JPH07330606A

JPH07330606A - ニカルジピン持続性製剤用顆粒

Info

Publication number: JPH07330606A
Application number: JP15156194A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Maeyama; 茂前山; Hisashi Nakagawa; 久中川
Original assignee: Towa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Towa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-06-08
Filing date: 1994-06-08
Publication date: 1995-12-19

Abstract

(57)【要約】【目的】ニカルジピン結晶の無定形化工程を要するこ
となく製造できる、ニカルジピンの腸溶性の持続性顆粒
を提供すること。【構成】ニカルジピン又はその塩の結晶と腸溶性基剤
とを含んでなる層によってショ糖又は結晶セルロース等
よりなる小粒子状の核を被覆してなる、ニカルジピン持
続性製剤用顆粒。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ニカルジピン〔化学
名：2,6 −ジメチル−４−（３’−ニトロフェニル）−
1,4 −ジヒドロピリジン−3,5 −ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチルエステル〕又はその塩を含む持続性製剤用
顆粒に関する。

【０００２】

【従来の技術】ニカルジピンは、冠血管拡張作用及び脳
血管拡張作用を有しており、狭心症及び脳血管障害の治
療薬として知られている。この種の作用の薬剤には持続
性を持たせることが好ましい。持続性の経口製剤とする
ためには製剤を腸溶性とする必要があるが、ニカルジピ
ン及びその塩は結晶の状態では弱酸性及び中性の液に難
溶性であるため、そのような酸性度である腸内では非常
に溶解しにくい。このためニカルジピンの腸管からのバ
イオアベイラビリティーは極めて低くなり十分な有効血
中濃度が得られないため、ニカルジピン又はその塩の結
晶を用いて持続性の製剤を製造するのは困難であった。

【０００３】このため従来より、持続性のニカルジピン
製剤を得るには、例えば、（ａ）ニカルジピンを、ヒド
ロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース等、更に所望により、ポリエチレ
ングリコールや界面活性剤等と共に、水又は有機溶媒に
一旦溶解した後、溶媒を除去して得られる固形物を必要
により粉砕しこれにポリエチレンオキサイドを加える等
の方法（特開昭56−49314 号）、（ｂ）必要により粉砕
助剤を用いつつ、結晶をボールミル等で研磨粉砕するこ
とによって無定形としたニカルジピンを用いる方法（特
開昭56−133217号）、また（ｃ）ニカルジピン又はその
塩と、腸溶性基剤及び／又は胃溶性基剤とそして界面活
性剤とを有機溶媒に溶解して製した溶液を、小粒子状核
に噴霧被覆することによって得られる、無定形ニカルジ
ピンを被覆してなる顆粒を用いる方法（特開昭58−1164
14号）等が知られていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記
（ａ）又は（ｃ）の方法では、大量の溶媒を必要とし溶
媒の除去に長時間を要するか、又は塩化メチレン等の毒
性の強い溶媒を使用するためやはり溶媒の完全な除去に
時間を要し、加えてそのような有毒な溶媒の使用による
環境汚染を防止するための管理が必要であった。

【０００５】また、上記（ｂ）の方法では、ニカルジピ
ンを無定形にするための粉砕に時間がかかるのみなら
ず、投与後、有効血中濃度に達するまでにかなりの時間
を要し然も有効血中濃度が十分維持されないという欠点
があった。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、ニカルジピ
ン又はその塩は、結晶のまま（すなわち無定形にするこ
となく）これを、例えば砂糖、結晶セルロース等の小粒
子よりなる核の上に腸溶性基剤と共に被覆すれば、腸内
の酸性度のような弱酸性又は中性の液に非常によく溶解
するようになることを見出し、それに基づき本発明のニ
カルジピンの持続性製剤用顆粒を完成した。

【０００７】すなわち本発明は、ニカルジピン（又はそ
の塩）の結晶と腸溶性基剤とを含んでなる層によって小
粒子状の核を被覆してなるニカルジピンの持続性製剤用
顆粒、及び、該顆粒を、腸溶性基剤又は水溶性乃至水膨
潤性基剤を含んでなる層によって更に被覆してなるニカ
ルジピンの持続性製剤用顆粒である。

【０００８】核を形成すべき小粒子としての適当な素材
の例としては、例えば炭水化物よりなる小粒子、特に、
ショ糖、結晶セルロース〔例えばアビセル（商品名）：
旭化成工業〕、ショ糖−澱粉混合物、結晶セルロース−
乳糖混合物よりなる粒子が挙げられる。ショ糖では、例
えばノンパレイル〔Nonpareil （商品名）：フロイント
産業）が特に好ましい例として挙げられる。本発明の顆
粒において、ニカルジピンの溶解性に関しては、該小粒
子の粒径に特に制限はない。例えば、カプセルに充填す
る場合には、250 〜1500μｍ程度とすることができる
が、製造工程上問題がない限りこの範囲を超えてもよ
い。

【０００９】前記腸溶性高分子基剤の例としては、オイ
ドラギットＬ〔（商品名）：成分；メタクリル酸・メチ
ルメタクリレートコポリマー。メタクリル酸／メチルメ
タクリレート＝１／１：ローム・アンド・ハース社〕、
オイドラギットＳ〔（商品名）：成分；メタクリル酸・
メチルメタクリレートコポリマー。メタクリル酸／メチ
ルメタクリレート＝約１／２〕、オイドラギットＬＤ
〔（商品名）：成分；メタクリル酸コポリマーＬＤ〕、
オイドラギットＬ100 〔（商品名）：成分；メタクリル
酸コポリマーＬ100 〕、及びオイドラギットＬＤ100
〔（商品名）：成分；メタクリル酸コポリマーＬＤ100
〕のようなアクリル酸コポリマー誘導体、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセル
ロースアセテートフタレートが挙げられる。これらは単
独でも又は２種以上を組み合わせても用いることができ
る。

【００１０】前記水溶性乃至水膨潤性高分子基剤の例と
しては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルエチルセルロース、オイドラギットＥ〔商品名：
成分；アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ：ロ
ーム・アンド・ハース社〕、オイドラギットＲＳ〔（商
品名）：成分；低含量の第４級アンモニウム基を有する
アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリ
マー。中性のメタクリレート単位及びアクリレート単位
に対し、第４級アンモニウム基の含有比率は約１／４
０〕、及びポリエチレングリコール（例えばポリエチレ
ングリコール4000又は6000）が挙げられる。これらも単
独でも又は２種以上を組み合わせても用いることができ
る。

【００１１】また、各層は、界面活性剤を更に含んでい
てもよく、更に加えてグリセリン脂肪酸エステルを含む
こともできる。なお、顆粒相互の団粒形成を防止するた
め必要に応じて更にタルク等を含有させてもよい。

【００１２】上記界面活性剤の例としては、ソルビタン
モノ脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げ
られる。

【００１３】ソルビタンモノ脂肪酸エステルの例として
は、ソルビタンモノラウレート（商品名：スパン20）、
ソルビタンモノパルミテート（商品名：スパン40）、ソ
ルビタンモノステアレート（商品名：スパン60）等が挙
げられる。ポリソルベートの例としては、ポリソルベー
ト40、60及び80（商品名はそれぞれ、Tween 40、60及び
80）が挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の
例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、50及
び60（商品名はそれぞれ、ＨＣＯ−40、50及び60（日光
ケミカルズ）〕が挙げられる。

【００１４】本発明の顆粒は次の通りにして製造するこ
とができる。すなわち、腸溶性基剤を溶媒に溶解させ、
この溶液を小粒子状の核の上に噴霧しつつニカルジピン
（又はその塩）の結晶をこれに添加して、遠心造粒コー
ティング法又は流動層コーティング法等を用い被覆・造
粒する。ニカルジピンの添加は、結晶をそのまま振りか
けることにより行っても、結晶を懸濁させた液を噴霧す
ることにより行ってもよい。すなわち、本発明において
はニカルジピン（又はその塩）の結晶を粉砕又は溶解・
固化により無定形化する必要がない。

【００１５】これにより製した顆粒に更に腸溶性基剤に
よる被覆又は水溶性乃至水膨潤性基剤による被覆を更に
施す場合は、常法により操作すればよい。

【００１６】また、各層には所望により界面活性剤を加
えてもよく、これに更にグリセリン脂肪酸エステルを加
えてもよい。本発明の顆粒における該高分子基剤の使用
量は、ニカルジピン（又はその塩）の量に対して１／２
０乃至２０／１の範囲であるのが好ましく、特に好まし
くは１／２乃至２／１の範囲である。

【００１７】

【作用】以下の溶出比較試験の部に示したように、本発
明の顆粒では、塩酸ニカルジピンが結晶状態のままで含
まれているにもかかわらず、弱酸性乃至中性条件で該結
晶に通常認められる極めて乏しい溶解性とは対照的に、
無定形ニカルジピンと同等の溶解性を示すまでにニカル
ジピンの溶解性が改善されている。従って、本発明のニ
カルジピン顆粒は、腸内からのバイオアベイラビリティ
を十分確保でき、腸溶性の持続性ニカルジピン製剤用に
使用することができる。

【００１８】〔溶出比較試験〕日本薬局方（第12改正）
の溶出試験法第２法に従い、下記の実施例１の顆粒及び
比較例１及び２の顆粒について、溶解したニカルジピン
の濃度を時間を追って測定し、ニカルジピンの溶出率の
プロフィールを比較した。用いた溶出液はｐＨ7.2 のリ
ン酸塩緩衝液、回転数は毎分100 回である。溶解したニ
カルジピンの定量は、溶液を濾過し、濾液を希釈して吸
光度法によって行った。

【００１９】図１に溶出試験の結果を示す。図より明ら
かなように、実施例１の顆粒は、従来技術の無定形ニカ
ルジピンによる比較例１の顆粒と同一の優れた溶出プロ
フィールを示している。また、比較例１の顆粒と同様、
実施例１の顆粒の溶出プロフィールは、塩酸ニカルジピ
ン結晶と乳糖との単なる混合物である比較例２の組成物
が実質上殆ど溶出しないのに較べて、非常に優れてい
る。

【００２０】

【実施例】

〔実施例１〕粒径500 〜750 μｍのノンパレイル（Nonp
areil （商品名）：成分；結晶白糖：フロイント産業)
200 ｇを遠心流動造粒機（CF−360 EX型、フロイント産
業)に入れ転動させ、これにオイドラギットＬＤ100 を1
0％のの濃度に溶解して含むエタノール溶液1170ｍＬを
噴霧しながら結晶塩酸ニカルジピン117 ｇを粉末のまま
添加することによりノンパレイルの周囲に被覆を施し、
小粒状核を結晶塩酸ニカルジピンを含んだ腸溶性基剤の
層によって被覆してなる顆粒を得た。次いで、得られた
顆粒を流動層コーティング装置（フローコーターミニ、
フロイント社）に入れ、これに20ｇのオイドラギットＲ
Ｓ、４ｇのマクロゴール6000、及び16ｇのタルクを、水
／エタノール混液（１：４）４００ｍＬに溶解・混合し
た液を噴霧し顆粒を被覆して乾燥させ、塩酸ニカルジピ
ン結晶を含んだ持続性顆粒である本発明顆粒を得た。

【００２１】〔実施例２〕実施例１のオイドラギットＬ
Ｄ100 の10％エタノール溶液に代えて、117 ｇのオイド
ラギットＬＤ100 、29ｇのポリソルベート60、29ｇのグ
リセリン脂肪酸エステル、及び15ｇのタルクをエタノー
ルに溶解・分散させた液1170ｍＬを用いたほかは実施例
１と同様にして、本発明の顆粒を得た。

【００２２】〔実施例３〕粒径500 〜750 のノンパレイ
ル200 ｇを流動層コーティング装置（フローコーターミ
ニ：フロイント社）に入れ、これにオイドラギットＬＤ
100 を20％の濃度に溶解して含むエタノール溶液585 ｍ
Ｌ及び結晶塩酸ニカルジピン117 ｇをエタノール500 ｍ
Ｌに懸濁させて含む液を交互に噴霧し、小粒子状核を結
晶塩酸ニカルジピンを含んだ腸溶性基剤よりなる層で被
覆してなる顆粒を得た。次いで、得られた顆粒を流動層
コーティング装置（フローターミニ）に入れ、これに、
20ｇのオイドラギットＲＳ、４ｇのマクロゴール6000、
及び16ｇのタルクを水／エタノール混液（１：４）４０
０ｍＬに溶解・混合した液を噴霧・乾燥し、本発明の顆
粒を得た。

【００２３】〔実施例４〕実施例３で示したオイドラギ
ットＬＤ100 を20％の濃度に溶解して含むエタノール液
に代えて、117 ｇのオイドラギットＬＤ100 、29ｇのポ
リソルベート60、29ｇのグリセリン脂肪酸エステル及び
15ｇのタルクをエタノールに溶解・分散させた液585 ｍ
Ｌを用いたほかは実施例３と同様にして、本発明の顆粒
を得た。

【００２４】〔比較例１〕ノンパレイル200 ｇに塩酸ニ
カルジピン117 ｇ、オイドラギットＬ100 を117ｇ及び
ポリソルベート80（Tween 80）29ｇを溶解したメタノー
ル／塩化メチレン溶液（重量比１／１）2.6 ｋｇを噴霧
し、無定形ニカルジピンに基づく従来技術の顆粒を得、
比較例１とした。

【００２５】〔比較例２〕粉末乳糖200 ｇに結晶塩酸ニ
カルジピン117 ｇを加え混合し、比較例２とした。

【００２６】

【発明の効果】本発明によれば、先行技術のニカルジピ
ン持続性製剤用顆粒と異なりニカルジピン結晶を粉砕又
は溶解により無定形にする必要がなく結晶のまま使用で
きるため、ニカルジピンの持続性製剤の製造工程が簡略
化できるのみならず、ニカルジピンの溶解に使用される
塩化メチレン等の有害な溶媒の使用を避けることもでき
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】ｐＨ7.2 における三種のニカルジピン組成物
からのニカルジピンの溶出プロフィールを示すグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/32 ＣＤ 47/36 Ｂ 47/38 ＢＣＤ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ニカルジピン又はその塩の結晶と腸溶性基
剤とを含んでなる層によって小粒子状の核を被覆してな
る、ニカルジピン持続性製剤用顆粒。
【請求項２】該層を、腸溶性基剤又は水溶性乃至水膨潤
性基剤を含んでなる外層によって更に被覆してなる、請
求項１のニカルジピン持続性製剤用顆粒。
【請求項３】該小粒子状の核がショ糖、結晶セルロー
ス、ショ糖−澱粉混合物、結晶セルロース−乳糖混合物
よりなる粒子である、請求項１乃至２のニカルジピン持
続性製剤用顆粒。
【請求項４】該腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテー
トサクシネート及びメタクリレート系ポリマーの腸溶性
基剤よりなる群より選ばれる１又は２以上の基剤であ
る、請求項１乃至３のニカルジピン持続性製剤用顆粒。
【請求項５】該水溶性乃至水膨潤性基剤がメチルセルロ
ース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、アミノアルキルメタクリレート系ポリマーの水溶性
乃至水膨潤性基剤及びポリエチレングリコールよりなる
群より選ばれる１又は２以上の高分子基剤である、請求
項２乃至４のニカルジピン持続性製剤用顆粒。
【請求項６】いずれかの層が、界面活性剤、又は、界面
活性剤及びグリセリン脂肪酸エステルを更に含むもので
ある、請求項１乃至５のニカルジピン持続性製剤用顆
粒。
【請求項７】該界面活性剤が、ソルビタンモノ脂肪酸エ
ステル、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、及びラウリル硫酸ナトリウムよりなる群より選ば
れる１又は２以上の化合物である、請求項６のニカルジ
ピン持続性製剤用顆粒。