группы, состоящей из IL-1β; IL-6; IL-6R; IL-13; IL-13R; PDGF; ангиопоэтина; ангиопоэтина 2; Tie2; S1P; интегринов αvβ3, αvβ5 и α5β1; бетацеллюлина; апелина/APJ; эритропоэтина; фактора комплемента D; TNFα; HtrA1; рецептора VEGF; рецептора ST-2; и белка, генетически связанного с риском AMD.
140. Фармацевтическая композиция по п. 139, отличающаяся тем, что рецептор VEGF представляет собой VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, mbVEGFR или sVEGFR.
141. Фармацевтическая композиция по п. 139, отличающаяся тем, что белок, генетически связанный с риском AMD, выбран из группы, состоящей из компонентов пути комплемента C2, фактора B, фактора H, CFHR3, C3b, C5, C5a и C3a; HTRA1; ARMS2; TIMP3; HLA; IL-8; CX3CR1; TLR3; TLR4; CETP; LIPC, COL10A1; и TNFRSF10A.
142. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 129 и 140, 141, отличающаяся тем, что соединение, которое связывает вторую биологическую молекулу, представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
143. Фармацевтическая композиция по п. 142, отличающаяся тем, что фрагмент антигенсвязывающего антитела выбран из группы, состоящей из Fab, Fab-C, Fab'-SH, Fv, scFv и (Fab')2 фрагментов.
144. Способ идентификации изменения аминокислотного остатка, который обеспечивает усиленное связывание антитела с молекулой-мишенью, причем способ включает:
(a) обеспечение библиотеки дисплея, содержащей нуклеиновые кислоты, кодирующие варианты антитела-кандидата, причем каждый вариант антитела-кандидата содержит изменение аминокислотного остатка в VH или VL по сравнению с эталонным антителом, и в котором изменения аминокислотного остатка в каждом положении VH или VL присутствуют в библиотеке дисплея;
(b) сортировку библиотеки дисплея на основе связывания вариантов антитела-кандидата с молекулой-мишенью с образованием сортированной библиотеки, причем сортированная библиотека содержит варианты антитела-кандидата с улучшенным связыванием с молекулой-мишенью по сравнению с эталонным антителом; и
(c) сравнение частоты, с которой каждое изменение аминокислотного остатка присутствует в библиотеке дисплея, и в сортированной библиотеке, определённой с помощью массового параллельного секвенирования, тем самым определяя, будет ли каждое изменение аминокислотного остатка обогащено в сортированной библиотеке по сравнению с библиотекой дисплея,
в результате чего изменение аминокислотного остатка идентифицируется как способствующее усиленному связыванию с молекулой-мишенью, если оно обогащено в сортированной библиотеке по сравнению с библиотекой дисплея.
145. Способ идентификации изменения аминокислотного остатка, который обеспечивает повышенную стабильность антитела, причем способ включает:
(a) обеспечение библиотеки дисплея, содержащей нуклеиновые кислоты, кодирующие варианты антитела-кандидата, причем каждый вариант антитела-кандидата содержит изменение аминокислотного остатка в VH или VL по сравнению с эталонным антителом, и в котором изменения аминокислотного остатка в каждом положении VH или VL присутствуют в библиотеке дисплея;
(b) сортировку библиотеки дисплея на основе связывания вариантов антитела-кандидата с молекулой-мишенью с образованием сортированной библиотеки, причем сортированная библиотека содержит варианты антитела-кандидата с повышенной стабильностью по сравнению с эталонным антителом; и
(c) сравнение частоты, с которой каждое изменение аминокислотного остатка присутствует в библиотеке дисплея, и в сортированной библиотеке, определенной с помощью массового параллельного секвенирования, тем самым определение того, обогащено ли каждое изменение аминокислотного остатка в сортированной библиотеке по сравнению с библиотекой дисплея,
в результате чего изменение аминокислотного остатка идентифицируется как придающее повышенную устойчивость к антителу, если оно обогащено в сортированной библиотеке по сравнению с библиотекой дисплея.
146. Способ по п. 144 или 145, дополнительно включающий определение частоты, с которой каждое изменение аминокислоты присутствует в библиотеке дисплея и сортированной библиотеке посредством массового параллельного секвенирования на следующем этапе (b).
147. Способ по любому из пп. 144-146, в котором изменение аминокислотного остатка обогащено по меньшей мере в 2 раза в сортированной библиотеке по сравнению с библиотекой дисплея.
148. Способ по любому из пп. 144-147, в котором библиотека дисплея выбирается из группы, состоящей из библиотеки фагового дисплея, библиотеки дисплея бактерий, библиотеки дисплея дрожжей, библиотеки дисплея млекопитающих, библиотеки дисплея рибосом и библиотеки дисплея мРНК.
149. Способ по любому из пп. 144-148, в котором изменение аминокислотного остатка кодируется набором вырожденных кодонов.
150. Способ по п. 149, в котором набор вырожденных кодонов представляет собой набор NNK или NNS-кодонов, где N представляет собой A, C, G или T; K представляет собой G или T; и S представляет собой C или G.
151. Способ по любому из пп. 144-150, в котором сортировка на этапе (b) включает контактирование библиотеки дисплея с иммобилизованной молекулой-мишенью или эпитопом.
152. Способ по п. 144-151, в котором сортировка на этапе (b) включает контактирование библиотеки дисплея с растворимой молекулой-мишенью или эпитопом.
153. Способ по любому из пп. 144-152, в котором библиотека дисплея содержит по меньшей мере 1×10 6 вариантов антитела-кандидата или по меньшей мере 1×10 8 вариантов антител или по меньшей мере 1×10 9 вариантов антител.
154. Способ по любому из пп. 144-153, в котором массовое параллельное секвенирование включает в себя глубокое секвенирование, ультра-глубокое секвенирование и/или секвенирование следующего поколения.
155. Способ по любому из пп. 144-154, в котором антитело представляет собой моноклональное антитело.
156. Способ по любому из пп. 144-155, в котором антитело представляет собой антитело IgG.
157. Способ по любому из пп. 144-155, в котором антитело представляет собой фрагмент антитела.
158. Способ по п. 157, в котором фрагмент антитела выбран из группы, состоящей из Fab, scFv, Fv, Fab', Fab-C, Fab'-SH, F(ab')2 и диатела.
159. Способ по любому из пп. 144-158, в котором способ дополнительно включает в себя получение антитела, которое содержит изменение аминокислотного остатка, идентифицированное с помощью указанных стадий способа.
160. Применение антитела по любому из пп. 1-28 или конъюгата антитела по любому из пп. 36-55 или слитого белка по любому из пп. 56-88 при изготовлении лекарственного средства для ослабления или ингибирования ангиогенеза у субъекта, имеющего расстройство, связанное с патологическим ангиогенезом.
161. Применение антитела по любому из пп. 1-28 или конъюгата антитела по любому из пп. 36-55 или слитого белка по любому из пп. 56-88 при изготовлении лекарственного средства для лечения расстройства, связанного с патологическим ангиогенезом у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
162. Применение антитела по любому из пп. 1-28 при изготовлении лекарственного средства для ингибирования проницаемости сосудов у субъекта, страдающего расстройством, связанным с нежелательной проницаемостью сосудов.
163. Композиция, содержащая антитело по любому из пп. 1-28 или конъюгат антитела по любому из пп. 36-55 или слитый белок по любому из пп. 56-88 для использования в способе ослабления или ингибирования ангиогенеза у субъекта, имеющего расстройство, связанное с патологическим ангиогенезом.
RU2018114723A 2015-09-23 2016-09-23 Оптимизированные варианты анти-vegf антител RU2763916C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562222698P 2015-09-23 2015-09-23
US62/222,698 2015-09-23
US201562271913P 2015-12-28 2015-12-28
US62/271,913 2015-12-28
PCT/US2016/053454 WO2017053807A2 (en) 2015-09-23 2016-09-23 Optimized variants of anti-vegf antibodies

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018114723A true RU2018114723A (ru) 2019-10-23
RU2018114723A3 RU2018114723A3 (ru) 2020-09-08
RU2763916C2 RU2763916C2 (ru) 2022-01-11

Family

ID=57043061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018114723A RU2763916C2 (ru) 2015-09-23 2016-09-23 Оптимизированные варианты анти-vegf антител

Country Status (24)

Country Link
US (4) US10072075B2 (ru)
EP (1) EP3353203A2 (ru)
JP (2) JP6959912B2 (ru)
KR (1) KR20180053315A (ru)
CN (2) CN116987187A (ru)
AU (1) AU2016326666B2 (ru)
BR (1) BR112018005737A2 (ru)
CA (1) CA2992602A1 (ru)
CL (2) CL2018000732A1 (ru)
CO (1) CO2018003863A2 (ru)
CR (1) CR20180221A (ru)
HK (1) HK1254198A1 (ru)
IL (1) IL257565B1 (ru)
MA (1) MA42924A (ru)
MX (1) MX2018003537A (ru)
MY (1) MY191756A (ru)
PE (1) PE20181363A1 (ru)
PH (1) PH12018500657A1 (ru)
RU (1) RU2763916C2 (ru)
SG (1) SG10201911226QA (ru)
TW (1) TWI748962B (ru)
UA (1) UA125432C2 (ru)
WO (1) WO2017053807A2 (ru)
ZA (1) ZA201800770B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMP200800060B (it) 2006-04-07 2009-07-14 Procter & Gamble Anticorpi che legano la proteina umana tirosina fosfatasi beta (hptbeta) e loro usi
AU2009228217A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 The Regents Of The University Of California Polypeptide-polymer conjugates and methods of use thereof
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
WO2017053807A2 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Genentech, Inc. Optimized variants of anti-vegf antibodies
US10975131B2 (en) * 2015-10-27 2021-04-13 University Of Massachusetts Factor H-Fc immunotheraphy
CN113546178A (zh) 2015-12-09 2021-10-26 加利福尼亚大学董事会 治疗眼部疾病或病症的方法
RU2744860C2 (ru) 2015-12-30 2021-03-16 Кодиак Сайенсиз Инк. Антитела и их конъюгаты
AU2017299581A1 (en) 2016-07-20 2019-01-17 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Humanized monoclonal antibodies that target ve-ptp (hptp-β)
MX2019011141A (es) 2017-03-22 2019-11-05 Genentech Inc Composiciones de anticuerpo optimizadas para el tratamiento de trastornos oculares.
SG10202107829YA (en) 2017-03-22 2021-08-30 Genentech Inc Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods
KR20200004366A (ko) * 2017-05-06 2020-01-13 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Aplnr 길항제 및 vegf 저해제를 이용한, 안 장애의 치료 방법
AU2018272023A1 (en) 2017-05-26 2019-11-21 Cloudbreak Therapeutics Llc A topical composition for treating rosacea and a method for treating rosacea with the same
AU2018279278A1 (en) * 2017-06-05 2019-12-19 Janssen Biotech, Inc. Methods of engineering surface charge for bispecific antibody production
WO2019094387A1 (en) * 2017-11-08 2019-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Hydrogel drug delivery systems for the treatment of pediatric growth plate injuries
MX2020005166A (es) 2017-11-30 2020-09-03 Regeneron Pharma Uso de un antagonista de vegf para tratar trastornos oculares angiogenicos.
CN111479588A (zh) * 2017-12-29 2020-07-31 豪夫迈·罗氏有限公司 用于改善抗vegf抗体的vegf受体阻断选择性的方法
JP6938796B2 (ja) * 2018-03-16 2021-09-22 ノバルティス アーゲー 眼疾患を治療するための方法
JP7339325B2 (ja) * 2018-03-20 2023-09-05 ナショナル ヘルス リサーチ インスティテューツ 単離抗体、医薬組成物、単離抗体結合体、ダイマー化阻害方法、シグナル伝達阻害方法、管新生阻害方法、治療方法、および断片検出方法
CN108752473B (zh) * 2018-05-03 2021-08-31 陕西师范大学 一种抗c5全人源单链抗体c5b3及其应用
JP7235770B2 (ja) 2018-05-10 2023-03-08 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 高濃度ｖｅｇｆ受容体融合タンパク質を含む製剤
US10894824B2 (en) 2018-09-24 2021-01-19 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. Multispecific antibodies that target HPTP-β (VE-PTP) and VEGF
MX2021003184A (es) 2018-09-26 2021-08-11 Ascendis Pharma As Hidrogeles de acido hialuronico degradables.
WO2020180700A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 Fred Hutchinson Cancer Research Center Protein residue mapping using a combination of deep mutational scanning and phage display high throughput sequencing
CN109942685A (zh) * 2019-03-13 2019-06-28 中山大学附属第五医院 应用细菌展示文库筛选特异结合ddx24解旋酶的多肽
US20220227855A1 (en) * 2019-04-25 2022-07-21 The University Of Massachusetts Compositions and methods for treatment of angiogenesis related diseases
CN114127106B (zh) * 2019-07-19 2024-01-12 神州细胞工程有限公司 人源化抗VEGF Fab抗体片段及其用途
CA3157509A1 (en) * 2019-10-10 2021-04-15 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
KR102390931B1 (ko) * 2020-02-07 2022-04-26 한국과학기술원 보체 단백 분해 산물 C3a와 결합할 수 있는 신규한 폴리펩타이드 및 이의 용도
WO2021207743A1 (en) * 2020-04-10 2021-10-14 Veravas, Inc. Enrichment of antigen-specific antibodies for analytic and therapeutic use
TW202216761A (zh) 2020-07-16 2022-05-01 瑞士商諾華公司 抗β細胞素抗體、其片段及多特異性結合分子
WO2022086501A1 (en) * 2020-10-20 2022-04-28 The Scripps Research Institute Methods and compositions for treating ocular vascular disorders
CN116059312A (zh) * 2021-07-23 2023-05-05 百奥泰生物制药股份有限公司 整合素GPIIb/IIIa拮抗剂及其和抗VEGF抗体联合用药的应用
CU20210101A7 (es) * 2021-12-15 2023-07-12 Ct Ingenieria Genetica Biotecnologia Polipéptidos que se unen a factores de crecimiento proangiogénicos
WO2023154822A2 (en) * 2022-02-10 2023-08-17 Kodiak Sciences Inc. Methods of purifying a product
WO2023192827A1 (en) * 2022-03-26 2023-10-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bispecific antibodies to hiv-1 env and their use
WO2023212298A1 (en) 2022-04-29 2023-11-02 Broadwing Bio Llc Bispecific antibodies and methods of treating ocular disease

Family Cites Families (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4675187A (en) 1983-05-16 1987-06-23 Bristol-Myers Company BBM-1675, a new antibiotic complex
US4737456A (en) 1985-05-09 1988-04-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Reducing interference in ligand-receptor binding assays
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
FR2596047B1 (fr) 1986-03-21 1988-05-13 Charbonnages Ste Chimique Procede de production de styrene
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5688666A (en) 1988-10-28 1997-11-18 Genentech, Inc. Growth hormone variants with altered binding properties
KR0184860B1 (ko) 1988-11-11 1999-04-01 메디칼 리써어치 카운실 단일영역 리간드와 이를 포함하는 수용체 및 이들의 제조방법과 이용(법)
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
DK0585287T3 (da) 1990-07-10 2000-04-17 Cambridge Antibody Tech Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2113940T3 (es) 1990-12-03 1998-05-16 Genentech Inc Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas.
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
DE69233750D1 (de) 1991-04-10 2009-01-02 Scripps Research Inst Bibliotheken heterodimerer Rezeptoren mittels Phagemiden
US5144088A (en) 1991-04-26 1992-09-01 Aristech Chemical Corporation Manufacture of neopentyl glycol (I)
ES2206447T3 (es) 1991-06-14 2004-05-16 Genentech, Inc. Anticuerpo humanizado para heregulina.
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US7018809B1 (en) 1991-09-19 2006-03-28 Genentech, Inc. Expression of functional antibody fragments
DK0605522T3 (da) 1991-09-23 2000-01-17 Medical Res Council Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
JPH07501451A (ja) 1991-11-25 1995-02-16 エンゾン・インコーポレイテッド 多価抗原結合タンパク質
DK1024191T3 (da) 1991-12-02 2008-12-08 Medical Res Council Fremstilling af autoantistoffer fremvist på fag-overflader ud fra antistofsegmentbiblioteker
AU675929B2 (en) 1992-02-06 1997-02-27 Curis, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
CA2131151A1 (en) 1992-03-24 1994-09-30 Kevin S. Johnson Methods for producing members of specific binding pairs
CA2149329C (en) 1992-11-13 2008-07-15 Darrell R. Anderson Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
JP3720353B2 (ja) 1992-12-04 2005-11-24 メディカル リサーチ カウンシル 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用
US5872094A (en) 1993-01-06 1999-02-16 The General Hospital Corporation Method for attaching cartilaginous tissue, cartilage matrix protein or link protein to a surface
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
JPH08511420A (ja) 1993-06-16 1996-12-03 セルテック・セラピューテイクス・リミテッド 抗 体
US5635388A (en) 1994-04-04 1997-06-03 Genentech, Inc. Agonist antibodies against the flk2/flt3 receptor and uses thereof
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5675063A (en) 1995-02-28 1997-10-07 Loyola University Of Chicago Immortalized rabbit hybridoma fusion partner
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
ES2169864T3 (es) 1996-05-31 2002-07-16 Health Research Inc Anticuerpos monoclonales anti-endoglina y su uso en terapia anti-angiogenesis.
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US20070059302A1 (en) 1997-04-07 2007-03-15 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
EP0973804B1 (en) 1997-04-07 2006-12-27 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
CA2205771C (en) 1997-05-22 2002-05-14 Hyal Pharmaceutical Corporation Improved delivery of disease modifiers
WO1998054325A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 The Government Of The United States Of America,Re Presented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human frp and fragments thereof including methods for using them
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
DE69830315T2 (de) 1997-06-24 2006-02-02 Genentech Inc., San Francisco Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
ATE419009T1 (de) 1997-10-31 2009-01-15 Genentech Inc Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
ATE531812T1 (de) 1997-12-05 2011-11-15 Scripps Research Inst Humanisierung von nager-antikörpern
ATE375365T1 (de) 1998-04-02 2007-10-15 Genentech Inc Antikörper varianten und fragmente davon
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
AU3657899A (en) 1998-04-20 1999-11-08 James E. Bailey Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
WO2000034337A1 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Tsukuba Research Laboratory, Toagosei Co., Ltd. Humanized monoclonal antibodies against vascular endothelial cell growth factor
HUP0104865A3 (en) 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
EP2275540B1 (en) 1999-04-09 2016-03-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
WO2000064946A2 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
AU782626B2 (en) 1999-10-04 2005-08-18 Medicago Inc. Method for regulating transcription of foreign genes
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
EP1229125A4 (en) 1999-10-19 2005-06-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk PROCESS FOR PRODUCING A POLYPEPTIDE
JP4620312B2 (ja) 1999-11-16 2011-01-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｖｅｇｆに対するエライザ
AU784983B2 (en) 1999-12-15 2006-08-17 Genentech Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
AU767394C (en) 1999-12-29 2005-04-21 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
CN1299833A (zh) 1999-12-30 2001-06-20 华西医科大学口腔医学研究所 抗人血管内皮生长因子单链抗体及其制备方法
ES2528794T3 (es) 2000-04-11 2015-02-12 Genentech, Inc. Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
CA2424602C (en) 2000-10-06 2012-09-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antibody composition-producing cell
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
JP3523245B1 (ja) 2000-11-30 2004-04-26 メダレックス，インコーポレーテッド ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物
US20030176674A1 (en) 2001-04-13 2003-09-18 Rosen Craig A. Vascular endothelial growth factor 2
DE60236646D1 (de) 2001-04-13 2010-07-22 Human Genome Sciences Inc Anti-VEGF-2 Antikörper
NZ592087A (en) 2001-08-03 2012-11-30 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
ES2326964T3 (es) 2001-10-25 2009-10-22 Genentech, Inc. Composiciones de glicoproteina.
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
CN1187373C (zh) 2002-03-20 2005-02-02 上海中信国健药业有限公司 人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体及其制法和药物组合物
US20040110704A1 (en) 2002-04-09 2004-06-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells of which genome is modified
ATE503829T1 (de) 2002-04-09 2011-04-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins
CA2481837A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Production process for antibody composition
AU2003236019A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Drug containing antibody composition appropriate for patient suffering from Fc Gamma RIIIa polymorphism
AU2003236018A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa
US7691568B2 (en) 2002-04-09 2010-04-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Antibody composition-containing medicament
SG135053A1 (en) * 2002-05-20 2007-09-28 Abmaxis Inc Generation and selection of protein library in silico
EP1513879B1 (en) 2002-06-03 2018-08-22 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US8956160B2 (en) 2002-07-02 2015-02-17 Ranir, Llc Device and method for delivering an oral care agent
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
DE60332957D1 (de) * 2002-12-16 2010-07-22 Genentech Inc Immunoglobulinvarianten und deren verwendungen
AU2004205631A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
MXPA05012723A (es) 2003-05-30 2006-02-08 Genentech Inc Tratamiento con anticuerpos anti-vgf.
WO2005044853A2 (en) * 2003-11-01 2005-05-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
KR20060069825A (ko) 2003-08-01 2006-06-22 제넨테크, 인크. 제한된 다양성을 갖는 항체 ｃｄｒ 폴리펩티드 서열
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
US7758859B2 (en) 2003-08-01 2010-07-20 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US20080241884A1 (en) 2003-10-08 2008-10-02 Kenya Shitara Fused Protein Composition
AU2004280065A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase
EA036531B1 (ru) 2003-11-05 2020-11-19 Роше Гликарт Аг Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение
KR101520209B1 (ko) 2003-11-06 2015-05-13 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
JPWO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2007-06-28 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物を含有する医薬
MXPA06011199A (es) 2004-03-31 2007-04-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados.
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
CA2885854C (en) 2004-04-13 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-p-selectin antibodies
US20050244472A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods
US7968085B2 (en) 2004-07-05 2011-06-28 Ascendis Pharma A/S Hydrogel formulations
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
EP1791565B1 (en) 2004-09-23 2016-04-20 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US7723472B2 (en) 2005-02-28 2010-05-25 The Regents Of The University Of California Extracellular matrix binding chimeric proteins and methods of use thereof
US20060204548A1 (en) 2005-03-01 2006-09-14 Allergan, Inc. Microimplants for ocular administration
ES2577292T3 (es) 2005-11-07 2016-07-14 Genentech, Inc. Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso
US20070237764A1 (en) 2005-12-02 2007-10-11 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
JP2009508852A (ja) 2006-01-23 2009-03-05 クワンジュ インスティチュート オブ サイエンス アンド テクノロジー 薬理活性物質と粘膜粘着性高分子とが共有結合されたコンジュゲート及びこれを用いた薬理活性物質の経粘膜運搬方法
CA2651567A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
EP2471816A1 (en) 2006-08-30 2012-07-04 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US11078262B2 (en) 2007-04-30 2021-08-03 Allergan, Inc. High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
AR069501A1 (es) 2007-11-30 2010-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular)
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
PT2235064E (pt) 2008-01-07 2016-03-01 Amgen Inc Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática
MX2010008024A (es) 2008-02-01 2010-12-21 Ascendis Pharma As Profarmaco que comprende un enlazador que se puede separar por si mismo.
US8093365B2 (en) 2008-03-03 2012-01-10 New York University Biocompatible materials containing stable complexes method of TSG-6 and hyaluronan and method of using same
AU2009228217A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 The Regents Of The University Of California Polypeptide-polymer conjugates and methods of use thereof
US8821870B2 (en) 2008-07-18 2014-09-02 Allergan, Inc. Method for treating atrophic age related macular degeneration
KR101705911B1 (ko) 2008-09-03 2017-02-10 제넨테크, 인크. 다중특이적 항체
EP2349339A4 (en) 2008-10-16 2015-01-07 Kathleen Cogan Farinas EXTENDED MEDICATION DELIVERY SYSTEM
US8133979B2 (en) 2008-12-16 2012-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human angiopoietin 2
PL2391419T3 (pl) 2009-01-29 2019-12-31 Forsight Vision4, Inc. Dostarczanie leku do tylnego odcinka
ES2652340T3 (es) * 2009-07-17 2018-02-01 Bioatla Llc Selección y evolución simultáneas e integradas de rendimiento y expresión de proteínas humanas en huéspedes de producción
LT2459220T (lt) 2009-07-31 2020-12-28 Ascendis Pharma A/S Biologiškai suyrantys vandenyje netirpūs hidrogeliai polietilenglikolio pagrindu
WO2011019827A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Academia Sinica Phage displaying system expressing single chain antibody
DK2488867T3 (da) 2009-10-14 2020-11-09 Janssen Biotech Inc Fremgangsmåder til affinitetsmodning af antistoffer
JP2013508308A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 ガーバン インスティテュート オブ メディカル リサーチ 修飾可変ドメイン分子、ならびにその産生および使用方法
US20120282211A1 (en) 2009-11-24 2012-11-08 Carnegie Mellon University Antibodies and conjugates for modulators of angiogenesis
AR080794A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos bivalentes biespecificos anti- vegf/ anti-ang-2
JP5953303B2 (ja) * 2010-07-29 2016-07-20 ゼンコア インコーポレイテッド 改変された等電点を有する抗体
SI2600812T1 (sl) 2010-08-05 2021-12-31 ForSight Vision4, Inc., Naprava za zdravljenje očesa
EP2600920A4 (en) 2010-08-05 2017-10-04 Forsight Vision4, Inc. Subconjunctival implant for posterior segment drug delivery
US9527925B2 (en) * 2011-04-01 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bispecific binding molecules binding to VEGF and ANG2
WO2013022848A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Genentech, Inc. Anti-polyubiquitin antibodies and methods of use
SI2755600T1 (sl) 2011-09-16 2021-08-31 Forsight Vision4, Inc. Naprava za izmenjavo tekočine
MY171920A (en) 2011-10-12 2019-11-07 Ascendis Pharma Ophthalmology Div A/S Prevention and treatment of ocular conditions
SG11201401797TA (en) 2011-10-24 2014-09-26 Halozyme Inc Companion diagnostic for anti-hyaluronan agent therapy and methods of use thereof
KR20130049671A (ko) 2011-11-04 2013-05-14 한미사이언스 주식회사 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법
US10010448B2 (en) 2012-02-03 2018-07-03 Forsight Vision4, Inc. Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices
HUE056217T2 (hu) 2012-07-13 2022-02-28 Roche Glycart Ag Bispecifikus anti-VEGF/anti-ANG-2 antitestek és ezek alkalmazása szemészeti érbetegségek kezelésében
JP2015533132A (ja) 2012-10-11 2015-11-19 アセンディス ファーマ オフサルモロジー ディヴィジョン エー／エス 眼状態を処置するためのｖｅｇｆ中和プロドラッグ
SG10201608703SA (en) 2012-11-08 2016-12-29 Eleven Biotherapeutics Inc Il-6 antagonists and uses thereof
US20140154255A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
WO2014099997A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Novartis Ag Compositions and methods that utilize a peptide tag that binds to hyaluronan
CN103204933B (zh) * 2013-03-08 2014-11-05 上海赛伦生物技术有限公司 一种稳定性高的人源抗vegf抗体及其应用
US10000582B2 (en) 2013-04-02 2018-06-19 The Regents Of The University Of California Ethylsulfonated hyaluronic acid biopolymers and methods of use thereof
US20160302965A1 (en) 2013-12-06 2016-10-20 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic devices
GB201400994D0 (en) 2014-01-21 2014-03-05 Ucl Business Plc Drug delivery system
WO2015198243A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Novartis Ag Compositions and methods for long acting proteins
WO2016073157A1 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
ES2756275T3 (es) 2014-11-07 2020-04-27 Sesen Bio Inc Anticuerpos contra IL-6 mejorados
CR20170240A (es) 2014-11-10 2018-04-03 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos
WO2016081639A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
ES2882276T3 (es) 2015-04-14 2021-12-01 Academia Sinica Anticuerpo humano anti-VEGFR2 para terapia antiangiogénica y terapia dirigida contra el cáncer
WO2017053807A2 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Genentech, Inc. Optimized variants of anti-vegf antibodies
CN113546178A (zh) 2015-12-09 2021-10-26 加利福尼亚大学董事会 治疗眼部疾病或病症的方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20170096479A1 (en) 2017-04-06
CN116987187A (zh) 2023-11-03
RU2763916C2 (ru) 2022-01-11
ZA201800770B (en) 2021-05-26
WO2017053807A2 (en) 2017-03-30
CL2018000732A1 (es) 2019-02-22
CA2992602A1 (en) 2017-03-30
BR112018005737A2 (pt) 2018-10-09
PH12018500657A1 (en) 2018-10-15
PE20181363A1 (es) 2018-08-27
MX2018003537A (es) 2018-08-01
US20190031750A1 (en) 2019-01-31
US20210115124A1 (en) 2021-04-22
TWI748962B (zh) 2021-12-11
AU2016326666A1 (en) 2018-02-08
TW201718642A (zh) 2017-06-01
CN108137681A (zh) 2018-06-08
JP6959912B2 (ja) 2021-11-05
EP3353203A2 (en) 2018-08-01
AU2016326666B2 (en) 2023-06-15
CR20180221A (es) 2018-07-09
WO2017053807A3 (en) 2017-05-26
MY191756A (en) 2022-07-14
HK1254198A1 (zh) 2019-07-12
IL257565A (en) 2018-04-30
UA125432C2 (uk) 2022-03-09
RU2018114723A3 (ru) 2020-09-08
CO2018003863A2 (es) 2018-10-10
US20190100581A1 (en) 2019-04-04
SG10201911226QA (en) 2020-01-30
JP2018531005A (ja) 2018-10-25
IL257565B1 (en) 2024-04-01
MA42924A (fr) 2018-08-01
US10906968B2 (en) 2021-02-02
CL2021000519A1 (es) 2021-07-23
JP2022017288A (ja) 2022-01-25
US10072075B2 (en) 2018-09-11
KR20180053315A (ko) 2018-05-21
US10899828B2 (en) 2021-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018114723A (ru) Оптимизированные варианты анти-vegf антител
JP2018531005A5 (ru)
JP6519090B2 (ja) 血管内皮成長因子融合タンパク質
JP2020514376A5 (ru)
JP6328164B2 (ja) 血管新生誘導因子に拮抗する融合蛋白質およびその使用
JP7273110B2 (ja) 高親和性抗ｖｅｇｆ抗体
JP2018522583A (ja) 血管新生を阻害するための融合タンパク質
CN113164597A (zh) 靶向HPTP-β（VE-PTP）和VEGF的多特异性抗体
US9273137B2 (en) FGFR-Fc fusion proteins and the use thereof
JP6449772B2 (ja) ヒト抗ｖｅｇｆｒ２／ｋｄｒ抗体
US11008387B2 (en) Antibody inhibiting binding of VEGF to NRP1
JPWO2018175752A5 (ru)
US8128932B2 (en) Anti-VEGFR monoclonal antibody, method of making and uses thereof
US9512220B2 (en) Antibodies against angiopoietins 1 and 2, and their use
RU2019132064A (ru) Оптимизированные композиции антител для лечения заболеваний глаз
CN107531785B (zh) 人抗-vegfr-2/kdr抗体
WO2024078521A1 (zh) 包含抗vegfr2抗体的制剂
JP6138304B2 (ja) ＦＧＦＲ−Ｆｃ融合蛋白質およびその使用