CN101370488B - 增加胰岛素敏感性的组合物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗血糖病症的方法和组合物涉及鉴定合适的受试者和施用有效量的组合物，所述组合物包括一种或多种阿片样物质拮抗剂，抗惊厥药和精神治疗药。所述组合物可包括胰岛素。在一些实施方案中，可使用这些方法和组合物调节血糖水平。在优选实施方案中，这些方法和组合物用于增加受试者对胰岛素的敏感性。

Description

增加胰岛素敏感性的组合物
相关申请信息 
本发明要求2005年11月22日提交的U.S.临时专利申请序号60/738,893，和2006年1月12日提交的60/759,117的优先权，因此将二者通过参考全部结合。 
背景技术
发明领域
本发明是用于治疗个体中胰岛素相关的病症的药物组合物和方法。 
相关技术描述
糖尿病是还没有治愈的慢性病。目前，在美国约1820万人或6.3％的人口患有糖尿病。尽管约1300万人已被诊断，但估计520万人没有意识到他们患有所述疾病。在2000年，作为第六大致死疾病，糖尿病每年花费美国卫生保健***约1320亿美元。见国家糖尿病信息交换所(National Diabetes Information Clearinghouse)，NIH出版物号04-3892，2003年11月。生活质量的降低，严重的健康并发症/后果，和与糖尿病相关的死亡比与糖尿病相关的经济成本更严重。 
糖尿病是以高血糖水平为特征的一组疾病，它由胰岛素生成，胰岛素作用，或两者都有的缺陷引起。因为糖尿病可保持几年不确诊，许多人仅在威胁生命的并发症之一发展后，才开始意识到他们有糖尿病。遗传和环境因素，诸如肥胖症和缺乏运动，两者是糖尿病发作的重要因素已被广泛接受。 
糖尿病中的一组，1型(或胰岛素依赖型糖尿病或青少年发作的糖尿病)，当身体免疫***破坏产生激素胰岛素的胰腺细胞时发展，胰岛素调节血糖水平。尽管疾病发作可在任何年龄发生，但是1型糖尿病通 常发生在儿童和年轻的成年人中。1型糖尿病占所有糖尿病诊断病例的百分之5到10。1型糖尿病的风险因素包括自身免疫的、遗传的、和环境的因素。诊断为1型糖尿病的个体每天需要通过注射或泵输送胰岛素。 
另一组糖尿病，2型(或II型)糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或成年人发作的糖尿病)，是一种涉及糖代谢失调和胰岛素抗性的代谢病症，这可导致涉及眼睛、肾、神经、和血管的长期并发症。2型糖尿病起因于身体不能产生足够的胰岛素(异常的胰岛素分泌)或不能有效地利用胰岛素(对靶器官和组织中的胰岛素作用的抗性)。这种疾病通常以胰岛素抗性开始，胰岛素抗性是一种细胞不能适当地利用胰岛素的病症，并且随着对胰岛素需求的增加，胰腺逐渐失去它生产胰岛素的能力。遭受2型糖尿病的患者有相对的胰岛素缺乏。即，在这些患者中，血浆胰岛素水平在绝对项方面是正常至较高的，尽管它们低于对于存在的血浆葡萄糖水平所预测的。2型糖尿病是所述疾病最普遍的形式，占糖尿病的90-95％。由于年长的美国人数量的增加及肥胖症和久坐生活方式更流行，2型糖尿病接近于流行病的比例。 
II型糖尿病以下述临床病征或症状为特征：持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症；多尿症；烦渴和/或多食症；慢性微脉管并发症如视网膜病变，肾病和神经病；和宏脉管并发症如高脂血症和高血压。这些微-和宏-脉管并发症可导致失明，末期肾疾病，肢切除，和心肌梗死。 
妊娠糖尿病指的是怀孕妇女中诊断出的葡萄糖不耐性的形式。在怀孕期间，妊娠糖尿病需要治疗以使母亲的血糖水平正常以避免婴儿的并发症。部分(百分之5-10)有妊娠糖尿病的妇女在怀孕后有2型糖尿病。已有妊娠糖尿病的妇女也有百分之20-50的可能性在随后的5-10年里发展成糖尿病。 
已提出了许多药物组合物和方法来治疗和/或治愈糖尿病。例如，一种降低糖尿病中高血糖症的方法涉及增加肝葡糖激酶(GK)活性(Van Schaftingen，E.等，Adv.Enzyme Regul.(酶调节的进展)32：133-148，1992)。涉及转基因的糖尿病小鼠的研究已显示增加的GK拷贝数导致增加的肝糖代谢和降低的血浆葡萄糖水平(Ferre，T.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学学会学报)，93：7225-7230，1996；FASEB J.(FASEB杂志)， 10：1213-1218，1996；Niswender，K.D.等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，272：22570-22575，1997)，表明增加肝GK可有效减少糖尿病中的高血糖症。 
U.S.专利号5,714,519(在下文中为′519专利)公开在该天期间以预定的间隔通过施用泛硫乙胺(见权利要求1-18；第5栏，6-15行)或半胱胺(见权利要求19-27；第5栏，16-22行)用于控制高胰岛素血症或胰岛素抗性。遗憾的是，′519专利中公开的泛硫乙胺或半胱胺(例如，500mg半胱胺)的一些剂量对人是有毒的。实际上，这样的半胱胺或泛硫乙胺的剂量也可能引起不合需要的胃与肠的症状，如增加的酸输出或甚至溃疡(Srivastava，P.K.&L. Field，J.Med.Chem.(药物化学杂志)，18(8)：798-802，1975)。美国专利号6,686,337公开使用特定的氨基磺酸盐或酯和抗糖尿病药的组合用于治疗II型糖尿病。 
发明概述
一个实施方案提供一种治疗血糖病症的方法，所述方法包括鉴定有血糖病症的需要治疗的受试者和将有效调节血糖水平的量的组合物施用至所述受试者，其中所述组合物至少包括选自下列的一种：非氨基磺酸盐或酯抗惊厥药；精神治疗药；阿片样物质拮抗剂；精神治疗药与阿片样物质拮抗剂的组合；精神治疗药与抗惊厥药的组合；阿片样物质拮抗剂与抗惊厥药的组合；和阿片样物质拮抗剂、抗惊厥药和精神治疗药的组合。 
在一些实施方案中，所述受试者可以遭受选自下列的至少一种病症：糖尿病，胰岛素抗性，高胰岛素血症，受损的葡萄糖代谢及高血糖症。在一些实施方案中，所述病症是胰岛素抗性。在一些实施方案中，病症是2型糖尿病。 
适当的精神治疗药的实例包括：阿米替林，阿立哌唑，苯并二氮杂 
Figure S2006800511570D00031
类，安非他酮，卡马西平(carbamezepine)，氯米帕明，氯氮平，地昔帕明，度硫平，多塞平，依来曲普坦(elatriptan)，其它的曲普坦类，氟西汀，丙米嗪，拉莫三嗪，锂，马普替林，米氮平，去甲替林，奥氮平，氧代卡马西平(oxycarbamezepine)，帕罗西汀，普罗替林，喹硫平，利培酮，司普替林，舒马曲坦，噻加宾，曲米帕明，丙戊酸盐，齐拉西酮，和佐米曲普坦，或其药用盐或前药。在一些优选的实施方案中，所述精神治疗药 选自：安非他酮，米氮平，奥氮平，司普替林，氟西汀，和丙戊酸盐，或其药用盐或前药。 
适当的抗惊厥药的实例包括：5，5-苯妥英，苯并二氮杂 
Figure S2006800511570D00041
，卡马西平，氯硝西泮，氯氮 
Figure S2006800511570D00042
，***，双丙戊酸，乙琥胺，非尔氨酯，磷苯妥英，加巴喷丁，拉莫三嗪，左乙拉西坦，甲琥胺，奥卡西平，苯妥英，普加巴林，噻加宾，托吡酯，丙戊酸盐，丙戊酸，和唑尼沙胺，或其药用盐或前药。在一些优选的实施方案中，所述抗惊厥药是唑尼沙胺。所述非氨基磺酸盐或酯可以选自唑尼沙胺，丙戊酸盐，和丙戊酸，或其药用盐或前药。 
适当的阿片样物质拮抗剂的例子包括：阿维莫泮，丁丙诺啡，洛非西定，纳美芬，烯丙***，纳洛酮，纳曲酮，norbinaltorphimine，甲基纳曲酮，pentacozine，和丙吡兰，或其药用盐或前药。在一些优选的实施方案中，所述阿片样物质拮抗剂选自：纳美芬，烯丙***，纳洛酮，纳曲酮，和甲基纳曲酮，或其药用盐或前药。 
在一些实施方案中，有效调节血糖水平的组合物可包括精神治疗药与阿片样物质拮抗剂的组合。所述精神治疗药可选自：安非他酮，米氮平，奥氮平，司普替林，氟西汀，和丙戊酸盐，或其药用盐或前药；并且其中所述阿片样物质拮抗剂选自纳美芬，烯丙***，纳洛酮，纳曲酮，和甲基纳曲酮，或其药用盐或前药。在一些实施方案中，所述精神治疗药可与所述阿片样物质拮抗剂分开施用到所述受试者。 
在一些实施方案中，有效调节血糖水平的组合物包括精神治疗药与抗惊厥药的组合。所述精神治疗药可选自：安非他酮，米氮平，奥氮平，司普替林，氟西汀，和丙戊酸盐，或其药用盐或前药；且所述抗惊厥药可选自托吡酯，丙戊酸盐，丙戊酸，和唑尼沙胺，或其药用盐或前药。在一些实施方案中，所述精神治疗药可与所述抗惊厥药分开施用到所述受试者。 
在一些实施方案中，有效调节血糖水平的组合物包括阿片样物质拮抗剂与抗惊厥药的组合。所述阿片样物质拮抗剂可选自：阿维莫泮，丁丙诺啡，洛非西定，纳美芬，烯丙***，纳洛酮，纳曲酮，norbinaltorphimine，甲基纳曲酮，pentacozine，和丙吡兰，或其药用盐或 前药；并且所述抗惊厥药可以选自托吡酯，丙戊酸盐，丙戊酸，和唑尼沙胺，或其药用盐或前药。在一些实施方案中，所述阿片样物质拮抗剂可与所述抗惊厥药分开施用到所述受试者。 
在一些实施方案中，有效调节血糖水平的组合物包括阿片样物质拮抗剂，抗惊厥药和精神治疗药的组合。所述阿片样物质拮抗剂可选自：阿维莫泮，丁丙诺啡，洛非西定，纳美芬，烯丙***，纳洛酮，纳曲酮，norbinaltorphimine，甲基纳曲酮，pentacozine，和丙吡兰，或其药用盐或前药；所述抗惊厥药可以选自托吡酯，丙戊酸盐，丙戊酸，和唑尼沙胺，或其药用盐或前药；并且所述精神治疗药选自安非他酮，米氮平，奥氮平，司普替林，氟西汀，和丙戊酸盐，或其药用盐或前药。在一些实施方案中，可将所述阿片样物质拮抗剂、抗惊厥药和精神治疗药中至少一种与所述阿片样物质拮抗剂、抗惊厥药和精神治疗药中其它的至少一种分别施用到所述受试者。 
任一公开的组合物还包含胰岛素。任一公开的组合物可包含控释剂型，其在一些实施方案中可以是缓释剂型。 
在一些实施方案中，公开的方法包括获得所述受试者的血糖水平的测量值。在获得所述受试者的血糖水平的测量值后，可调节所述组合物的剂量。所公开的方法可以包括向所述受试者提供饮食指导。 
在一些实施方案中，本发明涉及一种包装，所述包装包括：单位剂量形式的血糖调节组合物，和建议读者监测所述组合物的预定人类接受者的血糖水平的书面指示，其中所述血糖调节组合物包含选自下列的至少一种：非氨基磺酸盐或酯抗惊厥药；精神治疗药；阿片样物质拮抗剂；精神治疗药和阿片样物质拮抗剂的组合；精神治疗药和抗惊厥药的组合；阿片样物质拮抗剂和抗惊厥药的组合；以及阿片样物质拮抗剂，抗惊厥药和精神治疗药的组合。 
下面更加具体地描述这些和其它的实施方案。 
优选实施方案的具体描述
已认识到黑素皮质素神经元影响胰岛素敏感性(相反地，称作胰岛素不敏感性或胰岛素抗性)。本发明的实施方案包括施用影响这些神 经元活性的组合物，因此调节血糖水平并且，例如，改变，补偿，或抑制血糖病症的严重性，风险，发作，和/或发生。在一些实施方案中，这些血糖调节(BGM)组合物包括选自下列的至少一种：非氨基磺酸盐或酯抗惊厥药(如，唑尼沙胺)；精神治疗药(如，抗抑郁药，诸如氟西汀，安非他酮，米氮平，奥氮平和/或帕罗西汀)；阿片样物质拮抗剂(如，纳曲酮，纳美芬和/或纳洛酮)；精神治疗药与阿片样物质拮抗剂的组合；精神治疗药与抗惊厥药的组合；阿片样物质拮抗剂与抗惊厥药的组合；和阿片样物质拮抗剂、抗惊厥药和精神治疗药的组合。改变黑素皮质素神经元活力的化合物的实例包括相比于正常的生理条件增加黑素皮质素3受体(MC3-R)或黑素皮质素4受体(MC4-R)的激动的化合物。所述化合物可包括增强α-MSH活性的那些化合物。这些化合物可包括精神治疗药。在一些实施方案中，这些化合物也包括抗惊厥药。而且，已认识到精神治疗药和抗惊厥药；精神治疗药和阿片样物质拮抗剂；抗惊厥药和阿片样物质拮抗剂；和/或精神治疗药，抗惊厥药，和阿片样物质拮抗剂的组合甚至可以对黑素皮质素神经元有更大的影响，且因而甚至对胰岛素抗性有更大的影响。同样地，通过控制黑素皮质素神经元活性，本发明的实施方案可提供一种调节血糖水平并且从而控制，抑制和/或防止血糖病症的发作，严重性，风险，和/或发生的方法。类似地，也提供多种组合物，其包含影响具有黑素皮质素受体的细胞。 
在一些方面中，提供具有多个化合物的BGM组合物。在一些方面中，BGM组合物用于治疗胰岛素抗性并可以包括作为阿片样物质拮抗剂的第一化合物，作为精神治疗药的第二化合物，和作为抗惊厥药的第三化合物，其中每一种化合物以足够抑制血糖病症的量存在。这些化合物的任何一个，或这些化合物的组合可施用到处在发展，或具有，血糖病症的风险的人，且因此降低患者发展血糖病症的风险或抑制患者的血糖病症的严重性，发展，和/或持续时间。 
在其它方面中，BGM组合物包括胰岛素或进一步与胰岛素组合，或施用胰岛素，并且因而可以直接用于治疗和/或抑制血糖病症，诸如糖尿病或胰岛素抗性，以及减少风险和/或逆转血糖病症的任何发作。因而，在一些实施方案中，例如，BGM组合物包括(1)阿片样物质拮抗剂和胰 岛素，(2)精神治疗药和胰岛素，(3)抗惊厥药和胰岛素，(4)阿片样物质拮抗剂，胰岛素，和精神治疗药，(5)阿片样物质拮抗剂，胰岛素，和抗惊厥药，(6)胰岛素，精神治疗药，和抗惊厥药，或(7)胰岛素，精神治疗药，抗惊厥药，和阿片样物质拮抗剂。这些BGM组合物可有效治疗胰岛素抗性以及其它血糖病症，包括1型糖尿病，2型糖尿病，与肥胖症相关的糖尿病或强迫性病症，前驱糖尿病(如前驱糖尿病肥胖症)，其中血糖水平在约110到125mg/dl  (禁食的)，药物引起的糖尿病，妊娠糖尿病和与各种医学病症如柯兴(氏)综合征相关的糖尿病。本领域技术人员应当理解，也预期其它BGM组合。在一些实施方案中，预期将胰岛素与在组合物或方法中改变黑素皮质素细胞(例如，带有黑素皮质素受体的神经元)活性的化合物或方法组合。在下面更加详细讨论这些和其它实施方案。提供下述定义以阐明相应组分和疾病的一些方面。 
定义
术语“血糖病症”指的是需要调节患者葡萄糖水平的病症。在一些实施方案中，血糖病症包括需要减少血糖水平的病症。例如，高血糖水平可以是血糖病症。在其它实施方案中，血糖病症包括需要将血糖水平维持在特定值或值的范围内的病症。在还其它的实施方案中，血糖病症包括需要提高血糖水平的病症。在一些实施方案中，这里描述的方法和组合物可用于首先减少血糖水平，且然后将血糖水平维持在特定值或值的范围内。血糖病症包括患者处在发展血糖病症的危险中的病症。在一个实施方案中，胰岛素抗性是血糖病症。在另一个实施方案中，糖尿病是血糖病症。 
术语“胰岛素”指的是哺乳动物的胰腺(由郎格罕氏岛中的β细胞分泌的)天然产生的多肽激素(分子量约为5700)，其通过刺激肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取来控制血液中的葡萄糖糖量。胰岛素可以以不同的状态存在，诸如前胰岛素原和胰岛素原。术语“胰岛素”也指的是合成形式，诸如Humulin 
Figure S2006800511570D00071
(从Eli Lilly(以利礼来公司)商购的)。 
术语“胰岛素敏感性”指的是细胞，例如，肌肉细胞(例如，骨胳肌肉细胞)或脂肪细胞(例如，脂肪细胞)，或生物体对胰岛素刺激或 对胰岛素发信号感知或响应的能力。对胰岛素或胰岛素发信号的优选响应是葡萄糖摄取。 
术语“胰岛素抗性”指的是身体组织不能对胰岛素正常响应的病症或障碍。胰岛素抗性显示在病理性升高的内源胰岛素和葡萄糖水平以及易使哺乳动物发展一串异常，包括一定程度的损伤的葡萄糖耐受，血浆甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)水平的增加，高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平的降低，高血压，高尿酸血症，血浆溶纤维蛋白活性的降低，心血管疾病和动脉粥样硬化的增加(Reaven，G.M.PhysiolRev.(生理学评述)75(3)：473-86，1995)。广泛认为代偿失调的胰岛素抗性是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的根本原因。高胰岛素血症指的是由胰细胞过度产生胰岛素。通常，高胰岛素血症因为胰岛素抗性而发生，其定义为对胰岛素作用产生细胞抗性的病症。胰岛素抗性，如上限定，是正常量胰岛素产生低于正常的生物的(代谢的)反应的状态/病症。在胰岛素治疗的糖尿病患者中，只要胰岛素的治疗剂量超过正常人的胰岛素分泌速率，则认为是胰岛素抗性。 
受损的葡萄糖体内稳态(或代谢)指的是其中血糖水平高于正常然而并非足够高的被分类为糖尿病的病症。对于未来的糖尿病和心血管疾病，存在两个被认为是风险因子的种类。当2-小时口服葡萄糖耐量试验以后的葡萄糖水平在140和199mg/dl之间时，发生受损的葡萄糖耐量(IGT)。IGT是2型糖尿病的主要风险因子并且存在于大约11％的成年人中，或大约2千万美国人中。大约40-45％的65岁以上的人具有2型糖尿病或IGT。当8-小时空腹血浆葡萄糖试验以后的葡萄糖水平在110和126mg/dl之间时，发生受损的空腹血糖(IFG)。 
高血糖症，糖尿病的通常特征，是由肝和周边组织的葡萄糖利用降低和肝的葡萄糖生产增加所引起的。 
术语“化合物”可以指许多不同的物质。例如，第一化合物一般表示阿片样物质拮抗剂，第二化合物一般表示α-MSH活性增强剂或精神治疗剂，并且第三化合物一般表示抗惊厥药。然而，在明确表示的情况下，这些术语可以采用不同的含义。一般地，除非明确地表示，“化合物”不包括胰岛素。 
术语“药用盐”指的是化合物的制剂，其对于它施用的生物不引起显著刺激并且不取消所述化合物的生物活性和性质。可以通过将本发明的化合物与无机酸反应而获得药用盐，所述无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对-甲苯磺酸，水杨酸等。还可以通过将本发明的化合物与碱反应以形成盐而获得药用盐，所述盐诸如铵盐，碱金属盐，诸如钠或钾盐，碱土金属盐，诸如钙或镁盐，有机碱的盐诸如二环己基胺，N-甲基-D-葡糖胺，三(羟甲基)甲胺，及其与氨基酸的盐，所述氨基酸诸如精氨酸，赖氨酸，等。 
“前药”指的是在体内变为母体药物的试剂。前药经常是有用的，因为在有些情况下，它们可以比母体药物更容易施用。例如，它们可以是通过口服生物可利用的，而所述母体不能。所述前药还可以在药物组合物中具有比所述母体药物改善的溶解度，或者可以表明增加的适口性或更容易配制。无限制性地，前药的实例将是作为酯(“前药”)施用的本发明的化合物，以促进跨细胞膜的传送，其中水溶性对于迁移率是有害的，而一旦在水溶性是有利的细胞内部，然后将其代谢水解成羧酸，活性的实体。前药的另一个实例可以是结合到酸根的短肽(聚氨基酸)，其中代谢所述肽而提供活性的部分。 
术语“药物组合物”指的是活性化合物(或活性化合物的组合)与其它化学成分诸如稀释剂或载体的混合物。药物组合物促进活性化合物对于生物的施用。多种施用化合物的技术存在于现有技术中，包括，但不限于，经口的，注射，气雾剂，肠胃外的，和局部的施用，并且已经开发了多种化学成分用于与一种或多种活性化合物混合以促进这样的施用。还可以通过将化合物与无机或有机酸反应而获得药物组合物，所述无机或有机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对-甲苯磺酸，水杨酸等。 
术语“载体”定义促进化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如二甲基亚砜(DMSO)是通常利用的载体，因为它促进许多有机化合物摄取到生物的细胞或组织中。 
术语“稀释剂”定义在溶液中稀释的化合物，诸如水，其将溶解所关心的化合物，以及稳定所述化合物的生物活性形式。在本领域中将溶 解在缓冲溶液中的盐用作稀释剂。一种通常使用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水(PBS)，因为它模仿人血液的盐条件。因为缓冲盐可以在低浓度控制溶液的pH，所以缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。 
术语“治疗”不必指的是治愈疾病或病症。与病症或疾病有关的症状的减少也可以表征为治疗。另外，病症或疾病的进行的减缓也可以表征为治疗。 
术语“胰岛素敏化”表示使宿主或受试者对于胰岛素的存在更敏感的化合物，无论所述胰岛素是否是外源的或内源的胰岛素。 
术语“生理上可接受的”表征不取消所述化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。 
术语“有效量”表示需要实现特殊应用的物质的量。因而，有效量可以根据特殊应用而改变。 
术语“抑制”表征在特定治疗期间，病症的风险、发作时间、副作用、症状、和/或进行相比于没有特定治疗的情况下所预期的病症的风险、发作时间、副作用、症状、和/或进行的降低。比较还可以在两个治疗选项之间进行。例如，据说当患者施用阿片样物质拮抗剂和胰岛素两者时，和施用胰岛素对比，如果病症的风险、发作时间、副作用、症状和/或进行降低，则阿片样物质拮抗剂抑制病症。在一些实施方案中，如果病症完全逆转或防止发生，则病症是抑制的。症状的严重性可以测量为一些可以计量的量在宿主中对于标准的偏差(例如，血糖或胰岛素水平)，或，例如，测量为给予宿主的药物的量(例如，当所述宿主还施用抗惊厥药时，对于预期效果，所述宿主需要少30％的外部施用的胰岛素)。 
在本公开内容中，当用名称提到特定化合物时，例如，唑尼沙胺，安非他酮，纳曲酮，氟西汀，司普替林，米氮平，或丙戊酸盐，应当理解本公开内容的范围包括列举化合物的活性的代谢物，药用盐，酯，酰胺，和/或前药。并且，如果列举的化合物包括手性中心，则本公开内容的范围还包括包含两种对映异构体的外消旋混合物的组合物，以及独立地包含每种基本上不含另一种对映异构体的对映异构体的组合物。因而，例如，在这里预期的是包括基本上不含R对映异构体的S对映异构体的组合物，或包含基本上不含S对映异构体的R对映异构体的组合物。通过“基本上 不含”，它指的是所述组合物包括小于10％，或小于8％，或小于5％，或小于3％，或小于1％的较少的对映异构体。如果列举的化合物包括多于一个手性中心，则本公开内容的范围还包括包含多种非对映异构体的混合物的组合物，以及包含基本上不含另一种非对映异构体的每个非对映异构体的组合物。因而，例如，市场上可买到的米氮平是包括两中单独的对映异构物的外消旋混合物。在该公开内容中列举的“米氮平”包括包含米氮平的外消旋混合物的组合物，包含基本上不含(-)对映异构体的(+)对映异构体的组合物，和包含基本上不含(+)对映异构体的(-)对映异构体的组合物。 
另外，描述于此的多种化合物的活性代谢物也在本发明的范围内。例如，纳曲酮的6-β-羟基纳曲酮代谢物是活性的，氟西汀的诺氟西汀的代谢物同样如此。氟西汀变为S-诺氟西汀(总数的80％)和R-诺氟西汀(总数的20％)。这些代谢物的两者都是活性的并且预期用于描述于此的组合物和方法中。 化合物
如上所述，在一个方面中，提供用于治疗或抑制血糖病症的BGM组合物。通常，这些BGM组合物包括一个或多个活性化合物，所述活性化合物选自由下列组成的组：阿片样物质拮抗剂(例如，纳曲酮)，MC3-R/MC3-R激动剂或α-MSH活性增强剂(例如，精神治疗药)，和抗惊厥药(例如，唑尼沙胺)。非-氨基磺酸盐或酯抗惊厥药优选地包括在BGM组合物中，其不含有BGM量的阿片样物质拮抗剂或MC3-R/MC3-R激动剂或α-MSH活性增强剂。同样地，当抗惊厥药不与BGM量的阿片样物质拮抗剂或MC3-R/MC3-R激动剂或α-MSH活性增强剂组合施用时，所述抗惊厥药优选地是非氨基磺酸盐或酯抗惊厥药。可以以用于抑制胰岛素抗性有效的量使用这些BGM组合物。另外，它们还可以用于抑制或治疗1型或2型糖尿病，或葡萄糖失调的任何病症，包括上述的那些。在一些实施方案中，BGM组合物还包括胰岛素，其可用于治疗血糖病症，诸如1型糖尿病，而减少胰岛素抗性将要发生的风险。另外，BGM组合物和胰岛素的组合可用于治疗血糖病症，诸如2型糖尿病，通过使额外的外源胰岛素施用受试者，同时由一种或多种上述化合物解决所述病症的胰岛素抗性方面。BGM组合物可以包括所述化合物的任何一种或所述化合物的任 何组合以及有效量的胰岛素。在一些实施方案中，每个使用的化合物和胰岛素的量至少是有效量，并且优选是小于导致显著的不希望的副作用的量。在一些实施方案中，所述量是约最小量，即至少是有效量。 
在一些实施方案中，精神治疗药或α-MSH活性增强剂，是抗抑郁药，抗偏头痛药(antimigrane)，抗偶极的(antibipolar)，抗躁狂症的药物，情绪稳定剂，或抗癫痫药。抗抑郁药的实例包括安非他酮，帕罗西汀，氟西汀和米氮平。抗偏头痛药的实例包括舒马曲坦，佐米曲普坦，依来曲普坦及其它曲普坦类。抗偶极的药物实例包括锂，丙戊酸盐，卡马西平(carbamezepine)，氧代卡马西平，拉莫三嗪，噻加宾，奥氮平，氯氮平，利培酮，喹硫平，阿立哌唑，齐拉西酮，和苯并二氮杂 
Figure S2006800511570D00121
。在一些实施方案中，所述精神治疗药包括锂盐。在其它实施方案中，所述精神治疗药是丙戊酸盐，其包括丙戊酸盐的盐和游离酸形式的丙戊酸。还包括这些药物的药用盐或前药，上述药物的控释的(例如，持续或延长释放)剂型，以及上述药物的组合。在一些实施方案中，所述锂盐可以是碳酸锂或柠檬酸锂。在一些实施方案中，所述锂药物是延长释放剂型。在其它实施方案中，多于一种精神治疗药包括在BGM组合物和/或方法中。 
在一些实施方案中，本发明涉及BGM组合物，其包括胰岛素，唑尼沙胺，和锂盐，如这里所描述并且在描述于此的剂型中。在其它实施方案中，所述本发明涉及组合物，所述组合物包括胰岛素，唑尼沙胺，和丙戊酸，和/或药用盐，诸如它们的不同的丙戊酸盐，酯，酰胺，或前药。 
唑尼沙胺是商售的抗惊厥药，指示作为用于具有部分发作癫痫的成年人的辅助治疗。在不受限于任何特殊理论的情况下，相信抗癫痫活性的机理看起来是：1)钠通路阻滞；和，2)向内的T型钙电流的减少。另外，在不产生氯化物通量改变的情况下，唑尼沙胺结合至GABA/苯并二氮杂 
Figure S2006800511570D00122
受体复合物。另外，唑尼沙胺促进5-羟色胺能和多巴胺能的神经传递并且具有弱的碳酸酐酶抑制作用。 
在某些实施方案中，所述抗抑郁药是米氮平或式I的类似化合物 其中 W是氮，CH，氧，或硫； R1选自由下列组成的组：氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-8 环烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-6 烷氧基烷基，和任选取代的芳基和芳基烷基； R2，R3，R4，和R5，各自独立选自所述由下列组成的组：氢，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C1-6烷氧基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-6-烷氧基烷基，任选取代的C1-6烷硫基，全卤烷基，CN，COR10，CONHR10，杂烷基，和NO2； R6，R7，R8和R9，各自独立选自所述由下列组成的组：氢，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C1-6烷氧基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-6-烷氧基烷基，任选取代的C1-6烷硫基，全卤烷基，CN，COR10，CONHR10，杂烷基，和NO2；并且R10是C1-6烷基。 
阿片样物质拮抗剂和精神治疗药两者的施用与单独化合物的作用相比，可以对于调节血糖和/或抑制胰岛素抗性具有协同作用。阿片样物质拮抗剂和抗惊厥药两者的施用与单独化合物的作用相比，可以对于调节血糖和/或抑制胰岛素抗性具有协同作用。抗惊厥药和精神治疗药两者的施用与单独化合物的作用相比，可以对于调节血糖和/或抑制胰岛素抗性具有协同作用。另外，抗糖尿病药物和阿片样物质拮抗剂，精神治疗药，抗惊厥药或其组合的施用还可以对于调节血糖和/或抑制胰岛素抗性具有协同作用。阿片样物质拮抗剂的实例包括阿维莫泮(alvimopan)，norbinaltorphimine，纳美芬，纳洛酮，纳曲酮，甲基纳曲酮，和烯丙***，及其药用盐或前药。 
本领域技术人员应当理解，存在可以施用以上化合物的多种方式和涉及所述施用的时间选择。在下面讨论这些中的一些；其它的将由本领域技术人员从本说明书所理解。 
在另一个实施方案中，或者单独地或者随着或者与其它化合物和/或胰岛素组合施用的抗抑郁药是三环抗抑郁药。三环抗忧郁药的实例包括，但不限于，丙米嗪，地昔帕明，曲米帕明，去甲替林，氯米帕明，多塞平，阿米替林，普罗替林，dothiapen，和马普替林。马普替林，一种非常有效的抗抑郁药，不被广泛使用，因为它携带癫痫的风险。马普替林和唑尼沙胺或其它抗惊厥药的组合除减少重量增加的风险之外还具有减少癫痫风险的附加益处，原因在于抗抑郁药的使用。有用的抗抑郁药的非限制性实例包括氟西汀，安非他酮，米氮平，奥氮平和/或帕罗西汀。 
在另外的实施方案中，或者单独地或者随着或者与其它化合物和/或胰岛素组合施用的抗抑郁药是单胺氧化酶抑制剂(MAO抑制剂)。MAO抑制剂的实例包括，但不限于，苯乙肼(Nardil 
Figure S2006800511570D00141
)，强内心百乐明(Parnate 
Figure S2006800511570D00142
)，异唑肼(Marplan 
Figure S2006800511570D00143
)和吗氯贝胺(Aurorix 
Figure S2006800511570D00144
)。 
在某些实施方案中，或者单独地或者随着或者与其它化合物和/或胰岛素组合施用的抗组胺剂是司普替林，teciptiline，ORG8282(Organon，荷兰)，或MO 8282(Mochida，日本)。 
在一些实施方案中，或者单独地或者随着或者与其它化合物和/或胰岛素组合施用的5HT2c受体拮抗剂选自colozapine，N-去甲氯氮平，和氯氮平-N-氧化物。 
在一些实施方案中，第一或第二化合物是抗惊厥药，所述抗惊厥药是单独地或随着或与其它化合物和/或胰岛素组合施用。抗惊厥药的实例包括巴比妥酸盐，苯并二氮 
Figure S2006800511570D00145
类，GABA类似物，乙内酰脲，各种抗惊厥药，苯基三嗪，和琥珀酰亚胺。巴比妥酸盐的实例包括戊巴比妥。苯并二氮 类的实例包括氯硝西泮，氯氮 
Figure S2006800511570D00147
，苯并二氮杂 
Figure S2006800511570D00148
，和***。GABA类似物的实例包括噻加宾，普加巴林，和加巴喷丁。乙内酰脲的实例包括磷苯妥英，苯妥英，和5，5-苯妥英。各种抗惊厥药的实例包括卡马西平，丙戊酸盐，丙戊酸，双丙戊酸，非尔氨酯，左乙拉西坦，卡马西平，托吡酯，奥卡西平，和唑尼沙胺。苯基三嗪的实例是拉莫三嗪。琥珀酰亚胺的 实例包括甲琥胺和乙琥胺。还包括上述药物的延长释放剂型，其药用盐或前药，以及上述药物的组合。 
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗胰岛素抗性的BGM组合物，其包括唑尼沙胺和米氮平。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗胰岛素抗性的BGM组合物，其包括唑尼沙胺和帕罗西汀。在又一个实施方案中，本发明涉及用于治疗胰岛素抗性的BGM组合物，其包括唑尼沙胺和文拉法辛。在一些实施方案中，上述实施方案还与胰岛素组合，容许在施用胰岛素时治疗或抑制血糖病症。 
在一些实施方案中，本发明涉及用于抑制血糖病症的BGM组合物，其包括安非他酮和米氮平。在另外的实施方案中，本发明涉及用于抑制血糖病症的BGM组合物，其包括唑尼沙胺和司普替林。在其它实施方案中，本发明涉及用于抑制血糖病症的BGM组合物，其包括安非他酮和司普替林。在其它实施方案中，本发明涉及用于抑制血糖病症的BGM组合物，其包括安非他酮和纳曲酮。在还有的其它的实施方案中，本发明涉及用于抑制血糖病症的BGM组合物，其包括氟西汀和纳曲酮。在其它实施方案中，本发明涉及用于抑制血糖病症的BGM组合物，其包括唑尼沙胺，安非他酮，和米氮平。在还有的其它的实施方案中，本发明涉及用于抑制血糖病症的BGM组合物，其包括唑尼沙胺，安非他酮，和司普替林。在一些实施方案中，在每个以上实施方案中，也包括胰岛素。 
本领域技术人员应当理解，当上述化合物包括胰岛素时，使用的胰岛素的量可以是用于在上述化合物存在下治疗受试者的糖尿病的有效量。因而，预期基础的胰岛素水平以及丸剂的水平(例如，用于饮食)。胰岛素与上述化合物的施用便于降低胰岛素的水平而在产生所需目标中更有效(例如，特定的胰岛素或血糖水平)。因而，较低水平的胰岛素的使用将有助于抑制血糖病症的发作。在一些实施方案中，当与一种或多种描述于此的化合物施用时，施用的胰岛素的量小于在受试者中实现相同血糖水平的其它方式施用。例如，当使用上述化合物时，胰岛素的量可以减少1-10，10-20，20-30，30-40，450-50，50-60，60-70，70-80，80-90，90-99％或更多。 
胰岛素可以是所述组合物的部分，通过所述组合物施用化合物。因而，在一些实施方案中，胰岛素包含在含有上述化合物的药物制剂中。在其它实施方案中，胰岛素与上述化合物是分开的。在其它实施方案中，受试者不再需要服用外源的胰岛素，因为患者仅遭受胰岛素抗性，将所述胰岛素抗性通过上述化合物减少或逆转，使内源胰岛素的正常剂量对于受试者是足够的。 治疗方法
在另一个方面中，本发明涉及抑制血糖病症的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并且用有效调节血糖水平的量的在这里所描述的BGM组合物治疗所述个体。在一个实施方案中，BGM组合物包括精神治疗药(例如α-MSH活性增强剂)和抗惊厥药。精神治疗药和抗惊厥药如上所述。在一些实施方案中，上述BGM组合物和下列方法用来抑制2型糖尿病。在其它实施方案中，将它们用来抑制1型糖尿病。在一些实施方案中，将这些与胰岛素施用，容许将较少的胰岛素施用至受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及鉴定需要治疗或预防措施的受试者，然后将上述化合物或BGM组合物施用至受试者。任选地，也可以将外源胰岛素施用至受试者。优选地，化合物或胰岛素的量是足够低的以使副作用最小化，但是是足够高的以有效用于抑制血糖病症。在一个实施方案中，血糖病症由精神治疗药和/或抗惊厥药的施用所引起。 
在另一个方面中，本发明涉及抑制血糖病症，其包括鉴定需要其的个体，并且用描述于此的BGM组合物治疗所述个体。在一个实施方案中，所述BGM组合物包括拮抗阿片样物质受体活性的第一化合物和增强α-MSH活性的第二化合物。在一些实施方案中，阿片样物质受体活性是通过施用阿片样物质受体拮抗剂而拮抗的。所述阿片样物质受体拮抗剂可以是μ-阿片样物质受体(MOP-R)拮抗剂。在一些实施方案中，所述阿片样物质受体拮抗剂选自阿维莫泮，norbinaltorphimine，纳美芬，纳洛酮，纳曲酮，甲基纳曲酮，和烯丙***，及其药用盐或前药。 
在上述的一些实施方案中，α-MSH活性是通过施用精神治疗化合物而增强的，所述精神治疗化合物例如，在这里描述的组合中的第二 化合物，其中所述精神治疗化合物触发α-MSH的释放或增加表达α-MSH的神经元的活性。在一些实施方案中，所述精神治疗化合物是选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或特定的5-HT受体激动剂(例如2C激动剂，1B激动剂，5HT1b激动剂或5HT2c激动剂)。虽然这些特定的受体更通常发现在啮齿动物中，但是本领域技术人员应当理解，其它哺乳动物在多种神经元上具有与这些受体在功能和形式上类似的5-羟色胺受体。这些非啮齿类动物优选人的激动剂(或拮抗剂)，5-羟色胺受体在本发明的范围之内。可被用于本发明的SSRIs的实例包括氟西汀，氟伏沙明，舍曲林，帕罗西汀，西酞普兰，依地普仑，***，度洛西汀，和文拉法辛，及其药用盐或前药。 
在其它实施方案中，第二化合物是γ-氨基丁酸(GABA)抑制剂，GABA受体拮抗剂或GABA通道拮抗剂。通过“GABA抑制剂”，它指的是，或者通过防止GABA结合到GABA受体或者通过使这样的结合的作用最小化，在细胞中减少GABA生产、减少GABA从细胞的释放、或减少它的受体上的GABA的活性的化合物。所述GABA抑制剂可以是5-HT1b受体激动剂。所述GABA抑制剂可以抑制野灰蛋白-相关的肽(AgRP)基因的表达，或者它可以抑制AgRP的生产或释放。GABA抑制剂可以抑制神经肽Y(NPY)的抑制或释放。在某些实施方案中，GABA抑制剂抑制表达AGRP的神经元的活性。例如，GABA抑制剂可以是托吡酯，1-(2-(((二苯基亚甲基)氨基)氧基)乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶羧酸盐酸盐(NNC-711)，或氨己烯酸。然而，应当理解，5-HT1b激动剂可以抑制NPY/AgRP/GABA神经元(因此激活POMC神经元)，而不作为GABA途径的抑制剂。 
在某些其它实施方案中，GABA抑制剂增加阿黑皮素原(POMC)神经元的表达，导致在MC3-R和/或MC4-R的更大的激动。在一些实施方案，所述GABA抑制剂增加POMC蛋白的生产或释放。在这些实施方案的某些其它的实施方案中，GABA抑制剂增加对于POMC表达神经元的活性。在一些实施方案中，所述GABA抑制剂是托吡酯。 
在其它实施方案中，所述第二化合物是多巴胺再摄取抑制剂。芬特明是多巴胺再摄取抑制剂的实例。在某些其它实施方案中，所述第二 化合物是去甲肾上腺素再摄取抑制剂。去甲肾上腺素再摄取抑制剂的实例包括安非他酮，硫尼索西汀(thionisoxetine)和瑞波西汀。其它实施方案包括其中第二化合物是多巴胺激动剂的那些。多巴胺激动剂包括卡麦角林，金刚烷胺，麦角乙脲，培高利特，罗匹尼罗，普拉克索和溴隐亭。在另外的实施方案中，第二化合物是去甲肾上腺素释放剂，例如二乙胺苯丙酮，或混合的多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如，阿托西汀。 
在某些其它实施方案中，所述第二化合物是5-HT1b激动剂，诸如舒马曲坦，阿莫曲普坦，那拉曲坦，夫罗曲普坦，利扎曲普坦，佐米曲普坦和/或依来曲普坦(elitriptan)。 
在另一个方面中，本发明涉及抑制血糖病症，其包括鉴定需要其的个体并且用有效量的BGM组合物治疗所述个体，所述BGM组合物包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂和所述第二化合物引起黑素皮质素3受体(MC3-R)或黑素皮质素4受体(MC4-R)相比于正常生理条件增加的激动。 
在某些实施方案中，所述阿片样物质拮抗剂在哺乳动物中拮抗MOP-R。所述哺乳动物可以选自所述由下列组成的组：小鼠；大鼠；兔；豚鼠；狗；猫；绵羊；山羊；母牛；灵长类，诸如猴，黑猩猩和猿；和人。 
在一些实施方案中，所述阿片样物质拮抗剂选自阿维莫泮，norbinaltorphimine，纳美芬，纳洛酮，纳曲酮，甲基纳曲酮，和烯丙***，及其药用盐或前药。在其它实施方案中，所述阿片样物质拮抗剂是部分阿片样物质激动剂。该类别的化合物具有在阿片样物质受体的激动剂活性。部分阿片样物质激动剂的实例包括pentacozine，丁丙诺啡，烯丙***，丙吡兰和洛非西定。 
在一些实施方案中，将接受所述治疗的受试者或患者通过鉴定患有糖尿病的患者而鉴定；这可以是1型和/或2型糖尿病。在一些实施方案中，所述患者或受试者是通过鉴定患有胰岛素抗性的患者而鉴定的。在一些实施方案中，所述患者或受试者是通过鉴定具有胰岛素抗性的患者而鉴定的。在其它实施方案中，所述患者或受试者是通过鉴定患有高胰岛素血症的患者而鉴定的。在其它实施方案中，所述患者或受试者是通过鉴定具有受损的葡萄糖代谢(受损的葡萄糖耐量或受损的空腹血糖)的患者而鉴 定的。在其它实施方案中，所述患者或受试者是通过鉴定患有高血糖症的患者而鉴定的。这可以通过测量给予患者的胰岛素的绝对量或相对量以及由此得到的血糖改变而进行，或者通过简单确定给予患者的胰岛素的量而进行，条件是所述量大于预期的内源量。备选地，这通过记录患者得到特定的目标或结果需要的胰岛素的量的增加而进行。在一些实施方案中，任何服用胰岛素的患者或受试者可以受益于组合物或方法。在其它实施方案中，任何上述化合物(例如，阿片样物质拮抗剂，精神治疗药，抗惊厥药，或其组合)可以单独用于一种或多种上述病症，简单地通过将所述化合物施用至受试者并且容许受试者的内源胰岛素水平控制受试者的血糖水平。 
在本发明的另外实施方案中，患者已经正在施用组合物，所述组合物包括精神治疗药(例如，抗精神病药)，阿片样物质拮抗剂，抗惊厥药，或它们的一些组合，用于非葡萄糖相关的目的并且需要治疗血糖病症。在这些实施方案中，可以调整施用的组合物的量，以便抑制血糖病症。在一些实施方案中，所述血糖病症是其中需要增加血糖水平的病症。在一些实施方案中，可以减少所施用的组合物的量。 
在一些实施方案中，抑制血糖病症包括将有效量的BGM组合物施用至个体，所述BGM组合物包括精神治疗药(α-MSH活性增强剂)和抗惊厥药。在一些实施方案中，所述精神治疗药和所述抗惊厥药是大约同时施用的。在其它实施方案中，在施用所述抗惊厥药之前施用所述精神治疗药。在还有的其它的实施方案中，在抗惊厥药之后施用所述精神治疗药。这些化合物可以是基本上与胰岛素同时施用的，因此使胰岛素在降低血糖水平中更有效。备选地，可以将胰岛素与一种化合物和随后添加的另一种化合物一起施用。备选地，可以在所述化合物以前施用胰岛素。本领域技术人员应当理解，上述化合物的作用速率和它们的作用持续时间可以确定应当何时、如何、并且添加多少胰岛素。当然，这些顺序和方法可以应用于任何所述化合物，包括阿片样物质拮抗剂。 
在某些实施方案中，BGM组合物的化合物是独立地或单独地施用的；在其它实施方案中，它们是一起施用的。在其它实施方案中，所述化合物相互共价连接，以便它们形成单一的化学个体。然后消化所述单一化学个体，并且将其代谢成两种单独的生理活性的化学个体；其中之一 是一种化合物(例如，精神治疗药)并且另一种是另一种化合物(例如，抗惊厥药)。所述连接的化合物可以与胰岛素混合施用。在一些实施方案中，胰岛素也连接到所述化合物的一个或两个。选择所述化学键，以便在进入身体后，所述连接断裂，诸如通过酶促作用，酸水解，碱水解，等，并且然后形成两个单独的化合物。 
本发明的方面提供，至少部分地，抑制血糖病症的风险、副作用、或症状的方法，所述病症诸如胰岛素抗性或2型糖尿病。这些方法可以包括BGM组合物的用途，所述组合物包括抗惊厥药和/或任何在这里公开的化合物。在一些实施方案中，胰岛素抗性是完全逆转的或防止发生。在其它实施方案中，仅从没有施用所述组合物的情况下预测的症状减少或延迟所述症状。在一些实施方案中，对于胰岛素添加上述化合物的一种(例如，抗惊厥药，精神治疗药，和/或阿片样物质拮抗剂)可用于将一种或多种症状减少1-10，10-20，20-30，30-40，40-50，50-60，60-70，70-80，80-90，90-99，或100％。症状或症状的严重性可以测量为一些可以计量的量在宿主中对于标准的偏差(例如，血糖或胰岛素水平)，或，例如，测量为给予宿主的药物的量(例如，当所述宿主还施用抗惊厥药时，对于预期效果，所述宿主需要少30％的外部施用的胰岛素)。 
在某些实施方案中，所述抗惊厥药在减少哺乳动物中的与血糖病症有关的抽搐中是有效的。所述哺乳动物可以选自所述由下列组成的组：小鼠；大鼠；兔；豚鼠；狗；猫；绵羊；山羊；母牛；灵长类，诸如猴，黑猩猩和猿；和人。本领域技术人员应当理解，所述抗惊厥药不必实际预防未遭受抽搐风险或可能性的受试者中的抽搐。当使用术语“减少抽搐”时，它表示下列事实，如果特定的治疗已经施用至遭受抽搐风险的患者，则患者的抽搐风险将降低。然而，抽搐的风险实际上不必发生在未处于抽搐风险中的患者。更确切地，所表示的是，正在两种患者中激活或抑制类似的生物化学机理或途径。 
在某些实施方案中，BGM组合物的第一化合物是唑尼沙胺并且第二化合物是米氮平。在其它实施方案中，第一化合物是安非他酮并且第二化合物是米氮平。在另外的实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺并且第二化合物是司普替林。在其它实施方案中，第一化合物是安非他酮并且 第二化合物是司普替林。在附加的实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺和安非他酮的组合并且第二化合物是米氮平。在还有的其它的实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺和安非他酮的组合并且第二化合物是司普替林。本领域技术人员应当理解，任何上述化合物可以与胰岛素混合或与胰岛素施用。 
在一些实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺并且第二化合物是锂盐，如这里所描述的，并且在这里所描述的剂型中。在其它实施方案中，第一化合物是唑尼沙胺并且第二化合物是丙戊酸，或药用盐，诸如丙戊酸的不同的盐，酯，酰胺，或其前药。本领域技术人员应当理解，任何上述化合物可以与胰岛素混合或与胰岛素施用。 
在一些实施方案中，BGM组合物的第一化合物是托吡酯并且第二化合物是锂盐，如这里所描述的，并且在这里所描述的剂型中。在其它实施方案中，第一化合物是托吡酯并且第二化合物是丙戊酸，或药用盐，诸如丙戊酸的不同的盐，酯，酰胺，或其前药。本领域技术人员应当理解，任何上述化合物可以与胰岛素混合或与胰岛素施用。 
在一个实施方案中，所述方法包括将适量的唑尼沙胺施用至接受胰岛素的哺乳动物，至少足以抑制受试者经历血糖病症的风险。在另一个实施方案中，所述方法包括将下列施用至接受抗抑郁药的哺乳动物；唑尼沙胺或托吡酯，或其它抗惊厥药(包括阻滞卡因酸/AMPA(D，L-α-氨基-3-羟基-5-甲基-异噁唑丙酸)亚型谷氨酸受体)；和安非他酮，或其它经由摄取抑制或其它机理增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的化合物的组合，其量足以减少受试者将经历血糖病症的风险。 
在某些实施方案中，用在本发明的方法中的胰岛素敏化剂包括唑尼沙胺或托吡酯(及其药用盐)。在其它的实施方案中，使用其它的甲烷-磺酰胺衍生物，诸如描述在美国专利4，172，896中的那些，或其它的氨基磺酸盐或酯(包括氨基磺酸盐或酯-取代的单糖)，诸如描述在美国专利4,513,006中的那些。这两个参考文献通过参考全部结合于此。在其它的实施方案中，特别是涉及在没有精神治疗药或阿片样物质激动剂的情况下抗惊厥药的应用的那些，所述抗惊厥药是非-氨基磺酸盐或酯抗惊厥药。唑尼沙胺是非-氨基磺酸盐或酯抗惊厥药的实例。 
在另外的实施方案中，所述胰岛素敏化剂是安非他酮；而在其它的实施方案中，使用公开在美国专利号3,819,706和3,885,046中的一个或多个化合物，其中两者都通过参考全部结合于此。在另外的实施方案中，所述胰岛素敏化剂是增强去甲肾上腺素和/或多巴胺活性的化合物，诸如通过再摄取抑制或其它的机理。胰岛素敏化剂是一种在患者中减少血液-葡萄糖病症将发生的可能性的试剂，并且可以包括，例如，阿片样物质拮抗剂，精神治疗药，和抗惊厥药。 
增强去甲肾上腺素和/或多巴胺的活性的化合物包括去甲肾上腺素激动剂，诸如苯甲曲秦和甲基苯异丙基苄胺；去甲肾上腺素再摄取抑制剂诸如阿托西汀，安非他酮，硫尼索西汀(thionisoxetine)，和瑞波西汀；多巴胺激动剂，诸如卡麦角林，金刚烷胺，麦角乙脲，培高利特，罗匹尼罗，普拉克索，和/或溴隐亭；去甲肾上腺素释放剂，例如二乙胺苯丙酮；混合的多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如，安非他酮；多巴胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的组合，例如安非他酮和吗吲哚；或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的组合，诸如***，文拉法辛，和度洛西汀。 
适于治疗的患者和受试者包括如此鉴定的那些，如上所述，以及接受胰岛素、胰岛素衍生物、或调节受试者或患者中血糖水平的化合物的那些。 
依照本发明，例如，唑尼沙胺或托吡酯与安非他酮的组合(包括控制释放的形式诸如缓释制剂)提供抑制血液-葡萄糖病症的有效方法。所述组合可以比例如单独的唑尼沙胺或托吡酯治疗更有效并且具有较少的副作用。神经药理学上，全部三个主要的神经递质，例如，5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺，是用例如安非他酮与唑尼沙胺或托吡酯的组合靶向的。例如，唑尼沙胺或托吡酯的副作用(诸如困倦，心理运动减缓，认知损伤，疲劳和抑郁)可以被补偿，例如通过安非他酮的失眠，激活，心理运动激发和抗抑郁作用。另一方面，唑尼沙胺或托吡酯，例如，可以减少癫痫发作与例如，安非他酮有关的风险。较低剂量的两种类型的药物可被用于组合治疗，因此进一步地减少总副作用的负担。当然，可以将胰岛素加 入到任何上述组合，以便提供方便的和可靠的方法，用于在受试者接受胰岛素的情况下将所需化合物施用至受试者。 
关于唑尼沙胺的药物动力学，它的肾分泌和最小的用于抑制或诱导肝微粒体酶类的可能性，在与抗抑郁药组合使用的概念中是有利的品质，所述抗抑郁药特别是较新代的抗抑郁药。下列部分描述多种药物组合物，其可以是上述组合物的进一步的实施方案，并且也在上述方法中使用。 药物组合物
在另一个方面中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括精神治疗药，抗惊厥药，和/或胰岛素的组合，如上所述，或包括连接分子，如这里所描述的，和生理可接受的载体，稀释剂，或赋形剂，或其组合。 
施用的适当路线的一些实施方案和适于上述的组合物的细节可以发现在，例如，美国专利号6,110,973，5,763,493，5,731,000，5,541,231，5,427,798，5,358,970和4,172,896中，以及在那里引用的专利，包括任何附图，将其通过参考全部结合于此。本领域技术人员应当理解，适合于递送胰岛素或所述化合物的至少一种的任何方法可以适于运送所述组合。例如，所述化合物可以是皮下施用的，全部在一个注射剂中。 
可以将这里所描述的药物组合物本身，或者以与联合治疗中的其它活性成分或适合的载体或赋形剂混合的药物组合物形式，施用至人患者。本申请的化合物制剂和施用技术可以发现在“雷明顿的药物科学”(“Remington′s Pharmaceutical Sciences”)，Mack出版公司，阿灵顿，PA，18版，1990。下列关于药物组合物和施用方法的讨论，可以不仅适用于所述化合物，而且也适用于作为整体的组合物和任何胰岛素。 
例如，适合的施用路线可以包括口服的、直肠的、透粘膜的、或肠内的施用；肠胃外的递送，包括肌肉内的、皮下的、静脉内的、脊髓内的注射，以及鞘内的、直接心室内的、腹内的、鼻内的、或眼内的注射。在一些实施方案中，可以通过一个给药途径施用所述组合物的至少一种组分，而可以通过另一个给药途径施用所述组合物的至少一种其它的组分。例如，可以通过皮下注射胰岛素并且可以经口施用抗精神病药。 
备选地，可以以局部而不是全身方式施用所述化合物和/或胰岛素，例如，经由将所述化合物直接注射在肾或心区，通常以储存或缓释剂型的形式。而且，可以以靶向药物递送***方式施用所述药物，例如，以包被组织特异性抗体的脂质体形式。所述脂质体将靶向到所述器官并且由所述器官选择性吸收。 
可以以其本身已知的方式制造本发明的药物组合物，例如，借助于常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、水飞(levigating)、乳化、包封、截留或压片的方法。 
根据本发明的用途的药物组合物因而可以利用一种或多种生理可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括赋形剂和助剂，其促进将所述活性化合物加工成可以制药用的制剂。适当的剂型取决于选择的给药途径。可以合适地并且如本领域所理解地使用任何熟知的技术、载体、和赋形剂；例如，在以上雷明顿的药物科学中。 
对于注射，可以将本发明化合物和/或胰岛素配制在水溶液中，优选在生理相容的缓冲液诸如Hanks溶液，Ringer溶液，或生理盐水缓冲液中。对于透粘膜施用，将适合于渗透屏障的渗透剂用于所述剂型。这样的渗透剂是本领域中一般是已知的。 
对于口服，通过将活性化合物与本领域众所周知的药用载体组合，可以容易地配制所述化合物和/或胰岛素。这样的载体使本发明的化合物和/或胰岛素配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆剂、料浆、混悬剂等，用于被治疗的患者口服摄食。通过将一个或多个固体赋形剂与本发明的药物组合混合，任选研磨得到的混合物，并且加工颗粒剂的混合物，如果需要，在添加适合的助剂以后，获得片剂或糖衣丸芯，可以获得口服使用的药物制剂。特别是，适合的赋形剂是填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；纤维素制剂诸如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，诸如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。这里所描述的BGM组合物的控释形式是具体预期的，包括缓释剂型。用于配制控释形式的方法是本领域技术人员已知的，并且 可以利用由在这里提供的规则所知的常规实验应用于制造控释BGM组合物。 
糖衣丸芯提供有适合的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，所述溶液可以任选地含有***树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛，漆溶液，和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入到所述片剂或糖衣丸包衣用于鉴别，或者表征不同组合的活性化合物剂量。 
可以经口使用的药物制剂，包括舌下的，其包括由明胶制成的推入配合的胶囊，以及由明胶和增塑剂制成的软质的密封胶囊，诸如甘油或山梨糖醇。推入配合的胶囊可以含有与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂和任选稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可以将所述活性化合物和/或胰岛素溶解或悬浮在适合的液体，诸如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。全部用于口服的剂型应该是以适于这样的施用的形式。 
对于含服施用，所述BGM组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。 
对于通过吸入的施用，根据本发明使用的化合物和/或胰岛素是以来自加压容器或雾化器的气溶胶喷雾外观的形式而方便地递送的，借助于适合的推进剂，例如，二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供递送计量的量的阀门而确定剂量单位。供吸入器或吹药器之用的明胶的胶囊和药筒(cartridge)可以配制成含有化合物和适合的粉末基诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。 
可以将所述BGM组合物和/或胰岛素配制用于通过注射的肠胃外投药，例如，通过推注注射或连续输注。在添加防腐剂情况下，注射用的剂型可以存在于单位剂型中，例如，在安瓿中或在多剂量容器中。所述BGM组合物可以采取这样的形式，如混悬剂，油质或水性载体中的溶液剂或乳剂，并且可以含有配制剂(formulatory agent)诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。 
用于肠胃外投药的药物剂型包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物和/或胰岛素的混悬剂可以酌情制备油质的注射混悬剂。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酸酯，或脂质体。水性注射混悬剂可以含有增加混悬剂粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠盐、山梨糖醇、或葡聚糖。任选地，所述混悬剂还可以含有适合的稳定剂或增加所述化合物和/或胰岛素的溶解度的试剂，以容许制备高浓度溶液。 
备选地，所述活性成分可以是粉末形式用于在使用以前与适合的载体构造，所述载体例如无菌的无热原水。 
所述化合物和/或胰岛素还可以配制成直肠用组合物诸如栓剂或保留灌肠剂，例如，含有常规的栓剂基质诸如可可脂或其它的甘油酯类。 
除上述剂型之外，所述化合物和/或胰岛素也可以配制为储存制剂。这样的长效作用剂型可以通过植入(例如皮下的或肌肉内的)或通过肌肉注射施用。因而，例如，可以将所述化合物与适合的聚合的或疏水的材料(例如，作为可接受的油中的乳剂)或与离子交换树脂配制，或者作为微溶的衍生物，例如，作为微溶的盐。 
用于本发明的疏水化合物和/或胰岛素的药物载体是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水可溶混的有机聚合物、和水相的共溶剂***。使用的普通共溶剂***是VPD共溶剂***，所述共溶剂***是3％w/v的苯甲醇，8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨酸酯80TM，和65％w/v的聚乙二醇300，以纯乙醇体积构成。自然地，在不破坏它的溶解度和毒性特征的情况下，可以显著地改变共溶剂***的比例。而且，可以改变共溶剂组分的同一性：例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替聚山梨酯80TM；可以改变聚乙二醇的分数大小；其它生物相容的聚合物可以代替聚乙二醇，例如，聚乙烯基吡咯烷酮；并且其它的糖或多糖可以替代右旋糖。 
备选地，可以采用用于疏水性药物化合物和/或胰岛素的其它递送***。脂质体和乳剂是众所周知的用于疏水性药物的递送载体或载体的实例。也可以采用某些有机溶剂诸如二甲基亚砜，即使通常以更大的毒性为代价。另外，可以利用持续释放***递送所述化合物，诸如含有治疗 剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。已经建立了多种持续释放材料并且是本领域技术人员众所周知的。根据它们的化学性质，持续释放胶囊可以释放所述化合物达数周直至超过100天。根据治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可以采用另外的用于蛋白质稳定的策略。 
本发明的药物组合物中使用的许多化合物和/或胰岛素可以提供为具有药物相容的抗衡离子的盐。可以用许多酸形成药物相容的盐，所述酸包括但不限于，盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。相比于相应的游离酸或碱的形式，盐倾向于更可溶于水或其它质子性溶剂中。 
适于用在本发明中的药物BGM组合物包括其中以有效实现预定目的的量含有活性成分的组合物。更具体而言，治疗有效的量指的是有效预防、稳定、缓和或改善疾病症状，疾病的恶化，或延长要治疗的受试者的生存的化合物或组合物的量。治疗有效量的测定充分在本领域技术人员的能力之内，特别是根据在这里提供详细公开内容。 剂量和组合物
用于本发明药物组合物的精确剂型、给药途径和剂量可以由个别的医师鉴于患者的病症而选择。(参见例如，Fingl等.1975，在″ThePharmacological Basis ofTherapeutics(治疗学的药理学基础)″中，第1节第1页)。一般地，施用至患者的组合物的剂量范围可以是约0.5至1000mg/kg患者体重。所述剂量可以是单独一个或在一天或多天的过程中给出的两个或多个的系列，根据患者所需要。注意，对于本公开内容中提到的几乎所有的特定化合物和胰岛素，已经建立了用于治疗至少一些病症的人类剂量。因而，在大多数的情况下，本发明将使用那些相同的剂量，或在下列之间的剂量：约0.1％和500％，约1％和约500％，约10％和约500％，约25％和约500％，约50％和约500％，约100％和约500％，约250％和约500％，约0.1％和约250％，约1％和约250％，约10％和约250％，约25％和约250％，约50％和约250％，约100％和约250％，约0.1％和约100％，约1％和约100％，约10％和约100％，约25％和约100％，约50％和约100％，约0.1％和约50％，约1％和约50％，约10％和约50％，约25％和约50％，约0.1％ 和约25％，约1％和约25％，约10％和约25％，约0.1％和约10％，约1％约和10％，或约0.1％和1％的所建立的人类剂量。其中不确定人剂量的情况下，如对于新发现的药物化合物的情况，如由动物中的毒性研究和功效研究所考核，可以从ED50或ID50值或体外或体内研究获得的其它适当的值来推断适合的人剂量。在一些实施方案中，由于其它化合物的影响，对于胰岛素的剂量，可以需要较低的量作为单位剂量。然而，这个更低的剂量可以通过利用在这里公开的教导和方法以及本领域技术人员的知识而容易地确定。 
本领域技术人员应当理解，可以根据特定的情况改变多种化合物(例如，阿片样物质拮抗剂、精神治疗药、和/或抗惊厥药)和胰岛素的量。本领域技术人员可以根据本公开内容确定精确的剂量或量。 
施用的胰岛素或在每种组合物中的量可以根据它将使用的特定情况而改变。在一些实施方案中，对于一或两个单位的胰岛素，仅包括一小部分单位(例如，0.1-0.2，0.2-0.3，0.3-0.4，0.4-0.5，0.5-0.6，0.6-0.7，0.7-0.8，0.9-0.99U)。这种水平的胰岛素可以用于基础胰岛素治疗。因此可以调节附加的化合物(例如，抗惊厥药或精神治疗药)的量。在其它实施方案中，胰岛素的量更高，例如，2-5，5-10，10-15，或15-20U。当然，添加的胰岛素的量可以取决于受试者的活动性，受试者的尺寸和性别，以及胰岛素应当改变患者血糖的时间的量。另外，因为上述化合物增加受试者的胰岛素敏感性，所以上述化合物的量还可以降低添加的胰岛素的量。例如，根据使用的上述化合物的量，可以使用上述胰岛素量的99-90，90-80，80-70，70-60，60-50，50-40，40-30，30-20，20-10，10-1％。 
虽然化合物(例如，阿片样物质拮抗剂，精神治疗药，和/或抗惊厥药)的精确剂量将基于逐个药物而确定，但是大多数情况下，可以进行关于剂量的普适化。用于成年人患者的每日剂量方案可以是，例如，每种成分的口服剂量为0.1mg-6000mg，优选1mg-5000mg，例如25-5000mg，或每种成分的静脉内的、皮下的、或肌肉内的剂量为0.01mg-100mg，优选0.1mg-60mg，例如本发明的药物组合物的每种成分或计算为游离碱的其药用盐的1-40mg，所述组合物每天施用1至4次。备选地，本发明的组合物可以通过连续静脉内输液而施用，优选在每天每种成分高达400mg 的剂量。因而，每种成分通过口服的总每日剂量将典型地在1至2500mg的范围内，并且通过肠胃外给药的总每日剂量将典型地在0.1至400mg的范围内。适合地是，所述化合物将施用一段时期的连续治疗，例如达一周或更多，或达数月或数年。可以与胰岛素混合的多种化合物量的特定实例描述如下。 
在一些实施方案中，对于口服剂量，碳酸锂的剂量范围将导致锂的血液水平在大约0.5和大约1.5meq/l之间。在优选实施方案中，对于口服剂量，所述碳酸锂剂量范围将是大约900mg/天。 
在某些实施方案中，对于口服剂量，丙戊酸盐的剂量范围在大约250至大约5000mg/天的范围内。在优选实施方案中，对于口服剂量，所述丙戊酸盐剂量范围将是大约1500mg/天。 
在另外的实施方案中，对于口服剂量，用于唑尼沙胺的剂量范围在每天大约25至大约600mg的范围内。在一些实施方案中，所述剂量是每天25mg。在其它实施方案中，所述剂量是每天50mg。在还有的其它的实施方案中，所述剂量是每天100mg。 
在另外的实施方案中，对于口服剂量，用于米氮平的剂量范围在每天大约5至大约500mg的范围内。在一些实施方案中，所述剂量是每天8mg。在其它实施方案中，所述剂量是每天16mg。在还有的其它的实施方案中，所述剂量是每天32mg。在一些实施方案中，所述剂量是每天15mg。在其它实施方案中，所述剂量是每天30mg。在还有的其它的实施方案中，所述剂量是每天45mg。 
在其它实施方案中，对于口服剂量，用于文拉法辛(venlafaxinorvenlafaxin)XR的剂量范围在每天大约20mg至大约600mg的范围内。在一些实施方案中，所述剂量是每天25mg。在其它实施方案中，所述剂量是每天37.5mg。在还有的其它的实施方案中，所述剂量是每天50mg。在一些实施方案中，所述剂量是每天75mg。在其它实施方案中，所述剂量是每天100mg。在还有的其它的实施方案中，所述剂量是每天150mg。 
如上所说明，在方法或组合物中，任何上述化合物还可以与胰岛素混合。 
剂量的量和时间间隔可以独立地调节以提供足以保持调节作用的一种或多种化合物和/或胰岛素的血浆水平，或最小有效浓度(MEC)。对于每种化合物，MEC可以改变，但是可以从体外数据估计。实现MEC所必需的剂量将取决于单独的特征和给药途径。然而，HPLC测定或生物学测定可用于确定血浆浓度。 
还可以利用MEC值确定剂量间隔。应该利用计划施用组合物，所述计划将血浆水平保持在MEC以上达10-90％的时间，优选地在30-90％之间并且最优选在50-90％之间。相关的时期不必是全部，并且可以是，例如，在进食期间，在睡眠期间。 
在局部施用或选择性摄取的情况下，所述药物的有效局部浓度可以不与血浆浓度有关。 
当然，施用的组合物的量将取决于被治疗的受试者，取决于受试者的重量，痛苦的严重性，施用方式和处方医师的判断。 
如果需要，所述组合物或化合物可以存在于包装或分配器装置中，其可以含有一个或多个含有一种或多种活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包括金属或塑料薄膜，诸如泡罩包装。所述包装或分配器可以伴有用于施用的使用说明。所述包装或分配器还可以带有与所述容器有关的公告，以政府机构规定的形式，调节药物的制造、使用、或销售，所述公告反映所述机构批准用于人或兽医施用的药物形式。这样的公告，例如，可以是由美国食品和药物管理局批准用于处方药的标记，或批准的产品***物。还可以制备配制在相容的药物载体中的包括本发明化合物的组合物，将其放入适当的容器中，并且标记用于指示病症的治疗。在一些实施方案中，上述包装或以上试剂盒包括所述化合物(例如，阿片样物质拮抗剂，精神治疗药，和/或抗惊厥药)以及胰岛素。所述试剂盒还可以含有用于施用所述胰岛素的方法，诸如用于皮下注射的针和注射器。 
本领域技术人员应当理解，在不背离本发明实质的情况下可以进行许多和多种修改。因此，应当理解，本发明的形式仅是说明性的，并且不意欲限制本发明的范围。另外，以上文本的多个部分仅是用于容易应用，并且不意味着将来自一个部分的相关部分从另一个部件排除。 
将以上引用的全部文件及其它信息源通过参考全部结合于此，其是Gadde等，Obesity Res.(肥胖症研究)9：544-551(2001)和Gadde等，JAMA 289：1820-1825(2003)。 
本领域技术人员应当理解，可以修改包括胰岛素的任何以上方法或组合物，以便它们不包括胰岛素。同样地，可以修改没有包括胰岛素的任何以上方法或组合物，以便它们包括胰岛素，条件是它们已经明确地不包括胰岛素。例如，当包括胰岛素和α-MSH活性增强剂或精神治疗药的药物组合物可以施用至患者，作为抑制血糖的方法时，患者可以从简单施用α-MSH活性增强剂而受益，并且因而胰岛素不必作为方法本身的部分而添加。如这里所描述的将BGM组合物施用至受试者的方法可以包括获得受试者血糖水平的测量。这样的测量可以由受试者或由他人进行，诸如通过医学专业人员，利用本领域技术人员已知的方法。在一个实施方案中，如这里所描述的将BGM组合物施用至受试者的方法还包括在获得受试者的血糖水平以后调节组合物的剂量。在一个实施方案中，如这里所描述的将BGM组合物施用至受试者的方法还包括对于受试者提供饮食指导。 
一个实施方案提供包装，其包括如这里所描述的BGM组合物，连同建议读者监控BGM组合物的预定接受者的血糖水平的书面指示。 本发明一些实施方案
本发明的一些实施方案如下： 
在第一个实施方案中，本发明涉及用于抑制血糖病症的组合物，所述组合物包括精神治疗药，抗惊厥药，或精神治疗药和抗惊厥药两者，和胰岛素。 
在第二个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药选自由下列组成的组：安非他酮，碳酸锂，柠檬酸锂，丙戊酸盐，奥氮平，其混合物，和其药用盐或前药。 
在第三个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述抗惊厥药选自所述由下列组成的组：托吡酯和唑尼沙胺，和药用盐或其前药，及其组合。 
在第四个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第五个实施方案中，本发明涉及第四个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药是碳酸锂或柠檬酸锂。 
在第六个实施方案中，本发明涉及第四个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药是丙戊酸盐。 
在第七个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药是锂盐并且所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第八个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药是丙戊酸，或其药用盐；酯，酰胺，或前药，并且所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第九个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药是米氮平并且所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第十个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药是安非他酮并且所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第十一个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药是司普替林并且所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第十二个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药是安非他酮并且所述抗惊厥药是托吡酯。 
在第十三个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药是安非他酮和米氮平的组合并且所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第十四个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药是安非他酮和司普替林的组合并且所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第十五个实施方案中，本发明涉及抑制血液-葡萄糖病症的方法，所述方法包括鉴定需要其的受试者，将精神治疗药，抗惊厥药，或两者施用至受试者。 
在第十六个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的方法，其中所述精神治疗药选自由下列组成的组：碳酸锂，柠檬酸锂，和丙戊酸盐，及其药用盐，酯，酰胺，或前药，并且所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第十七个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的方法，其中所述精神治疗药选自由下列组成的组：米氮平，和司普替林，及其药用盐，酯，酰胺，或前药，并且所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第十八个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的方法，所述方法还包括施用胰岛素，其中所述胰岛素在施用精神治疗药、抗惊厥药、或两者的大约同时施用至个体。 
在第十九个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的方法，所述方法还包括施用胰岛素，其中在将精神治疗药，抗惊厥药，或两者施用至受试者以后施用所述胰岛素。 
在第二十个实施方案中，本发明涉及第十五个实施方案的方法，所述方法还包括施用胰岛素，其中在将精神治疗药，抗惊厥药，或两者施用至受试者以前施用所述胰岛素。 
在第二十一个实施方案中，本发明涉及抑制胰岛素敏感性丧失的方法，所述方法包括鉴定需要抑制胰岛素敏感性丧失的受试者，和施用选自所述由下列组成的组的化合物：精神治疗药，抗惊厥药，阿片样物质受体拮抗剂或其一些组合。 
在第二十二个实施方案中，本发明涉及用于抑制血液-葡萄糖病症的药物组合物，所述药物组合物包括精神治疗药，阿片样物质拮抗剂，或两者，精神治疗药和阿片样物质拮抗剂和胰岛素。 
在第二十三个实施方案中，本发明涉及第二十二个实施方案的组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂包括纳曲酮。 
在第二十四个实施方案中，本发明涉及包括任何上述组合物的组合物，其中一种或多种化合物的量至多是用于增加胰岛素敏感性的有效量。 
在第二十五个实施方案中，本发明涉及包括精神治疗药，抗惊厥药，或其一些组合的组合物，其中所述精神治疗药和所述抗惊厥药以至少有效量存在。 
在第二十六个实施方案中，本发明涉及第二十一个实施方案的方法，其中所述精神治疗药是安非他酮并且所述阿片样物质受体拮抗剂是纳曲酮。 
在第二十七个实施方案中，本发明涉及第二十一个实施方案的方法，其中所述精神治疗药是氟西汀并且所述阿片样物质受体拮抗剂是纳曲酮。 
在第二十八个实施方案中，本发明涉及用于抑制血液-葡萄糖病症的组合物，其包括抗惊厥药和阿片样物质受体拮抗剂。 
在第二十九个实施方案中，本发明涉及用于抑制血液-葡萄糖病症的组合物，其包括精神治疗药和阿片样物质受体拮抗剂。 
在第三十个实施方案中，本发明涉及第二十九个实施方案，其中所述精神治疗药是安非他酮并且所述阿片样物质受体拮抗剂是纳曲酮。 
在第三十一个实施方案中，本发明涉及第二十九个实施方案，其中所述精神治疗药是氟西汀并且所述阿片样物质受体拮抗剂是纳曲酮。 
在第三十二个实施方案中，本发明涉及用于抑制血液-葡萄糖病症的组合物，其中所述组合物包括精神治疗药和抗惊厥药。 
在第三十三个实施方案中，本发明涉及第三十二个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药是奥氮平和所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第三十四个实施方案中，本发明涉及抑制血液-葡萄糖病症的方法，所述方法包括确定需要其的受试者，并且将精神治疗药和抗惊厥药两者施用至受试者。 
在第三十五个实施方案中，本发明涉及第三十四个实施方案的方法，其中所述精神治疗药是奥氮平并且所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第三十六个实施方案中，本发明涉及用于逆转由施用精神治疗药或抗惊厥药所引起的胰岛素抗性的组合物，其中所述组合物包括精神治疗药和抗惊厥药。 
在第三十七个实施方案中，本发明涉及第三十六个实施方案的组合物，其中所述精神治疗药是奥氮平和所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
在第三十八个实施方案中，本发明涉及逆转由施用精神治疗药或抗惊厥药所引起的血液-葡萄糖病症的方法，所述方法包括确定需要其的受试者，并且将精神治疗药和抗惊厥药施用至受试者。 
在第三十九个实施方案中，本发明涉及第三十八个实施方案的方法，其中所述精神治疗药是奥氮平并且所述抗惊厥药是唑尼沙胺。 
实施例
下面的实施例是非限制性的，并且仅表示本发明的各种方面。 实施例1：唑尼沙胺的应用：
确定服用胰岛素的个体。除胰岛素治疗之外，还指示每个个体服用基于每天一片的25mg唑尼沙胺片剂。 
将所述个体监控数月的时期。推荐调节所述剂量，以便每个个体对于它们的胰岛素剂量保持敏感，并且保持健康的血糖水平；因而所述胰岛素水平可以不得不降低。 
唑尼沙胺的剂量可以是每天大约25mg至大约800mg，一般地每天一次或分成多次剂量(例如，相等地)给予。优选地，所述剂量是每天大约100mg至大约600mg，更优选地，所述剂量是每天大约200mg至大约400mg。然而，可以需要在这些范围以外应用剂量。唑尼沙胺片剂通常以25mg，50mg，和100mg剂量的方式制造和销售。单独片剂，或片剂组合可用于实现所需的剂量给药。以1-10单位变化的量皮下施用胰岛素。 实施例2：托吡酯的应用：
确定服用胰岛素的个体。除胰岛素治疗之外，还指示每个个体每天服用一片25mg的托吡酯片剂。 
将所述个体监控数月的时期。推荐调节所述剂量，以便每个都对于他们当前的胰岛素剂量给药方案保持敏感。 
托吡酯的剂量可以是大约25mg至大约1600mg，优选地大约50mg至大约600mg，更优选大约100mg至大约400mg。然而，必要时可以在这些范围之外使用剂量。 
备选地，在施用托吡酯时，个体的胰岛素的剂量给药方案减少10％。因为胰岛素的这种减少，在与托吡酯组合的情况下，将不会不利影响所述个体，较低的胰岛素剂量对于保持个体所需的血糖水平将是有效的，并且减少个体发展胰岛素抗性的风险。 实施例3：唑尼沙胺和米氮平的组合：
确定服用胰岛素的个体。记录每个个体的胰岛素剂量给药方案以及从特定剂量的胰岛素得到的个体的血糖。 
除每天一片米氮平之外，还指示每个个体每天服用一片唑尼沙胺，并且随时间逐渐减少个体的胰岛素剂量给药方案。最初，将药物施用如下：8mg米氮平和64mg唑尼沙胺；或16mg米氮平和128mg唑尼沙胺；或32mg米氮平和252mg唑尼沙胺；通常米氮平/唑尼沙胺的比例为1∶8。在数周的时期内，将个体的胰岛素剂量给药方案减少5％，然后减少10、20、30、40、50％等。在施用的胰岛素水平减少期间，监控个体的血糖水平。继续减少胰岛素水平，直到个体的血糖水平不再是安全的。因而，可以确定这些化合物对于敏化个体对于胰岛素的能力，使个体服用较少的胰岛素。 
如果初始的剂量无效，则可以将它们增加。 实施例4：唑尼沙胺和帕罗西汀的组合：
确定遭受胰岛素抗性的个体。确定施用至个体的胰岛素的量(胰岛素的最初水平)和所述胰岛素对于个体的血糖产生的影响。 
除他们的胰岛素正常剂量之外，除基于每天一片的帕罗西汀之外，还指示每个个体服用基于每天一片的唑尼沙胺。最初，将所述药物施用如下：10mg帕罗西汀和60mg唑尼沙胺；或20mg帕罗西汀和120mg唑尼沙胺；或30mg帕罗西汀和180mg唑尼沙胺；或40mg帕罗西汀和240mg唑尼沙胺；一般帕罗西汀/唑尼沙胺的比率的比例为1∶6。胰岛素的量可以改变，并且一般在约1单位至10单位。 
将所述个体监控数月的时期。在这之后，将施用的胰岛素的量降低到胰岛素的最初水平以下，并且接近在所述个体遭受胰岛素抗性以前 施用至个体的胰岛素的量(胰岛素的前胰岛素抗性水平)。然后检验个体的血糖水平以确定较低的胰岛素水平是否在将个体的血糖水平保持在所需水平中仍然是有效的。上述化合物将在逆转胰岛素抗性中是有效的。 
如果初始的剂量无效，则可以将它们增加。 实施例5：唑尼沙胺和安非他酮的组合：
确定在发展胰岛素抗性的危险中的个体。指示每个个体基于每天服用一片50mg的唑尼沙胺片剂。另外，指示每个个体基于每天服用一片250mg的安非他酮片剂。 
将所述个体监控数月的时期。推荐调节所述剂量，以便每个个体保持或减少它们的胰岛素每日摄取，以获得它们所需的血糖水平。 
如果初始剂量无效，则可以将安非他酮剂量增加每天20mg间隔直到3000mg。如果初始剂量导致比以上速率更快的胰岛素敏感性增加，则可以减少唑尼沙胺或安非他酮的每一个的剂量。 实施例6：2型糖尿病的治疗：
确定患有2型糖尿病的个体。监控所述个体的血糖以及胰岛素的每日剂量。对个体施用每天50mg唑尼沙胺和250mg安非他酮。再次测量个体的血糖。施用至个体的胰岛素的量将根据保持所需血糖水平而降低。如果不需要胰岛素的量的减少(例如，个体的上述胰岛素剂量不太多)，则可以增加唑尼沙胺和安非他酮的量，直到施用的胰岛素的量可以降低。如果需要，补充的胰岛素的量仍可以施用至个体。因而，可以治疗2型糖尿病。 
该实施例可以用于上述的化合物及其组合，以确定要施用的每一种化合物的量和频率。这还可以用于治疗和/或抑制胰岛素抗性和2型糖尿病。 实施例7：纳曲酮和氟西汀的组合(胰岛素抗性试验)
将小鼠(n＝3)过夜喂养，然后给予下列的一种的腹膜内(LP.)注射：载体，氟西汀(8.5mg/kg)，纳曲酮(2.5mg/kg)或氟西汀+纳曲酮(8.5mg/kg 氟西汀，2.5mg/kg纳曲酮)。注射后两小时进行基线血糖的测定。然后给予小鼠胰岛素的标准I.P.注射。然后将血糖水平跟踪两小时(在15min，30min，1h和2h)。对于载体，氟西汀，纳曲酮和纳曲酮+安非他酮，将结果各个地概括在表1-4中。葡萄糖水平是mg/dl。 表1-载体 
  基线   15min   30min   1h   2h
  126   76   85   89   187
  123   79   96   112   137
  139   78   72   96   143
表2-氟西汀 
  基线   15min   30min   1h   2h
  135   63   93   118   228
  161   82   90   138   169
  145   84   80   89   189
表3-纳曲酮 
  基线   15min   30min   1h   2h
  137   68   84   106   181
  111   62   82   80   175
  134   65   81   127   186
表4-纳曲酮+氟西汀 
  基线   15min   30min   1h   2h
  148   34   56   71   未检测到
  102   33   97   91   95
  120   34   57   81   78
所述数据显示，在这些剂量下，单独的氟西汀或纳曲酮在注射后开始的2小时都没有对胰岛素抗性具有影响，因为在每一个试验点，注 射有这些化合物的任何一种的小鼠中的葡萄糖水平没有不同于注射有载体的小鼠。然而，氟西汀和纳曲酮的组合对于胰岛素抗性具有显著的影响，因为相比于单独施用每一种化合物的小鼠，在两小时以后葡萄糖水平是显著更低的。因而，该组合有效抑制胰岛素抗性。 实施例8：纳曲酮和安非他酮的组合(胰岛素抗性试验)
进行实施例7中描述的相同研究，不同之处在于，用载体，纳曲酮(3mg/kg)，安非他酮(50mg/kg)或纳曲酮(3mg/kg)+安非他酮(50mg/kg)处理小鼠(n＝12)。对于每个小鼠，在每个时间点，基于葡萄糖水平计算曲线下的总面积(AUC)。AUC是在每个时间点观察到的葡萄糖水平的总和。小鼠的AUC值是(ND＝不确定)： 
载体：13575，10485，ND，12038，9353，9990，8160，ND，14258，10883，12555和10065(平均值＝11136.2) 
[0193]安非他酮：13613，9083，11438，ND，14003，9668，8003，10725，8715，8715，12038，11280(平均值＝10661.91，其是载体AUC的95.7％，显示4.3％的AUC降低)。 
纳曲酮：11445，ND，7208，14783，7215，13058，10493，9045，8003，10193，10763，15990(平均值＝10745.09，其是载体AUC的96.5％，显示3.5％的AUC降低)。 
纳曲酮+安非他酮：7740，7680，12300，8685，ND，8775，ND，8550，12300，8625，ND，ND(平均值＝9331.875，其是载体AUC的83.8％，显示16.2％的AUC降低)。 
因而，安非他酮和纳曲酮的施用与单独施用的任何一种化合物相比，显示抑制胰岛素抗性的协同作用。因为纳曲酮导致3.5％降低，并且安非他酮导致4.3％降低，联合给药将应当将AUC减少7.8％。事实上，观察到的效果是预期效果的两倍。 实施例9：奥氮平和唑尼沙胺的组合(胰岛素抗性试验)
在实验开始时使用雌性Sprague-Dawley大鼠，重约235克。利用唑尼沙胺载体使它们训练伪注射达2周，之后开始所述研究。在异氟 烷麻醉下，将Alzet渗透性小型真空泵(2ml2)植入皮下，在肩胛之间。随后在痊愈以后将大鼠返回到它们的居住笼。所述小型真空泵递送5μL/小时达14天。将奥氮平溶解在1.5％的dH2O中的乳酸中。将唑尼沙胺溶解在10％DMSO，13.4％EtOH，20.1％PPG，和66.5％盐水中。奥氮平剂量是1.75mg/天。将所述动物独立安放并供给标准的实验室食物。每天记录食物消耗和动物重量。在对照(载体)组中存在5只动物，在仅有唑尼沙胺的组中存在5只动物，在仅有奥氮平的组中存在5只动物，并且在奥氮平+唑尼沙胺的组中存在6只动物。 
容许大鼠在泵植入以后痊愈，然后接受每天两次的26mg/kg的唑尼沙胺注射。在奥氮平植入以后13天，在每天两次的唑尼沙胺注射开始以后6天，通过隐静脉穿刺抽出血液，并且通过手持式糖度计(RocheAccucheck，Advantage)用葡萄糖条测量血糖水平。结果显示如下(表5)。表5-奥氮平+唑尼沙胺 
  载体   平均值
  血糖mg/dl   92.2
   
  奥氮平1.75mg/天   平均值
  血糖mg/dl   120.4
   
  唑尼沙胺26mg/kg   平均值
  血糖mg/dl   117.6
   
  奥氮平+唑尼沙胺   平均值
  血糖mg/dl   97.66667
因而，虽然单独施用任何一种化合物导致增加的胰岛素抗性(升高的葡萄糖水平)，但是奥氮平和唑尼沙胺的联合给药抑制胰岛素抗性并且产生类似于载体处理的动物的血糖水平。 

Claims (12)

1.第一化合物和第二化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在具有胰岛素抗性的受试者中治疗胰岛素抗性，其中所述第一化合物是选自由安非他酮，氟西汀和其药用盐组成的组的精神治疗药并且所述第二化合物是纳曲酮或其药用盐。
2.第一化合物和第二化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在具有2型糖尿病的受试者中治疗2型糖尿病，其中所述第一化合物是选自由安非他酮，氟西汀和其药用盐组成的组的精神治疗药并且所述第二化合物是纳曲酮或其药用盐。
3.权利要求1或2所述的应用，其中所述第一化合物是安非他酮或其药用盐。
4.权利要求1-2中任一项所述的应用，其中所述第一化合物是氟西汀或其药用盐。
5.权利要求1-2中任一项所述的应用，其中将所述第一化合物与所述第二化合物分开施用到所述受试者。
6.权利要求1-2中任一项所述的应用，其中所述第一化合物和所述第二化合物为单一口服剂型。
7.权利要求6所述的应用，其中所述单一口服剂型为片剂，丸剂或胶囊形式。
8.权利要求1-2任一项所述的应用，其中所述药物还包含胰岛素。
9.权利要求1-2任一项所述的应用，其中所述第一化合物和所述第二化合物的至少一种为缓释剂型。
10.权利要求1-2任一项所述的应用，其中所述第一化合物和所述第二化合物的每一种为缓释剂型。
11.权利要求1-2任一项所述的应用，其中所述第一化合物是持续释放的安非他酮或其药用盐，其中所述第二化合物是持续释放的纳曲酮或其药用盐，并且其中所述药物为单一口服剂型。
12.权利要求11的应用，其中所述单一口服剂型为片剂，丸剂或胶囊形式。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4343948B2 (ja) 2003-04-29 2009-10-14 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 体重減少に影響を及ぼすための組成物
US7713959B2 (en) 2004-01-13 2010-05-11 Duke University Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
ES2761812T3 (es) 2005-11-22 2020-05-21 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP3626236A1 (en) * 2006-06-05 2020-03-25 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
WO2008036980A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Alltranz Inc. Transdermally deliverable buprenorphine prodrugs and abuse-resistant compositions thereof
JP2010509367A (ja) 2006-11-09 2010-03-25 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 積層製剤
MX2009004871A (es) 2006-11-09 2009-06-16 Orexigen Therapeutics Inc Paquete de dosificacion unitaria y metodos para administrar medicaciones de perdida de peso.
KR20150013339A (ko) * 2007-11-05 2015-02-04 입센 파마 에스.에이.에스 인슐린 민감성을 치료하기 위한 멜라노코르틴의 용도
EP2254561A2 (en) * 2008-03-26 2010-12-01 AllTranz Inc. Abuse deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
CA2785822C (en) 2010-01-11 2019-06-25 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
US20110269802A1 (en) * 2010-05-03 2011-11-03 Ligon Brook Method of delivery of perishable liquid mixtures using mixing cap and container system
WO2012050907A2 (en) * 2010-09-28 2012-04-19 The Regents Of The University Of California Gaba agonists in the treatment of disorders associated with metabolic syndrome and gaba combinations in treatment or prophylaxis of type i diabetes
LT3222280T (lt) 2010-12-03 2021-05-10 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Vaistų biologinio prieinamumo padidinimas naltreksono terapijoje
US9744155B2 (en) 2012-03-28 2017-08-29 Ixcela, Inc. IPA as a therapeutic agent, as a protective agent, and as a biomarker of disease risk
KR20150016405A (ko) 2012-06-06 2015-02-11 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 과체중 및 비만의 치료 방법
EP2950799B1 (en) 2013-01-30 2019-12-04 Pharmorx Therapeutics, Inc. Treatments for depression and other diseases with a low dose agent
US9157883B2 (en) * 2013-03-07 2015-10-13 Lifescan Scotland Limited Methods and systems to determine fill direction and fill error in analyte measurements
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
GB2513904A (en) * 2013-05-10 2014-11-12 Nec Corp Communication system
TWM462492U (zh) 2013-06-05 2013-09-21 Yi-Chuan Chen 喉震音訊無線傳輸裝置
JP2016521755A (ja) * 2013-06-13 2016-07-25 ヴェロサイエンス，リミテッド・ライアビリティー・カンパニー 代謝障害を治療するための組成物および方法
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
JP6830355B2 (ja) * 2014-01-31 2021-02-17 イクセラ，インコーポレイテッド バイオマーカーとしての共有結合した代謝物質
US9463173B2 (en) 2014-03-04 2016-10-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating obesity and obesity-related conditions
SI3261645T1 (sl) 2015-02-27 2021-08-31 Dechra Limited Stimulacija apetita, uravnavanje izgube mase in zdravljenje anoreksije pri psih in mačkah
US10954307B2 (en) * 2016-12-22 2021-03-23 Lipidair, Llc Targeted delivery methods and compositions for antihistamines
US11041847B1 (en) 2019-01-25 2021-06-22 Ixcela, Inc. Detection and modification of gut microbial population

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005110405A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-24 Duke University Compositions for affecting weight loss

Family Cites Families (244)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3885046A (en) 1969-12-04 1975-05-20 Burroughs Wellcome Co Meta chloro or fluoro substituted alpha-T-butylaminopropionphenones in the treatment of depression
BE759838A (fr) 1969-12-04 1971-06-03 Wellcome Found Cetones a activite biologique
US3942641A (en) * 1972-05-05 1976-03-09 Syntex Corporation Dispensing packages containing novel cyclic progestogen-interrupted estrogen oral contraceptive regimens
US4089855A (en) * 1976-04-23 1978-05-16 Cornell Research Foundation, Inc. Process for the stereoselective reduction of 6- and 8-keto morphine and morphinan derivatives with formamidinesulfinic acid and compounds obtained thereby
US4218433A (en) 1977-03-03 1980-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Constant-rate eluting tablet and method of producing same
US4217353A (en) 1978-05-19 1980-08-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for inducing anorexia
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
IL58649A (en) 1978-11-10 1982-04-30 Beecham Group Ltd Pharmaceutical dispensing container
JPS58134019A (ja) 1982-02-05 1983-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン含有持続放出型三層状フイルム製剤及びその製造方法
EP0103636B1 (en) 1982-03-16 1990-09-12 Rockefeller University Use of opium antagonists for the manufacture of medicaments for controlling gastrointestinal dysmotility
US4513006A (en) 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
US4689332A (en) 1984-04-09 1987-08-25 Research Corporation Growth regulation and related applications of opioid antagonists
US4673679A (en) 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
US4895845A (en) * 1986-09-15 1990-01-23 Seed John C Method of assisting weight loss
NL8800823A (nl) 1987-04-10 1988-11-01 Sandoz Ag Werkwijze voor het toepassen van dopamine-receptor agonisten en farmaceutische preparaten die deze agonisten bevatten.
ATE93721T1 (de) * 1987-05-04 1993-09-15 Lilly Co Eli Verwendung von fluoxetin zur behandlung des diabetes.
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
US5364841A (en) 1988-01-11 1994-11-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and essential hypertension and related disorders
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5114976A (en) * 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
AU5439890A (en) 1989-05-09 1990-11-29 Whitby Research, Inc. A method of reducing body weight and food intake using a dopamine d2 receptor agonist
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
DE69005992T2 (de) * 1989-12-06 1994-05-05 Akzo Nv Psychotropische Wirkstoffe enthaltende stabilisierte Lösungen.
FR2657350B1 (fr) 1990-01-19 1992-05-15 Centre Nat Rech Scient Composes destines a l'encapsulation dans les erythrocytes - nouveaux derives de la naloxone et naltrexone.
US5028612A (en) 1990-03-22 1991-07-02 Hillel Glover Method for treating emotional numbness
US5213807A (en) * 1990-05-03 1993-05-25 Chemburkar Pramod B Pharmaceutical composition containing ibuprofen and a prostaglandin
US5486362A (en) * 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5403595A (en) * 1991-05-07 1995-04-04 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
DE4136215A1 (de) * 1991-11-02 1993-05-06 Ferring Arzneimittel Gmbh, 2300 Kiel, De Verwendung von opiat-antagonisten zur behandlung von endogener hyperinsulinaemie
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
IT1256393B (it) 1992-11-17 1995-12-04 Inverni Della Beffa Spa Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi
US5512593A (en) * 1993-03-02 1996-04-30 John S. Nagle Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US6183778B1 (en) * 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
IT1265240B1 (it) * 1993-11-30 1996-10-31 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica a rilascio controllato, di forma lenticolare
AU3419995A (en) 1994-09-19 1996-04-09 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence
US5627187A (en) 1995-04-12 1997-05-06 Katz; Bruce E. 5-FU for treating actinic kerotoses
US5714519A (en) 1995-06-07 1998-02-03 Ergo Science Incorporated Method for regulating glucose metabolism
DE69617245T2 (de) 1995-08-17 2002-07-25 Csir Pretoria Produkte mit gesteuerter freisetzung
GB9517062D0 (en) 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
DE69709646T2 (de) * 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
EP0795327A1 (en) 1996-03-13 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin
US5716976A (en) * 1996-03-13 1998-02-10 Bernstein; Richard K. Method of treatment for carbohydrate addiction
WO1997033581A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-18 Yale University Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds
PT934069E (pt) 1996-05-07 2007-02-28 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Método e composição para o tratamento de perturbações do metabolismo dos lípidos e glucose
IL121076A (en) 1996-06-19 2000-10-31 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
US6087386A (en) 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
NZ333586A (en) 1996-06-28 2000-05-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant sulfamate derivatives, preferably topiramate, useful in treating obesity
US5878750A (en) 1996-11-14 1999-03-09 Clemens; Anton H. Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
CA2216215A1 (en) 1997-04-05 1998-10-05 Isa Odidi Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity
ES2234139T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Alza Corporation Forma de dosificacion de un agente activo de liberacion prolongada adaptada para la retencion gastrica.
US6622036B1 (en) * 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
DE69811378T2 (de) * 1997-10-03 2004-02-12 Cary Pharmaceuticals Inc. (n.d.Ges.d. Staates Delaware) Zusammensetzungen zur behandlung von nikotinabhängigkeit, enthaltend mecamylamin und bupropion
US6652882B1 (en) 1997-10-06 2003-11-25 Intellipharmaceutics Corp Controlled release formulation containing bupropion
US6262049B1 (en) 1997-10-28 2001-07-17 Schering Corporation Method of reducing nicotine and tobacco craving in mammals
IL127497A (en) 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
DE69830512T2 (de) 1997-12-26 2006-03-23 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medikament für neurodegenerative Erkrankungen
NZ520349A (en) 1998-01-21 2004-02-27 Glaxo Group Ltd (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethyl-2- morpholinol and its salts and pharmaceuticals thereof
AU2483599A (en) 1998-01-29 1999-08-16 Sepracor, Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
US6048322A (en) * 1998-04-15 2000-04-11 Kushida; Clete Morphometric measurement tool
US6153223A (en) 1998-06-05 2000-11-28 Watson Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions
US6150366A (en) 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US6096341A (en) 1998-10-30 2000-08-01 Pharma Pass Llc Delayed release tablet of bupropion hydrochloride
US6033686A (en) * 1998-10-30 2000-03-07 Pharma Pass Llc Controlled release tablet of bupropion hydrochloride
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US20030144174A1 (en) 1998-12-09 2003-07-31 Miles B. Brennan Methods for identifying compounds useful for the regulation of body weight and associated conditions
US6238697B1 (en) * 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
US6635281B2 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Alza Corporation Gastric retaining oral liquid dosage form
US6797283B1 (en) 1998-12-23 2004-09-28 Alza Corporation Gastric retention dosage form having multiple layers
US6706283B1 (en) 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
DE60019904T2 (de) 1999-02-24 2006-05-04 University Of Cincinnati, Cincinnati Verwendung von sulfamatderivaten zur behandlung von impulskontrollerkrankungen
US8545880B2 (en) 1999-02-26 2013-10-01 Andrx Pharmaceuticals, Llc Controlled release oral dosage form
US6589553B2 (en) * 2001-02-08 2003-07-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US20030035840A1 (en) * 2001-02-08 2003-02-20 Boyong Li Controlled release oral dosage form
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6210716B1 (en) * 1999-02-26 2001-04-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release bupropion formulation
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6342496B1 (en) 1999-03-01 2002-01-29 Sepracor Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6337328B1 (en) 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6387956B1 (en) 1999-03-24 2002-05-14 University Of Cincinnati Methods of treating obsessive-compulsive spectrum disorders
DE60037818D1 (de) * 1999-04-01 2008-03-06 Esperion Therapeutics Inc Ether-verbindungen, zusammensetzungen und ihre verwendung
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
EP1466889B1 (en) 1999-04-06 2008-06-04 Sepracor Inc. O-Desmethylvenlafaxine succinate
NZ514811A (en) * 1999-04-08 2005-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels
GB9908921D0 (en) 1999-04-19 1999-06-16 Britannia Pharmaceuticals Ltd Spray dispenser for opiod antagonists
US6420369B1 (en) 1999-05-24 2002-07-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating dementia
US7056890B2 (en) * 1999-06-14 2006-06-06 Vivus, Inc. Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity
DE60035870T2 (de) 1999-06-14 2008-05-08 Vivus Inc., Mountain View Kombinationstherapie zur gewichtsreduzierung und fettleibigkeitsbehandlung
US20040115134A1 (en) 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
JP2003503450A (ja) 1999-07-01 2003-01-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 高選択的ノルエピネフリン再取込みインヒビターおよびその使用方法
US6071918A (en) 1999-07-21 2000-06-06 Dupont Pharmaceuticals Company Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
CO5210862A1 (es) 1999-09-15 2002-10-30 Alza Corp Formas de dosificacion y metodos para proporcionar efectiva terapia de reboxetina con dosificacion de una vez al dia
US6403657B1 (en) * 1999-10-04 2002-06-11 Martin C. Hinz Comprehensive pharmacologic therapy for treatment of obesity
GB2355191A (en) 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
AU7750100A (en) 1999-10-13 2001-04-23 Glaxo Group Limited Method for the treatment of obesity
US6410736B1 (en) * 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
AR031682A1 (es) * 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas
US20020055512A1 (en) * 2000-01-21 2002-05-09 Cortendo Ab. Compositions for delivery of a cortisol antagonist
GB0001449D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Cortendo Ab Compositions
CN1406129A (zh) 2000-01-22 2003-03-26 艾伯特·舒尔曼 用于治疗物质滥用的方法
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US20020090615A1 (en) 2000-01-31 2002-07-11 Rosen Craig A. Nucleic acids, proteins, and antibodies
RS50407B (sr) 2000-02-08 2009-12-31 Euro-Celtique S.A., Oralne formulacije opijatnog agonista otporne na mehaničke,termičke i/ili hemijske promene fizičkih osobina doznog oblika
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
CA2403252A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
ES2425114T3 (es) * 2000-03-16 2013-10-11 The Mclean Hospital Corporation CDP-colina y uridina para el tratamiento del abuso del acohol
US6437147B1 (en) 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
WO2001078725A2 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
US6761895B2 (en) 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
JPWO2001078681A1 (ja) 2000-04-17 2004-01-08 山之内製薬株式会社 薬物動態学的な薬物相互作用を回避する薬物送達システム及びその方法
US6306436B1 (en) 2000-04-28 2001-10-23 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Stabilized, acid-free formulation for sustained release of bupropion hydrochloride
AU5945801A (en) 2000-05-05 2001-11-20 Pain Therapeutics Inc Opoid antagonist compositions and dosage forms
US20020044962A1 (en) * 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release
US6191117B1 (en) * 2000-07-10 2001-02-20 Walter E. Kozachuk Methods of producing weight loss and treatment of obesity
MXPA03001001A (es) 2000-08-02 2003-10-14 Johnson & Johnson Derivados anticonvulsionantes utiles para el tratameinto de la depresion.
US6528520B2 (en) * 2000-08-15 2003-03-04 Cpd, Llc Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans
EP1326630B1 (en) 2000-09-18 2008-05-28 Sanos Bioscience A/S Use of glp-2 peptides
RU2003112618A (ru) 2000-10-30 2004-09-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) Комбинированная терапия, включающая антидиабетические и противосудорожные средства
US6569449B1 (en) 2000-11-13 2003-05-27 University Of Kentucky Research Foundation Transdermal delivery of opioid antagonist prodrugs
JP3624825B2 (ja) * 2000-12-14 2005-03-02 日産自動車株式会社 回転電機および回転電機の製造方法
JP2002299452A (ja) * 2001-03-30 2002-10-11 Fujitsu Ltd 半導体集積回路及び電源レイアウト設計方法
US20030109546A1 (en) 2001-04-26 2003-06-12 Fenton Wayne S. Treatment of psychotic disorders comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and atypical antipsychotics
EP1262196A3 (en) 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination of a monoamine reuptake inhibitor and an opioid antagonist for use in alcoholism and alcohol dependence
US6960357B2 (en) * 2001-05-25 2005-11-01 Mistral Pharma Inc. Chemical delivery device
JP4756823B2 (ja) 2001-06-01 2011-08-24 ポーゼン インコーポレイテッド Ｎｓａｉｄを協調的に送達するための薬剤組成物
JP2004534056A (ja) 2001-06-08 2004-11-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド アクリルポリマーを使用する制御放出投薬形態、およびそれを作製するためのプロセス
US6462237B1 (en) 2001-06-14 2002-10-08 Usv Limited Cyclodextrin stabilized pharmaceutical compositions of bupropion hydrochloride
PL367427A1 (en) 2001-08-06 2005-02-21 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
CA2456322A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique, S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030087896A1 (en) 2001-08-09 2003-05-08 Hillel Glover Treatment of refractory depression with an opiate antagonist and an antidepressant
US20030044462A1 (en) * 2001-08-20 2003-03-06 Kali Laboratories, Inc. Sustained release tablets containing bupropion hydrochloride
US6576256B2 (en) 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
JP2005516020A (ja) 2001-12-20 2005-06-02 ファルマシア・コーポレーション ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法
US20040102440A1 (en) 2002-07-01 2004-05-27 Wong Erik Ho Fong Method of promoting smoking cessation
US6682759B2 (en) * 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US20040029941A1 (en) * 2002-05-06 2004-02-12 Jennings Julianne E. Zonisamide use in obesity and eating disorders
EP2074997A1 (en) 2002-05-17 2009-07-01 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Use of Asimadoline for the treatment of digestive disorders
CA2483464C (en) 2002-05-17 2011-12-20 Duke University Method for treating obesity
US20050215552A1 (en) 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
US20040005368A1 (en) * 2002-07-01 2004-01-08 Morris Mann Novel approach to weight loss comprising a modified protein composition that regulates blood sugar in conjunction with compositions that increase oxygen uptake and suppress appetite
US6972291B2 (en) * 2002-07-02 2005-12-06 Bernstein Richard K Method for reducing food intake
CA2492488A1 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
JP2005533849A (ja) 2002-07-18 2005-11-10 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 肥満治療のための組み合わせ療法
US7086532B2 (en) 2003-07-16 2006-08-08 Allergan, Inc. Titration/compliance pack with increasing doses
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US7985422B2 (en) * 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
EP1553927B9 (en) * 2002-09-11 2011-09-21 Elan Pharma International Limited Gel-stabilized nanoparticulate active agent compositions
JP2006507251A (ja) 2002-09-13 2006-03-02 エーザイ株式会社 振せんの治療方法
WO2004032980A1 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US20040092504A1 (en) 2002-11-12 2004-05-13 Anuthep Benja-Athon Definitive medications for treating fibromyalgia
US6893660B2 (en) 2002-11-21 2005-05-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer
US20040122033A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
US20040115265A1 (en) 2002-12-11 2004-06-17 Loutfy Benkerrour Multilayered tablet containing pravastatin and aspirin and method
US20060147527A1 (en) 2002-12-13 2006-07-06 Cilag Ag Controlled release preparations comprising tramadol and topiramate
CA2414500A1 (en) 2002-12-17 2004-06-17 Purepharm Inc. Agonist-aversive combination medicines
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
WO2004071423A2 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Euro-Celtique S.A. Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
US20040158194A1 (en) 2003-02-06 2004-08-12 Wolff Andy And Beiski Ben Z. Oral devices and methods for controlled drug release
US20040204472A1 (en) * 2003-03-04 2004-10-14 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of obesity with COX-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
EP1772147A2 (en) 2003-03-17 2007-04-11 Japan Tobacco, Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
WO2004087175A1 (en) 2003-04-04 2004-10-14 Pharmacia Corporation Oral extended release compressed tablets of multiparticulates
CA2522471A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Pain Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of pain comprising opioid antagonists
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
JP4343948B2 (ja) 2003-04-29 2009-10-14 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 体重減少に影響を及ぼすための組成物
BRPI0419067A (pt) 2003-05-16 2007-12-11 Pfizer Prod Inc método para aumento da cognição utilizando ziprasidona
KR20060011873A (ko) 2003-05-16 2006-02-03 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비정형 항정신약과 ｇａｂａ 조절제, 항경련성 약물 또는 벤조다이아제핀의 치료 혼합물
WO2004110375A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
US20060160834A1 (en) 2003-06-06 2006-07-20 Fong Tung M Combination therapy for the treatment of hypertension
US20060148721A1 (en) 2003-06-06 2006-07-06 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of dyslipidemia
US20050013863A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
WO2005009417A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for controlling grug delivery from silicone adhesive blends
US7759358B2 (en) 2003-07-23 2010-07-20 Crooks Peter A Oral bioavailable prodrugs
RS20060132A (en) 2003-08-08 2008-06-05 Biovail Laboratories International Srl., Modified-release tablet of bupropion hydrochloride
CA2534924A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel metaxalone compositions
US20050043773A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Ivan Lieberburg Methods of improving the safety of zonisamide therapy
JP5349752B2 (ja) 2003-08-21 2013-11-20 デュシェネ インク 微量栄養素サプリメント
US20050043705A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Eisai Co., Ltd. Methods of using zonisamide as an adjunctive therapy for partial seizures
US20050043704A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Eisai Co., Ltd Methods of using zonisamide as an adjunctive therapy for partial seizures
KR100965580B1 (ko) * 2003-08-21 2010-06-23 엘지디스플레이 주식회사 액정표시장치와 그의 구동방법
ES2344350T3 (es) 2003-09-25 2010-08-25 Euro-Celtique S.A. Combinaciones farmaceuticas de hidrocodona y naltrexona.
US20050112198A1 (en) 2003-10-27 2005-05-26 Challapalli Prasad V. Bupropion formulation for sustained delivery
US20050096311A1 (en) 2003-10-30 2005-05-05 Cns Response Compositions and methods for treatment of nervous system disorders
US20050147664A1 (en) 2003-11-13 2005-07-07 Elan Pharma International Ltd. Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
WO2005049043A1 (en) 2003-11-18 2005-06-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising metformin and anticonvulsant agents
US20050181049A1 (en) 2003-11-19 2005-08-18 Dong Liang C. Composition and method for enhancing bioavailability
EP1776089A2 (en) 2003-12-31 2007-04-25 Actavis Group hf Donepezil formulations
US20060160750A1 (en) 2004-01-13 2006-07-20 Krishnan K R R Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss
US7713959B2 (en) * 2004-01-13 2010-05-11 Duke University Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
JP2007517901A (ja) 2004-01-13 2007-07-05 デューク・ユニバーシティー 体重の減少に作用する鎮痙剤及び抗精神病剤の組成物
WO2005079773A2 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Neuromolecular, Inc. Combination of an nmda receptor antagonist and an anti-epileptic drug for the treatment of epilepsy and other cns disorders
SE0400378D0 (sv) 2004-02-17 2004-02-17 Jan Hedner Sätt att behandla och diagnostisera andningsstörningar i sömnen och medel för att utföra sättet
WO2005092297A2 (en) 2004-03-03 2005-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
US20050245541A1 (en) * 2004-03-19 2005-11-03 Elliot Ehrich Methods for treating alcoholism
WO2005107806A1 (en) 2004-04-21 2005-11-17 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
US20050250838A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Challapalli Prasad V Formulation for sustained delivery
KR20070083534A (ko) * 2004-08-03 2007-08-24 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 체중감량을 위한 부프로피온과 제2화합물의 조합
EP1781265B1 (en) 2004-08-25 2010-04-07 Essentialis, Inc. Pharmaceutical formulations of potassium atp channel openers and uses thereof
CN101065014A (zh) * 2004-09-23 2007-10-31 亚历山大·米哈洛 通过诱导逆适应调节神经递质***的方法
AU2005302669A1 (en) 2004-10-27 2006-05-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as CB1 antagonists
CA2579227A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Neurogen Corporation Arylalkyl ureas as cb1 antagonists
EP1827450A4 (en) 2004-11-17 2009-04-22 Cypress Bioscience Inc METHOD FOR REDUCING THE SIDE EFFECTS OF TREATMENT WITH MIRTAZAPINE
US20070078135A1 (en) * 2005-04-18 2007-04-05 Neurogen Corporation Substituted heteroaryl CB1 antagonists
US20060246131A1 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Cottlingham Elizabeth M Use of metformin to counteract weight gain associated with psychotropic medications
KR20080021046A (ko) 2005-05-31 2008-03-06 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 정신증적 장애 치료 방법 및 조성물
US20070021352A1 (en) 2005-07-20 2007-01-25 Cypress Bioscience, Inc. Prevention and treatment of hearing disorders
KR20080042092A (ko) 2005-07-27 2008-05-14 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 체중감량 조성물
WO2007047351A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-26 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating hypertension in overweight and obese individuals
US20070099947A1 (en) 2005-11-03 2007-05-03 Alkermes, Inc. Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy
ES2761812T3 (es) * 2005-11-22 2020-05-21 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
TW200803901A (en) 2005-11-28 2008-01-16 Orexigen Therapeutics Inc Methods of treating anxiety disorders
AR057946A1 (es) 2005-11-28 2007-12-26 Orexigen Therapeutics Inc Formulacion de zonisamida de liberacion sostenidda
WO2007084290A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions of an anticonvulsant and psychotherapeutic and methods of using the same for reversing weight gain
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
ES2600141T3 (es) * 2006-06-19 2017-02-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Composiciones farmacéuticas
CA2693992C (en) * 2006-07-20 2017-01-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Methods of improving the pharmacokinetics of doxepin
US8682445B2 (en) * 2006-07-28 2014-03-25 Cyberonics, Inc. Patient management system for treating depression using an implantable medical device
JP2010509367A (ja) 2006-11-09 2010-03-25 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 積層製剤
MX2009004871A (es) * 2006-11-09 2009-06-16 Orexigen Therapeutics Inc Paquete de dosificacion unitaria y metodos para administrar medicaciones de perdida de peso.
GB2447949B (en) 2007-03-29 2010-03-31 Renasci Consultancy Ltd A method for identifying a compound for treating a disorder or condition associated with dysfunction of monoamine neurotransmission
US8318813B2 (en) 2007-09-13 2012-11-27 Lcs Group, Llc Method of treating binge eating disorder
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
CA2785822C (en) 2010-01-11 2019-06-25 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
LT3222280T (lt) 2010-12-03 2021-05-10 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Vaistų biologinio prieinamumo padidinimas naltreksono terapijoje
AR084093A1 (es) 2010-12-03 2013-04-17 Orexigen Therapeutics Inc Metodo para tratar los atracones o la ingesta compulsiva de alimentos; uso de buproprion y naltrexona para preparar un medicamento para dichos metodos, y composicion farmaceutica
KR20150016405A (ko) 2012-06-06 2015-02-11 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 과체중 및 비만의 치료 방법
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005110405A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-24 Duke University Compositions for affecting weight loss

Also Published As

Publication number Publication date
US9457005B2 (en) 2016-10-04
TW201249428A (en) 2012-12-16
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TW200735890A (en) 2007-10-01
EP1951212A2 (en) 2008-08-06
EP2292220A3 (en) 2012-01-04
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WO2007067341A2 (en) 2007-06-14
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