RU2445077C2 - Фармацевтические композиции - Google Patents
Фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2445077C2 RU2445077C2 RU2009101082/15A RU2009101082A RU2445077C2 RU 2445077 C2 RU2445077 C2 RU 2445077C2 RU 2009101082/15 A RU2009101082/15 A RU 2009101082/15A RU 2009101082 A RU2009101082 A RU 2009101082A RU 2445077 C2 RU2445077 C2 RU 2445077C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antagonist
- naltrexone
- release
- layer
- agonist
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения боли, а также к применению указанной композиции для изготовления лекарственного средства для лечения боли. Заявленная композиция содержит множество многослойных пилюль, включающих водорастворимую сердцевину, слой антагониста, включающего налтрексон HCl, покрывающий сердцевину, слой изолирующего полимера, покрывающий слой антагониста, слой агониста, покрывающий слой изолирующего полимера, оболочку замедленного высвобождения, покрывающую слой агониста, и слой агента, регулирующего осмотическое давление, включающего хлорид натрия, расположенный непосредственно под слоем агониста. Слой изолирующего полимера включает сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония, лаурилсульфат натрия в количестве от 1,6% до 6,3% по массе и тальк в количестве от 75% до 125% по массе по отношению к сополимерам эфиров акриловой и метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония. Слой агониста включает морфин сульфат и гидроксипропилцеллюлозу, а лаурилсульфат натрия содержится в многослойных пилюлях только в слое изолирующего полимера. Изобретение обеспечивает получение фармацевтической композиции, в которой антагонист и агонист изолированы друг от друга, и антагонист не высвобождается из указанной композиции за счет осмотического давления. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 23 ил., 1 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Эта заявка испрашивает приоритет заявки США №60/814949, поданной 19 июня 2006 г.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к изолирующей субъединице, содержащей антагонист и блокирующий агент, и к соответствующим композициям и способам применения, например, для предупреждения злоупотребления терапевтическим агентом.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Опиоиды, также называемые опиоидными агонистами, представляют собой класс лекарств, которые проявляют свойства, подобные опиуму и морфину. Опиоиды применяют, в основном, в качестве от умеренных до сильных анальгетиков, но они также обладают многими другими фармакологическими эффектами, включая сонливость, угнетение дыхания, изменения настроения и помрачение рассудка, не приводящее в результате к потере сознания. В связи с этими другими фармакологическими эффектами опиоиды становятся предметом зависимости и злоупотребления. Поэтому основной проблемой, связанной с применением опиоидов, является отвлечение внимания незаконного пользователя, например лица, злоупотребляющего наркотиками, от этих лекарств.
Физическая зависимость может развиваться при повторных введениях или при длительном применении опиоидов. Физическая зависимость проявляется постепенно после прекращения применения опиоидов или проявляется быстро (например, в пределах нескольких минут) после введения антагониста наркотика (называемого "быстрой отменой"). В зависимости от лекарства, от которого сформировалась зависимость, а также от продолжительности применения и дозы, симптомы отмены отличаются по количеству и качеству, продолжительности и тяжести. Наиболее распространенные симптомы синдрома отмены включают анорексию, потерю массы, пупиллярное расширение, лихорадку, чередующуюся с избыточным потоотделением, колики в животе, тошноту, рвоту, мышечные спазмы, повышенную раздражительность, слезотечение, риноррею, гусиную кожу и повышенное сердцебиение. Синдромы естественной абстиненции типично начинают появляться через 24-48 часов после последней дозы, достигают максимальной интенсивности примерно на третьи сутки и могут не начать уменьшаться вплоть до третьей недели. Синдромы абстиненции, ускоренной введением опиоидного антагониста, варьируют по интенсивности и продолжительности в зависимости от дозы и конкретного антагониста, но обычно варьируют по длительности от нескольких минут до нескольких часов.
Психологическая зависимость или привыкание к опиоидам характеризуется поведением поиска наркотика, направленным на достижение эйфории и уход, например, от психологического и социально-экономического давления. Наркоман продолжает вводить опиоиды в немедицинских целях и перед лицом вреда для себя.
Хотя опиоиды, такие как морфин, гидроморфон, гидрокодон и оксикодон, эффективны при устранении боли, возрастает их злоупотребление индивидуумами, которые являются психологически зависимыми от опиоидов, или которые неправильно употребляют опиоиды по не лечебным причинам. Предшествующий опыт с другими опиоидами продемонстрировал повышенный потенциал злоупотребления, когда опиоиды вводят в комбинации с антагонистом наркотика, в частности, у пациентов, которые в прошлом страдали наркотической зависимостью (Weinhold et al., Drug and Alcohol Dependence 30:263-274 (1992); и Mendelson et al., Clin. Pharm. Ther. 60:105-114 (1996)). Эти комбинации, однако, не содержат опиоидный антагонист, который находится в изолированной форме. Скорее опиоидный антагонист высвобождается в желудочно-кишечном тракте при пероральном введении и становится доступным для всасывания в зависимости от физиологии хозяина, у которого происходит дифференциальный метаболизм агониста и антагониста и сводится к минимуму эффект агониста.
Предшествующие попытки контролировать потенциал злоупотребления, связанный с опиоидными анальгетиками, включали, например, комбинацию пентазоцина и налоксона в таблетках, имеющихся в продаже в США как Talwin®Nx от фирмы Sanofi-Winthrop, Кентербери, Австралия. Talwin®Nx содержит пентазоцина гидрохлорид в количестве, эквивалентном 50 мг основания, и налоксона гидрохлорид в количестве, эквивалентном 0,5 мг основания. Talwin®Nx показан для облегчения боли от умеренной до сильной. Количество налоксона, присутствующее в этой комбинации, обладает низкой активностью при пероральном приеме и минимально препятствует фармакологическому действию пентазоцина. Однако это количество налоксона, вводимое парентерально, обладает выраженным антагонистическим действием по отношению к наркотическим анальгетикам. Следовательно, включение налоксона предназначено для ограничения формирования неправильного употребления перорального пентазоцина, которое происходит, когда эта лекарственная форма солюбилизирована и введена. Следовательно, данная лекарственная форма обладает более низким потенциалом для неправильного парентерального употребления, чем предшествующие пероральные препараты пентазоцина. Однако она все же является предметом неправильного употребления пациентом и злоупотребления пероральным путем, например, в результате приема пациентом многократной дозы за один раз. Фиксированная комбинированная терапия, включающая тилидин (50 мг) и налоксон (4 мг), имеется в продаже в Германии для устранения сильной боли с 1978 г. (Valoron®N, Goedecke). Основанием для комбинирования этих лекарств является эффективное облегчение боли и предупреждение привыкания к тилидину посредством индуцированного налоксоном антагонизма на рецепторах тилидина. Фиксированная комбинация бупренорфина и налоксона была выпущена в 1991 г. в Новой Зеландии (Terngesic®Nx, Reckitt & Colman) для лечения боли.
В международной патентной заявке №PCT/US 01/04346 (WO 01/58451) на имя Euroceltique, S.A. описано применение фармацевтической композиции, которая содержит по существу не высвобождающийся опиоидный антагонист и высвобождающийся опиоидный агонист в виде отдельных субъединиц, которые объединены в фармацевтическую лекарственную форму, например таблетку или капсулу. Однако в связи с тем, что агонист и антагонист находятся в отдельных субъединицах, они могут быть легко разделены. Кроме того, при предоставлении агониста и антагониста в виде отдельных субъединиц труднее формовать таблетки в связи с механической чувствительностью некоторых субъединиц, содержащих секвестрант.
Преимущества лекарственной формы, устойчивой к злоупотреблению, особенно велики в связи с пероральными лекарственными формами сильных агонистов опиоидов (например, морфина, гидроморфона, оксикодона или гидрокодона), которые обеспечивают сильный анальгетический эффект, но склонны подлежать злоупотреблению. Это особенно верно для препаратов агонистов опиоидов замедленного высвобождения, которые содержат большую дозу желаемого агониста опиоидов, предназначенную для высвобождения в течение некоторого периода времени в каждой дозе. Лица, злоупотребляющие наркотиками, берут такой препарат замедленного высвобождения и дробят, измельчают, экстрагируют или иным путем повреждают препарат, так что полное содержимое лекарственной формы становится доступно для немедленного всасывания.
Такие устойчивые к злоупотреблению лекарственные формы замедленного высвобождения описаны в уровне техники (см., например, патентные заявки США №№2003/0124185 и 2003/0044458). Однако считают, что существенные количества опиоидного антагониста или другого антагониста, находящегося в этих изолированных формах, высвобождаются со временем (обычно менее чем 24 часа) за счет осмотического давления, которое образуется в сердцевине изолированной формы, как только вода проникает через изолированную форму в сердцевину. Высокое осмотическое давление внутри сердцевины изолированной формы вызывает выталкивание опиоидного антагониста или антагониста из изолированной формы, вызывая посредством этого высвобождение опиоидного антагониста или антагониста из изолированной формы.
В свете вышеизложенных недостатков изолированных форм предшествующего уровня техники в данной области техники существует необходимость в изолированной форме опиоидного антагониста или другого антагониста, который по существу не высвобождается из изолированной формы за счет осмотического давления. В изобретении предложена такая изолированная форма опиоидного антагониста или антагониста. Эти и другие цели и преимущества изобретения, а также дополнительные признаки изобретения будут очевидны из приведенного описания изобретения.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предложена фармацевтическая композиция, содержащая антагонист, агонист, защитную оболочку и изолирующий полимер, где антагонист, агонист, защитная оболочка и по меньшей мере один изолирующий полимер представляют собой все компоненты одной лекарственной формы, и где защитная оболочка образует слой, физически отделяющий антагонист и агонист друг от друга. В одном воплощении предложена многослойная фармацевтическая композиция, содержащая агонист и его антагонист, где агонист и антагонист не находятся в контакте друг с другом в неповрежденной форме композиции, где агонист по существу высвобождается, а антагонист по существу изолирован при введении человеку. Также предложены способы изготовления такой фармацевтической композиции. В другом воплощении предложен способ измерения количества антагониста или его производного в биологическом образце, где антагонист или производное высвобождается из фармацевтической композиции in vivo, причем этот способ включает метод лопастной мешалки согласно Фармакопее США (USP) при 37°С, 100 об/мин, но дополнительно включает инкубацию в буфере, содержащем сурфактант.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг.1. Высвобождение налтрексона (НТ) из пилюль, покрытых оболочкой Eudragit® RS без ЛСН.
Фиг.2. Эффект уровней ЛСН (лаурилсульфата натрия) в оболочке Eudragit® RS на высвобождение налтрексона (НТ).
Фиг.3. Эффект уровней ЛСН в оболочке Eudragit® RS на высвобождение налтрексона (НТ).
Фиг.4. Эффект уровней талька в оболочке Eudragit® RS на высвобождение налтрексона (НТ).
Фиг.5. Профиль растворения налтрексона против нейтрализации Eudragit® RS при 26% (об/об) талька.
Фиг.6. Профиль растворения налтрексона против уровня талька при 41% нейтрализации Eudragit® RS.
Фиг.7. Уровни налтрексона в плазме для раствора налтрексона (NTX).
Фиг.8. Уровни 6-бета-налтрексола в плазме для раствора налтрексона (NTX).
Фиг.9. Уровни налтрексона в плазме для PI-1460 и PI-1461.
Фиг.10. Уровни 6-бета-налтрексола в плазме для PI-1460 и PI-1461.
Фиг.11. Уровни налтрексона в плазме для PI-1462 и PI-1463.
Фиг.12. Уровни 6-бета-налтрексола в плазме для PI-1462 и PI-1463.
Фиг.13. Процент высвобождения налтрексона (НТ) для PI-1465 и PI-1466.
Фиг.14. Уровни налтрексона в плазме для PI-1465 и PI-1466.
Фиг.15. Уровни 6-бета-налтрексола в плазме для PI-1465 и PI-1466.
Фиг.16. Уровни налтрексона в плазме для PI-1465 и PI-1466 (натощак и после еды).
Фиг.17. Уровни 6-бета-налтрексола в плазме для PI-1465 и PI-1466 (натощак и после еды).
Фиг.18. Уровни налтрексона в плазме для PI-1495 и PI-1496 (натощак и после еды).
Фиг.19. Уровни 6-бета-налтрексола в плазме для PI-1495 и PI-1496 (натощак и после еды).
Фиг.20. Уровни налтрексона в плазме для PI-1510 (натощак и после еды).
Фиг.21. Уровни 6-бета-налтрексола в плазме для PI-1510 (натощак и после еды).
Фиг.22А и Б. Иллюстративный способ изготовления для многослойной фармацевтической композиции налтрексона - морфина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Здесь предложены композиции и способы введения множества активных агентов млекопитающему в такой форме и таким способом, чтобы минимизировать эффекты любого из активных агентов на другой in vivo. В определенных воплощениях по меньшей мере два активных агента включены в состав как часть фармацевтической композиции. Первый активный агент может обеспечить терапевтический эффект in vivo. Второй активный агент может представлять собой антагонист первого активного агента и может быть полезен при предупреждении неправильного употребления композиции. Например, если первый активный агент представляет собой наркотик, второй активный агент может представлять собой антагонист этого наркотика. Композиция остается неповрежденной во время нормального применения пациентами, и антагонист не высвобождается. Однако при разрушении композиции антагонист может высвобождаться, посредством этого предотвращая предполагаемый эффект наркотика. В определенных воплощениях оба активных агента содержатся внутри отдельной лекарственной формы, такой как гранула, в форме слоев. Активные агенты могут быть включены в композицию с по существу непроницаемым барьером, такую как, например, композиция регулируемого высвобождения, так что высвобождение антагониста из композиции минимизировано. В определенных воплощениях антагонист высвобождается при испытаниях in vitro, но по существу не высвобождается in vivo. Высвобождение in vitro и in vivo активного агента из композиции может быть измерено с помощью любой из нескольких хорошо известных методик. Например, высвобождение in vivo можно определить путем измерения уровней активного агента или его метаболитов в плазме (то есть AUC, Cmax).
В одном воплощении в изобретении предложена изолирующая субъединица, содержащая опиоидный антагонист и блокирующий агент, где блокирующий агент по существу предотвращает высвобождение опиоидного антагониста из изолирующей субъединицы в желудочно-кишечном тракте в течение более длительного периода времени, чем 24 часа. Эта изолирующая субъединица включена в отдельную фармацевтическую единицу (лекарственную форму), которая также включает опиоидный агонист. Эта фармацевтическая единица, таким образом, включает сердцевинную часть, на которую нанесен опиоидный антагонист. Затем на антагонист можно нанести защитную оболочку. Затем на эту защитную оболочку наносят композицию, содержащую фармацевтически активный агент. Затем может быть нанесен дополнительный слой, содержащий такой же или другой блокирующий агент, так что опиоидный агонист высвобождается в пищеварительном тракте со временем (то есть регулируемое высвобождение). Таким образом, и опиоидный антагонист, и опиоидный агонист содержатся внутри одной фармацевтической единицы, которая, как правило, имеет форму гранулы.
Термин "изолирующая субъединица", как используют здесь, относится к любым средствам для содержания антагониста и предотвращения или существенного предотвращения его высвобождения в желудочно-кишечном тракте в неповрежденном, то есть невскрытом состоянии. Термин "блокирующий агент", как используют здесь, относится к любым средствам, с помощью которых изолирующая субъединица способна по существу предотвращать высвобождение антагониста. Блокирующий агент может представлять собой изолирующий полимер, например, как более подробно описано ниже.
Термины "по существу предотвращает", "предотвращает" или другие слова, происходящие от них, как используют здесь, означают, что антагонист по существу не высвобождается из изолирующей субъединицы в желудочно-кишечном тракте. Под понятием "по существу не высвобождается" подразумевают, что антагонист может быть высвобожден в малом количестве, но это высвобожденное количество не влияет или значительно не влияет на болеутоляющую эффективность при пероральном приеме лекарственной формы хозяином, например, млекопитающим (например, человеком) по назначению. Термины "по существу предотвращает", "предотвращает" или другие слова, происходящие от них, как используют здесь, не обязательно подразумевают полное или 100% предотвращение. Вероятнее существуют различные степени предотвращения, которые обычный специалист в данной области техники распознает как обладающие потенциальной пользой. В этом отношении блокирующий агент по существу предотвращает или предотвращает высвобождение антагониста до такой степени, что из изолирующей субъединицы в желудочно-кишечном тракте предотвращено высвобождение по меньшей мере примерно 80% антагониста в течение более длительного периода времени, чем 24 часа. Предпочтительно блокирующий агент предотвращает высвобождение по меньшей мере примерно 90% антагониста из изолирующей субъединицы в желудочно-кишечном тракте предотвращено в течение более длительного периода времени, чем 24 часа. Более предпочтительно блокирующий агент предотвращает высвобождение по меньшей мере примерно 95% антагониста из изолирующей субъединицы. Наиболее предпочтительно блокирующий агент предотвращает высвобождение по меньшей мере примерно 99% антагониста из изолирующей субъединицы в желудочно-кишечном тракте предотвращено в течение более длительного периода времени, чем 24 часа.
Для целей данного изобретения количество антагониста, высвобожденного после перорального введения, может быть измерено in vitro путем тестирования на растворение, как описано в Фармакопее США (USP26) в главе <711> Растворение. Например, используют 900 мл 0,1 н. HCl, Аппарат 2 (лопастную мешалку), 75 об/мин при 37°С для измерения высвобождения через различные периоды времени из лекарственной формы. Другие способы измерения высвобождения антагониста из изолирующей субъединицы в течение определенного периода времени известны в данной области техники (см., например, USP26).
Не связываясь с какой-либо конкретной теорией, считают, что изолирующая субъединица по изобретению преодолевает ограничения изолированных форм антагониста, известных из уровня техники, в том, что изолирующая субъединица по изобретению уменьшает высвобождение антагониста из изолирующей субъединицы под действием осмотического давления. Кроме того, считают, что изолирующая субъединица по настоящему изобретению уменьшает высвобождение антагониста в течение более длительного периода времени (например, более чем 24 часа) по сравнению с изолированными формами антагонистов, известных их уровня техники. Тот факт, что изолирующая субъединица по изобретению обеспечивает более длительное предотвращение высвобождения антагониста, является особенно важным, поскольку ускоренное прекращение приема наркотиков могло бы произойти после периода времени, в течение которого терапевтический агент высвобождается и действует. Хорошо известно, что время прохождения в желудочно-кишечном тракте у отдельных лиц значительно варьирует среди населения. Поэтому остаток лекарственной формы может сохраняться в желудочно-кишечном тракте в течение более длительного времени, чем 24 часа, и в некоторых случаях в течение более длительного времени, чем 48 часов. Кроме того, известно, что опиоидные анальгетики вызывают сниженную перистальтику кишечника, дополнительно продлевая время прохождения по желудочно-кишечному тракту. В настоящее время формы замедленного высвобождения, обладающие эффектом в течение 24-часового периода времени, одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами. В этом отношении изолирующая субъединица по настоящему изобретению обеспечивает предотвращение высвобождения антагониста в течение периода времени, который является более длительным, чем 24 часа, когда эта изолирующая субъединица не вскрыта.
Изолирующая субъединица по изобретению предназначена для существенного предотвращения высвобождения антагониста в неповрежденном состоянии. Под "неповрежденным" подразумевают состояние, при котором лекарственная форма не претерпела вскрытия. Термин "вскрытие" подразумевает любую манипуляцию механическими, тепловыми и/или химическими способами, которая изменяет физические свойства лекарственной формы. Вскрытие может представлять собой, например, дробление, резание, измельчение, жевание, растворение в растворителе, нагревание (например, более чем примерно до 45°С) или любое их сочетание. Когда изолирующая субъединица по изобретению вскрыта, антагонист немедленно высвобождается из изолирующей субъединицы.
Подразумевают, что термин "субъединица" включает композицию, смесь, частицу и т.д., которая может обеспечить лекарственную форму (например, пероральную лекарственную форму) при объединении с другой субъединицей. Субъединица может находиться в форме шарика, пилюли, гранулы, сфероида и тому подобного и может быть объединена с дополнительными такими же или другими стандартными субъединицами в форме капсулы, таблетки или тому подобного с получением лекарственной формы, например, пероральной лекарственной формы. Субъединица может также составлять часть большей дозы, составляющей часть такой формы, такой как слой. Например, субъединица может представлять собой сердцевину, покрытую антагонистом и защитной оболочкой; эта субъединица может быть покрыта дополнительными композициями, включающими фармацевтически активный агент, такой как опиоидный агонист.
Под "антагонистом терапевтического агента" подразумевают любое лекарство или молекулу, природную или синтетическую, которая связывается с той же молекулой-мишенью (например, с рецептором) терапевтического агента, но не производит терапевтического, внутриклеточного или in vivo ответа. В этом отношении антагонист терапевтического агента связывается с рецептором этого терапевтического агента, предотвращая посредством этого действие терапевтического агента на рецептор. В случае опиоидов антагонист может предотвращать достижение «кайфа» хозяином.
Антагонист может представлять собой любой агент, который сводит к нулю эффект терапевтического агента или производит неблагоприятный или повреждающий стимул или эффект, который должен удерживать или заставлять избегать вскрытия изолирующей субъединицы или композиций, содержащих ее. Желательно антагонист не наносит вреда хозяину посредством его введения или употребления, но обладает свойствами, которые удерживают от его введения или потребления, например, путем жевания и приема внутрь или, например, путем дробления и нюхания. Антагонист может обладать сильным или дурным вкусом или запахом, производить ощущение жжения или покалывания, вызывать реакцию слезотечения, тошноты, рвоты или любое другое неблагоприятное или отвращающее ощущение или, например, изменять цвет ткани. Предпочтительно антагонист выбран из группы, состоящей из антагониста терапевтического агента, средства для придания горечи, красителя, гелеобразующего агента и раздражителя. Примеры антагонистов включают капсаицин, краситель, средства для придания горечи и рвотные средства. Антагонист может включать один тип антагониста (например, капсаицин), множество форм одного типа антагониста (например, капазин и его аналог) или комбинацию различных типов антагонистов (например, одно или более чем одно средство для придания горечи и один или более чем один гелеобразующий агент). Желательно, чтобы количество антагониста в изолирующей субъединице по изобретению было нетоксично для хозяина.
В случае, когда терапевтический агент представляет собой опиоидный агонист, антагонист предпочтительно представляет собой опиоидный антагонист, такой как налтрексон, налоксон, налмефен, циклазоцин, леваллорфан, их производные или комплексы, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации. Более предпочтительно опиоидный антагонист представляет собой налоксон или налтрексон. Подразумевают, что "опиоидный антагонист" включает один или более опиоидных антагонистов, либо отдельно взятых, либо в комбинации, и дополнительно включает частичные антагонисты, их фармацевтически приемлемые соли, их стереоизомеры, их простые эфиры, их сложные эфиры и их комбинации. Фармацевтически приемлемые соли включают соли металлов, такие как натриевая соль, калийная соль, цезиевая соль и тому подобное; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и тому подобное; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина и тому подобное; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и тому подобное; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и тому подобное; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат и тому подобное; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глутамат и тому подобное. В некоторых воплощениях количество опиоидного антагониста может составлять от примерно 10 нг до примерно 275 мг. В предпочтительном воплощении, когда антагонист представляет собой налтрексон, предпочтительно, чтобы неповрежденная лекарственная форма высвобождала менее 0,125 мг в течение 24 часов, причем 0,25 мг налтрексона или более высвобождается через 1 час, когда лекарственную форму дробят или разжевывают.
В предпочтительном воплощении опиоидный антагонист включает налоксон. Налоксон представляет собой опиоидный антагонист, который почти не обладает агонистическим эффектом. Подкожные дозы вплоть до 12 мг налоксона не дают различимых субъективных эффектов, и 24 мг налоксона вызывает только легкую сонливость. Малые дозы (0,4-0,8 мг) налоксона, вводимые внутримышечно или внутривенно человеку, предотвращают или полностью вызывают обратные эффекты морфиноподобного опиоидного агониста. Сообщали, что один мг налоксона внутривенно полностью блокирует эффект 25 мг героина. Эффекты налоксона наблюдают почти сразу после внутривенного введения. Это лекарство всасывается после перорального введения, но сообщали, что оно быстро претерпевает метаболизм до неактивной формы при его первом прохождении через печень, так что, как сообщали, он обладает значительно более низкой эффективностью, чем при парентеральном введении. Сообщали, что пероральные дозы более чем 1 г почти полностью претерпевают метаболизм менее чем за 24 часа. Сообщали, что 25% налоксона, вводимого подъязычно, всасывается (Weinberg et al., Clin. Pharmacol. Ther. 44:335-340 (1988)).
В другом предпочтительном воплощении опиоидный антагонист включает налтрексон. При лечении пациентов, ранее привыкших к опиоидам, налтрексон применяют в больших пероральных дозах (выше 100 мг) для предупреждения эйфоригенных эффектов агонистов опиоидов. Сообщали, что налтрексон проявляет сильное преимущественное блокирующее действие против мю-сайтов по сравнению с дельта-сайтами. Налтрексон известен как синтетический конгенер оксиморфона без свойств агониста опиоидов и отличается от оксиморфона по структуре заменой метильной группы, расположенной на атоме азота оксиморфона, циклопропилметильной группой. Соль гидрохлорид налтрексона растворима в воде вплоть до 100 мг/см3. Фармакологические и фармакокинетические свойства налтрексона оценены во множестве исследований на животных и клинических исследований. См., например, Gonzalez et al. Drugs 35:192-213 (1988). После перорального введения налтрексон быстро всасывается (в пределах 1 часа) и обладает пероральной биодоступностью в интервале 5-40%. Связывание белков налтрексоном составляет примерно 21%, и объем распределения после введения однократной дозы составляет 16,1 л/кг.
Налтрексон имеется в продаже в форме таблеток (Revia®, DuPont (Wilmington, Del.)) для лечения алкогольной зависимости и для блокады экзогенно вводимых опиоидов. См., например, Revia (naltrexon hydrochloride tablets), Physician's Desk Reference, 51st ed., Montvale, N.J.; and Medical Economics 51:957-959 (1997). Дозировка 50 мг Revia® блокирует фармакологические эффекты 25 мг IV введенного героина в течение вплоть до 24 часов. Известно, что при совместном введении с морфином, героином или другими опиоидами на хронической основе налтрексон блокирует развитие физической зависимости от опиоидов. Считают, что способом, посредством которого налтрексон блокирует эффекты героина, является конкурентное связывание опиоидных рецепторов. Налтрексон применяют для лечения наркомании посредством полной блокады эффектов опиоидов. Обнаружено, что наиболее успешным применением налтрексона для лечения наркомании является применение для лиц, злоупотребляющих наркотиками, обладающих хорошим прогнозом, в виде части комплексной программы занятости или реабилитации, включающей контроль поведения или другие методы, усиливающие соблюдение пациентом режима и схемы лечения. Для лечения наркотической зависимости налтрексоном желательно, чтобы пациент не употреблял опиоиды в течение по меньшей мере 7-10 суток. Исходная дозировка налтрексона для таких целей типично составляет 25 мг, и, если не появляются симптомы отмены, дозировку можно повысить до 50 мг в сутки. Суточную дозу 50 мг считают дающей адекватную клиническую блокаду действий парентерально вводимых опиоидов. Налтрексон также применяют для лечения алкоголизма в качестве вспомогательного средства социальным и психотерапевтическим методам. Другие предпочтительные опиоидные антагонисты включают, например, циклазоцин и налтрексон, оба из которых имеют циклопропилметильные замещения на атоме азота, сохраняют большую часть их эффективности при пероральном пути длительное время, где продолжительность достигает 24 часов после перорального введения.
Антагонист может также представлять собой средство для придания горечи. Термин "средство для придания горечи", как используют здесь, относится к любому агенту, который придает неблагоприятный вкус для хозяина при вдыхании и/или приеме внутрь вскрытой лекарственной формы, содержащей изолирующую субъединицу. При включении средства для придания горечи прием вскрытой лекарственной формы дает горький вкус при вдыхании или пероральном введении, который в некоторых воплощениях портит или затрудняет удовольствие от получения «кайфа» в результате приема вскрытой лекарственной формы и предпочтительно предотвращает злоупотребление этой лекарственной формой.
Различные средства для придания горечи можно использовать, включая для примера и без ограничения натуральные, искусственные и синтетические ароматные масла и ароматические вещества и/или масла, олеорезины (экстракционные эфирные масла) и экстракты, выделенные из растений, листьев, цветков, плодов и т.д., и их комбинации. Не ограничивающие репрезентативные ароматные масла включают масло кудрявой мяты, масло перечной мяты, эвкалиптовое масло, масло мускатного ореха, гвоздику, мацисовое масло, масло горького миндаля, ментол и тому подобное. Также полезными средствами для придания горечи являются искусственные, натуральные и синтетические плодовые ароматизаторы, такие как цитрусовые масла, включая лимон, апельсин, лайм и грейпфрут, фруктовые эссенции и т.д. Дополнительные средства для придания горечи включают производные сахарозы (например, октаацетат сахарозы), производные хлорсахарозы, сульфат хинина и тому подобное. Предпочтительным средством для придания горечи для применения в изобретении является денатония бензоат NF-безводный, имеющийся в продаже под названием Bitrex™ (Macfarlan Smith Limited, Edinburgh, UK). Средство для придания горечи можно добавлять в препарат в количестве менее чем примерно 50% по массе, предпочтительно менее чем примерно 10% по массе, более предпочтительно менее чем примерно 5% по массе лекарственной формы, и наиболее предпочтительно в количестве в интервале от примерно 0,1 до 1,0 процента по массе лекарственной формы в зависимости от конкретного используемого средства (средств) для придания горечи.
Альтернативно антагонист может представлять собой краситель. Термин "краситель", как используют здесь, относится к любому агенту, который вызывает изменение цвета ткани, с которой он контактирует. В этом отношении, если изолирующая субъединица вскрыта, а содержимое нюхают, краситель изменит цвет тканей носа и окружающих его тканей. Предпочтительными красителями являются те, которые сильно связываются с белками подкожной ткани, и они хорошо известны в данной области техники. Красители, полезные в применениях в диапазоне от, например, пищевых красителей до татуировки, являются примерами красителей, пригодными для изобретения. Пищевые красители включают, но не ограничены ими, FD&C Зеленый #3 и FD&C Синий #1, а также любой другой краситель FD&C или D&C. Такие пищевые красители имеются в продаже от фирм, таких как Voigt Global Distribution (Канзас Сити, Мо.).
Антагонист альтернативно может представлять собой раздражитель. Термин "раздражитель", как используют здесь, включает соединение, полезное для придания раздражения, например, ощущения жжения или дискомфорта, злоупотребляющему лицу при введении вскрытой лекарственной формы по изобретению. Применение раздражителя должно предотвращать вскрытие лекарственной формы злоупотребляющим лицом, а затем вдыхание, инъекцию или прием внутрь вскрытой лекарственной формы. Предпочтительно раздражитель высвобождается при вскрытии лекарственной формы и дает эффект жжения или раздражения злоупотребляющему лицу при вдыхании, инъекции и/или приеме внутрь вскрытой лекарственной формы. Можно применять различные раздражители, включая для примера и без ограничения капсаицин, аналог капсаицина со свойствами подобного типа, как у капсаицина, и тому подобное. Некоторые аналоги или производные капсаицина включают для примера и без ограничения резинифератоксин, тиниатоксин, гептаноилизобутиламид, гептаноилгваяциламид, другие изобутиламиды или гваяциламиды, дигидрокапсаицин, гомованилилоктиловый эфир, нонаноилванилиламид или другие соединения класса, известного как ванилоиды. Резинифератоксин описан, например, в патенте США №5290816. В патенте США №4812446 описаны аналоги капсаицина и способы их получения. Кроме того, в патенте США №4424205 процитирована статья Newman, "Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances," опубликованная в 1954 г.в качестве перечня едкости аналогов капсаицина. Ton et al., British Journal of Pharmacology 10:175-182 (1955), обсуждают фармакологические действия капсаицина и его аналогов. При включении раздражителя (например, капсаицина) в лекарственную форму раздражитель придает свойство жжения или дискомфорта злоупотребляющему лицу для предотвращения вдыхания, инъекции или перорального введения вскрытой лекарственной формы, и предпочтительно для предотвращения злоупотребления этой лекарственной формой. Пригодные композиции капсаицина включают капсаицин (транс-8-метил-N-ванилил-6-нонамид) или его аналоги в концентрации между примерно 0,00125% и 50% по массе, предпочтительно между примерно 1% и примерно 7,5% по массе, и наиболее предпочтительно между примерно 1% и примерно 5% по массе.
Антагонист может также представлять собой гелеобразующий агент. Термин "гелеобразующий агент", как используют здесь, относится к любому агенту, который обеспечивает гелеобразное качество вскрытой лекарственной формы, которое замедляет всасывание терапевтического агента, включенного в препарат с изолирующей субъединицей, так что хозяин менее вероятно получит быстрый «кайф». В некоторых предпочтительных воплощениях, когда лекарственная форма вскрыта и подвержена воздействию небольшого количества (например, менее чем примерно 10 мл) водной жидкости (например, воды), лекарственная форма непригодна для инъекции и/или вдыхания. При добавлении водной жидкости вскрытая лекарственная форма предпочтительно становится густой и вязкой, что делает ее непригодной для инъекции. Термин "непригодный для инъекции" определен в целях изобретения как означающий, что должны быть существенные затруднения при инъекции лекарственной формы (например, в связи с болью при введении или затрудненным проталкиванием лекарственной формы через шприц) за счет вязкости, придаваемой лекарственной форме, посредством чего снижается потенциал для злоупотребления терапевтического агента в этой лекарственной форме. В некоторых воплощениях гелеобразующий агент присутствует в лекарственной форме в таком количестве, что попытки выпаривания (путем применения тепла) водной смеси этой лекарственной формы при стремлении получить более высокую концентрацию терапевтического агента дают вещество высокой вязкости, непригодное для инъекции. При назальном вдыхании вскрытой лекарственной формы гелеобразующий агент может стать гелеобразным при введении в носовые ходы за счет влажности слизистых оболочек. Это также делает такие препараты вызывающими отвращение к назальному введению, поскольку гель прилипает к носовым ходам и минимизирует всасывание при злоупотреблении веществом. Можно использовать различные гелеобразующие агенты, включая для примера и без ограничения сахара или спирты, образованные из сахаров, такие как маннит, сорбит и тому подобное, крахмал и производные крахмала, производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, аттапульгиты, бентониты, декстрины, альгинаты, каррагенан, трагакантовую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, ксантановую камедь, пектин, желатин, каолин, лецитин, алюмосиликат магния, карбомеры и карбополы, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, диоксид кремния, сурфактанты, смешанные системы сурфактант / увлажняющий агент, эмульгаторы, другие полимерные материалы и их смеси и т.д. В некоторых предпочтительных воплощениях гелеобразующий агент представляет собой ксантановую камедь. В других предпочтительных воплощениях гелеобразующий агент представляет собой пектин. Пектин или пектиновые вещества, полезные для данного изобретения, включают не только очищенные или изолированные пектаты, но также сырые натуральные источники пектинов, такие как остатки яблок, цитрусовых или сахарной свеклы, которые подвергнуты при необходимости этерификации или деэтерификации, например, щелочами или ферментами. Предпочтительно пектины, используемые в данном изобретении, выделены из цитрусовых плодов, таких как лайм, лимон, грейпфрут и апельсин. При включении гелеобразующего агента в лекарственную форму гелеобразующий агент предпочтительно придает гелеобразное качество этой лекарственной форме при вскрытии, которое портит или затрудняет удовольствие от получения быстрого наслаждения благодаря гелеобразной консистенции вскрытой лекарственной формы при контакте со слизистой оболочкой, и в некоторых воплощениях предотвращает злоупотребление этой лекарственной формой путем минимизации всасывания, например, в носовых ходах. Гелеобразующий агент можно добавлять в препарат в отношении гелеобразующего агента к опиоидному агонисту от примерно 1:40 до примерно 40:1 по массе, предпочтительно от примерно 1:1 до примерно 30:1 по массе и более предпочтительно от примерно 2:1 до примерно 10:1 по массе опиоидного агониста. В некоторых других воплощениях лекарственная форма образует вязкий гель, имеющий вязкость по меньшей мере примерно 10 сантипуаз после вскрытия лекарственной формы путем растворения в водной жидкости (от примерно 0,5 до примерно 10 мл и предпочтительно от 1 до примерно 5 мл). Наиболее предпочтительно полученная в результате смесь должна иметь вязкость по меньшей мере примерно 60 сантипуаз.
"Блокирующий агент" предотвращает или по существу предотвращает высвобождение антагониста в желудочно-кишечном тракте в течение периода времени, который составляет более чем 24 часа, например, между 24 и 25 часами, 30 часов, 35 часов, 40 часов, 45 часов, 48 часов, 50 часов, 55 часов, 60 часов, 65 часов, 70 часов, 72 часов, 75 часов, 80 часов, 85 часов, 90 часов, 95 часов или 100 часов и т.д. Предпочтительно период времени, в течение которого высвобождение антагониста предотвращено или по существу предотвращено в желудочно-кишечном тракте, составляет по меньшей мере примерно 48 часов. Более предпочтительно блокирующий агент предотвращает или по существу предотвращает высвобождение в течение периода времени по меньшей мере 72 часа.
Блокирующий агент изолирующей субъединицы по настоящему изобретению может представлять собой систему, содержащую первый непроницаемый для антагониста материал и сердцевину. Под "непроницаемым для антагониста материалом" подразумевают любой материал, который является по существу непроницаемым для антагониста, так что антагонист по существу не высвобождается из изолирующей субъединицы. Термин "по существу непроницаемый", как используют здесь, необязательно означает полную или 100% непроницаемость. Вероятнее существуют различные степени непроницаемости, среди которых обычный специалист в данной области техники распознает такую, которая обладает потенциальной пользой. В этом отношении непроницаемый для антагониста материал по существу предотвращает или предотвращает высвобождение антагониста до такой степени, что высвобождение примерно 80% антагониста предотвращено из изолирующей субъединицы в желудочно-кишечном тракте в течение периода времени, составляющего более чем 24 часа. Предпочтительно непроницаемый для антагониста материал предотвращает высвобождение по меньшей мере примерно 90% антагониста из изолирующей субъединицы в желудочно-кишечном тракте в течение периода времени, составляющего более чем 24 часа. Более предпочтительно непроницаемый для антагониста материал предотвращает высвобождение по меньшей мере примерно 95% антагониста из изолирующей субъединицы. Наиболее предпочтительно непроницаемый для антагониста материал предотвращает высвобождение по меньшей мере примерно 99% антагониста из изолирующей субъединицы в желудочно-кишечном тракте в течение периода времени, составляющего более чем 24 часа. Непроницаемый для антагониста материал предотвращает или по существу предотвращает высвобождение антагониста в желудочно-кишечном тракте в течение периода времени, который составляет более чем 24 часа и желательно по меньшей мере примерно 48 часов. Более желательно непроницаемый для антагониста материал предотвращает или по существу предотвращает высвобождение агента, вызывающего отрицательную реакцию, из изолирующей субъединицы в течение периода времени, который составляет по меньшей мере примерно 72 часа.
Предпочтительно первый непроницаемый для антагониста материал включает гидрофобный материал, так что антагонист не высвобождается или по существу не высвобождается во время его прохождения через желудочно-кишечный тракт при назначенном пероральном введении, если он не вскрыт.Пригодные гидрофобные материалы для использования в изобретении описаны здесь и изложены ниже. Гидрофобный материал предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый гидрофобный материал.
Также предпочтительно, чтобы первый непроницаемый для антагониста материал включал полимер, нерастворимый в желудочно-кишечном тракте. Обычному специалисту в данной области техники понятно, что полимер, который нерастворим в желудочно-кишечном тракте, должен предотвращать высвобождение антагониста при приеме внутрь изолирующей субъединицы. Полимер может представлять собой целлюлозу или акриловый полимер. Желательно целлюлоза выбрана из группы, состоящей из этилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, пропионата целлюлозы, ацетопропионата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, ацетофталата целлюлозы, триацетата целлюлозы и их комбинаций. Этилцеллюлоза включает, например, такую, которая имеет содержание этоксигрупп от примерно 44 до примерно 55%. Этилцеллюлозу можно использовать в форме водной дисперсии, спиртового раствора или раствора в других подходящих растворителях. Целлюлоза может иметь степень замещения (D.S.) на ангидроглюкозном звене от степени выше нуля и вплоть до 3 включительно. Под "степенью замещения" подразумевают среднее число гидроксильных групп на ангидроглюкозном звене целлюлозного полимера, которые замещены замещающей группой. Репрезентативные материалы включают полимер, выбранный из группы, состоящей из ацилата целлюлозы, диацилата целлюлозы, триацилата целлюлоза, ацетата целлюлозы, диацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, алканилата моноцеллюлозы, алканилата дицеллюлозы, алканилата трицеллюлозы, алкенилатов моноцеллюлозы, алкенилатов дицеллюлозы, алкенилатов трицеллюлозы, ароилатов моноцеллюлозы, ароилатов дицеллюлозы и ароилатов трицеллюлозы.
Более конкретные целлюлозы включают пропионат целлюлозы, имеющий D.S. 1,8 и содержание пропила от 39,2 до 45 и содержание гидроксигрупп от 2,8 до 5,4%; ацетобутират целлюлозы, имеющий D.S. 1,8, содержание ацетила от 13 до 15% и содержание бутирила от 34 to 39%; ацетобутират целлюлозы, имеющий содержание ацетила от 2 до 29%, содержание бутирила от 17 до 53% и содержание гидроксигрупп от 0,5 до 4,7%; триацилат целлюлозы, имеющий D.S. от 2,9 до 3, такой как триацетат целлюлозы, тривалерат целлюлозы, трилаурат целлюлозы, трипальмитат целлюлозы, трисукцинат целлюлозы и триоктаноат целлюлозы; диацилаты целлюлозы, имеющие D.S. от 2,2 до 2,6, такие как дисукцинат целлюлозы, дипальмитат целлюлозы, диоктаноат целлюлозы, дипентаноат целлюлозы и совместные сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетобутират целлюлозы, октаноат ацетобутират целлюлозы и ацетопропионат целлюлозы. Дополнительные целлюлозные полимеры, которые можно использовать для получения изолирующей субъединицы, включают ацетальдегиддиметилцеллюлозы ацетат, ацетат-этилкарбамат целлюлозы, ацетат-метилкарбамат целлюлозы и ацетат целлюлозы-ацетатдиметиламиноцеллюлозы.
Акриловый полимер предпочтительно выбран из группы, состоящей из метакриловых полимеров, сополимеров акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеров метилметакрилата, этоксиэтилметакрилатов, цианоэтилметакрилатов, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), сополимера метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилат), полиметакрилата, сополимера поли(метилметакрилат), полиакриламида, сополимера аминоалкилметакрилата, поли(ангидрид метакриловой кислоты), сополимеров глицидила и метакрилата и их комбинаций. Акриловый полимер, полезный для получения изолирующей субъединицы по изобретению, включает акриловые смолы, содержащие сополимеры, синтезированные из эфиров акриловой и метакриловой кислоты (например, сополимер низшего алкилового эфира акриловой кислоты и низшего алкилового эфира метакриловой кислоты), содержащие от примерно 0,02 до примерно 0,03 моль группы три(низший алкил)аммония на моль используемого акрилового и метакрилового мономера. Примером пригодной акриловой смолы является сополимер аммониометакрилата NF21, полимер, изготавливаемый фирмой Rohm Pharma GmbH, Дармштадт, Германия, и продаваемый под товарным знаком Eudragit®. Eudragit® представляет собой нерастворимый в воде сополимер этилакрилата (ЕА), метилметакрилата (ММ) и триметиламмонийметилметакрилата хлорида (ТАМ), в котором молярное отношение ТАМ к остальным компонентам (ЕА и ММ) составляет 1:40. Акриловые смолы, такие как Eudragit®, можно использовать в форме водной дисперсии или в виде раствора в подходящих растворителях. Предпочтительные акриловые полимеры включают сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием групп четвертичного аммония, такие как Eudragit® RL РО (Тип А) и Eudragit® RS РО (Тип В; как используют здесь, "Eudragit® RS") (как описано в монографиях Ammonio Methacrylate Copolymer Type A Ph. Eur., Ammonio Methacrylate Copolymer Type В Ph. Eur., Ammonio Methacrylate Copolymer, Type A and В USP/NF и Aminoalkylmethacrylate Copolymer RS JPE).
В другом предпочтительном воплощении непроницаемый для антагониста материал выбран из группы, состоящей из полимера молочной кислоты, полигликолевой кислоты, сополимера полимера молочной кислоты и полигликолевой кислоты и их комбинации. В некоторых других воплощениях гидрофобный материал включает биоразрушаемый полимер, включающий поли(молочную/гликолевую кислоту) ("PLGA"), полилактид, полигликолид, полиангидрид, полиортоэфир, поликапролактоны, полифосфазены, полисахариды, белковоподобные полимеры, полиэфиры, полидиоксанон, полиглюконат, сополимеры полимера молочной кислоты и полиэтиленоксида, поли(гидроксибутират), полифосфоэфир или их комбинации. Предпочтительно биоразрушаемый полимер включает поли(молочную/гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислоты, имеющий молекулярную массу от примерно 2000 до примерно 500000 дальтон. Отношение молочной кислоты к гликолевой кислоте предпочтительно составляет от примерно 100:1 до примерно 25:75, причем более предпочтительно отношение молочной кислоты к гликолевой кислоте составляет примерно 65:35.
Поли(молочная/гликолевая кислота) может быть получена с помощью методик, изложенных в патенте США №4293539 (Ludwig et al.), который включен в данное описание путем ссылки. Вкратце, Ludwig получает этот сополимер путем конденсации молочной кислоты и гликолевой кислоты в присутствии легко удаляемого катализатора полимеризации (например, сильной ионообменной смолы, такой как Dowex HCR-W2-H). Количество катализатора не является критическим для полимеризации, но типично составляет от примерно 0,01 до примерно 20 частей по массе относительно суммарной массы совместно взятых молочной кислоты и гликолевой кислоты. Реакцию полимеризации можно проводить без растворителей при температуре от примерно 100°С до примерно 250°С, в течение периода времени от примерно 48 до примерно 96 часов, предпочтительно при пониженном давлении, чтобы облегчить удаление воды и побочных продуктов. Затем поли(молочная/гликолевая кислота) выделяется путем фильтрования расплавленной реакционной смеси в органическом растворителе, таком как дихлорметан или ацетон, а затем фильтруют для удаления катализатора.
Пригодные пластификаторы для использования в изолирующей субъединице включают, например, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, диэтилфталат, дибутилфталат (DBP), ацетилтри-N-бутилцитрат (АТВС) или дибутилсебацат, которые могут быть смешаны с полимером. Другие добавки, такие как красители, можно также использовать при изготовлении изолирующей субъединицы по настоящему изобретению.
В некоторых воплощениях добавки можно включать в композиции для улучшения изолирующих характеристик изолирующей субъединицы. Как описано ниже, доля добавок или компонентов по отношению к другим добавкам или компонентам может быть модифицирована для усиления или задержки улучшенной изоляции агента, содержащегося внутри субъединицы. Различные количества функциональной добавки (то есть добавки, нейтрализующей заряд) можно включать для изменения высвобождения антагониста, в частности, где используют водорастворимую сердцевину (то есть сахарную сферу). Например, определено, что включение низкого количества добавки, нейтрализующей заряд, относительно изолирующего полимера по массе может вызвать сниженное высвобождение антагониста.
В некоторых воплощениях в качестве добавки, нейтрализующей заряд, может служить сурфактант. Такая нейтрализация может в некоторых воплощениях уменьшить набухание изолирующего полимера в результате гидратации положительно заряженных групп, содержащихся в нем. Сурфактанты (ионные или неионные) можно также использовать при получении изолирующей субъединицы. Предпочтительно, чтобы сурфактант был ионным. Пригодные примерные агенты включают, например, алкиларилсульфонаты, сульфаты спиртов, сульфосукцинаты, сульфосукцинаматы, саркозинаты или таураты и другие. Дополнительные примеры включают, но не ограничены ими, этоксилированное касторовое масло, бензалкония хлорид, полигликозилированные глицериды, ацетилированные моноглицериды, эфиры сорбитана и жирных кислот, полоксамеры, эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, производные полиоксиэтилена, моноглицериды или их этоксилированные производные, диглицериды или их полиоксиэтиленовые производные, докузат натрия, лаурилсульфат натрия, диоктилнатрия сульфосукцинат, лаурилсаркозинат натрия и натрийметилкокоилтаурат, лаурилсульфат магния, триэтаноламин, цетримид, лаурат сахарозы и другие эфиры сахарозы, эфиры глюкозы (декстрозы), симетикон, ококсинол, диоктилнатрия сульфосукцинат, полигликозилированные глицериды, натрийдодецилбензолсульфонат, диалкилнатрия сульфосукцинат, жирные спирты, такие как лауриловый, цетиловый и стериловый, глицерилэфиры, холевая кислота или ее производные, лецитины и фосфолипиды. Эти агенты типично характеризуют как ионные (то есть анионные или катионные) или неионные. В некоторых воплощениях, описанных здесь, предпочтительно используют анионный сурфактант, такой как лаурилсульфат натрия (ЛСН) (патент США №5725883; патент США №7201920; ЕР 502642 А1; Shokri, et al. Pharm. Sci. 2003. The effect of sodium lauryl sulphate on the release of diazepam from solid dispersions prepared by cogrinding technique. Wells, et al. Effect of Anionic Surfactants on the Release of Chlorpheniramine Maleate From an Inert, Heterogeneous Matrix. Drug Development and Industrial Pharmacy 18(2) (1992):175-186. Rao, et al. "Effect of Sodium Lauryl Sulfate on the Release of Rifampicin from Guar Gum Matrix." Indian Journal of Pharmaceutical Science (2000): 404-406; Knop, et al. Influence of surfactants of different charge and concentration on drug release from pellets coated with an aqueous dispersion of quaternary acrylic polymers. STP Pharma Sciences, vol.7, No.6, (1997) 507-512). Другие подходящие агенты известны из уровня техники.
Как показано здесь, ЛСН особенно полезен в комбинации с Eudragit RS, когда изолирующая субъединица получена на субстрате, представляющем собой сахарную сферу. Включение ЛСН при концентрации менее чем примерно 6,3% по массе относительно изолирующего полимера (то есть Eudragit RS) может обеспечить функцию нейтрализации заряда (теоретически 20% и 41% нейтрализацию соответственно), и посредством этого значительно замедляет высвобождение активного агента, инкапсулированного в нем (то есть антагониста налтрексона). Оказывается, что включение более чем примерно 6,3% ЛСН относительно изолирующего полимера, увеличивает высвобождение антагониста из изолирующей субъединицы. В отношении ЛСН, используемого в комбинации с Eudragit® RS, предпочтительно, чтобы ЛСН присутствовал в количестве примерно 1%, 2%, 3%, 4% или 5%, и типично менее 6% по массе по отношению к изолирующему полимеру (то есть Eudragit® RS). В предпочтительных воплощениях ЛСН может присутствовать в количестве примерно 1,6% или примерно 3,3% по отношению к изолирующему полимеру. Как обсуждено выше, многие агенты (то есть сурфактанты) можно использовать вместо ЛСН в композициях, раскрытых здесь.
Дополнительно полезные агенты включают те, которые могут физически блокировать миграцию антагониста из субъединицы и/или усиливать гидрофобность барьера. Одним из примеров таких агентов является тальк, который обычно используют в фармацевтических композициях (Pawar et al. Agglomeration of Ibuprofen With Talc by Novel Crystallo-Co-Agglomeration Technique. AAPS PharmSciTech. 2004; 5(4): article 55). Как показано в Примерах, тальк особенно полезен, если изолирующая субъединица получена на сердцевине, представляющей собой сахарную сферу. Можно использовать любую форму талька, при условии, что она не оказывает вредного влияния на функцию композиции. Большинство тальков являются результатом модификации доломита (CaMg(CO3)2) или магнезита (MgO) в присутствии избытка растворенного кремнезема (SiO2) или результатом модификации серпентина или кварцита. Тальк может включать минералы, такие как тремолит (CaMg3(SiO3)4), серпентин (3MgO·2SiO2·2H2O), антофиллит (Mg7·(OH)2·(Si4O11)2), магнезит, слюда, хлорит, доломит, кальцитная форма карбоната кальция (CaCO3), оксид железа, углерод, кварц и/или оксид марганца. Присутствие таких примесей может быть приемлемо в композициях, описанных здесь, при условии сохранения функции талька. Предпочтительно, чтобы тальк имел чистоту в соответствии с Фармакопеей США (USP). Как упомянуто выше, функцией талька, как описано здесь, является усиление гидрофобности и, следовательно, функциональности изолирующего полимера. В композициях, описанных здесь, можно использовать многие замены тальку, что может быть определено специалистами в данной области техники.
Определено, что отношение талька к изолирующему полимеру может создавать резкое различие в функциональности описанных здесь композиций. Например, в нижеописанных Примерах продемонстрировано, что отношение талька к изолирующему полимеру (по массе) важно в отношении композиций, предназначенных для предотвращения высвобождения из них налтрексона. Здесь показано, что включение примерно эквивалентного количества (по массе) талька и Eudragit® RS приводит в результате к очень низкому профилю высвобождения налтрексона. Напротив, значительно более низкие или высокие, причем как более низкие (69% по массе), так и более высокие (151% по массе), отношения тальк: Eudragit® RS приводят в результате к повышенному высвобождению налтрексона. Таким образом, где используют тальк и Eudragit® RS, предпочтительно, чтобы тальк присутствовал в количестве примерно 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120% или 125% по массе относительно Eudragit® RS. Как описано выше, наиболее полезная доля других добавок или компонентов будет вырьироваться, и может быть определена с использованием экспериментальных методик.
В определенных воплощениях, таких как те, где используют водорастворимую сердцевину, полезно включение агентов, которые могут влиять на осмотическое давление композиции (то есть агента, регулирующего осмотическое давление) (см. в общем WO 2005/046561 А2 и WO 2005/046649 А2, относящиеся к Eudramode®). Этот агент предпочтительно наносят на слой Eudragit® RS/тальк, описанный выше. В фармацевтической единице, содержащей изолирующую субъединицу, на которую наслоен активный агент (то есть препарат агониста регулируемого высвобождения), агент, регулирующий осмотическое давление, предпочтительно расположен непосредственно ниже слоя активного агента. Пригодные агенты, регулирующие осмотическое давление, могут включать, например, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) или ионы хлорида (то есть из NaCl) или комбинацию ГПМЦ и ионов хлорида (то есть из NaCl). Другие ионы, которые могут быть полезны, включают бромид или йодид. Комбинацию хлорида натрия и ГПМЦ можно готовить, например, в воде или в смеси этанола и воды. ГПМЦ обычно используют в фармацевтических композициях (см., например, патенты США №№7226620 и 7229982). В некоторых воплощениях ГПМЦ может иметь молекулярную массу в интервале от примерно 10000 до примерно 1500000, и типично от примерно 5000 до примерно 10000 (ГПМЦ низкой молекулярной массы). Удельный вес ГПМЦ типично составляет от примерно 1,19 до примерно 1,31, причем средний удельный вес составляет примерно 1,26, а вязкость примерно от 3600 до 5600. ГПМЦ может представлять собой водорастворимый синтетический полимер. Примеры пригодных имеющихся в продаже полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы включают Methocel K100 LV и Methocel K4M (Dow). Другие добавки ГПМЦ известны в данной области техники и могут быть пригодны при изготовлении описанных здесь композиций. Как показано в Примерах, было обнаружено, что включение NaCl (с ГПМЦ) положительно влияет на изоляцию налтрексона полимером Eudragit® RS. В некоторых воплощениях предпочтительно, чтобы добавка, нейтрализующая заряд (то есть NaCl), была включена в количестве менее чем примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10% по массе по отношению к изолирующему полимеру. В других предпочтительных воплощениях добавка, нейтрализующая заряд, присутствует в количестве примерно 4% по массе по отношению к изолирующему полимеру.
Таким образом, в одном воплощении предложена изолирующая субъединица, полученная на субстрате, представляющем собой сахарную сферу, содержащая изолирующий полимер (то есть Eudragit® RS) в комбинации с несколькими оптимизирующими агентами, включающими лаурилсульфат натрия (ЛСН) в качестве агента, нейтрализующего заряд, для уменьшения набухания пленки в результате гидратации положительно заряженных групп на полимере; тальк для создания твердого непроницаемого барьера для транспорта налтрексона через пленку и в качестве агента, усиливающего гидрофобность; и иона хлорида (то есть в виде NaCl) в качестве агента, уменьшающего осмотическое давление. Было неожиданно обнаружено, что доля каждого из дополнительных ингредиентов по отношению к изолирующему полимеру важна для функции изолирующей субъединицы. Например, в Примерах предложена изолирующая субъединица, включающая изолирующий полимер и оптимизирующие агенты ЛСН в количестве менее 6%, предпочтительно 1-4%, и даже более предпочтительно 1,6% или 3,3% по массе по отношению к Eudragit RS; тальк в количестве, примерно равном количеству Eudragit® RS (по массе); и NaCl, присутствующий в количестве примерно 4% по массе по отношению к Eudragit® RS.
Способы получения любой из изолированных субъединиц по изобретению известны в данной области техники. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R.Genaro (ed), 20th edition, и Пример 2, приведенный ниже. Изолирующие субъединицы можно готовить любым подходящим способом с получением, например, шариков, пилюль, гранул, сфероидов и тому подобного. Сфероиды или шарики, покрытые активным ингредиентом, можно готовить, например, путем растворения активного ингредиента в воде, а затем распыления этого раствора на субстрат, например, шарики Nonpariel 18/20, используя сопло Вюрстера. Возможно дополнительные ингредиенты также добавляют перед покрытием шариков, чтобы способствовать связыванию активного ингредиента с субстратами и/или окрасить раствор; и т.д. На полученный в результате субстрат с активным веществом можно сверху нанести покрытие барьерным материалом, чтобы отделить терапевтически активный агент от следующего слоя материала, например, задерживающего высвобождение или изолирующего материала. Предпочтительно барьерный материал представляет собой материал, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу. Однако можно использовать любой пленкообразователь, известный в данной области техники. Предпочтительно барьерный материал не влияет на скорость растворения конечного продукта.
Пилюли, содержащие активный ингредиент, можно готовить, например, с помощью методики таблетирования расплава. Типичной из таких методик является методика, где активный ингредиент в тонкоизмельченной форме объединяют со связующим агентом (также в форме частиц) и другими возможными инертными ингредиентами, а затем эту смесь таблетируют, например, путем механической обработки смеси в мешалке с большими сдвиговыми усилиями с образованием пилюль (например, пилюль, гранул, сфер, шариков и т.д., на которые здесь ссылаются под общим названием "пилюли"). Затем пилюли можно просеивать с целью получения пилюль требуемого размера. Связующее вещество предпочтительно находится в форме частиц и имеет точку плавления выше примерно 40°С. Подходящие связующие вещества включают, например, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло, другие гидрогенизированные жиры, жирные спирты, эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот и тому подобное.
Диаметр отверстия экструдера или выходного отверстия также можно регулировать, чтобы варьировать толщину экструдируемых тяжей. Кроме того, выходная часть экструдера не обязательно должна быть округлой; она может быть продолговатой, прямоугольной и т.д. Выходящие тяжи можно измельчить до частиц, используя резак с режущим органом в виде нагретой проволоки, резательной машины и т.д.
Экструдированная из расплава система, состоящая из множества частиц, может находиться, например, в форме гранул, сфероидов, пилюль или тому подобное, в зависимости от выходного отверстия экструдера. Термины "множество частиц, экструдированных из расплава" и "экструдированная из расплава система(ы) из множества частиц" и "экструдированные из расплава частицы" здесь используют взаимозаменяемо, и они включают множество субъединиц, предпочтительно в диапазоне сходного размера и/или формы. Множество частиц, экструдированных из расплава, предпочтительно имеют длину в интервале от примерно 0,1 до примерно 12 мм и имеют диаметр от примерно 0,1 до примерно 5 мм. Кроме того, экструдированные из расплава частицы могут иметь любую геометрическую форму в пределах данного диапазона размера. Альтернативно экструдат можно просто разрезать до желаемых длин и разделить на дозы терапевтически активного агента без необходимости в стадии сферонизации.
Субстрат можно также готовить с помощью методики грануляции. Как правило, методики грануляции расплава включают плавление обычно твердого гидрофобного вещества, например, воска, и включение в него активного ингредиента. Для получения лекарственной формы замедленного высвобождения может быть необходимо включение дополнительного гидрофобного вещества.
Композицию покрытия можно наносить на субстрат путем распыления ее на субстрат с использованием любого подходящего распылительного оборудования. Например, можно использовать систему Вюрстера с псевдоожиженным слоем, в которой воздушный поток снизу производит псевдоожижение покрытого материала и производит высушивание, в то время как на него распыляют нерастворимое полимерное покрытие. Толщина покрытия должна зависеть от характеристик частиц композиции с покрытием и может быть определена с помощью рутинных экспериментов.
Можно использовать любой способ изготовления субъединицы. Например, субъединицу в форме пилюли или тому подобного можно готовить путем совместной экструзии материала, содержащего опиоидный агонист, и материала, содержащего опиоидный антагонист и/или антагонист в изолированной форме. Возможно композицию опиоидного агониста можно покрыть, например, поверхностной оболочкой из материала, содержащего опиоидный антагонист и/или антагонист в изолированной форме. Шарик, например, можно готовить путем покрытия субстрата, содержащего опиоидный антагонист и/или антагонист в изолированной форме, раствором, содержащим опиоидный агонист.
Изолирующие субъединицы по изобретению особенно хорошо пригодны для применения в композициях, содержащих изолирующую субъединицу и терапевтический агент в высвобождаемой форме. В этом отношении в изобретении также предложена композиция, содержащая любую из изолированных субъединиц по изобретению и терапевтический агент в высвобождаемой форме. Подразумевают, что "высвобождаемая форма" включает формы немедленного высвобождения, промежуточного высвобождения и замедленного высвобождения. Терапевтический агент можно включать в препарат для обеспечения немедленного высвобождения терапевтического агента. В предпочтительных воплощениях композиция обеспечивает замедленное высвобождение терапевтического агента.
Терапевтический агент, нанесенный на изолирующую субъединицу, может представлять собой любое лекарство. Терапевтический агент композиций по настоящему изобретению может представлять собой любое лекарственное средство, применяемое для лечения состояния или заболевания, его фармацевтически приемлемую соль или аналог любого из указанного выше. Терапевтический агент может представлять собой, например, анальгетик (например, опиоидный агонист, аспирин, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства ("НСПВЛ"), антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата ("NMDA"), ингибиторы циклооксигеназы-II ("ингибиторы СОХ-II") и антагонисты глициновых рецепторов), антибактериальный агент, противовирусный агент, противомикробный агент, антиинфекционный агент, химиотерапевтический агент, иммунодепрессант, противокашлевое средство, отхаркивающее средство, противозастойное средство, антигистаминные лекарства и тому подобное. Предпочтительно терапевтический агент представляет собой такой агент, который вызывает привыкание (физическое и/или психологическое) при повторном применении и как правило приводит к злоупотреблению терапевтическим агентом. В этом отношении терапевтический агент может представлять собой любой опиоидный агонист, как обсуждено здесь.
Терапевтический агент может представлять собой опиоидный агонист. Подразумевают, что термин "опиоид" включает лекарство, гормон или другое химическое или биологическое вещество, природное или синтетическое, обладающее седативным, наркотическим или другим эффектом (эффектами), подобным веществам, содержащим опиум или его природные или синтетические производные. Подразумевают, что термин "опиоидный агонист", иногда используемый здесь взаимозаменяемо с терминами "опиоид" и "опиоидный анальгетик", включает один или более опиоидных агонистов, либо отдельно, либо в комбинации, и дополнительно включает основание опиоида, смешанные или комбинированные агонист-антагонисты, частичные агонисты, их фармацевтически приемлемые соли, их стереоизомеры, их простые эфиры, их сложные эфиры и их комбинации.
Опиоидные агонисты включают, например, алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроэторфин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феназоцин, феноморфан, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, трамадол, тилидин, их производные или комплексы, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации. Предпочтительно опиоидный агонист выбран из группы, состоящей из гидрокодона, гидроморфона, оксикодона, дигидрокодеина, кодеина, дигидроморфина, морфина, бупренорфина, их производных или комплексов, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций. Наиболее предпочтительно опиоидный агонист представляет собой морфин, гидроморфон, оксикодон или гидрокодон. В предпочтительном воплощении опиоидный агонист включает оксикодон или гидрокодон и присутствует в лекарственной форме в количестве от примерно 15 до примерно 45 мг, а опиоидный антагонист включает налтрексон и присутствует в лекарственной форме в количестве от примерно 0,5 до примерно 5 мг.
Эквианальгетические дозы этих опиоидов в сравнении с дозой 15 мг гидрокодона представлены в таблице 1 ниже:
Таблица 1 | |
Эквианальгетические дозы опиоидов | |
Опиоид | Расчетная доза (мг) |
Оксикодон | 13,5 |
Кодеин | 90,0 |
Гидрокодон | 15,0 |
Гидроморфон | 3,375 |
Леворфанол | 1,8 |
Меперидин | 135,0 |
Метадон | 9,0 |
Морфин | 27,0 |
Гидрокодон представляет собой полусинтетическое наркотическое анальгетическое и противокашлевое средство с множеством действий на нервную систему и желудочно-кишечный тракт. Химически гидрокодон представляет собой 4,5-эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6-он и также известен как дигидрокодеинон. Подобно другим опиоидам, гидрокодон может вызывать привыкание и может создавать лекарственную зависимость морфинового типа. Подобно другим производным опиума, избыточные дозы гидрокодона угнетают дыхание.
Пероральный гидрокодон также имеется в продаже в Европе (например, в Бельгии, Германии, Греции, Италии, Люксембурге, Норвегии и Швейцарии) в качестве противокашлевого агента. Парентеральный препарат также имеется в продаже в Германии в качестве противокашлевого агента. Для применения в качестве анальгетика гидрокодона битартрат обычно имеется в продаже в США только в виде фиксированной комбинации с не опиатными лекарствами (например, с ибупрофеном, ацетаминофеном, аспирином и т.д.) для облегчения боли от умеренной до умеренно-сильной.
Обычная лекарственная форма гидрокодона находится в комбинации с ацетаминофеном и имеется в продаже, например, как Lortab® в США от фирмы UCB Pharma, Inc. (Брюссель, Бельгия) в виде таблеток 2,5/500 мг, 5/500 мг, 7,5/500 мг и 10/500 мг гидрокодона/ацетаминофена. Также имеются в продаже таблетки с отношением 7,5 мг гидрокодона битартрата и 650 мг ацетаминофена и 7,5 мг гидрокодона битартрата и 750 мг ацетаминофена. Гидрокодон в комбинации с аспирином дают в пероральной лекарственной форме взрослым обычно в 1-2 таблетках каждые 4-6 часов при необходимости облегчения боли. Таблеточная форма представляет собой 5 мг гидрокодона битартрата и 224 мг аспирина с 32 мг кофеина или 5 мг гидрокодона битартрата и 500 мг аспирина. Другой препарат содержит гидрокодона битартрат и ибупрофен. Vicoprofen®, имеющийся в продаже в США от фирмы Knoll Laboratories (Mount Olive, N.J.), представляет собой таблетку, содержащую 7,5 мг гидрокодона битартрата и 200 мг ибупрофена. Подразумевают, что изобретение охватывает все такие препараты с включением опиоидного антагониста и/или антагониста в изолированной форме в виде части субъединицы, содержащей опиоидный агонист.
Оксикодон, химически известный как 4,5-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-метилморфинан-6-он, представляет собой опиоидный агонист, основным терапевтическим действием которого является аналгезия. Другие терапевтические эффекты оксикодона включают анксиолитическое действие, эйфорию и ощущения релаксации. Точный механизм его анальгетического действия неизвестен, но специфичные рецепторы опиоидов ЦНС для эндогенных соединений с опиоидоподобной активностью идентифицированы на протяжении всего головного мозга и спинного мозга, и они играют роль в анальгетических эффектах этого лекарства. Оксикодон имеется в продаже в США, например, как Oxycotin® от Purdue Pharma L.P. (Stamford, Conn.) в виде таблеток регулируемого высвобождения для перорального введения, содержащих 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг оксикодона гидрохлорида, и как OxylR™, также от Purdue Pharma L.P., в виде капсул немедленного высвобождения, содержащих 5 мг оксикодона гидрохлорида. Подразумевают, что изобретение охватывает все такие препараты с включением опиоидного антагониста и/или антагониста в изолированной форме в виде части субъединицы, содержащей опиоидный агонист.
Пероральный гидроморфон имеется в продаже в США, например, как Dilaudid® от Abbott Laboratories (Chicago, III). Пероральный морфин имеется в продаже в США, например, как Kadian® от Faulding Laboratories (Piscataway, N.J.).
Примеры НСПВЛ включают ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, триапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фертиазак, клиданак, окспинак, мефенаминовую кислоту, меклофенаминовую кислоту, флуфенаминовую кислоту, нифлуминовую кислоту, толфенаминовую кислоту, дифлунизал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам и тому подобное. Полезные дозировки этих лекарств хорошо известны.
Примеры NMDA-рецепторных лекарств включают морфинаны, такие как дексотрометорфан или декстрофан, кетамин, d-метадон и их фармацевтически приемлемые соли, и охватывают лекарства, которые блокируют основные внутриклеточные последствия активации, например, ганглиозид, такой как (6-аминотексил)-5-хлор-1-нафталинсульфонамид. Установлено, что эти лекарства ингибируют развитие толерантности и/или зависимости от лекарств, вызывающих привыкание, например, наркотических анальгетиков, таких как морфин, кодеин и т.д., в патентах США №№5321012 и 5556838 (оба от Mayer et al.), оба из которых включены в данное описание путем ссылки, и для лечения хронической боли в патенте США №5502058 (Mayer et al.), включенном в данное описание путем ссылки. Агонист NMDA может быть включен отдельно или в комбинации с местным анестетиком, таким как лидокаин, как описано в этих патентах от Mayer et al.
Ингибиторы СОХ-2 описаны в данной области техники, и известно, что многие химические соединения производят ингибирование циклооксигеназы-2. Ингибиторы СОХ-2 описаны, например, в патентах США №№5616601; 5604260; 5593994; 5550142; 5536752; 5521213; 5475995; 5639780; 5604253; 5552422; 5510368; 5436265; 5409944 и 5130311, все из которых включены в данное описание путем ссылки. Некоторые предпочтительные ингибиторы СОХ-2 включают целекоксиб (SC-58635), DUP-697, флосулид (CGP-28238), мелоксикам, 6-метокси-2-нафтилуксусную кислоту (6-NMA), МК-966 (также известный как Vioxx), набуметон (пролекарство для 6-MNA), нимесулид, NS-398, SC-5766, SC-58215, Т-614 или их комбинации. Показано, что уровни дозировки ингибитора СОХ-2 порядка от примерно 0,005 мг до примерно 140 мг на килограмм массы тела в сутки, терапевтически эффективны в комбинации с опиоидным анальгетиком. Альтернативно от примерно 0,25 мг до примерно 7 г на пациента в сутки ингибитора СОХ-2 можно вводить в комбинации с опиоидным анальгетиком.
Лечение хронической боли посредством применения антагонистов глициновых рецепторов и идентификация таких лекарств описаны в патенте США №5514680 (Weber et al.), который включен в данное описание путем ссылки.
В воплощениях, в которых опиоидный агонист включает гидрокодон, пероральные лекарственные формы замедленного высвобождения могут включать анальгетические дозы от примерно 8 мг до примерно 50 мг гидрокодона на дозируемую единицу. В пероральных лекарственных формах замедленного высвобождения, где гидроморфон является терапевтически активным опиоидом, его включают в количестве от примерно 2 мг до примерно 64 мг гидроморфона гидрохлорида. В другом воплощении опиоидный агонист включает морфин, и пероральные лекарственные формы замедленного высвобождения по изобретению включают от примерно 2,5 мг до примерно 800 мг морфина по массе. Еще в одном другом воплощении опиоидный агонист включает оксикодон, и пероральные лекарственные формы замедленного высвобождения включают от примерно 2,5 мг до примерно 800 мг оксикодона. В некоторых предпочтительных воплощениях пероральные лекарственные формы замедленного высвобождения включают от примерно 20 мг до примерно 30 мг оксикодона. Препараты оксикодона регулируемого высвобождения известны в данной области техники. В приведенных ниже документах описаны различные препараты оксикодона регулируемого высвобождения, пригодные для применения в изобретении, описанном здесь, и способы их изготовления: патенты США №№5266331; 5549912; 5508042; и 5656295, которые включены в данное описание путем ссылки. Опиоидный агонист может включать трамадол, и пероральные лекарственные формы замедленного высвобождения могут включать от примерно 25 мг до 800 мг трамадола на дозируемую единицу.
Терапевтический агент в форме замедленного высвобождения предпочтительно представляет собой частицу терапевтического агента, которая объединена с задерживающим высвобождение или изолирующим материалом. Этот задерживающий высвобождение или изолирующий материал предпочтительно представляет собой материал, который позволяет терапевтическому агенту высвобождаться с ограниченной скоростью в водной среде. Задерживающий высвобождение или изолирующий материал может быть избирательно выбран так, чтобы достичь, в сочетании с другими установленными свойствами, желаемой скорости высвобождения in vitro.
В предпочтительном воплощении пероральную лекарственную форму по изобретению можно готовить таким образом, чтобы обеспечить в течение длительного периода терапевтическое действие, дающее возможность однократного дозирования в сутки. Как правило, задерживающий высвобождение или изолирующий материал используют для обеспечения увеличенной продолжительности терапевтического действия. Предпочтительно однократное дозирование в сутки обеспечено лекарственными формами и способами, описанными в патентной заявке США №(неизвестен) на имя Boehm, озаглавленной "Sustained-Release Opioid Formulations and Method of Use," поданной 22 сентября 2003 и включенной в данное описание путем ссылки.
Предпочтительные задерживающие высвобождение или изолирующие материалы включают акриловые полимеры, алкилцеллюлозы, шеллак, зеин, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло и их комбинации. В некоторых предпочтительных воплощениях задерживающий высвобождение или изолирующий материал представляет собой фармацевтически приемлемый акриловый полимер, включая сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), сополимер метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилат), поли(ангидрид метакриловой кислоты), метилметакрилат, полиметакрилат, сополимер поли(метилметакрилат), полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата и сополимеры глицидила и метакрилата. В некоторых предпочтительных воплощениях акриловый полимер содержит один или более чем один сополимер аммониометакрилат.Сополимеры аммониометакрилаты хорошо известны в данной области техники и описаны в NF21, the 21st edition of the National Formulary, published by the United States Pharmacopeial Convention Inc. (Rockville, Md.), как полностью полимеризованные сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием четвертичных аммонийных групп. В других предпочтительных воплощениях задерживающий высвобождение или изолирующий материал представляет собой алкилцеллюлозный материал, такой как этилцеллюлоза. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что другие целлюлозные полимеры, включая другие алкилцеллюлозные полимеры, могут полностью или частично заменять этилцеллюлозу.
Агенты, модифицирующие высвобождение, которые влияют на свойства высвобождения задерживающего высвобождение или изолирующего материала, также можно использовать. В предпочтительном воплощении агент, модифицирующий высвобождение, функционирует как порообразователь. Порообразователь может быть органическим или неорганическим и включает вещества, которые могут быть растворены, экстрагированы или вымыты из покрытия в окружающую среду применения. Порообразователь может включать один или более чем один гидрофильный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза. В некоторых предпочтительных воплощениях агент, модифицирующий высвобождение, выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, стеаратов металлов и их комбинаций.
Задерживающий высвобождение или изолирующий материал может также включать агент, способствующий эрозии, такой как крахмал и камеди; агент, модифицирующий высвобождение, полезный для изготовления микропористых слоев в окружающей среде применения, такой как поликарбонаты, состоящие из линейных полиэфиров карбоновой кислоты, в которых карбонатные группы повторяются в полимерной цепи; и/или полупроницаемый полимер.
Задерживающий высвобождение или изолирующий материал может также включать средства выхода, содержащие по меньшей мере один канал, отверстие или тому подобное. Этот канал может быть образован такими способами, как раскрыто в патентах США №№3845770; 3916889; 406,064 и 4088864, которые включены в данное описание путем ссылки. Этот канал может иметь любую форму, такую как округлая, треугольная, квадратная, эллипсоидная, неправильная и т.д.
В некоторых воплощениях терапевтический агент в форме замедленного высвобождения может включать множество субстратов, содержащих активный ингредиент, где эти субстраты покрыты оболочкой замедленного высвобождения, содержащей задерживающий высвобождение или изолирующий материал.
Препараты замедленного высвобождения по изобретению могут быть изготовлены в сочетании с любой системой из множества частиц, такой как шарики, шарики из ионообменной смолы, сфероиды, микросферы, зерна, пилюли, гранулы и другие системы из множества частиц в целях получения желаемого замедленного высвобождения терапевтического агента. Система из множества частиц может быть представлена в капсуле или любой другой подходящей лекарственной форме.
В некоторых предпочтительных воплощениях можно использовать более чем одну систему из множества частиц, каждая из которых проявляет различные характеристики, такие как зависимость высвобождения от рН, время высвобождения в различных средах (например, в кислоте, основании, искусственном кишечном соке), высвобождение in vivo, размер и состав.
Для получения замедленного высвобождения терапевтического агента путем, достаточным для обеспечения замедленной продолжительности терапевтического эффекта, терапевтический агент может быть покрыт таким количеством задерживающего высвобождение или изолирующего материала, которое достаточно для получения уровня прироста массы от примерно 2 до примерно 30%, хотя оболочка может быть больше или меньше в зависимости, среди прочего, от физических свойств конкретного используемого терапевтического агента и от желаемой скорости высвобождения. Кроме того, в оболочке может быть использован один или более чем один задерживающий высвобождение или изолирующий материал, а также различные другие фармацевтические эксципиенты.
Растворители, типично используемые для задерживающего высвобождение или изолирующего материала, включают фармацевтически приемлемые растворители, такие как вода, метанол, этанол, метиленхлорид и их комбинации.
В некоторых воплощениях изобретения задерживающий высвобождение или изолирующий материал находится в форме оболочки, содержащей водную дисперсию гидрофобного полимера. Включение эффективного количества пластификатора в водную дисперсию гидрофобного полимера должно дополнительно улучшить физические свойства пленки. Например, поскольку этилцеллюлоза обладает относительно высокой температурой стеклоперехода и не образует гибкие пленки в обычных условиях покрытия, необходимо пластифицировать этилцеллюлозу перед ее использованием в качестве материала оболочки. Как правило, количество пластификатора, включенное в раствор для покрытия, основано на концентрации пленкообразователя, например, чаще всего от примерно 1 до примерно 50 процентов по массе пленкообразователя. Концентрации пластификатора, однако, можно определить с помощью рутинных экспериментов.
Примеры пластификаторов для этилцеллюлозы и других целлюлоз включают дибутилсебацат, диэтилфталат, триэтилцитрат, трибутилцитрат и триацетин, хотя возможно, что можно использовать другие пластификаторы (такие как ацетилированные моноглицериды, эфиры, фталаты, касторовое масло и т.д.). Предпочтителен пластификатор, который не протекает в водную фазу, такой как DBS (дибутилсебацат).
Примеры пластификаторов для акриловых полимеров включают эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат NF21, трибутилцитрат, дибутилфталат (DBP), ацетилтри-N-бутилцитрат (АТВС) и, возможно, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, диэтилфталат, касторовое масло и триацетин, хотя возможно, что можно использовать другие пластификаторы (такие как ацетилированные моноглицериды, фталатные эфиры, касторовое масло и т.д.).
Профиль замедленного высвобождения лекарства в препаратах по изобретению (либо in vivo, либо in vitro) может быть изменен, например, путем использования более чем одного задерживающего высвобождение или изолирующего материала, изменения консистенции задерживающего высвобождение или изолирующего материала, изменения конкретного используемого задерживающего высвобождение или изолирующего материала, изменения относительных количеств задерживающего высвобождение или изолирующего материала, изменения способа, которым добавляют пластификатор (например, когда оболочку замедленного высвобождения образуют из водной дисперсии гидрофобного полимера), путем изменения количества пластификатора относительно задерживающего материала, путем включения дополнительных ингредиентов или эксципиентов, путем изменения способа изготовления и т.д.
В некоторых других воплощениях в пероральной лекарственной форме можно использовать матрицу замедленного высвобождения, состоящую из множества частиц. В некоторых воплощениях матрица замедленного высвобождения включает гидрофильный и/или гидрофобный полимер, такой как камеди, эфиры целлюлозы, акриловые смолы и вещества белкового происхождения. Из этих полимеров предпочтительны эфиры целлюлозы, конкретно гидроксиалкилцеллюлозы и карбоксиалкилцеллюлозы. Пероральная лекарственная форма может содержать между примерно 1% и примерно 80% (по массе) по меньшей мере одного гидрофильного или гидрофобного полимера.
Гидрофобный материал предпочтительно выбран из группы, состоящей из алкилцеллюлозы, полимеров и сополимеров акриловой и метакриловой кислоты, шеллака, зеина, гидрогенизированного касторового масла, гидрогенизированного растительного масла или их смесей. Предпочтительно гидрофобный материал представляет собой фармацевтически приемлемый акриловый полимер, включая сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилат, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), сополимер метакриловой кислоты и алкиламина, поли(метилметакрилат), поли(метакриловая кислота)(ангидрид), полиметакрилат, полиакриламид, поли(ангидрид метакриловой кислоты) и сополимеры глицидила и метакрилата. В других воплощениях гидрофобный материал может также включать гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, и смеси вышеописанного.
Предпочтительные гидрофобные материалы нерастворимы в воде с более или менее выраженными гидрофобными тенденциями. Предпочтительно гидрофобный материал имеет точку плавления от примерно 30°С до примерно 200°С, более предпочтительно от примерно 45°С до примерно 90°С. Гидрофобный материал может включать натуральные или синтетические воски, жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или предпочтительно цетостеариловый спирт), жирные кислоты, включая эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды), гидрогенизированные жиры, углеводороды, обычные воски, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, а также гидрофобные и гидрофильные материалы, имеющие углеводородный каркас. Подходящие воски включают пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск, карнаубский воск и воскоподобные вещества, например вещества, обычно твердые при комнатной температуре и имеющие точку плавления от примерно 30°С до примерно 100°С.
Предпочтительно в матричные препараты включена комбинация двух или более чем двух гидрофобных материалов. Если включен дополнительный гидрофобный материал, он предпочтительно представляет собой натуральный или синтетический воск, жирную кислоту, жирный спирт или их смеси. Примеры включают пчелиный воск, карнаубский воск, стеариновую кислоту и стеариловый спирт.
В других воплощениях матрица замедленного высвобождения включает перевариваемые, длинноцепочечные (например, C8-C50, предпочтительно C12-C40), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, глицериловые эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла и воски. Предпочтительны углеводороды, имеющие точку плавления между примерно 25°С и примерно 90°С. Из этих длинноцепочечных гидрофобных материалов предпочтительны жирные (алифатические) спирты. Пероральная лекарственная форма может содержать вплоть до примерно 60% (по массе) по меньшей мере одного перевариваемого, длинноцепочечного углеводорода. Кроме того, матрица замедленного высвобождения может содержать вплоть до 60% (по массе) по меньшей мере одного полиалкиленгликоля.
В предпочтительном воплощении матрица включает по меньшей мере одну водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу, по меньшей мере один C12-C36, предпочтительно C14-C22, алифатический спирт и возможно по меньшей мере один полиалкиленгликоль. По меньшей мере одна гидроксиалкилцеллюлоза предпочтительно представляет собой гидрокси(C1-C6)алкилцеллюлозу, такую как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и предпочтительно гидроксиэтилцеллюлоза. Количество по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы в пероральной лекарственной форме должно определяться, среди прочего, требуемой точной скоростью высвобождения опиоида. Количество по меньшей мере одного алифатического спирта в настоящей пероральной лекарственной форме должно определяться точной требуемой скоростью высвобождения опиоида. Однако оно также зависит от того, отсутствует ли по меньшей мере один полиалкиленгликоль в этой пероральной лекарственной форме.
В определенных воплощениях агент сферонизации вместе с активным ингредиентом может быть сферонизирован с образованием сфероидов. Микрокристаллическая целлюлоза и тонкоизмельченная водная лактоза являются примерами таких агентов. Дополнительно (или альтернативно) сфероиды могут содержать нерастворимый в воде полимер, предпочтительно акриловый полимер, акриловый сополимер, такой как сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, или этилцеллюлозу. В таких воплощениях оболочка замедленного высвобождения, как правило, должна включать нерастворимый в воде материал, такой как (а) воск, либо отдельно, либо в смеси с жирным спиртом, или (б) шеллак или зеин.
Форму замедленного высвобождения можно готовить любым подходящим способом. Например, пластифицированную водную дисперсию задерживающего высвобождение или изолирующего материала можно нанести на субъединицу, содержащую опиоидный агонист. Достаточное количество водной дисперсии задерживающего высвобождение или изолирующего материала для получения предопределенного замедленного высвобождения агониста опиоидов при воздействии на субстрат, покрытый оболочкой, водных растворов, например, желудочного сока, предпочтительно наносят, учитывая физические характеристики агониста опиоидов, способ включения пластификатора и т.д. Возможно дополнительный пленкообразователь, такой как Opadry (Colorcon, West Point, Va.) можно нанести после покрытия задерживающим высвобождение или изолирующим материалом.
Субъединицу можно подвергать отверждению с целью получения стабилизированной скорости высвобождения терапевтического агента. В воплощениях, в которых используют акриловое покрытие, стабилизированный продукт предпочтительно можно получить, подвергая субъединицу отверждению в сушильной камере при температуре выше температуры стеклоперехода пластифицированного акрилового полимера в течение необходимого периода времени. Оптимальную температуру и время для конкретного препарата можно определить с помощью рутинных экспериментов.
После изготовления субъединицу можно объединять по меньшей мере с одной дополнительной субъединицей и возможно с другими эксципиентами или лекарствами для получения пероральной лекарственной формы. В дополнение к вышеперечисленным ингредиентам матрица замедленного высвобождения также может содержать подходящие количества других веществ, например, разбавителей, смазывающих агентов, связующих агентов, гранулирующих добавок, красителей, корригентов и веществ, способствующих скольжению, которые являются общепринятыми в фармацевтической области техники.
Возможно и предпочтительно механическая ломкость любой из изолированных субъединиц, описанных здесь, является такой же, как механическая ломкость терапевтического агента в высвобождаемой форме. В связи с этим вскрытие композиции по изобретению таким образом, чтобы получить терапевтический агент, приведет в результате к разрушению изолирующей субъединицы, так что антагонист высвобождается и смешивается с терапевтическим агентом. Следовательно, антагонист невозможно отделить от терапевтического агента, и терапевтический агент невозможно ввести в отсутствие антагониста. Способы анализа механической ломкости изолирующей субъединицы и терапевтического агента известны в данной области техники.
Композиция по изобретению может представлять собой любую подходящую лекарственную форму или препарат (см., например, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.В.Lippincott Company, Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)). Фармацевтически приемлемые соли антагонистического или агонистического агентов, обсуждаемых здесь, включают соли металлов, такие как натриевая соль, калийная соль, цезиевая соль и тому подобное; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и тому подобное; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина и тому подобное; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и тому подобное; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и тому подобное; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат и тому подобное; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глутамат и тому подобное. Препараты, пригодные для перорального введения, могут состоять из (а) жидких растворов, таких как эффективное количество ингибитора, растворенное в разбавителях, таких как вода, физиологический раствор или апельсиновый сок; (б) капсул, саше, таблеток, таблеток для рассасывания и пастилок, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента в виде твердых веществ или гранул; (в) порошков; (г) суспензий в подходящей жидкости и (д) подходящих эмульсий. Жидкие препараты могут включать разбавители, такие как вода и спирты, например этанол, бензиловый спирт и полиэтиленовые спирты, либо с добавлением, либо без добавления фармацевтически приемлемого сурфактанта. Капсульные формы могут представлять собой капсулы обычного типа с твердой или мягкой желатиновой оболочкой, содержащие, например сурфактанты, смазывающие агенты и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал. Таблетированные формы могут включать одно или более веществ, выбранных из лактозы, сахарозы, маннита, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, альгиновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы, аравийской камеди, желатина, гуаровой камеди, коллоидного кремнезема, кроскармелозы натрия, талька, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, стеариновой кислоты и других эксципиентов, красителей, разбавителей, буферных агентов, разрыхлителей, увлажняющих агентов, консервантов, корригентов и фармакологически совместимых эксципиентов. Формы таблеток для рассасывания могут включать активный ингредиент в корригенте, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте, а также пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь, эмульсии, гели и тому подобное, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие эксципиенты, которые известны в данной области техники.
Обычному специалисту в данной области техники легко понятно, что композиции по изобретению можно модифицировать любыми разнообразными путями, как, например, повышение терапевтической эффективности композиции в результате модификации. Например, терапевтический агент или изолирующую субъединицу можно конъюгировать прямо или опосредованно посредством линкера с направляющей группировкой. Практика конъюгации терапевтических агентов или изолированных субъединиц с направляющими группировками известна в данной области техники. См., например, Wadwa et al., J. Drug Targeting 3:111(1995), и патент США №5087616. Термин "направляющая группировка", как используют здесь, относится к любой молекуле или агенту, который специфично распознает и связывает рецептор клеточной поверхности, так что направляющая группировка направляет доставку терапевтического агента или изолирующей субъединицы к популяции клеток, на которых экспрессируется этот рецептор. Направляющие группировки включают, но не ограничены ими, антитела или их фрагменты, пептиды, гормоны, ростовые факторы, цитокины и любые другие существующие или не существующие в природе лиганды, которые связываются с рецепторами клеточной поверхности. Термин "линкер", как используют здесь, относится к любому агенту или молекуле, которая образует мостиковую связь терапевтического агента или изолирующей субъединицы с направляющей группировкой. Обычному специалисту в данной области техники понятно, что сайты на терапевтическом агенте или изолирующей субъединице, которые не являются необходимыми для функции агента или изолирующей субъединицы, являются идеальными сайтами для присоединения линкера и/или направляющей группировки, при условии, что линкер и/или направляющая группировка, когда они присоединены к агенту или изолирующей субъединице, не препятствуют функции терапевтического агента или изолирующей субъединицы.
В отношении композиций по настоящему изобретению, эта композиция предпочтительно представляет собой пероральную лекарственную форму. Подразумевают, что "пероральная лекарственная форма" включает единичную лекарственную форму, предписанную или предназначенную для перорального введения, содержащую субъединицы. Желательно композиция содержит изолирующую субъединицу, покрытую терапевтическим агентом в высвобождаемой форме, образуя посредством этого составную субъединицу, содержащую изолирующую субъединицу и терапевтический агент. Соответственно, в изобретении дополнительно предложена капсула, пригодная для перорального введения, содержащая множество таких составных субъединиц.
Альтернативно пероральная лекарственная форма может содержать любую из изолированных субъединиц по изобретению в комбинации с субъединицей терапевтического агента, где субъединица терапевтического агента содержит терапевтический агент в высвобождаемой форме. В этом отношении в изобретении предложена капсула, пригодная для перорального введения, содержащая множество изолированных субъединиц по изобретению и множество терапевтических субъединиц, каждая из которых содержит терапевтический агент в высвобождаемой форме.
В изобретении далее предложены таблетки, содержащие изолирующую субъединицу по изобретению и терапевтический агент в высвобождаемой форме. Например, в изобретении предложена таблетка, пригодная для перорального введения, включающая первый слой, содержащий любую из изолированных субъединиц по изобретению, и второй слой, содержащий терапевтический агент в высвобождаемой форме, где первый слой покрыт вторым слоем. Первый слой может содержать множество изолированных субъединиц. Альтернативно первый слой может представлять собой одну изолирующую субъединицу или состоять из нее. Терапевтический агент в высвобождаемой форме может находиться в форме субъединицы терапевтического агента, и второй слой может содержать множество терапевтических субъединиц. Альтернативно второй слой может содержать один по существу гомогенный слой, включающий терапевтический агент в высвобождаемой форме.
Когда блокирующий агент представляет собой систему, содержащую первый непроницаемый для антагониста материал и сердцевину, изолирующая субъединица может находиться в одной из нескольких различных форм. Например, эта система может дополнительно содержать второй непроницаемый для антагониста материал, и в этом случае изолирующая субъединица содержит антагонист, первый непроницаемый для антагониста материал, второй непроницаемый для антагониста материал и сердцевину. В этом случае сердцевина покрыта первым непроницаемым для антагониста материалом, который, в свою очередь, покрыт антагонистом, который, в свою очередь, покрыт вторым непроницаемым для антагониста материалом. Первый непроницаемый для антагониста материал и второй непроницаемый для антагониста материал по существу предотвращают высвобождение антагониста из изолирующей субъединицы в желудочно-кишечном тракте в течение периода времени, который составляет более чем 24 часа. В некоторых случаях предпочтительно, чтобы первый непроницаемый для антагониста материал был таким же, как второй непроницаемый для антагониста материал. В других случаях первый непроницаемый для антагониста материал является отличным от второго непроницаемого для антагониста материала. В пределах компетенции обычного специалиста в данной области техники находится определение, должны ли быть первый и второй непроницаемые для антагониста материалы одинаковыми или разными. Факторы, которые влияют на решение, должны ли быть первый и второй непроницаемые для антагониста материалы одинаковыми или разными, могут включать то, какой слой, помещенный сверху непроницаемого для антагониста материала, требует определенных свойств для предотвращения полного или частичного растворения непроницаемого для антагониста слоя при нанесении следующего слоя, или свойств, способствующих адгезии слоя, который следует нанести на непроницаемый для антагониста слой.
Альтернативно антагонист может быть включен в сердцевину, а сердцевина покрыта первым непроницаемым для антагониста материалом. В этом случае в изобретении предложена изолирующая субъединица, содержащая антагонист, сердцевину и первый непроницаемый для антагониста материал, где антагонист включен в сердцевину, а сердцевина покрыта первым непроницаемым для антагониста материалом, и где первый непроницаемый для антагониста материал по существу предотвращает высвобождение антагониста из изолирующей субъединицы в желудочно-кишечном тракте в течение периода времени, который составляет более чем 24 часа. Подразумевают, что "включение" и слова, происходящие от этого слова, как используют здесь, включают любые средства включения, например, гомогенную дисперсию антагониста в сердцевине, один слой антагониста, нанесенный сверху на сердцевину, или многослойную систему антагониста, которая содержит сердцевину.
В другом альтернативном воплощении сердцевина содержит нерастворимый в воде материал, и эта сердцевина покрыта антагонистом, который, в свою очередь, покрыт первым непроницаемым для антагониста материалом. В этом случае в изобретении дополнительно предложена изолирующая субъединица, содержащая антагонист, первый непроницаемый для антагониста материал и сердцевину, которая содержит нерастворимый в воде материал, где сердцевина покрыта антагонистом, который, в свою очередь, покрыт первым непроницаемым для антагониста материалом, и где первый непроницаемый для антагониста материал по существу предотвращает высвобождение антагониста из изолирующей субъединицы в желудочно-кишечном тракте в течение периода времени, который составляет более чем 24 часа. Термин "нерастворимый в воде материал", как используют здесь, означает любой материал, который по существу нерастворим в воде. Термин "по существу нерастворимый в воде" необязательно относится к полной или 100% нерастворимости в воде. Вероятнее существуют различные степени нерастворимости в воде, из которых обычный специалист в данной области техники распознает обладающую потенциальной пользой. Предпочтительные нерастворимые в воде материалы включают, например, микрокристаллическую целлюлозу, кальциевую соль и воск. Кальциевые соли включают, но не ограничены ими, фосфат кальция (например, гидроксиапатит, апатит и т.д.), карбонат кальция, сульфат кальция, стеарат кальция и тому подобное. Воски включают, например, карнаубский воск, пчелиный воск, нефтяной воск, канделильский воск и тому подобное.
В одном воплощении изолирующая субъединица включает антагонист и защитную оболочку, где защитная оболочка образует слой, физически отделяющий антагонист внутри изолирующей субъединицы от агониста, который наслоен на изолирующую субъединицу. В одном воплощении защитная оболочка содержит один или более чем один агент, регулирующий осмотическое давление, добавку, нейтрализующую заряд, добавку, усиливающую гидрофобность изолирующего полимера, и первый изолирующий полимер (каждое описано выше). В таких воплощениях предпочтительно, чтобы агент, регулирующий осмотическое давление, добавка, нейтрализующая заряд, и/или добавка, усиливающая гидрофобность изолирующего полимера, соответственно, где они присутствуют, присутствовали в таком отношении к первому изолирующему полимеру, чтобы не более чем 10% антагониста высвобождалось из неповрежденной лекарственной формы. Где опиоидный антагонист используют в изолирующей субъединице, а неповрежденная лекарственная форма включает опиоидный агонист, предпочтительно, чтобы доля агента, регулирующего осмотическое давление, добавки, нейтрализующей заряд, и/или добавки, усиливающей гидрофобность изолирующего полимера, соответственно, где они присутствуют, в отношении к первому изолирующему полимеру была такой, чтобы физиологический эффект агониста опиоидов не уменьшался, когда композиция находится в ее неповрежденной лекарственной форме или в течение нормального хода переваривания у пациента. Высвобождение можно определить, как описано выше, используя метод лопастной мешалки USP (возможно, используя буфер, содержащий сурфактант, такой как Тритон Х-100), или измерение в плазме после введения пациенту после еды или натощак. В одном воплощении определяют уровни Налтрексона в плазме; в других определяют уровни 6-бета-налтрексола в плазме. Можно использовать стандартные тесты, чтобы подтвердить эффект антагониста на функцию агониста (например, уменьшение боли).
Изолирующая субъединица по изобретению может содержать блокирующий агент, который представляет собой связующее средство, к которому присоединен антагонист. Термин "связующее средство", как используют здесь, относится к любым средствам, с помощью которых антагонист связан или соединен с внутренней поверхностью изолирующей субъединицы, так что антагонист не высвобождается, если изолирующая субъединица не вскрыта. В этом случае образуется комплекс связующее средство-антагонист. Этот комплекс покрыт материалом, непроницаемым для связующего средства, по существу предотвращая посредством этого высвобождение антагониста из субъединицы. Термин "материал, непроницаемый для связующего средства", как используют здесь, относится к любому материалу, который по существу предотвращает или предотвращает проникновение связующего средства через этот материал. Связующее средство предпочтительно представляет собой шарик ионообменной смолы.
Также в изобретении предложена таблетка, пригодная для перорального введения, включающая один слой, содержащий терапевтический агент в высвобождаемой форме, и множество любых из изолированных субъединиц по изобретению, распределенных по всему слою терапевтического агента в высвобождаемой форме. В изобретении также предложена таблетка, в которой терапевтический агент в высвобождаемой форме находится в форме субъединицы терапевтического агента, и таблетка содержит по существу гомогенную смесь множества изолирующих субъединиц и множества субъединиц, содержащих терапевтический агент.
В предпочтительном воплощении пероральные лекарственные формы готовят таким образом, что они включают эффективное количество субъединиц, полученных экструзией расплава, в форме множества частиц внутри капсулы. Например, множество частиц, полученных экструзией расплава, можно поместить в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для получения эффективной высвобождаемой дозы при приеме внутрь и контакте с желудочным соком.
В другом предпочтительном воплощении субъединицы, например, в форме множества частиц, можно прессовать с получением пероральной таблетки, используя общепринятое оборудование для изготовления таблеток, с использованием стандартных методик. Методики и композиции для изготовления таблеток (прессованных и формованных), капсул (твердых и мягких желатиновых) и пилюль также описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Aurther Osol., editor), 1553-1593 (1980), которая включена в данное описание путем ссылки. Эксципиенты в препарате в виде таблетки могут включать, например, инертный разбавитель, такой как лактоза, гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал, связующие агенты, такие как крахмал, и смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Еще в одном предпочтительном воплощении субъединицы добавляют во время процесса экструзии, и экструдат можно формовать в таблетки, как изложено в патенте США №4957681 (Klimesch et al.), который включен в данное описание путем ссылки.
Возможно, системы из множества частиц замедленного высвобождения, полученных экструзией расплава, или таблетки могут быть покрыты, либо желатиновая капсула может быть дополнительно покрыта оболочкой замедленного высвобождения, такой как оболочки замедленного высвобождения, описанные здесь. Такие оболочки особенно полезны, когда субъединица содержит опиоидный агонист в высвобождаемой форме, но не в форме замедленного высвобождения. Эти оболочки предпочтительно включают достаточное количество гидрофобного материала для получения уровня прироста массы от примерно 2 до примерно 30 процентов, хотя эта наружная оболочка может быть больше, в зависимости, среди прочего, от физических свойств конкретного используемого опиоидного анальгетика и от желаемой скорости высвобождения.
В лекарственные формы, полученные экструзией расплава, можно дополнительно включать комбинации из множества частиц, полученных экструзией расплава, содержащих один или более чем один из терапевтически активных агентов, перед инкапсуляцией. Кроме того, эти лекарственные формы могут дополнительно включать количество терапевтического агента немедленного высвобождения для быстрого терапевтического эффекта. Терапевтический агент немедленного высвобождения может быть включен или нанесен в виде покрытия на поверхность субъединиц после изготовления лекарственных форм (например, покрытия регулируемого высвобождения или на основе матрицы). Лекарственные формы могут также содержать комбинацию шариков регулируемого высвобождения и матрицу из множества частиц для достижения желаемого эффекта.
Препараты замедленного высвобождения предпочтительно медленно высвобождают терапевтический агент, например, при приеме внутрь и воздействии желудочного сока, а затем кишечного сока. Профиль замедленного высвобождения препаратов, полученных экструзией расплава, может быть изменен, например, путем варьирования количества замедлителя высвобождения, например, гидрофобного материала, путем варьирования количества пластификатора относительно гидрофобного материала, путем включения дополнительных ингредиентов или эксципиентов, путем изменения способа изготовления и т.д.
В других воплощениях материал, полученный экструзией расплава, готовят без включения субъединиц, которые затем добавляют в экструдат. Такие препараты могут содержать субъединицы и другие лекарства, смешанные вместе с экструдированным материалом матрицы, а затем из этой смеси готовят таблетки с целью обеспечения замедленного высвобождения терапевтического агента или других лекарств. Такие препараты могут обладать особыми преимуществами, например, когда терапевтически активный агент, включенный в препарат, чувствителен к температурам, необходимым для размягчения гидрофобного материала и/или вещества-замедлителя.
В некоторых воплощениях высвобождение антагониста из изолирующей субъединицы или композиции выражают в виде отношения высвобождения, достигнутого после вскрытия, например, путем дробления или разжевывания, относительно количества, высвобожденного из неповрежденого препарата. Это отношение, таким образом, выражают как дробленое: цельное, и желательно, чтобы это отношение имело числовое значение по меньшей мере примерно 4:1 или более (например, дробленое высвобождение в пределах 1 часа/неповрежденое высвобождение за 24 часа). В некоторых воплощениях отношение терапевтического агента и антагониста, присутствующего в изолирующей субъединице, составляет от примерно 1:1 до примерно 50:1 по массе, предпочтительно от примерно 1:1 до примерно 20:1 по массе или от 15:1 до примерно 30:1 по массе. Массовое отношение терапевтического агента к антагонисту относится к массе активных ингредиентов. Так, например, масса терапевтического агента исключает массу оболочки, матрицы или другого компонента, который делает антагонист изолированным, или других возможных эксципиентов, ассоциированных с частицами антагониста. В некоторых предпочтительных воплощениях это отношение составляет от примерно 1:1 до примерно 10:1 по массе. Поскольку в некоторых воплощениях антагонист находится в изолированной форме, количество такого антагониста внутри лекарственной формы может варьировать шире, чем в комбинированных лекарственных формах терапевтического агента/антагониста, где оба доступны для высвобождения после введения, поскольку препарат не зависит от дифференциального метаболизма или печеночного клиренса для правильного функционирования. По причинам безопасности количество антагониста, присутствующего в форме, по существу не высвобождаемой, выбрано так, чтобы оно было безвредно для людей даже при полном высвобождении в условиях вскрытия.
Таким образом, в определенных воплощениях предложена фармацевтическая композиция, содержащая антагонист в прямом контакте с защитной оболочкой, агонист в прямом контакте с защитной оболочкой и с изолирующим полимером, но не с антагонистом, где антагонист и агонист присутствуют в одной многослойной фармацевтической единице. В других предложены фармацевтические композиции, включающие фармацевтическую дозируемую единицу, состоящую по существу из многослойного шарика, содержащего антагонист и агонист, которые не находятся в прямом контакте друг с другом. Также предложены фармацевтические композиции, включающие множество фармацевтически активных единиц, где каждая единица содержит антагонист, агонист, защитную оболочку и изолирующий полимер, где антагонист и агонист не находятся в прямом контакте друг с другом. Также предложены фармацевтические композиции, включающие фармацевтически инертное вещество-носитель, такое как сахарная сфера, антагонист в прямом контакте с веществом-носителем, защитную оболочку в прямом контакте с антагонистом и с агонистом и изолирующий полимер в прямом контакте с агонистом. В предпочтительных воплощениях предложены многослойные фармацевтические композиции, содержащие агонист и антагонист внутри различных слоев композиции, где по меньшей мере 90-95% антагониста изолировано по меньшей мере в течение 24 часов после введения человеку. В особенно предпочтительном воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая налтрексон внутри изолирующей субъединицы и морфин в контакте с этой субъединицей, но не с налтрексоном, причем введение этой композиции человеку приводит в результате к высвобождению по существу всего морфина из композиции, но менее чем 5-10% налтрексона из композиции в пределах 24 часов после введения. Также предложены способы изготовления фармацевтических композиций путем, например, присоединения антагониста на фармацевтически инертное вещество-носитель, покрытия антагониста защитной оболочкой, которая содержит изолирующий полимер, покрытия защитной оболочки агонистом и покрытия агониста задерживающим высвобождение или изолирующим материалом. В другом воплощении предложен способ измерения количества антагониста или его производного в биологическом образце, где антагонист или его производное высвобождается из фармацевтической композиции in vivo, причем этот способ включает метод лопастной мешалки USP при 37°С, 100 об/мин и дополнительно включает инкубацию в буфере, содержащем сурфактант, такой как, например, Тритон Х-100.
Особенно предпочтительное воплощение включает многослойный фармацевтический препарат, описанный в Примерах, который представляет собой многослойную дозируемую единицу налтрексона/морфина в лекарственной форме, устойчивой к злоупотреблению. Налтрексон содержится в изолирующей субъединице, включающей защитную оболочку, содержащую Eudragit® RS и оптимизирующие агенты ЛСН, тальк и ионы хлорида, которые вместе предотвращают высвобождение налтрексона при гидратации. Сверху на этой изолирующей субъединице находится слой, содержащий морфин, который высвобождается при гидратации в буфере рН 7,5; налтрексон, однако, в этих условиях остается внутри изолирующей субъединицы. Если дозируемую единицу видоизменяют, например, путем ее дробления, изолирующая субъединица также дробится, вызывая высвобождение из нее и морфина, и налтрексона.
Таким образом, эти композиции особенно пригодны для применения для предупреждения злоупотребления терапевтическим агентом. В связи с этим в изобретении также предложен способ предупреждения злоупотребления человеком терапевтическим агентом. При данном способе терапевтический агент включают в любую из композиций по изобретению. При введении композиции по изобретению человеку высвобождение антагониста по существу предотвращено в желудочно-кишечном тракте в течение периода времени, который составляет более 24 часов. Однако, если человек вскрывает эти композиции, изолирующая субъединица, которая является механически ломкой, разрушится и, следовательно, высвобождает антагонист. Поскольку механическая ломкость изолирующей субъединицы является такой же, как и ломкость терапевтического агента в высвобождаемой форме, антагонист смешивается с терапевтическим агентом, так что разделение между двумя компонентами практически невозможно.
Лучшее понимание настоящего изобретения и многих его преимуществ будет получено из приведенных ниже примеров, данных для иллюстрации.
ПРИМЕРЫ
Препараты и эксперименты, описанные ниже, были действительно проведены. В определенных случаях, однако, использовано настоящее время.
Пример 1
Оценка препарата
А. Исключение добавки, нейтрализующей заряд (ЛСН)
RB 380-56 | |||
Граммов на партию | |||
Процент | |||
Сахарные сферы, покрытые защитное оболочкой | |||
Сахарные сферы | 577,9 | 51,8 | |
Этилцеллюлоза N50 | 46,2 | 4,1 | |
Тальк | 123,3 | 11,1 | |
Цибутилсебацат | 4,6 | 0,4 | |
Налтрексоновые сердцевины | |||
Сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой | (752,0) | (67,4) | |
Налтрексон HCl | 27,2 | 2,4 | |
Klucel LF | 5,2 | 0,5 | |
Тальк | 12,8 | 1,1 | |
Аскорбиновая кислота | 2,8 | 0,3 | |
Налтрексоновые пилюли | |||
Налтрексоновые сердцевины | (800,0) | (71,7) | |
Eudragit RS | 150,0 | 13,5 | |
Лаурилсульфат натрия | 0,0 | 0,0 | |
Тальк | 150,0 | 13,5 | |
Дибутилсебацат | 15,0 | 1,3 | |
Всего | 1115,0 | 100,0 |
Способ изготовления:
1. Этилцеллюлозу и дибутилсебацат растворяли в этаноле, и тальк диспергировали в этом растворе.
2. Дисперсию со стадии 1 распыляли на сахарные сферы в аппарате Вюрстера с образованием сахарных сфер, покрытых защитной оболочкой.
3. Klucel LF и аскорбиновую кислоту растворяли в смеси 20:80 воды и этанола. Диспергировали в этом растворе налтрексон HCl и тальк.
4. Дисперсию налтрексона со стадии 3 распыляли на сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой, со стадии 2 в аппарате Вюрстера с образованием налтрексоновые сердцевины.
5. Eudragit RS и дибутилсебацат растворяли в этаноле, и тальк диспергировали в этом растворе.
6. Дисперсию со стадии 5 распыляли на налтрексоновые сердцевины со стадии 4 в аппарате Вюрстера с образованием пилюль налтрексона.
7. Пилюли высушивали при 50°С в течение 48 часов.
8. Полученные в результате пилюли имели толщину оболочки Eudragit RS 47 мкм.
Результаты высвобождения лекарства
Условия растворения: Метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин, 1 час в 500 мл 0,1 н. HCl, затем в течение 72 часов в 500 мл 0,05 М рН 7,5 фосфатного буфера.
Выводы: Результаты представлены на фиг.1. Исключение ЛСН из оболочки Налтрексоновой пилюли (Eudragit RS) приводит к быстрому высвобождению Налтрексона, при более чем 90% высвобождения за 24 часа.
Б. Различные количества ЛСН (толщина оболочки Eudragit RS 53 мкм)
Номер партии | RB 358-88 | RB 358-73 | RB 358-83 | |||
Граммов на партию | Граммов на партию | Граммов на партию | ||||
Процент | Процент | Процент | ||||
Сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой | ||||||
Сахарные сферы | 646,1 | 50,1 | 646,1 | 50,0 | 646,1 | 49,8 |
Этилцеллюлоза N50 | 48,5 | 3,8 | 48,5 | 3,7 | 48,5 | 3,7 |
Тальк | 126,0 | 9,8 | 126,0 | 9,7 | 126,0 | 9,7 |
Дибутилсебацат | 4,9 | 0,4 | 4,9 | 0,4 | 4,9 | 0,4 |
Стеарат магния | 19,4 | 1,5 | 19,4 | 1,5 | 19,4 | 1,5 |
Лаурилсульфат натрия | 1,9 | 0,2 | 1,9 | 0,1 | 1,9 | 0,1 |
Налтрексоновые сердцевины | ||||||
Сахарные сферы, покрытые защитной | ||||||
оболочкой | (846,7) | (65,6) | (846,7) | (65,5) | (846,7) | (65,2) |
Налтрексон HCl | 29,5 | 2,3 | 29,5 | 2,3 | 29,5 | 2,3 |
Klucel LF | 5,9 | 0,5 | 5,9 | 0,5 | 5,9 | 0,5 |
Тальк | 17,8 | 1,4 | 17,8 | 1,4 | 17,8 | 1,4 |
Налтрексоновые пилюли | ||||||
Налтрексоновые | ||||||
сердцевины | (900,0) | (69,7) | (900,0) | (69,6) | (900,0) | (69,3) |
Eudragit RS | 184,6 | 14,3 | 184,3 | 14,3 | 183,7 | 14,2 |
Лаурилсульфат натрия | 3,0 | 0,23 | 6,1 | 0,47 | 12,3 | 0,95 |
Тальк | 184,6 | 14,3 | 184,3 | 14,3 | 183,7 | 14,2 |
Дибутилсебацат | 18,5 | 1,4 | 18,4 | 1,4 | 18,4 | 1,4 |
Всего | 1290,7 | 100,0 | 1293,2 | 100,0 | 1298,1 | 100,0 |
Способ изготовления:
1. Этилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат растворяли в этаноле, а затем тальк и стеарат магния диспергировали в этом растворе.
2. Дисперсию со стадии 1 распыляли на сахарные сферы в аппарате Вюрстера с образованием сахарных сфер, покрытых защитной оболочкой.
3. Klucel LF растворяли в смеси 20:80 воды и этанола. Затем Налтрексон HCl и тальк диспергировали в этом растворе.
4. Затем дисперсию налтрексона со стадии 3 распыляли на сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой, со стадии 2 в аппарате Вюрстера с образованием налтрексоновых сердцевин.
5. Eudragit RS, лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат растворяли в этаноле, и тальк диспергировали в этом растворе.
6. Дисперсию со стадии 5 распыляли на налтрексоновые сердцевины со стадии 4 в аппарате Вюрстера с образованием пилюль налтрексона.
7. Пилюли высушивали при 50°С в течение 13-16,5 часов.
8. Полученные в результате пилюли имели толщину оболочки Eudragit RS 51-53 мкм.
Результаты высвобождения лекарства
Условия растворения: Метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин, 72 часа в 500 мл 0,05 М рН 7,5 фосфатного буфера.
Выводы: Результаты представлены на фиг.2. Добавление небольшого количества ЛСН (1,6% по массе Eudragit RS) приводит в результате к нейтрализации заряда Eudragit RS (теоретически 20% нейтрализации) и значительно замедляет высвобождение налтрексона. Добавление дополнительного количества ЛСН (3,2% по массе Eudragit RS) приводит к дальнейшей нейтрализации заряда Eudragit RS (теоретически 41% нейтрализации) и резко замедляет высвобождение налтрексона. Еще более высокое количество ЛСН (6,3% по массе Eudragit RS), однако, приводит в результате к большему высвобождению налтрексона, возможно, за счет пластифицирующего эффекта ЛСН.
3. Различные уровни ЛСН (толщина оболочки Eudragit RS 65 мкм)
Номер партии | RB 358-88A | RB 358-73A | RB 358-83A | |||
Граммов | ||||||
Граммов | на | Граммов | ||||
на партию | Процент | партию | Процент | на партию | Процент | |
Сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой | ||||||
Сахарные сферы | 646,1 | 45,5 | 646,1 | 45,4 | 646,1 | 45,1 |
Этилцеллюлоза N50 | 48,5 | 3,4 | 48,5 | 3,4 | 48,5 | 3,4 |
Тальк | 126,0 | 8,9 | 126,0 | 8,8 | 126,0 | 8,8 |
Дибутилсебацат | 4,9 | 0,3 | 4,9 | 0,3 | 4,9 | 0,3 |
Стеарат магния | 19,4 | 1,4 | 19,4 | 1,4 | 19,4 | 1,4 |
Лаурилсульфат натрия | 1,9 | 0,1 | 1,9 | 0,1 | 1,9 | 0,1 |
Налтрексоновые сердцевины | ||||||
Сахарные сферы, покрытые защитной | ||||||
оболочкой | (846,7) | (59,6) | (846,7) | (59,4) | (846,7) | (59,1) |
Налтрексон HCl | 29,5 | 2,1 | 29,5 | 2,1 | 29,5 | 2,1 |
Klucel LF | 5,9 | 0,4 | 5,9 | 0,4 | 5,9 | 0,4 |
Тальк | 17,8 | 1,3 | 17,8 | 1,2 | 17,8 | 1,2 |
Налтрексоновые пилюли | ||||||
Налтрексоновые | ||||||
сердцевины | (900,0) | (63,4) | (900,0) | (63,2) | (900,0) | (62,8) |
Eudragit RS | 245,8 | 17,3 | 245,8 | 17,3 | 245,8 | 17,2 |
Лаурилсульфат натрия | 4,0 | 0,3 | 8,2 | 0,6 | 16,4 | 1,1 |
Тальк | 245,8 | 17,3 | 245,8 | 17,3 | 245,8 | 17,2 |
Дибутилсебацат | 24,6 | 1,7 | 24,6 | 1,7 | 24,6 | 1,7 |
Всего | 1420,2 | 100,0 | 1424,4 | 100,0 | 1432,6 | 100,0 |
Способ изготовления
1. Этилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат растворяли в этаноле; затем тальк и стеарат магния диспергировали в этом растворе.
2. Дисперсию со стадии 1 распыляли на сахарные сферы в аппарате Вюрстера с образованием сахарных сфер, покрытых защитной оболочкой.
3. Klucel LF растворяли в смеси 20:80 воды и этанола; затем налтрексон HCl и тальк диспергировали в этом растворе.
4. Затем дисперсию налтрексона со стадии 3 распыляли на сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой, со стадии 2 в аппарате Вюрстера с образованием налтрексоновые сердцевины.
5. Eudragit RS, лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат растворяли в этаноле; затем тальк диспергировали в этом растворе.
6. Дисперсию со стадии 5 распыляли на налтрексоновые сердцевины со стадии 4 в аппарате Вюрстера с образованием пилюль налтрексона.
7. Пилюли высушивали при 50°С в течение 13-16,5 часов.
8. Полученные в результате пилюли имели толщину оболочки Eudragit RS 63-67 мкм.
Результаты высвобождения лекарства
Условия растворения: Метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин, 72 часа в 500 мл 0,05 М рН 7,5 фосфатного буфера.
Выводы: Результаты представлены на фиг.3. Как описано выше, имеет место оптимальное отношение ЛСН к Eudragit RS.
Б. Содержание талька относительно полимера Eudragit RS
Номер партии | RB 358-93 | RB 358-73A | RB 358-78 | |||
Граммов | Граммов | |||||
Граммов | на | на | ||||
На партию | Процент | партию | Процент | партию | Процент | |
Сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой | ||||||
Сахарные сферы | 646,1 | 46,5 | 646,1 | 45,4 | 646,1 | 43,9 |
Этилцеллюлоза N50 | 48,5 | 3,5 | 48,5 | 3,4 | 48,5 | 3,3 |
Тальк | 126,0 | 9,1 | 126,0 | 8,8 | 126,0 | 8,6 |
Дибутилсебацат | 4,9 | 0,4 | 4,9 | 0,3 | 4,9 | 0,3 |
Стеарат магния | 19,4 | 1,4 | 19,4 | 1,4 | 19,4 | 1,3 |
Лаурилсульфат натрия | 1,9 | 0,1 | 1,9 | 0,1 | 1,9 | 0,1 |
Налтрексоновые сердцевины | ||||||
Сахарные сферы, покрытые защитной | ||||||
оболочкой | (846,7) | (61,0) | (846,7) | (59,4) | (846,7) | (57,5) |
Налтрексон HCl | 29,5 | 2,1 | 29,5 | 2,1 | 29,5 | 2,0 |
Klucel LF | 5,9 | 0,4 | 5,9 | 0,4 | 5,9 | 0,4 |
Тальк | 17,8 | 1,3 | 17,8 | 1,2 | 17,8 | 1,2 |
Налтрексоновые пилюли | ||||||
Налтрексоновые | ||||||
сердцевины | (900,0) | (64,8) | (900,0) | (63,2) | (900,0) | (61,1) |
Eudragit RS | 266,5 | 19,2 | 245,8 | 17,3 | 216,7 | 14,7 |
Лаурилсульфат натрия | 8,8 | 0,6 | 8,2 | 0,6 | 7,2 | 0,5 |
Тальк | 186,2 | 13,4 | 245,8 | 17,3 | 326,3 | 22,2 |
Дибутилсебацат | 26,6 | 1,9 | 24,6 | 1,7 | 21,7 | 1,5 |
Всего | 1388,1 | 100,0 | 1424,4 | 100,0 | 1471,9 | 100,0 |
Способ изготовления
1. Растворяют этилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат в этаноле, затем диспергируют тальк и стеарат магния в этом растворе.
2. Распыляют дисперсию со стадии 1 на сахарные сферы в аппарате Вюрстера с образованием сахарных сфер, покрытых защитной оболочкой.
3. Растворяют Klucel LF в смеси 20:80 воды и этанола. Диспергируют налтрексон HCl и тальк в этом растворе.
4. Распыляют дисперсию налтрексона со стадии 3 на сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой, со стадии 2 в аппарате Вюрстера с образованием налтрексоновых сердцевин.
5. Растворяют Eudragit RS, лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат в этаноле. Диспергируют тальк в этом растворе.
6. Распыляют дисперсию со стадии 5 на налтрексоновые сердцевины со стадии 4 в аппарате Вюрстера с образованием пилюль налтрексона.
7. Пилюли высушивают при 50°С в течение 13-16,5 часов.
8. Полученные в результате пилюли имели толщину оболочки Eudragit RS 63-67 мкм.
Результаты высвобождения лекарства
Условия растворения: Метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин, 72 часа в 500 мл 0,05 М рН 7,5 фосфатного буфера.
Выводы: Результаты данного анализа представлены на фиг.4, и продемонстрировано, что имеет место оптимальное отношение талька к Eudragit RS (примерно 1:1). Тальк повышает гидрофобность оболочки Eudragit RS, но также снижает целостность пленки при высоком количестве. На фиг.5 продемонстрирована точка перехода в поведении пленки. На фиг.6 продемонстрировано, что имеет место отдельный оптимум в отношении между проницаемостью пленки и содержанием талька при использовании сердцевины, представляющей собой сахарную сферу.
В. Эффекты агентов, снижающих осмотическое давление, на поверхность оболочки Eudragit RS
Процент | ||||
Номер партии | RB 362-28 | RB 362-48 | RB 362-67 | RB 362-65 |
Налтрексоновые сердцевины | ||||
Налтрексон HCl | 1,10 | 0,93 | 0,89 | 1,00 |
Сахар (#20-25 меш) | 24,48 | 20,59 | 19,80 | 22,15 |
ГПЦ (Klucel LF) | 0,22 | 0,19 | ||
ГПМЦ, 3 сантипуаз | 0,18 | 0,20 | ||
Лимонная кислота | 0,004 | 0,004 | ||
Аскорбиновая кислота | 0,004 | 0,004 | ||
ВНА | 0,004 | 0,004 | ||
Тальк | 0,66 | 0,56 | 0,54 | 0,60 |
Налтрексоновые пилюли | ||||
Налтрексоновые сердцевины | (26,47) | (22,26) | (21,41) | (23.95) |
Eudragit RS РО | 10,64 | 8,95 | 8,62 | 9,64 |
ЛСН | 0,36 | 0,30 | 0,29 | 0,33 |
DBS | 1,06 | 0,89 | 0,85 | 0,95 |
Тальк | 10,89 | 9,16 | 8,62 | 9,64 |
Налтрексон-морфиновые сердцевины | ||||
Налтрексоновые пилюли | (49,41) | (41,55) | (39,78) | (44,50) |
Морфина сульфат | 26,05 | 21,70 | 21,70 | 24,76 |
Кондитерский сахар | 13,66 | 9,32 | ||
Хлорид натрия | 6,43 | 7,01 | ||
ГПМЦ, 3 сантипуаз | 2,32 | 3,46 | 3,13 | 4,10 |
Налтексон-морфиновые | ||||
Пилюли | ||||
Налтрексон-морфиновые | ||||
Сердцевины | (77,78) | (80,37) | (80,37) | (80,37) |
Этилцеллюлоза N50 | 7,48 | 7,07 | 7,07 | 7,07 |
ПЭГ 6000 | 3,59 | 2,88 | 2,81 | 2,62 |
Eudragit L 100-55 | 2,10 | 1,70 | 1,77 | 1,96 |
DEP | 1,65 | 1,44 | 1,44 | 1,44 |
Тальк | 7,41 | 6,54 | 6,54 | 6,54 |
Всего | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
Способ изготовления:
1. Klucel LF или ГПМЦ (с лимонной кислотой, аскорбиновой кислотой и бутилированным гидроксианизолом (ВНА) или без них) растворяли в 20:80 mixture of water и этанол; налтрексон HCl и тальк were диспергировали в этом растворе.
2. Дисперсию налтрексона со стадии 1 распыляли на сахарные сферы в аппарате Вюрстера с образованием налтрексоновых сердцевин.
3. Eudragit RS, лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат растворяли в этаноле; затем тальк диспергировали в этом растворе.
4. Дисперсию со стадии 3 распыляли на налтрексоновые сердцевины со стадии 2 в аппарате Вюрстера с образованием пилюль налтрексона.
5. Налтрексоновые пилюли высушивали при 50°С в течение либо 12 часов (RB 362-28 и RB 362-48), либо 65 часов (RB 362-67 и RB 362-65).
6. Полученные в результате пилюли имели толщину оболочки Eudragit RS 85-90 мкм.
7. Затем хлорид натрия и гипромеллозу растворяли в воде.
8. ГПМЦ растворяли либо в воде, либо в смеси этанола и воды.
9. Хлорид натрия растворяли в растворе ГПМЦ со стадии 8.
10. Кондитерский сахар растворяли в растворе ГПМЦ со стадии 8.
11. Морфина сульфат диспергировали в растворе ГПМЦ со стадии 8.
12.
(а) Для RB 362-28, распыляли на налтрексоновые пилюли со стадии 5 в роторе раствор со стадии 8, а затем дисперсию со стадии 11 с образованием налтрексон-морфиновой сердцевины.
(б) Для RB 362-48, распыляли на налтрексоновые пилюли со стадии 5 в роторе раствор со стадии 8, а затем дисперсию со стадии 10, а затем раствор со стадии 8, а затем дисперсию со стадии 11 с образованием налтрексон-морфиновой сердцевины.
(в) Для RB 362-67, распыляли на налтрексоновые пилюли со стадии 5 в роторе раствор со стадии 9, затем дисперсию со стадии 10, затем раствор со стадии 8, а затем дисперсию со стадии 11 с образованием Налтрексон-морфиновой сердцевины.
(г) Для RB 362-65, распыляли на налтрексоновые пилюли со стадии 5 в роторе раствор со стадии 9, затем раствор со стадии 8, а затем дисперсию со стадии 11 с образованием налтрексон-морфиновой сердцевины.
13. Этилцеллюлозу, ПЭГ 6000, Eudragit L 100-55 и диэтилфталат растворяли в этаноле, и тальк диспергировали в этом растворе.
14. Дисперсию со стадии 13 распыляли на налтрексон-морфиновые сердцевины со стадии 12 с образованием налтрексон-морфиновых пилюль.
Результаты высвобождения лекарства:
Условия растворения: метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин, 72 часа в 500 мл 0,05 М рН 7,5 фосфатного буфера; или метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин, 1 час в 0,1 н. HCl, а затем 72 часа в 0,05 М рН 7,5 фосфатного буфера.
Результаты:
Номер партии | % высвобождения НТ в конце растворения | |
RB 362-28 | Налтрексоновая пилюля | 2 |
Налтрексон-морфиновая пилюля | 7,9 | |
RB 362-48 | Налтрексоновая пилюля | 2 |
Налтрексон-морфиновая пилюля | 68,5 | |
RB 362-67 | Налтрексоновая пилюля | 0 |
Налтрексон-морфиновая пилюля | 25 | |
RB 362-65 | Налтрексоновая пилюля | 0,2 |
Налтрексон-морфиновая пилюля | 1,4 |
Выводы: Сахар обладает вредным эффектом на высвобождение НТ. Использование NaCl/ГПМЦ обеспечивает желаемый профиль высвобождения НТ.
II. Доказательство концептуального исследования, 16 мг Налтрексон HCl (20-727-1N)
PI-1460 | PI-1461 | |||
мг / дозируемая единица | Процент | мг / дозируемая единица | Процент | |
Налтрексон HCl | 8 | 2,23 | 8 | 2,07 |
Сахарная сфера (#20-25 меш) | 177,9 | 49,6 | ||
Cellets (#20-25 меш) | 228,3 | 59,1 | ||
ГПЦ (Klucel LF) | 1,6 | 0,4 | 1,6 | 0,4 |
Тальк | 4,8 | 1,3 | 4,8 | 1,2 |
Eudragit RS РО | 77,3 | 21,5 | 66,2 | 17,2 |
ЛСН | 2,6 | 0,7 | 2,3 | 0,6 |
DBS | 7,7 | 2,1 | 6,6 | 1,7 |
Тальк | 79,1 | 22,0 | 68,2 | 17,7 |
Всего | 359 | 100,0 | 386 | 100,0 |
А. Способ изготовления
1. Растворяют Klucel LF в смеси 20:80 воды и этанола. Диспергируют налтрексон HCl и тальк в этом растворе.
2. Распыляют дисперсию налтрексона со стадии 1 на сахарные сферы (для PI-1460) или на Cellets (для PI-1461) в аппарате Вюрстера с образованием Налтрексоновых сердцевин.
3. Растворяют Eudragit RS, лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат в этаноле. Диспергируют тальк в этом растворе.
4. Распыляют дисперсию со стадии 3 на налтрексоновые сердцевины со стадии 2 в аппарате Вюрстера с образованием пилюль налтрексона.
5. Налтрексоновые пилюли высушивают в печи при 50°С в течение 12 часов.
6. Полученные в результате пилюли имеют толщину оболочки Eudragit RS 90 мкм (для РI-1460) и 60 мкм (для РI-1461).
7. Пилюли заполняют в капсулы.
Б. Высвобождение лекарства in vitro
Способ - метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин; 1 час в 0,1 н. HCl, затем 72 часа в 0,05 М рН 7,5 фосфатном буфере.
Результаты - Процент НТ, высвобожденного за 73 часа для РI-1460=2%. Процент НТ, высвобожденного за 73 часа для РI-1461=0%
В. Биологическое исследование in vivo
Открытое двухпериодное пробное исследование однократной дозы у 26 здоровых субъектов в условиях натощак:
Период 1: Пероральная жидкость, содержащая 16 мг налтрексона (N=26)
Период 2: 2 капсулы PI-1460 (N=13) или PI-1461 (N=13)
Образцы крови брали перед дозированием и от 0,5 до 72 часов после дозирования и анализировали на уровни налтрексона и 6-бета-налтрексола в плазме. Предел количественного определения составлял 20,0 пг/мл для налтрексона и 0,250 пг/мл для 6-бета-налтрексола. Данные представлены на фиг.7-10.
Краткое изложение фармакокинетических исследований
6-бета-налтрексол | Налтрексон | |||||
NTX раствор | 2 капсулы PI-1460 | 2 капсулы PI-1461 | NTX раствор | 2 капсулы PI-1460 | 2 капсулы PI-1461 | |
23,21 | ||||||
Tmax (ч) | 0,75 | 43,02 | 32,01 | 0,75 | 24,38 (N=4) | |
(N=10) | ||||||
Cmax (пг/мл) | 24600 | 298 | 834 | 2950 | 22,4 (N=11) | 60,7 |
200,2 | ||||||
AUClast (пг*ч/мл) | 205800 | 10460 | 32530 | 8925 | 1258 | |
(N=11) | ||||||
9569 | ||||||
AUClinf (пг*ч/мл) | 212700 | |||||
(N=23) | ||||||
Относительная биодоступность к пероральному раствору: | ||||||
Отношение Cmax | ||||||
1,21% | 3,39% | 0,76% | 2,06% | |||
(капсула/раствор) | ||||||
Отношение AUClast | ||||||
5,08% | 15,80% | 2,24% | 14,08% | |||
(капсула/раствор) |
N=26 для раствора, если не указано иное
N=12 для PI-1460 или PI-1461, если не указано иное
Г. Вывод
1. Уровни 6-бета-налтрексола обеспечивают более точный показатель биодоступности, чем уровни HT в плазме, вследствие его более высоких уровней в плазме и более высокой аналитической чувствительности.
2. Используя отношение AUClast 6-бета-налтрексола капсул к раствору в качестве показателя кумулятивного высвобождения HT in vivo, наблюдали значительное изолирование налтрексона до 72 часов в условиях голодания. Использование Cellets в качестве зерен сердцевин привело в результате к наблюдаемому высвобождению HT in vivo, в три раза более высокому, чем для сахара. Однако пилюли HT с использованием Cellet имели более низкую толщину оболочки RS, чем сахар (60 мкм против 90 мкм), поскольку при 60 мкм пилюли Cellet НТ имеют несколько лучшие свойства растворения in vitro, чем пилюли Сахар НТ при 90 мкм.
III. Исследование оптимизации #1, Морфина сульфат и Налтрексон 60 мг/2,4 мг (ALPH-KNT-002)
PI-1462 | PI-1463 | |||||||
мг / дозируемая единица | Процент | мг / дозируемая единица | Процент | |||||
Налтрексоновые сердцевины | ||||||||
Налтрексон HCl | 2,4 | 0,96 | 2,4 | 0,94 | ||||
Cellets (#20-25 меш) | 67,1 | 26,8 | 59,8 | 23,4 | ||||
ГПЦ (Klucel LF) | 0,5 | 0,2 | 0,5 | 0,2 | ||||
Лимонная кислота | 0,01 | 0,0040 | 0,01 | 0,004 | ||||
Аскорбиновая кислота | 0,01 | 0,0040 | 0,01 | 0,004 | ||||
ВНА | 0,01 | 0,0040 | 0,01 | 0,004 | ||||
Тальк | 1,38 | 0,6 | 1,57 | 0,6 | ||||
Промежуточное суммирование | 71,4 | 28,5 | 64,3 | 25,1 | ||||
Налтрексоновые пилюли | ||||||||
Налтрексоновые сердцевины | (71,4) | (28,5) | (64,3) | (25,1) | ||||
Eudragit RS РО | 19,5 | 7,8 | 26 | 10,2 | ||||
ЛСН | 0,7 | 0,3 | 0,9 | 0,4 | ||||
DBS | 2 | 0,8 | 2,6 | 1,0 | ||||
Тальк | 20 | 8,0 | 26,6 | 10,4 | ||||
Промежуточное суммирование | 113,6 | 45,4 | 120,4 | 47,1 | ||||
Налтрексон-морфиновые сердцевины | ||||||||
Налтрексоновые пилюли | (113,6) | (45,4) | (120,4) | (47,1) | ||||
Морфина сульфат | 58,7 | 23,5 | 56,3 | 22,0 | ||||
Хлорид натрия | 16,6 | 6,6 | 16,6 | 6,5 | ||||
НРМС, 3 сантипуаз | 13,6 | 5,4 | 13,5 | 5,3 | ||||
Промежуточное суммирование | 202,5 | 80,9 | 206,8 | 80,8 | ||||
Налтрексон-морфиновые пилюли | ||||||||
Налтрексон-морфиновые сердцевины | (202,5) | (80,9) | (206,8) | (80,8) | ||||
Этилцеллюлоза N50 | 16 | 6,4 | 16,4 | 6,4 | ||||
ПЭГ 6000 | 7,4 | 3,0 | 7,6 | 3,0 | ||||
Eudragit L100-55 | 3,5 | 1,4 | 3,6 | 1,4 | ||||
DEP | 3,3 | 1,3 | 3,4 | 1,3 | ||||
Тальк | 17,5 | 7,0 | 18 | 7,0 | ||||
Всего | 250,2 | 100,0 | 255,8 | 100,0 |
А. Способ изготовления
1. Растворяют Klucel LF, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту и бутилированный гидроксианизол в смеси 20:80 воды и этанола. Диспергируют налтрексон HCl и тальк в этом растворе.
2. Распыляют дисперсию налтрексона со стадии 1 на Cellets в аппарате Вюрстера с образованием налтрексоновых сердцевин.
3. Растворяют Eudragit RS, лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат в этаноле. Диспергируют тальк в этом растворе.
4. Распыляют дисперсию со стадии 3 на налтрексоновые сердцевины со стадии 2 в аппарате Вюрстера с образованием пилюль налтрексона.
5. Налтрексоновые пилюли высушивают при 50°С в течение 48 часов.
6. Полученные в результате пилюли имеют толщину оболочки Eudragit RS 60 мкм для PI-1462 и 90 мкм для PI-1463.
7. Растворяют хлорид натрия и гипромеллозу в воде.
8. Растворяют гипромеллозу в смеси 10:90 воды и этанола. Диспергируют морфина сульфат в этом растворе.
9. Распыляют раствор со стадии 7, затем дисперсию со стадии 8 на налтрексоновые пилюли со стадии 5 в роторе с образованием налтрексон-морфиновых сердцевин.
10. Растворяют этилцеллюлозу, ПЭГ 6000, Eudragit L100-55 и диэтилфталат в этаноле. Диспергируют тальк в этом растворе.
11. Распыляют дисперсию со стадии 10 на налтрексон-морфиновые сердцевины со стадии 9 с образованием налтрексон-морфиновых пилюль.
12. Пилюли заполняют в капсулы.
Б. Высвобождение лекарства in vitro
Способ - метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин
- 1 час в 0,1 н. HCl, затем 72 часа в 0,05 М рН 7,5 фосфатном буфере
Результаты - Процент НТ, высвобожденного за 73 часа, для PI-1462=0%
- Процент НТ, высвобожденного за 73 часа, для PI-1463=0%
В. Исследование in vivo
Это исследование представляет собой открытое однопериодное исследование однократной дозы, в котором две группы из восьми субъектов получали одну дозу либо PI-1462, либо PI-1463 в условиях натощак. Образцы крови брали перед введением дозы и через 0,5-168 часов после дозы. Пределы количественного определения составляли 4,00 пг/мл для Налтрексона и 0,250 пг/мл для 6-бета-налтрексола. Данные представлены на фиг.11-12.
2. Суммирование фармакокинетических параметров
6-бета-налтрексол | Налтрексон | |||
PI-1462 | PI-1463 | PI-1462 | PI-1463 | |
Tmax (ч) | 49,52 | 40,53 | 42,03 | 37,75 (N=3) |
Cmax (пг/мл) | 349 | 285 | 25,3 | 35,5 |
AUClast (пг*ч/мл) | 16850 | 11130 | 705,1 | 835,0 |
AUC∞ (пг*ч/мл) | 17040 | 11170 | 1057 (N=4) | 1711 (N=3) |
T 1/2 (ч) | 18,18 | 14,49 | 14,15 (N=4) | 8,89 (N=3) |
Относительная биодоступность к пероральному раствору (отрегулирована по дозе) | ||||
Отношение Cmax | ||||
9,46% | 7,72% | 5,71% | 8,02% | |
(тест/раствор) | ||||
Отношение AUClast | ||||
54,58% | 36,05% | 52,67% | 62,37% | |
(тест/раствор) | ||||
Отношение AUC∞ | ||||
53,41% | 35,01% | 78,95% | 119,2% | |
(тест/раствор) |
N=8, если не указано иное
3. Вывод
(а) Уровни 6-бета-налтрексола в плазме обеспечивают более точный показатель биодоступности, чем уровни НТ.
(б) Имеет место значительное высвобождение in vivo в обоих препаратах, на что указывает относительная биодоступность на основании отношений AUC∞. Оболочка толщиной 90 мкм приводит в результате к меньшему высвобождению, чем 60 мкм. При сравнении PI-1463 (Opt #1) с PI-1461 (РОС) покрытие оболочкой морфин/NaCl/Kadian ER на поверхности пилюль налтрексона вызывает более чем трехкратное увеличение высвобождения НТ.
(в) 7-суточная продолжительность исследования дает возможность возвращения 6-бета-налтрексола к исходному уровню.
(г) Явно отсутствует какая-либо корреляция in vitro/in vivo в отношении высвобождения НТ при использовании общепринятой буферной системы. Растворение in vitro показывает 0% высвобождения НТ в конце 72 часов, но данные in vivo выявляют значительное высвобождение НТ.
IV. Исследования оптимизации #2 и #3, морфина сульфата налтрексона HCl 60 мг/2,4 мг (20-778-1N и 20-779-1N)
PI-1465 | PI-1466 | ||||||||
мг / дозируемая единица | Процент | мг / дозируемая единица | Процент | ||||||
Сахарные сферы. покрытые защитной оболочкой | |||||||||
Сахарные сферы (#20-25 mesh) | 52,1 | 16,0 | 53,1 | 14,6 | |||||
Этилцеллюлоза N50 | 3,9 | 1,2 | 3,98 | 1,1 | |||||
Стеарат магния | 1,6 | 0,5 | 1,6 | 0,4 | |||||
Дибутилсебацат | 0,4 | 0,1 | 0,4 | 0,1 | |||||
Тальк | 10 | 3,1 | 10,27 | 2,8 | |||||
Промежуточное суммирование | 68,0 | 20,9 | 69,4 | 19,0 | |||||
Налтрексоновые сердцевины | |||||||||
Сахарные сферы, | |||||||||
покрытые защитной оболочкой | (68,0) | (20,9) | (69,4) | (19,0) | |||||
Налтрексон HCl | 2,4 | 0,74 | 2,4 | 0,66 | |||||
ГПЦ (Klucel LF) | 0,5 | 0,2 | 0,5 | 0,1 | |||||
Лимонная кислота | 0,01 | 0,0031 | 0,01 | 0,0027 | |||||
Аскорбиновая кислота | 0,01 | 0,0031 | 0,01 | 0,0027 | |||||
Бутилированный гидроксианизол | 0,01 | 0,0031 | 0,01 | 0,0027 | |||||
Тальк | 1,4 | 0,4 | 1,43 | 0,4 | |||||
Промежуточное суммирование | 72,3 | 22,3 | 73,7 | 20,2 | |||||
Налтрексоновые пилюли | |||||||||
Налтрексоновые сердцевины | (144,7) | (44,5) | (147,4) | (40,4) | |||||
Eudragit RS РО | 25,4 | 7,8 | 38,7 | 10,6 | |||||
Лаурилсульфат натрия | 0,9 | 0,3 | 1,31 | 0,4 | |||||
Дибутилсебацат | 2,53 | 0,8 | 3,87 | 1,1 | |||||
Тальк | 26 | 8,0 | 38,7 | 10,6 | |||||
Промежуточное суммирование | 199,5 | 61,4 | 230,0 | 63,1 | |||||
Налтрексон-морфиновые сердцевины | |||||||||
Налтрексоновые пилюли | (199,5) | (61,4) | (230,0) | (63,1) | |||||
Морфина сульфат | 59,3 | 18,2 | 59,5 | 16,3 | |||||
Хлорид натрия | 17,5 | 5,4 | 20,1 | 5,5 | |||||
Гипромеллоза 2910, 3 сантипуаз | 14,2 | 4,4 | 15,1 | 4,1 | |||||
Промежуточное суммирование | 290,5 | 89,4 | 324,7 | 89,0 | |||||
Налтрексон-морфиновые пилюли | |||||||||
Налтрексон-морфиновые сердцевины | (290,5) | (89,4) | (324,7) | (89,0) | |||||
Этилцеллюлоза N50 | 11,51 | 3,5 | 13,1 | 3,6 | |||||
Полиэтиленгликоль 6000 | 5,3 | 1,6 | 6,1 | 1,7 | |||||
Eudragit L100-55 | 2,1 | 0,6 | 2,85 | 0,8 | |||||
Диэтилфталат | 2,4 | 0,7 | 2,8 | 0,8 | |||||
Тальк | 13,23 | 4,1 | 15,2 | 4,2 | |||||
Всего | 325,0 | 100,0 | 364,8 | 100,0 |
А. Способ изготовления
1. Растворяют этилцеллюлозу и дибутилсебацат в этаноле, затем диспергируют тальк и стеарат магния в этом растворе.
2. Распыляют дисперсию со стадии 1 на сахарные сферы в аппарате Вюрстера с образованием сахарных сфер, покрытых защитной оболочкой (толщина защитной оболочки 25 мкм).
3. Растворяют Klucel LF, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту и бутилированный гидроксианизол в смеси 20:80 воды и этанола. Диспергируют налтрексон HCl и тальк в этом растворе.
4. Распыляют дисперсию налтрексона со стадии 3 на сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой, со стадии 2 в аппарате Вюрстера с образованием налтрексоновых сердцевин.
5. Растворяют Eudragit RS, лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат в этаноле. Диспергируют тальк в этом растворе.
6. Распыляют дисперсию со стадии 5 на налтрексоновые сердцевины со стадии 4 в аппарате Вюрстера с образованием налтрексоновых пилюль.
7. Налтрексоновые пилюли высушивают при 50°С в течение 48 часов.
8. Полученные в результате пилюли имеют толщину оболочки Eudragit RS 90 мкм для PI-1465 и 120 мкм для PI-1466.
9. Растворяют хлорид натрия и гипромеллозу в воде.
10. Растворяют гипромеллозу в смеси 10:90 воды и этанола. Диспергируют морфина сульфат в этом растворе.
11. Распыляют раствор со стадии 9, а затем дисперсию со стадии 10 на налтрексоновые пилюли со стадии 7 в роторе с образованием налтрексон-морфиновых сердцевин.
12. Растворяют этилцеллюлозу, PEG 6000, Eudragit L100-55 и диэтилфталат в этаноле. Диспергируют тальк в этом растворе.
13. Распыляют дисперсию со стадии 12 на налтрексон-морфиновые сердцевины со стадии 11 с образованием налтрексон-морфиновых пилюль.
14. Пилюли заполняют в капсулы.
Б. Высвобождение лекарства in vitro
1. Способ - метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин
- 1 час в 0,1 н. HCl, затем 72 часа в 0,05 М рН 7,5 фосфатном буфере
Результаты - Процент НТ, высвобожденного за 73 часа, для PI-1465=1%
- Процент НТ, высвобожденного за 73 часа, для PI-1466=0%
2. Способ - метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин
- 72 ч в 0,2% Тритон Х-100/0,2% ацетат натрия / 0,002 н. HCl, рН 5,5
- Данные представлены на фиг.13.
В. Исследование in vivo #1
Это исследование представляет собой открытое однопериодное исследование однократной дозы, в котором две группы из восьми субъектов получали одну дозу либо PI-1465, либо PI-1466 в условиях натощак. Образцы крови брали перед введением дозы и через 0,5-168 часов после дозы. Пределы количественного определения составляли 4,00 пг/мл для налтрексона и 0,250 пг/мл для 6-бета-налтрексола. Данные представлены на фиг.14-15.
2. Суммирование фармакокинетических параметров
6-бета-налтрексол | Налтрексон | |||
PI-1465 | PI-1466 | PI-1465 | PI-1466 | |
Tmax (ч) | 58,51 | 79,50 | 50,30 (N=7) | 45,17 (N=3) |
Cmax (пг/мл) | 1060 | 72,6 | 139,3 | 46,2 |
AUClast(пг*ч/мл) | 54693 | 23473 | 3713 | 744 |
AUC∞ (пг*ч/мл) | 56260 | 23940 | 7213 (N=4) | 5943 (N=2) |
Т 1/2 (ч) | 20,90 | 15,09 | 16,47 (N=4) | 34,10 (N=2) |
Относительная биодоступность к пероральному раствору (отрегулирована по дозе) | ||||
Отношение Cmax | ||||
4,31% | 1,97% | 4,72% | 1,57% | |
(тест/раствор) | ||||
Отношение AUClast | ||||
26,58% | 11,41% | 41,60% | 8,34% | |
(тест/раствор) | ||||
Отношение AUC∞ | ||||
26,45% | 11,26% | 75,38% | 62,11% | |
(тест/раствор) |
N=8, если не указано иное
3. Выводы
(а) Присутствие сурфактанта в среде растворения (второй способ высвобождения лекарства in vitro) обеспечивает лучшую корреляцию in-vitro-in-vivo, чем один буфер (первый способ высвобождения лекарства in vitro).
(б) Пилюли Kadian HT (дополнительное наслоение оболочки №аС1/морфин/Kadian ER на поверхность налтрексоновых пилюль) имеют более высокий профиль высвобождения налтрексона in vivo, чем одни налтрексоновые пилюли. PI-1465, содержащий защитную оболочку и такую же толщину оболочки налтрексоновой пилюли, как PI-1460 от РОС без защитной оболочки (90 мкм), имеет более чем в 5 раз большее высвобождение налтрексона. Даже увеличение толщины оболочки налтрексоновой пилюли до 120 мкм (PI-1466) все же дает двукратное высвобождение налтрексона.
Г. Исследование in vivo #2
Это исследование представляет собой открытое однопериодное исследование однократной дозы, в котором четыре группы из четырех здоровых субъектов получали однократную дозу либо PI-1465, либо PI-1466 в условиях либо натощак, либо после еды. Образцы крови брали перед введением дозы и через 0,5 - 168 часов после дозы. Пределы количественного определения составляли 4,00 пг/мл для налтрексона и 0,250 пг/мл для 6-бета-налтрексола. Данные представлены на фиг.16-17.
1. Суммирование фармакокинетических параметров
а. Налтрексон
PI-1465 | PI-1466 | |||
Натощак | После еды | Натощак | После еды | |
Tmax (ч) | 72,00 | 26,67 (N=3) | 60,00 (N=2) | 32,00 (N=3) |
Cmax (пг/мл) | 107,3 | 279,3 | 35,73 | 262 |
AUClast (пг*ч/мл) | 2825 | 4135 | 1319 | 4611 |
AUC∞ (пг*ч/мл) | 3593 (N=1) | 6787 (N=2) | 3651 (N=2) | - |
Т 1/2 (ч) | 15,26 (N=1) | 20,98 (N=2) | 24,75 (N=2) | - |
Относительная биодоступность к пероральному раствору (отрегулирована по дозе) | ||||
Отношение Cmax | ||||
3,64% | 9,47% | 1,21% | 8,89% | |
(тест/раствор) | ||||
Отношение AUClast | ||||
31,65% | 46,33% | 14,78% | 51,66% | |
(тест/раствор) | ||||
Отношение AUC∞ | ||||
37,55% | 70,93% | 38,15% | - | |
(тест/раствор) |
N=4, если не указано иное
б. Уровни 6-бета-налтрексола
PI-1465 | PI-1466 | |||
Натощак | После еды | Натощак | После еды | |
Tmax (ч) | 69,00 | 29,00 | 69,00 | 36,00 |
Cmax (пг/мл) | 1280 | 3787 | 873 | 2680 |
AUClast(nг*4/мл) | 53307 | 120400 | 47140 | 78533 |
AUC∞ (пг*ч/мл) | 53547 | 122533 | 47920 | 78867 |
Т 1/2 (ч) | 19,21 | 18,17 | 20,69 | 20,19 |
Относительная биодоступность к пероральному раствору | ||||
Отношение Cmax | ||||
5,20% | 15,39% | 3,55% | 10,89% | |
(тест/раствор) | ||||
Отношение AUClast | ||||
25,90% | 58,50% | 22,91% | 38,16% | |
(тест/раствор) | ||||
Отношение AUC∞ | ||||
25,17% | 57,61% | 22,53% | 37,08% | |
(тест/раствор) |
N=4, если не указано иное
2. Вывод
(а) Существует значительный пищевой эффект, где лаг-период был снижен, и высвобождение НТ было повышено в присутствии пищи. Существует двукратное увеличение высвобождения НТ для PI-1465 и 1,5-кратное увеличение для PI-1466 в присутствии пищи.
(б) Существует некоторая вариабельность субъектов в группе. При сравнении PI-1466 в обоих исследованиях in vivo #1 и #2, хотя использовали тот же препарат, для условий натощак существовало двукратное различие в AUC. Для PI-1465 AUC была сходной между двумя исследованиями.
V. Исследование оптимизации #4, морфина сульфат и налтрексон HCl 60 мг/4.8 мг (20-780-1N)
PI-1495 | PI-1496 | |||
мг / дозируемая единица | Процент | мг / дозируемая единица | Процент | |
Сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой | ||||
Сахарные сферы (#25-30 | ||||
меш.) | 37,2 | 11,7 | 37,1 | 11,9 |
Этил целлюлоза N50 | 6,2 | 1,9 | 6,2 | 2,0 |
Стеарат магния | 2,5 | 0,8 | 2,5 | 0,8 |
DBS | 0,6 | 0,2 | 0,6 | 0,2 |
Тальк | 15,5 | 4,9 | 15,5 | 5,0 |
Промежуточное | ||||
суммирование | 62,0 | 19,4 | 61,9 | 19,9 |
Налтрексоновые сердцевины | ||||
Сахарные сферы, покрытые | ||||
защитной оболочкой | (62,0) | (19,4) | (61,9) | (19,9) |
Налтрексон HCl | 4,8 | 1,50 | 4,8 | 1,54 |
ГПЦ (Klucel LF) | 0,9 | 0,3 | 0,9 | 0,3 |
Аскорбиновая кислота | 0,5 | 0,2 | 0,5 | 0,2 |
Тальк | 2,27 | 0,7 | 2,24 | 0,7 |
Промежуточное | ||||
суммирование | 70,5 | 22,1 | 70,3 | 22,6 |
Налтрексоновые пилюли | ||||
Налтрексоновые | ||||
сердцевины | (70,5) | (22,1) | (70,3) | (22,6) |
Eudragit RS РО | 53,3 | 16,7 | 53,3 | 17,1 |
ЛСН | 1,8 | 0,6 | 1,8 | 0,6 |
DBS | 5,36 | 1,7 | 5,36 | 1,7 |
Тальк | 52,1 | 16,3 | 52,1 | 16,8 |
Промежуточное | ||||
суммирование | 183,0 | 57,4 | 182,9 | 58,8 |
Налтрексон-морфиновые | ||||
сердцевины | ||||
Налтрексоновые пилюли | (183,0) | (57,4) | (182,9) | (58,8) |
Морфина сульфат | 59,9 | 18,8 | 59,7 | 19,2 |
Хлорид натрия | 11,2 | 3,5 | ||
ГПЦ (Klucel LF) | 7,3 | 2,3 | 4,76 | 1,5 |
ГПМЦ, 3 сантипуаз | 7,6 | 2,4 | ||
Промежуточное | ||||
суммирование | 261,4 | 82,0 | 255,0 | 82,0 |
Налтрексон-морфиновые пилюли | ||||
Налтрексон-морфиновые | ||||
сердцевины | (261,4) | (82,0) | (255,0) | (82,0) |
Этилцеллюлоза N50 | 19,81 | 6,2 | 19,31 | 6,2 |
ПЭГ 6000 | 9,16 | 2,9 | 8,9 | 2,9 |
Eudragit L100-55 | 4,3 | 1,3 | 4,2 | 1,4 |
DEP | 4,12 | 1,3 | 4 | 1,3 |
Тальк | 20,13 | 6,3 | 19,62 | 6,3 |
Всего | 319,0 | 100,0 | 311,0 | 100,0 |
А. Способ изготовления
1. Растворяют этилцеллюлозу и дибутилсебацат в этаноле, затем диспергируют тальк и стеарат магния в этом растворе.
2. Распыляют дисперсию со стадии 1 на сахарные сферы в аппарате Вюрстера с образованием сахарных сфер, покрытых защитной оболочкой (толщина защитной оболочки 50 мкм).
3. Растворяют Klucel LF и аскорбиновую кислоту в смеси 20:80 воды и этанола. Диспергируют налтрексон HCl и тальк в этом растворе.
4. Распыляют дисперсию налтрексона со стадии 3 на сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой, со стадии 2 в аппарате Вюрстера с образованием налтрексоновых сердцевин.
5. Растворяют Eudragit RS, лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат в этаноле. Диспергируют тальк в этом растворе.
6. Распыляют дисперсию со стадии 5 на налтрексоновые сердцевины со стадии 4 в аппарате Вюрстера с образованием налтрексоновых пилюль.
7. Налтрексоновые пилюли высушивают при 50°С в течение 48 часов.
8. Полученные в результате пилюли имеют толщину оболочки Eudragit RS 150 мкм для обоих препаратов PI-1495 и PI-1496.
9. (Только для PI-1495) Растворяют хлорид натрия и гипромеллозу в воде.
10. Растворяют гипромеллозу в смеси 10:90 воды и этанола. Диспергируют морфина сульфат в этом растворе.
11. (Только для PI-1495) Распыляют раствор со стадии 9, затем дисперсию со стадии 10 на налтрексоновые пилюли со стадии 7 в роторе с образованием налтрексон-морфиновых сердцевин.
12. (Только для PI-1496) Распыляют дисперсию со стадии 10 на налтрексоновые пилюли со стадии 7 в роторе с образованием налтрексон-морфиновых сердцевин.
13. Растворяют этилцеллюлозу, ПЭГ 6000, Eudragit L100-55 и диэтилфталат в этаноле. Диспергируют тальк в этом растворе.
14. Распыляют дисперсию со стадии 12 на налтрексон-морфиновые сердцевины со стадии 11 или 12 с образованием налтрексон-морфиновых пилюль.
15. Пилюли заполняют в капсулы.
Б. Высвобождение лекарства in vitro
1. Способ - метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин
- 1 час в 0,1 н. HCl, затем 72 часа в 0,05 М рН 7,5 фосфатном буфере
Результаты - Процент НТ, высвобожденного за 73 часа, для PI-1495=0%
- Процент НТ, высвобожденного за 73 часа, для PI-1496=0%
2. Способ - метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин
- 72 ч в 0,2% Тритон Х-100/0,2% ацетат натрия / 0,002 н. HCl, рН 5,5
Результаты - Процент НТ, высвобожденного за 73 часа, для PI-1495=0%
- Процент НТ, высвобожденного за 73 часа, для PI-1496=0%
В. Исследование in vivo
Это исследование представляет собой открытое двухпериодное исследование однократной дозы, в котором две группы из восьми субъектов получали одну дозу либо PI-1495, либо PI-1496. Каждый субъект получал предписанную последовательность лечения на основе режима рандомизации в условиях натощак и не натощак. Образцы крови брали перед введением дозы и через 0,5 - 168 часов после дозы. Пределы количественного определения составляли 4,00 пг/мл для налтрексона и 0,250 пг/мл для 6-бета-налтрексола. Данные представлены на фиг.18-19.
2. Суммирование фармакокинетических параметров
а. Налтрексон
PI-1495 | PI-1496 | |||
Натощак | После еды | Натощак | После еды | |
Tmax (ч) | 54,00 (N=2) | 14,34 (N=3) | 55,20 (N=5) | 41,60 (N=5) |
Cmax (пг/мл) | 8,53 | 6,32 (N=7) | 24,23 (N=7) | 45,67 (N=7) |
AUClast (пг*ч/мл) | 100,8 | 75,9 (N=7) | 500,6 (N=7) | 1265 (N=7) |
AUC∞ (пг*ч/мл) | - | - | 2105,3 (N=2) | 3737 (N=2) |
Т 1/2 (ч) | - | - | 44,56 (N=2) | 33,17 (N=2) |
Относительная биодоступность к пероральному раствору (отрегулирована по дозе) | ||||
Отношение Cmax | ||||
0,29% | 0,21% | 0,82% | 1,55% | |
(тест/раствор) | ||||
Отношение AUClast | ||||
1,13% | 0,85% | 5,61% | 14,17% | |
(тест/раствор) | ||||
Отношение AUC∞ | ||||
- | - | 22,0% | 39,1% | |
(тест/раствор) |
N=8, если не указано иное
б. Уровни 6-бета-налтрексола
PI-1495 | PI-1496 | |||
Натощак | После еды | Натощак | После еды | |
Tmax (ч) | 69,00 | 41,44 (N=7) | 70,51 | 67,63 |
Cmax (пг/мл) | 116,3 | 151,7 (N=7) | 303,3 | 656,7 |
AUClast (пг*ч/мл) | 5043 | 7332 (N-7) | 14653 | 27503 |
AUC∞ (пг*ч/мл) | 5607 | 8449 (N=6) | 14930 | 27827 |
T 1/2 (ч) | 20,97 | 16,69 (N=7) | 16,29 | 22,59 |
Относительная биодоступность к пероральному раствору (отрегулирована по дозе) | ||||
Отношение Cmax | ||||
0,47% | 0,62% | 1,23% | 2,67% | |
(тест/раствор) | ||||
Отношение AUClast | ||||
2,45% | 3,45% | 7,12% | 13,36% | |
(тест/раствор) | ||||
Отношение AUC∞ | ||||
2,64% | 3,97% | 7,02% | 13,08% | |
(тест/раствор) |
N=8, если не указано иное
3. Вывод
(а) Пилюли Kadian HT с толщиной оболочки налтрексоновой пилюли 150 мкм имели профиль высвобождения, сравнимый с пилюлями HT налтрексона с толщиной оболочки 90 мкм. Это сравнимое высвобождение HT может быть также объяснено присутствием 50 мкм защитной оболочки на сахарных сферах, использованных в пилюлях Kadian HT.
(б) Наблюдали значительное изолирование HT как в состоянии натощак (>97%), так и после еды (>96%).
(в) Пилюли Kadian HT, содержащие хлорид натрия непосредственно сверху оболочки налтрексоновой пилюли (PI-1495), имели половинное высвобождение налтрексона по сравнению с пилюлями Kadian HT без хлорида натрия (PI-1496), что соответствует результатам in vitro.
(г) Снова наблюдали пищевой эффект. Лаг-период был значительно снижен.
VI. Исследование оптимизации #5, морфина сульфат и налтрексон HCl 60 мг/2,4 мг (20-903-AU)
PI-1510 | ||
мг / дозируемая единица | Процент | |
Сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой | ||
Сахарные сферы (#25-30 меш) | 39,9 | 12,2 |
Этилцеллюлоза N50 | 6,5 | 2,0 |
Стеарат магния | 2,6 | 0,8 |
DBS | 0,7 | 0,2 |
Тальк | 16,7 | 5,1 |
Промежуточное суммирование | 66,4 | 20,3 |
Налтрексоновые сердцевины | ||
Сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой | (66,4) | (20,3) |
Налтрексон HCl | 2,4 | 0,73 |
ГПЦ (Klucel LF) | 0,5 | 0,1 |
Аскорбиновая кислота | 0,2 | 0,1 |
Тальк | 1,1 | 0,4 |
Промежуточное суммирование | 70,6 | 21,6 |
Налтрексоновые пилюли | ||
Налтрексоновые сердцевины | (70,6) | (21,6) |
Eudragit RS РО | 53,0 | 16,2 |
ЛСН | 1,8 | 0,6 |
DBS | 5,3 | 1,6 |
Тальк | 53,0 | 16,2 |
Промежуточное суммирование | 183,7 | 56,2 |
Налтрексон-морфиновые сердцевины | ||
Налтрексоновые пилюли | (183,7) | (56,2) |
Морфина сульфат | 60,1 | 18,4 |
Хлорид натрия | 12,5 | 3,8 |
ГПЦ (Klucel LF) | 6,2 | 1,9 |
Промежуточное суммирование | 262,4 | 80,2 |
Налтрексон-морфиновые пилюли | ||
Налтрексон-морфиновые сердцевины | (262,4) | (80,2) |
Этилцеллюлоза N50 | 22,9 | 7,0 |
ПЭГ 6000 | 10,6 | 3,2 |
Eudragit L100-55 | 5,0 | 1,5 |
DEP | 4,7 | 1,5 |
Тальк | 21,5 | 6,6 |
Всего | 327,1 | 100,0 |
Б. Способ изготовления
1. Растворяют этилцеллюлозу и дибутилсебацат в этаноле, затем диспергируют тальк и стеарат магния в этом растворе.
2. Распыляют дисперсию со стадии 1 на сахарные сферы в аппарате Вюрстера с образованием сахарных сфер, покрытых защитной оболочкой (толщина защитной оболочки 50 мкм).
3. Растворяют Klucel LF и аскорбиновую кислоту в смеси 20:80 воды и этанола. Диспергируют налтрексон HCl и тальк в этом растворе.
4. Распыляют дисперсию налтрексона со стадии 3 на сахарные сферы, покрытые защитной оболочкой, со стадии 2 в аппарате Вюрстера с образованием налтрексоновых сердцевин.
5. Растворяют Eudragit RS, лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат в этаноле. Диспергируют тальк в этом растворе.
6. Распыляют дисперсию со стадии 5 на налтрексоновые сердцевины со стадии 4 в аппарате Вюрстера с образованием пилюль налтрексона.
7. Налтрексоновые пилюли высушивают при 50°С в течение 48 часов.
8. Полученные в результате пилюли имеют толщину оболочки Eudragit RS 150 мкм.
9. Растворяют хлорид натрия и гипромеллозу в воде.
10. Растворяют гипромеллозу в смеси 10:90 воды и этанола. Диспергируют морфина сульфат в этом растворе.
11. Распыляют раствор со стадии 9, затем дисперсию со стадии 10 на налтрексоновые пилюли со стадии 7 в роторе с образованием налтрексон-морфиновых сердцевин.
12. Растворяют этилцеллюлозу, ПЭГ 6000, Eudragit L100-55 и диэтилфталат в этаноле. Диспергируют тальк в этом растворе.
13. Распыляют дисперсию со стадии 12 на налтрексон-морфиновые сердцевины со стадии 11 или 12 с образованием налтрексон-морфиновых пилюль.
14. Пилюли заполняют в капсулы.
Б. Высвобождение лекарства in vitro
1. Способ - метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин
- 1 час в 0,1 н. HCl, затем 72 часа в 0,05 М рН 7,5 фосфатном буфере
Результаты - Процент НТ, высвобожденного за 73 часа, для PI-1510=0%
2. Способ - метод лопастной мешалки USP при 37°С и 100 об/мин
- 72 ч в 0,2% Тритон Х-100/0,2% ацетат натрия / 0,002 н. HCl, рН 5,5
Результаты - Процент НТ, высвобожденного за 73 часа, для PI-1510=0%
В. Исследование in vivo
Это исследование представляет собой открытое двухпериодное исследование однократной дозы, в котором восемь субъектов рандомизировали для получения одной дозы PI-1510 в состоянии либо натощак, либо после еды, период исследования 1, и чередовали состояние либо натощак, либо после еды, период исследования 2. Образцы крови брали перед введением дозы и через 0,5-168 часов после дозы. Пределы количественного определения составляли 4,00 пг/мл для налтрексона и 0,250 пг/мл для 6-бета-налтрексола. Данные представлены на фиг.20 и 21.
2. Суммирование фармакокинетических параметров
а. Уровни 6-бета-налтрексола
PI-1510 | ||
Натощак | После еды | |
Tmax (ч) | 45,00 (N=6) | 57,29 (N=7) |
Cmax (пг/мл) | 16,1 | 25,0 |
AUClast (пг*ч/мл) | 609,2 | 1057 |
AUC∞ (пг*ч/мл) | 1233 | 1431 (N=6) |
Т 1/2 (ч) | 17,36 | 17,48 (N=6) |
Относительная биодоступность к пероральному раствору (отрегулирована по дозе) | ||
Отношение Cmax | ||
0,44% | 0,68% | |
(тест/раствор) | ||
Отношение AUClast | ||
1,97% | 3,42% | |
(тест/раствор) | ||
Отношение AUC∞ | ||
3,86% | 4,49% | |
(тест/раствор) |
N=8, если не указано иное
3. Вывод
(а) PI-1510 и PI-1495 являются сравнимыми. Снижение нагрузки налтрексона в пилюлях (от 1,5% в PI-1495 до 0,7% в PI-1510) не кажется влияющим на высвобождение НТ.
(б) Наблюдали значительное изолирование НТ, в состоянии как натощак (>96%), так и после еды (>95%).
(в) Наблюдаемый пищевой эффект был незначительным в отношении суммарного высвобождения НТ. Однако лаг-период был значительно снижен в присутствии пищи. Были субъекты с множеством пиков высвобождения.
VII. Суммирование высвобождения НТ из всех исследований in vivo
ВА (Cmax) = Относительная биодоступность, основанная на Cmax = отрегулированное по дозе отношение Cmax (NT/KNT пилюля) к Cmax (раствор НТ)
ВА (AUClast) = Относительная биодоступность, основанная на AUClast = отрегулированное по дозе отношение AUClast (NT/KNT пилюля) к AUC (раствор НТ)
ВА (AUCinf)=Относительная биодоступность, основанная на AUCinf = отрегулированное по дозе отношение AUCinf (NT/KNT пилюля)
Суммарное кумулятивное высвобождение НТ in vivo может быть экстраполировано на основании вычислений ВА (AUCinf) из уровней в плазме 6-бета-налтрексола.
ВА (Стах) (%) | ВА (AUClast) (%) | ВА (AUCinf) (%) | |
РОС | |||
PI-1460 натощак | |||
Среднее ± СО | 1,2±0,9 | 5,1±3,1 | |
Интервал | 0,32-2,99 | 1,92-10,65 | |
PI-1461 натощак | |||
Среднее ± СО | 3,1±2,4 | 15,8±11,9 | |
Интервал | 0,7-10,3 | 2,8-49,2 | |
ОПТИМ, #1 | |||
PI-1462 натощак | |||
Среднее ± СО | 9,5±2,8 | 54,6±21,0 | 53,4±20,6 |
Интервал | 5,7-13,0 | 26,3-86,3 | 25,6-84,4 |
PI-1463 натощак | |||
Среднее ± СО | 7,7±3,7 | 36,1±18,2 | 35,0±17,7 |
Интервал | 0,8-12,4 | 3,9-59,2 | 3,8-57,3 |
ОПТИМ, #2 и #3 | |||
PI-1465 | |||
натощак 1 | |||
Среднее ± СО | 4,3±6,2 | 26,6±35,4 | 26,4±35,0 |
Интервал | 0,1-18,6 | 0,1-111,6 | 0,1-110,5 |
натощак 2 | |||
Среднее ± СО | 5,2±3,9 | 25,9±15,7 | 25,2±15,2 |
Интервал | 1,8-10,5 | 9,6-41,5 | 9,4-40,2 |
после еды |
Среднее ± СО | 15,4±12,5 | 58,5±34,6 | 57,6±34,4 |
Интервал | 1,4-31,2 | 11,9-90,6 | 11,5-90,6 |
ВА (Cmax) (%) | ВА (AUClast) (%) | ВА (AUCinf) (%) | |||||
ОПТИМ, #2 и #3 | |||||||
PI-1466 | |||||||
натощак 1 | |||||||
Среднее ± СО | 2,0±2,3 | 11,4±11,8 | 11,3±11,4 | ||||
Интервал | 0,2-5,9 | 1,1-30,0 | 11,1-29,1 | ||||
натощак 2 | |||||||
Среднее ± СО | 3,6±3,9 | 22,9-25,6 | 22,5±24,9 | ||||
Интервал | 0,5-8,6 | 1,8-57,4 | 1,8-56,1 | ||||
после еды | |||||||
Среднее ± СО | 10,9±12,7 | 38,2±40,0 | 37,1±38,9 | ||||
Интервал | 0,3-28,5 | 1,7-90,3 | 1,6-87,7 | ||||
ОПТИМ, #4 | |||||||
PI-1495 | |||||||
натощак | |||||||
Среднее ± СО | 0,5±0,5 | 2,5±2,3 | 2,6±2,4 | ||||
Интервал | 0,1-1,4 | 5,9-0,3 | 0,3-5,7 | ||||
после еды | |||||||
Среднее ± СО | 3,0±6,7 | 10,2±19,4 | 11,3±20,0 | ||||
Интервал | 0,1-19,4 | 0,2-57,0 | 0,2-55,4 | ||||
после еды (субъект 1) | |||||||
Среднее ± СО | 0,6±0,9 | 3,6±4,9 | 4,0±5,0 | ||||
Интервал | 0,1-2,5 | 0,2-13,8 | 0,2-13,4 | ||||
PI-1496 | |||||||
натощак | |||||||
Среднее ± СО | 1,2±0,9 | 7,1±4,6 | 7,0±4,6 | ||||
Интервал | 0,1-2,7 | 0,6-14,2 | 0,6-14,5 | ||||
после еды | |||||||
Среднее ± СО | 2,7±2,9 | 13,4±12,6 | 13,1±12,3 | ||||
Интервал | 0,1-7,6 | 0,1-31,6 | 0,4-30,7 | ||||
ОПТИМ. #5 | |||||||
PI-1510 | |||||||
натощак | |||||||
Среднее | 0,4 | 2,0 | 3,9 | ||||
после еды | |||||||
Среднее | 0,7 | 3,4 | 4,5 |
Хотя настоящее изобретение описано в отношении предпочтительных воплощений, понятно, что специалистам в данной области техники придут в голову его вариации и модификации. Следовательно, подразумевают, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие эквивалентные вариации, которые находятся в пределах объема заявленного изобретения.
Claims (9)
1. Фармацевтическая композиция для лечения боли, содержащая множество многослойных пилюль, включающих
- водорастворимую сердцевину,
- слой антагониста, включающего налтрексон HCl, покрывающий сердцевину,
- слой изолирующего полимера, покрывающий слой антагониста,
- слой агониста, включающего морфин сульфат, покрывающий слой изолирующего полимера,
- оболочку замедленного высвобождения, покрывающую слой агониста, и
- слой агента, регулирующего осмотическое давление, включающего хлорид натрия, расположенный непосредственно под слоем агониста,
где слой изолирующего полимера включает сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония, лаурилсульфат натрия в количестве от 1,6 до 6,3 мас.% по отношению к сополимерам эфиров акриловой и метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония и тальк в количестве от 75 до 125 мас.% по отношению к сополимерам эфиров акриловой и метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония,
где слой агониста включает морфин сульфат и гидроксипропилцеллюлозу, и
где лаурилсульфат натрия содержится в многослойных пилюлях только в слое изолирующего полимера.
- водорастворимую сердцевину,
- слой антагониста, включающего налтрексон HCl, покрывающий сердцевину,
- слой изолирующего полимера, покрывающий слой антагониста,
- слой агониста, включающего морфин сульфат, покрывающий слой изолирующего полимера,
- оболочку замедленного высвобождения, покрывающую слой агониста, и
- слой агента, регулирующего осмотическое давление, включающего хлорид натрия, расположенный непосредственно под слоем агониста,
где слой изолирующего полимера включает сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония, лаурилсульфат натрия в количестве от 1,6 до 6,3 мас.% по отношению к сополимерам эфиров акриловой и метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония и тальк в количестве от 75 до 125 мас.% по отношению к сополимерам эфиров акриловой и метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония,
где слой агониста включает морфин сульфат и гидроксипропилцеллюлозу, и
где лаурилсульфат натрия содержится в многослойных пилюлях только в слое изолирующего полимера.
2. Композиция по п.1, которая высвобождает по меньшей мере 80% налтрексона HCl, как определено через 73 ч с использованием метода, при котором сначала композицию помещают в 500 мл раствора 0,1 н. HCl при 37°С и 100 об/мин на 1 ч, затем композицию помещают в 500 мл 0,05 М фосфатного буфера с рН 7,5 при 37°С и 100 об/мин на 72 ч, и определяют количество высвобожденного налтрексона HCl.
3. Композиция по п.1, где оболочка замедленного высвобождения содержит целлюлозу, полиалкиленгликоль, анионный сополимер на основе метакриловой кислоты и этилакрилата и пластификатор.
4. Композиция по п.1, где в многослойных пилюлях антагонист содержится только в слое антагониста.
5. Композиция по п.1, где в многослойных пилюлях агонист содержится только в слое агониста.
6. Композиция по п.1, в которой единственным агонистом является морфин сульфат.
7. Композиция по п.1, в которой единственным антагонистом является налтрексон HCl.
8. Композиция по п.1, которая после введения человеку после еды создает максимальную концентрацию (Cmax) 6-бета-натрексола в плазме 25 пг/мл.
9. Применение композиции по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения боли.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81494906P | 2006-06-19 | 2006-06-19 | |
US60/814,949 | 2006-06-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009101082A RU2009101082A (ru) | 2010-07-27 |
RU2445077C2 true RU2445077C2 (ru) | 2012-03-20 |
Family
ID=38834070
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009101082/15A RU2445077C2 (ru) | 2006-06-19 | 2007-06-19 | Фармацевтические композиции |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US8158156B2 (ru) |
EP (4) | EP2034975B8 (ru) |
JP (1) | JP5566102B2 (ru) |
KR (3) | KR20150029762A (ru) |
CN (1) | CN101677963B (ru) |
AT (1) | ATE552829T1 (ru) |
AU (4) | AU2007261451A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0714039A8 (ru) |
CA (1) | CA2655835C (ru) |
CY (4) | CY1112868T1 (ru) |
DK (4) | DK2526932T3 (ru) |
ES (4) | ES2385612T3 (ru) |
HK (1) | HK1173980A1 (ru) |
HU (3) | HUE032156T2 (ru) |
IL (2) | IL195834A (ru) |
MX (1) | MX2008016372A (ru) |
NZ (1) | NZ573757A (ru) |
PL (4) | PL2034975T3 (ru) |
PT (4) | PT2526932T (ru) |
RU (1) | RU2445077C2 (ru) |
SI (4) | SI2034975T1 (ru) |
WO (1) | WO2007149438A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200810501B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2620254C1 (ru) * | 2016-01-20 | 2017-05-24 | Русан Фарма Лимитед | Имплантируемые таблетки налтрексона |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2283842T3 (en) | 2000-02-08 | 2015-05-26 | Euro Celtique Sa | Oral opioid agonist formulations secured against forgery |
CA2778114A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
US20030157168A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
PT1551372T (pt) | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados |
MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
DK2316456T3 (en) | 2003-04-29 | 2017-09-11 | Orexigen Therapeutics Inc | Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP3132792B1 (en) * | 2005-11-22 | 2019-09-11 | Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for increasing insulin sensitivity |
WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
EP1810678A1 (de) | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
PT2526932T (pt) | 2006-06-19 | 2017-08-10 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Composição farmacêutica |
US8765178B2 (en) * | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
CA2665726C (en) * | 2006-10-11 | 2016-04-19 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
KR20170077291A (ko) * | 2006-11-09 | 2017-07-05 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 단위 용량 팩키지 |
US20090131466A1 (en) * | 2007-09-04 | 2009-05-21 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical Compositions |
AU2014250614B2 (en) * | 2007-09-04 | 2016-11-10 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | A multilayer pharmaceutical composition comprising an antagonist in a first layer and an agonist in a second layer |
EP2224808A4 (en) * | 2007-12-17 | 2013-11-27 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
WO2009079518A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Alpharma Pharmaceuticals. Llc | Pharmaceutical composition |
AU2014216032B2 (en) * | 2007-12-17 | 2016-11-03 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
AU2015200313B2 (en) * | 2007-12-17 | 2016-12-01 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
CA2709950A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-07-09 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
WO2009079521A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
CA2723307C (en) * | 2008-05-05 | 2017-08-22 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant opioid composition for treating skin lesions |
JP2011521973A (ja) | 2008-05-30 | 2011-07-28 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 内臓脂肪の状態を処置するための方法 |
KR101535701B1 (ko) * | 2008-09-24 | 2015-07-09 | 에보니크 룀 게엠베하 | 에탄올의 영향에 대하여 내성을 갖는 비-오피오이드용 ph-의존성 조절 방출 제약 조성물 |
FR2936709B1 (fr) * | 2008-10-02 | 2012-05-11 | Ethypharm Sa | Comprimes alcoolo-resistants. |
US9056054B2 (en) | 2009-06-25 | 2015-06-16 | Elite Laboratories, Inc. | Abuse resistant oral dosage forms |
AU2011203867B2 (en) | 2010-01-11 | 2015-12-03 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
JP2013523780A (ja) * | 2010-04-02 | 2013-06-17 | オールトランツ インコーポレイティド | オピエートアゴニスト及びアゴニスト−アンタゴニストの乱用抑止性経皮製剤 |
US20130059010A1 (en) * | 2010-05-14 | 2013-03-07 | Ethypharm | Alcohol-resistant oral pharmaceutical form |
MX356801B (es) * | 2010-12-03 | 2018-06-13 | Orexigen Therapeutics Inc | Incremento en la biodisponibilidad de fármacos en la terapia con naltrexona. |
US20120164207A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Gooberman Lance L | Degradable networks for sustained release and controlled release depot drug delivery applications |
ES2581323T3 (es) * | 2010-12-23 | 2016-09-05 | Purdue Pharma Lp | Formas de dosificación oral sólida resistentes a alteraciones |
MX2013008225A (es) | 2011-02-02 | 2013-08-12 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Composicion farmaceutica que comprende agonistas de opioide y antagonista secuestrado. |
BR112014002022A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-21 | Gruenenthal Gmbh | comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata |
PT2736497T (pt) | 2011-07-29 | 2017-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Comprimido resistente a adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco |
US20140294947A1 (en) * | 2011-09-16 | 2014-10-02 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant immediate release formulations |
US9566241B2 (en) | 2012-02-21 | 2017-02-14 | Auburn University | Buprenorphine nanoparticle composition and methods thereof |
ES2802048T3 (es) | 2012-06-06 | 2021-01-15 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Composición para uso en un método para el tratamiento de sobrepeso y obesidad en pacientes con alto riesgo cardiovascular |
JP6031599B2 (ja) | 2012-07-12 | 2016-11-24 | マリンクロッド エルエルシー | 長期放出性、濫用抑止特性薬学的組成物 |
CA2907428A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
WO2015004245A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
JP6539274B2 (ja) | 2013-08-12 | 2019-07-03 | ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ,インコーポレーテッド | 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤 |
US9770514B2 (en) | 2013-09-03 | 2017-09-26 | ExxPharma Therapeutics LLC | Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms |
WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
WO2015065546A2 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Abuse-deterrent dosage forms |
US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
JP6371463B2 (ja) | 2014-07-17 | 2018-08-08 | ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ,インコーポレーテッド | 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形 |
EP3207923B1 (en) * | 2014-10-14 | 2019-09-04 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adhesive patch |
US20160106737A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-21 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form |
JP6696994B2 (ja) | 2014-12-08 | 2020-05-20 | クレシオ・バイオサイエンシズ・リミテッド | 即放性乱用抑止性顆粒剤形 |
US9745820B2 (en) * | 2015-04-28 | 2017-08-29 | Thru Tubing Solutions, Inc. | Plugging device deployment in subterranean wells |
WO2017027778A1 (en) | 2015-08-13 | 2017-02-16 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Calcium alginate dosage formulations, and methods of making and using thereof |
US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
US9849125B1 (en) | 2015-11-03 | 2017-12-26 | Banner Lifie Sciences LLC | Anti-overingestion dosage forms |
EP3210630A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-08-30 | G.L. Pharma GmbH | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions |
EP3210596A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-08-30 | G.L. Pharma GmbH | Abuse-deterrent pharmaceutical composition |
EP3231420A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-10-18 | G.L. Pharma GmbH | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions |
US20170312226A1 (en) * | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Ascent Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical dosage forms |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
US10687192B2 (en) * | 2016-12-08 | 2020-06-16 | Parallel Wireless, Inc. | Dynamic public warning system for in-vehicle eNodeB |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
US10624856B2 (en) | 2018-01-31 | 2020-04-21 | Dharma Laboratories LLC | Non-extractable oral solid dosage forms |
CN108283626B (zh) * | 2018-02-06 | 2021-02-26 | 江苏长泰药业有限公司 | 一种阻断药物释放的膜及其制备 |
US11324707B2 (en) | 2019-05-07 | 2022-05-10 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
CN114081934B (zh) * | 2022-01-20 | 2022-04-12 | 江西省中医药研究院 | 中药组合物及其质量检测方法 |
Family Cites Families (332)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2770569A (en) | 1952-08-01 | 1956-11-13 | Hoffmann La Roche | Analgesic compositions |
GB751767A (en) | 1953-01-21 | 1956-07-04 | Merck & Co Inc | Improvements in antitussive compositions |
GB769517A (en) | 1953-10-20 | 1957-03-06 | Merck & Co Inc | Analgesic compositions |
US2779569A (en) * | 1954-03-16 | 1957-01-29 | Golden W Gills | Sectionalized mast hoist apparatus |
GB791644A (en) | 1955-04-20 | 1958-03-05 | Nicholas Pty Ltd | Barbiturate pharmaceutical preparations |
GB808269A (en) | 1956-10-10 | 1959-01-28 | Nicholas Pty Ltd | Barbiturate pharmaceutical preparations |
US3852058A (en) | 1957-05-27 | 1974-12-03 | Monsanto Co | Herbicidal compositions and methods |
US2945049A (en) | 1959-05-25 | 1960-07-12 | Gen Mills Inc | Salts of basic amino acids and linoleic acid |
US2981641A (en) | 1960-01-21 | 1961-04-25 | Stauffer Chemical Co | Tobacco products |
US3071509A (en) | 1961-03-09 | 1963-01-01 | Stauffer Chemical Co | N-alkyl-nornicotine:nicotine antagonist |
US3493657A (en) | 1961-03-14 | 1970-02-03 | Mozes Juda Lewenstein | Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine |
US3332950A (en) | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
US3993073A (en) | 1969-04-01 | 1976-11-23 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
US3860619A (en) * | 1969-05-09 | 1975-01-14 | Novo Terapeutisk Labor As | Sulphonylurea derivatives |
US3689574A (en) | 1970-04-28 | 1972-09-05 | Exxon Research Engineering Co | 3,4,5-trimethylcyclohexanol |
US3773955A (en) | 1970-08-03 | 1973-11-20 | Bristol Myers Co | Analgetic compositions |
US3879555A (en) | 1970-11-16 | 1975-04-22 | Bristol Myers Co | Method of treating drug addicts |
US3676557A (en) | 1971-03-02 | 1972-07-11 | Endo Lab | Long-acting narcotic antagonist formulations |
GB1390772A (en) | 1971-05-07 | 1975-04-16 | Endo Lab | Oral narcotic composition |
US3965256A (en) | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3971725A (en) | 1972-11-06 | 1976-07-27 | Colgate-Palmolive Company | 2-Mercaptoquinoxaline-1-oxides, salts thereof and 2-(1-oxoquinoxalinyl)disulfides in detergent compositions |
US3980766A (en) | 1973-08-13 | 1976-09-14 | West Laboratories, Inc. | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
US3916889A (en) | 1973-09-28 | 1975-11-04 | Sandoz Ag | Patient ventilator apparatus |
US3966940A (en) | 1973-11-09 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions |
GB1478759A (en) | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4036228A (en) | 1975-09-11 | 1977-07-19 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with gas generating means |
US4048181A (en) | 1975-11-06 | 1977-09-13 | Colgate-Palmolive Company | Derivatives of mercaptopyridine-1-oxide |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
US4111201A (en) | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility |
US4111202A (en) | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
US4176186A (en) | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
US4237140A (en) | 1979-05-18 | 1980-12-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen |
US4293539A (en) | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
IE49324B1 (en) | 1979-12-19 | 1985-09-18 | Euro Celtique Sa | Controlled release compositions |
US4457933A (en) | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
US4327725A (en) | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US4366159A (en) | 1981-09-08 | 1982-12-28 | Michael Richard Magruder | Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia |
US4401672A (en) | 1981-10-13 | 1983-08-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Non-addictive narcotic antitussive preparation |
US4608376A (en) | 1981-10-16 | 1986-08-26 | Carolyn McGinnis | Opiate agonists and antagonists |
DK150008C (da) | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
US4987136A (en) | 1982-03-16 | 1991-01-22 | The Rockefeller University | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
DE3381877D1 (de) | 1982-03-16 | 1990-10-18 | Univ Rockefeller | Verwendung von opium antagonisten zur herstellung von arzneimitteln zur behebung gastro-intestinaler stoerungen. |
US4424205A (en) | 1982-03-18 | 1984-01-03 | The Procter & Gamble Company | Hydroxyphenylacetamides having analgesic and anti-irritant activity |
US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
US4451470A (en) | 1982-07-06 | 1984-05-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans |
US4519801A (en) | 1982-07-12 | 1985-05-28 | Alza Corporation | Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer |
US4803208A (en) | 1982-09-30 | 1989-02-07 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Opiate agonists and antagonists |
JPS59122425U (ja) | 1983-02-08 | 1984-08-17 | カルソニックカンセイ株式会社 | 軸受 |
US4576604A (en) | 1983-03-04 | 1986-03-18 | Alza Corporation | Osmotic system with instant drug availability |
US4612008A (en) | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
GB8332556D0 (en) | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4681897A (en) | 1984-01-16 | 1987-07-21 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia |
US4783456A (en) | 1984-03-02 | 1988-11-08 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | Method of preventing withdrawal symptoms associated with the cessation or reduction of tobacco smoking |
US4795327A (en) * | 1984-03-26 | 1989-01-03 | Forest Laboratories, Inc. | Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants |
US5266574A (en) | 1984-04-09 | 1993-11-30 | Ian S. Zagon | Growth regulation and related applications of opioid antagonists |
US4588580B2 (en) | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
US4626539A (en) | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
DE3434946A1 (de) | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
US4573995A (en) | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
GB8430346D0 (en) | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4597961A (en) | 1985-01-23 | 1986-07-01 | Etscorn Frank T | Transcutaneous application of nicotine |
ATE61935T1 (de) | 1985-02-07 | 1991-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
ZA861211B (en) | 1985-02-25 | 1987-10-28 | Lilly Co Eli | Analgesic composition |
US4806341A (en) | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
GB8514665D0 (en) | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
US5189064A (en) | 1985-07-22 | 1993-02-23 | Matrix Technologies, Inc. | Treatment of ***e addiction |
FR2585246A1 (fr) | 1985-07-26 | 1987-01-30 | Cortial | Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee |
US4655766A (en) | 1985-08-01 | 1987-04-07 | Alza Corporation | Fluid imbibing pump with self-regulating skin patch |
GB8521350D0 (en) | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
DE3687575T2 (de) | 1985-09-06 | 1993-07-01 | Baker Norton Pharma | Verwendung von 6-methylen-6-desoxy-n-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin. |
US4760069A (en) | 1985-09-23 | 1988-07-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
US4889860A (en) | 1985-09-23 | 1989-12-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
US4935429A (en) | 1985-10-25 | 1990-06-19 | Dackis Charles A | Method of treating psychostimulant addiction |
US4730048A (en) | 1985-12-12 | 1988-03-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Gut-selective opiates |
US4764378A (en) | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
US4719215A (en) | 1986-03-07 | 1988-01-12 | University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US4861781A (en) | 1986-03-07 | 1989-08-29 | The University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US4846199A (en) | 1986-03-17 | 1989-07-11 | The Regents Of The University Of California | Smoking of regenerated tobacco smoke |
US5316759A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
ATE107857T1 (de) | 1986-06-10 | 1994-07-15 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein. |
US4769372A (en) | 1986-06-18 | 1988-09-06 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US4785000A (en) | 1986-06-18 | 1988-11-15 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
CH669523A5 (ru) | 1986-06-25 | 1989-03-31 | Mepha Ag | |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4861598A (en) | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
IN165717B (ru) | 1986-08-07 | 1989-12-23 | Battelle Memorial Institute | |
US5356900A (en) | 1986-10-07 | 1994-10-18 | Bernard Bihari | Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist |
GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US4806543A (en) | 1986-11-25 | 1989-02-21 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method and compositions for reducing neurotoxic injury |
GB8628728D0 (en) | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
US4992464A (en) * | 1987-02-10 | 1991-02-12 | Abbott Laboratories | Heteroaryl N-hydroxy amides and ureas with polar substituents as 5-lipoxygenase inhibitors |
GB8705083D0 (en) | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
US4871546A (en) | 1987-06-29 | 1989-10-03 | Sandoz Pharm. Corp. | Gastrointestinal protective coating formulations |
GB8728294D0 (en) | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
JP2643222B2 (ja) * | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US4873076A (en) | 1988-04-29 | 1989-10-10 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method of safely providing anesthesia or conscious sedation |
GB8813064D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Euro Celtique Sa | Controlled release dosage forms having defined water content |
US4882335A (en) | 1988-06-13 | 1989-11-21 | Alko Limited | Method for treating alcohol-drinking response |
EP0352361A1 (en) | 1988-07-29 | 1990-01-31 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US4939149A (en) | 1988-10-24 | 1990-07-03 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Resiniferatoxin and analogues thereof to cause sensory afferent C-fiber and thermoregulatory desensitization |
US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
CA2002492A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
US5202128A (en) | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5330766A (en) | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5102887A (en) | 1989-02-17 | 1992-04-07 | Arch Development Corporation | Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent |
US5021053A (en) | 1989-07-14 | 1991-06-04 | Alza Corporation | Oral osmotic device with hydrogel driving member |
US5096715A (en) | 1989-11-20 | 1992-03-17 | Alko Ltd. | Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist |
US5075341A (en) | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for ***e abuse |
US5219858A (en) | 1990-03-27 | 1993-06-15 | Parnell Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for effecting withdrawal from drug dependency |
US5086058A (en) | 1990-06-04 | 1992-02-04 | Alko Ltd. | Method for treating alcoholism with nalmefene |
US5151093A (en) | 1990-10-29 | 1992-09-29 | Alza Corporation | Osmotically driven syringe with programmable agent delivery |
FR2669336B1 (fr) | 1990-11-20 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
HU208633B (en) | 1991-02-04 | 1993-12-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression |
GB9104854D0 (en) | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Sustained release compositions |
US5208037A (en) | 1991-04-22 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights |
US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
US5403595A (en) | 1991-05-07 | 1995-04-04 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
US5198229A (en) | 1991-06-05 | 1993-03-30 | Alza Corporation | Self-retaining gastrointestinal delivery device |
US5149538A (en) | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
DE4123106A1 (de) | 1991-07-09 | 1993-01-14 | Schering Ag | Arzneimittel zur behandlung von entzugssymptomen |
KR100221695B1 (ko) | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
ATE169498T1 (de) | 1991-09-06 | 1998-08-15 | Mcneilab Inc | Zusammensetzung, die eine tramadol-verbindung und acetaminophen enthält, und ihre verwendung |
US5215758A (en) | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
US5225440A (en) | 1991-09-13 | 1993-07-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase |
US5226331A (en) | 1991-10-03 | 1993-07-13 | General Electric Company | Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5286493A (en) | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US7070806B2 (en) | 1992-01-27 | 2006-07-04 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
GB9202464D0 (en) | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
GB9203689D0 (en) | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB9204354D0 (en) | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Biokine Tech Ltd | Compounds for medicinal use |
SE9201239D0 (sv) | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
CA2138026C (en) | 1992-06-22 | 2003-09-09 | Eckard Weber | Novel 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and uses therefor as glycine receptor antagonists |
US5352680A (en) | 1992-07-15 | 1994-10-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence |
CA2141582C (en) | 1992-08-05 | 2003-09-30 | Angelo Mario Morella | Pelletised pharmaceutical composition |
US5256669A (en) | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
JP3253083B2 (ja) | 1992-08-20 | 2002-02-04 | イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | レーザー放射線を使用して配向した重合体基質の微細構造表面を得る方法 |
JPH08504189A (ja) | 1992-09-21 | 1996-05-07 | キン、ボーイ | 低/非たんでき性オピオイド鎮痛剤の確認及び使用方法 |
US5472943A (en) | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
US5580876A (en) | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US5633259A (en) | 1992-09-21 | 1997-05-27 | United Biomedical, Inc. | Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction |
US5512578A (en) | 1992-09-21 | 1996-04-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists |
US5869097A (en) | 1992-11-02 | 1999-02-09 | Alza Corporation | Method of therapy comprising an osmotic caplet |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5376384A (en) | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
US5507277A (en) | 1993-01-29 | 1996-04-16 | Aradigm Corporation | Lockout device for controlled release of drug from patient-activateddispenser |
US5585348A (en) | 1993-02-10 | 1996-12-17 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia |
US5352683A (en) | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
US5656291A (en) | 1994-03-16 | 1997-08-12 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Controlled release preparation |
NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
US5457208A (en) | 1993-06-21 | 1995-10-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Kappa opioid receptor antagonists |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4325465B4 (de) | 1993-07-29 | 2004-03-04 | Zenz, Michael, Prof. Dr.med. | Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie |
US5362496A (en) | 1993-08-04 | 1994-11-08 | Pharmetrix Corporation | Method and therapeutic system for smoking cessation |
GB9319568D0 (en) | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and usages |
EP1442745A1 (en) | 1993-10-07 | 2004-08-04 | Euro-Celtique | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US6210714B1 (en) | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5376662A (en) | 1993-12-08 | 1994-12-27 | Ockert; David M. | Method of attenuating nerve injury induced pain |
US5834477A (en) | 1993-12-08 | 1998-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Opiate analgesic formulation with improved safety |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
US5451408A (en) | 1994-03-23 | 1995-09-19 | Liposome Pain Management, Ltd. | Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs |
US5475995A (en) | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
US6077533A (en) | 1994-05-25 | 2000-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Powder-layered oral dosage forms |
US5411745A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
JPH07330606A (ja) * | 1994-06-08 | 1995-12-19 | Towa Yakuhin Kk | ニカルジピン持続性製剤用顆粒 |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5529787A (en) | 1994-07-07 | 1996-06-25 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5593994A (en) | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
US6103734A (en) | 1994-11-04 | 2000-08-15 | Legarda Ibanez; Juan Jose | Drug combination as a medicament to suppress the dependence of individuals to opiates |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
MX9703988A (es) | 1994-12-12 | 1998-02-28 | Omeros Med Sys Inc | SOLUCIaN Y MÉTODO DE IRRIGACIaN PARA LA INHIBICIaN DEL DOLOR, LA INFLAMACIaN Y ES ESPASMO. |
GB9426102D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Merck Sharp & Dohme | Pharmacuetical compositions |
US6156343A (en) | 1994-12-27 | 2000-12-05 | Akzo Nobel N.V. | Controlled release preparation |
US5834024A (en) | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
US5585115A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5578725A (en) | 1995-01-30 | 1996-11-26 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5942241A (en) | 1995-06-09 | 1999-08-24 | Euro-Celtique, S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
GB9517883D0 (en) | 1995-09-01 | 1995-11-01 | Euro Celtique Sa | Improved pharmaceutical ion exchange resin composition |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
AUPN605795A0 (en) * | 1995-10-19 | 1995-11-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Analgesic pharmaceutical composition |
AU1128297A (en) | 1995-12-06 | 1997-06-27 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
FR2742660B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
IT1282650B1 (it) | 1996-02-19 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici |
PL188919B1 (pl) | 1996-03-08 | 2005-05-31 | Nycomed Danmark As | Doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu oraz sposób wytwarzania jednostki dawkowania doustnej multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu |
DK0914097T3 (da) | 1996-03-12 | 2002-04-29 | Alza Corp | Sammensætning og doseringsform omfattende opioid antagonist |
US6103258A (en) | 1996-04-12 | 2000-08-15 | Simon; David Lew | Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
US20040024006A1 (en) | 1996-05-06 | 2004-02-05 | Simon David Lew | Opioid pharmaceutical compositions |
AUPN969796A0 (en) * | 1996-05-07 | 1996-05-30 | F.H. Faulding & Co. Limited | Taste masked liquid suspensions |
DE69726729T2 (de) | 1996-05-20 | 2004-12-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fungizide mittel mit verbesserter bioverfügbarkeit |
US6149940A (en) | 1996-08-29 | 2000-11-21 | Synthelabo | Tablet with controlled release of alfuzosine chlorhydrate |
JPH10130142A (ja) | 1996-10-31 | 1998-05-19 | Zensei Yakuhin Kogyo Kk | 放出持続型圧縮製剤 |
DE19651551C2 (de) | 1996-12-11 | 2000-02-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung |
WO1998035679A1 (de) | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Gödecke Aktiengesellschaft | Stabilisierung von naloxonhydrochlorid |
DE29719704U1 (de) | 1997-02-14 | 1998-01-22 | Goedecke Ag | Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
DE19710008A1 (de) | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
US5780479A (en) | 1997-04-04 | 1998-07-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders |
US6551616B1 (en) * | 1997-04-11 | 2003-04-22 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
US5919473A (en) | 1997-05-12 | 1999-07-06 | Elkhoury; George F. | Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant |
US7056532B1 (en) | 1997-06-13 | 2006-06-06 | Univ. Nebraska Bd. of Regents | Compositions for delivery of biological agents and methods for the preparation thereof |
EP1009387B1 (en) | 1997-07-02 | 2006-04-12 | Euro-Celtique S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
US5972954A (en) | 1997-11-03 | 1999-10-26 | Arch Development Corporation | Use of methylnaltrexone and related compounds |
EP0913152B1 (de) | 1997-11-03 | 2001-12-19 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum |
JP4221068B2 (ja) | 1997-12-17 | 2009-02-12 | 興和創薬株式会社 | テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法 |
ATE323491T1 (de) | 1997-12-22 | 2006-05-15 | Euro Celtique Sa | Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
BR9813826A (pt) | 1997-12-22 | 2000-10-10 | Euro Celtique Sa | Potencial de uso abusivo de administração oral de opióide analgésico |
EA004049B1 (ru) | 1998-11-10 | 2003-12-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Пиримидины, ингибирующие репликацию вич |
FR2787715B1 (fr) | 1998-12-23 | 2002-05-10 | Synthelabo | Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
AU2879100A (en) | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
US6765010B2 (en) | 1999-05-06 | 2004-07-20 | Pain Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects |
US20040258750A1 (en) | 1999-06-28 | 2004-12-23 | Gerard Alaux | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
FR2795961B1 (fr) | 1999-07-09 | 2004-05-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation |
US20030118641A1 (en) | 2000-07-27 | 2003-06-26 | Roxane Laboratories, Inc. | Abuse-resistant sustained-release opioid formulation |
IL148801A0 (en) | 1999-09-24 | 2002-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral compositions |
JP2003513045A (ja) | 1999-11-01 | 2003-04-08 | ロデバ・リミテッド | 便秘及び過敏性大腸症候群を治療・処置するための組成物 |
JP2003528819A (ja) | 1999-11-29 | 2003-09-30 | アドラー コーポレーション | オピオイドおよびそのアンタゴニストに関する新規方法および組成物 |
WO2001052851A1 (en) | 2000-01-22 | 2001-07-26 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
DK2283842T3 (en) | 2000-02-08 | 2015-05-26 | Euro Celtique Sa | Oral opioid agonist formulations secured against forgery |
US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
US20010049375A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-12-06 | Wolfgang Sadee | Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse |
US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
US20040024004A1 (en) | 2001-05-04 | 2004-02-05 | Sherman Barry M. | Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists |
WO2001085257A2 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Pain Therapeutics, Inc. | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
US6525062B2 (en) | 2000-06-09 | 2003-02-25 | The Regents Of The University Of California | Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists |
ATE431826T1 (de) | 2000-10-23 | 2009-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | In der 4-stellung substituierte 5,6-dihydro-4h- pyrroloä1,2-aü ä1,4ü benzodiazepine als fungizide |
EP2062573B1 (en) | 2001-05-01 | 2011-11-16 | Euro-Celtique S.A. | Abuse resistant opioid containing transdermal systems |
ATE493130T1 (de) | 2001-05-11 | 2011-01-15 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
CA2778114A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
ATE456097T1 (de) | 2001-05-22 | 2010-02-15 | Euro Celtique Sa | Behälter und verfahren zum abgeben transdermaler dosierungsformen |
WO2002094172A2 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Euro-Celtique | Compartmentalized dosage form |
US20030064122A1 (en) * | 2001-05-23 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin |
WO2003002100A1 (en) | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
BR0205721A (pt) | 2001-07-06 | 2003-09-30 | Endo Pharmaceuticals Inc | Formulações de oximorfona de liberação controlada |
MXPA04000584A (es) | 2001-07-18 | 2004-04-20 | Euro Celtique Sa | COMBINACIONES FARMACeUTICAS DE OXICODONA Y NALOXONA. |
US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
PT1414451E (pt) | 2001-08-06 | 2009-07-31 | Euro Celtique Sa | Formulações agonistas de opióides com antagonista libertável e sequestrado |
US7141250B2 (en) | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
US7144587B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20030049317A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Lindsay David R. | Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations |
US20030059397A1 (en) * | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Lyn Hughes | Dosage forms |
US20030068276A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Lyn Hughes | Dosage forms |
EP1429730A4 (en) | 2001-09-26 | 2010-06-16 | Penwest Pharmaceuticals Compan | OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL |
US7163696B2 (en) * | 2001-10-11 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical formulations |
WO2003082204A2 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained-release gel coated compositions |
MXPA04010612A (es) * | 2002-04-23 | 2005-07-14 | Alza Corp | Sistemas analgesicos transdermicos con potencial reducido de abuso. |
AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
WO2005007135A1 (en) * | 2002-08-15 | 2005-01-27 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical compositions |
PT1551372T (pt) * | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados |
US20050020613A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-01-27 | Alpharma, Inc. | Sustained release opioid formulations and method of use |
US8623412B2 (en) | 2002-09-23 | 2014-01-07 | Elan Pharma International Limited | Abuse-resistant pharmaceutical compositions |
US20050191244A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-09-01 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-resistant pharmaceutical dosage form |
US20040110781A1 (en) | 2002-12-05 | 2004-06-10 | Harmon Troy M. | Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components |
AU2003296954A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | The Regents Of The University Of California | Analgesic combination comprising nalbuphine |
US7524515B2 (en) | 2003-01-10 | 2009-04-28 | Mutual Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical safety dosage forms |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
DK2316456T3 (en) * | 2003-04-29 | 2017-09-11 | Orexigen Therapeutics Inc | Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion |
US8790689B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
AU2004242947B2 (en) | 2003-05-28 | 2010-04-29 | Eisai Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP |
CN100588391C (zh) | 2003-08-12 | 2010-02-10 | 恩德制药公司 | 抗药物滥用的单个长效缓释片剂 |
US20050245557A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-11-03 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain |
DE10353186A1 (de) | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz |
DE10353196A1 (de) | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
PL1691892T3 (pl) * | 2003-12-09 | 2007-07-31 | Euro Celtique Sa | Odporna na fizyczne manipulowanie, współwytłaczana postać dawkowania zawierająca środek aktywny i środek przeciwdziałający oraz sposób wytwarzania tej postaci |
EP1541121B1 (en) * | 2003-12-11 | 2007-03-21 | Rohm And Haas Company | System and process for releasing encapsulated active ingredients |
US20050142203A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Grant Heinicke | Oral dosage formulations of active pharmaceutical ingredients and methods of preparing the same |
WO2005079752A2 (en) | 2004-02-11 | 2005-09-01 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
LT2351555T (lt) * | 2004-02-23 | 2016-12-27 | Euro-Celtique S.A. | Piktnaudžiavimui atspari priemonė, skirta transderminiam opoido įvedimui |
EP2455067B1 (en) | 2004-05-04 | 2016-10-12 | Innophos, Inc. | Directly compressible tricalcium phosphate |
WO2006032869A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Dna-pk inhibitors |
US20060069263A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Irina Gribun | Process for the reduction of (S)-2-amino-6-propionamido-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-thiazole |
US20060099259A1 (en) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Grant Heinicke | Propranolol formulations |
US20060099258A1 (en) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Grant Heinicke | Propranolol formulations |
US20060110327A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-05-25 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
DE502005005097D1 (de) | 2005-02-17 | 2008-10-02 | Europ High Temperature Superco | Verfahren zur Herstellung biaxial orientierter Dünnschichten |
US20060204575A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Hengsheng Feng | Amphetamine formulations |
WO2006124749A2 (en) | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Alza Corporation | Multilayer drug delivery system with barrier against antagonist exposure |
WO2006130471A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | The use delta opioid receptor agonists and/or inverse agonists to inhibit the consumption of substances of abuse |
US20070020339A1 (en) | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Pharmorx Inc. | Compositions and methods for controlling abuse of medications |
US8329744B2 (en) | 2005-11-02 | 2012-12-11 | Relmada Therapeutics, Inc. | Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof |
EP1976488A4 (en) | 2006-01-12 | 2010-02-10 | Wockhardt Ltd | ALFUZOSIN PROLONGED RELEASE PREPARATIONS |
US20070185145A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Royds Robert B | Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same |
US20070243245A1 (en) | 2006-04-17 | 2007-10-18 | Actavis Group Ptc Hf | Oral Dosage Formulations, Methods of Preparing the Same, and Methods of Reducing Food Effects on Drug Release |
US20070243250A1 (en) | 2006-04-17 | 2007-10-18 | Actavis Group Ptc Hf | Oral Dosage Formulations and Methods of Preparing the Same |
WO2007145863A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-21 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
PT2526932T (pt) | 2006-06-19 | 2017-08-10 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Composição farmacêutica |
US8765178B2 (en) | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
WO2008011595A2 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Lab International Srl | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
CA2665726C (en) | 2006-10-11 | 2016-04-19 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US20080318994A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
US20080318993A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
US20090131466A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-05-21 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical Compositions |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
US20100151014A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
EP2224808A4 (en) | 2007-12-17 | 2013-11-27 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
-
2007
- 2007-06-19 PT PT121636260T patent/PT2526932T/pt unknown
- 2007-06-19 HU HUE12153443A patent/HUE032156T2/en unknown
- 2007-06-19 DK DK12163626.0T patent/DK2526932T3/en active
- 2007-06-19 SI SI200730929T patent/SI2034975T1/sl unknown
- 2007-06-19 EP EP07809672A patent/EP2034975B8/en not_active Not-in-force
- 2007-06-19 PL PL07809672T patent/PL2034975T3/pl unknown
- 2007-06-19 KR KR20157004494A patent/KR20150029762A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-06-19 DK DK07809672.4T patent/DK2034975T3/da active
- 2007-06-19 ES ES07809672T patent/ES2385612T3/es active Active
- 2007-06-19 EP EP12163626.0A patent/EP2526932B1/en not_active Not-in-force
- 2007-06-19 PT PT07809672T patent/PT2034975E/pt unknown
- 2007-06-19 DK DK12153443.2T patent/DK2484346T3/en active
- 2007-06-19 WO PCT/US2007/014282 patent/WO2007149438A2/en active Application Filing
- 2007-06-19 PL PL12153443T patent/PL2484346T3/pl unknown
- 2007-06-19 AT AT07809672T patent/ATE552829T1/de active
- 2007-06-19 EP EP13154883.6A patent/EP2719378B1/en not_active Not-in-force
- 2007-06-19 JP JP2009516543A patent/JP5566102B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 ES ES12163626.0T patent/ES2636657T3/es active Active
- 2007-06-19 KR KR1020147011462A patent/KR20140079441A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-06-19 ES ES13154883.6T patent/ES2600141T3/es active Active
- 2007-06-19 AU AU2007261451A patent/AU2007261451A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-19 PT PT121534432T patent/PT2484346T/pt unknown
- 2007-06-19 RU RU2009101082/15A patent/RU2445077C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-19 HU HUE12163626A patent/HUE033058T2/hu unknown
- 2007-06-19 BR BRPI0714039A patent/BRPI0714039A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-19 SI SI200731914A patent/SI2484346T1/sl unknown
- 2007-06-19 SI SI200731832A patent/SI2719378T1/sl unknown
- 2007-06-19 ES ES12153443.2T patent/ES2622576T3/es active Active
- 2007-06-19 NZ NZ573757A patent/NZ573757A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-19 CA CA2655835A patent/CA2655835C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 HU HUE13154883A patent/HUE031590T2/en unknown
- 2007-06-19 DK DK13154883.6T patent/DK2719378T3/en active
- 2007-06-19 SI SI200731942A patent/SI2526932T1/sl unknown
- 2007-06-19 MX MX2008016372A patent/MX2008016372A/es active IP Right Grant
- 2007-06-19 CN CN2007800303040A patent/CN101677963B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 KR KR1020097000449A patent/KR101486228B1/ko active IP Right Grant
- 2007-06-19 PL PL12163626T patent/PL2526932T3/pl unknown
- 2007-06-19 PT PT131548836T patent/PT2719378T/pt unknown
- 2007-06-19 EP EP12153443.2A patent/EP2484346B1/en not_active Not-in-force
- 2007-06-19 US US11/820,499 patent/US8158156B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-19 PL PL13154883T patent/PL2719378T3/pl unknown
-
2008
- 2008-12-10 IL IL195834A patent/IL195834A/en active IP Right Grant
- 2008-12-11 ZA ZA2008/10501A patent/ZA200810501B/en unknown
-
2009
- 2009-03-06 US US12/399,918 patent/US7682633B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-06 US US12/399,923 patent/US7682634B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-02-22 US US12/710,016 patent/US8877247B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-02-13 US US13/371,760 patent/US8846104B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-23 US US13/427,986 patent/US20120189705A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-13 CY CY20121100539T patent/CY1112868T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-01 HK HK13101423.0A patent/HK1173980A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-11-15 AU AU2013257508A patent/AU2013257508B2/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-10-01 US US14/503,781 patent/US20150024058A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-19 IL IL235150A patent/IL235150A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-05-03 US US15/145,717 patent/US20170056329A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-04 AU AU2016238844A patent/AU2016238844A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-10 CY CY20161100999T patent/CY1118077T1/el unknown
-
2017
- 2017-03-22 CY CY20171100365T patent/CY1118982T1/el unknown
- 2017-07-24 CY CY20171100789T patent/CY1119334T1/el unknown
-
2018
- 2018-01-22 US US15/876,589 patent/US20190314289A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-16 AU AU2018201915A patent/AU2018201915A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
C.K.BROWN, «Acceptable Analytical Practices for Dissolution Testing of Poorly Soluble Compounds» Pharmaceutical Technology, 2004, [онлайн]. FANG ZHAO «Effect of Sodium Lauryl Sulfate in Dissolution Media on Dissolution of Hard Gelatin Capsule Shells» Pharmaceutical Research, Vol.21, №1, 2004, с.144-148 [онлайн]. [US 5866164 А 02.02.1999. BASHAR M. AL-TAANI «Effect of Microenvironment pH of Swellable and Erodable Buffered Matrices on the Release Characteristics of Diclofenac Sodium» AAPS PharmSciTech. 2003; 4(3): article 43, введение [онлайн]. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2620254C1 (ru) * | 2016-01-20 | 2017-05-24 | Русан Фарма Лимитед | Имплантируемые таблетки налтрексона |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2445077C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
CA2665726C (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130212 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200620 |