JP5566102B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年6月19日に出願された米国仮特許出願第60/814,949号明細書に対して優先権を主張する。
本発明は、アンタゴニストおよび遮断剤を含む隔離用サブユニット(sequestering subunit)、ならびに治療剤の乱用の妨げなどにおける関連する組成物および使用方法に関する。
オピオイドアゴニストとも呼ばれるオピオイド類は、オピウム様またはモルヒネ様性質を示す薬物の一クラスである。オピオイド類は、主として中等度から強力な鎮痛剤として使用されるが、傾眠、呼吸抑制、気分の変化、および意識喪失を生じることのない精神的混濁など、さらに他の多くの薬理学的作用を有する。これら他の薬理学的作用のため、オピオイド類は、依存症および乱用の対象となっている。したがって、オピオイド類の使用に関連する主要な関心事は、違法な使用者、例えば、薬物常用者からこれらの薬物の使用をそらすことにある。
本明細書においてアンタゴニスト、アゴニスト、シールコート、および隔離用ポリマーを含む医薬組成物を提供し、アンタゴニスト、アゴニスト、シールコート、および少なくとも1種の隔離用ポリマーは、単一単位(single unit)の全ての成分であり、シールコートは、アゴニストとアンタゴニストとを互いに物理的に分離する層を形成する。一実施形態において、アゴニストおよびそのアンタゴニストを含む多層医薬組成物であって、該アゴニストおよびアンタゴニストが該組成物の無傷の(intact)形態において互いに接触せず、ヒトへの投与の際に、前記アゴニストは実質的に放出され、前記アンタゴニストは実質的に隔離されている、多層医薬組成物を提供する。このような医薬組成物を製造する方法も提供する。別の実施形態において、医薬組成物からインビボで放出される生物学的試料中のアンタゴニストまたはその誘導体の量を測定する方法であって、37℃、100rpmでのUSPパドル法を含むが界面活性剤を含有する緩衝液中のインキュベーションをさらに含む、方法である。
本明細書において、インビボでいずれかの活性剤の効果を最小にする形態および様式で、複合活性剤を哺乳動物に投与する組成物および方法を提供する。ある種の実施形態において、少なくとも2種の活性剤を医薬組成物の一部として製剤化する。第1の活性剤は、インビボでの治療作用を提供できる。第2の活性剤は、第1の活性剤のアンタゴニストであってもよく、組成物の誤使用を妨げるのに有用であり得る。例えば、第1の活性剤が麻薬である場合、第2の活性剤は、麻薬のアンタゴニストであり得る。本組成物は、患者による正常な使用時に無傷のままであり、アンタゴニストは放出されない。しかしながら、本組成物を改竄する(tamper)と、アンタゴニストが放出され、それによって麻薬がその意図する効果を有することが妨げられ得る。ある種の実施形態において、活性剤は両方とも、複数層の形態の単一単位(ビーズなど)に含まれる。活性剤は、組成物からのアンタゴニストの放出が最小になるように、例えば、徐放性組成物として実質的に不浸透性のバリヤーを伴って製剤化できる。ある種の実施形態において、アンタゴニストは、インビトロアッセイで放出されるが、インビボでは実質的に放出されない。組成物からの活性剤のインビトロおよびインビボ放出は、幾つかの周知技術のいずれかにより測定することができる。例えば、インビボ放出は、活性剤またはその代謝物の血漿濃度(すなわち、AUC、Cmax)を測定することによって決定することができる。
下記の調製および実験を実際に実施した。しかしながら、ある種の場合、現在時制が利用される。
製剤評価
A.電荷中和化添加物(SLS)の除外
1.エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチルをエタノールに溶解し、タルクをこの溶液中に分散させた。
2.1からの分散液を、ワースター内で糖スフェアにスプレーしてシールコート化糖スフェアを形成した。
3.Klucel LFおよびアスコルビン酸を、水およびエタノールの20:80の混液に溶解した。ナルトレキソンHClおよびタルクをこの溶液に分散させる。
4.3のナルトレキソン分散液を、ワースター内で2のシールコート化糖スフェアにスプレーしてナルトレキソンコアを形成した。
5.Eudragit RSおよびセバシン酸ジブチルをエタノールに溶解し、タルクをこの溶液に分散させた。
6.5の分散液を、ワースター内で4のナルトレキソンコア上にスプレーしてナルトレキソンペレットを形成した。
7.ペレットを50℃で48時間乾燥した。
8.得られたペレットは、47μmのEudragit RSコートの厚さを有した。
溶解条件:37℃で100rpmのUSPパドル法、500mLの0.1N HCl中で1時間、次いで500mLの0.05M pH7.5のリン酸緩衝液中に72時間。
1.エチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルをエタノールに溶解してから、タルクおよびステアリン酸マグネシウムをこの溶液中に分散させた。
2.1の分散液を、ワースター内で糖スフェアにスプレーしてシールコート化糖スフェアを形成した。
3.Klucel LFを、水およびエタノールの20:80の混液に溶解した。次にナルトレキソンHClおよびタルクをこの溶液に分散させた。
4.次に3のナルトレキソン分散液を、ワースター内で2のシールコート化糖スフェアにスプレーしてナルトレキソンコアを形成した。
5.Eudragit RS、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルを、エタノールに溶解し、タルクをこの溶液に分散させた。
6.5の分散液を、ワースター内で4のナルトレキソンコア上にスプレーしてナルトレキソンペレットを形成した。
7.ペレットを50℃で13〜16.5時間乾燥した。
8.得られたペレットは、51〜53μmのEudragit RSコートの厚さを有した。
溶解条件:37℃で100rpmのUSPパドル法、500mLの0.05M pH7.5のリン酸緩衝液中に72時間。
1.エチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルをエタノールに溶解してから;タルクおよびステアリン酸マグネシウムをこの溶液中に分散させた。
2.1の分散液を、ワースター内で糖スフェアにスプレーしてシールコート化糖スフェアを形成した。
3.Klucel LFを、水およびエタノールの20:80の混液に溶解し;次にナルトレキソンHClおよびタルクをこの溶液に分散させた。
4.次に3のナルトレキソン分散液を、ワースター内で2のシールコート化糖スフェアにスプレーしてナルトレキソンコアを形成した。
5.Eudragit RS、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルを、エタノールに溶解してから;タルクをこの溶液に分散させた。
6.5の分散液を、ワースター内で4のナルトレキソンコア上にスプレーしてナルトレキソンペレットを形成した。
7.ペレットを50℃で13〜16.5時間乾燥した。
8.得られたペレットは、63〜67μmのEudragit RSコートの厚さを有した。
溶解条件:37℃で100rpmのUSPパドル法、500mLの0.05M pH7.5のリン酸緩衝液中に72時間。
1.エチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルをエタノールに溶解してから;タルクおよびステアリン酸マグネシウムをこの溶液中に分散させる。
2.1の分散液を、ワースター内で糖スフェアにスプレーしてシールコート化糖スフェアを形成する。
3.Klucel LFを、水およびエタノールの20:80の混液に溶解する。ナルトレキソンHClおよびタルクをこの溶液に分散させる。
4.3のナルトレキソン分散液を、ワースター内で2のシールコート化糖スフェアにスプレーしてナルトレキソンコアを形成する。
5.Eudragit RS、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルを、エタノールに溶解する。タルクをこの溶液に分散させる。
6.5の分散液を、ワースター内で4のナルトレキソンコア上にスプレーしてナルトレキソンペレットを形成する。
7.ペレットを50℃で13〜16.5時間乾燥する。
8.得られたペレットは、63〜67μmのEudragit RSコートの厚さを有する。
溶解条件:37℃で100rpmのUSPパドル法、500mLの0.05M pH7.5のリン酸緩衝液中に72時間。
1.Klucel LFまたはHPMC(クエン酸、アスコルビン酸、およびブチル化ヒドロキシアニソール)を、水およびエタノールの20:80の混液に溶解し;ナルトレキソンHClおよびタルクをこの溶液に分散させた。
2.1のナルトレキソン分散液を、ワースター内で糖スフェアにスプレーしてナルトレキソンコアを形成した。
3.Eudragit RS、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルを、エタノールに溶解してから;タルクをこの溶液に分散させた。
4.3の分散液を、ワースター内で2のナルトレキソンコアにスプレーしてナルトレキソンペレットを形成した。
5.ナルトレキソンペレットを50℃で12時間(RB 362−28およびRB362−48)または65時間(RB362−67およびRB362−65)乾燥した。
6.得られたペレットは、85〜90μmのEudragit RSコートの厚さを有した。
7.次に塩化ナトリウムおよびヒプロメロースを水に溶解した。
8.HPMCを、水またはエタノールおよび水の混液に溶解した。
9.塩化ナトリウムを、8のHPMC溶液に溶解した。
10.菓子糖を8のHPMC溶液に分散させた。
11.硫酸モルヒネを、8のHPMC溶液に分散させた。
12.a.RB362−28に関して、ロータ内で5のナルトレキソンペレットに、8の溶液、次いで11の分散液をスプレーしてナルトレキソン−モルヒネコアを形成した。
b.RB362−48に関して、ロータ内で5のナルトレキソンペレットに、8の溶液、次いで10の分散液、次いで8の溶液、次いで11の分散液をスプレーしてナルトレキソン−モルヒネコアを形成した。
c.RB362−67に関して、ロータ内で5のナルトレキソンペレットに、9の溶液、次いで10の分散液、次いで8の溶液、次いで11の分散液をスプレーしてナルトレキソン−モルヒネコアを形成した。
d.RB362−65に関して、ロータ内で5のナルトレキソンペレットに、9の溶液、次いで8の溶液、次いで11の分散液をスプレーしてナルトレキソン−モルヒネコアを形成した。
13.エチルセルロース、PEG6000、Eudragit L100−55およびジエチルフタレートをエタノールに溶解し、タルクをこの溶液中に分散させた。
14.13の分散液を、12のナルトレキソン−モルヒネコアにスプレーし、ナルトレキソン−モルヒネペレットを形成した。
溶解条件:37℃で100rpmのUSPパドル法、500mLの0.05M pH7.5のリン酸緩衝液中で72時間;または37℃で100rpmのUSPパドル法、0.1N HCl中に1時間、次いで0.05M pH7.5のリン酸緩衝液中に72時間。
1.Klucel LFを、水およびエタノールの20:80の混液に溶解する。ナルトレキソンHClおよびタルクをこの溶液に分散させる。
2.1のナルトレキソン分散液を、ワースター内で糖スフェア(PI−1460に関して)またはCellets(PI−1461に関して)にスプレーしてナルトレキソンコアを形成する。
3.Eudragit RS、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルを、エタノールに溶解する。タルクをこの溶液に分散する。
4.3の分散液を、ワースター内で2のナルトレキソンコアにスプレーしてナルトレキソンペレットを形成する。
5.ナルトレキソンペレットを50℃で12時間オーブン内で乾燥する。
6.得られたペレットは、90μm(PI−1460に関して)および60μm(PI−1461に関して)のEudragit RSコートの厚さを有する。
7.ペレットをカプセルに充填する。
方法−37℃で100rpmのUSPパドル法、0.1N HCl中に1時間、次いで0.05M pH7.5のリン酸緩衝液中に72時間。
結果−PI−1460に関して73時間で放出されたNTパーセント=2%
PI−1461に関して73時間で放出されたNTパーセント=0%
空腹条件下、26人の健常対象において単回用量、オープンラベル、2期間パイロット試験
期間1:16mgのナルトレキソンを含有する経口用液体(N=26)
期間2:PI−1460(N=13)またはPI−1461(N=13)の2種のカプセル
血液試料を、投与前および投与後0.5時間から72時間目に採取し、血漿ナルトレキソンおよび6−ベータ−ナルトレキソールの濃度を分析した。定量化の限界は、ナルトレキソンに関して20.0pg/mLおよび6−ベータ−ナルトレキソールに関して0.250pg/mLであった。このデータを、図7〜10に示す。
1.血漿6−ベータ−ナルトレキソール濃度は、そのより高い血漿濃度およびより高い分析感度のため、血漿NT濃度よりも正確な生物学的利用能の指標を提供する。
2.累積インビボNT放出の指標としてカプセルと溶液との6−ベータ−ナルトレキソールAUClast比を用いて、ナルトレキソンの有意な隔離は、空腹条件下、72時間に見られる。シードコアとしてのCelletの使用では、観察されたインビボNT放出が糖よりも3倍高かった。しかしながら、60μmのCellet NTペレットは、90μmにおいて糖NTペレットよりも僅かに良好なインビトロ溶解性能を有することから、Celletを用いるNTペレットは、糖よりも低いRSコートの厚み(60μm対90μm)がある。
1.Klucel LF、クエン酸、アスコルビン酸およびブチル化ヒドロキシアニソールを、水およびエタノールの20:80の混液に溶解する。ナルトレキソンHClおよびタルクをこの溶液に分散させる。
2.1のナルトレキソン分散液を、ワースター内でCelletsにスプレーしてナルトレキソンコアを形成する。
3.Eudragit RS、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルを、エタノールに溶解する。タルクをこの溶液に分散させる。
4.3の分散液を、ワースター内で2のナルトレキソンコアにスプレーしてナルトレキソンペレットを形成する。
5.ナルトレキソンペレットを50℃で48時間乾燥する。
6.得られたペレットは、PI−1462に関して60μmおよびPI−1463に関して90μmのEudragit RSコートの厚さを有する。
7.塩化ナトリウムおよびヒプロメロースを水に溶解する。
8.ヒプロメロースを水およびエタノールの10:90混液に溶解する。硫酸モルヒネをこの溶液に分散させる。
9.7の溶液に次いで8の分散液を、ロータ内で5のナルトレキソンペレットにスプレーしてナルトレキソン−モルヒネコアを形成する。
10.エチルセロース、PEG6000、Eudragit L100−55およびジエチルフタレートをエタノールに溶解する。タルクをこの溶液に分散させる。
11.10の分散液を、9のナルトレキソン−モルヒネコアにスプレーしてナルトレキソン−モルヒネペレットを形成する。
12.ペレットをカプセルに充填する。
方法−37℃で100rpmのUSPパドル法。
−0.1N HCl中に1時間、次いで0.05M pH7.5のリン酸緩衝液中に72時間。
結果−PI−1462に関して73時間で放出されたNTパーセント=0%
PI−1463に関して73時間で放出されたNTパーセント=0%
これは、8人の対象からなる2つの群が、絶食条件下、PI−1462またはPI−1463の一用量を服用した単回用量、オープンラベル、単一期間の試験である。血液試料は、用量投与前および投与後0.5時間から168時間まで採取した。定量化の限界は、ナルトレキソールに関して4.00pg/mLおよび6−ベータ−ナルトレキソールに関して0.250pg/mLである。このデータを、図11〜12に示す。
a.血漿6−ベータ−ナルトレキソール濃度は、ナルトレキソンよりも一貫した生物学的利用能の指標を提供する。
b.AUC∞比率に基づく相対的生物学的利用能により示されるように、両方の製剤には有意なインビボ放出がある。コート厚が90μmの方が、60μmよりも放出が少ない結果となる。PI−1463(最適化試験番号1)とPI−1461(POC)とを比較すると、ナルトレキソンペレットの上部へのモルヒネ/NaCl/カディアン(Kadian)ERコートのコーティングは、NT放出が3倍超の増加を生じる。
c.7日間の試験により、6−ベータ−ナルトレキソールをベースラインに戻す。
d.従来の緩衝系を用いたNT放出に関してインビトロ/インビボの相関関係は明確ではない。インビトロの溶解では、72時間の終了時には0%のNT放出を示すが、インビボデータでは、有意にNT放出を示す。
1.エチルセルロースとセバシン酸ジブチルとをエタノールに溶解してから、タルクおよびステアリン酸マグネシウムをこの溶液に分散させる。
2.1の分散液を、ワースター内で糖スフェアにスプレーしてシールコート化糖スフェア(シールコート厚が25μm)を形成する。
3.Klucel LF、クエン酸、アスコルビン酸およびブチル化ヒドロキシアニソールを、水およびエタノールの20:80の混液に溶解する。ナルトレキソンHClおよびタルクをこの溶液に分散させる。
4.3のナルトレキソン分散液を、ワースター内で2のシールコート化糖スフェアにスプレーしてナルトレキソンコアを形成する。
5.Eudragit RS、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルを、エタノールに溶解する。タルクをこの溶液に分散させる。
6.5の分散液を、ワースター内で4のナルトレキソンコアにスプレーしてナルトレキソンペレットを形成する。
7.ナルトレキソンペレットを50℃で48時間乾燥する。
8.得られたペレットは、PI−1465に関して90μmおよびPI−1466に関して120μmのEudragit RSコート厚を有する。
9.塩化ナトリウムおよびヒプロメロースを水に溶解する。
10.ヒプロメロースを、水およびエタノールの10:90混液に溶解する。硫酸モルヒネをこの溶液に分散させる。
11.9の溶液に次いで10の分散液を、ロータ内で7のナルトレキソンペレットにスプレーしてナルトレキソン−モルヒネコアを形成する。
12.エチルセロース、PEG6000、Eudragit L100−55およびジエチルフタレートをエタノールに溶解する。タルクをこの溶液に分散させる。
13.12の分散液を、11のナルトレキソン−モルヒネコアにスプレーしてナルトレキソン−モルヒネペレットを形成する。
14.ペレットをカプセルに充填する。
1.方法−37℃で100rpmのUSPパドル法
−0.1N HCl中に1時間、次いで0.05M pH7.5のリン酸緩衝液中に72時間
結果−PI−1465に関して73時間で放出されたNTパーセント=1%
−PI−1466に関して73時間で放出されたNTパーセント=0%
2.方法−37℃で100rpmのUSPパドル法
−0.2%Triton X−100/0.2%酢酸ナトリウム/0.002N HCl、pH5.5中に72時間
−データは図13に示す。
これは、8人の対象からなる2つの群が、絶食条件下、PI−1465またはPI−1466の一用量を服用した単回用量、オープンラベル、かつ単一期間の試験である。血液試料は、用量投与前および投与後0.5時間から168時間まで採取した。定量化の限界は、ナルトレキソンに関して4.00pg/mLおよび6−ベータ−ナルトレキソールに関して0.250pg/mLである。このデータを、図14〜15に示す。
a.溶解媒体中に界面活性剤の存在(第2のインビトロ薬物放出方法)により、緩衝剤単独(第1のインビトロ薬物放出方法)よりも良好なインビトロ−インビボ相関関係を提供する。
b.カディアンNTペレット(ナルトレキソンペレットの頂上部上のNaCl/モルヒネ/カディアンERコートのさらなる層状化)は、ナルトレキソンペレット単独よりもインビボでのナルトレキソンの放出が多かった。シールコートおよびシールコート(90μm)の無いPOCからのPI−1460と同じナルトレキソンペレットコート厚を含有するPI−1465は、ナルトレキソンの放出が5倍超あった。ナルトレキソンペレットコート厚が120μm(PI−1466)への増加でも、ナルトレキソンの放出が2倍あった。
これは、4人の健常対象からなる4つの群が、絶食または給食条件下、PI−1465またはPI−1466の単一用量を服用した単回用量、オープンラベル、かつ単一期間の試験である。血液試料は、用量投与前および投与後0.5時間から168時間まで採取した。定量化の限界は、ナルトレキソンに関して4.00pg/mLおよび6−ベータ−ナルトレキソールに関して0.250pg/mLである。このデータを、図16〜17に示す。
a.ナルトレキソン
a.遅延時間が減少し、NT放出が食物の存在下で増加される場合、有意な食物効果がある。食物の存在下、PI−1465に関して2倍のNT放出増加、およびPI−1466に関して1.5倍のNT放出増加がある。
b.対象群には幾らかばらつきがある。PI−1466をインビボ試験番号1および2の両方において比較すると、絶食条件に対して同じ製品を使用したが、AUCにおいて2倍の差異があった。PI−1465に関して、AUCは、2つの試験間で同様であった。
1.エチルセルロースとセバシン酸ジブチルとをエタノールに溶解してから、タルクおよびステアリン酸マグネシウムをこの溶液に分散させる。
2.1の分散液を、ワースター内で糖スフェアにスプレーしてシールコート化糖スフェア(シールコート厚が50μm)を形成する。
3.Klucel LFおよびアスコルビン酸を、水およびエタノールの20:80の混液に溶解する。ナルトレキソンHClおよびタルクをこの溶液に分散させる。
4.3のナルトレキソン分散液を、ワースター内で2のシールコート化糖スフェアにスプレーしてナルトレキソンコアを形成する。
5.Eudragit RS、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルを、エタノールに溶解する。タルクをこの溶液に分散させる。
6.5の分散液を、ワースター内で4のナルトレキソンコアにスプレーしてナルトレキソンペレットを形成する。
7.ナルトレキソンペレットを50℃で48時間乾燥する。
8.得られたペレットは、PI−1495およびPI−1496の両方に関して150μmのEudragit RSコート厚を有する。
9.(PI−1495に関してのみ)塩化ナトリウムおよびヒプロメロースを水に溶解する。
10.ヒプロメロースを、水およびエタノールの10:90混液に溶解する。硫酸モルヒネをこの溶液に分散させる。
11.(PI−1495に関してのみ)9の溶液、次いで10の分散液を、ロータ内で7のナルトレキソンペレットにスプレーしてナルトレキソン−モルヒネコアを形成する。
12.(PI−1496に関してのみ)10の分散液を、ロータ内で7のナルトレキソンペレットにスプレーしてナルトレキソン−モルヒネコアを形成する。
13.エチルセロース、PEG6000、Eudragit L100−55およびジエチルフタレートをエタノールに溶解する。タルクをこの溶液に分散させる。
14.12の分散液を、11または12のナルトレキソン−モルヒネコアにスプレーしてナルトレキソン−モルヒネペレットを形成する。
15.ペレットをカプセルに充填する。
1.方法−37℃で100rpmのUSPパドル法
−0.1N HCl中に1時間、次いで0.05M pH7.5のリン酸緩衝液中に72時間
結果−PI−1495に関して73時間で放出されたNTパーセント=0%
−PI−1496に関して73時間で放出されたNTパーセント=0%
2.方法−37℃で100rpmのUSPパドル法
−0.2%Triton X−100/0.2%酢酸ナトリウム/0.002N HCl、pH5.5中に72時間
結果−PI−1495に関して73時間で放出されたNTパーセント=0%
−PI−1496に関して73時間で放出されたNTパーセント=0%
これは、8人の対象からなる2つの群が、PI−1495またはPI−1496の一用量を服用した単回用量、オープンラベル、2つの期間の試験である。各対象は、絶食および非絶食条件下、無作為スケジュールに基づいて割当てられた処置順序を受けた。血液試料は、用量投与前および投与後0.5時間から168時間まで採取した。定量化の限界は、ナルトレキソンに関して4.00pg/mLおよび6−ベータ−ナルトレキソールに関して0.250pg/mLである。このデータを、図18〜19に示す。
a.ナルトレキソン
a.150μmのナルトレキソンペレットコート厚を有するカディアンNTペレットは、90μmのコート厚を有するNTペレットと同等のナルトレキソン放出であった。この同等のNT放出も、カディアンNTペレットに用いられた糖スフェア上の50μmのシールコートの存在からもたらされると考えられる。
b.有意なNT隔離が、絶食状態(>97%)および給食状態(>96%)の両方に見られた。
c.ナルトレキソンペレットコート(PI−1495)の直上に塩化ナトリウムを含有するカディアンNTペレットは、インビトロ結果と一致して、塩化ナトリウムの無いカディアンNTペレット(PI−1496)と比較してナルトレキソンの放出は半分であった。
d.再度食物作用が観察された。遅延時間が有意に減少した。
1.エチルセルロースとセバシン酸ジブチルとをエタノールに溶解してから、タルクおよびステアリン酸マグネシウムをこの溶液に分散させる。
2.1の分散液を、ワースター内で糖スフェアにスプレーしてシールコート化糖スフェア(50μmのシールコート)を形成する。
3.Klucel LFおよびアスコルビン酸を、水およびエタノールの20:80の混液に溶解する。ナルトレキソンHClおよびタルクをこの溶液に分散させる。
4.3のナルトレキソン分散液を、ワースター内で2のシールコート化糖スフェアにスプレーしてナルトレキソンコアを形成する。
5.Eudragit RS、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセバシン酸ジブチルを、エタノールに溶解する。タルクをこの溶液に分散させる。
6.5の分散液を、ワースター内で4のナルトレキソンコアにスプレーしてナルトレキソンペレットを形成する。
7.ナルトレキソンペレットを50℃で48時間乾燥する。
8.得られたペレットは、150μmのEudragit RSコート厚を有する。
9.塩化ナトリウムおよびヒプロメロースを水に溶解する。
10.ヒプロメロースを、水およびエタノールの10:90混液に溶解する。硫酸モルヒネをこの溶液に分散させる。
11.9の溶液に、次いで10の分散液を、ロータ内で7のナルトレキソンペレットにスプレーしてナルトレキソン−モルヒネコアを形成する。
12.エチルセロース、PEG6000、Eudragit L100−55およびジエチルフタレートをエタノールに溶解する。タルクをこの溶液に分散させる。
13.12の分散液を、11または12のナルトレキソン−モルヒネコアにスプレーしてナルトレキソン−モルヒネペレットを形成する。
14.ペレットをカプセルに充填する。
1.方法−37℃で100rpmのUSPパドル法
−0.1N HCl中に1時間、次いで0.05M pH7.5のリン酸緩衝液中に72時間
結果−73時間で放出されたNTパーセント=0%
2.方法−37℃で100rpmのUSPパドル法
−0.2%Triton X−100/0.2%酢酸ナトリウム/0.002N HCl、pH5.5中に72時間
結果−73時間で放出されたNTパーセント=0%
これは、8人の対象が、試験期間1では絶食および非絶食状態下、および試験期間2では交互に絶食および非絶食状態下で、一用量のPI−1510を服用させるために無作為化した単回用量、オープンラベル、かつ2つの期間の試験である。血液試料は、用量投与前および投与後0.5時間から168時間まで採取した。定量化の限界は、ナルトレキソンに関して4.00pg/mLおよび6−ベータ−ナルトレキソールに関して0.250pg/mLである。このデータを、図20および21に示す。
a.6−ベータ−ナルトレキソール濃度
a.PI−1510およびPI−1495は同等である。本ペレット中のナルトレキソンの充填(PI−1495において1.5%からPI−1510において0.7%)による減少は、NT放出に影響を及ぼさないようである。
b.有意なNT隔離が、絶食状態(>96%)および給食状態(>95%)の両方に見られた。
c.観察された食物作用は、総NT放出に換算してあまり大きくはなかった。しかしながら、食物の存在下での遅延時間は有意に減少した。対象には複数の放出ピークが存在した。
BA(Cmax)=Cmaxに基づく相対的な生物学的利用能=Cmaxの用量調整比率(NT/KNTペレット)対Cmax(NT溶液)
BA(AUC last)=AUC lastに基づく相対的な生物学的利用能=AUC last(NT/KNTペレット)対AUの用量調整比率
BA(AUC inf)=AUC infに基づく相対的な生物学的利用能=AUC inf(NT/KNTペレット)の用量調整比率
総インビボ累積NT放出は、血漿6−ベータ−ナルトレキソール濃度からのBA(AUC inf)算出により外挿することができる。
Claims (1)
- a)水溶性コア、
b)ナルトレキソンを含む第1層、
c)四級アンモニウム基を有するアクリル酸及びメタクリル酸のコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクを含む第2層、
d)オピオイドアゴニストおよび塩化ナトリウムを含む第3層
を含んでなる医薬組成物であって、
前記ラウリル硫酸ナトリウムは、四級アンモニウム基を有するアクリル酸及びメタクリル酸のコポリマーに対し6.3重量%未満の量であり、タルクは四級アンモニウム基を有するアクリル酸及びメタクリル酸のコポリマーに対して重量を基準に1:1の比率で存在し、前記第1層が前記水溶性コアを完全にコートし、前記第2層が前記第1層を完全にコートし、前記第3層が前記第2層を完全にコートし、前記オピオイドアゴニストは、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン及びそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、組成物。
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