PT2526932T - Composição farmacêutica - Google Patents

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PT2526932T
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naltrexone
subunit
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PT121636260T
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Matthews Frank
Boehm Garth
Tang Lijuan
Liang Alfred
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Alpharma Pharmaceuticals Llc
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade sobre o documento U.S. N.° de Série 60/814.949, depositado em 19 de junho, 2006. CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção pertence a uma subunidade de sequestro que compreende um antagonista e um agente de bloqueio, e composições relacionadas e métodos de utilização, tal como na prevenção do abuso de um agente terapêutico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os opioides, também designados agonistas opioides, são uma classe de fármacos que exibem propriedades semelhantes ao ópio ou à morfina. Os opioides são empregues primariamente como analgésicos moderados a fortes, mas têm também muitos outros efeitos farmacológicos, incluindo sonolência, depressão respiratória, alterações no humor, e confusão mental sem uma perda resultante de consciência. Devido a estes outros efeitos farmacológicos, os opioides tornaram-se o objeto de dependência e abuso. Como tal, uma grande preocupação associada com a utilização de opioides é o desvio destes fármacos pelo utilizador ilícito, por exemplo, um toxicodependente. A dependência física pode desenvolver-se depois de administrações repetidas ou utilização prolongada de opioides. A dependência física é gradualmente manifestada depois de se interromper a utilização de opioides ou é precipitadamente manifestada (por exemplo, dentro de alguns minutos) depois da administração de um antagonista narcótico (referida como "retirada precipitada"). Dependendo do fármaco sobre o qual a dependência foi estabelecida e da duração da utilização e dose, os sintomas da retirada variam em número e tipo, duração e gravidade. Os sintomas mais comuns da síndrome de retirada incluem anorexia, perda de peso, dilatação pupilar, calafrios alternando com transpiração excessiva, cólicas abdominais, náusea, vómitos, espasmos musculares, hiperirritabilidade, lacrimação, rinorreia, arrepios e frequência cardíaca aumentada. As síndromes de abstinência natural tipicamente começam a ocorrer entre 24-48 horas depois da última dose, atingindo um máximo de intensidade em torno do terceiro dia e podem não começar a diminuir até à terceira semana. As síndromes de abstinência precipitada produzidas pela administração de um antagonista opioide variam em intensidade e duração com a dose e o antagonista específico, mas geralmente variam desde poucos minutos até várias horas de duração. A dependência ou vício psicológico aos opioides caracteriza-se por um comportamento de procura de fármacos direcionado a alcançar euforia e escapar, por exemplo, das pressões psicosocioeconómicas. Um indivíduo viciado continuará a administrar opioides para propósitos não médicos apesar da automutilação.
Embora os opioides, tais como morfina, hidromorfona, hidrocodona e oxicodona, sejam eficazes no maneio da dor, tem havido um aumento no seu abuso por indivíduos que são psicologicamente dependentes dos opioides ou que utilizam indevidamente os opioides para razões não terapêuticas. A experiência prévia com outros opioides tem demonstrado um potencial de abuso diminuído quando os opioides são administrados em combinação com um antagonista narcótico, especialmente em pacientes que são ex-viciados (Weinhold et al., Drug and Alcohol Dependence 30:263-274 (1992); eMendelson et al., Clin. Pharm. Ther. 60:105-114 (1996)). Estas combinações, no entanto, não contêm o antagonista opioide que está numa forma sequestrada. Em vez disso, o antagonista opioide é libertado no sistema gastrointestinal quando administrado oralmente e é tornado disponível para a absorção, baseando-se na fisiologia do hospedeiro para metabolizar de forma diferenciada o agonista e o antagonista e negar os efeitos do agonista.
Tentativas anteriores para controlar o potencial de abuso associado com os analgésicos opioides incluem, por exemplo, a combinação de pentazocina e naloxona em comprimidos, comercialmente disponíveis nos Estados Unidos como Talwin®Nx de Sanofi-Winthrop, Canterbury, Austrália. Talwin®Nx contém cloridrato de pentazocina equivalente a 50 mg de base e cloridrato de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. Talwin®Nx está indicado para o alívio de dor moderada a grave. A quantidade de naloxona presente nesta combinação tem uma baixa atividade quando tomada oralmente, e interfere minimamente com a ação farmacológica da pentazocina. Contudo, esta quantidade de naloxona dada por via parentérica tem uma ação profundamente antagonista para os analgésicos narcóticos. Assim, a inclusão de naloxona destina-se a conter uma forma de utilização indevida da pentazocina oral, que ocorre quando a forma farmacêutica é solubilizada e injetada. Como tal, esta dosagem tem um potencial mais baixo para a utilização indevida parentérica do que as formulações de pentazocina oral anteriores. Contudo, ainda é objeto de utilização indevida e abuso por parte dos pacientes através da via oral, por exemplo, pelo paciente tomando doses múltiplas de uma só vez. Uma terapêutica de combinação fixa compreendendo tilidina (50 mg) e naloxona (4 mg) tem estado disponível na Alemanha para a gestão de dor grave desde 1978 (Valoron®N, Goedecke). A justificativa para a combinação destes fármacos é o alívio da dor eficaz e a prevenção da dependência de tilidina através de antagonismos induzidos por naloxona nos recetores de tilidina. Uma combinação fixa de buprenorfina e naloxona foi introduzida em 1991 na Nova Zelândia (Terngesic®Nx, Reckitt & Colman) para o tratamento da dor. O Pedido de Patente Internacional N.° PCT/US01/04346 (WO 01/58451) para Euroceltique, S.A., descreve a utilização de uma composição farmacêutica que contém um antagonista opioide substancialmente não libertador e um agonista opioide libertador como subunidades separadas que são combinadas numa forma farmacêutica, por exemplo, comprimido ou cápsula. Contudo, dado que o agonista e antagonista estão em subunidades separadas, eles podem ser prontamente separados. Adicionalmente, ao proporcionar o agonista e antagonista como subunidades separadas, os comprimidos são mais difíceis de formar devido à sensibilidade mecânica de algumas subunidades que compreendem o agente de sequestro.
Os benefícios da forma farmacêutica resistente ao abuso são especialmente grandes em conexão com as formas farmacêuticas orais de agonistas opioides fortes (por exemplo, morfina, hidromorfona, oxicodona ou hidrocodona) , que proporcionam analgésicos valiosos, mas são propensas a serem abusadas. Isto é particularmente verdade para produtos agonistas opioides de libertação sustentada, que têm uma dose grande de um agonista opioide desejável destinada a ser libertada ao longo de um período de tempo em cada unidade de dosagem. Os toxicodependentes tomam tal produto de libertação sustentada e esmagam, moem, extraem ou, de outra forma, danificam o produto para que os conteúdos totais da forma farmacêutica se tornem disponíveis para a absorção imediata.
Tais formas farmacêuticas resistentes ao abuso de libertação sustentada foram descritas na técnica (vejam-se, por exemplo, os Pedidos U.S. n.°s 2003/0124185 e 2003/0044458) . Contudo, acredita-se que as quantidades substanciais do antagonista opioide ou outro antagonista encontrado nestas formas sequestradas são libertadas ao longo do tempo (normalmente inferior a 24 horas) devido à pressão osmótica que se acumula no núcleo da forma sequestrada, à medida que a água permeia através da forma sequestrada para o núcleo. A pressão osmótica elevada dentro do núcleo da forma sequestrada faz com que o antagonista opioide ou antagonista seja empurrado para fora da forma sequestrada, fazendo desta forma com que o antagonista opioide ou antagonista seja libertado a partir da forma sequestrada.
Tendo em vista as desvantagens anteriores das formas sequestradas da técnica anterior, existe uma necessidade na técnica para uma forma sequestrada de um antagonista opioide ou outro antagonista que não seja substancialmente libertado a partir da forma sequestrada devido à pressão osmótica. A invenção proporciona uma tal forma de sequestro de um antagonista opioide ou antagonista. Este e outros objetivos e vantagens da invenção, bem como caracteristicas da invenção adicionais, serão aparentes a partir da descrição da invenção proporcionada no presente documento.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO É proporcionada no presente documento uma composição farmacêutica que compreende um antagonista, um agonista, um revestimento de vedação e um polímero de sequestro, em que o antagonista, agonista, revestimento de vedação e pelo menos um polímero de sequestro são todos componentes de uma única unidade, e em que o revestimento de vedação forma uma camada fisicamente separando o antagonista do agonista. Numa forma de realização, uma composição farmacêutica multicamada compreendendo um agonista e um antagonista do mesmo, em que o agonista e o antagonista não estão em contacto um com o outro na forma intacta da composição, em que o agonista é substancialmente libertado e o antagonista é substancialmente sequestrado depois de ser proporcionada a administração a um ser humano. Métodos para o fabrico de uma tal composição farmacêutica são também proporcionados. Noutra forma de realização, um método para medir a quantidade de antagonista ou derivado do mesmo numa amostra biológica, o antagonista ou derivado tendo sido libertado a partir de uma composição farmacêutica in vivo, o método compreendendo o método de pás USP a 37 °C, 100 rpm, mas que compreende adicionalmente incubação num tampão contendo um tensioativo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1. Libertação de naltrexona (NT) a partir de péletes revestidos com Eudragit® RS sem SLS.
Figura 2. Efeito dos níveis de SLS no revestimento de
Eudragit® RS na libertação de naltrexona (NT).
Figura 3. Efeito dos níveis de SLS no revestimento de Eudragit® RS na libertação de naltrexona (NT).
Figura 4. Efeito dos níveis de talco no revestimento de Eudragit® RS na libertação de naltrexona (NT).
Figura 5. Perfil de dissolução de naltrexona vs. neutralização de Eudragit® RS a 26 % (v/v) de talco. Figura 6. Perfil de dissolução de naltrexona vs. nível de talco a 41 % de neutralização de Eudragit® RS.
Figura 7. Níveis plasmáticos de naltrexona para solução de naltrexona (NTX).
Figura 8. Níveis plasmáticos de 6-beta-naltrexol para solução de naltrexona (NTX).
Figura 9. Níveis plasmáticos de naltrexona para PI-1460 e PI-1461.
Figura 10. Níveis plasmáticos de 6-beta-naltrexol para PI-1460 e PI-1461.
Figura 11. Níveis plasmáticos de naltrexona para PI-1462 e PI-1463.
Figura 12. Níveis plasmáticos de 6-beta-naltrexol para PI-1462 e PI-1463.
Figura 13. Percentagem de libertação de naltrexona (NT) para PI-1465 e PI-1466.
Figura 14. Níveis plasmáticos de naltrexona para PI-1465 e PI-1466.
Figura 15. Níveis plasmáticos de 6-beta-naltrexol para PI-1465 e PI-1466.
Figura 16. Níveis plasmáticos de naltrexona para PI-1465 e PI-1466 (em jejum e alimentados) .
Figura 17. Níveis plasmáticos de 6-beta-naltrexol para PI-1465 e PI-1466 (em jejum e alimentados).
Figura 18. Níveis plasmáticos de naltrexona para PI-1495 e PI-1496 (em jejum e alimentados).
Figura 19. Níveis plasmáticos de 6-beta-naltrexol para PI-1495 e PI-1496 (em jejum e alimentados).
Figura 20. Níveis plasmáticos de naltrexona para PI-1510 (em jejum e alimentados).
Figura 21. Níveis plasmáticos de 6-beta-naltrexol para PI-1510 (em jejum e alimentados).
Figura 22 A e B. Processo de fabrico exemplificativo para composição farmacêutica de naltrexona-morfina multicamada. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO São proporcionados no presente documento composições e métodos para administrar múltiplos agentes ativos a um mamífero sob uma forma e maneira que minimiza os efeitos de qualquer agente ativo em relação ao outro in vivo. Em determinadas formas de realização, pelo menos dois agentes ativos são formulados como parte de uma composição farmacêutica. Um primeiro agente ativo pode proporcionar um efeito terapêutico in vivo. 0 segundo agente ativo pode ser um antagonista do primeiro agente ativo, e pode ser útil na prevenção da utilização indevida da composição. Por exemplo, onde o primeiro agente ativo é um narcótico, o segundo agente ativo pode ser um antagonista do narcótico. A composição permanece intacta durante a utilização normal pelos pacientes e o antagonista não é libertado. Contudo, depois de adulteração com a composição, o antagonista pode ser libertado prevenindo desta forma que o narcótico tenha o seu efeito pretendido. Em determinadas formas de realização, os agentes ativos estão ambos contidos dentro de uma única unidade, tal como uma esfera, na forma de camadas. Os agentes ativos podem ser formulados com uma barreira substancialmente impermeável como, por exemplo, uma composição de libertação controlada, de modo que a libertação do antagonista a partir da composição é minimizada. Em determinadas formas de realização, o antagonista é libertado em ensaios in vitro, mas é substancialmente não libertado in vivo. A libertação in vitro e in vivo do agente ativo a partir da composição pode ser medida por qualquer de várias técnicas bem conhecidas. Por exemplo, a libertação in vivo pode ser determinada medindo os níveis plasmáticos do agente ativo ou metabolitos do mesmo (ou seja, AUC, Cmáx).
Numa forma de realização, a invenção proporciona uma subunidade de sequestro que compreende um opioide antagonista e um agente de bloqueio, em que o agente de bloqueio previne substancialmente a libertação do antagonista opioide a partir da subunidade de sequestro no trato gastrointestinal durante um período de tempo que é superior a 24 horas. Esta subunidade de sequestro está incorporada numa única unidade farmacêutica que também inclui um agonista opioide. A unidade farmacêutica inclui assim uma porção de núcleo à qual o antagonista opioide é aplicado. Um revestimento de vedação é depois opcionalmente aplicado sobre o antagonista. Sobre o revestimento de vedação é depois aplicada uma composição que compreende o agente farmaceuticamente ativo. Uma camada adicional contendo o mesmo ou um agente de bloqueio diferente pode depois ser aplicado de modo que o agonista opioide é libertado no trato digestivo ao longo do tempo (ou seja, libertação controlada). Assim, o antagonista opioide e o agonista opioide são ambos contidos dentro de uma única unidade farmacêutica, que está tipicamente sob a forma de uma esfera. 0 termo "subunidade de sequestro" como utilizado no presente documento refere-se a quaisquer meios para conter um antagonista e prevenir ou substancialmente prevenir a libertação do mesmo no trato gastrointestinal quando intacto, ou seja, quando não adulterado. 0 termo "agente de bloqueio" como utilizado no presente documento refere-se aos meios pelos quais a subunidade de sequestro é capaz de prevenir substancialmente o antagonista de ser libertado. 0 agente de bloqueio pode ser um polímero de sequestro, por exemplo, conforme descrito mais detalhadamente abaixo.
Os termos "previne substancialmente", "previne" ou quaisquer palavras que derivem dos mesmos, conforme utilizados no presente documento, significam que o antagonista é substancialmente não libertado a partir da subunidade de sequestro no trato gastrointestinal. Por "substancialmente não libertado" entende-se que o antagonista pode ser libertado numa pequena quantidade, mas a quantidade libertada não afeta ou não afeta significativamente a eficácia analgésica quando a forma farmacêutica é administrada por via oral a um hospedeiro, por exemplo, um mamífero (por exemplo, um ser humano), conforme pretendido. Os termos "previne substancialmente", "previne" ou quaisquer palavras que derivem dos mesmos, conforme utilizados no presente documento, não implicam necessariamente uma prevenção completa ou a 100 %. Em vez disso, existem vários graus de prevenção os quais um perito na especialidade reconhece como tendo um benefício potencial. A este respeito, o agente de bloqueio previne substancialmente ou previne a libertação do antagonista na medida em que pelo menos cerca de 80 % do antagonista é prevenido de ser libertado a partir da subunidade de sequestro no trato gastrointestinal durante um período de tempo que é superior a 24 horas. Preferivelmente, o agente de bloqueio previne a libertação de pelo menos cerca de 90 % do antagonista a partir da subunidade de sequestro no trato gastrointestinal durante um período de tempo que é superior a 24 horas. Mais preferivelmente, o agente de bloqueio previne a libertação de pelo menos cerca de 95 % do antagonista a partir da subunidade de sequestro. Ainda mais preferivelmente, o agente de bloqueio previne a libertação de pelo menos cerca de 99 % do antagonista a partir da subunidade de sequestro no trato gastrointestinal durante um período de tempo que é superior a 24 horas.
Para propósitos desta invenção, a quantidade do antagonista libertada depois da administração oral pode ser medida in vitro por testagem de dissolução como descrito na United States Pharmacopeia (USP26) no capítulo <711> Dissolução. Por exemplo, utilizando 900 ml de HC1 a 0,1 N, Aparelho 2 (Pás), 75 rpm, a 37 °C para medir a libertação em vários momentos a partir da unidade de dosagem. Outros métodos de medição da libertação de um antagonista a partir de uma subunidade de sequestro ao longo de um período de tempo são conhecidos na técnica (veja-se, por exemplo, USP26).
Sem se estar ligado a nenhuma teoria particular, acredita-se que a subunidade de sequestro da invenção supera as limitações das formas sequestradas de um antagonista conhecido na técnica no sentido em que a subunidade de sequestro da invenção reduz a libertação acionada osmoticamente do antagonista a partir da subunidade de sequestro. Além disso, acredita-se que a presente subunidade de sequestro da invenção reduz a libertação do antagonista durante um período de tempo mais longo, (por exemplo, superior a 24 horas) em comparação com as formas sequestradas de antagonistas conhecidas na técnica. 0 facto de que a subunidade sequestrada da invenção proporcione uma prevenção da libertação mais prolongada do antagonista é particularmente relevante, uma vez que a retirada precipitada poderia ocorrer depois do tempo durante o qual o agente terapêutico é libertado e atua. É bem sabido que o tempo de trânsito do trato gastrointestinal para os indivíduos varia grandemente dentro da população. Como tal, o resíduo da forma farmacêutica pode ser retido no trato durante mais do que 24 horas, e em alguns casos durante mais do que 48 horas. É adicionalmente bem sabido que os analgésicos opioides provocam uma motilidade intestinal diminuída, prolongando adicionalmente o tempo de trânsito do trato gastrointestinal. Atualmente, as formas de libertação sustentada que têm um efeito ao longo de um período de tempo de 24 horas foram aprovadas pela Food and Drug Administration. A este respeito, a presente subunidade de sequestro da invenção proporciona a prevenção da libertação do antagonista durante um período de tempo que é superior a 24 horas quando a subunidade de sequestro não foi adulterada. A subunidade de sequestro da invenção está concebida para prevenir substancialmente a libertação do antagonista quando intacta. Por "intacta" entende-se que a forma farmacêutica não foi submetida a adulteração. 0 termo "adulteração" destina-se a incluir qualquer manipulação por meios mecânicos, térmicos e/ou químicos, que alteram as propriedades físicas da forma farmacêutica. A adulteração pode ser, por exemplo, esmagamento, cisalhamento, moagem, mastigação, dissolução num solvente, aquecimento (por exemplo, superior a cerca de 45 °C) , ou qualquer combinação dos mesmos. Quando a subunidade de sequestro da invenção tenha sido adulterada, o antagonista é imediatamente libertado a partir da subunidade de sequestro.
Por "subunidade" destina-se a incluir uma composição, mistura, partícula, etc., que pode proporcionar uma forma farmacêutica (por exemplo, uma forma farmacêutica oral) quando combinada com outra subunidade. A subunidade pode ser sob a forma de uma esfera, pélete, grânulo, esferoide, ou semelhante, e pode ser combinada com subunidades iguais ou diferentes adicionais, sob a forma de uma cápsula, comprimido ou semelhante, para proporcionar uma forma farmacêutica, por exemplo, uma forma farmacêutica oral. A subunidade também pode ser parte de uma unidade única e maior, formando parte dessa unidade, tal como uma camada. Por exemplo, a subunidade pode ser um núcleo revestido com um antagonista e um revestimento de vedação; esta subunidade pode depois ser revestida com composições adicionais incluindo um agente farmaceuticamente ativo como um agonista opioide.
Por "antagonista de um agente terapêutico" entende-se qualquer fármaco ou molécula, de ocorrência natural ou sintética que se liga à mesma molécula alvo (por exemplo, um recetor) do agente terapêutico, no entanto não produz uma resposta terapêutica, intracelular ou in vivo. A este respeito, o antagonista de um agente terapêutico liga-se ao recetor de um agente terapêutico, prevenindo assim o agente terapêutico de atuar sobre o recetor. No caso dos opioides, um antagonista pode prevenir o alcance de um "êxtase" no hospedeiro. 0 antagonista pode ser qualquer agente que nega o efeito do agente terapêutico ou produz um estímulo ou efeito desagradável ou punitivo, que irá impedir ou causar a evitação da adulteração da subunidade de sequestro ou composições compreendendo a mesma. De forma desejável, o antagonista não prejudica um hospedeiro mediante a sua administração ou consumo, mas tem propriedades que impedem a sua administração ou consumo, por exemplo, através de mastigação e deglutição ou por esmagamento e inalação, por exemplo. 0 antagonista pode ter um sabor ou cheiro forte ou desagradável, proporcionar uma sensação de ardor ou formigueiro, causar uma resposta de lacrimação, náusea, vómitos, ou qualquer outra sensação desagradável ou repugnante, ou corar o tecido, por exemplo. Preferivelmente, o antagonista é selecionado a partir do grupo que consiste de um antagonista de um agente terapêutico, um agente de amargor, um corante, um agente gelificante e um irritante. Antagonistas exemplificativos incluem capsaicina, corantes, agentes de amargor e eméticos. 0 antagonista pode compreender um único tipo de antagonista (por exemplo, uma capsaicina), formas múltiplas de um único tipo de antagonista (por exemplo, uma capsaicina e um análogo da mesma), ou uma combinação de diferentes tipos de antagonistas (por exemplo, um ou mais agentes de amargor e um ou mais agentes de gelificação) . De forma desejável, a quantidade de agonista na subunidade de sequestro da invenção não é tóxica para o hospedeiro.
No caso em que o agente terapêutico é um agonista opioide, o antagonista preferivelmente é um antagonista opioide, tal como naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, derivados ou complexos dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos. Mais preferivelmente, o antagonista opioide é naloxona ou naltrexona. Por "antagonista opioide" pretende-se incluir um ou mais antagonistas opioides, seja sozinhos ou em combinação, e pretende-se incluir adicionalmente antagonistas parciais, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, estereoisómeros dos mesmos, éteres dos mesmos, ésteres dos mesmos, e combinações dos mesmos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metais, tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de césio, e semelhantes; metais alcalinoterrosos, tais como sal de cálcio, sal de magnésio, e semelhantes; sais de amina orgânica, tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N-dibenziletilenodiamina, e semelhantes; sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, e semelhantes; sais de ácidos orgânicos, tais como formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, e semelhantes; sulfonatos, tais como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfato, e semelhantes; sais de aminoácidos, arginato, asparaginato, glutamato, e semelhantes. Em determinadas formas de realização, a quantidade do antagonista opioide pode ser de cerca de 10 ng até cerca de 275 mg. Numa forma de realização preferida, quando o antagonista é naltrexona, é preferível que a forma farmacêutica intacta liberte menos do que 0,125 mg ou menos dentro de 24 horas, com 0,25 mg ou mais de naltrexona libertada depois de 1 hora quando a forma farmacêutica é esmagada ou mastigada.
Numa forma de realização preferida, o antagonista opioide compreende naloxona. A naloxona é um antagonista opioide, que é quase isento de efeitos agonistas. Doses subcutâneas de até 12 mg de naloxona não produzem efeitos subjetivos discerníveis, e 24 mg de naloxona causam apenas uma sonolência ligeira. Doses pequenas (0,4-0,8 mg) de naloxona dadas por via intramuscular ou intravenosa no homem previnem ou revertem prontamente os efeitos do agonista opioide semelhante a morfina. Foi relatado que um mg de naloxona por via intravenosa bloqueia completamente o efeito de 25 mg de heroína. Os efeitos da naloxona são vistos quase imediatamente depois da administração intravenosa. O fármaco é absorvido depois da administração oral, mas foi relatado como sendo metabolizado numa forma inativa rapidamente na sua primeira passagem através do fígado, de modo que foi relatado que possui uma potência significativamente inferior do que quando administrado por via parentérica. Dosagens orais de mais do que 1 g foram relatadas como sendo quase completamente metabolizadas em menos do que 24 horas. Foi relatado que 25 % de naloxona administrada por via sublingual é absorvida (Weinberg et al., Clin. Pharmacol. Ther. 44:335-340 (1988) ) .
Noutra forma de realização preferida, o antagonista opioide compreende naltrexona. No tratamento de pacientes anteriormente viciados em opioides, a naltrexona tem sido utilizada em grandes doses orais (superiores a 100 mg) para prevenir os efeitos euforizantes dos agonistas opioides. Foi relatado que a naltrexona exerce uma forte ação de bloqueio preferencial contra sítios mu em relação a delta. A naltrexona é conhecida como um congénere sintético da oximorfona sem propriedades agonistas opioides, e difere em estrutura da oximorfona pela substituição do grupo metilo localizado no átomo de azoto de oximorfona com um grupo ciclopropilmetilo. O sal de cloridrato de naltrexona é solúvel em água até cerca de 100 mg/cc. As propriedades farmacológicas e farmacocinéticas da naltrexona foram avaliadas em múltiplos estudos animais e clínicos. Veja-se, por exemplo, Gonzalez et al. Drugs 35:192-213 (1988). Após a administração oral, a naltrexona é rapidamente absorvida (no espaço de 1 hora) e tem uma biodisponibilidade que varia desde 5-40 %. A ligação a proteínas da naltrexona é aproximadamente 21 % e o volume de distribuição após a administração de dose única é de 16,1 1/kg. A naltrexona está comercialmente disponível na forma de comprimidos (Revia®, DuPont (Wilmington, Del.)) para o tratamento da dependência do álcool e para o bloqueio de opioides administrados exogenamente. Veja-se, por exemplo, Revia (comprimidos de cloridrato de naltrexona), Physician's Desk Reference, 51a ed., Montvale, N.J.; e Medical Economics 51:957-959 (1997) . Uma dosagem de 50 mg de Revia® bloqueia os efeitos farmacológicos de 25 mg de heroína administrada IV durante até 24 horas. Sabe-se que, quando coadministrada com morfina, heroína ou outros opioides numa base crónica, a naltrexona bloqueia o desenvolvimento da dependência física de opioides. Acredita-se que o método pelo qual a naltrexona bloqueia os efeitos da heroína é através de ligação competitiva nos recetores de opioides. A naltrexona tem sido utilizada para tratar a dependência de narcóticos através do bloqueio completo dos efeitos dos opioides. Verificou-se que a utilização mais bem-sucedida da naltrexona para uma dependência de narcóticos é com os indivíduos viciados em narcóticos tendo bom prognóstico, como parte de um programa ocupacional e reabilitador compreensivo envolvendo o controlo comportamental ou outros métodos de melhoria da colaboração. Para o tratamento da dependência de narcóticos com naltrexona, é desejável que o paciente esteja livre de opioides durante pelo menos 7-10 dias. A dosagem inicial de naltrexona para algumas finalidades tem sido tipicamente de cerca de 25 mg, e se não ocorrerem quaisquer sinais de retirada, a dosagem pode ser aumentada para 50 mg por dia. Considera-se que uma dosagem diária de 50 mg produz um bloqueio clínico adequado das ações dos opioides administrados por via parentérica. A naltrexona também tem sido utilizada para o tratamento do alcoolismo como um complemento aos métodos sociais e psicoterapêuticos. Outros antagonistas opioides preferidos incluem, por exemplo, ciclazocina e naltrexona, ambas as quais têm substituições de ciclopropilmetilo no azoto, retêm muita da sua eficácia pela via oral, e duram mais tempo, com durações aproximando-se das 24 horas depois da administração oral. O antagonista também pode ter um agente de amargor. O termo "agente de amargor" como utilizado no presente documento refere-se a qualquer agente que proporciona um sabor desagradável ao hospedeiro após a inalação e/ou deglutição de uma forma farmacêutica adulterada compreendendo a subunidade de sequestro. Com a inclusão de um agente de amargor, a ingestão da forma farmacêutica adulterada produz um sabor amargo após a inalação ou administração oral, que, em determinadas formas de realização, prejudica ou dificulta o prazer de obter um êxtase a partir da forma farmacêutica adulterada, e preferivelmente previne o abuso da forma farmacêutica. Vários agentes de amargor podem ser empregues incluindo, por exemplo, e sem limitação, óleos aromatizantes naturais, artificiais e sintéticos e óleos e/ou compostos aromáticos aromatizantes, oleoresinas e extratos derivados a partir de plantas, folhas, flores, frutas, e assim por diante, e combinações dos mesmos. Óleos aromatizantes representativos não limitantes incluem óleo de hortelã, óleo de menta, óleo de eucalipto, óleo de noz-moscada, pimenta da Jamaica, maçã, óleo de amêndoas doces, mentol e semelhantes. Igualmente, agentes de amargor úteis são aromas artificiais de frutos, naturais e sintéticos tais como óleos de citrinos, incluindo limão, laranja, lima, e toranja, essências de frutas e assim por diante. Agentes de amargor adicionais incluem derivados da sacarose (por exemplo, octa-acetato de sacarose) , derivados de clorosacarose, sulfato de quinina, e semelhantes. Um agente de amargor preferido para utilização na invenção é Benzoato de Denatónio NF-Anidro, vendido sob o nome Bitrex™ (Macfarlan Smith Limited, Edimburgo, RU). Um agente de amargor pode ser adicionado à formulação numa quantidade inferior a cerca de 50 % em peso, preferivelmente inferior a cerca de 10 % em peso, mais preferivelmente inferior a cerca de 5 % em peso da forma farmacêutica, e ainda mais preferivelmente numa quantidade que varia desde cerca de 0,1 até 1,0 por cento em peso da forma farmacêutica, dependendo do(s) agente(s) de amargor particular(es) utilizado(s).
Alternativamente, o antagonista pode ser um corante. O termo "corante" como utilizado no presente documento refere-se a qualquer agente que causa descoloração do tecido em contacto. A este respeito, se a subunidade de sequestro for adulterada e os conteúdos inalados, o corante irá descolorar os tecidos nasais e tecidos circundantes dos mesmos. Corantes preferidos são aqueles que se podem ligar fortemente com as proteínas do tecido subcutâneo e são bem conhecidos na técnica. Corantes úteis em aplicações que variam desde, por exemplo, coloração de alimentos e tatuagens, são corantes exemplificativos para a invenção. Os corantes de coloração de alimentos incluem, mas não estão limitados a FD&amp;C Green #3 e FD&amp;C Blue #1, bem como qualquer outra cor FD&amp;C ou D&amp;C. Tais corantes alimentares estão comercialmente disponíveis através de empresas, como Voigt Global Distribution (Kansas City, Mo.). 0 antagonista pode alternativamente ser um irritante. 0 termo "irritante" como utilizado no presente documento inclui um composto utilizado para conferir uma sensação irritante, por exemplo, de ardor ou desconfortável, a um toxicómano que administra uma forma farmacêutica da invenção adulterada. A utilização de um irritante irá demover um toxicómano de adulterar a forma farmacêutica e posteriormente inalar, injetar, ou deglutir a forma farmacêutica adulterada. Preferivelmente, o irritante é libertado quando a forma farmacêutica é adulterada e proporciona um efeito de ardor ou irritante ao toxicómano após inalação, injeção ou deglutição da forma farmacêutica adulterada. Vários irritantes podem ser empregues incluindo, por exemplo, e sem limitação, capsaicina, um análogo de capsaicina com propriedades de tipo semelhante como capsaicina, e semelhantes. Alguns análogos ou derivados de capsaicina incluem, por exemplo, e sem limitação, resiniferatoxina, tiniatoxina, heptanoilisobutilamida, heptanoilguaiacilamida, outras isobutilamidas ou guaiacilamidas, dihidrocapsaicina, octiléster de homovanililo, nonanoil vanililamida, ou outros compostos da classe conhecida como vaniloides. A resiniferatoxina é descrita, por exemplo, no documento de patente U.S. N.° 5.290.816. O documento de patente U.S. N.° 4.812.446 descreve análogos de capsaicina e métodos para a sua preparação. Além disso, o documento de patente U.S. N.° 4.424.205 cita Newman, "Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances," publicado em 1954 como a listagem de pungência de análogos semelhantes a capsaicina. Ton et al., British Journal of Pharmacology 10:175-182 (1955), discute ações farmacológicas da capsaicina e dos seus análogos. Com a inclusão de um irritante (por exemplo, capsaicina) na forma farmacêutica, o irritante confere uma qualidade de ardor ou desconforto ao toxicómano para desencorajar a inalação, injeção, ou administração oral da forma farmacêutica adulterada, e preferivelmente para prevenir o abuso da forma farmacêutica. Composições de capsaicina adequadas incluem capsaicina (trans 8-metil-N-vanilil-6-noneamida) ou análogos da mesma numa concentração entre cerca de 0,00125 % e 50 % em peso, preferivelmente entre cerca de 1 % e cerca de 7,5 % em peso e ainda mais preferivelmente, entre cerca de 1 % e cerca de 5 % em peso. O antagonista pode também ser um agente de gelificação. O termo "agente de gelificação" como utilizado no presente documento refere-se a qualquer agente que proporciona uma qualidade semelhante a gel à forma farmacêutica adulterada, que abranda a absorção do agente terapêutico, que é formulado com a subunidade de sequestro, de modo que é menos provável que o hospedeiro obtenha um "êxtase" rápido. Em determinadas formas de realização preferidas, quando a forma farmacêutica é adulterada e exposta a uma pequena quantidade (por exemplo, inferior a cerca de 10 ml) de um liquido aquoso (por exemplo, água), a forma farmacêutica será inadequada para injeção e/ou inalação. Depois da adição do liquido aquoso, a forma farmacêutica adulterada torna-se preferivelmente espessa e viscosa, tornando-a inadequada para injeção. O termo "inadequada para injeção" é definido para propósitos da invenção como significando que se teria substancial dificuldade para injetar a forma farmacêutica (por exemplo, devido a dor depois da administração ou dificuldade em empurrar a forma farmacêutica através de uma seringa) devido à viscosidade conferida à forma farmacêutica, reduzindo desta forma o potencial para o abuso do agente terapêutico na forma farmacêutica. Em determinadas formas de realização, o agente de gelificação está presente numa tal quantidade na forma farmacêutica que as tentativas de evaporação (através da aplicação de calor) a uma mistura aquosa da forma farmacêutica numa tentativa para produzir uma concentração mais alta do agente terapêutico, produz uma substância altamente viscosa inadequada para injeção. Quando se inala nasalmente a forma farmacêutica adulterada, o agente de gelificação pode tornar-se semelhante a um gel aquando da administração às passagens nasais, devido à humidade das membranas mucosas. Isto também torna tais formulações aversivas para a administração nasal, uma vez que o gel se aderirá à passagem nasal e minimizará a absorção da substância suscetível de abuso. Vários agentes de gelificação podem ser empregues incluindo, por exemplo, e sem limitação, açúcares ou álcoois derivados de açúcares, tais como manitol, sorbitol, e semelhantes, amido e derivados de amido, derivados da celulose, tais como celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, e hidroxipropilmetilcelulose, atapulgites, bentonite, dextrinas, alginatos, carragenano, goma tragacanto, goma acácia, goma guar, goma xantana, pectina, gelatina, caulino, lecitina, silicato de magnésio e alumínio, os carbómeros e carbopóis, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol, óxido de polietileno, álcool polivinílico, dióxido de silício, tensioativos, sistemas de tensioativo/agente humectante mistos, emulsionantes, outros materiais poliméricos, e misturas dos mesmos; etc. Em determinadas formas de realização preferidas, o agente de gelificação é goma xantana. Noutras formas de realização preferidas, o agente de gelificação da invenção é pectina. A pectina ou substâncias de pectina úteis para esta invenção incluem não apenas pectatos purificados ou isolados, mas também fontes de pectina naturais brutas, tais como maçã, resíduos de citrinos ou beterraba, que foram submetidos, quando necessário, a esterificação ou de-esterificação, por exemplo, por bases ou enzimas. Preferivelmente, as pectinas utilizadas nesta invenção são derivadas a partir de citrinos tais com lima, limão, toranja e laranja. Com a inclusão de um agente de gelificação na forma farmacêutica, o agente de gelificação preferivelmente confere uma qualidade semelhante a gel à forma farmacêutica depois da adulteração que prejudica ou dificulta o prazer de obter um êxtase rápido devido à consistência semelhante a gel das formas farmacêuticas adulteradas em contacto com a membrana mucosa, e em determinadas formas de realização, previne o abuso da forma farmacêutica minimizando a absorção, por exemplo, nas passagens nasais. Um agente de gelificação pode ser adicionado à formulação numa razão de agente de gelificação para agonista opioide de desde cerca de 1:40 até cerca de 40:1 em peso, preferivelmente desde cerca de 1:1 até cerca de 30:1 em peso, e mais preferivelmente desde cerca de 2 :1 até cerca de 10:1 em peso do agonista opioide. Em determinadas outras formas de realização, a forma farmacêutica forma um gel viscoso tendo uma viscosidade de pelo menos cerca de 10 cP depois da forma farmacêutica ser adulterada por dissolução num liquido aquoso (desde cerca de 0,5 até cerca de 10 ml e preferivelmente desde 1 até cerca de 5 ml) . Ainda mais preferivelmente, a mistura resultante terá uma viscosidade de pelo menos cerca de 60 cP. O "agente de bloqueio" previne ou previne substancialmente a libertação do antagonista no trato gastrointestinal durante um período de tempo que é superior a 24 horas, por exemplo, entre 24 e 25 horas, 30 horas, 35 horas, 40 horas, 45 horas, 48 horas, 50 horas, 55 horas, 60 horas, 65 horas, 70 horas, 72 horas, 75 horas, 80 horas, 85 horas, 90 horas, 95 horas, ou 100 horas; etc. Preferivelmente, o período de tempo durante o qual a libertação do antagonista é prevenida ou prevenida substancialmente no trato gastrointestinal é pelo menos cerca de 48 horas. Mais preferivelmente, o agente de bloqueio previne ou previne substancialmente a libertação durante um período de tempo de pelo menos cerca de 72 horas. 0 agente de bloqueio da presente subunidade de sequestro da invenção pode ser um sistema que compreende um primeiro material impermeável ao antagonista e um núcleo. Por "material impermeável ao antagonista" entende-se qualquer material que seja substancialmente impermeável ao antagonista, de modo que o antagonista é substancialmente não libertado a partir da subunidade de sequestro. 0 termo "substancialmente impermeável" como utilizado no presente documento não implica necessariamente uma impermeabilidade completa ou de 100 %. Em vez disso, existem vários graus de impermeabilidade os quais um perito na especialidade reconhece como tendo um benefício potencial. A este respeito, o material impermeável ao antagonista previne substancialmente ou previne a libertação do antagonista numa medida em que pelo menos cerca de 80 % do antagonista é prevenido de ser libertado a partir da subunidade de sequestro no trato gastrointestinal durante um período de tempo que é superior a 24 horas. Preferivelmente, o material impermeável ao antagonista previne a libertação de pelo menos cerca de 90 % do antagonista a partir da subunidade de sequestro no trato gastrointestinal durante um período de tempo que é superior a 24 horas. Mais preferivelmente, o material impermeável ao antagonista previne a libertação de pelo menos cerca de 95 % do antagonista a partir da subunidade de sequestro. Ainda mais preferivelmente, o material impermeável ao antagonista previne a libertação de pelo menos cerca de 99% do antagonista a partir da subunidade de sequestro no trato gastrointestinal durante um período de tempo que é superior a 24 horas. O material impermeável ao antagonista previne ou previne substancialmente a libertação do antagonista no trato gastrointestinal durante um período de tempo que é superior a 24 horas, e de forma desejada, pelo menos cerca de 48 horas. De forma mais desejável, o material impermeável ao antagonista previne ou previne substancialmente a libertação do agente adverso a partir da subunidade de sequestro durante um período de tempo de pelo menos cerca de 72 horas.
Preferivelmente, o primeiro material impermeável ao antagonista compreende um material hidrofóbico, de modo que o antagonista não é libertado ou substancialmente não libertado durante o seu trânsito através do trato gastrointestinal quando administrado oralmente como pretendido, sem ter sido adulterado. Materiais hidrofóbicos adequados para utilização na invenção são descritos no presente documento e estabelecidos abaixo. 0 material hidrofóbico é preferivelmente um material hidrofóbico farmaceuticamente aceitável.
Também é preferido que o primeiro material impermeável ao antagonista compreenda um polímero insolúvel no trato gastrointestinal. Um perito na especialidade aprecia que um polímero que é insolúvel no trato gastrointestinal irá prevenir a libertação do antagonista após ingestão da subunidade de sequestro. 0 polímero pode ser um polímero de celulose ou acrílico. De forma desejável, a celulose é selecionada a partir do grupo que consiste em etilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose, propionato de acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, triacetato de celulose e combinações dos mesmos. Etilcelulose inclui, por exemplo, uma que tem um conteúdo de etoxi de cerca de 44 até cerca de 55 %. A etilcelulose pode ser utilizada sob a forma de uma dispersão aquosa, uma solução alcoólica, ou uma solução noutros solventes adequados. A celulose pode ter um grau de substituição (D.S.) na unidade de anidroglucose, desde maior que zero até 3 inclusive. Por "grau de substituição" entende-se o número médio de grupos hidroxilo na unidade de anidroglucose do polímero de celulose que são substituídos por um grupo de substituição. Materiais representativos incluem um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, alcanilato de monocelulose, alcanilato de dicelulose, alcanilato de tricelulose, alquenilatos de monocelulose, alquenilatos de dicelulose, alquenilatos de tricelulose, aroilatos de monocelulose, aroilatos de dicelulose e aroilatos de tricelulose.
Celuloses mais específicas incluem propionato de celulose tendo um D.S. de 1,8 e um teor de propilo de 39,2 a 45 e um teor de hidroxi de 2,8 a 5,4 %; acetato butirato de celulose tendo um D.S. de 1,8, urn teor de acetilo de 13 a 15 % e urn teor de butirilo de 34 a 39 %; acetato butirato de celulose tendo um teor de acetilo de 2 a 29 %, urn teor de butirilo de 17 a 53 % e urn teor de hidroxi de 0,5 até 4,7 %; triacilato de celulose tendo um D.S. de 2,9 a 3, tal como triacetato de celulose, trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripatmitato de celulose, trisuccinato de celulose e trioctanoato de celulose; diacilatos de celulose tendo um D.S. de 2,2 a 2,6, tal como disucinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, dipentanoato de celulose e co-estéres de celulose, como butirato de acetato de celulose, butirato de octanoato de acetato de celulose, e propionato de acetato de celulose, Polímeros de celulose adicionais que podem ser utilizados para preparar a subunidade de sequestro incluem acetato de dimetilcelulose de acetaldeído, etilcarbamato de acetato de celulose, metilcarbamato de acetato de celulose e acetato de dimetilaminocelulose de acetato de celulose. O polímero de acrílico preferivelmente é selecionado a partir do grupo que consiste de polímeros metacrílicos, copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida e ácido metacrílico, poli (metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido metacrílico anidrido), copolímeros de metacrilato de glicidilo, e combinações dos mesmos. Um polímero de acrílico útil para a preparação de uma subunidade de sequestro da invenção inclui resinas acrílicas que compreendem copolímeros sintetizados a partir de ésteres de ácido acrílico e metacrílico (por exemplo, o copolímero de éster alquílico de cadeia curta de ácido acrílico e éster alquílico de cadeia curta de ácido metacrílico) contendo cerca de 0,02 até cerca de 0,03 moles de um grupo amónio de tri(alquilo de cadeia curta) por mole do monómero acrílico e metacrílico utilizado. Um exemplo de uma resina acrílica adequada é o copolímero de metacrilato de amónio NF21, um polímero fabricado por Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Alemanha, e vendido sob a marca comercial Eudragit®. Eudragit® é um copolímero não solúvel em água de acrilato de etilo (EA) , metacrilato de metilo (MM) e cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo (TAM) no qual a razão molar de TAM em relação aos componentes restante (EA e MM) é de 1:40. Resinas acrílicas, tais como Eudragit®, podem ser utilizadas sob a forma de uma dispersão aquosa ou como uma solução em solventes adequados. Polímeros acrílicos preferidos incluem copolímeros de ésteres de ácico acrílico e metacrílico com um baixo conteúdo em grupos de amónio quaternário tais como Eudragit® RL PO (Tipo A) e Eudragit® RS PO (Tipo B; conforme utilizado no presente documento, "Eudragit® RS") (como descrito nas monografias Ammonio Methacrylate Copolymer Type A Ph. Eur., Ammonio Methacrylate Copolymer Type B Ph. Eur., Ammonio Methacrylate Copolymer, Type A and B USP/NF e Aminoalkylmethacrylate Copolymer RS JPE).
Noutra forma de realização preferida, o material impermeável ao antagonista é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido polilático, ácido poliglicólico, um copolímero de ácido polilático e ácido poliglicólico, e combinações dos mesmos. Em determinadas outras formas de realização, o material hidrofóbico inclui um polímero biodegradável que compreende um poli(ácido lático/glicólico) ("PLGA"), um poliláctido, um poliglicólido, um polianidrido, um poliortoéster, policaprolactonas, polifosfazenos, polissacarídeos, polímeros proteicos, poliésteres, polidioxanona, poligluconato, copolímeros de ácido polilático e óxido de polietileno, poli(hidroxibutirato), polifosfoéster ou combinações dos mesmos. Preferivelmente, o polímero biodegradável compreende um poli(ácido lático/glicólico), um copolímero de ácido lático e glicólico, tendo uma massa molecular de cerca de 2.000 até cerca de 500.000 daltons. A razão de ácido lático para ácido glicólico é preferivelmente desde cerca de 100:1 até cerca de 25:75, com a razão de ácido láctico para ácido glicólico de cerca de 65:35 sendo mais preferida. O poli(ácido lático/glicólico) pode ser preparado pelos procedimentos estabelecidos no documento de Patente U.S. N.° 4.293.539 (Ludwig et al.), que é incorporado no presente documento como referência. De forma breve, Ludwig prepara o copolímero por condensação de ácido lático e ácido glicólico na presença de um catalisador de polimerização prontamente removível (por exemplo, uma resina de forte permuta iónica como Dowex HCR-W2-H) . A quantidade de catalisador não é crítica para a polimerização, mas tipicamente é desde cerca de 0,01 até cerca de 20 partes em peso com relação ao peso total de ácido lático e ácido glicólico combinados. A reação de polimerização pode ser levada a cabo sem solventes a uma temperatura desde cerca de 100 °C até cerca de 250 °C durante cerca de 48 até cerca de 96 horas, preferivelmente sob uma pressão reduzida para facilitar a remoção de água e subprodutos. Poli(ácido lático/glicólico) é depois recuperado filtrando a mistura de reação fundida num solvente orgânico, como diclorometano ou acetona e depois filtrando para remover o catalisador.
Plastificantes adequados para utilização na subunidade de sequestro incluem, por exemplo, citrato de trietilacetilo, citrato de tributilacetilo, citrato de trietilo, ftalato de trietilo, ftalato de dibutilo (DBP), citrato de acetiltri-N-butilo (ATBC), ou sebacato de dibutilo, que pode ser misturado com o polímero. Outros aditivos tais como agentes de coloração podem também ser utilizados no fabrico da presente subunidade de sequestro da invenção.
Em determinadas formas de realização, aditivos podem ser incluídos nas composições para melhorar as características de sequestro da subunidade de sequestro. Conforme descrito anteriormente, a razão de aditivos ou componentes em relação a outros aditivos ou componentes pode ser modificada para melhorar ou atrasar o sequestro do agente contido dentro da subunidade. Várias quantidades de um aditivo funcional (ou seja, um aditivo neutralizante da carga) podem ser incluídas para variar a libertação de um antagonista, particularmente quando é utilizado um núcleo hidrossolúvel (ou seja, uma esfera de açúcar) . Por exemplo, foi determinado que a inclusão de uma baixa quantidade de aditivo neutralizante da carga em relação ao polímero de sequestro numa base de peso por peso pode provocar a diminuição da libertação do antagonista.
Em determinadas formas de realização, um tensioativo pode servir como um aditivo neutralizante da carga. Tal neutralização pode em determinadas formas de realização reduzir a tumefação do polímero de sequestro por hidratação de grupos carregados positivamente contidos no mesmo. Tensioativos (iónicos e não iónicos) podem também ser utilizados na preparação da subunidade de sequestro. É preferido que o tensioativo seja iónico. Agentes exemplificativos adequados incluem, por exemplo, sulfonatos de alquilarilo, sulfatos de álcool, sulfosuccinatos, sulfosuccinamatos, sarcosinatos ou tauratos e outros. Exemplos adicionais incluem mas não estão limitados a óleo de rícino etoxilado, cloreto de benzalcónio, glicéridos poliglicolizados, monoglicéridos acetilados, ésteres de ácidos gordos de sorbitano, poloxâmeros ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, derivados de polioxietileno, monoglicéridos ou derivados etoxilados dos mesmos, diglicéridos ou derivados de polioxietileno, docusato de sódio, lauril sulfato de sódio, dioctilssulfosuccinato de sódio, lauril sarcosinato de sódio e metil cocoil taurato de sódio, lauril sulfato de magnésio, trietanolamina, cetrimida, laurato de sacarose e outros ésteres de sacarose, ésteres de glucose (dextrose), simeticone, ocoxinol, dioctilssulfosuccinato de sódio, glicéridos poliglicolizados, dodecilbenzenossulfonato de sódio dialquilssulfosuccinato de sódio, álcoois gordos como laurilo, cetilo e esterilo, glicerilésteres, ácido eólico ou derivados dos mesmos, lecitinas e fosfolipidos. Estes agentes são tipicamente caracterizados como iónicos (ou seja, aniónicos ou catiónicos) ou não iónicos. Em determinadas formas de realização descritas no presente documento, um tensioativo aniónico como lauril sulfato de sódio (SLS) é preferivelmente utilizado (documento de patente U.S. N.° 5.725.883; documento de patente U.S. N.° 7.201.920; EP 502642A1; Shokri, et al. Pharm. Sei. 2003. The effect of sodium lauryl sulphate on the release of diazepam from solid dispersions prepared by cogrinding technique. Wells, et al. Effect of Anionic Surfactants on the Release of Chlorpheniramine Maleate From an Inert, Heterogeneous Matrix. Drug Development and Industrial Pharmacy 18(2) (1992): 175-186. Rao, et al. "Effect of Sodium Lauryl Sulfate on the Release of Rifampicin from Guar Gum Matrix." Indian Journal of Pharmaceutical Science (2000) : 404-406; Knop, et al. Influence of surfactants of different charge and concentration on drug release from pellets coated with an aqueous dispersion of quaternary acrylic polymers. STP Pharma Sciences, Vol. 7, N.° 6, (1997) 507-512) . Outros agentes adequados são conhecidos na técnica.
Como mostrado no presente documento, o SLS é particularmente útil em combinação com Eudragit RS quando a subunidade de sequestro é construída sobre um substrato de esfera de açúcar. A inclusão de SLS em menos de aproximadamente 6,3 % numa base de peso por peso em relação ao polímero de sequestro (ou seja, Eudragit RS) pode proporcionar uma função neutralizadora da carga (teoricamente 20 % e 41 % de neutralização, respetivamente), e desta forma abrandar significativamente a libertação do agente ativo encapsulado no mesmo (ou seja, o antagonista naltrexona) . A inclusão de mais do que aproximadamente 6,3 % de SLS em relação ao polímero de sequestro parece aumentar a libertação do antagonista a partir da subunidade de sequestro. Em relação ao SLS utilizado em conjunto com Eudragit® RS, é preferível que o SLS esteja presente a aproximadamente 1 %, 2 %, 3 %, 4 % ou 5 %, e tipicamente menos de 6 % numa base de p/p em relação ao polímero de sequestro (ou seja, Eudragit® RS). Em formas de realização preferidas, o SLS pode estar presente a aproximadamente 1,6 % ou aproximadamente 3,3 % em relação ao polímero de sequestro. Conforme discutido acima, muitos agentes (ou seja, tensioativos) podem substituir o SLS nas composições divulgadas no presente documento.
Agentes adicionalmente úteis incluem aqueles que fisicamente podem bloquear a migração do antagonista a partir da subunidade e/ou potencial a hidrofobicidade da barreira. Um agente exemplificativo é o talco, que é comumente utilizado em composições farmacêuticas (Pawar et al. Agglomeration of Ibuprofen With Talc by Novel Crystallo-Co-Agglomeration Technique. AAPS PharmSciTech. 2004; 5(4) : artigo 55) . Conforme mostrado nos Exemplos, o talco é especialmente útil quando a subunidade de sequestro é construída sobre um núcleo de esfera de açúcar. Pode ser utilizada qualquer forma de talco, desde que não afete prejudicialmente a função da composição. A maioria do talco resulta da alteração de dolomite (CaMg(C03)2 ou magnesite (MgO) na presença de sílica (SÍO2) dissolvida em excesso ou através da alteração de serpentina ou quartzito. O talco pode incluir minerais tais como tremolite (CaMg3 (SÍO3) 4) , serpentina (3MgO-ÍSiC® ·2Η20) , antofilite (Mg7- (OH) 2 · (Si4On) 2) , magnesite, mica, clorite, dolomite, a forma calcite de carbonato de cálcio (CaCOs) , óxido de ferro, carbono, quartzo, e/ou óxido de magnésio. A presença de tais impurezas pode ser aceitável nas composições descritas no presente documento desde que a função do talco seja mantida. É preferido que o talco seja de grau USP. Conforme mencionado acima, a função do talco como descrita no presente documento deve ser potenciar a hidrofobicidade e, portanto, a funcionalidade do polímero de sequestro. Muitos substitutos para o talco podem ser utilizados nas composições descritas no presente documento tal como pode ser determinado por um perito na especialidade.
Foi determinado que a razão de talco para polímero de sequestro pode fazer uma diferença dramática na funcionalidade das composições descritas no presente documento. Por exemplo, os Exemplos descritos abaixo demonstram que a razão de talco para polímero de sequestro (p/p) é importante em relação às composições concebidas para prevenir a libertação de naltrexona das mesmas. É mostrado nos mesmos que a inclusão de uma quantidade aproximadamente equivalente (numa base de peso por peso) de talco e Eudragit® RS resulta num perfil de libertação de naltrexona muito baixo. Em contraste, razões de talco Eudragit® RS significativamente inferiores ou superiores, ambas inferiores (69 % p/p) e superiores (151 % p/p) , resultam numa libertação aumentada de naltrexona. Assim, quando talco e Eudragit® RS são utilizados, é preferível que o talco esteja presente a aproximadamente 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 %, 105 %, 110 %, 115 %, 120 % ou 125 % em p/p em relação ao Eudragit® RS. Conforme descrito anteriormente, a razão mais benéfica para outros aditivos ou componentes irá variar e pode ser determinada utilizando procedimentos experimentais padrão.
Em determinadas formas de realização, tais como quando é utilizado um núcleo hidrossolúvel, é útil incluir agentes que podem afetar a pressão osmótica da composição (ou seja, um agente de regulação da pressão osmótica (veja-se. no geral, os documentos WO 2005/046561 A2 e WO 2005/046649 A2 com referência a Eudramode®) . Este agente é preferivelmente aplicado na camada de Eudragit® RS/talco descrita acima. Numa unidade farmacêutica compreendendo uma subunidade de sequestro sobreposta com um agente ativo (ou seja, uma preparação agonista de libertação controlada), o agente de regulação da pressão osmótica é preferivelmente posicionado imediatamente abaixo da camada de agente ativo. Agentes de regulação da pressão osmótica adequados podem incluir, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou iões de cloreto (ou seja, a partir de NaCl) , ou uma combinação de HPMC e iões cloreto (ou seja, a partir de NaCl) . Outros iões que podem ser úteis incluem brometo ou iodeto. A combinação de cloreto de sódio e HPMC pode ser preparada em água ou numa mistura de etanol e água, por exemplo. A HPMC é comumente utilizada em composições farmacêuticas (veja-se, por exemplo, a patente. U.S. N.°s 7.226.620 e 7.229.982). Em determinadas formas de realização, a HPMC pode ter uma massa molecular que varia desde cerca de 10.000 até cerca de 1.500.000, e tipicamente desde cerca de 5000 até cerca de 10.000 (HPMC de baixa massa molecular) . A gravidade específicos da HPMC é tipicamente desde cerca de 1,19 até cerca de 1,31, com uma gravidade específica média de cerca de 1,26 e uma viscosidade de cerca de 3600 a 5600. A HPMC pode ser um polímero sintético hidrossolúvel. Exemplos de hidroxipropilmetilcelulose comercialmente disponíveis adequados incluem Methocel K100 LV e Methocel K4M (Dow) . Outros aditivos de HPMC são conhecidos na técnica e podem ser adequados na preparação das composições descritas no presente documento. Conforme mostrado nos Exemplos, verificou-se que a inclusão de NaCl (com HPMC) afetou de forma positiva o sequestro de naltrexona por Eudragit® RS. Em determinadas formas de realização, é preferido que o aditivo neutralizante da carga (ou seja, NaCl) seja incluído em menos de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 % numa base de peso por peso em relação ao polímero de sequestro. Noutras formas de realização preferidas, o aditivo neutralizante da carga está presente a aproximadamente 4 % numa base de peso por peso em relação ao polímero de sequestro.
Assim, numa forma de realização, uma subunidade de sequestro construída sobre um substrato de esfera de açúcar é proporcionado compreendendo um polímero de sequestro (ou seja, Eudragit® RS) em combinação com vários agentes de otimização, incluindo lauril sulfato de sódio (SLS) como um agente neutralizante da carga para reduzir a tumefação da película por hidratação dos grupos carregados positivamente no polímero; talco para criar um obstáculo impermeável sólido para transportar a naltrexona através da película e como um agente de potenciação da hidrofobicidade; e um ião cloreto (ou seja, como NaCl) como um agente de redução da pressão osmótica. Verificou-se, surpreendentemente, que a razão de cada dos ingredientes adicionais em relação ao polímero de sequestro é importante para a função da subunidade de sequestro: por exemplo, os Exemplos proporcionam uma subunidade de sequestro que inclui um polímero de sequestro e os agentes de otimização SLS a menos de 6 %, preferivelmente 1-4 %, e ainda mais preferivelmente 1,6 % ou 3,3 % numa base de p/p em relação a Eudragit RS; talco numa quantidade aproximadamente igual a Eudragit® RS (numa base de p/p); e, NaCl presente a aproximadamente 4 % numa base de p/p em relação a Eudragit® RS. Métodos para produzir qualquer das subunidades de sequestro da invenção são conhecidas na técnica. Veja-se, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Genaro (ed), 20a Edição, e Exemplo 2 estabelecido abaixo. As subunidades de sequestro podem ser preparadas por qualquer método adequado para proporcionar, por exemplo, esferas, péletes, grânulos, esferoides e semelhantes. Esferoides ou esferas, revestidas com um ingrediente ativo podem ser preparadas, por exemplo, dissolvendo o ingrediente ativo em água e depois pulverizando a solução sobre um substrato, por exemplo, esferas nu pareil 18/20, utilizando um inserto Wurster. Opcionalmente, ingredientes adicionais também são adicionados antes do revestimento das esferas de modo a auxiliar o ingrediente ativo na ligação aos substratos, e/ou a colorir a solução; etc. O material ativo-substrato resultante pode ser opcionalmente revestido com um material de barreira para separar o agente terapeuticamente eficaz a partir do próximo revestimento de material, por exemplo, material de atraso da libertação ou de sequestro. Preferivelmente, o material de barreira é um material que compreende hidroxipropilmetilcelulose. Contudo, qualquer formador de película na técnica pode ser utilizado. Preferivelmente, o material de barreira não afeta a taxa de dissolução do produto final. Péletes compreendendo um ingrediente ativo podem ser preparados, podem ser utilizados, por exemplo, por uma técnica de peletização por fusão. É típico de tais técnicas quando o ingrediente ativo, sob a forma finamente dividida, é combinado com um aglutinante (também na forma particulada) e outros ingredientes inertes opcionais, e posteriormente a mistura é peletizada, por exemplo, trabalhando a mistura mecanicamente numa misturadora de alto cisalhamento para formar os péletes (por exemplo, péletes, grânulos, esferas, pérolas, etc., coletivamente referidos, no presente documento, como "péletes") . Posteriormente, os péletes podem ser peneirados de modo a obter péletes do tamanho necessário. 0 material aglutinante está preferivelmente sob a forma particulada e tem um ponto de fusão acima de cerca de 40 °C. Substâncias aglutinantes adequadas incluem, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, outras gorduras hidrogenadas, álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácidos gordos, e semelhantes. O diâmetro da abertura ou porta de saída da extrusora também pode ser ajustado para variar a espessura das cadeias submetidas a extrusão. Além disso, a porta de saída da extrusora não tem de ser redonda; pode ser oblonga, retangular; etc. As cadeias que saem podem ser reduzidas a partículas utilizando um cortador de fio quente, guilhotina; etc. O sistema multiparticulado de extrusão por fusão pode ser, por exemplo, sob a forma de grânulos, esferoides péletes, ou semelhante, dependendo do orifício de saída da extrusora. Os termos "multiparticulado (s) de extrusão por fusão" e "sistema(s) multiparticulado(s) de extrusão por fusão" e "partículas de extrusão por fusão" são utilizados indistintamente no presente documento e incluem uma pluralidade de subunidades, preferivelmente dentro de uma gama de tamanho e/ou forma semelhante. Os multiparticulados de extrusão por fusão estão preferivelmente num intervalo de desde cerca de 0,1 até cerca de 12 mm de comprimento e têm um diâmetro de desde cerca de 0,1 até cerca de 5 mm. Adicionalmente, os multiparticulados de extrusão por fusão podem ter qualquer forma geométrica dentro da sua gama de tamanho. Alternativamente, o extrudido pode simplesmente ser cortado em comprimentos desejados divididos em doses unitárias do agente terapeuticamente ativo sem a necessidade de uma etapa de esferonização. O substrato também pode ser preparado através de uma técnica de granulação. Geralmente, técnicas de granulação por fusão envolvem a fusão de um material hidrofóbico normalmente sólido, por exemplo, uma cera, e incorporando um ingrediente ativo na mesma. Para obter uma forma farmacêutica de libertação sustentada, pode ser necessário incorporar um material hidrofóbico adicional.
Uma composição de revestimento pode ser aplicada sobre um substrato pulverizando-a sobre o substrato utilizando qualquer equipamento de pulverização adequado. Por exemplo, um sistema de leito fluidizado Wurster pode ser utilizado no qual um fluxo de ar inferior, fluidiza o material revestido e realiza a secagem; enquanto o revestimento de polímero insolúvel é pulverizado. A espessura do revestimento irá depender das características da composição de revestimento particular, e pode ser determinada utilizando experimentação de rotina.
Pode ser empregue qualquer forma de preparação de uma subunidade. Por meio de exemplo, uma subunidade sob a forma de um pélete ou semelhante pode ser preparada por co-extrusão de um material que compreende o agonista opioide e um material que compreende o antagonista opioide e/ou antagonista na forma sequestrada. Opcionalmente, a composição de agonista opioide pode cobrir, por exemplo, revestir, o material que compreende o antagonista e/ou antagonista na forma sequestrada. Uma esfera por exemplo, pode ser preparada através do revestimento de um substrato que compreende um antagonista opioide e/ou um antagonista na forma sequestrada com uma solução que compreende um agonista opioide.
As subunidades de sequestro da invenção são particularmente bem adequadas para utilização em composições que compreendem a unidade de sequestro e um agente terapêutico na forma libertável. A este respeito, a invenção também proporciona uma composição que compreende qualquer das subunidades de sequestro da invenção e um agente terapêutico na forma libertável. Por "forma libertável" pretende-se incluir libertação imediata, libertação intermédia e formas de libertação sustentada. 0 agente terapêutico pode ser formulado para proporcionar uma libertação imediata do agente terapêutico. Em formas de realização preferidas, a composição proporciona a libertação sustentada do agente terapêutico. 0 agente terapêutico aplicado sobre a subunidade de sequestro pode ser qualquer medicamento. 0 agente terapêutico das presentes composições da invenção pode ser qualquer agente medicinal utilizado para o tratamento de uma condição ou doença, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um análogo de qualquer dos anteriores. 0 agente terapêutico pode ser, podem ser utilizados, por exemplo, um analgésico (por exemplo, um agonista opioide, aspirina, acetaminofeno, fármacos anti-inflamatórios não esteroides ("AINEs") antagonistas de recetor de N-metil-D-aspartato ("NMDA"), inibidores da cicloxigenase-II ("inibidores de COX-II"), e antagonistas do recetor da glicina), um agente antibacteriano, um agente antiviral, um agente antimicrobiano, agente anti-infecioso, um quimioterapêutico, um agente imunossupressor, um antitússico, um expetorante, um descongestionante, fármacos anti-histamínicos e semelhantes. Preferivelmente, o agente terapêutico é um que é viciante, (física e/ou psicologicamente) após utilização repetida e tipicamente conduz ao abuso do agente terapêutico. A este respeito, o agente terapêutico pode ser qualquer agonista opioide como discutido no presente documento. 0 agente terapêutico pode ser um agonista opioide. Por "opioide" pretende-se incluir um fármaco, hormona, ou outra substância química ou biológica, natural ou sintética, tendo um efeito sedativo, narcótico, ou de outra forma efeito (s) semelhante(s) às que contêm ópio ou os seus derivados naturais ou sintéticos. Por "agonista opioide" por vezes utilizado no presente documento indistintamente com os termos "opioide" e "analgésico opioide" pretende-se incluir um ou mais agonistas opioides, seja sozinhos ou em combinação, e pretende-se adicionalmente que inclua a base do opioide, agonista-antagonistas mistos ou combinados, agonistas parciais, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, estereoisómeros dos mesmos, éteres dos mesmos, ésteres dos mesmos, e combinações dos mesmos.
Agonistas opioides incluem, por exemplo, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, quetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, profetazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, derivados ou complexos dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos. Preferivelmente, o agonista opioide é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, dihidrocodeina, codeína, dihidromorfina, morfina, buprenorfina, derivados ou complexos dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e combinações dos mesmos. Ainda mais preferivelmente, o agonista opioide é morfina, hidromorfona, oxicodona ou hidrocodona. Numa forma de realização preferida, o agonista opioide compreende oxicodona ou hidrocodona e está presente na forma farmacêutica numa quantidade de cerca de 15 até cerca de 45 mg, e o antagonista opioide compreende naltrexona e está presente na forma farmacêutica numa quantidade de cerca de 0,5 até cerca de 5 mg.
Doses equianalgésicas destes opioides, em comparação com uma dose de hidrocodona de 15 mg, são estabelecidas no Quadro 1 abaixo:
Quadro I
Doses equianalgésicas de opioides Opioide Dose calculada (mg)
Oxicodona 13,5
Codeína 90,0
Hidrocodona 15,0
Hidromorfona 3,375
Levorfanol 1, 8
Meperidina 135,0
Metadona 9,0
Morfina 27,0 A hidrocodona é um analgésico narcótico semissintético e antitússico com múltiplas ações gastrointestinais e sobre o sistema nervoso. Quimicamente, a hidrocodona é 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, e é também conhecida como dihidrocodeinona. Como outros opioides, a hidrocodona pode ser formadora de hábito e pode produzir toxicodependência do tipo da morfina. Como outros derivados de ópio, doses em excesso de hidrocodona irão deprimir a respiração. A hidrocodona oral também está disponível na Europa (por exemplo, Bélgica, Alemanha, Grécia, Itália, Luxemburgo, Noruega e Suiça) como um agente antitússico. Uma formulação parentérica está também disponível na Alemanha como um agente antitússico. Para utilização como um analgésico, o bitartrato de hidrocodona está comumente disponível nos Estados Unidos apenas como uma combinação fixa com fármacos não opioides (por exemplo, ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina; etc.) para o alívio da dor moderada a moderadamente grave.
Uma forma farmacêutica comum de hidrocodona está em combinação com acetaminofeno e está comercialmente disponível, por exemplo, como Lortab® nos Estados Unidos de UCB Pharma, Inc. (Bruxelas, Bélgica), como comprimidos de hidrocodona/acetaminofeno de 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg e 10/500 mg. Também estão disponíveis comprimidos na razão de 7,5 mg de bitartarato de hidrocodona e 650 mg de acetaminofeno e 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona e 750 mg de acetaminofeno. A hidrocodona, em combinação com aspirina, é dada numa forma farmacêutica oral a adultos geralmente em 1-2 comprimidos cada 4-6 horas conforme necessário para aliviar a dor. A forma de comprimido consiste em 5 mg de bitartrato de hidrocodona e 224 mg de aspirina com 32 mg de cafeína; ou 5 mg de bitartrato de hidrocodona e 500 mg de aspirina. Outra formulação compreende bitartrato de hidrocodona e ibuprofeno. Vicoprofen®, comercialmente disponível nos E.U. de Knoll Laboratories (Mount Olive, N.J.), é um comprimido contendo 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona e 200 mg de ibuprofeno. A invenção está contemplada para englobar todas tais formulações, com a inclusão do antagonista opioide e/ou antagonista na forma sequestrada como parte de uma subunidade que compreende um agonista opioide.
Oxicodona, quimicamente conhecida como 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, é um agonista opioide cuja principal ação terapêutica é a analgesia. Outros efeitos terapêuticos da oxicodona incluem ansiólise, euforia e sensação de relaxamento. 0 mecanismo preciso da sua ação analgésica não é conhecido, mas recetores opioides do SNC específicos para compostos endógenos com atividade semelhante a opioides foram identificados em todo o cérebro e medula espinal e desempenham um papel nos efeitos analgésicos deste fármaco. A oxicodona está comercialmente disponível nos Estados Unidos, por exemplo, como Oxycotin® de Purdue Pharma L.P. (Stamford, Conn.), como comprimidos de libertação controlada para a administração oral contendo 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg de cloridrato de oxicodona, e como OxylR™, também de Purdue Pharma L.P., como cápsulas de libertação imediata contendo 5 mg de cloridrato de oxicodona. A invenção está contemplada para englobar todas tais formulações, com a inclusão de um antagonista opioide e/ou antagonista na forma sequestrada como parte de uma subunidade que compreende um agonista opioide. A hidromorfona oral está comercialmente disponível nos Estados Unidos, por exemplo, como Dilaudid® de Abbott Laboratories (Chicago, 111.). A morfina oral está comercialmente disponível nos Estados Unidos, por exemplo, como Kadian® de Faulding Laboratories (Piscataway, N.J.). AINEs exemplificativos incluem ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepirac, tiopinaco, zimetacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam e semelhantes. Dosagens úteis destes fármacos são bem conhecidas.
Medicamentos de recetor de NMDA incluem morfinanos, tais como dexotrometorfano ou dextrofano, quetamina, d-metadona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e englobam fármacos que bloqueiam uma das principais consequências intracelulares da ativação dos recetores de NMDA, por exemplo, um gangliósido, tal como (6-aminotexil)-5-cloro-l-naftalenossulfonamida. Está demonstrado que estes fármacos inibem o desenvolvimento da tolerância a e/ou dependência em fármacos viciantes, por exemplo, analgésicos narcóticos, tais como morfina, codeína, etc., nos documentos de patente U. S . N.°s 5.321.012 e 5.556.838 (ambos para Mayer et ai.), ambos os quais são incorporados no presente documento como referência, e tratam a dor crónica no documento de Patente U.S. N.° 5.502.058 (Mayer et ai.), incorporado no presente documento para referência. O agonista de NMDA pode ser incluído sozinho ou em combinação com um anestésico local, tal como lidocaína, como descrito nestes documentos de patente por Mayer et al.
Os inibidores de COX-2 foram relatados na técnica, e muitos compostos químicos são conhecidos por produzirem a inibição da cicloxigenase-2. Os inibidores da COX-2 são descritos, por exemplo, nos documentos de patente U.S. N.°s 5.616.601; 5.604.260; 5.593.994; 5.550.142; 5.536.752; 5.521.213; 5.475.995; 5.639.780; 5.604.253; 5.552.422; 5.510.368; 5.436.265; 5.409.944 e 5.130.311, todos os quais são incorporados no presente documento como referência. Determinados inibidores da COX-2 preferidos incluem celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulida (CGP-28238), meloxicam, ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-NMA), MK-966 (também conhecido como Vioxx), nabumetona (profármaco para 6-MNA), nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614, ou combinações dos mesmos. Foi demonstrado que níveis de dosagem de inibidor de COX-2 na ordem de desde cerca de 0, 005 mg até cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia são terapeuticamente eficaz em combinação com um analgésico opioide. Alternativamente, cerca de 0,25 mg até cerca de 7 g por paciente por dia de um inibidor da COX-2 podem ser administrados em combinação com um analgésico opioide. O tratamento da dor crónica através da utilização de antagonistas do recetor da glicina e a identificação de tais fármacos é descrito no documento de Patente U.S. N.° 5.514.680 (Weber et al.), que é incorporado no presente documento como referência.
Em formas de realização nas quais o agonista opioide compreende hidrocodona, as formas farmacêuticas orais de libertação sustentada podem incluir doses analgésicas desde cerca de 8 mg até cerca de 50 mg de hidrocodona por unidade de dosagem. Nas formas farmacêuticas orais de libertação sustentada onde a hidromorfona é um opioide terapeuticamente ativo, está incluída numa quantidade desde cerca de 2 mg até cerca de 64 mg de cloridrato de hidromorfona. Noutra forma de realização, o agonista opioide compreende morfina, e as formas farmacêuticas orais de libertação controlada da invenção incluem desde cerca de 2,5 mg até cerca de 800 mg de morfina, em peso. Ainda noutra forma de realização, o agonista opioide compreende oxicodona e as formas farmacêuticas orais de libertação sustentada incluem desde cerca de 2,5 mg até cerca de 800 mg de oxicodona. Em determinadas formas de realização preferidas, as formas farmacêuticas orais de libertação sustentada da invenção incluem desde cerca de 20 mg até cerca de 30 mg de oxicodona. As formulações de oxicodona de libertação controlada são conhecidas na técnica. Os seguintes documentos descrevem várias formulações de oxicodona de libertação controlada adequadas para utilização na invenção descrita no presente documento, e processos para o seu fabrico: documentos de patente U.S. N.°s 5.266.331; 5.549.912; 5.508.042; e 5.656.295, que são incorporadas no presente documento como referência. O agonista opioide pode compreender tramadol e as formas farmacêuticas orais de libertação sustentada podem incluir desde cerca de 25 mg até cerca de 800 mg de tramadol por unidade de dosagem. O agente terapêutico na forma de libertação sustentada é preferivelmente uma partícula de agente terapêutico que é combinada com um material de sequestro ou retardador da libertação. O material de sequestro ou retardador da libertação é preferivelmente um material que permite a libertação do agente terapêutico numa taxa sustentada num meio aquoso. O material de sequestro ou retardador da libertação pode ser seletivamente escolhido de modo a alcançar, em combinação com as outras propriedades indicadas, uma taxa de libertação in vitro desejada.
Numa forma de realização preferida, a forma farmacêutica oral da invenção pode ser formulada para proporcionar uma duração aumentada da ação terapêutica permitindo uma dosagem diária. No geral, é utilizado um material de atraso da libertação ou de sequestro para proporcionar a duração aumentada da ação terapêutica. Preferivelmente, a dosagem diária é proporcionada pelas formas farmacêuticas e métodos descritos no Pedido de Patente U.S. N.° (desconhecido) para Boehm, intitulado "Sustained-Release Opioid Formulations and Method of Use," depositado a 22 de setembro, 2003, e incorporado no presente documento como referência.
Materiais de sequestro ou retardadores da libertação preferidos incluem polímeros acrílicos, alquilceluloses, goma laca, zeína, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado e combinações dos mesmos. Em determinadas formas de realização preferidas, o material de sequestro ou retardador da libertação é um polímero de acrílico farmaceuticamente aceitável, incluindo copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolimero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolimero de alquilamida e ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico anidrido), metacrilato de metilo, polimetacrilato, copolimero de poli (metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolimero de metacrilato de aminoalquilo, e copolímeros de metacrilato de glicidilo. Em determinadas formas de realização preferidas, o polímero de acrílico compreende um ou mais copolímeros de metacrilato de amónio. Os copolímeros de metacrilato de amónio são bem conhecidos na técnica, e são descritos em NF21, a 21a edição do National Formulary, publicada pela United States Pharmacopeial Convention Inc. (Rockville, Md.), como copolímeros completamente polimerizados de ácido acrílico e metacrílico com um baixo teor de grupos de amónio quaternário. Noutras formas de realização preferidas, o material de sequestro ou retardador da libertação é um material alquilcelulósico, como etilcelulose. Os peritos na especialidade apreciarão que outros polímeros celulósicos, incluindo outros polímeros alquilcelulósicos, podem ser substituídos por parte ou a totalidade da etilcelulose.
Agentes de modificação da libertação, que afetam as propriedades de libertação do material de sequestro ou retardador da libertação, também podem ser utilizados. Numa forma de realização preferida, o agente de modificação da libertação funciona como um formador de poros. 0 formador de poros pode ser orgânico ou inorgânico e incluir materiais que podem ser dissolvidos, extraídos ou lixiviados a partir do revestimento no ambiente de utilização. 0 formador de poros pode compreender um ou mais polímeros hidrofílicos, tais como hidroxipropilmetilcelulose. Em determinadas formas de realização preferidas, o agente de modificação da libertação é selecionado a partir de hidroxipropilmetilcelulose, lactose, estearatos metálicos, e combinações dos mesmos. 0 material de sequestro ou retardador da libertação também pode incluir um agente de promoção da erosão, tal como amido e gomas; um agente de modificação de libertação útil para produzir lâminas porosas no ambiente de utilização, como policarbonatos constituídos por poliésteres lineares de ácido carbónico nos quais os grupos de carbonato reaparecem na cadeia do polímero; e/ou um polímero semipermeável. 0 material de sequestro ou retardador da libertação também pode incluir meios de saída compreendendo pelo menos uma passagem, orifício ou semelhante. A passagem pode ser formada por tais métodos como aqueles divulgados no documento de patente U.S. N.°s 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; e 4.088.864, que são incorporados no presente documento como referência. A passagem pode ter qualquer forma, tal como redonda, triangular, quadrada, elíptica, irregular; etc.
Em determinadas formas de realização, o agente terapêutico na forma de libertação sustentada pode incluir uma pluralidade de substratos que compreendem o ingrediente ativo, cujos substratos são revestidos com um revestimento de libertação sustentada compreendendo um material de sequestro ou retardador da libertação.
As preparações de libertação sustentada da invenção podem ser feitas em conjunto com qualquer sistema multiparticulado, tais como esferas, esferas de resina de permuta iónica, esferoides microesferas, sementes, péletes, grânulos, e outros sistemas multiparticulados de modo a obter uma libertação sustentada do agente terapêutico. O sistema multiparticulado pode ser apresentado numa cápsula ou em qualquer outra forma farmacêutica unitária adequada.
Em determinadas formas de realização preferidas, pode ser utilizado mais do que um sistema multiparticulado, cada um exibindo diferentes características, tal como a dependência da liberação do pH, tempo até à libertação em vários meios (por exemplo, ácido, base, fluido intestinal simulado), libertação in vivo, tamanho e composição.
Para obter a libertação sustentada do agente terapêutico de uma forma suficiente para proporcionar um efeito terapêutico ao longo das durações sustentadas, o agente terapêutico pode ser revestido com uma quantidade de material de sequestro ou retardador da libertação para obter um nível de ganho de peso desde cerca de 2 até cerca de 30 %, embora o revestimento possa ser maior ou menor dependendo das propriedades físicas do agente terapêutico particular utilizado e da taxa de libertação desejada, entre outras coisas. Além disso, pode haver mais do que um material de sequestro ou retardador da libertação utilizado no revestimento, bem como vários outros excipientes farmacêuticos.
Os solventes tipicamente utilizados para o material de sequestro ou retardador da libertação incluem solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, metanol, etanol, cloreto de metileno e combinações dos mesmos.
Em determinadas formas de realização da invenção, o material de sequestro ou retardador da libertação está sob a forma de um revestimento que compreende uma dispersão aquosa de um polímero hidrofóbico. A inclusão de uma quantidade eficaz de um plastificante na dispersão aquosa de polímero hidrofóbico irá melhorar adicionalmente as propriedades físicas da película. Por exemplo, dado que a etilcelulose tem uma temperatura de transição vítrea relativamente elevada e não forma películas flexíveis sob condições de revestimento normais, é necessário plastificar a etilcelulose antes de utilizar a mesma como um material de revestimento. Geralmente, a quantidade de plastificante incluída numa solução de revestimento é baseada na concentração do formador de película, por exemplo, mais frequentemente desde cerca de 1 até cerca de 50 por cento em peso do formador de película. As concentrações do plastificante, no entanto, podem ser determinadas por experimentação de rotina.
Exemplos de plastificantes para etilcelulose e outras celuloses incluem sebacato de dibutilo, ftalato de trietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo e triacetina, embora seja possível que outros plastificantes (como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, óleo de rícino; etc.) possam ser utilizados. É preferido um plastificante que não seja lixiviado na fase aquosa tal como DBS.
Exemplos de plastificantes para os polímeros de acrílico incluem ésteres de ácido cítrico, como citrato de trietilo NF21, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo (DBP), citrato de acetiltri-N-butilo (ATBC), e possivelmente 1,2-propilenoglicol, polietilenoglicóis, propilenoglicol, ftalato de trietilo, óleo de rícino, e triacetina, embora seja possível que outros plastificantes (como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, óleo de rícino; etc.) possam ser utilizados. 0 perfil de libertação sustentada da libertação do fármaco nas formulações da invenção (seja in vivo ou in vitro) pode ser alterado, por exemplo, através da utilização de mais do que um material de sequestro ou retardador da libertação, variando a espessura do material de sequestro ou retardador da libertação, alterando o material de sequestro ou retardador da libertação utilizado, alterando as quantidades relativas do material de sequestro ou retardador da libertação, alterando a forma na qual o plastificante é adicionado (por exemplo, quando o revestimento de libertação sustentada é derivado a partir da dispersão aquosa do polímero hidrofóbico), variando a quantidade de plastificante em relação ao material retardador, pela inclusão de ingredientes ou excipientes adicionais, alterando o método de fabrico; etc.
Noutras determinadas formas de realização, a forma farmacêutica oral pode utilizar uma matriz de libertação sustentada de multiparticulado. Em determinadas formas de realização, a matriz de libertação sustentada compreende um polímero hidrofílico e/ou hidrofóbico, como gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas e materiais derivados de proteínas. Destes polímeros, os éteres de celulose, especificamente de hidroxialquilceluloses e carboxialquilceluloses, são preferidos. A forma farmacêutica oral pode conter entre cerca de 1 % e cerca de 80 % (em peso) de pelo menos um polímero hidrofílico ou hidrofóbico. O material hidrofóbico é preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em alquilcelulose, polímeros de ácido acrílico e metacrílico e copolímeros, goma laca, zeína, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, ou misturas dos mesmos. Preferivelmente, o material hidrofóbico é um polímero de acrílico farmaceuticamente aceitável, incluindo copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamina e ácido metacrílico poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico) (anidrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli (ácido metacrílico anidrido) , e copolímeros de metacrilato de glicidilo. Noutras formas de realização, o material hidrofóbico pode também incluir hidroxialquilceluloses como hidroxipropilmetilcelulose e misturas das anteriores.
Materiais hidrofóbicos preferidos são insolúveis em água com tendências hidrofóbicas mais ou menos pronunciadas. Preferivelmente, o material hidrofóbico tem um ponto de fusão de desde cerca de 30 °C até cerca de 200 °C, mais preferivelmente desde cerca de 45 °C até cerca de 90 °C. O material hidrofóbico pode incluir ceras neutras ou sintéticas, álcoois gordos como laurilo, miristilo, estearilo, cetilo ou preferivelmente álcool cetoesterarílico) , ácidos gordos, incluindo ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácidos gordos (mono, di e triglicéridos) , gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, ceras normais, ácido esteárico, álcool estearílico e materiais hidrofóbicos e hidrofílicos tendo cadeias principais de hidrocarbonetos. Ceras adequadas incluem cera de abelha, glicocera, cera de rícino, cera de carnaúba e substâncias semelhantes a cera, por exemplo, um material normalmente sólido à temperatura ambiente e tendo um ponto de fusão de desde cerca de 30 °C até cerca de 100 °C.
Preferivelmente, uma combinação de dois ou mais materiais hidrofóbicos está incluída nas formulações da matriz. Se for incluído um material hidrofóbico adicional, é preferivelmente uma cera natural ou sintética, um ácido gordo, um álcool gordo, ou misturas dos mesmos. Exemplos incluem cera de abelha, cera de carnaúba, ácido esteárico e álcool estearílico.
Noutras formas de realização, a matriz de libertação sustentada compreende hidrocarbonetos digeríveis de cadeia longa (por exemplo, Cs-Cso, preferivelmente C12-C40) substituídos ou não substituídos, tais como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de glicerilo ou ácidos gordos, ceras e óleos minerais e vegetais. Os hidrocarbonetos tendo um ponto de fusão de entre cerca de 25 °C e cerca de 90 °C são preferidos. Destes materiais de hidrocarboneto de cadeia longa, os álcoois gordos (alifáticos) são preferidos. A forma farmacêutica oral pode conter até cerca de 60 % (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto de cadeia longa digerível. Adicionalmente, a matriz de libertação sustentada pode conter até 60 % (em peso) de pelo menos um polialquilenoglicol.
Numa forma de realização preferida, a matriz compreende pelo menos uma hidroxialquilcelulose hidrossolúvel, pelo menos um álcool alifático C12-C36, preferivelmente C14-C22 e, opcionalmente, pelo menos um polialquilenoglicol. A pelo menos uma hidroxialquilcelulose é preferivelmente uma hidroxialquil (Οχ-Οβ) celulose, tal como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e, preferivelmente, hidroxietilcelulose. A quantidade da pelo menos uma hidroxialquilcelulose na forma farmacêutica será determinada, entre outras coisas, pela taxa precisa de libertação de opioide necessária. A quantidade do pelo menos um álcool alifático na presente forma farmacêutica oral será determinada pela taxa precisa de libertação de opioide necessária. Contudo, será também dependente de se o pelo menos um polialquilenoglicol está ausente da forma farmacêutica oral.
Em certas formas de realização, um agente de esferonização, juntamente com o ingrediente ativo, pode ser esferonizado para formar esferoides. Celulose microcristalina e lactose hidratada impalpável são exemplos de tais agentes. Adicionalmente (ou adicionalmente) , os esferoides podem conter um polímero insolúvel em água, preferivelmente um polímero acrílico, um copolímero acrílico, tal como copolímero ácido metacrílico-acrilato de etilo, ou etilcelulose. Em tais formas de realização, o revestimento de libertação sustentada incluirá, no geral, um material insolúvel em água tal como (a) uma cera, seja sozinha ou em mistura com um álcool gordo, ou (b) goma laca ou zeína. A unidade de libertação sustentada pode ser preparada por qualquer método adequado. Por exemplo, uma dispersão aquosa plastificada, do material de sequestro ou retardador da libertação pode ser aplicada sobre a subunidade que compreende o agonista opioide. Uma quantidade suficiente da dispersão aquosa do material de sequestro ou retardador da libertação para obter uma libertação sustentada predeterminada do agonista opioide quando o substrato revestido está exposto a soluções aquosas, por exemplo, fluido gástrico, é preferivelmente aplicada, tendo em conta as características físicas do agonista opioide, da forma de incorporação do plastificante; etc. Opcionalmente, um revestimento adicional de um formador de película, como Opadry (Colorcon, West Point, Va.), pode ser aplicado depois do revestimento com o material de sequestro ou retardador da libertação. A subunidade pode ser curada de modo a obter uma taxa de libertação estabilizada do agente terapêutico. Em formas de realização que empregam um revestimento acrílico, um produto estabilizado pode ser preferivelmente obtido submetendo a subunidade a cura em estufa a uma temperatura acima da temperatura de transição vítrea do polímero de acrílico plastificado durante o período de tempo necessário. A temperatura e tempo ótimos para a formulação particular podem ser determinados por experimentação de rotina.
Uma vez preparada, a subunidade pode ser combinada com pelo menos uma subunidade adicional e; opcionalmente, outros excipientes ou fármacos para proporcionar uma forma farmacêutica oral. Adicionalmente aos ingredientes anteriores, uma matriz de libertação sustentada também pode conter quantidades adequadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, auxiliares de granulação, corantes; aromatizantes e agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica.
Opcional e preferivelmente, a fragilidade mecânica de qualquer das subunidades de sequestro descrita no presente documento é a mesma que a fragilidade mecânica do agente terapêutico na forma libertável. A este respeito, a adulteração da composição da invenção de modo a obter o agente terapêutico resultará na destruição da subunidade de sequestro, de modo que o antagonista é libertado e misturado com o agente terapêutico. Consequentemente, o antagonista não pode ser separado do agente terapêutico, e o agente terapêutico não pode ser administrado na ausência do antagonista. Métodos para o ensaio da fragilidade mecânica da subunidade de sequestro e de um agente terapêutico são conhecidos na técnica. A composição da invenção pode estar sob a forma de qualquer forma farmacêutica ou formulação adequada, (veja-se, por exemplo, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Filadélfia, Pa., Banker and Chalmers, eds., páginas 238-250 (1982) ) . Sais farmaceuticamente aceitáveis dos agentes antagonistas ou agonistas discutidos no presente documento incluem sais de metais, tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de césio, e semelhantes; metais alcalinos terrosos, tal como sal de cálcio, sal de magnésio, e semelhantes; sais de amina orgânica, tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,Ν'-dibenziletilenodiamina, e semelhantes; sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, e semelhantes; sais de ácidos orgânicos, tais como formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, e semelhantes; sulfonatos, tais como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfato, e semelhantes; sais de aminoácidos, arginato, asparaginato, glutamato, e semelhantes. Formulações adequadas para a administração oral podem consistir de (a) soluções líquidas, como uma quantidade eficaz do inibidor dissolvida em diluentes, tal como água, solução salina, ou sumo de laranja; (b) cápsulas, saquetas, comprimidos, pastilhas, e trociscos, cada contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, como sólidos ou grânulos; (c) pós; (d) suspensões num líquido apropriado; e (e) emulsões adequadas. Formulações líquidas podem incluir diluentes, tais como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzílico, e os álcoois de polietileno, seja com ou sem a adição de um tensioativo farmaceuticamente aceitável. As formas de cápsula podem ser as de tipo de gelatina de casca mole ou dura habituais contendo, por exemplo, tensioativos, lubrificantes, e cargas inertes, tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho. As formas de comprimido podem incluir uma ou mais de lactose, sacarose, manitol, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, celulose microcristalina, acácia, gelatina, goma guar, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio estearato de zinco, ácido esteárico, e outros excipientes, corantes, diluentes, agentes de tamponamento, agentes desintegrantes, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes, e excipientes farmacologicamente compatíveis. As formas de pastilha podem compreender o ingrediente ativo num sabor, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto, bem como pastilhas compreendendo o ingrediente ativo numa base inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia, emulsões, géis, e semelhantes contendo, em adição ao ingrediente ativo, tais excipientes como são conhecidos na técnica.
Um perito na especialidade apreciará prontamente que as composições da invenção podem ser modificadas num qualquer número de maneiras, de modo que a eficácia terapêutica da composição seja aumentada através da modificação. Por exemplo, o agente terapêutico ou subunidade de sequestro poderia ser conjugada direta ou indiretamente através de um ligante com uma fração de direcionamento. A prática da conjugação de agentes terapêuticos ou subunidades de sequestro a frações de direcionamento é conhecida na técnica. Veja-se, por exemplo, Wadwa et al., J. Drug Targeting 3: 111 (1995), e o documento de patente U.S. N.° 5.087.616. O termo "fração de direcionamento", conforme é utilizado no presente documento, refere-se a qualquer molécula ou agente que reconhece e se liga especificamente a um recetor de superfície celular, de modo que a fração de direcionamento direciona a distribuição do agente terapêutico ou subunidade de sequestro a uma população de células nas quais o recetor é expresso. As frações de direcionamento incluem, mas não estão limitadas a, anticorpos, ou fragmentos dos mesmos, péptidos, hormonas, fatores de crescimento citocinas, e quaisquer outros ligandos natural ou não naturalmente existentes, que se ligam a recetores da superfície celular. O termo "ligante" conforme utilizado no presente documento, refere-se a qualquer agente ou molécula que estabelece a ponte entre o agente terapêutico ou subunidade de sequestro e a fração de direcionamento. Um perito na especialidade reconhece que os sítios no agente terapêutico ou subunidade de sequestro, que não são necessários para a função do agente ou subunidade de sequestro, são sítios ideais para ligar um ligante e/ou uma fração de direcionamento, desde que o ligante e/ou fração de direcionamento, uma vez ligada ao agente ou subunidade de sequestro, não interfira com a função do agente terapêutico ou subunidade de sequestro.
Em relação às presentes composições da invenção, a composição é preferivelmente uma forma farmacêutica oral. Por "forma farmacêutica oral" pretende-se incluir uma forma farmacêutica unitária prescrita ou destinada para a administração oral compreendendo subunidades. De forma desejável, a composição compreende a subunidade de sequestro revestida com o agente terapêutico na forma libertável, formando assim uma subunidade composta compreendendo a subunidade de sequestro e o agente terapêutico. Consequentemente, a invenção proporciona adicionalmente uma cápsula adequada para a administração oral compreendendo uma pluralidade de tais subunidades compostas.
Alternativamente, a forma farmacêutica oral pode compreender qualquer das subunidades de sequestro da invenção em combinação com uma subunidade de agente terapêutico, em que a subunidade de agente terapêutico compreende o agente terapêutico na forma libertável. Neste contexto, a invenção proporciona uma cápsula adequada para a administração oral compreendendo uma pluralidade de subunidades de sequestro da invenção e uma pluralidade de subunidades terapêuticas, cada uma das quais compreende um agente terapêutico na forma libertável. A invenção proporciona adicionalmente comprimidos que compreendem uma subunidade de sequestro da invenção e um agente terapêutico na forma libertável. Por exemplo, a invenção proporciona um comprimido adequado para administração oral compreendendo uma primeira camada que compreende qualquer das subunidades de sequestro da invenção e uma segunda camada que compreende um agente terapêutico na forma libertável, em que a primeira camada é revestida com a segunda camada. A primeira camada pode compreender uma pluralidade de subunidades de sequestro. Alternativamente, a primeira camada pode ser ou pode consistir de uma única subunidade de sequestro. 0 agente na forma libertável pode estar sob a forma de uma subunidade de agente terapêutico e a segunda camada pode compreender uma pluralidade de subunidades terapêuticas. Alternativamente, a segunda camada pode compreender uma única camada substancialmente homogénea que compreende o agente terapêutico na forma libertável.
Quando o agente de bloqueio é um sistema que compreende um primeiro material impermeável ao antagonista e um núcleo, a subunidade de sequestro pode estar numa de várias formas diferentes. Por exemplo, o sistema pode compreender adicionalmente um segundo material impermeável ao antagonista, em cujo caso a unidade de sequestro compreende um antagonista, um primeiro material impermeável ao antagonista, um segundo material impermeável ao antagonista e um núcleo. Neste caso, o núcleo é revestido com o primeiro material impermeável ao antagonista, que, por sua vez, é revestido com o antagonista, que, por sua vez, é revestido com o segundo material impermeável ao antagonista. 0 primeiro material impermeável ao antagonista e segundo material impermeável ao antagonista previne substancialmente a libertação do antagonista a partir da subunidade de sequestro no trato gastrointestinal durante um período de tempo que é superior a 24 horas. Em alguns casos, é preferível que o primeiro material impermeável ao antagonista seja o mesmo que o segundo material impermeável ao antagonista. Noutros casos, o primeiro material impermeável ao antagonista é diferente do segundo material impermeável ao antagonista. Está dentro da experiência do perito na especialidade determinar se o primeiro e segundo materiais impermeáveis ao antagonista devem ser os mesmos ou ser diferentes. Os fatores que influenciam a decisão de se o primeiro e segundo materiais impermeáveis ao antagonista devem ser os mesmos ou diferentes podem incluir o facto de se uma camada a ser colocada sobre o material impermeável ao antagonista requer determinadas propriedades para prevenir a dissolução de parte ou da totalidade da camada impermeável ao antagonista quando se aplica a próxima camada ou propriedades para promover a adesão de uma camada a ser aplicada sobre a camada impermeável ao antagonista.
Alternativamente, o antagonista pode ser incorporado no núcleo, e o núcleo é revestido com o primeiro material impermeável ao antagonista. Neste caso, a invenção proporciona uma subunidade de sequestro que compreende um antagonista, um núcleo e um primeiro material impermeável ao antagonista, em que o antagonista é incorporado no núcleo e o núcleo é revestido com o primeiro material impermeável ao antagonista, em que o primeiro material impermeável ao antagonista previne substancialmente a libertação do antagonista a partir da subunidade de sequestro no trato gastrointestinal durante um período de tempo que é superior a 24 horas. Por "incorporar" e palavras que derivem da mesma, conforme utilizadas no presente documento pretende-se incluir quaisquer meios de incorporação, por exemplo, dispersão homogénea do antagonista por todo o núcleo, uma única camada do antagonista revestido sobre um núcleo, ou um sistema de multicamada do antagonista, que compreende o núcleo.
Noutra forma de realização alternativa, o núcleo compreende um material insolúvel em água, e o núcleo é revestido com o antagonista, que, por sua vez, é revestido com o primeiro material impermeável ao antagonista. Neste caso, a invenção proporciona adicionalmente uma subunidade de sequestro que compreende um antagonista, um primeiro material impermeável ao antagonista, e um núcleo, que compreende um material insolúvel em água, em que o núcleo é revestido com o antagonista, que, por sua vez, é revestido com o primeiro material impermeável ao antagonista, em que o primeiro material impermeável ao antagonista previne substancialmente a libertação do antagonista a partir da subunidade de sequestro no trato gastrointestinal durante um período de tempo que é superior a 24 horas. 0 termo "material insolúvel em água" como utilizado no presente documento significa qualquer material que é substancialmente insolúvel em água. 0 termo "substancialmente insolúvel em água" não se refere necessariamente a uma insolubilidade em água completa ou de 100 %. Em vez disso, existem vários graus de insolubilidade em água os quais um perito na especialidade reconhece como tendo um beneficio potencial. Materiais insolúveis em água preferidos incluem, por exemplo, celulose microcristalina, um sal de cálcio e uma cera. Sais de cálcio incluem, mas não estão limitados a, um fosfato de cálcio (por exemplo, hidroxiapatite, apatite; etc.), carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, estearato de cálcio e semelhantes. Ceras incluem, por exemplo, cera de carnaúba, cera de abelha, cera de petróleo, cera de candelila e semelhantes.
Numa forma de realização, a subunidade de sequestro inclui um antagonista e um revestimento de vedação onde o revestimento de vedação forma uma camada que separa fisicamente o antagonista dentro da subunidade de sequestro do agonista que é colocado em camada sobre a subunidade de sequestro. Numa forma de realização, o revestimento de vedação compreende um ou mais de um agente de regulação da pressão osmótica, um aditivo neutralizante da carga, um aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro, e um primeiro polímero de sequestro (cada um tendo sido descrito anteriormente) . Em tais formas de realização, prefere-se que o agente de regulação da pressão osmótica, aditivo neutralizante da carga, e/ou aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro, respetivamente quando presentes, estão presentes em proporção em relação ao primeiro polímero de sequestro de modo que não mais de 10 % do antagonista é libertado a partir da forma farmacêutica intacta. Quando um antagonista opioide é utilizado na subunidade de sequestro, e a forma farmacêutica intacta inclui um agonista opioide, prefere-se que a razão do agente de regulação da pressão osmótica, aditivo neutralizante da carga, e/ou aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro, respetivamente quando presentes, em relação ao primeiro polímero de sequestro seja tal que o efeito psicológico do agonista opioide não seja diminuído quando a composição está na sua forma farmacêutica intacta ou durante o curso normal da digestão no paciente. A libertação pode ser determinada como descrito acima utilizando o método das pás da USP (opcionalmente utilizando um tampão contendo um tensioativo tal como Triton X-100) ou medida a partir do plasma depois da administração a um paciente no estado alimentado ou não alimentado. Numa forma de realização, os níveis de naltrexona são determinados; noutras, os níveis plasmáticos de 6-beta naltrexol são determinados. Testes padrão podem ser utilizados para verificar o efeito do antagonista sobre a função agonista (ou seja, a redução da dor). A subunidade de sequestro da invenção pode ter um agente de bloqueio que é uma ancoragem à qual o antagonista está ligado. 0 termo "ancoragem" conforme utilizado no presente documento refere-se a quaisquer meios pelos quais o antagonista é ancorado ou ligado ao interior da subunidade de sequestro, de modo que o antagonista não é libertado, a menos que a subunidade de sequestro seja adulterada. Neste caso, é formado o complexo de ancoragem-antagonista. 0 complexo é revestido com um material impermeável à ancoragem, desta forma prevenindo substancialmente a libertação do antagonista a partir da subunidade. 0 termo "material impermeável à ancoragem" conforme utilizado no presente documento refere-se a qualquer material que previne substancialmente ou previne que a ancoragem permeie através do material. A ancoragem preferivelmente é uma esfera de resina de permuta iónica. A invenção proporciona adicionalmente um comprimido adequado para administração oral compreendendo uma única camada que compreende um agente terapêutico na forma libertável e uma pluralidade de quaisquer das subunidades de sequestro da invenção dispersas por toda a camada do agente terapêutico na forma libertável. A invenção também proporciona um comprimido no qual o agente terapêutico na forma libertável está sob a forma de uma subunidade de agente terapêutico e o comprimido compreende uma mistura pelo menos substancialmente homogénea de uma pluralidade de subunidades de sequestro e uma pluralidade de subunidades que compreendem o agente terapêutico.
Em formas de realização preferidas, as formas farmacêuticas orais são preparadas para incluir uma quantidade eficaz de subunidades de extrusão por fusão sob a forma de multipartícuias dentro de uma cápsula. Por exemplo, uma pluralidade dos multiparticulados de extrusão por fusão pode ser colocada numa cápsula de gelatina numa quantidade suficiente para proporcionar uma dose de libertação eficaz quando ingerida e contactada pelo fluido gástrico.
Noutra forma de realização preferida, as subunidades, por exemplo, sob a forma de microparticulados, pode ser comprimida num comprimido oral utilizando equipamento de formação de comprimidos convencional utilizando técnicas padrão. Técnicas e composições para fabricar comprimidos (prensados e moldados), cápsulas (gelatina dura e mole) e pílulas são também descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, (Aurther Osol., editor), 1553-1593 (1980), que é incorporado no presente documento como referência. Excipientes na formulação de comprimidos podem incluir, por exemplo, um diluente inerte como lactose, agentes de granulação e de desintegração, como amido de milho, agentes de ligação, tal como amido, e agentes lubrificantes, como estearato de magnésio. Ainda noutra forma de realização preferida, as subunidades são adicionadas durante o processo de extrusão e o extrudido pode ser moldado em comprimidos como estabelecido no documento de Patente U.S. N.° 4.957.681 (Klimesch et al.), que é incorporado no presente documento por referência.
Opcionalmente, os sistemas multiparticulados ou comprimidos de libertação sustentada, de extrusão por fusão podem ser revestidos, ou a cápsula de gelatina pode ser adicionalmente revestida, com um revestimento de libertação sustentada, como os revestimentos de libertação sustentada descritos no presente documento. Tais revestimentos são particularmente úteis quando a subunidade compreende um agonista opioide na forma libertável, mas não sob a forma de libertação sustentada. Os revestimentos incluem preferivelmente uma quantidade suficiente de um material hidrofóbico para obter um nivel de ganho de peso desde cerca de 2 até cerca de 30 por cento, embora o revestimento possa ser superior, dependendo das propriedades físicas dos analgésicos opioides particulares utilizados e da taxa de libertação desejada, entre outras coisas.
As formas farmacêuticas de extrusão por fusão podem incluir adicionalmente combinações de multiparticulados de extrusão por fusão contendo um ou mais dos agentes terapeuticamente ativos antes de serem encapsulados. Além disso, as formas farmacêuticas também podem incluir uma quantidade de um agente terapêutico de libertação imediata para um efeito terapêutico imediato. O agente terapêutico de libertação imediata pode ser incorporado ou revestido na superfície das subunidades depois da preparação das formas farmacêuticas (por exemplo, revestimento de libertação controlada ou com base na matriz). As formas farmacêuticas também podem conter uma combinação de esferas de libertação controlada e multiparticulados de matriz para alcançar um efeito desejado.
As formulações de libertação sustentada preferivelmente libertam lentamente o agente terapêutico, por exemplo, quando ingeridas e expostas aos fluidos gástricos e depois a fluidos intestinais. O perfil de libertação sustentada das formulações de extrusão por fusão pode ser alterado, por exemplo, variando a quantidade de retardador, por exemplo, material hidrofóbico, variando a quantidade de plastificante em relação ao material hidrofóbico, pela inclusão de ingredientes ou excipientes adicionais, alterando o método de fabrico; etc.
Noutras formas de realização, o material de extrusão por fusão é preparado sem a inclusão das subunidades, que são posteriormente adicionadas ao extrudido. Tais formulações podem ter as subunidades e outros fármacos misturados em conjunto com o material de matriz extrudido e depois a mistura é formada em comprimidos de modo a proporcionar uma libertação lenta do agente terapêutico ou outros fármacos. Tais formulações podem ser particularmente vantajosas, por exemplo, quando o agente terapeuticamente ativo incluído na formulação é sensível a temperaturas necessárias para amolecer o material hidrofóbico e/ou o material retardador.
Em certas formas de realização, a libertação do antagonista da subunidade ou composição de sequestro é expressa em termos de uma razão da libertação alcançada depois da adulteração, por exemplo, por esmagamento ou mastigação, em relação à quantidade libertada a partir da formulação intacta. A razão é, como tal, expressa como Esmagada:Inteira, e deseja-se que esta razão tenha um intervalo numérico de pelo menos cerca de 4:1 ou mais (por exemplo, libertação esmagada no espaço de 1 hora/libertação intacta em 24 horas) . Em determinadas formas de realização, a razão do agente terapêutico e o antagonista, presente na subunidade de sequestro, é cerca de 1:1 até cerca de 50:1 em peso, preferivelmente cerca de 1:1 até cerca de 20:1 em peso ou 15:1 até cerca de 30:1 em peso. A razão de peso do agente terapêutico para antagonista refere-se ao peso dos ingredientes ativos. Assim, por exemplo, o peso do agente terapêutico exclui o peso do revestimento, matriz, ou outro componente que torna o antagonista sequestrado, ou outros excipientes possíveis associados com as partículas antagonistas. Em determinadas formas de realização preferidas, a razão é cerca de 1:1 até cerca de 10:1 em peso. Dado que em determinadas formas de realização o antagonista está na forma sequestrada, a quantidade de tal agonista dentro da forma farmacêutica pode ser variada mais amplamente do que as formas farmacêuticas de combinação de agente terapêutico/antagonista, onde ambos estão disponíveis para libertação depois da administração, uma vez que a formulação não depende do metabolismo diferencial ou eliminação hepática para um funcionamento adequado. Por motivos de segurança, a quantidade do antagonista presente numa forma substancialmente não libertável é selecionada para não ser prejudicial para os seres humanos, mesmo que seja completamente libertada sob condições de adulteração.
Assim, em determinadas formas de realização, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um antagonista em contacto direto com um revestimento de vedação, um agonista em contacto direto com o revestimento de vedação e um polímero de sequestro, mas não o antagonista, em que o antagonista e agonista estão presentes dentro de uma única unidade farmacêutica multicamada. Noutras, são proporcionadas composições farmacêuticas que compreendem uma unidade de dosagem farmacêutica que consiste essencialmente de uma esfera multicamada compreendendo um antagonista e um agonista que não estão em contacto direto um com o outro. Ainda noutras, uma composição farmacêutica que compreende uma pluralidade de unidades farmaceuticamente ativas em que cada unidade compreende um antagonista, um agonista, um revestimento de vedação e um polímero de sequestro em que o antagonista e o agonista não estão em contacto direto um com o outro. Ainda noutras, são proporcionadas composições farmacêuticas que compreendem um material de suporte farmaceuticamente inerte tal como uma esfera de açúcar, um antagonista em contacto direto com o material de suporte, um revestimento de vedação em contacto direto com o antagonista e um agonista, e um polímero de sequestro em contacto direto com o agonista. Em formas de realização preferidas, são proporcionadas composições farmacêuticas multicamada que compreendem um agonista e um antagonista dentro de diferentes camadas da composição, em que pelo menos 90-95 % do antagonista é sequestrado durante pelo menos 24 horas após administração a um ser humano. Numa forma de realização particularmente preferida, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende naltrexona dentro de uma subunidade de sequestro e morfina em contacto com a subunidade, mas não a naltrexona, em que a administração da composição a um ser humano resulta na libertação de substancialmente toda a morfina a partir da composição mas menos do que 5-10 % da naltrexona a partir da composição no espaço de 24 horas de administração. Também são proporcionados métodos para preparar composições farmacêuticas, por exemplo, aderindo um antagonista a um material de suporte farmaceuticamente inerte, revestindo o antagonista com um revestimento de adesão que inclui um polímero de sequestro, revestir o revestimento de vedação com um agonista e revestir o agonista com um material de sequestro ou retardador da libertação. Noutra forma de realização, um método para medir a quantidade de antagonista ou derivado do mesmo numa amostra biológica, o antagonista ou derivado tendo sido libertado a partir de uma composição farmacêutica in vivo, o método compreendendo o método de pás da USP a 37 °C, 100 rpm, mas que compreende adicionalmente incubação num tampão contendo um tensioativo como Triton X-100, por exemplo.
Uma forma de realização particularmente preferida compreende um produto farmacêutico multicamada que é descrito nos Exemplos é uma unidade de dosagem de naltrexona/morfina multicamada numa forma farmacêutica a abuso. A naltrexona está contida numa subunidade de sequestro que compreende um revestimento de vedação compreendendo Eudragit® RS e os agentes de otimização SLS, talco e iões cloreto que em conjunto previnem a libertação de naltrexona depois da hidratação. Sobre a subunidade de sequestro é depositada uma camada que compreende morfina que é libertada depois da hidratação num tampão de pH 7,5; a naltrexona, no entanto, permanece na subunidade de sequestro sob estas condições. Se a unidade for modificada por, por exemplo, esmagamento da unidade, a subunidade de sequestro é esmagada também causando a libertação de ambas a morfina e naltrexona da mesma.
Assim, as composições são particularmente bem adequadas para utilização na prevenção do abuso de um agente terapêutico. A este respeito, a invenção também proporciona um método para prevenir o abuso de um agente terapêutico por um ser humano. 0 método compreende incorporar o agente terapêutico em qualquer das composições da invenção. Depois da administração da composição da invenção à pessoa, o antagonista é substancialmente impedido de ser libertado no trato gastrintestinal durante um período de tempo maior do que 24 horas. Contudo, se uma pessoa adulterar a composição, a subunidade de sequestro, que é mecanicamente frágil, romper-se-á e desta forma permitirá que o antagonista seja libertado. Uma vez que a fragilidade mecânica da subunidade de sequestro é a mesma que a do agente terapêutico na forma libertável, o antagonista será misturado com o agente terapêutico, de modo que a separação entre os dois componentes é virtualmente impossível.
Será tida uma melhor compreensão da presente invenção e das suas várias vantagens a partir dos seguintes exemplos, dados por meio de ilustração.
EXEMPLOS
As preparações e experiências descritas abaixo foram efetivamente realizadas. Em determinados casos, no entanto, o tempo presente é utilizado.
Exemplo 1
Avaliação da formulação A. Aditivo de exclusão de caroa-neutralizacão (SLS)
Método de preparação: 1. Etilcelulose e sebacato de dibutilo foram dissolvidos em etanol e talco foi disperso na solução. 2. A dispersão de 1 foi pulverizada sobre esferas de açúcar num Wurster para formar esferas de açúcar revestidas com vedante. 3. Klucel LF e ácido ascórbico foram dissolvidos numa mistura a 20:80 de água e etanol. HC1 de naltrexona e talco foram dispersos na solução. 4. A dispersão de naltrexona de 3 foi pulverizada sobre esferas de açúcar revestidas de vedante de 2 num Wurster para formar núcleos de naltrexona. 5. Eudragit RS e sebacato de dibutilo foram dissolvidos em etanol e talco foi disperso na solução. 6. A dispersão de 5 foi pulverizada sobre os núcleos de naltrexona de 4 num Wurster para formar péletes de naltrexona. 7. Os péletes foram secos a 50 °C durante 48 horas. 8. Os péletes resultantes tinham uma espessura de revestimento de Eudragit RS de 47 pm.
Resultados da libertação de fármaco
Condições de dissolução: Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm, 1 hora em 500 ml de HC1 a 0,1 N seguida por 72 horas em 500 ml de tampão fosfato 0,05 M pH 7,5.
Conclusões: Os resultados são mostrados na Figura 1. A exclusão de SLS a partir do revestimento do pélete de Naltrexona (Eudragit RS) resulta na libertação rápida de naltrexona, com mais de 90 % de libertação em 24 horas. B. Quantidades variáveis de SLS (espessura do revestimento de Eudraait RS de 53 um)
Método de preparação: 1. Etilcelulose, lauril sulfato de sódio e sebacato de dibutilo foram dissolvidos em etanol, e depois talco e estearato de magnésio foram dispersos na solução. 2. A dispersão de 1 foi pulverizada sobre esferas de açúcar num Wurster para formar esferas de açúcar revestidas com vedante. 3. Klucel LF foi dissolvido numa mistura a 20:80 de água e etanol. Naltrexona e talco foram depois dispersos na solução. 4 . A dispersão de naltrexona de 3 foi depois pulverizada sobre esferas de açúcar revestidas de vedante de 2 num Wurster para formar núcleos de naltrexona. 5. Eudragit RS, lauril sulfato de sódio e sebacato de dibutilo foram dissolvidos em etanol, e talco foi disperso na solução. 6. A dispersão de 5 foi pulverizada sobre núcleos de naltrexona de 4 num Wurster para formar péletes de naltrexona. 7. Os péletes foram secos a 50 °C durante 13-16,5 horas. 8. Os péletes resultantes tinham uma espessura de revestimento de Eudragit RS de 51-53 pm.
Resultados da libertação de fármaco
Condições de dissolução: Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm, 72 horas em 500 ml de tampão fosfato 0,05 M pH 7,5 Conclusões: Os resultados são mostrados na Figura 2. A adição de uma pequena quantidade de SLS (1,6 % em p/p de Eudragit RS) resulta na neutralização da carga de Eudragit RS (teoricamente 20 % de neutralização) , e abranda significativamente a libertação de naltrexona. A adição adicional de SLS (3,2 % em p/p de Eudragit RS) conduz a uma neutralização de carga de Eudragit RS adicional (teoricamente 41 % de neutralização), e abranda dramaticamente a libertação de naltrexona. Uma quantidade ainda mais elevada de SLS (6,3 % em p/p de Eudragit RS) , no entanto, resulta numa libertação de naltrexona mais elevada, possivelmente devido ao efeito plastificante de SLS. 3. Niveis diferentes de SLS (espessura do revestimento de Eudragit RS de 65 pm)
Método de preparação 1. Etilcelulose, lauril sulfato de sódio e sebacato de dibutilo foram dissolvidos em etanol; talco e estearato de magnésio foram depois dispersos na solução. 2. A dispersão de 1 foi pulverizada sobre esferas de açúcar num Wurster para formar esferas de açúcar revestidas com vedante. 3. Klucel LF foi dissolvido numa mistura a 20:80 de água e etanol; HC1 de naltrexona e talco foram depois dispersos na solução. 4 . A dispersão de naltrexona de 3 foi depois pulverizada sobre esferas de açúcar revestidas de vedante de 2 num Wurster para formar núcleos de naltrexona. 5. Eudragit RS, lauril sulfato de sódio e sebacato de dibutilo foram dissolvidos em etanol; talco foi depois disperso na solução. 6. A dispersão de 5 foi pulverizada sobre núcleos de naltrexone de 4 num Wurster para formar péletes de naltrexona. 7. Os péletes foram secos a 50 °C durante 13-16,5 horas. 8. Os péletes resultantes tinham uma espessura de revestimento de Eudragit RS de 63-67 pm.
Resultados da libertação de fármaco
Condições de dissolução: Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm, 72 horas em 500 ml de tampão fosfato 0,05 M pH 7,5 Conclusões: Os resultados são mostrados na Figura 3. Conforme descrito anteriormente, existe uma razão ótima de SLS para Eudragit RS. B. Teor de talco em relação ao polímero Eudragit RS_
Método de preparação 1. Dissolver etilcelulose, lauril sulfato de sódio e sebacato de dibutilo em etanol; depois dispersar talco e estearato de magnésio na solução. 2. Pulverizar a dispersão de 1 sobre esferas de açúcar num Wurster para formar esferas de açúcar revestidas com vedante. 3. Dissolver Klucel LF numa mistura a 20:80 de água e etanol. Dispersar HC1 de naltrexona e talco na solução. 4. Pulverizar a dispersão de naltrexona de 3 sobre esferas de açúcar revestidas de vedante de 2 num Wurster para formar núcleos de naltrexona. 5. Dissolver Eudragit RS, lauril sulfato de sódio e sebacato de dibutilo em etanol. Dispersar talco na solução. 6. Pulverizar a dispersão de 5 sobre os núcleos de naltrexona de 4 num Wurster para formar péletes de naltrexona. 7. Os péletes são secos a 50 °C durante 13-16,5 horas. 8. Os péletes resultantes têm uma espessura de revestimento de Eudragit RS de 63-67 pm.
Resultados da libertação de fármaco
Condições de dissolução: Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm, 72 horas em 500 ml de tampão fosfato 0,05 M pH 7,5 Conclusões: Os resultados deste ensaio são mostrados na Figura 4, e demonstram que existe uma razão ótima de talco para Eudragit RS (aproximadamente 1:1). O talco aumenta a hidrofobicidade do revestimento de Eudragit RS, mas também reduz a integridade da película a altas quantidades. A Figura 5 demonstra o ponto de transição no comportamento da película. A Figura 6 demonstra que existe um ótimo distinto na relação entre a permeabilidade da película e o teor de talco quando se utiliza um núcleo de esfera de açúcar.
C. Efeitos de agentes de redução da pressão osmótica sobre o revestimento de Eudragit RS
Método de preparação: 1. Klucel LF ou HPMC (com ou sem ácido cítrico, ácido ascórbico e hidroxianisol butilado) foi dissolvido numa mistura a 20:80 de água e etanol; HC1 de naltrexona e talco foram dispersos na solução. 2. A dispersão de naltrexona de 1 foi pulverizada sobre esferas de açúcar num Wurster para formar núcleos de naltrexona. 3. Eudragit RS, lauril sulfato de sódio e sebacato de dibutilo foram dissolvidos em etanol; talco foi depois disperso na solução. 4. A dispersão de 3 foi pulverizada sobre núcleos de naltrexona de 2 num Wurster para formar péletes de naltrexona.
5. Os péletes de naltrexona foram secos a 50 °C durante 12 horas (RB 362-28 e RB 362-48) ou 65 horas (RB 362-67 e RB 362-65). 6. Os péletes resultantes tinham uma espessura de revestimento de Eudragit RS de 85-90 pm. 7. Cloreto de sódio e hipromelose foram depois dissolvidos em água. 8. HPMC foi dissolvido em água ou mistura de etanol e água. 9. Cloreto de sódio foi dissolvido na solução de HPMC de 8. 10. Açúcar de confeiteiro foi disperso na solução de HPMC de 8 . 11. Sulfato de morfina foi disperso na solução de HPMC de 8. 12 . a. Para RB 362-28, pulverizar sobre os péletes de naltrexona em 5 num rotor a solução de 8, seguida pela dispersão de 11, para formar núcleos de naltrexona-morfina. b. Para RB 362-48, pulverizar sobre os péletes de naltrexona em 5 num rotor a solução de 8, seguida pela dispersão de 10, seguida pela solução de 8, e seguida pela dispersão de 11, para formar núcleos de naltrexona-morfina. c. Para RB 362-67, pulverizar sobre os péletes de naltrexona em 5 num rotor a solução de 9, seguida pela dispersão de 10, seguida pela solução de 8, e seguida pela dispersão de 11, para formar núcleos de naltrexona-morfina. d. Para RB 362-65, pulverizar sobre os péletes de naltrexona em 5 num rotor a solução de 9, seguida pela solução de 8, e seguida pela dispersão de 11, para formar núcleos de naltrexona-morfina. 13. Etilcelulose, PEG 6000, Eudragit L100-55 e ftalato de dietilo foram dissolvidos em etanol e talco foi disperso na solução. 14. A dispersão de 13 foi pulverizada sobre núcleos de naltrexona-morfina em 12 para formar péletes de naltrexona-morfina.
Resultados da libertação de fármaco:
Condições de dissolução: Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm, 72 horas em 500 ml de tampão fosfato 0,05 M pH 7,5; ou, método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm, 1 hora em HC1 a 0,1 N, seguida por 72 horas em tampão fosfato a 0,05 M pH 7,5 Resultados:
Conclusões: O açúcar tem um efeito prejudicial sobre a libertação de NT. A utilização de NaCl/HPMC proporciona o perfil de libertação de NT desejado. II. Prova do conceito do estudo, 16 mg de HC1 de naltrexona (20-727-1N)_
A. Método de preparação - 1. Dissolver Klucel LF numa mistura a 20:80 de água e etanol. Dispersar HC1 de naltrexona e talco na solução. 2. Pulverizar a dispersão de naltrexona de 1 sobre esferas de açúcar (para PI-1460) ou Cellets (para PI-1461) num Wurster para formar núcleos de naltrexona. 3. Dissolver Eudragit RS, lauril sulfato de sódio e sebacato de dibutilo em etanol. Dispersar talco, na solução. 4. Pulveriza-se a dispersão de 3 sobre os núcleos de naltrexona de 2 num Wurster para formar péletes de naltrexona. 5. Os péletes de naltrexona são secos numa estufa a 50 °C durante 12 horas. 6. Os péletes resultantes têm uma espessura do revestimento de Eudragit RS de 90 pm (para PI-1460) e 60 pm (para PI-1461) . 7. Os péletes são preenchidos em cápsulas. B. Libertação de fármaco in vitro - Método - Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm; 1 hora em HC1 a 0,1 N, depois 72 horas em tampão fosfato 0,05 M pH 7,5 Resultados - Percentagem de libertação de NT a 73 horas para PI-1460 = 2 % Percentagem de NT libertada às 73 horas para PI-1461 = 0 % C. Bioestudo in vivo -
Um estudo piloto de dose única, aberto, de dois períodos em 26 indivíduos saudáveis sob condições de jejum:
Período 1: Líquido oral contendo 16 mg de naltrexona (N=26) Período 2: 2 cápsulas de PI-1460 (N=13) ou PI-1461 (N=13)
Amostras de sangue foram recolhidas antes da administração das doses e desde 0,5 até 72 horas depois da administração, e analisadas quanto aos níveis plasmáticos de naltrexona e 6-beta-naltrexol. O limite da quantificação foi de 20,0 pg/ml para naltrexona e 0,250 pg/ml para 6-beta-naltrexol. Os dados são mostrados nas Figuras 7-10.
Resumo dos resultados farmacocinéticos -
D. Conclusão - 1. Os níveis plasmáticos de 6-beta-naltrexol proporcionam um indicador mais fiável da biodisponibilidade que os níveis plasmáticos de NT, devido aos seus níveis plasmáticos mais elevados e sensibilidade analítica superior. 2. Ao utilizar a razão AUCiast das cápsulas para solução como indicador da libertação cumulativa de NT in vivo, é observado um sequestro significante de naltrexona às 72 horas sob condição de jejum. A utilização de Cellets como núcleos de semente resultou na observação de uma libertação de NT in vivo três vezes maior do que com o açúcar. Contudo, os péletes de NT utilizando Cellet têm uma espessura de revestimento de RS inferior do que o açúcar (60 pm frente a 90 pm), dado que a 60 μιη, os péletes de NT com Cellet têm um desempenho de dissolução in vitro ligeiramente melhor do que os péletes de NT com açúcar a 90 pm. III. Estudo de Otimização N. ° 1, Sulfato de morfina e Naltrexona 60 mcr/2,4 mg- (ALPH-KNT-002)
A. Método de preparação - 1. Dissolver Klucel LF, ácido cítrico, ácido ascórbico e hidroxianisol butilado numa mistura a 20:80 de água e etanol. Dispersar HC1 de naltrexona e talco na solução. 2. Pulverizar a dispersão de naltrexona de 1 sobre Cellets num Wurster para formar núcleos de naltrexona. 3. Dissolver Eudragit RS, lauril sulfato de sódio e sebacato de dibutilo em etanol. Dispersar talco na solução. 4. Pulveriza-se a dispersão de 3 sobre os núcleos de naltrexona de 2 num Wurster para formar péletes de naltrexona. 5. Os péletes de naltrexona são secos a 50 °C durante 48 horas. 6. Os péletes resultantes têm uma espessura do revestimento de Eudragit RS de 60 pm para PI-1462 e 90 yun para PI-1463. 7. Dissolver cloreto de sódio e hipromelose em água. 8 . Dissolver hipromelose em mistura a 10:90 de água e etanol. Dispersar sulfato de morfina na solução. 9. Pulverizar a solução de 7 seguida pela dispersão de 8 sobre os péletes de naltrexona em 5 num rotor para formar núcleos de naltrexona-morfina. 10. Dissolver etilcelulose, PEG 6000, Eudragit L100-55 e ftalato de dietilo em etanol. Dispersar talco na solução. 11. Pulverizar a dispersão de 10 sobre núcleos de naltrexona-morfina em 9 para formar péletes de naltrexona-morfina. 12. Os péletes são preenchidos em cápsulas. B. Libertação de fármaco in vitro - Método Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm 1 hora em HC1 a 0,1 N, depois 72 horas em tampão fosfato a 0,05 M pH 7,5 Resultados
Percentagem de NT libertada às 73 horas para PI-1465 = 0 %
Percentagem de NT libertada às 73 horas para PI-1463 = 0 % C. Estudo in vivo
Este é um estudo de dose única, aberto e de período único no qual dois grupos de oito indivíduos receberam uma dose de PI-1462 ou PI-1463 sob condição de jejum. Amostras sanguíneas foram recolhidas antes da administração das doses e às 0,5 até 168 horas pós-dose. Os limites da quantificação são 4,00 pg/ml para a naltrexona e 0,250 pg/ml para 6-beta-naltrexol. Os dados são mostrados nas Figuras 11-12. 2. Resumo dos parâmetros farmacocinéticos
3. Conclusão a. Os níveis plasmáticos de 6-beta-naltrexol proporcionam uma indicação mais consistente da biodisponibilidade do que a naltrexona. b. Existe uma libertação in vivo significante em ambas as formulações, como indicado pela biodisponibilidade relativa com base nas razões de AUO. Uma espessura de revestimento de 90 pm resulta numa menor libertação do que 60 pm. Comparando PI-1463 (Opt n.° 1) com PI-1461 (POC), o revestimento de morfina/NaCl/Kadian ER sobre o pélete de naltrexona provoca um aumento de mais de três vezes na libertação de NT. c. Uma duração do estudo de 7 dias permite que o 6-beta-naltrexol regresse aos valores de linha de referência. d. Claramente não existe correlação in vitro/in vivo relativamente à libertação de NT, utilizando um sistema tampão convencional. A dissolução in vitro mostra uma libertação de NT de 0 % no final de 72 horas, mas os dados in vivo revelam uma libertação de NT significativa. IV. Estudos de Otimização n.° 2 e n.° 3, sulfato de morfina e HC1 de naltrexona 60 mg/2,4 mg (20-778-1N e 20-779-1N)
A. Método de preparação - 1. Dissolver etilcelulose e sebacato de dibutilo em etanol, depois dispersa-se talco e estearato de magnésio na solução. 2. Pulverizar a dispersão de 1 sobre esferas de açúcar num Wurster para formar esferas de açúcar revestidas com vedante (espessura do revestimento de vedação de 25 pm) . 3. Dissolver Klucel LF, ácido cítrico, ácido ascórbico e hidroxianisol butilado numa mistura a 20:80 de água e etanol.
Dispersar HC1 de naltrexona e talco na solução. 4. Pulverizar a dispersão de naltrexona de 3 sobre esferas de açúcar revestidas de vedante de 2 num Wurster para formar núcleos de naltrexona. 5. Dissolver Eudragit RS, lauril sulfato de sódio e sebacato de dibutilo em etanol. Dispersar talco na solução. 6. Pulverizar a dispersão de 5 sobre os núcleos de naltrexona de 4 num Wurster para formar péletes de naltrexona. 7. Os péletes de naltrexona são secos a 50 °C durante 48 horas. 8. Os péletes resultantes têm uma espessura do revestimento de Eudragit RS de 90 pm para PI-1465 e 120 pm para PI-1466. 9. Dissolver cloreto de sódio e hipromelose em água. 10 . Dissolver hipromelose em mistura a 10 : 90 de água e etanol. Dispersar sulfato de morfina na solução. 11. Pulverizar a solução de 9 seguida pela dispersão de 10 sobre os péletes de naltrexona em 7 num rotor para formar núcleos de naltrexona-morfina. 12. Dissolver etilcelulose, PEG 6000, Eudragit L100-55 e ftalato de dietilo em etanol. Dispersar talco na solução. 13. Pulverizar a dispersão de 12 sobre núcleos de naltrexona-morfina em 11 para formar péletes de naltrexona-morfina. 14. Os péletes são preenchidos em cápsulas. B. Libertação de fármaco in vitro - 1. Método Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm 1 hora em HC1 a 0,1 N, depois 72 horas em tampão fosfato a 0,05 M pH 7,5 Resultados
Percentagem de NT libertada às 73 horas para PI-1465 = 1 % Percentagem de NT libertada às 73 horas para PI-1465 = 0% 2. Método Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm 72 horas em Triton X-100 a 0,2 %/acetato de sódio a 0,2 %/HCl a 0,002 N, pH 5,5
Os dados são mostrados na Figura 13. C. Estudo in vivo n.° 1
Este é um estudo de dose única, aberto e de período único no qual dois grupos de oito indivíduos receberam uma dose de PI-1465 ou PI-1466 sob condição de jejum. Amostras sanguíneas foram recolhidas antes da administração das doses e às 0,5 até 168 horas pós-dose. Os limites da quantificação são 4,00 pg/ml para a naltrexona e 0,250 pg/ml para 6-beta-naltrexol. Os dados são mostrados nas Figuras 14-15. 2. Resumo dos parâmetros farmacocinéticos
3. Conclusões a. A presença de tensioativo no meio de dissolução (segundo método de libertação de fármaco in vitro) proporciona uma melhor correlação in vitro-in vivo do que o tampão isoladamente (primeiro método de libertação de fármaco in vitro) . b. Péletes de NT com Kadian (camada adicional de revestimento de NaCl/morfina/Kadian ER sobre os péletes de naltrexona) tiveram uma libertação de naltrexona in vivo superior do que os péletes de naltrexona isoladamente. PI-1465 contendo o revestimento de vedação e a mesma espessura de revestimento dos péletes de naltrexona que PI-1460 de POC sem revestimento de vedação (90 pm) , teve uma libertação de naltrexona de mais de 5 vezes. Mesmo um aumento na espessura do revestimento dos péletes de naltrexona para 120 pm (PI-1466) deu ainda o dobro da libertação de naltrexona. D. Estudo in vivo n.° 2
Este é um estudo de dose única, aberto e de período único no qual quatro grupos de quatro indivíduos saudáveis receberam uma dose única de PI-1465 ou PI-1466 sob condições de jejum ou alimentação. Amostras sanguíneas foram recolhidas antes da administração das doses e às 0,5 até 168 horas pós-dose. Os limites da quantificação são 4,00 pg/ml para a naltrexona e 0. 250 pg/ml para 6-beta-naltrexol. Os dados são mostrados nas Figuras 16-17. 1. Resumo dos parâmetros farmacocinéticos a. Naltrexona_
2. Conclusão a. Existe um efeito do alimento significativo, onde o tempo de atraso foi diminuído e a libertação de NT foi aumentada na presença de alimento. Existe um aumento de duas vezes na libertação de NT para PI-1465 e aumento de 1,5 vezes para PI-1466 na presença de alimento. b. Existe alguma variabilidade entre grupos de indivíduos. Comparando PI-1466 em ambos os estudos in vivo n.° 1 e n.° 2, embora tenha sido utilizado o mesmo produto, para a condição de jejum, existiu uma diferença de duas vezes na AUC. Para PI-1465, a AUC foi semelhante entre os dois estudos. V. Estudo de Otimização N.° 4, sulfato de morfina e HC1 de naltrexona 60 mg/4,8 mg (20-780-1N)
A. Método de preparação 1. Dissolver etilcelulose e sebacato de dibutilo em etanol, depois dispersa-se talco e estearato de magnésio na solução. 2. Pulverizar a dispersão de 1 sobre esferas de açúcar num Wurster para formar esferas de açúcar revestidas com vedante (revestimento de vedação de 50 pm). 3. Dissolver Klucel LF e ácido ascórbico numa mistura a 20:80 de água e etanol. Dispersar HC1 de naltrexona e talco na solução. 4. Pulverizar a dispersão de naltrexona de 3 sobre esferas de açúcar revestidas de vedante de 2 num Wurster para formar núcleos de naltrexona. 5. Dissolver Eudragit RS, lauril sulfato de sódio e sebacato de dibutilo em etanol. Dispersar talco na solução. 6. Pulverizar a dispersão de 5 sobre os núcleos de naltrexona de 4 num Wurster para formar péletes de naltrexona. 7. Os péletes de naltrexona são secos a 50 °C durante 48 horas. 8. Os péletes resultantes têm uma espessura do revestimento de Eudragit RS de 150 pm para PI-14905 PI-1496. 9. (Apenas para PI-1495) Dissolver cloreto de sódio e hipromelose em água. 10 . Dissolver hipromelose em mistura a 10 : 90 de água e etanol. Dispersar sulfato de morfina na solução. 11. (Apenas para PI-1495) Pulverizar a solução de 9 seguida pela dispersão de 10 sobre os péletes de naltrexona em 7 num rotor para formar núcleos de naltrexona-morfina. 12. (Apenas para PI-1496) Pulverizar a dispersão de 10 sobre os péletes de naltrexona em 7 num rotor para formar núcleos de naltrexona-morfina. 13. Dissolver etilcelulose, PEG 6000, Eudragit L100-55 e ftalato de dietilo em etanol. Dispersar talco na solução. 14. Pulverizar a dispersão de 12 sobre núcleos de naltrexona-morf ina em 11 ou 12 para formar péletes de naltrexona-morfina. 15. Os péletes são preenchidos em cápsulas. B. Libertação de fármaco in vitro - 1. Método Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm 1 hora em HC1 a 0,1 N, depois 72 horas em tampão fosfato a 0,05 M pH 7,5 Resultados
Percentagem de NT libertada às 73 horas para PI-1495 = 0 %
Percentagem de NT libertada às 73 horas para PI-1496 = 0 % 2. Método Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm 72 horas em Triton X-100 a 0,2 %/acetato de sódio a 0,2 %/HCl a 0,002 N, pH 5,5 Resultados
Percentagem de NT libertada às 73 horas para PI-1495 = 0 %
Percentagem de NT libertada às 73 horas para PI-1496 = 0 % C. Estudo in vivo
Este é um estudo de dose única, aberto e de dois períodos no qual dois grupos de oito indivíduos receberam uma dose de PI-1465 ou PI-1496. Cada indivíduo recebeu uma sequência de tratamento atribuída com base num regime aleatório sob condições em jejum e não em jejum. Amostras sanguíneas foram recolhidas antes da administração das doses e às 0,5 até 168 horas pós-dose. Os limites da quantificação são 4,00 pg/ml para a naltrexona e 0,250 pg/ml para 6-beta-naltrexol. Os dados são mostrados nas Figuras 18-19. 2. Resumo dos parâmetros farmacocinéticos a. Naltrexona
b. Níveis de 6-beta-Naltrexol
3. Conclusão a. Péletes de NT com Radian com uma espessura de revestimentos dos péletes de naltrexona de 150 pm tiveram uma libertação de naltrexone comparável com os péletes de NT com uma espessura de revestimento de 90 pm. Esta libertação de NT comparável também pode ser atribuída à presença de um revestimento de vedação de 50 pm sobre as esferas de açúcar utilizadas nos péletes de NT com Kadian. b. Foi observado um sequestro de NT significativo, em ambos os estados de jejum (>97 %) e alimentado (>96 %). c. Péletes de NT com Kadian contendo cloreto de sódio imediatamente acima do revestimento dos péletes de naltrexona (PI-1495) tiveram metade da libertação de naltrexona em comparação com os péletes de NT com Kadian sem cloreto de sódio (PI-1496), consistente com os resultados in vitro. d. É novamente observado um efeito do alimento. O tempo de atraso foi significativamente reduzido. VI. Estudo de Otimização N.° 5, sulfato de morfina e HC1 de naltrexona 60 mg/2,4 mg (20-903-AU)__
A. Método de preparação - 1. Dissolver etilcelulose e sebacato de dibutilo em etanol, depois dispersa-se talco e estearato de magnésio na solução. 2. Pulverizar a dispersão de 1 sobre esferas de açúcar num Wurster para formar esferas de açúcar revestidas com vedante (revestimento de vedação de 50 pm). 3. Dissolver Klucel LF e ácido ascórbico numa mistura a 20:80 de água e etanol. Dispersar HC1 de naltrexona e talco na solução. 4. Pulverizar a dispersão de naltrexona de 3 sobre esferas de açúcar revestidas de vedante de 2 num Wurster para formar núcleos de naltrexona. 5. Dissolver Eudragit RS, lauril sulfato de sódio e sebacato de dibutilo em etanol. Dispersar talco na solução. 6. Pulverizar a dispersão de 5 sobre os núcleos de naltrexona de 4 num Wurster para formar péletes de naltrexona. 7. Os péletes de naltrexona são secos a 50 °C durante 48 horas. 8. Os péletes resultantes têm uma espessura de revestimento de Eudragit RS de 150 pm. 9. Dissolver cloreto de sódio e hipromelose em água. 10 . Dissolver hipromelose em mistura a 10 : 90 de água e etanol. Dispersar sulfato de morfina na solução. 11. Pulverizar a solução de 9 seguida pela dispersão de 10 sobre os péletes de naltrexona em 7 num rotor para formar núcleos de naltrexona-morfina. 12. Dissolver etilcelulose, PEG 6000, Eudragit L100-55 e ftalato de dietilo em etanol. Dispersar talco na solução. 13. Pulverizar a dispersão de 12 sobre núcleos de naltrexona-morf ina em 11 ou 12 para formar péletes de naltrexona-morfina. 14. Os péletes são preenchidos em cápsulas. B. Libertação de fármaco in vitro - 1. Método Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm 1 hora em HC1 a 0,1 N, depois 72 horas em tampão fosfato a 0,05 M pH 7,5 Resultados
Percentagem de NT libertada às 73 horas para = 0 % 2. Método Método das pás da USP a 37 °C e 100 rpm 72 horas em Triton X-100 a 0,2 %/acetato de sódio a 0,2 %/HCl a 0,002 N, pH 5,5 Resultados
Percentagem de NT libertada às 73 horas = 0% C. Estudo in vivo
Este é um estudo de dose única, aberto e de dois períodos no qual oito indivíduos foram randomizados para receber uma dose de PI-1510 sob o estado de jejum ou alimentação durante o Período de Estudo 1 e alternaram o estado de jejum e alimentação durante o Período de Estudo 2. Amostras sanguíneas foram recolhidas antes da administração das doses e às 0,5 até 168 horas pós-dose. Os limites da quantificação são 4,00 pg/ml para a naltrexona e 0,250 pg/ml para 6-beta-naltrexol. Os dados são mostrados nas Figuras 20 e 21. 2. Resumo dos parâmetros farmacocinéticos a. Níveis de 6-beta-Naltrexol
3. Conclusão a. PI-1510 e PI-1495 são comparáveis. A redução na carga de naltrexona nos péletes (de 1,5 % em PI-1495 até 0,7 % em PI-1510) não parece afetar a libertação de NT. b. Foi observado um sequestro de NT significativo, em ambos os estados de jejum (>96 %) e alimentado (>95 %). c. O efeito do alimento observado foi modesto em termos da libertação total de NT. Contudo, o tempo de atraso foi significativamente reduzido na presença de alimento. Existiram indivíduos com múltiplos picos de libertação. VII. Resumo da libertação de NT de todos os estudos in vivo BA (Cmáx= = Biodisponibilidade relativa com base em Cmáx = Razão ajustada à dose de Cmáx (pélete NT/KNT) para Cmáx (sol. NT) BA (AUC last) = Biodisponibilidade relativa com base em AUC last = Razão ajustada à dose de AUC last (pélete NT/KNT) para AU BA (AUC inf) = Biodisponibilidade relativa com base em AUC inf = Razão ajustada à dose de AUC inf (pélete NT/KNT) A libertação total de NT cumulativa in vivo pode ser extrapolada a partir de cálculos de BA (AUC inf) a partir dos níveis olasmáticos de 6-beta-naltrexol
Embora a presente invenção tenha sido descrita em termos das formas de realização preferidas, entende-se que ocorrerão variações e modificações para os peritos na especialidade. Como tal, pretende-se que as reivindicações anexas cubram todas tais variações equivalentes que são incluídas no âmbito da invenção como reivindicada.
Parágrafos da invenção 1. Uma composição farmacêutica multicamada que compreende um agonista e um antagonista do mesmo, em que o agonista e o antagonista não estão em contacto um com o outro na forma intata da composição, em que o agonista é substancialmente libertado e o antagonista é substancialmente sequestrado depois da administração a um ser humano. 2. Uma composição farmacêutica do parágrafo 1 em que o agonista e antagonista são separados um do outro por um revestimento de vedação que compreende um polímero de sequestro. 3. Uma composição farmacêutica do parágrafo 2 em que o revestimento de vedação compreende um aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro. 4. Uma composição farmacêutica do parágrafo 2 em que o revestimento de vedação compreende adicionalmente um aditivo neutralizante da carga. 5. Uma composição farmacêutica do parágrafo 1 em que o agonista e antagonista são separados um do outro por um revestimento de vedação compreendendo um polímero de sequestro, um aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro e um aditivo neutralizante da carga. 6. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 2 a 5 em que o polímero de sequestro é Eudragit® RS. 7. Uma composição farmacêutica dos parágrafos 3, 5 ou 6 em que o aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro é talco. 8. Uma composição farmacêutica dos parágrafos 4, 5 ou 6 em que o aditivo neutralizante da carga é lauril sulfato de sódio . 9. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 1 a 8 em que a composição compreende pelo menos uma primeira camada que compreende um agonista e uma segunda camada compreendendo um antagonista do mesmo, e em que a primeira e segunda camadas são fisicamente separadas uma da outra por uma terceira camada. 10. Uma composição farmacêutica do parágrafo 9 em que a primeira camada é externa em relação à segunda camada. 11. Uma composição farmacêutica do parágrafo 9 ou 10 e que a terceira camada inclui pelo menos um polímero de sequestro, e opcionalmente inclui um aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro, um aditivo neutralizante da carga, ou ambos, e em que a razão de peso por peso do aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro ou aditivo neutralizante da carga em relação ao polímero de sequestro na terceira camada é tal que não mais de 10 % do antagonista é libertado a partir da composição como determinado utilizando o método das pás da USP a 37 °C, 100 rpm, com incubação num tampão contendo um tensioativo. 12. Uma composição farmacêutica do parágrafo 9 ou 10 e que a terceira camada inclui pelo menos um polímero de sequestro, e opcionalmente inclui um aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro, um aditivo neutralizante da carga, ou ambos, em que a razão de peso por peso do aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro ou aditivo neutralizante da carga em relação ao polímero de sequestro na terceira camada é tal que não mais de aproximadamente 10 % do antagonista é libertado a partir da composição in vivo após a administração a um paciente. 13. Uma composição farmacêutica do parágrafo 9 ou 10 e que a terceira camada inclui pelo menos um polímero de sequestro, e opcionalmente inclui um aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro, um aditivo neutralizante da carga, ou ambos, em que a razão de peso por peso do aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro ou aditivo neutralizante da carga em relação ao polímero de sequestro na terceira camada é tal que não mais de aproximadamente 10 % do antagonista é libertado a partir da composição in vivo após a administração a um paciente como determinado pela medição dos níveis plasmáticos de 6-beta naltrexol. 14. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 9 ou 10 em que a terceira camada inclui pelo menos um polímero de sequestro, e opcionalmente inclui um aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro, um aditivo neutralizante da carga, ou ambos, em que a razão de peso por peso do aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro ou aditivo neutralizante da carga em relação ao polímero de sequestro na terceira camada é tal que não mais do que aproximadamente 10 % do antagonista é libertado a partir da composição in vivo após a administração a um paciente no estado alimentado. 15. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 9 a 14 em que a terceira camada compreende um polímero de sequestro e um aditivo neutralizante da carga presente como menos de aproximadamente 4 % numa base de peso por peso em relação ao polímero de sequestro. 16. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 9 a 15 em que a terceira camada compreende um polímero de sequestro e um aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro a aproximadamente uma razão de 1:1 numa base de peso por peso em relação ao polímero de sequestro. 17 . Uma composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 9 a 16 em que a terceira camada compreende um polímero de sequestro, um aditivo neutralizante da carga e um aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro em que o aditivo neutralizante da carga está presente como menos de aproximadamente 4 % numa base de peso por peso em relação ao polímero de sequestro e o aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro está presente aproximadamente numa razão de 1:1 numa base de peso por peso em relação ao polímero de sequestro. 18 . Uma composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 9 a 17 em que a terceira camada compreende o aditivo neutralizante da carga lauril sulfato de sódio como menos de aproximadamente 4 % numa base de peso por peso em relação ao primeiro polímero de sequestro. 19. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 9 a 18 em que a terceira camada compreende o aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro talco a aproximadamente uma razão de 1:1 numa base de peso por peso em relação ao polímero de sequestro. 20 . Uma composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 9 a 19 que compreende adicionalmente um agente de regulação da pressão osmótica dentro da primeira camada. 21. Uma composição farmacêutica do parágrafo 20 em que o agente de regulação da pressão osmótica é cloreto de sódio. 22. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 1 a 21 que compreende adicionalmente um veículo de libertação sustentada que confere propriedades de libertação sustentada ao agonista. 23. Uma composição farmacêutica do parágrafo 22 em que o veículo de libertação sustentada é Eudragit L100-55. 24. Uma composição farmacêutica que compreende um antagonista em contacto direto com um revestimento de vedação, um agonista em contacto direto com o revestimento de vedação e um polímero de sequestro, mas não o antagonista, em que o antagonista e agonista estão presentes dentro de uma única unidade farmacêutica multicamada. 25. Uma composição farmacêutica que compreende uma unidade de dosagem farmacêutica que consiste essencialmente de uma esfera multicamada compreendendo um antagonista e um agonista que não estão em contacto direto um com o outro. 26. Uma composição farmacêutica que compreende uma pluralidade de unidades farmaceuticamente ativas em que cada unidade compreende um antagonista, um agonista, um revestimento de vedação e um polímero de sequestro em que o antagonista e o agonista não estão em contacto direto um com o outro. 27. Uma composição farmacêutica que compreende um material de suporte farmaceuticamente inerte, um antagonista em contacto direto com o material de suporte, um revestimento de vedação em contacto direto com o antagonista e um agonista e um polímero de sequestro em contacto direto com o agonista. 28. Uma composição farmacêutica que compreende um antagonista indireta e fixamente ligado a um agonista de modo que a interrupção física da forma farmacêutica intacta faz com que o antagonista e agonista sejam misturados em conj unto. 29. Uma composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 2 a 24 e 26 em que um aditivo neutralizante da carga está em mistura com o polímero de sequestro numa quantidade suficiente para diminuir a quantidade do antagonista libertado a partir da composição in vivo. 30. Uma composição farmacêutica do parágrafo 29 em que o aditivo neutralizante da carga é lauril sulfato de sódio. 31. A composição farmacêutica do parágrafo 31 em que a quantidade de aditivo neutralizante da carga em relação à quantidade de polímero de sequestro numa base de peso por peso é aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 1-2 %, aproximadamente 2-3 %, aproximadamente 3-4 % ou aproximadamente 4-5 %. 32. A composição farmacêutica do parágrafo 31 em que a quantidade de aditivo neutralizante da carga em relação à quantidade de polímero de sequestro é aproximadamente 1 até aproximadamente 3 %. 33. A composição farmacêutica do parágrafo 31 em que a quantidade de aditivo neutralizante da carga em relação à quantidade de polímero de sequestro é aproximadamente 3,2 %. 34. A composição farmacêutica do parágrafo 31 em que a quantidade de aditivo neutralizante da carga em relação à quantidade de polímero de sequestro é aproximadamente 3,4 %. 35. A composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 1 a 34 que compreende adicionalmente um aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro numa quantidade suficiente para diminuir a quantidade de antagonista libertado a partir da composição in vivo. 36. A composição farmacêutica do parágrafo 35 em que o aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro está presente como mais de aproximadamente 66 % e menos do que aproximadamente 150 % da quantidade de polímero de sequestro numa base de peso por peso. 37 . A composição farmacêutica do parágrafo 35 em que o aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro está presente aproximadamente na mesma quantidade que o polímero de sequestro numa base de peso por peso. 38. A composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 35-37 em que o aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro é talco. 39. A composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 2 a 24 e 26 em que ambos um aditivo neutralizante da carga e um aditivo de potenciação da hidrofobicidade do polímero de sequestro estão presentes numa quantidade suficiente para diminuir a quantidade de antagonista libertado a partir da Composição in vivo. 40. A composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 1-39 em que o polímero de sequestro compreende Eudragit RS. 41. A composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 1 a 40 em que o agonista está numa forma de libertação controlada. 42. A composição farmacêutica do parágrafo 41 em que o agonista está em contacto com um polímero de sequestro. 43. A composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 1 a 42 em que o antagonista não é substancialmente libertado in vivo após a administração a um paciente. 44. A composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 1 a 42 em que o antagonista não é substancialmente libertado in vivo após a administração a um paciente no estado alimentado. 45. A composição farmacêutica do parágrafo 43 ou 44 em que menos de aproximadamente 10 % do antagonista é libertado. 46. A composição farmacêutica do parágrafo 43 ou 44 em que menos de aproximadamente 5% do antagonista é libertado. 47. A composição farmacêutica do parágrafo 43 ou 44 em que menos de aproximadamente 3% do antagonista é libertado. 48. A composição farmacêutica do parágrafo 43 ou 44 em que a libertação do antagonista é determinada medindo os níveis plasmáticos de naltrexona. 49. A composição farmacêutica do parágrafo 43 ou 44 em que a libertação do antagonista é determinada medindo os níveis plasmáticos de 6-beta-naltrexol. 50. A composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 1 a 49 em que o antagonista é um antagonista opioide. 51. A composição farmacêutica do parágrafo 50 em que o antagonista opioide é selecionado a partir do grupo que consiste em naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina e levalorfano. 52. A composição farmacêutica do parágrafo 51 em que o antagonista opioide é naltrexona. 53. A composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 1 a 52 em que o agonista é um agonista opioide. 54. A composição farmacêutica do parágrafo 53 em que o agonista opioide é selecionado a partir do grupo que consiste em morfina, hidromorfona, hidrocodona e oxicodona. 55. A composição farmacêutica do parágrafo 54 em que o agonista opioide é morfina. 56. Um método para correlacionar a quantidade de naltrexona libertada a partir de uma composição farmacêutica compreendendo naltrexona através da medição dos níveis plasmáticos de 6-beta-naltrexol. 57. Um método para medir a quantidade de antagonista ou derivado do mesmo numa amostra biológica, o antagonista ou derivado tendo sido libertado a partir de uma composição farmacêutica in vivo, o método compreendendo o método de pás da USP a 37 °C, 100 rpm, mas que compreende adicionalmente incubação num tampão contendo um tensioativo. 58. O método do parágrafo 57 em que o tensioativo é Triton X-100 . 59. O método do parágrafo 58 em que o tampão é Triton X-100 a 0,2 %, acetato de sódio a 0,2 %, HC1 a 0,002 N, pH 5,5. 60. O método de qualquer um dos parágrafos 56 a 59 em que o antagonista ou derivado é naltrexona ou 6-beta-naltrexol. 61. O método do parágrafo 60 em que o derivado é 6-beta-naltrexol. 62. Um método para preparar uma composição farmacêutica que compreende aderir um antagonista a um material de suporte farmaceuticamente inerte, revestir o antagonista com um revestimento de vedação, revestir o revestimento de vedação com um agonista e revestir o agonista com um polímero de sequestro. 63. O método do parágrafo 62 em que o polímero de sequestro proporciona uma função de libertação controlada em relação ao agonista. 64. Um método de fabrico de uma composição farmacêutica de qualquer um dos parágrafos 1 a 56 em que: um antagonista é aplicado a um material de núcleo inerte para formar uma camada interna; um revestimento de vedação é depois aplicado sobre a camada interna; e, uma composição que compreende um agonista é depois aplicada sobre o revestimento de vedação. 65. 0 método do parágrafo 64 em que uma camada adicional contendo um agente de bloqueio é aplicada sobre a camada de agente ativo. 66. 0 método do parágrafo 64 em que o núcleo é hidrossolúvel. 67. Uma composição farmacêutica multicamada que compreende um agonista e um antagonista dentro de diferentes camadas da composição, em que pelo menos 90 % do antagonista é sequestrado durante pelo menos 24 horas após administração a um ser humano. 68. Uma composição farmacêutica multicamada que compreende um agonista e um antagonista dentro de diferentes camadas da composição, em que pelo menos 95% do antagonista é sequestrado durante pelo menos 24 horas após administração a um ser humano. 69. A composição de qualquer dos parágrafos 67 ou 68 em que o antagonista é um antagonista opioide. 70. A composição do parágrafo 69 em que o antagonista é selecionado a partir do grupo que consiste em naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina levalorfano, derivados ou complexos dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 71. A composição do parágrafo 70 em que o antagonista é naltrexona. 72. A composição de qualquer dos parágrafos 67 ou 68 em que o agonista é um opioide. 73. A composição do parágrafo 72 em que o opioide é selecionado a partir do grupo que consiste em alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, quetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, profetazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, derivados dos mesmos, complexos dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 74. A composição do parágrafo 73 em que o agonista é morfina. 75. A composição de qualquer dos parágrafos 67 ou 68 em que o antagonista é um antagonista opioide e o agonista é um opioide. 76. A composição do parágrafo 75 em que o antagonista é naltrexona e o agonista é morfina. 77. Uma composição farmacêutica que compreende naltrexona dentro de uma subunidade de sequestro e morfina em contacto com a subunidade, mas não a naltrexona, em que a administração da composição a um ser humano resulta na libertação de substancialmente toda a morfina a partir da composição, mas menos do que 10 % da naltrexona a partir da composição no espaço de 24 horas de administração. 78. Uma composição farmacêutica que compreende naltrexona dentro de uma subunidade de sequestro e morfina em contacto com a subunidade, mas não a naltrexona, em que a administração da composição a um ser humano resulta na libertação de substancialmente toda a morfina a partir da composição, mas menos do que 5% da naltrexona a partir da composição no espaço de 24 horas de administração. 79. A composição farmacêutica de qualquer dos parágrafos 77 ou 78 em que a libertação de naltrexona é determinada através da medição da quantidade de 6-beta-naltrexona no plasma do ser humano.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uma subunidade de sequestro que compreende: a. um núcleo; b. uma camada que reveste o núcleo compreendendo um antagonista opioide que é naltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; c. uma camada de polímero de sequestro que reveste a dita naltrexona, em que a camada de polímero compreende um polímero acrílico, um tensioativo neutralizante de carga e talco, em que o polímero acrílico é Eudragit® RS e em que o talco está presente numa quantidade de 75 % a 125 % numa base de p/p em relação à quantidade do polímero acrílico.
  2. 2 . A subunidade de sequestro de acordo com a reivindicação 1, em que o tensioativo é selecionado a partir do grupo que consiste em lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, dioctilssulfosuccinato de sódio, lauril sarcosinato de sódio e metil cocoil taurato de sódio, lauril sulfato de magnésio, dioctilssulfosuccinato de sódio e dodecilbenzenossulfonato de sódio.
  3. 3. A subunidade de sequestro de acordo com a reivindicação 2, em que o tensioativo é lauril sulfato de sódio.
  4. 4. A subunidade de sequestro de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o tensioativo está presente numa quantidade inferior a 6,3 %, numa base de p/p, em relação à quantidade do polímero presente.
  5. 5. A subunidade de sequestro de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o polímero de sequestro e o talco estão presentes a uma razão de cerca de 1:1 numa base de p/p.
  6. 6. A subunidade de sequestro de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que pelo menos 95 % do antagonista opioide é sequestrado durante pelo menos 72 horas depois da administração a um ser humano.
  7. 7. Uma composição farmacêutica que compreende uma pluralidade de subunidades de sequestro de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 e que compreende adicionalmente um agonista opioide na forma libertável.
  8. 8. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que o agonista opioide está sob a forma de uma subunidade de agente terapêutico separado.
  9. 9. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 ou 8 em que o dito agonista opioide é oxicodona, morfina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  10. 10. Uma forma farmacêutica oral que compreende uma pluralidade de subunidades de sequestro de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em combinação com uma subunidade de agente terapêutico separada, em que a subunidade de agente terapêutico compreende um agente terapêutico na forma libertável.
  11. 11. A forma farmacêutica oral de acordo com a reivindicação 10, em que o dito agente terapêutico é um agonista opioide selecionado a partir de oxicodona, morfina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
  12. 12. Uma subunidade de sequestro de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 na qual o antagonista opioide é cloridrato de naltrexona, ou uma composição farmacêutica ou uma forma farmacêutica oral de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 11 na qual o antagonista opioide é cloridrato de naltrexona e o agonista opioide é cloridrato de oxicodona ou sulfato de morfina.
  13. 13. Um revestimento de camada de polímero de sequestro de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6.
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