CN1674873A - 药物组合物 - Google Patents
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Abstract
药物组合物,包含治疗活性试剂、扩散阻隔涂层和包含疏水材料的涂层。
Description
本申请要求于2002年8月15日提交的美国临时专利申请No.60/403,711的优先权,其内容整体参考引用于此。
发明领域
本发明涉及药物基质组合物,它包含治疗活性试剂、含阴离子聚合物的扩散阻隔涂层以及涂布在所述扩散阻隔涂层上的疏水材料涂层。
发明背景
在药物领域中已知制备用于供人类和动物口服之后控释组合物中所含的药理活性物质的组合物。本领域已知的控释制剂具体包括涂覆丸剂、涂覆片剂和胶囊,以及离子交换树脂,其中,所述活性药物的缓慢释放通过选择性破坏制剂的涂层或者通过混合化合物和影响药物释放的具体基质来实现。一些控释制剂提供单剂量活性化合物在服用之后的预定期间内的相关连续释放。
可接受的药物组合物的一个要求就是必须稳定,所述活性成分在制造组合物和患者使用之间这段时间内不会显著分解。
在某些情况下,已经发现某些活性成分在制造过程中会从某些剂型的涂层泄漏或渗出,当要求控释活性试剂时会导致服用时立即释放活性试剂。此外,在某些情况下,在要求不会或基本上不会释放活性试剂时,活性试剂的泄漏或渗出会导致活性试剂显著释放。
在本领域中存在研制控释药物制剂的要求,在制造过程和/或服用制剂之前的储存过程中,所述制剂中的活性成分不会透过控释涂层。
发明目的和概述
本发明的目的是提供一种口服控释药物制剂,通过将阴离子聚合物加入制剂中来提高治疗试剂在所述制剂中的稳定性。
本发明某些实施方式的另一目的是提供一种口服控释药物制剂,将制备过程和/或服用所述制剂之前的储存过程中治疗试剂透过控释涂层的迁移降低。
本发明某些实施方式的另一目的是提供一种口服药物制剂,它包含具有治疗试剂的基底、包含阴离子聚合物的涂布在基质上的扩散阻隔层以及包含疏水材料的涂布在扩散阻隔涂层上的涂层。
本发明可以实现这些目的,它部分涉及药物制剂,所述制剂包含治疗试剂、扩散阻隔涂层和包含疏水材料的涂层。
在某些实施方式中,本发明涉及一种基质制剂,它包含一种或多种药物可接受的基质,包含治疗试剂、包含阴离子聚合物并涂布在基质上的扩散阻隔层以及包含疏水材料并涂布到扩散阻隔涂层上的涂层。
在某些优选实施方式中,所述药物制剂包含药物可接受的惰性小珠制剂,它涂布包含治疗试剂的层;其上覆盖了包含阴离子聚合物的扩散阻隔涂层;还涂覆了包含疏水材料的涂层。
在某些实施方式中,所述涂层包含疏水材料,用于控释所述治疗试剂。
在某些实施方式中,所述涂层包含疏水材料,用于螯合所述治疗试剂。
在某些优选实施方式中,所述治疗试剂是质子化的药物,例如带正电荷的药物。
在某些实施方式中,本发明的药物制剂包含含有阿片样拮抗剂的基质、包含阴离子聚合物并涂布在基质上的扩散阻隔层,以及包含疏水材料并涂布在所述扩散阻隔层上的涂层。
在某些实施方式中,本发明的药物制剂包含含有阿片样拮抗剂的基质、包含阴离子聚合物并涂布在基质上的扩散阻隔层,以及包含疏水材料并涂布在所述扩散阻隔层上的涂层,并用于控释所述阿片样拮抗剂。
在本发明中,术语“控释”是指治疗试剂以受控的速度从制剂中释放,使得试剂的治疗有效血液浓度(但低于毒性浓度)保持较长时间,例如,提供8-24小时的治疗效果。
在本发明中,术语“螯合”是指当剂型完好服用时不会或者基本上不会释放治疗试剂。例如,PCT专利No.WO01/58451(其内容整体参考引用于此)公开了一种口服剂型,该剂型包含螯合的阿片样拮抗剂,当所述剂型完整服用时不会或基本上不会释放螯合的阿片样拮抗剂。
详述
本发明涉及通过将阴离子聚合物加入制剂中来提高包含治疗试剂的口服控释药物制剂的稳定性。本发明的制剂较好具有三种组分。第一组分最包含一种或多种治疗试剂的基质。所述治疗试剂较好涂布到基质上。第二组分是阴离子聚合物层,它涂布到包含治疗试剂的基质上(例如,涂布到治疗试剂上)。第三组分是包含疏水材料并涂布到第二组分上的涂层。第三组分用于控释所述治疗试剂,或者用于螯合治疗试剂。所述治疗试剂较好是质子化的药物分子(例如,带正电荷的),第二组分的阴离子聚合物对质子化药物分子具有亲合性,在制备过程和/或服用前储存的过程中,粘结并防止治疗试剂透过制剂的疏水涂层扩散。当疏水材料作为水性分散液施涂到基质上时,所述试剂透过疏水涂层的扩散在制造过程中尤其成问题。因此在这种实施方式中,使用扩散阻隔层来防止或降低施涂疏水材料的水性悬浮液过程中出现的迁移。
本发明制剂所用的治疗试剂较好是质子化的药物(例如,带正电荷的),它对阴离子聚合物层中的阴离子聚合物具有亲合性。在一些实施方式中,本发明的治疗试剂是麻醉拮抗剂(例如,纳曲酮、纳洛酮、纳洛芬(nalorphone))、和/或***止痛剂(例如,阿尼利定、丁丙诺啡、可待因、芬太奴、氢可酮、二氢***酮、左啡诺、***、***、羟可酮、羟***酮、曲马多)。在一些可替代的实施方式中,所述治疗试剂可选自:例如,心血管药物(例如,醋丁洛尔、胺碘酮、氯压定、依那普利、胍法辛、肼屈嗪、美加明、尼卡地平、硝苯洛尔、普鲁因胺、奎尼丁、甲磺胺心定、维拉帕米)、抗组胺药(例如,安他唑啉、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯吡胺、氯马斯汀、苯海拉明、多西拉敏、异丙嗪)、呼吸药物(例如,右美沙芬、假麻黄碱、沙丁胺醇)、CNS***(例如,***、咖啡因哌醋甲酯、曲美)、抗病毒/抗菌/抗疟药物(例如,三环癸胺、阿米卡星、氨酚喹、巴氨西林、氯喹、伯氨喹、奎宁)、抗抑郁药物(例如,乙酰丙嗪、阿密曲替林、丁氨苯丙酮、脱甲丙咪嗪、多塞平、氟西汀、丙咪嗪、奈法唑酮、去甲替林、苯乙肼、普罗替林、舍曲林、曲唑酮、三甲丙咪嗪、文拉法辛)、***物(例如,丁哌卡因、氯普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、普鲁卡困、丁卡因)、CNS抑制药物(丁螺旋酮、利眠宁、氟胺安定、羟嗪、速眠安、唑吡坦)、其混合物、其盐等。在某些实施方式中,所述试剂包含阿片样止痛剂。在某些实施方式中,所述试剂包括阿片样止痛剂和阿片样拮抗剂。在其它实施方式中,所述治疗试剂包括阿片样止痛剂,并且不含阿片样拮抗剂。在优选的实施方式中,所述药物分子呈药物分子的酸式盐形式。
所述治疗试剂较好施涂到基质上。可以制备所述涂布治疗试剂的基质,例如,将治疗试剂溶解在溶剂如水中,然后将溶液喷涂到基质上,例如nu/pariel 18/20小珠。将治疗试剂施涂到基质上的优选方法是使用聚合物薄膜。本发明所用聚合物薄膜的例子包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素、其混合物等。所述聚合物可溶解或分散到具有治疗试剂并涂布到基质上的水性或有机介质。除了治疗试剂以外,所述聚合物薄膜可以包含本领域已知的任选填料、颜料和染料。
如下文所述,可以使用常规涂布技术如喷涂或包衣涂布,将包含治疗试剂的涂层施涂到基质上。所述施涂到基质上的治疗试剂的量可以随最终产品中所需的浓度而变化。所施涂的在基质上包含治疗试剂的薄膜的重量较好约为1-50重量%增益,更好是约2-30重量%增益。
本发明所用的基质包括但不限于小珠、微球、晶粒、小丸、离子交换树脂小珠、其它多颗粒***等。本发明的基质宜为药物可接受的惰性小珠。所述小珠通常由选自(但不限于)蔗糖、木糖醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、纤维素、淀粉、其混合物等的一种或混合物来制备。所述惰性小珠的优选大小为0.1-2.5mm。所述惰性小珠宜为本领域已知的预制小珠(例如,Non-pareil PG小珠)。在某些实施方式中,本发明所用的基质可以包括基质多颗粒***,可以包括许多即释基质中的治疗试剂,或者在即释或控释基质中包含治疗试剂的压缩基质制剂(例如,基质片剂)。
根据本发明中,接下来可用扩散阻隔层涂覆包含治疗试剂的基质。在所述基质为小珠的优选实施方式中,所述制剂包括许多涂布治疗试剂的小珠,它然后用扩散阻隔层涂布。
所述扩散阻隔层较好包含阴离子聚合物和任选的其它赋形剂。本发明所用的阴离子聚合物的例子包括但不限于丙烯酸聚合物和共聚物、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、非丙烯酸肠衣聚合物、其混合物等。本发明中也可以用于代替阴离子聚合物(或除此之外)的是纤维素衍生物(例如,羧甲基纤维素)、淀粉(羧甲基淀粉)、树脂(黄原胶)、其混合物等,它们对制剂中所含的质子化治疗试剂有亲合性。
丙烯酸聚合物和共聚物以及甲基丙烯酸聚合物和共聚物的例子包括但不限于羧基聚亚甲基、聚(丙烯酸)、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙基、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸-烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)以及甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在某些优选实施方式中,聚丙烯酸包括一种或多种甲基丙烯酸氨基酯(ammonio)共聚物。甲基丙烯酸氨基酯共聚物是本领域熟知的,在NF XVII中形容为丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物,它具有少量的季铵基团。
本发明也可以使用某些甲基丙烯酸酯类聚合物,是甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的一类共聚物,以来自Rohm Tech,Inc的Eudragit购得。存在几种不同类型的Eudragit。例如,EudragitE是甲基丙烯酸共聚物的一个例子,它在酸性介质中膨胀并溶解。EudragitL是在约pH<5.7时不会膨胀,在pH>6时溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS在pH<6.5时不会膨胀,当pH>7时会溶解。EudragitRL和EudragitRS在水中会膨胀,这些聚合物吸收的水量是依赖于pH值的,但是,用EudragitRL和EudragitRS涂布的剂型是不依赖于pH值的。
在某些实施方式中,所述扩散阻隔层包含从Rohm Pharma分别以商标EudragitRL30D和EudragitRS30D购得的两种丙烯酸树脂漆的混合物。EudragitRL30D和EudragitRS30D是丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物,含有少量的季铵基团,在EudragitRL30D中,铵基和剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比为1∶20,在EudragitRS30D中为1∶40。它们平均分子量约为15000。
本发明扩散阻隔涂层所用的某些非丙烯酸肠衣聚合物包括但不限于纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯(trimellatate)、纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、聚乙烯醇对苯二甲酸酯、其混合物等。
扩散阻隔层中可以包含其它任选的成分,如增塑剂、粘结剂、润滑剂、助流剂、填料等,如下文所述。在某些优选实施方式中,所述扩散阻隔层包括增塑剂,如下文所述。
所述扩散阻隔层可以施涂到包含治疗试剂的基质上,所述治疗试剂占包含治疗试剂的基质的约0.1-20重量%,较好是约1-10重量%。当把治疗试剂施涂到基质上时,使用合适的溶剂混合物,并使用本领域已知的技术,通过喷涂包含阴离子聚合物的合适溶液或分散液施涂所述扩散的阻隔层。所述扩散阻隔层较好通过对基质的质子化治疗试剂的亲合性来防止或降低治疗试剂从剂型迁移的量。
当扩散阻隔涂层施涂到包含治疗试剂的基质上之后,它们用包含疏水材料的涂层涂覆。较好的是,所述疏水材料用于控释治疗试剂,或者螯合治疗试剂。
某些加入涂层中的疏水材料包括但不限于纤维素材料和聚合物、丙烯酸聚合物、其混合物等。
在某些实施方式中,所述疏水材料包括纤维素材料或纤维素聚合物,包括烷基纤维素。例如,一种优选的烷基纤维素聚合物是乙基纤维素,虽然所述技术人员认识到可以单独或混合使用其它纤维素和/或烷基纤维素聚合物,作为本发明疏水涂层的部分或全部。
一个市售乙基纤维素的水性分散液是Aquacoat(FMC Corp.,Philadelphia,Pennsylvania,U.S.A.)。Aquacoat通过将乙基纤维素溶解在水不混溶的有机溶剂中,然后在表面活性剂和稳定剂存在下在水中进行乳化来制得。在均化形成亚微米液滴之后,所述有机溶剂在真空下蒸发,形成假乳液(pseudolatex)。在制造阶段,所述增塑剂不会掺入所述假乳液中。因此,在用作涂层之前,必须在使用前充分混合Aquacoat和合适的增塑剂。
另一乙基纤维素水性分散液是市售的Surelease(Colorcon,Inc.,WestPoint,Pennsylvania,U.S.A)。这种产品通过在制备过程中将增塑剂加入分散液中来制备。制备聚合物、增塑剂(癸二酸二丁酯)和稳定剂(油酸)的热熔物,成为均匀的混合物,然后用碱性溶液稀释制得水性分散液,它可以直接施加到基质上。
在某些实施方式中,所述疏水材料包括以上药物可接受的丙烯酸聚合物,包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在某些优选的实施方式中,丙烯酸聚合物包括一种或多种甲基丙烯酸氨基酯共聚物。为了获得所需的溶解曲线,必须加入两种或多种具有不同物理性质的甲基丙烯酸氨基酯共聚物,如摩尔比不同的季铵基团和中性(甲基)丙烯酸酯。
某些甲基丙烯酸酯类聚合物可用于制备pH依赖性涂层,它可用于本发明中。例如,存在一类由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物,也已知为甲基丙烯酸共聚物或聚甲基丙烯酸酯类,从Rohm Tech,Inc购得的Eudragit。如上所述,存在不同类型的Eudragit。
在某些优选实施方式中,所述丙烯酸涂层包含从Rohm Pharma分别以商标EudragitRL30D和EudragitRS30D购得的两种丙烯酸树脂漆的混合物,如上所述。所述编号RL(高渗透性)和RS(低渗透性)是指这些试剂的渗透性。EudragitRL/RS混合物不溶于水和消化液中。但是,类似形成的涂层在水性溶液和消化液中可以膨胀并可渗透。
本发明的EudragitRL/RS分散液可以以任意所需的比率混合,最终制得具有所需溶解曲线的控释制剂。例如可以从来自100%EudragitRL、50%EudragitRL和50%EudragitRS,以及10%EudragitRL:90%EudragitRs的延缓剂制得所需的控释制剂。当然,本领域那些技术人员将认识到也可以使用其它丙烯酸聚合物,例如EudragitL。
在某些实施方式中,当所述涂层包含疏水材料如烷基纤维素或丙烯酸聚合物的水性分散液时,将有效量的增塑剂加入疏水材料的水性分散液中可以进一步提高控释涂层的物理性质。例如,由于乙基纤维素的玻璃化转变温度相对较高,在正常涂布条件下不会形成柔韧的薄膜,因此,在用作涂层材料之前较好将增塑剂加入包含乙基纤维素涂层的控释涂层中。通常,所述增塑剂在涂料溶液中的量约为疏水材料的1-50重量%。但是,在用具体涂料溶液和施涂方法进行实验之后,仅可以确定增塑剂的浓度。
适用于乙基纤维素的增塑剂的例子包括但不限于水溶性增塑剂,如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和三醋精,当然也可以使用其它水溶性增塑剂(如乙酰化甘油单酯、邻苯二甲酰酯、蓖麻油等)。
本发明乙基纤维素用的合适增塑剂的例子包括但不限于柠檬酸酯如柠檬酸三乙酯NF XVI,柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯,和可能的1,2-丙二醇。已经证明适合提高由丙烯酸薄膜形成的薄膜弹性的其它增塑剂如EudragitRL/RS漆溶液包括聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。柠檬酸三丁酯是本发明尤其优选的增塑剂。
在某些实施方式中,当把疏水聚合物如烷基纤维素的水性分散液施涂到基材上时,所述涂布的基质在高于所述增塑的聚合物的玻璃化转变温度的温度和高于环境条件的相对湿度下进行固化,直到达到终点,此时涂布制剂得到溶解曲线,它基本上不会因暴露在储存条件下(例如,高温和/或湿度)而受到影响。通常,在这种制剂中,固化时间约为24小时或以上,固化时间可以是例如约60℃和85%相对湿度。涉及这种试剂稳定化的详细信息如美国专利No.5273760、5681585和5472712所述,所有这些均参考引用于此。
在将包含丙烯酸聚合物水性分散液的控释涂料施涂到基质上的制剂中,优选所述控释涂布基质在高于增塑的聚合物的玻璃化转变温度的温度下固化,直到达到终点,此时涂布制剂得到溶解曲线,它基本上不会因暴露在储存条件(例如,高温和/或湿度)而受到影响。通常,所述固化时间约为24小时或以上,所述固化时间例如可以是约45℃。涉及这种试剂稳定化的详细信息如美国专利No.5286493、5580578和5639476所述,所有这些均参考引用于此。
本发明涂布制剂的控释曲线可以通过(例如)改变用疏水材料涂布的量、改变将增塑剂加入疏水材料的水性分散液中的方式、改变增塑剂相对疏水材料的量,加入其它成分或赋形剂、通过改变制备方法或者组合上述方式等来改变。
除了增塑剂和溶剂***(例如,水)以外,本发明涂料溶液较好包含提供雅致外观和产品区别特征的着色剂。例如,可以将颜料加入疏水材料的水性分散液中。例如,可以通过在剪切条件下将颜料加入可溶于水的聚合物溶液中,使用醇或丙二醇基颜料分散液、研磨的铝色淀和遮光剂如二氧化钛将颜料加入Aquacoat中,然后使用低剪切加到增塑的Aquacoat中。或者可以使用任意合适的为本发明制剂提供颜料的方法。当使用丙烯酸聚合物水性分散液时,为所述制剂提供颜色的合适成分包括二氧化钛和颜料,如氧化铁颜料。但是,加入颜料会增大控释涂料的延缓效果。
所述疏水材料的增塑水性分散液(例如,溶液或分散液)可以通过使用本领域已知的任何合适喷涂设备喷涂到包含治疗试剂的基材上。所述分散液可以以常规的涂布槽或者使用自动***如CF成粒机,例如,FREUND CF成粒机、GLATT流化床处理机、AEROMATIC、改性的ACCELA-COTA或者任意其它合适的自动小珠涂布设备施涂到涂布扩散阻隔层的基质上。
较好的是,每层涂层每千克基质上施涂2-25ml溶液/悬浮液。在自动***中,施涂到基质上的溶液/悬浮液的总量和常规涂布槽中所用的相同,除了所述溶液/悬浮液是连续施加的以外。
较好的是,当使用涂布槽时,在各干燥步骤之间,所述涂料以20-30涂布次数的速度施加涂层。在施涂之间,所述基质在50-60℃之间,较好是55℃下干燥12小时以上。
在自动涂布***中,溶液/悬浮液的施涂速度可以是0.5-10g/kg基质/分钟。
在优选方法中,使用Wurster流化床***,当喷涂丙烯酸聚合物涂料时,空气喷嘴从下部注入,将基质流化并进行干燥。在某些实施方式中,将足量的疏水材料水性分散液施涂到包含治疗试剂的涂布扩散阻隔层的基质上,当涂布的基质暴露在水溶液例如胃液中时,获得治疗试剂(即药物)的预定控释效果。
在某些实施方式中,当用疏水涂料涂布所示基质时,任选地将成膜剂如Opadry的又一保护层施加到基质上。若是如此,则较好提供保护层,充分减少小珠的团聚。
当用疏水涂料涂覆所述涂布扩散阻隔层的基质(例如,小珠)之后,所形成的涂布的基质(例如,控释小珠)加入硬的或软的凝胶胶囊。或者,使用制片中常用的粘合剂和/或硬化剂,如(但不限于)微晶纤维素(以商标“AVICEL”销售)或高改性糊精的共晶粉末(3重量%)以及以商标“DI-PAC”销售的蔗糖,将所述受保护的基质压缩成片剂,使所述控释基质(例如,小珠)保持特定的溶解速率。
在将混合物形成片剂之后,要求将很薄的涂层施涂到药片的外表面上。当施涂时,所述涂层的功能提高了片剂的完整性。所述涂层可以包含聚合物,如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮,它可以保护片剂完整,但又不会抑制药片置于水性应用环境(例如,胃肠***)中时毛细管吸收,虽然当涂料施涂到药片上时会稍稍增加溶解时间。
在某些实施方式中,本发明的制剂还包含润滑剂,它在施涂之前可与任意涂层相混合。合适的润滑剂包括(例如)滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸镁、油酸、油酸钾、辛酸、硬脂基延胡索酸钠和棕榈酸镁,其混合物等。通常,当存在润滑剂时,润滑剂的数量约为0.1-10%,较好是0.1-5%。
在某些实施方式中,本发明的制剂还包含粘结剂。所述粘结剂可以是本领域那些技术人员已知的任意药物可接受的粘结剂。这种粘结剂包括(例如)聚乙烯吡咯烷酮、天然和合成树胶(包括***树胶)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、支链淀粉、糊精、淀粉、其混合物等。在施涂前,所述粘结剂可以和任意涂料混合,或者溶解或分散到水性或有机溶液或混合物中。尤其优选水性粘结剂溶液或分散液。合适的粘结剂(通常是可溶于水的)包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和玉米淀粉。本领域那些技术人员已知许多适用于本发明的可溶于水的粘结剂。
在某些实施方式中,本发明组合物还包含药物可接受的载体。通常,本文所用的载体包括但不限于微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、糊精、蔗糖、淀粉、山梨醇、木糖醇、其混合物等。其它可用于配制口服剂型的药物可接受的载体和赋形剂的例子如Handbook of Pharmaceutical Excipient,AmericanPharmaceutical Association(1986)中所述,其内容参考引用于此。
本发明制剂中所含的其它任选的成分包括助流剂,如滑石、二氧化钛、硬脂酸镁、二氧化硅、癸二酸二丁酯、氢氧化铵、油酸、胶体二氧化硅、其混合物等,在施涂前,它们可以和任意涂料混合,和/或在施涂前溶解或分散到水性和/或有机溶剂中。
在某些实施方式中,本发明的制剂还包含释放改性的试剂。所述作为成孔剂的释放改性的试剂可以是有机或无机的,包括在使用环境下可溶解、吸收或浸提控释涂料的物质。所述成孔剂可以包含一种或多种疏水材料,如羟丙基甲基纤维素。在某些优选实施方式中,所述释放改性剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸金属盐以及上述的混合物。
本发明的控释涂料也可以包含促进侵蚀的试剂,如淀粉和树胶。
本发明的控释涂料也可以包含用于在使用环境中形成微孔薄片的物质,如聚碳酸酯,包括碳酸的直链聚酯,在聚合物链上重复出现碳酸酯基。
本发明的控释涂料也可以包含排出装置,它包含至少一个通路、孔等。所述通路可以通过美国专利No.3845770、3916889、4063064和4088864中所述的方法形成,其内容参考引用于此。所述通路可以具有任何形状,如圆形、三角形、正方形、不规则形状等。
在某些实施方式中,本发明的制剂中必须包含稳定剂,防止治疗试剂降解。例如,盐酸纳曲酮降解产物包括(例如)但不限于10-羟基纳曲酮、10-酮基纳曲酮、2,2-二纳曲酮(假纳曲酮),2,2-二纳曲酮的氧化物、2,2-二纳曲酮的二氧化物,纳曲酮和10-羟基纳曲酮的丁间醇醛加合物,纳曲酮和10-酮基纳曲酮的丁间醇醛加合物,纳曲酮-N-氧化物,10-羟基纳曲酮-N-氧化物,10-酮基纳曲酮-N-氧化物,半醌纳曲酮,纳曲酮的自由基过氧化物,纳曲酮的丁间醇醛加合物,偶合在7,6-位的纳曲酮丁间醇醛加合物,偶合在5,6-位的纳曲酮丁间醇醛加合物,纳曲酮的醚键加合物,纳曲酮和10-羟基纳曲酮的醚键加合物,纳曲酮和10-酮基纳曲酮的醚键加合物,脱氢的纳曲酮,羟基纳曲酮,酮基纳曲酮,其盐和其混合物等。
本发明中用于防止例如盐酸纳曲酮降解的稳定剂包括但不限于有机酸、羧酸、氨基酸的酸式盐(例如,半胱氨酸、L-半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸氨基乙酸或二盐酸胱氨酸)、偏亚硫酸氢钠、山梨酸及其衍生物、马来酸、异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、棕榈酸、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸氢钙、二氧化硫、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、生育酚以及可溶于水和脂肪中的衍生物,例如托可索仑或生育酚的乙酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和亚硫酸氢,或者碱金属、碱土金属和其它金属、PHB酯、没食子酸盐、丁基化羟基苯甲醚(BHA)或丁基羟基甲苯(BHT),和2,6-二叔丁基-α-二甲基氨基-p-甲酚,叔丁基对苯二酚、二叔戊基对苯二酚、二叔丁基对苯二酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、邻苯二酚、焦棓酸、丙基/没食子酸盐,以及去甲(nor)二氢愈创木酸,以及低级脂肪酸、水果酸、磷酸、山梨酸和苯甲酸及其盐、酯、衍生物和异构化合物,抗坏血酸棕榈酸酯、卵磷脂、单-和多羟基化苯衍生物,乙二胺-四乙酸及其盐,柠康酸、康迪酚(condigendrine)、碳酸二乙酯、亚甲基二氧苯酚、脑磷脂、β,β’-二硫代丙酸、联苯和其它苯基衍生物、药物可接受的盐及其混合物。在有些优选实施方式中,稳定剂是BHT。在其它优选实施方式中,所述稳定剂是山梨酸。可以用抗坏血酸金属盐或抗坏血酸铵,例如,抗坏血酸钠、抗坏血酸钾和/或抗坏血酸碘来代替所有部分山梨酸。优选山梨酸钠。
除了上述成分以外,本发明的组合物也可以包含合适量的其它材料,例如,药物领域中常用的颗粒助剂,着色剂和香料。这些额外材料的量足以提供所需组合物所需的效果。
在本发明的某些实施方式中,所述治疗试剂也可以包含在制剂的即释涂料中。加入的治疗试剂的即释涂料的量能有效地降低治疗试剂在血液(例如,血清)中达到最大浓度所需的时间。在有些实施方式中,即释层涂布在控释涂层上。另一方面,所述即释层可以涂布到最终制剂的药片或胶囊表面上。本领域的技术人员应认识到还有其它将治疗试剂的即释形式加入制剂中的替换方法。在某些替换实施方式中,包含和控释基质的治疗试剂不同的治疗试剂的即释层可以涂布到包含疏水聚合物的控释涂层上。
在某些实施方式中,本发明还涉及制备本文所述口服药物制剂的方法。所述方法较好包含如下步骤:
a.形成基质,它包含治疗试剂或任选混合赋形剂的治疗试剂的混合物;
b.将所述包含阴离子聚合物的扩散阻隔层施涂到所述基质上;
c.将包含疏水材料的涂层施涂到所述扩散阻隔层上。
在优选的实施方式中,所述治疗试剂施涂到基质上。之后,所述扩散阻隔层施涂到所述基质上,而不是治疗试剂上。较好施涂所述扩散阻隔层,直到增重约0.1-30%,较好是约1-20%。然后,将疏水涂层涂布到扩散阻隔层上。
所述涂料,包括治疗试剂的涂料较好通过膜涂布方法(在流化床设备或涂布槽)、喷雾方法或挤压涂布方法进行施涂。
在某些优选的实施方式中,通过膜涂布方法,通过喷涂固体含量为1-50重量%,较好是1-25重量%的聚合物水性分散液或有机或氢-有机溶剂聚合分散液来将所述涂层施涂到基质上。
也可以通过例如在用控释涂料施涂基质之前或之后将成球剂(spheronizing)加入上述基质组合物中,由此制备包含治疗试剂的小球。
本发明的制剂包含治疗有效量的治疗试剂。在本发明某些优选实施方式中,所述制剂包含许多所得的控释基质,提供治疗有效量的治疗试剂。在有些优选实施方式中,当和环境流体,例如胃液或溶解介质接触并被消化时,治疗试剂的量足以提供有效的控释剂量。
本发明制得的药物制剂的最终形式可以有很大的差别。因此,可以是片剂、囊片、胶囊、小袋等。优选片剂、囊片、胶囊。
现在参考附带实施例更加全面地说明本发明。但是,应理解以下说明仅是说明性的,不应以任何方式认为是对上述本发明普遍性的限制。
实施例1
在实施例1中,制备其组成如表1所示的盐酸纳曲酮小珠:
表1
成分 | Amt/单位(mg) | Amt/批(g) | |
步骤1.层铺药物 | 无水盐酸纳曲酮 | 0.658 | 12.15 |
Non-pareil小珠(30/35目) | 79.788 | 1473.0 | |
Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 0.775 | 14.73 | |
步骤2.涂布阴离子聚合物 | Eudragit L30D(干燥) | 3.023 | 55.8 |
柠檬酸三乙酯 | 0.756 | 13.95 | |
单硬脂酸甘油酯 | 0.284 | 5.25 | |
步骤3.控释涂层 | Eudragit RS30D(干燥) | 32.5 | 600.0 |
柠檬酸三乙酯 | 6.5 | 120.0 | |
胶态二氧化硅 | 1.625 | 30.0 | |
步骤4.密封涂布 | Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 4.062 | 75.0 |
总共(以干燥物计) | 130 | 2400 |
小珠制备工艺
1.将盐酸纳曲酮和Opadry Clear溶解在水中。将药物溶液喷涂到具有Wurster嵌入物的流化床涂布器中的Non-pareil小珠上;
2.将Eudragit L30D、柠檬酸三乙酯和单硬脂酸甘油酯分散在水中。将所述分散液喷涂到流化床涂布器中负载药物的小珠上;
3.将Eudragit RS30D、柠檬酸三乙酯和胶态二氧化硅分散在水中。将所述分散液喷涂到流化床涂布器中的小珠上;
4.将Opadry Clear溶解在水中。将溶液喷涂到流化床涂布器中的小珠上;
5.在40℃下固化所述小珠24小时。
实施例2
在实施例2中,如实施例1所示制备盐酸纳曲酮小珠(在步骤1中加入(溶解)BHT),其组成如下表2所示:
表2
成分 | Amt/单位(mg) | Amt/批(g) | |
步骤1.层铺药物 | 无水盐酸纳曲酮 | 0.658 | 12.15 |
Non-pareil小珠(30/35目) | 79.788 | 1473.0 | |
Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 0.775 | 14.31 | |
BHT | 0.029 | 0.54 | |
步骤2.涂布阴离子聚合物 | Eudragit L30D(干燥) | 3.023 | 55.8 |
柠檬酸三乙酯 | 0.756 | 13.95 | |
单硬脂酸甘油酯 | 0.284 | 5.25 | |
步骤3.控释涂层 | Eudragit RS30D(干燥) | 32.5 | 600.0 |
柠檬酸三乙酯 | 6.5 | 120.0 | |
胶态二氧化硅 | 1.625 | 30.0 | |
步骤4.密封涂布 | Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 4.062 | 75.0 |
总共(以干燥物计) | 130 | 2400 |
实施例3
在实施例3中,如实施例1所示制备盐酸纳曲酮小珠(在步骤1中加入(溶解)山梨酸),其组成如下表3所示:
表3
成分 | Amt/单位(mg) | |
步骤1.层铺药物 | 无水盐酸纳曲酮 | 0.584 |
Non-pareil小珠(30/35目) | 80.26 | |
Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 0.341 | |
山梨酸 | 0.065 | |
步骤2.涂布阴离子聚合物 | Eudragit L30D(干燥) | 3.023 |
柠檬酸三乙酯 | 0.756 | |
单硬脂酸甘油酯 | 0.284 | |
步骤3.控释涂层 | Eudragit RS30D(干燥) | 32.5 |
柠檬酸三乙酯 | 6.5 | |
胶态氧化硅(Cab-o-sil) | 1.625 | |
Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 3.532 | |
步骤4.密封涂布 | 胶态二氧化硅 | 0.531 |
总共(以干燥物计) | 130 |
实施例4
在实施例4中,如实施例1所示制备盐酸纳曲酮小珠(在步骤1中加入(溶解)山梨酸和山梨酸钠),其组成如下表4所示:
表4
成分 | Amt/单位(mg) | |
步骤1.层铺药物 | 无水盐酸纳曲酮 | 2.00 |
Non-pareil小珠(30/35目) | 39.08 | |
Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 2.00 | |
山梨酸钠 | 0.067 | |
山梨酸 | 0.133 | |
步骤2.扩散隔离涂层 | Eudragit L55 | 2.164 |
柠檬酸三乙酯 | 0.433 | |
胶态二氧化硅 | 0.108 | |
步骤3.控释涂层 | Eudragit RS | 17.475 |
柠檬酸三乙酯 | 3.495 | |
胶态氧化硅 | 0.874 | |
Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 1.899 | |
步骤4.密封涂布 | 胶态二氧化硅 | 0.271 |
总共(以干燥物计) | 69.998 |
实施例5
在实施例5中,如实施例4所述制备制剂(使用单硬脂酸甘油酯代替胶态氧化硅),其组成如下表5所示:
表5
成分 | Amt/单位(mg) | |
步骤1.层铺药物 | 无水盐酸纳曲酮 | 2.00 |
Non-pareil小珠(30/35目) | 38.98 | |
Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 2.00 | |
山梨酸钠 | 0.067 | |
山梨酸 | 0.133 | |
步骤2.扩散隔离涂层 | Eudragit L55 | 2.159 |
柠檬酸三乙酯 | 0.432 | |
单硬脂酸甘油酯 | 0.216 | |
步骤3.控释涂层 | Eudragit RS | 17.475 |
柠檬酸三乙酯 | 3.495 | |
胶态二氧化硅 | 0.874 | |
Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 1.899 | |
步骤4.密封涂布 | 胶态二氧化硅 | 0.271 |
总共(以干燥物计) | 70.001 |
实施例6
按照以下公式和方法制备羟可酮控释小珠:
表6
配方 盐酸羟可酮小珠
成分 | Amt/单位(mg) | |
步骤1.层铺药物 | 盐酸羟可酮 | 10.5 |
Non-pareil小珠(30/35目) | 45.349 | |
Opadry Clear | 2.5 | |
步骤2.控释涂布 | Eudragit RS30D(干燥) | 7.206 |
Eudragit RL30D(干燥) | 0.379 | |
柠檬酸三乙酯 | 1.517 | |
胶态氧化硅 | 0.379 | |
步骤3.密封涂层 | Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 1.899 |
胶态二氧化硅 | 0.271 | |
总共(以干燥物计) | 70.0 |
小珠制备步骤:
1.将盐酸羟可酮和Opadry(HPMC)溶解在水中。将药物溶液喷涂到具有Wurster嵌入物的流化床涂布器中的Non-pareil小珠上;
2.将Eudragit RS、Eudragit RL、柠檬酸三乙酯和胶态二氧化硅分散在水中。将所述分散液喷涂到流化床涂布器中的小珠上;
3.将Opadry溶解在水中。将溶液喷涂到流化床涂布器中的小珠上;
4.在45℃下固化所述小珠24小时。
实施例7
按照以下公式和方法制备具有阴离子聚合物的羟可酮控释小珠:
表7
配方 盐酸羟科酮小珠
成分 | Amt/单位(mg) | |
步骤1.层铺药物 | 盐酸羟可酮 | 10.5 |
Non-pareil小珠(30/35目) | 45.349 | |
Opadry Clear | 2.5 | |
步骤2.涂布阴离子聚合物 | Eudragit L30D(干燥) | 2.0 |
柠檬酸三乙酯 | 0.4 | |
胶态氧化硅 | 0.1 | |
步骤3.控释涂层 | Eudragit RS30D(干燥) | 7.206 |
Eudragit RL30D(干燥) | 0.379 | |
柠檬酸三乙酯 | 1.517 | |
胶态氧化硅 | 0.379 | |
Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 1.899 | |
步骤4.密封涂布 | 胶态氧化硅 | 0.271 |
总共(以干燥物计) | 72.5 |
小珠制备工艺
1.将盐酸羟可酮和Opadry(HPMC)溶解在水中。将药物溶液喷涂到具有Wurster嵌入物的流化床涂布器中的Non-pareil小珠上;
2.将Eudragit L30D、柠檬酸三乙酯和胶态二氧化硅分散在水中。将所述分散液喷涂到流化床涂布器中的小珠上;
3.将Eudragit RS、Eudragit RL、柠檬酸三乙酯和胶态二氧化硅分散在水中。将所述分散液喷涂到流化床涂布器中的小珠上;
4.将Opadry溶解在水中。将溶液喷涂到流化床涂布器中的小珠上;
5.在45℃下固化所述小珠24小时。
预计实施例7所述的溶解过程比实施例6的溶解过程慢,这是因为加入了阴离子聚合物涂料。
实施例8
在实施例8中,制备不含扩散阻隔层的纳曲酮小珠,其组成如下表8所示
表8
成分 | Amt/单位(mg) | Amt/批(mg) | |
步骤1.层铺药物 | 无水盐酸纳曲酮 | 1.000 | 14.00 |
Non-pareil小珠(30/35目) | 47.998 | 672.00 | |
Plasdone C-30(Povidone) | 0.500 | 7.00 | |
滑石,USP | 0.500 | 7.00 | |
步骤2.密封涂布 | Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 2.500 | 35.00 |
步骤3.缓释涂层 | Eudragit RS30D(干燥) | 8.814 | 123.40 |
癸二酸二丁酯 | 1.764 | 24.70 | |
滑石,USP | 4.407 | 61.70 | |
Tween 80 | 0.018 | 0.25 | |
步骤4.密封涂布 | Opadry Clear(羟丙基甲基纤维素) | 2.500 | 35.00 |
总共(以干燥物计) | 70.001 | 980.05 |
小珠制备工艺
1.将盐酸纳曲酮和Plasdone溶解在水中。将滑石分散在药物溶液中,将药物分散液喷涂到具有Wurster嵌入物的流化床涂布器中的Non-pareil小珠上;
2.将Opadry溶解在水中,将溶液喷涂到流化床涂布器中的负载药物的小珠上;
3.将Eudragit RS30D、癸二酸二丁酯、Tween 80和滑石分散在水中。将所述分散液喷涂到流化床涂布器中的小珠上;
4.将Opadry Clear溶解在水中,将溶液喷涂到流化床涂布器中的小珠上。
实施例9
在实施例9中,使用以下所述溶解方法试验实施例8和实施例1-5的制剂溶解情况。
溶解方法
1.设备-USPII型(桨式),50rpm,37℃
2.取样时间-1,2,4,12,24和36小时(实施例8的取样时间是1,2,4,8和18小时)。
3.介质-900ml pH6.5的磷酸盐缓冲液。
4.分析方法-高性能液相色谱法
实施例8的溶解结果列于下表9中:
表9
时间(小时) | %溶解 |
1 | 2.0 |
2 | 22.0 |
4 | 43.0 |
8 | 59.0 |
18 | 74.0 |
实施例1-5的溶解结果列于下表10:
表10
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | |
时间(小时) | %溶解 | %溶解 | %溶解 | %溶解 | %溶解 |
1 | 0.0 | 0.9 | 0.0 | 0.4 | 0.4 |
2 | 0.2 | 4.7 | 0.0 | 0.6 | 0.6 |
4 | 0.1 | 5.1 | 0.0 | 0.7 | 0.8 |
8 | 0.4 | 5.8 | 0.0 | 0.8 | 1.0 |
12 | 0.6 | 8.0 | 0.2 | 1.0 | 1.2 |
24 | 1.0 | 15.2 | 0.5 | 1.4 | 1.5 |
36 | 2.3 | 19.1 | 1.2 | 2.2 | 2.8 |
本发明许多其它变换方式对本领域那些技术人员来说显而易见,它们包含在附带权利要求的范围内。
Claims (50)
1.一种药物制剂,它包含:
含阿片样拮抗剂的基质;
涂布在所述基质上的含阴离子聚合物的扩散阻隔涂层;
涂布在所述扩散阻隔涂层上的含疏水材料的涂层。
2.权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述基质包含涂布在核上的阿片样拮抗剂。
3.权利要求2所述的药物制剂,其特征在于,所述核是药物可接受的惰性小珠。
4.权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述拮抗剂分散在基质多颗粒中。
5.权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述阿片样拮抗剂被质子化。
6.权利要求5所述的药物制剂,其特征在于,所述质子化的阿片样拮抗剂对阴离子聚合物有亲合性。
7.权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述阴离子聚合物选自丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物和其混合物。
8.权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述阴离子聚合物是非丙烯酸肠衣物质。
9.权利要求8所述的药物制剂,其特征在于,所述肠衣材料选自纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、聚乙烯醇对苯二甲酸酯及其混合物。
10.权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述扩散阻隔层的量约为所述基质的0.1-10重量%。
11.权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述阿片样拮抗剂为治疗有效量。
12.权利要求1所述的药物制剂,它包含许多所述基质。
13.权利要求12所述的药物制剂,其特征在于,所述许多基质包含治疗有效量的所述阿片样拮抗剂。
14.权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述包含疏水材料的涂料为阿片样拮抗剂提供控释效果。
15.权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述包含疏水材料的涂料为阿片样拮抗剂提供螯合效果。
16.权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述疏水材料选自纤维素材料、纤维素聚合物、丙烯酸聚合物或共聚物、甲基丙烯酸聚合物或共聚物及其混合物。
17.权利要求1所述的药物制剂,其特征在于,所述阿片样拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮以及它们药物可接受的盐。
18.一种药物制剂,它包含:
含阿片样止痛剂的基质;
涂布在所述基质上的含阴离子聚合物的扩散阻隔涂层;
涂布在所述扩散阻隔涂层上的含疏水材料的涂层,所述疏水材料为阿片样止痛剂提供控释效果。
19.权利要求18所述的药物制剂,其特征在于,所述基质包含涂布在核上的阿片样止痛剂。
20.权利要求19所述的药物制剂,其特征在于,所述核是药物可接受的小珠。
21.权利要求18所述的药物制剂,其特征在于,所述阿片样止痛剂分散在基质多颗粒中。
22.权利要求18所述的药物制剂,其特征在于,所述阿片样止痛剂被质子化。
23.权利要求22所述的药物制剂,其特征在于,所述质子化的阿片样止痛剂对阴离子聚合物有亲合性。
24.权利要求18所述的药物制剂,其特征在于,所述阴离子聚合物选自丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物和其混合物。
25.权利要求18所述的药物制剂,其特征在于,所述阴离子聚合物是非丙烯酸肠衣物质。
26.权利要求25所述的药物制剂,其特征在于,所述肠衣材料选自纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、聚乙烯醇对苯二甲酸酯及其混合物。
27.权利要求18所述的药物制剂,其特征在于,所述扩散阻隔层的量约为所述基质的0.1-10重量%。
28.权利要求18所述的药物制剂,其特征在于,所述阿片样止痛剂为治疗有效量。
29.权利要求18所述的药物制剂,它包含许多所述基质。
30.权利要求29所述的药物制剂,其特征在于,所述许多基质包含治疗有效量的所述阿片样止痛剂。
31.权利要求18所述的药物制剂,其特征在于,所述疏水材料选自纤维素材料、纤维素聚合物、丙烯酸聚合物或共聚物、甲基丙烯酸聚合物或共聚物及其混合物。
32.权利要求18所述的药物制剂,其特征在于,所述阿片样止痛剂选自阿尼利定、丁丙诺啡、可待因、芬太奴、氢可酮、二氢***酮、左啡诺、***、度冷丁、羟可酮、羟***酮、曲马多、其盐及其混合物。
33.一种制备药物制剂的方法,所述方法包括:
a.形成基质,它包含阿片样拮抗剂;
b.将所述包含阴离子聚合物的扩散阻隔层施涂到所述基质上;
c.将包含疏水材料的涂层施涂到所述扩散阻隔层上,所述涂料为阿片样拮抗剂提供控释效果。
34.权利要求33所述的方法,其特征在于,所述阿片样拮抗剂施涂到所述基质上。
35.权利要求33所述的方法,其特征在于,所述基质是药物可接受的惰性小珠。
36.权利要求33所述的方法,其特征在于,所述基质是基质多颗粒。
37.权利要求33所述的方法,其特征在于,所述阿片样拮抗剂被质子化。
38.权利要求37所述的方法,其特征在于,所述质子化的阿片样拮抗剂对阴离子聚合物有亲合性。
39.权利要求33所述的方法,其特征在于,所述阴离子聚合物选自丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物和其混合物。
40.权利要求33所述的方法,在特征在于,所述扩散阻隔层的量约为所述基质的0.1-10重量%。
41.权利要求33所述的方法,其特征在于,所述阿片样拮抗剂为治疗有效量。
42.权利要求33所述的方法,其特征在于,所述制剂包含许多所述基质。
43.权利要求42所述的方法,其特征在于,所述许多基质包含治疗有效量的所述阿片样拮抗剂。
44.权利要求33所述的方法,其特征在于,所述包含疏水材料的涂料为阿片样拮抗剂提供控释效果。
45.权利要求33所述的方法,其特征在于,所述包含疏水材料的涂料为阿片样拮抗剂提供螯合效果。
46.权利要求33所述的方法,其特征在于,所述阿片样拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮以及它们药物可接受的盐。
47.权利要求33所述的方法,其特征在于,所述疏水材料选自纤维素材料、纤维素聚合物、丙烯酸聚合物或共聚物、甲基丙烯酸聚合物或共聚物及其混合物。
48.一种制备药物制剂的方法,所述方法包括:
a.形成基质,它包含阿片样止痛剂:
b.将所述包含阴离子聚合物的扩散阻隔层施涂到所述基质上;
c.将包含疏水材料的涂层施涂到所述扩散阻隔层上,所述涂料为阿片样止痛剂提供控释效果。
49.权利要求48所述的方法,其特征在于,所述阿片样止痛剂选自阿尼利定、丁丙诺啡、可待因、芬太奴、氢可酮、二氢***酮、左啡诺、***、度冷丁、羟可酮、羟***酮、曲马多、其盐及其混合物。
50.治疗需要所述治疗的患者的疼痛的方法,所述方法包括给患者服用权利要求18所述的制剂。
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