KR20160031526A - 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 중합체를 포함하는 템퍼 내성 경구용 약제학적 투여형에 관한 것으로, 상기 투여형은 용매 추출에 대한 내성, 분쇄에 대한 내성, 및 수성 에탄올 중에서의 용량-덤핑에 대한 내성을 제공한다.

Description

에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 {TAMPER-RESISTANT DOSAGE FORM CONTAINING ETHYLENE-VINYL ACETATE POLYMER}

본 발명은 향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 중합체를 포함하는 템퍼 내성(tamper-resistant) 경구용 약제학적 투여형에 관한 것으로, 상기 투여형은 용매 추출에 대한 내성, 분쇄(grinding)에 대한 내성, 및 수성 에탄올 중에서의 용량-덤핑(dose-dumping)에 대한 내성을 제공한다.

다수의 약리학적 활성 물질들은 남용 또는 오용될 가능성을 가지며, 즉, 이들은 이들의 의도된 용도와 일치하지 않는 효과를 생성시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들면 극심한 통증에 대한 심한 제어에 있어서 뛰어난 효능을 나타내는 오피오이드는 종종 남용되어, 취한 상태와 유사한 도취 상태(euphoric state)를 유발시킨다. 특히, 이에 따라, 향정신성 효과를 갖는 활성 물질이 남용된다.

남용을 가능하게 하기 위해, 예를 들면 남용자에 의해 약제학적 투여형 또는 캡슐과 같은 상기 상응하는 약제학적 투여형이 조쇄(crushing)되고, 분쇄되고, 상기 활성 성분이 바람직하게는 수성 액체를 사용하여 이에 따라 수득된 분말제로부터 추출되며, 탈지면 또는 셀룰로스 충전재를 통해 임의로 여과된 후에, 생성된 용액은 비경구, 특히 정맥내 투여된다. 이러한 타입의 투여는 경구 남용과 비교하여 상기 활성 성분의 심지어 더 빠른 확산을 초래하며, 상기 남용자에 의해 목적하는 결과, 즉 쾌감(kick)을 갖는다. 상기 분말화된 약제학적 투여형이 비강 투여, 즉, 호흡되는 경우 이러한 쾌감 또는 이들 중독성의 도취 상태가 또한 도달된다.

약물 남용의 방지를 위한 각종 개념들이 개발되고 있다.

약제학적 투여형이 템퍼(tamper)되는 경우 상기 투여형이 이의 혐오(aversive) 및/또는 길항 효과만을 생성시키는 방식으로, 혐오제 및/또는 길항제를 약제학적 투여형에 혼입시키는 것이 제안되었다. 그러나, 이러한 혐오제의 존재는 주로 바람직하지는 않아서 혐오제 및/또는 길항제에 의존하지 않는 충분한 템퍼 내성을 제공할 필요성이 존재한다.

남용 예방을 위한 또 다른 개념은, 상기 약제학적 투여형의 기계적 특성, 특히 증가되는 파괴(breaking) 강도(조쇄에 대한 내성)에 의존한다. 이러한 약제학적 투여형의 주요 이점은, 통상의 방식에 의한 파쇄(comminuting), 특히 미분쇄(pulverization)(예를 들면 모르타르에서의 분쇄 또는 해머에 의한 파열(fracturing))는 불가능하거나 적어도 실질적으로 지연된다는 점이다. 따라서, 잠재적 남용자에게 일반적으로 이용가능한 방식에 의한, 상기 약제학적 투여형의 남용에 필요한 상기 미분쇄는 예방되거나 적어도 복잡해진다. 이러한 약제학적 투여형은 함유된 상기 약리학적 활성 성분의 약물 남용을 방지하는데 사용되는데, 그 이유는, 이들은 통상의 방식으로 분말화될 수 없으며 따라서 분말화된 형태로, 예를 들면 비강 투여될 수 없기 때문이다. 이들 약제학적 투여형의 기계적 특성들, 특히 높은 파괴 강도는 이들이 템퍼 내성이 되게 한다. 이러한 템퍼 내성 약제학적 투여형의 맥락에서, 예를 들면, WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, 및 WO2009/092601을 참조할 수 있다.

함유된 약물의 남용을 위한 약제학적 투여형의 템퍼링 이외에, 변형 방출 경구 제형으로부터의 약물의 체내 방출시의 에탄올의 동시 흡입의 잠재적 충격(potential impact)(용량-덤핑)은 최근 우려가 증가되었다. 제어 방출 또는 변형 방출 제형은 통상적으로 이의 속방형 대응물(counterpart)에 비해 더 많은 양의 상기 약리학적 활성 성분을 함유한다. 상기 제형의 제어 방출 부분(portion)이 용이하게 무효화되는 경우, 최종 결과는, 활성 약물 및 가능한 안전 의식으로의 노출의 잠재적 증가이다. 안전성을 개선시키고 의도된 템퍼링(예를 들면 제어 방출 약제학적 투여형을 에탄올에 용해시켜 상기 약물을 추출시킴)을 방지하기 위해, 에탄올 중에서의 이러한 제형의 변형 방출 분획들의 용해의 감소가 유익할 수 있다. 따라서, 알코올 중에서의 용량 덤핑을 위한 감소된 가능성을 갖는 신규한 제형을 개발할 필요성이 존재한다.

그러나, 선행 기술의 이들 약제학적 투여형의 특성들은 모든 측면에서 만족스럽지는 않다.

문헌[C. Vervaet et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 77, 2011, 297-305]은, 약리학적 활성 성분으로서 메토프롤롤 타르트레이트를 함유하며 핫-멜트(hot-melt) 압출에 의해 제조되는 경구 서방출(sustained release) 투여형을 위한 매트릭스로서의 에틸렌 비닐 아세테이트를 기재한다. 문헌[C. Vervaet et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 82, 2012, 526-533]은, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 폴리에틸렌 옥사이드를 기본으로 하는 핫-멜트 압출된 매트릭스로부터의 메토프롤롤 타르트레이트의 서방출을 기재한다. 문헌[B. Sreenivasa Rao et al., Indian J. Pharm. Sci. 65, 2003, 496-502]은, 방출 속도를 제어하기 위해 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체에 의해 리팜피신의 소결된 매트릭스 정제를 제조하는 방법을 기재한다. 그러나, 이들 참조문헌은 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 중합체로부터 템퍼 내성 약제학적 투여형을 제조하는 가능성에 대해서는 전혀 언급하지 않는다.

WO 2009/051819 A1은 오피오이드와 같은 치료제의 전달을 위한 이식물, 및 이러한 이식물의 제조 및 용도를 기재한다. WO 03/070191 A1은 템퍼 내성인 것으로 불리고 오피오이드를 포함하는 경피-전달 디바이스, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 아실 오피오이드 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기재한다.

본 발명의 목적은, 선행 기술의 약제학적 투여형에 비해 이점들을 갖는, 향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분을 함유하는 템퍼 내성 및 용량-덤핑 내성 경구용 약제학적 투여형을 제공하는 것이다.

당해 목적은 청구항들에 의해 달성되었다.

향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 중합체를 포함하는 약제학적 투여형이 제조될 수 있으며, 여기서, 상기 약제학적 투여형은, 특히, 상기 약리학적 활성 성분의 용매 추출에 대한 내성, 상기 약제학적 투여형의 분쇄에 대한 내성, 각각, 및 수성 에탄올 중에서의 상기 약리학적 활성 성분의 용량-덤핑에 대한 내성 측면에서, 템퍼 내성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 제1 측면은 향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 중합체를 포함하는 템퍼 내성 경구용 약제학적 투여형에 관한 것으로, 상기 투여형은 용매 추출에 대한 내성, 분쇄에 대한 내성, 및 수성 에탄올 중에서의 용량-덤핑에 대한 내성을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 열성형, 더욱 바람직하게는 핫-멜트 압출된다. 열성형은, 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형의 제조 과정에서 상기 EVA 중합체 및 상기 약리학적 활성 성분을 포함하는 혼합물이 주위 온도를 초과하는 온도, 바람직하게는 적어도 60℃ 또는 적어도 80℃로 가열되고 바람직하게는 적어도 1bar 또는 적어도 2bar, 더욱 바람직하게는 적어도 10bar 또는 적어도 30bar의 압력에서 압축됨을 의미한다. 압축력은 열을 적용하기 전에, 열을 적용하는 동안, 또는 열을 적용한 후에 부여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "약제학적 투여형"은, 약리학적 활성 성분으로 구성되며 실제로 환자에게 투여되거나 환자에 의해 섭취되는 약제학적 독립체를 지칭한다. 이는 이의 제조시 압축 또는 성형될 수 있으며, 이는 거의 임의의 크기, 모양, 중량 및 색일 수 있다.

상기 약제학적 투여형은 바람직하게는 고체 또는 반고체이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 예는 정제, 캡슐, 필제, 과립제, 펠릿제, 사셰제 및 발포제, 분말제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 하나의 양태에서, 상기 조성물은 캡슐로 제형화된다. 당해 양태에 따라, 상기 약제학적 투여형은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다.

대부분의 약제학적 투여형은 통째로 삼키는 것으로 의도되므로, 따라서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 경구 투여를 위해 고안된다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형(monolithic)이다. 이와 관련하여, 일체형은, 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형이 연결부(joint) 또는 봉합부(seam)가 없는 재료로 형성되거나 구성되거나 단일 단위로 이루어지거나 설정됨을 의미한다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형이 아니다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 다중미립자(multiparticulate)이고, 즉, 복수의 입자들을 포함한다. 다중미립자 약제학적 투여형의 이점은 입자들이 상이한 양으로 혼합되어 이에 따라 상이한 강도의 약제학적 투여형들이 생성될 수 있다는 점이다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 MUPS 제형(다중 단위 펠릿 시스템(multiple unit pellet system))으로서 간주될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은, 캡슐에 비해 비교적 높은 밀도를 갖는 밀집 컴펙트 단위(dense compact unit) 내에 모든 성분들을 함유한다. 이들 상황 하에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 상이한 모폴로지 및 특성들을 갖는 서브유닛들, 즉 약물-함유 입자들 및 외부 매트릭스 재료를 포함하며, 여기서, 상기 입자들은 상기 외부 매트릭스 재료와 불연속 상을 형성한다. 상기 외부 매트릭스 재료의 구성성분들은 바람직하게는 상기 약물-함유 입자들의 구성성분들과는 상이하다. 바람직하게는, 상기 외부 매트릭스 재료는 향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분을 함유하지 않고 EVA 중합체를 함유하지 않는다.

상기 입자들은 통상적으로 상기 외부 매트릭스 재료의 기계적 특성들과는 상이한 기계적 특성들을 갖는다. 바람직하게는, 상기 입자들은 상기 외부 매트릭스 재료보다 더 높은 기계적 강도를 갖는다. 상기 입자들은 바람직하게는 고체 상태 핵 자기공명 분광, 래스터 전자현미경(raster electron microscopy), 테라헤르츠 분광(terahertz spectroscopy) 등과 같은 통상의 수단에 의해 가시화될 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 0.01 내지 1.5g의 범위, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1.2g의 범위, 더욱 더 바람직하게는 0.1g 내지 1.0g의 범위, 더욱 더 바람직하게는 0.2g 내지 0.9g의 범위, 가장 바람직하게는 0.3g 내지 0.8g의 범위의 총 중량을 갖는다. 하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형의 총 중량은 350±300mg, 더욱 바람직하게는 350±250mg, 더욱 더 바람직하게는 350±200mg, 더욱 더 바람직하게는 350±150mg, 가장 바람직하게는 350±100mg, 특히 350±50mg의 범위이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형의 총 중량은 500±450mg, 더욱 바람직하게는 500±300mg, 더욱 더 바람직하게는 500±200mg, 더욱 더 바람직하게는 500±150mg, 가장 바람직하게는 500±100mg, 특히 500±50mg의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 둥근(round) 약제학적 투여형이다. 당해 양태의 약제학적 투여형은 바람직하게는 약 1mm 내지 약 30mm의 범위, 특히 약 2mm 내지 약 25mm, 더욱 특히 약 5mm 내지 약 23mm, 더욱 더 특히 약 7mm 내지 약 13mm의 범위의 직경; 및 약 1.0mm 내지 약 12mm의 범위, 특히 약 2.0mm 내지 약 10mm, 더욱 더 특히 3.0mm 내지 약 9.0mm, 더욱 더 특히 약 4.0mm 내지 약 8.0mm의 범위의 두께를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 장방형(oblong) 약제학적 투여형이다. 당해 양태의 약제학적 투여형은 바람직하게는 약 1mm 내지 약 30mm, 특히 약 2mm 내지 약 25mm, 더욱 특히 약 5mm 내지 약 23mm, 더욱 더 특히 약 7mm 내지 약 20mm의 범위의 길이방향 연장(extension)(종방향 연장); 약 1mm 내지 약 30mm의 범위, 특히 약 2mm 내지 약 25mm, 더욱 특히 약 5mm 내지 약 23mm, 더욱 더 특히 약 7mm 내지 약 13mm의 범위의 너비; 및 약 1.0mm 내지 약 12mm의 범위, 특히 약 2.0mm 내지 약 10mm, 더욱 더 특히 3.0mm 내지 약 9.0mm, 더욱 더 특히 약 4.0mm 내지 약 8.0mm의 범위의 두께를 갖는다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 일체형인 경우, 이는 바람직하게는 적어도 2.0mm, 더욱 바람직하게는 적어도 2.5mm, 더욱 더 바람직하게는 적어도 3.0mm, 더욱 더 바람직하게는 적어도 3.5mm, 더욱 더 바람직하게는 적어도 4.0mm, 가장 바람직하게는 적어도 4.5mm 및 특히 적어도 5.0mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖는다. 바람직하게는, 상기 투여형이 일체형인 경우, 이는 2.0mm 이상의 임의의 방향에서의 연장을 갖는다.

본원 명세서의 목적을 위해, "임의의 방향에서"는 바람직하게는 3차원 공간에서의 모든 방향을 의미한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 코팅, 예를 들면 코스메틱 코팅(cosmetic coating)을 임의로 포함할 수 있다. 상기 코팅은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형의 형성 이후에 도포된다. 상기 코팅은 경화 공정 전 또는 후에 도포될 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 통상의 필름 코팅 조성물로 코팅된 필름이다. 적합한 코팅 재료는 예를 들면 상표명 Opadry^® 및 Eudragit^® 하에 시판중이다.

적합한 재료의 예는 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 예를 들면 메틸셀룰로스(MC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC), 폴리(메트)아크릴레이트, 예를 들면 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체; 비닐 중합체, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐아세테이트; 및 천연 필름 형성제를 포함한다.

상기 코팅은 위액에 내성일 수 있으며 방출 환경의 pH 값의 함수로서 용해할 수 있다. 당해 코팅에 의해, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 용해되지 않고 위를 통과하여 당해 활성 화합물이 장에서만 방출되게 하는 것이 가능하다. 위액에 내성인 상기 코팅은 바람직하게는 5 내지 7.5의 pH 값에서 용해한다.

상기 코팅은 예를 들면 심미성 및/또는 상기 약제학적 투여형의 맛 및 이의 삼킴 용이성을 개선시키기 위해 도포될 수도 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 코팅하는 것은 기타 목적들, 예를 들면 안정성 및 저장 기한을 개선시키는 목적을 제공할 수도 있다. 적합한 코팅 제형은 필름 형성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 알코올 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들면 하이프로멜로스, 가소제, 예를 들면, 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 불투명화제, 예를 들면, 이산화티탄, 및 필름 평활제(smoothener), 예를 들면, 활석을 포함한다. 적합한 코팅 용매는 물 및 유기 용매이다. 유기 용매의 예는 알코올, 예를 들면 에탄올 또는 이소프로판올, 케톤, 예를 들면 아세톤, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드이다. 코팅된 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은, 바람직하게는, 우선 코어(core)를 제조하고 이어서 코팅 팬(coating pan)에서의 코팅과 같은 통상의 기술을 사용하여 상기 코어를 코팅함으로써 제조된다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 연장 방출(prolonged release) 매트릭스를 포함한다.

이어서 바람직하게는 상기 연장 방출 매트릭스는 상기 EVA 중합체를 연장 방출 매트릭스 재료로서 포함하고 임의로 추가의 연장 방출 매트릭스 재료를 포함한다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 연장 방출 매트릭스는 임의의 추가의 연장 방출 매트릭스 재료를 함유하지 않는다.

바람직하게는 상기 약리학적 활성 성분은 상기 EVA 중합체를 포함하는 상기 연장 방출 매트릭스에 내포된다. 바람직하게는, 상기 약리학적 활성 성분은 상기 연장 방출 매트릭스로 분산된다.

바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 상기 약리학적 활성 성분의 연장 방출을 제공한다. 특히 바람직하게는, 상기 EVA 중합체를 포함하는 상기 연장 방출 매트릭스는 여기에 내포된 상기 약리학적 활성 성분의 연장 방출을 제공한다.

하나의 바람직한 양태에서,

(i) 상기 약리학적 활성 성분은 상기 EVA 중합체를 포함하는 연장 방출 매트릭스에 내포되고; 및/또는

(ii) 상기 약제학적 투여형은 상기 약리학적 활성 성분의 연장 방출을 제공한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 일체형이고 연장 방출 매트릭스를 포함하는 경우, 상기 연장 방출 매트릭스는 바람직하게는 상기 약제학적 투여형의 몸체를 형성한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 예를 들면 펠릿제 형태의 다중미립자인 경우, 상기 입자들은 바람직하게는 상기 연장 방출 매트릭스, 및 상기 약제학적 투여형에 함유된 상기 약리학적 활성 성분 전체량의 적어도 일부를 포함한다. 바람직하게는, 상기 입자들은, 상기 약제학적 투여형에 함유된 상기 약리학적 활성 성분 전체량을 포함한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 바람직하게는 약물-함유 입자들과 외부 매트릭스 재료를 포함하는 MUPS 제형으로서 여겨질 수 있는 경우, 상기 외부 매트릭스 재료는 상기 연장 방출 매트릭스의 구성성분이 아니며, 상기 연장 방출 매트릭스 재료, 및 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 상기 연장 방출 매트릭스의 임의로 본 발명의 추가의 연장 방출 매트릭스 재료로부터 구분되어야 한다.

본원 명세서의 목적을 위해, 용어 "입자"는 예를 들면 20℃에서 또는 실온 또는 주위 온도에서 고체인 재료의 별개의 매스(mass)를 지칭한다. 바람직하게는 입자는 20℃에서 고체이다. 바람직하게는, 상기 입자들은 일체형이다. 바람직하게는, 상기 약리학적 활성 성분 및 상기 EVA 중합체는 상기 입자들 내에 친밀하게 균질하게 분포되어, 상기 입자들은, 약리학적 활성 성분이 EVA 중합체의 부재하에 존재하거나 EVA 중합체가 약리학적 활성 성분의 부재하에 존재하는 임의의 세그먼트(segment)들을 함유하지 않는다.

상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 이는 바람직하게는, 약리학적 활성 성분을 함유하는 다수의 즉, 복수의 입자들(약물-함유 입자들)을 포함하며, 이는 임의의 약리학적 활성 성분을 함유하지 않는 입자들(무약물 입자들)을 임의로 추가로 포함할 수 있다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 바람직하게는 10 이하, 더욱 바람직하게는 9 이하, 더욱 더 바람직하게는 8 이하, 더욱 더 바람직하게는 7 이하, 더욱 더 바람직하게는 6 이하, 가장 바람직하게는 5 이하, 특히 4 또는 3 또는 2 이하의 약물-함유 입자들을 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 바람직하게는 적어도 2, 더욱 바람직하게는 적어도 4, 더욱 더 바람직하게는 적어도 6, 더욱 더 바람직하게는 적어도 8, 더욱 더 바람직하게는 적어도 10, 가장 바람직하게는 적어도 15, 특히 적어도 20 또는 적어도 100 또는 적어도 1000의 약물-함유 입자들을 포함한다.

상기 입자들이 필름 코팅된 경우, 상기 EVA 중합체는 바람직하게는 상기 입자들의 코어에 균질하게 분포되며, 즉, 상기 필름 코팅은 바람직하게는 EVA 중합체를 함유하지 않는다.

상기 입자들이 연장 방출 매트릭스를 함유하며 필름 코팅된 경우, 상기 연장 방출 매트릭스는 바람직하게는 상기 입자들의 코어에 균질하게 분포되며, 즉, 상기 필름 코팅은 바람직하게는 연장 방출 매트릭스 재료를 함유하지 않고 임의로 본 발명의 추가의 연장 방출 매트릭스 재료를 함유하지 않는다.

상기 입자들은 바람직하게는 거시적 크기며, 통상적으로 상기 평균 직경은 100㎛ 내지 2000㎛, 바람직하게는 200㎛ 내지 1500㎛, 더욱 바람직하게는 300㎛ 내지 1500㎛, 더욱 더 바람직하게는 400㎛ 내지 1500㎛, 가장 바람직하게는 500㎛ 내지 1500㎛, 특히 600㎛ 내지 1500㎛ 범위이다. 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형 내의 입자들은 적어도 50㎛, 더욱 바람직하게는 적어도 100㎛, 더욱 더 바람직하게는 적어도 150㎛ 또는 적어도 200㎛, 더욱 더 바람직하게는 적어도 250㎛ 또는 적어도 300㎛, 가장 바람직하게는 적어도 400㎛ 또는 적어도 500㎛, 특히 적어도 550㎛ 또는 적어도 600㎛의 평균 입자 크기를 갖는다. 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형 내의 입자들은 적어도 700㎛, 더욱 바람직하게는 적어도 800㎛, 가장 바람직하게는 적어도 900㎛, 특히 적어도 1000㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 입자들을 불연속 상으로서 포함하며, 즉, 상기 입자들은 외부 매트릭스 재료 내에서 불연속 상을 형성하며 이는 이어서 바람직하게는 연속 상을 형성한다. 이와 관련하여, 불연속은, 각각의 그리고 모든 입자가 또 다른 입자와 긴밀하게 접촉하지는 않지만 상기 입자들은 상기 입자들이 내포되어 있는 상기 외부 매트릭스 재료에 의해 서로로부터 적어도 부분적으로 분리되어 있음을 의미한다. 다시 말해서, 상기 입자들은, 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 내에 단일의 응집성 매스(coherent mass)를 형성하지 않는다.

바람직하게는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 내의 입자들의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 95중량% 이하, 더욱 바람직하게는 90중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 85중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 80중량% 이하, 가장 바람직하게는 75중량% 이하, 특히 70중량% 이하이다.

바람직하게는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 내의 입자들의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 10중량%, 적어도 15중량%, 적어도 20중량% 또는 적어도 25중량%; 더욱 바람직하게는 적어도 30중량%, 적어도 35중량%, 적어도 40중량% 또는 적어도 45중량%; 가장 바람직하게는 적어도 50중량%, 적어도 55중량%, 적어도 60중량% 또는 적어도 65중량%; 특히 적어도 70중량%, 적어도 75중량%, 적어도 80중량% 또는 적어도 85중량%이다.

상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들의 모양은 특히 한정되지 않는다. 상기 입자들은 바람직하게는 핫-멜트 압출에 의해 제조되므로, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 존재하는 바람직한 입자들은 일반적으로 원통형 모양이다. 따라서 이러한 입자들의 직경은 이의 원형 단면의 직경이다. 상기 원통형 모양은 압출 공정에 의해 발생되고, 이에 따라, 상기 원형 단면의 직경은 압출 다이(die)의 함수이고 상기 원통형의 길이는 절단 길이의 함수이며, 이에 따라, 상기 재료의 압출된 스트랜드(strand)는 바람직하게는 대략 소정의 길이의 조각들로 절단된다.

통상적으로, 종횡비는 구형 모양의 중요한 측정치로서 간주된다. 종횡비는 최대 직경(d_max) 및 이의 직각의 페레(Feret)-직경의 비로서 정의된다. 비구면 입자들에 있어서, 종횡비는 1보다 큰 값이다. 상기 값이 작을수록 상기 입자는 더 구형이다. 하나의 바람직한 양태에서, 상기 입자들의 종횡비는 1.40 이하, 더욱 바람직하게는 1.35 이하, 더욱 더 바람직하게는 1.30 이하, 더욱 더 바람직하게는 1.25 이하, 더욱 더 바람직하게는 1.20 이하, 가장 바람직하게는 1.15 이하, 특히 1.10 이하이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 입자들의 종횡비는 적어도 1.10, 더욱 바람직하게는 적어도 1.15, 더욱 더 바람직하게는 적어도 1.20, 더욱 더 바람직하게는 적어도 1.25, 더욱 더 바람직하게는 적어도 1.30, 가장 바람직하게는 적어도 1.35, 특히 적어도 1.40이다.

바람직한 입자들은 약 1000㎛ 이하의 평균 길이 및 평균 직경을 갖는다. 상기 입자들이 압출 기술에 의해 제조되는 경우, 입자들의 "길이"는 압출 방향에 평행한 상기 입자들의 치수이다. 입자들의 "직경"은 압출 방향에 수직인 가장 큰 치수이다.

특히 바람직한 입자들은 약 2000㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 1000 또는 800㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 650㎛ 미만의 평균 직경을 갖는다. 특히 바람직한 입자들은 700㎛ 미만, 특히 600㎛ 미만, 더욱 특히 500㎛ 미만, 예를 들면 400㎛ 미만의 평균 직경을 갖는다. 특히 바람직한 입자들은 200 내지 1500㎛, 더욱 바람직하게는 400 내지 800㎛, 더욱 더 바람직하게는 450 내지 700㎛, 더욱 더 바람직하게는 500 내지 650㎛, 예를 들면 약 500 내지 600㎛ 범위의 평균 직경을 갖는다. 추가의 바람직한 입자들은 약 300㎛ 내지 약 400㎛, 약 400㎛ 내지 500㎛, 또는 약 500㎛ 내지 600㎛, 또는 600㎛ 내지 700㎛, 또는 700㎛ 내지 800㎛의 평균 직경을 갖는다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 존재하는 입자들은 500 내지 5000㎛, 더욱 바람직하게는 750 내지 4600㎛, 더욱 더 바람직하게는 1000 내지 4200㎛, 더욱 더 바람직하게는 1250 내지 3800㎛, 더욱 더 바람직하게는 1500 내지 3400㎛, 가장 바람직하게는 1750 내지 3200㎛, 특히 2000 내지 3000㎛ 범위의 평균 길이를 갖는다. 당해 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 존재하는 입자들은 바람직하게는 약 4000㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 3000㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 2000㎛ 미만의 평균 길이, 예를 들면 약 1800㎛, 약 1600㎛, 약 1400㎛, 약 1200㎛ 또는 약 1000㎛의 길이를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 존재하는 입자들은 200 내지 1000㎛, 더욱 바람직하게는 400 내지 800㎛, 더욱 더 바람직하게는 450 내지 700㎛, 더욱 더 바람직하게는 500 내지 650㎛, 예를 들면 약 500 내지 600㎛ 범위의 평균 길이를 갖는다. 당해 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 존재하는 입자들은 바람직하게는 약 1000㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 800㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 650㎛ 미만의 평균 길이, 예를 들면 약 800㎛, 약 700㎛, 약 600㎛, 약 500㎛, 약 400㎛ 또는 약 300㎛의 길이를 갖는다. 특히 바람직한 입자들은 700㎛ 미만, 특히 650㎛ 미만, 더욱 특히 550㎛ 미만, 예를 들면 450㎛ 미만의 평균 길이를 갖는다.

상기 입자들의 최소 평균 길이는 절단 단계에 의해 측정되며, 예를 들면 4.0mm, 3.0mm, 2.0mm, 2.5mm, 2.0mm, 1.5mm, 1.0mm, 0.9mm, 0.8mm, 0.7mm, 0.6mm, 0.5mm, 0.4mm, 0.3mm 또는 0.2mm일 수 있다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 개별적인 약물-함유 입자들은 적어도 2.0mm, 더욱 바람직하게는 적어도 2.2mm, 더욱 더 바람직하게는 적어도 2.5mm, 더욱 더 바람직하게는 적어도 2.8mm, 더욱 더 바람직하게는 적어도 3.0mm, 가장 바람직하게는 적어도 3.2mm, 특히 적어도 3.5mm 또는 4.0mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖는다. 바람직하게는, 상기 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 개별적인 약물-함유 입자들은 2.0mm 이상의 임의의 방향에서의 연장을 갖는다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형이며 2.0mm 이상의 임의의 방향에서의 연장을 갖거나; 이는 다중미립자이고, 여기서, 상기 개별적인 약물-함유 입자들은 2.0mm 이상의 임의의 방향에서의 연장을 갖는다.

특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형이며 적어도 2.0mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖거나; 이는 다중미립자이고, 여기서, 상기 개별적인 약물-함유 입자들은 적어도 2.0mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서,

- 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형이며 적어도 2.5mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖거나; 이는 다중미립자이고, 여기서, 상기 개별적인 약물-함유 입자들은 적어도 2.2mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖고; 또는

- 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형이며 적어도 3.0mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖거나; 이는 다중미립자이고, 여기서, 상기 개별적인 약물-함유 입자들은 적어도 2.5mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖고; 또는

- 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형이며 적어도 3.5mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖거나; 이는 다중미립자이고, 여기서, 상기 개별적인 약물-함유 입자들은 적어도 2.8 mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖고; 또는

- 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형이며 적어도 4.0mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖거나; 이는 다중미립자이고, 여기서, 상기 개별적인 약물-함유 입자들은 적어도 3.0mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖고; 또는

- 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형이며 적어도 4.5mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖거나; 이는 다중미립자이고, 여기서, 상기 개별적인 약물-함유 입자들은 적어도 3.2mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖고; 또는

- 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형이며 적어도 5.0mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖거나; 이는 다중미립자이고, 여기서, 상기 개별적인 약물-함유 입자들은 적어도 3.5mm 또는 적어도 4.0mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖는다.

입자들의 크기는 당해 기술분야에 공지된 임의의 통상의 과정, 예를 들면 레이저 광 산란, 씨브(sieve) 분석, 광 현미경 또는 이미지 분석에 의해 측정될 수 있다.

바람직하게는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 함유된 복수의 입자들은 산술 평균 중량(이하 "aaw"로서 지칭됨)을 갖고, 여기서, 상기 복수의 입자들에 함유된 상기 개별적인 입자들의 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 85%, 가장 바람직하게는 적어도 90%, 특히 적어도 95%는 aaw±30%, 더욱 바람직하게는 aaw±25%, 더욱 더 바람직하게는 aaw±20%, 더욱 더 바람직하게는 aaw±15%, 가장 바람직하게는 aaw±10%, 특히 aaw±5%의 범위의 개별 중량을 갖는다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 복수의 100개의 입자들을 함유하고 상기 복수의 입자들의 aaw가 1.00mg인 경우, 적어도 75개의 개별 입자들(즉, 75%)은 0.70 내지 1.30mg(1.00mg ±30%) 범위의 개별 중량을 갖는다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 입자들, 더욱 바람직하게는 상기 약물-함유 입자들은 각각, 20mg 미만, 더욱 바람직하게는 18mg 미만, 더욱 더 바람직하게는 16mg 미만, 더욱 더 바람직하게는 14mg 미만, 더욱 더 바람직하게는 12mg 미만 또는 10mg 미만, 가장 바람직하게는 8mg 미만, 특히 6mg 또는 4mg 미만의 중량을 갖는다. 당해 양태에 따르면, 모든 개별 입자들은 각각, 바람직하게는 1 내지 19mg, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 15mg, 더욱 더 바람직하게는 2.0 내지 12mg, 더욱 더 바람직하게는 2.2 내지 10mg, 더욱 더 바람직하게는 2.5 내지 8mg, 가장 바람직하게는 2.8 내지 6mg, 특히 3 내지 5mg의 중량을 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 입자들, 더욱 바람직하게는 상기 약물-함유 입자들은 각각, 20mg 이상의 중량을 갖는다. 당해 양태에 따르면, 모든 개별 입자들은 각각, 바람직하게는 적어도 30mg, 더욱 바람직하게는 적어도 40mg, 더욱 더 바람직하게는 적어도 50mg, 가장 바람직하게는 적어도 60mg, 특히 적어도 100mg의 중량을 갖는다. 바람직하게는, 모든 개별 입자들 각각은 20 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 30 내지 800mg, 더욱 더 바람직하게는 40 내지 600mg, 더욱 더 바람직하게는 50 내지 400mg, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 200mg, 가장 바람직하게는 70 내지 150mg, 특히 80 내지 120mg의 중량을 갖는다. 당해 양태에 따르면, 상기 약제학적 투여형의 상기 입자들, 더욱 바람직하게는 상기 약제학적 투여형의 상기 약물-함유 입자들은, 바람직하게는 각각, 적어도 2.0mm 또는 3.0mm의 임의의 제공된 방향에서의 연장을 갖고 적어도 20mg의 중량을 갖는다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들은 코팅되지 않은 필름이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들은 코팅된 필름이다. 본 발명에 따르는 입자들은 통상의 코팅을 부분적으로 또는 전적으로 갖고 임의로 제공될 수 있다. 상기 입자들은 바람직하게는 통상의 필름 코팅 조성물로 필름 코팅된다. 적합한 코팅 재료는 예를 들면 상표명 Opadry^® 및 Eudragit^® 하에 입수가능하다.

적합한 재료의 예는 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 예를 들면 메틸셀룰로스(MC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC), 에틸셀룰로스(EC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 폴리(메트)아크릴레이트, 예를 들면 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체; 비닐 중합체, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 폴리비닐아세테이트; 및 천연 필름 형성제를 포함한다.

상기 코팅 재료는 안정제(예를 들면 마크로골 세토스테아릴에테르, 나트륨 도데실설페이트, 등과 같은 계면활성제)와 같은 부형제를 함유할 수 있다. 필름 코팅 재료의 적합한 부형제는 당해 숙련가에게 공지되어 있다.

하나의 특히 바람직한 양태에서, 상기 코팅은 수용성이다.

덜 바람직하기는 하지만, 상기 코팅은 주로 위액에 내성일 수 있으며 방출 환경의 pH 값의 함수로서 용해할 수 있다. 당해 코팅에 의해, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 용해되지 않고 위를 통과하여 당해 활성 화합물이 장에서만 방출되게 하는 것이 가능하다. 위액에 내성인 상기 코팅은 바람직하게는 5 내지 7.5의 pH 값에서 용해한다. 활성 화합물의 지체 방출(delayed release)을 위한 그리고 위액에 내성인 코팅의 도포를 위한 상응하는 재료들 및 방법들이, 당해 기술분야의 숙련가에게, 예를 들면 문헌["Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" by Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers]에 공지되어 있다.

특히 바람직한 코팅은 폴리비닐 알코올, 및 임의로, 크산탄 검 및/또는 활석과 같은 추가의 부형제를 함유한다.

상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들은, 향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분 및 EVA 중합체를 적어도 함유하며, 바람직하게는, 연장 방출 매트릭스 재료로서의 상기 EVA 중합체 및 임의로 추가의 연장 방출 매트릭스 재료를 함유하는 연장 방출 매트릭스를 적어도 함유한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 입자들은 산화방지제 및 가소제와 같은 추가의 약제학적 부형제를 추가로 함유한다.

상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들은 예를 들면 캡슐에 느슨하게 함유될 수 있거나, 상기 입자들은 외부 매트릭스 재료에 혼입될 수 있다. 거시적 시각으로부터, 상기 외부 매트릭스 재료는, 바람직하게는, 상기 입자들이 불연속 상으로서 내포되어 있는 연속 상을 형성한다.

바람직하게는, 상기 외부 매트릭스 재료는 바람직하게는 균질한 응집성 매스, 바람직하게는 고체 구성성분들의 균질한 혼합물이며, 여기서, 상기 입자들은 내포되며 이에 따라 상기 입자들은 서로로부터 공간적으로 분리된다. 입자들의 표면들이 서로 접촉하거나 적어도 서로 매우 가깝게 인접하는 것이 가능한 한편, 복수의 입자들은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형 내의 단일의 연속 응집성 매스로서 간주될 수 없다.

다시 말해서, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자이고 상기 입자들이 외부 매트릭스 재료에 함유되는 경우, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 상기 입자들을 제1 타입의 용적 요소(volume element)(들)(여기에, 상기 약리학적 활성 성분 및 상기 EVA 중합체가 포함된다)로서 포함하고, 상기 외부 매트릭스 재료를 제2 타입의 용적 요소(이는, 상기 입자들을 형성하는 상기 재료와는 상이하고, 바람직하게는 약리학적 활성 성분 및 EVA 중합체를 함유하지 않는다)로서 포함한다.

상기 약제학적 투여형이 다중미립자이고 상기 입자들이 외부 매트릭스 재료에 함유되는 경우, 외부 매트릭스 재료에 대한 입자들의 상대 중량 비는 특히 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 상대 중량 비는 1:1.00±0.75, 더욱 바람직하게는 1:1.00±0.50, 더욱 더 바람직하게는 1:1.00±0.40, 더욱 더 바람직하게는 1:1.00±0.30, 가장 바람직하게는 1:1.00±0.20, 특히 1:1.00±0.10의 범위이다.

바람직하게는, 상기 외부 매트릭스 재료의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2.5중량%, 적어도 5중량%, 적어도 7.5중량% 또는 적어도 10중량%; 적어도 12.5중량%, 적어도 15중량%, 적어도 17.5중량% 또는 적어도 20중량%; 적어도 22.5중량%, 적어도 25중량%, 적어도 27.5중량% 또는 적어도 30중량%; 적어도 32.5중량%, 적어도 35중량%, 적어도 37.5중량% 또는 적어도 40중량%; 더욱 바람직하게는 적어도 42.5중량%, 적어도 45중량%, 적어도 47.5중량% 또는 적어도 50중량%; 더욱 더 바람직하게는 적어도 52.5중량%, 적어도 55중량%, 적어도 57.5중량% 또는 적어도 60중량%; 더욱 더 바람직하게는 적어도 62.5중량%, 적어도 65중량%, 적어도 67.5중량% 또는 적어도 60중량%; 가장 바람직하게는 적어도 72.5중량%, 적어도 75중량%, 적어도 77.5중량% 또는 적어도 70중량%; 특히 적어도 82.5중량%, 적어도 85중량%, 적어도 87.5중량% 또는 적어도 90중량%이다.

바람직하게는, 상기 외부 매트릭스 재료의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 90중량% 이하, 87.5중량% 이하, 85중량% 이하, 또는 82.5중량% 이하; 더욱 바람직하게는 80중량% 이하, 77.5중량% 이하, 75중량% 이하 또는 72.5중량% 이하; 더욱 더 바람직하게는 70중량% 이하, 67.5중량% 이하, 65중량% 이하 또는 62.5중량% 이하; 더욱 더 바람직하게는 60중량% 이하, 57.5중량% 이하, 55중량% 이하 또는 52.5중량% 이하; 가장 바람직하게는 50중량% 이하, 47.5중량% 이하, 45중량% 이하 또는 42.5중량% 이하; 특히 40중량% 이하, 37.5중량% 이하, 또는 35중량% 이하이다.

바람직하게는, 상기 외부 매트릭스 재료는 적어도 2종의 상이한 구성성분들, 더욱 바람직하게는 적어도 3종의 상이한 구성성분들의 혼합물, 바람직하게는 균질한 혼합물이다. 하나의 바람직한 양태에서, 상기 외부 매트릭스 재료의 모든 구성성분들은 상기 외부 매트릭스 재료에 의해 형성된 연속 상에 균질하게 분포된다.

바람직하게는, 상기 외부 매트릭스 재료는 또한 미립자 형태로, 즉, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 제조 동안 제공되며, 상기 외부 매트릭스 재료의 구성성분들은 바람직하게는 입자들로 가공되고, 이어서 약리학적 활성 성분과 EVA 중합체를 함유하는 입자들과 혼합되고, 이어서 약제학적 투여형으로 압축된다.

바람직하게는, 상기 외부 매트릭스 재료의 입자들의 평균 크기는 약리학적 활성 성분과 EVA 중합체를 함유하는 입자들의 평균 크기의 ±60%, 더욱 바람직하게는 ±50%, 더욱 더 바람직하게는 ±40%, 더욱 더 바람직하게는 ±30%, 가장 바람직하게는 ±20%, 특히 ±10%의 범위이다.

상기 외부 매트릭스 재료의 입자들은 응집물(aggregates) 및 분말 혼합물로부터의 덩어리(agglomerates)의 제조를 위한 통상의 방법, 예를 들면 과립화(granulating) 및 압밀(compacting)에 의해 제조될 수 있다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 외부 매트릭스 재료의 구성성분들의 혼합물은 블렌드되고 예비-압밀되어 이에 따라 예비-압밀된 외부 매트릭스 재료가 수득된다.

상기 외부 매트릭스 재료는 바람직하게는 어떠한 약리학적 활성 성분도 함유하지 않는다.

바람직하게는, 상기 외부 매트릭스 재료는 충전제 또는 결합제를 포함한다. 다수의 충전제들이 결합제로서 간주될 수 있고 다수의 결합제들이 충전제로서 간주될 수 있기 때문에, 본원 명세서의 목적을 위해, "충전제/결합제"는 충전제, 결합제, 또는 둘 다로서 적합한 임의의 부형제를 지칭한다. 따라서, 상기 외부 매트릭스 재료는 바람직하게는 충전제/결합제를 포함한다.

바람직한 충전제(= 충전제/결합제)는 이산화규소(예를 들면 Aerosil^®), 미세결정질 셀룰로스(예를 들면 Avicel^®, Elcema^®, Emocel^®, ExCel^®, Vitacell^®); 셀룰로스 에테르(예를 들면 Natrosol^®, Klucel^®, Methocel^®, Blanose^®, Pharmacoat^®, Viscontran^®); 만니톨; 덱스트린; 덱스트로스; 인산수소칼슘(예를 들면 Emcompress^®); 말토덱스트린(예를 들면 Emdex^®); 락토스(예를 들면 Fast-Flow Lactose^®; Ludipress^®, Pharmaceutical dosage formtose^®, Zeparox^®); 폴리비닐피롤리돈(PVP)(예를 들면 Kollidone^®, Polyplasdone^®, Polydone^®); 사카로스(예를 들면 Nu-Tab^®, Sugar Tab^®); 마그네슘 염(예를 들면 MgCO₃, MgO, MgSiO₃); 전분 및 전처리된 전분(예를 들면 Prejel^®, Primotab^® ET, Starch^® 1500)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 결합제는 알기네이트; 키토산; 및 위에서 언급된 충전제들(= 충전제들/결합제들) 중의 임의의 것으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

몇몇 충전제들/결합제들은 기타 목적들을 제공할 수도 있다. 예를 들면, 이산화규소는 활주제(glidant)로서의 뛰어난 작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 따라서, 바람직하게는, 상기 외부 매트릭스 재료는 이산화규소와 같은 활주제를 포함한다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 외부 매트릭스 재료 중의 충전제/결합제 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 외부 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여 50±25중량%, 더욱 바람직하게는 50±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 50±15중량%, 더욱 더 바람직하게는 50±10중량%, 가장 바람직하게는 50±7.5중량%, 특히 50±5중량%의 범위이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 외부 매트릭스 재료 중의 충전제/결합제 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 외부 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여 65±25중량%, 더욱 바람직하게는 65±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 65±15중량%, 더욱 더 바람직하게는 65±10중량%, 가장 바람직하게는 65±7.5중량%, 특히 65±5중량%의 범위이다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 외부 매트릭스 재료 중의 충전제/결합제 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 외부 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여 80±19중량%, 더욱 바람직하게는 80±17.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 80±15중량%, 더욱 더 바람직하게는 80±10중량%, 가장 바람직하게는 80±7.5중량%, 특히 80±5중량%의 범위이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 외부 매트릭스 재료 중의 충전제/결합제 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 외부 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하여 90±9중량%, 더욱 바람직하게는 90±8중량%, 더욱 더 바람직하게는 90±7중량%, 더욱 더 바람직하게는 90±6중량%, 가장 바람직하게는 90±5중량%, 특히 90±4중량%의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 충전제/결합제의 함량 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 25±24중량%, 더욱 바람직하게는 25±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 25±16중량%, 더욱 더 바람직하게는 25±12중량%, 가장 바람직하게는 25±8중량%, 특히 25±4중량%의 범위이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 충전제/결합제의 함량 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 30±29중량%, 더욱 바람직하게는 30±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 30±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 30±15중량%, 가장 바람직하게는 30±10중량%, 특히 30±5중량%의 범위이다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 충전제/결합제의 함량 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 35±34중량%, 더욱 바람직하게는 35±28중량%, 더욱 더 바람직하게는 35±22중량%, 더욱 더 바람직하게는 35±16중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±4중량%의 범위이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 충전제/결합제의 함량 또는 충전제들/결합제들의 혼합물의 함량은 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 40±39중량%, 더욱 바람직하게는 40±32중량%, 더욱 더 바람직하게는 40±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 40±18중량%, 가장 바람직하게는 40±11중량%, 특히 40±4중량%의 범위이다.

바람직하게는, 상기 충전제/결합제는 상기 외부 매트릭스 재료에 함유되지만 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 약물-함유 입자들에 함유되지 않는다.

바람직하게는, 상기 외부 매트릭스 재료는, 바람직하게는 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 글리세롤 모노베헤네이트(예를 들면 Compritol^®); Myvatex^®; Precirol^®; Precirol^® Ato5; 나트륨 스테아릴푸마레이트(예를 들면 Pruv^®); 및 활석으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 희석제 또는 윤활제를 포함한다. 마그네슘 스테아레이트가 특히 바람직하다. 바람직하게는, 상기 외부 매트릭스 재료 중의 윤활제의 함량은 상기 외부 매트릭스 재료의 총 중량을 기준으로 하고 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 10.0중량% 이하, 더욱 바람직하게는 7.5중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 5.0중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 2.0중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 1.0중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.5중량% 이하이다.

특히 바람직한 양태에서, 상기 외부 매트릭스 재료는 충전제/결합제와 윤활제의 배합물을 포함한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 외부 매트릭스 재료는 당해 기술분야에서 통상적인 기타 부형제들, 예를 들면 희석제, 결합제, 과립화 조제, 착색제, 향미 첨가제, 활주제, 습윤 조절제 및 붕해제를 추가로 함유할 수 있다. 당해 숙련가는 이들 부형제 각각의 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

그러나, 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 외부 매트릭스 재료는 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 충전제/결합제 및 하나 이상의 윤활제로 이루어지지만, 임의의 기타 구성성분들을 함유하지 않는다.

하나의 특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 외부 매트릭스 재료는 하나 이상의 겔 형성제 및/또는 실리콘을 함유하지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "겔 형성제"는, 용매(예를 들면 물)와 접촉하면 상기 용매를 흡수하고 팽윤하여 이에 따라 점성 또는 반점성 물질을 형성하는 화합물을 지칭하는 데 사용된다. 바람직한 겔 형성제는 가교결합되지 않는다. 당해 물질은, 수성 및 수성 알코올성 매질 둘 다 중의 상기 내포된 입자들로부터의 약리학적 활성 성분 방출을 완화시킬 수 있다. 완전히 수화(hydration)되면, 증점성(thick) 점성 용액 또는 분산액이 통상적으로 제조되며, 이는, 상당량의 안정화된 약리학적 활성 성분을 함유할 수 있고 시린지로 빨려들어갈 수 있는 자유 용매의 양을 상당히 감소시키고/시키거나 최소화시킨다. 형성된 겔은 또한, 상기 약리학적 활성 성분을 겔 구조물 내에 포집함으로써 용매에 의해 추출가능한 약리학적 활성 성분의 전체량을 감소시킬 수 있다. 따라서 상기 겔 형성제는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 대한 템퍼 내성에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다.

상기 외부 매트릭스 재료에 함유되지 않은 겔 형성제는 약제학적으로 허용되는 중합체, 통상적으로 친수성 중합체, 예를 들면 하이드로겔을 포함한다. 겔 형성제의 대표적인 예는 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들면 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카보머, 폴리(우론)산 및 이들의 혼합물을 포함한다.

상기 약제학적 투여형이 상기 약리학적 활성 성분이 내포되어 있는 연장 방출 매트릭스를 포함하는 경우, 바람직하게는, 상기 연장 방출 매트릭스의 전체 함량, 즉, 상기 연장 방출 매트릭스 재료와 임의로 본 발명의 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 95중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 90중량%, 더욱 더 바람직하게는 25 내지 88중량%, 더욱 더 바람직하게는 35 내지 86중량%, 더욱 더 바람직하게는 45 내지 84중량%, 가장 바람직하게는 55 내지 82중량%, 특히 60 내지 80중량%의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 연장 방출 매트릭스의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 20중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 30중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 40중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 50중량%, 특히 적어도 60중량%이다.

하나의 바람직한 양태에서, 연장 방출 매트릭스의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 30±20중량%, 더욱 바람직하게는 30±15중량%, 가장 바람직하게는 30±10중량%, 특히 30±5중량%의 범위이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 연장 방출 매트릭스의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 35±20중량%, 더욱 바람직하게는 35±15중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±5중량%의 범위이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 연장 방출 매트릭스의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 40±20중량%, 더욱 바람직하게는 40±15중량%, 가장 바람직하게는 40±10중량%, 특히 40±5중량%의 범위이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 연장 방출 매트릭스의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 45±20중량%, 더욱 바람직하게는 45±15중량%, 가장 바람직하게는 45±10중량%, 특히 45±5중량%의 범위이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 연장 방출 매트릭스의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 50±20중량%, 더욱 바람직하게는 50±15중량%, 가장 바람직하게는 50±10중량%, 특히 50±5중량%의 범위이다.

추가의 바람직한 양태에서, 연장 방출 매트릭스의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 55±20중량%, 더욱 바람직하게는 55±15중량%, 가장 바람직하게는 55±10중량%, 특히 55±5중량%의 범위이다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 연장 방출 매트릭스의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 60±20중량%, 더욱 바람직하게는 60±15중량%, 가장 바람직하게는 60±10중량%, 특히 60±5중량%의 범위이다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 연장 방출 매트릭스의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 65±20중량%, 더욱 바람직하게는 65±15중량%, 가장 바람직하게는 65±10중량%, 특히 65±5중량%의 범위이다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 연장 방출 매트릭스의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 70±20중량%, 더욱 바람직하게는 70±15중량%, 가장 바람직하게는 70±10중량%, 특히 70±5중량%의 범위이다.

또 다른 추가의 바람직한 양태에서, 연장 방출 매트릭스의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 75±20중량%, 더욱 바람직하게는 75±15중량%, 가장 바람직하게는 75±10중량%, 특히 75±5중량%의 범위이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 연장 방출 매트릭스의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 80±20중량%, 더욱 바람직하게는 80±15중량%, 가장 바람직하게는 80±10중량%, 특히 80±5중량%의 범위이다.

바람직하게는, 상기 약리학적 활성 성분에 대한 상기 연장 방출 매트릭스의 상대 중량 비는 20:1 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 15:1 내지 1:15, 더욱 더 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 더욱 더 바람직하게는 7:1 내지 1:7, 가장 바람직하게는 5:1 내지 1:5, 특히 3:1 내지 1:1의 범위이다.

상기 약제학적 투여형이 다중미립자인지 아닌지에 상관없이, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은, 향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분 및 EVA 중합체를 포함한다.

특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 상기 EVA 중합체를 연장 방출 매트릭스 재료로서 함유하는 연장 방출 매트릭스를 포함하며 여기에 상기 약리학적 활성 성분이 내포되어 있다.

바람직하게는, 상기 EVA 중합체는, 에틸렌 및 비닐 아세테이트를 함유하는 혼합물을 중합함으로써 수득된다. 상기 중합 반응에 이어서, 상기 EVA 중합체에 함유된 비닐 아세테이트의 아세테이트 그룹은 임의로 부분적으로 또는 완전히 가수분해되어 하이드록시 그룹을 수득할 수 있다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 에틸렌 및 비닐 아세테이트 및/또는 비닐 알코올로부터 유도된 반복 단위를 포함한다.

당해 양태에 따르면, 상기 EVA 중합체는

(i) 에틸렌 및 비닐 아세테이트; 또는

(ii) 에틸렌 및 비닐 알코올; 또는

(ii) 에틸렌, 비닐 아세테이트 및 비닐 알코올

로부터 유도된 반복 단위를 포함할 수 있다.

양태 (i) 및 양태 (iii)이 특히 바람직하다.

바람직하게는, 상기 EVA 중합체 내의 에틸렌 반복 단위의 상대 몰 함량은, 상기 EVA 중합체 내의 비닐 아세테이트 반복 단위 및/또는 비닐 알코올 반복 단위의 상대 몰 함량보다 더 크다.

바람직하게는, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 적어도 10중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 20중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 25중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 30중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 35중량%, 가장 바람직하게는 적어도 40중량%, 특히 적어도 45중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

특히 바람직하게는, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 적어도 50중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 52중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 54중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 55중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 56중량%, 가장 바람직하게는 적어도 57중량%, 특히 적어도 58중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 적어도 60중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 62중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 64중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 66중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 68중량%, 가장 바람직하게는 적어도 69중량%, 특히 적어도 70중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 적어도 72중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 75중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 78중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 82중량%, 가장 바람직하게는 적어도 84중량%, 특히 적어도 86중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

바람직하게는, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 30 내지 99중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

특히 바람직하게는, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 50 내지 95중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 30±25중량%, 더욱 바람직하게는 30±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 30±17중량%, 더욱 더 바람직하게는 30±13중량%, 더욱 더 바람직하게는 30±10중량%, 가장 바람직하게는 30±7중량%, 특히 30±5중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 40±35중량%, 더욱 바람직하게는 40±30중량%, 더욱 더 바람직하게는 40±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 40±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 40±15중량%, 가장 바람직하게는 40±10중량%, 특히 40±5중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 50±45중량%, 더욱 바람직하게는 50±35중량%, 더욱 더 바람직하게는 50±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 50±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 50±15중량%, 가장 바람직하게는 50±10중량%, 특히 50±5중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 60±35중량%, 더욱 바람직하게는 60±30중량%, 더욱 더 바람직하게는 60±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 60±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 60±15중량%, 가장 바람직하게는 60±10중량%, 특히 60±5중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

추가의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 70±25중량%, 더욱 바람직하게는 70±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 70±17중량%, 더욱 더 바람직하게는 70±13중량%, 더욱 더 바람직하게는 70±10중량%, 가장 바람직하게는 70±7중량%, 특히 70±5중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 80±15중량%, 더욱 바람직하게는 80±12중량%, 더욱 더 바람직하게는 80±10중량%, 더욱 더 바람직하게는 80±8중량%, 더욱 더 바람직하게는 80±6중량%, 가장 바람직하게는 80±4중량%, 특히 80±2중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 90±15중량%, 더욱 바람직하게는 90±12중량%, 더욱 더 바람직하게는 90±10중량%, 더욱 더 바람직하게는 90±8중량%, 더욱 더 바람직하게는 90±6중량%, 가장 바람직하게는 90±4중량%, 특히 90±2중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

하나의 특히 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 60±5중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유한다.

바람직하게는, 비닐 알코올 반복 단위에 대한 비닐 아세테이트 반복 단위의 몰 비는 1000:1 내지 1:1000, 더욱 바람직하게는 900:1 내지 1:900, 더욱 더 바람직하게는 500:1 내지 1:500, 더욱 더 바람직하게는 300:1 내지 1:100, 더욱 더 바람직하게는 200:1 내지 1:10, 가장 바람직하게는 100:1 내지 10:1, 특히 약 100:1의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 적어도 1g/10분, 더욱 바람직하게는 적어도 2g/10분, 더욱 더 바람직하게는 적어도 2.5g/10분, 더욱 더 바람직하게는 적어도 5g/10분, 더욱 더 바람직하게는 적어도 10g/10분, 가장 바람직하게는 적어도 20g/10분, 특히 적어도 30g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 적어도 40g/10분, 더욱 바람직하게는 적어도 42g/10분, 더욱 더 바람직하게는 적어도 44g/10분, 더욱 더 바람직하게는 적어도 46g/10분, 더욱 더 바람직하게는 적어도 48g/10분, 가장 바람직하게는 적어도 49g/10분, 특히 적어도 50g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 적어도 55g/10분, 더욱 바람직하게는 적어도 70g/10분, 더욱 더 바람직하게는 적어도 85g/10분, 더욱 더 바람직하게는 적어도 100g/10분, 더욱 더 바람직하게는 적어도 115g/10분, 가장 바람직하게는 적어도 130g/10분, 특히 적어도 140g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

바람직하게는, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 1 내지 160g/10분 범위의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 2.5±2g/10분, 더욱 바람직하게는 2.5±1.5g/10분, 더욱 더 바람직하게는 2.5±1.0g/10분, 더욱 더 바람직하게는 2.5±0.8g/10분, 더욱 더 바람직하게는 2.5±0.6g/10분, 가장 바람직하게는 2.5±0.4g/10분, 특히 2.5±0.2g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 3±2g/10분, 더욱 바람직하게는 3±1.5g/10분, 더욱 더 바람직하게는 3±1.0g/10분, 더욱 더 바람직하게는 3±0.8g/10분, 더욱 더 바람직하게는 3±0.6g/10분, 가장 바람직하게는 3±0.4g/10분, 특히 3±0.2g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 10±16g/10분, 더욱 바람직하게는 10±14g/10분, 더욱 더 바람직하게는 10±12g/10분, 더욱 더 바람직하게는 10±10g/10분, 더욱 더 바람직하게는 10±8g/10분, 가장 바람직하게는 10±6g/10분, 특히 10±4g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 20±15g/10분, 더욱 바람직하게는 20±13g/10분, 더욱 더 바람직하게는 20±11g/10분, 더욱 더 바람직하게는 20±9g/10분, 더욱 더 바람직하게는 20±7g/10분, 가장 바람직하게는 20±5g/10분, 특히 20±4g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 30±25g/10분, 더욱 바람직하게는 30±20g/10분, 더욱 더 바람직하게는 30±16g/10분, 더욱 더 바람직하게는 30±13g/10분, 더욱 더 바람직하게는 30±10g/10분, 가장 바람직하게는 30±7g/10분, 특히 30±5g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

추가의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 40±35g/10분, 더욱 바람직하게는 40±25g/10분, 더욱 더 바람직하게는 40±15g/10분, 더욱 더 바람직하게는 40±13g/10분, 더욱 더 바람직하게는 40±10g/10분, 가장 바람직하게는 40±7g/10분, 특히 40±5g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 52±20g/10분, 더욱 바람직하게는 52±16g/10분, 더욱 더 바람직하게는 52±13g/10분, 더욱 더 바람직하게는 52±10g/10분, 더욱 더 바람직하게는 52±7g/10분, 가장 바람직하게는 52±5g/10분, 특히 52±2g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 60±35g/10분, 더욱 바람직하게는 60±25g/10분, 더욱 더 바람직하게는 60±15g/10분, 더욱 더 바람직하게는 60±13g/10분, 더욱 더 바람직하게는 60±10g/10분, 가장 바람직하게는 60±7g/10분, 특히 60±5g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 80±35g/10분, 더욱 바람직하게는 80±25g/10분, 더욱 더 바람직하게는 80±15g/10분, 더욱 더 바람직하게는 80±13g/10분, 더욱 더 바람직하게는 80±10g/10분, 가장 바람직하게는 80±7g/10분, 특히 80±5g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 100±35g/10분, 더욱 바람직하게는 100±25g/10분, 더욱 더 바람직하게는 100±15g/10분, 더욱 더 바람직하게는 100±13g/10분, 더욱 더 바람직하게는 100±10g/10분, 가장 바람직하게는 100±7g/10분, 특히 100±5g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 125±35g/10분, 더욱 바람직하게는 125±25g/10분, 더욱 더 바람직하게는 125±15g/10분, 더욱 더 바람직하게는 125±13g/10분, 더욱 더 바람직하게는 125±10g/10분, 가장 바람직하게는 125±7g/10분, 특히 125±5g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 150±35g/10분, 더욱 바람직하게는 150±25g/10분, 더욱 더 바람직하게는 150±15g/10분, 더욱 더 바람직하게는 150±13g/10분, 더욱 더 바람직하게는 150±10g/10분, 가장 바람직하게는 150±7g/10분, 특히 150±5g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

하나의 특히 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 52±2g/10분의 용융 유량을 가지며, 이는 ASTM D1238에 따라 측정된다.

상기 EVA 중합체는 특정 용융 유량을 갖는 단일 EVA 중합체; 또는 상이한 EVA 중합체들, 예를 들면 2개, 3개, 4개 또는 5개의 EVA 중합체들, 예를 들면, 화학적 성질이 동일하지만 용융 유량이 상이한 EVA 중합체들, 화학적 성질이 상이하지만 용융 유량이 동일한 EVA 중합체들, 또는 화학적 성질과 용융 유량이 상이한 EVA 중합체들의 혼합물(블렌드)을 포함할 수 있다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 특정 용융 유량을 갖는 단일 EVA 중합체를 포함한다. 당해 양태에 따라, 상기 EVA는 바람직하게는 190℃ 및 2.16kg에서 52±2g/10분의 용융 유량(이는 ASTM D1238에 따라 측정된다)을 갖고 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 바람직하게는 60±5중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유하는 단일 EVA 중합체를 포함한다.

상기 EVA 중합체 바람직하게는 ASTM D3418에 따라 시차 주사 열량법(DSC)으로 측정된 40 내지 100℃의 융점을 갖는다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 ASTM D3418에 따라 시차 주사 열량법(DSC)으로 측정된 40±10℃, 47±10℃, 52±10℃, 58±10℃, 65±10℃, 70±10℃, 80±10℃, 90±10℃ 또는 96±10℃, 더욱 바람직하게는 40±5℃, 47±5℃, 52±5℃, 58±5℃, 65±5℃, 70±5℃, 80±5℃, 90±5℃ 또는 96±5℃의 융점을 갖는다.

상기 EVA 중합체는 바람직하게는 ASTM D3418에 따라 DSC로 측정된 20 내지 80℃ 범위의 빙점을 갖는다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 ASTM D3418에 따라 DSC로 측정된 20±10℃, 27±10℃, 30±10℃, 35±10℃, 40±10℃, 49±10℃, 60±10℃, 70±10℃ 또는 74±10℃, 더욱 바람직하게는 20±5℃, 27±5℃, 30±5℃, 35±5℃, 40±5℃, 49±5℃, 60±5℃, 70±5℃ 또는 74±℃의 빙점을 갖는다.

특히 바람직하게는, 상기 EVA 중합체는 ASTM D3418에 따라 DSC로 측정된 47±5℃의 융점 및 27±5℃의 빙점을 갖는다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 균질하게 분포된다.

상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 EVA 중합체는, 바람직하게는, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따르는 입자들에 균질하게 분포된다. 바람직하게는, 상기 약리학적 활성 성분 및 상기 EVA 중합체는 상기 약제학적 투여형 및 상기 입자들 각각에 친밀하게 균질하게 분포되어, 상기 약제학적 투여형 및 상기 입자들 각각은, 약리학적 활성 성분이 EVA 중합체의 부재하에 존재하거나 EVA 중합체가 약리학적 활성 성분의 부재하에 존재하는 임의의 세그먼트들을 함유하지 않는다.

상기 약제학적 투여형 및 상기 입자들이 각각 필름 코팅되는 경우, 상기 EVA 중합체는 바람직하게는 상기 약제학적 투여형과 상기 입자들 각각의 코어에 균질하기 분포되며, 즉, 상기 필름 코팅은 바람직하게는 EVA 중합체를 함유하지 않는다. 그럼에도, 상기 필름 코팅 자체는 물론 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있지만, 이는, 바람직하게는, 상기 코어에 함유된 상기 EVA 중합체와는 상이하다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형에서 사용하기에 적합한 EVA 중합체는 예를 들면 셀라니즈(Celanese)로부터, 예를 들면 Ateva^® 1081, Ateva^® 1070, Ateva^® 1075A, Ateva^® 1221, Ateva^® 11231, Ateva^® 1241, Ateva^® 1615, Ateva^® 1641, Ateva^® 1608, Ateva^® 1609, Ateva^® 1811, Ateva^® 1813, Ateva^® 1820, Ateva^® 1821A, Ateva^® 1850A, Ateva^® 1880A, Ateva^® 1941, Ateva^® 2005A, Ateva^® 2030, Ateva^® 2020, Ateva^® 2604A, Ateva^® 2810A, Ateva^® 2861A, Ateva^® 9020, Ateva^® 2820A, Ateva^® 2821A, Ateva^® 9021A, Ateva^® 2825A, Ateva^® 2830A, Ateva^® 2842A, Ateva^® 2842AC, Ateva^® 2850A, Ateva^® 9030, Ateva^® 3325A, Ateva^® 3325AC, Ateva^® 4030AC, VitalDose^® EVA로 시판중이고; 듀퐁(DuPont)으로부터, 예를 들면, Elvax^® 40W, Elvax^® 220W, Elvax^® 265, Elvax^® 40L-03, Elvax^® 660, Elvax^® 150, Elvax^® 150W, Elvax^® 210W, Elvax^® 240W, Elvax^® 250, Elvax^® 260, Elvax^® 350, Elvax^® 360, Elvax^® 410, Elvax^® 420, Elvax^® 440, Elvax^® 450, Elvax^® 460, Elvax^® 470, Elvax^® 550, Elvax^® 560, Elvax^® 650Q, Elvax^® 670, Elvax^® 750, Elvax^® 760, Elvax^® 760Q, Elvax^® 770으로 시판중이다. 바람직한 중합체는 Elvax^® 40W, Elvax^® 220W, Elvax^® 265, Elvax^® 40L-03 및 Elvax^® 660이다. 이들 제품들의 특성들에 관한 세부사항을 위해, 예를 들면 제품 사양을 참조할 수 있다.

상기 EVA 중합체의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해 바람직하게는 5.0 내지 95중량%, 더욱 바람직하게는 7 내지 94중량%, 더욱 더 바람직하게는 9 내지 93중량%, 더욱 더 바람직하게는 11 내지 92중량%, 가장 바람직하게는 13 내지 91중량%, 특히 15 내지 90중량%의 범위이다. 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 이들 퍼센트 값은 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대한 것이 아니라 상기 입자들의 총 중량에 대한 것이다.

하나의 특히 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 20 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 78중량%, 더욱 더 바람직하게는 30 내지 76중량%, 더욱 더 바람직하게는 35 내지 74중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 72중량%, 특히 45 내지 70중량%의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 적어도 2중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 5중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 10중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 15중량%, 특히 적어도 20중량%이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 적어도 30중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 35중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 40중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 45중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 50중량%, 가장 바람직하게는 적어도 55중량%, 특히 적어도 60중량%이다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 20±15중량%, 더욱 바람직하게는 20±12중량%, 더욱 더 바람직하게는 20±10중량%, 더욱 더 바람직하게는 20±8중량%, 더욱 더 바람직하게는 20±6중량%, 가장 바람직하게는 20±4중량%, 특히 20±2중량%이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 30±25중량%, 더욱 바람직하게는 30±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 30±17중량%, 더욱 더 바람직하게는 30±13중량%, 더욱 더 바람직하게는 30±10중량%, 가장 바람직하게는 30±7중량%, 특히 30±5중량%이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 40±35중량%, 더욱 바람직하게는 40±30중량%, 더욱 더 바람직하게는 40±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 40±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 40±15중량%, 가장 바람직하게는 40±10중량%, 특히 40±5중량%이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 50±45중량%, 더욱 바람직하게는 50±35중량%, 더욱 더 바람직하게는 50±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 50±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 50±15중량%, 가장 바람직하게는 50±10중량%, 특히 50±5중량%이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 55±40중량%, 더욱 바람직하게는 55±35중량%, 더욱 더 바람직하게는 55±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 55±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 55±15중량%, 가장 바람직하게는 55±10중량%, 특히 55±5중량%이다.

추가의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 60±35중량%, 더욱 바람직하게는 60±30중량%, 더욱 더 바람직하게는 60±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 60±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 60±15중량%, 가장 바람직하게는 60±10중량%, 특히 60±5중량%이다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 65±30중량%, 더욱 바람직하게는 65±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 65±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 65±15중량%, 더욱 더 바람직하게는 65±10중량%, 가장 바람직하게는 65±7중량%, 특히 65±5중량%이다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 70±25중량%, 더욱 바람직하게는 70±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 70±17중량%, 더욱 더 바람직하게는 70±13중량%, 더욱 더 바람직하게는 70±10중량%, 가장 바람직하게는 70±7중량%, 특히 70±5중량%이다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 80±15중량%, 더욱 바람직하게는 80±12중량%, 더욱 더 바람직하게는 80±10중량%, 더욱 더 바람직하게는 80±8중량%, 더욱 더 바람직하게는 80±6중량%, 가장 바람직하게는 80±4중량%, 특히 80±2중량%이다.

상기 약제학적 투여형이, 상기 EVA 중합체를 연장 방출 매트릭스 재료로서 함유하는 연장 방출 매트릭스를 포함하는 경우, 상기 EVA 중합체의 함량은, 상기 연장 방출 매트릭스의 총 중량, 즉, 상기 연장 방출 매트릭스 재료와 임의로 본 발명의 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 총 중량에 대해 바람직하게는 5 내지 100중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 98중량%, 더욱 더 바람직하게는 35 내지 96중량%, 더욱 더 바람직하게는 45 내지 95중량%, 더욱 더 바람직하게는 55 내지 94중량%, 가장 바람직하게는 65 내지 93중량%, 특히 75 내지 92중량%의 범위이다.

바람직하게는, 상기 약리학적 활성 성분에 대한 상기 EVA 중합체의 상대 중량 비는 20:1 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 15:1 내지 1:15, 더욱 더 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 더욱 더 바람직하게는 7:1 내지 1:7, 가장 바람직하게는 5:1 내지 1:5, 특히 3:1 내지 1:1의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 연장 방출 매트릭스를 포함하는 경우, 상기 연장 방출 매트릭스는 이어서 상기 연장 방출 매트릭스 재료 이외에 추가의 연장 방출 매트릭스 재료, 즉, 상기 EVA 중합체를 포함한다. 따라서, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 상기 연장 방출 매트릭스의 상기 연장 방출 매트릭스 재료로부터 구별되어야 한다.

바람직하게는, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는, 폴리알킬렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 가교결합된 아크릴 중합체, 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물, 왁스형 재료, 폴리알킬렌 글리콜 및 천연 폴리사카라이드, 예를 들면 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 및 크산탄 검을 포함하는 그룹으로부터 선택된 중합체이다.

상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 함량은 상기 연장 방출 매트릭스의 총 중량에 대해 바람직하게는 1 내지 90중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 80중량%, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 70중량%, 더욱 더 바람직하게는 3.5 내지 60중량%, 더욱 더 바람직하게는 4 내지 50중량%, 가장 바람직하게는 4.5 내지 40중량%, 특히 5 내지 30중량%의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 5중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 10중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 15중량%, 특히 적어도 20중량%이다.

추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 1 내지 60중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 45중량%, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 35중량%, 더욱 더 바람직하게는 4 내지 28중량%, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 25중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 22중량%, 특히 5 내지 20중량%의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 5±4중량%, 더욱 바람직하게는 5±3중량%, 가장 바람직하게는 5±2중량%, 특히 5±1중량%의 범위이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 7.5±6중량%, 더욱 바람직하게는 7.5±4중량%, 가장 바람직하게는 7.5±3중량%, 특히 7.5±2중량%의 범위이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 10±8중량%, 더욱 바람직하게는 10±6중량%, 가장 바람직하게는 10±4중량%, 특히 10±2중량%의 범위이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 15±12중량%, 더욱 바람직하게는 15±10중량%, 가장 바람직하게는 15±7중량%, 특히 15±3중량%의 범위이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 20±16중량%, 더욱 바람직하게는 20±12중량%, 가장 바람직하게는 20±8중량%, 특히 20±4중량%의 범위이다.

추가의 바람직한 양태에서, 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 25±20중량%, 더욱 바람직하게는 25±15중량%, 가장 바람직하게는 25±10중량%, 특히 25±5중량%의 범위이다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 30±20중량%, 더욱 바람직하게는 30±15중량%, 가장 바람직하게는 30±10중량%, 특히 30±5중량%의 범위이다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 35±20중량%, 더욱 바람직하게는 35±15중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±5중량%의 범위이다.

여전히 추가의 바람직한 양태에서, 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 40±20중량%, 더욱 바람직하게는 40±15중량%, 가장 바람직하게는 40±10중량%, 특히 40±5중량%의 범위이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 45±20중량%, 더욱 바람직하게는 45±15중량%, 가장 바람직하게는 45±10중량%, 특히 45±5중량%의 범위이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 50±20중량%, 더욱 바람직하게는 50±15중량%, 가장 바람직하게는 50±10중량%, 특히 50±5중량%의 범위이다.

바람직하게는, 상기 약리학적 활성 성분에 대한 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 상대 중량 비는 20:1 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 10:1 내지 1:15, 더욱 더 바람직하게는 7:1 내지 1:10, 더욱 더 바람직하게는 5:1 내지 1:7, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:5, 특히 1:2 내지 1:5의 범위이다.

바람직하게는, 상기 연장 방출 매트릭스의 상기 연장 방출 매트릭스 재료에 대한 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 상대 중량 비는 20:1 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 10:1 내지 1:18, 더욱 더 바람직하게는 7:1 내지 1:16, 더욱 더 바람직하게는 5:1 내지 1:14, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:12, 특히 1:5 내지 1:10의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은

(i) 연장 방출 매트릭스 재료로서의 EVA 중합체(여기서, 상기 EVA 중합체는, ASTM D1238에 따라 측정된 190℃ 및 2.16kg에서의 52±2g/10분의 용융 유량을 갖고 바람직하게는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 60±5중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유하는 단일 EVA 중합체를 포함한다); 및

(ii) 추가의 연장 방출 매트릭스 재료(이는, 바람직하게는, 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐 피롤리돈을 기반으로 하는, 폴리알킬렌 옥사이드, 가교결합된 아크릴 중합체 및 매트릭스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체이다);

를 포함하는 연장 방출 매트릭스를 포함하며, 여기서,

(iii) 상기 연장 방출 매트릭스 재료의 상대 중량 함량은 바람직하게는 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 상대 중량 함량보다 더 크다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 폴리알킬렌 옥사이드, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥사이드, 특히 바람직하게는 적어도 500,000g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드이다.

상기 연장 방출 매트릭스의 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료가 폴리알킬렌 옥사이드를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 임의의 기타 추가의 연장 방출 매트릭스 재료를 추가로 포함하지 않는다.

상기 약제학적 투여형, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들이 필름 코팅되는 경우, 폴리알킬렌 옥사이드는 바람직하게는 상기 약제학적 투여형 내에 균질하게 분포되거나, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들, 즉, 상기 필름 코팅은 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드를 함유하지 않는다. 그럼에도, 상기 필름 코팅 자체는 물론 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있지만, 이는, 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형에 함유된 상기 폴리알킬렌 옥사이드, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들과는 상이하다.

바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 또는 이들의 공중합체 또는 혼합물로부터 선택된다.

바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드는 200,000g/mol 이상 또는 적어도 500,000g/mol, 바람직하게는 적어도 1,000,000g/mol 또는 적어도 2,500,000g/mol, 더욱 바람직하게는 약 1,000,000g/mol 내지 약 15,000,000g/mol의 범위, 가장 바람직하게는 약 5,000,000g/mol 내지 약 10,000,000g/mol의 범위의 중량 평균 분자량(M_W), 바람직하게는 또한 점도 평균 분자량(M_η)을 갖는다. M_W 및 M_η을 결정하기 위한 적합한 방법들은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. M_η은 바람직하게는 유동학적 측정에 의해 결정되며, M_W은 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 결정될 수 있다.

바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드의 분자량 분포도 M_w/M_η은 2.5±2.0, 더욱 바람직하게는 2.5±1.5, 더욱 더 바람직하게는 2.5±1.0, 더욱 더 바람직하게는 2.5±0.8, 가장 바람직하게는 2.5±0.6, 특히 2.5±0.4의 범위이다.

폴리알킬렌 옥사이드는 바람직하게는 25℃에서 1중량% 수용액에서 측정된 30 내지 17,600mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 55 내지 17,600mPaㆍs, 더욱 더 바람직하게는 600 내지 17,600mPaㆍs, 더욱 더 바람직하게는 4,500 내지 17,600mPaㆍs, 더욱 더 바람직하게는 4,500 내지 12,000mPaㆍs, 가장 바람직하게는 5,000 내지 10,500mPaㆍs, 특히 5,500 내지 7,500mPaㆍs 또는 7,500 내지 10,000mPaㆍs의 점도를 갖는다.

상기 폴리알킬렌 옥사이드는, 특정한 평균 분자량을 갖는 단일 폴리알킬렌 옥사이드, 또는 상이한 중합체들, 예를 들면 2종, 3종, 4종 또는 5종의 중합체들, 예를 들면, 화학적 성질이 동일하지만 평균 분자량이 상이한 중합체들, 화학적 성질이 상이하지만 평균 분자량이 동일한 중합체들, 또는 화학적 성질과 분자량이 상이한 중합체들의 혼합물(블렌드)을 포함할 수 있다.

본원 명세서의 목적을 위해, 폴리알킬렌 글리콜은 20,000g/mol 이하의 분자량을 갖고 폴리알킬렌 옥사이드는 20,000g/mol 이상의 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형에 함유된 모든 폴리알킬렌 옥사이드들의 모든 분자량에 걸친 중량 평균은 200,000g/mol 이상이다. 따라서, 폴리알킬렌 글리콜은, 존재하는 경우, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드의 중량 평균 분자량의 결정시 고려되지 않는다.

하나의 특히 바람직한 양태에서, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는, 약 5,000,000g/mol 내지 약 10,000,000g/mol의 범위의 중량 평균 분자량(M_W), 바람직하게는 또한 점도 평균 분자량(M_η)을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드, 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌 옥사이드이다.

폴리알킬렌 옥사이드의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 1 내지 60중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 45중량%, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 35중량%, 더욱 더 바람직하게는 7 내지 28중량%, 더욱 더 바람직하게는 8 내지 25중량%, 가장 바람직하게는 9 내지 22중량%, 특히 10 내지 20중량%의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 총 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 15±12중량%, 더욱 바람직하게는 15±10중량%, 가장 바람직하게는 15±7중량%, 특히 15±3중량%의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물이다.

상기 연장 방출 매트릭스의 추가의 연장 방출 매트릭스 재료가 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 임의의 기타 추가의 연장 방출 매트릭스 재료를 추가로 포함하지 않는다.

상기 약제학적 투여형, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들이 필름 코팅되는 경우, 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 균질하게 분포되거나, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들에 균질하게 분포되며, 즉, 상기 필름 코팅은 바람직하게는 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 어떠한 혼합물도 함유하지 않는다. 그럼에도, 상기 필름 코팅 자체는 물론 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있지만, 이는, 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들에 함유된 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물과는 상이하다.

바람직하게는, 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물은 10 내지 30중량%의 폴리비닐 피롤리돈 및 70 내지 90중량%의 폴리비닐 아세테이트, 더욱 바람직하게는 18 내지 21중량%의 폴리비닐 피롤리돈 및 75 내지 85중량%의 폴리비닐 아세테이트, 가장 바람직하게는 19중량%의 폴리비닐 피롤리돈 및 80중량%의 폴리비닐 아세테이트를 함유한다.

폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐 피롤리돈의 중량 비는 바람직하게는 20:1 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 16:1 내지 1:10, 더욱 더 바람직하게는 13:1 내지 1:5, 더욱 더 바람직하게는 10:1 내지 1:2, 더욱 더 바람직하게는 7:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 5:1 내지 2:1, 특히 4.5:1 내지 3.5:1의 범위이다.

바람직하게는, 폴리비닐 아세테이트는 450,000±100,000g/mol, 더욱 바람직하게는 450,000±80,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 450,000±50,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 450,000±10,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 450,000±1,000g/mol, 가장 바람직하게는 450,000±500g/mol, 특히 450,000±100g/mol의 중량 평균 분자량(M_W)을 갖는다. M_W은 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정될 수 있다.

바람직하게는, 폴리비닐 피롤리돈은 50,000±10,000g/mol, 더욱 바람직하게는 50,000±8,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 50,000±5,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 50,000±1,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 50,000±800g/mol, 가장 바람직하게는 50,000±500g/mol, 특히 50,000±100g/mol의 중량 평균 분자량(M_W)을 갖는다.

폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물의 중량 평균 분자량(M_W)은 테트라하이드로푸란 중의 1% 용액 중에서 측정된, USP 및 Ph. Eur. 논문 "포비돈(Povidone)"에 기재된 방법에 따르는 K-값으로서 표현될 수 있으며, 여기서, K-값은 바람직하게는 40 내지 80, 더욱 바람직하게는 45 내지 78, 더욱 더 바람직하게는 50 내지 75, 가장 바람직하게는 55 내지 70, 특히 60 내지 65의 범위이다.

바람직하게는, 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물의 유리 전이 온도(T_g)는 35±10℃, 더욱 바람직하게는 35±6℃, 가장 바람직하게는 35±3℃의 범위이다.

하나의 특히 바람직한 양태에서, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물이며, 여기서, 상기 혼합물은, USP 및 Ph. Eur. 논문 "포비돈(Povidone)"에 기재된 방법에 따라 테트라하이드로푸란 중의 1% 용액 중에서 측정된 K-값을 60 내지 65의 범위로 갖고/갖거나 폴리비닐 아세테이트과 폴리비닐 피롤리돈 사이의 중량 비는 4.5:1 내지 3.5:1의 범위이다.

폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 1.0 내지 60중량%, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 50중량%, 더욱 더 바람직하게는 3.0 내지 40중량%, 더욱 더 바람직하게는 3.5 내지 30중량%, 더욱 더 바람직하게는 4.0 내지 25중량%, 가장 바람직하게는 4.5 내지 20중량%, 특히 5 내지 15중량%의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 10±8중량%, 더욱 바람직하게는 10±6중량%, 가장 바람직하게는 10±4중량%, 특히 10±2중량%의 범위이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형에서 사용하기에 적합한 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물은, 예를 들면 BASF로부터 예를 들면 Kollidon^® SR로 시판중이다. 당해 제품의 특성들에 관한 세부사항을 위해, 예를 들면 제품 사양을 참조할 수 있다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 아크릴 중합체이다.

상기 연장 방출 매트릭스의 추가의 연장 방출 매트릭스 재료가 아크릴 중합체를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 임의의 기타 추가의 연장 방출 매트릭스 재료를 추가로 포함하지 않는다.

상기 약제학적 투여형, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들이 필름 코팅되는 경우, 상기 아크릴 중합체는 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 균질하게 분포되거나, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들에 균질하게 분포되며, 즉, 상기 필름 코팅은 바람직하게는 아크릴 중합체를 함유하지 않는다. 그럼에도, 상기 필름 코팅 자체는 물론 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있지만, 이는, 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형에, 또는 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자들에 함유된 아크릴 중합체와는 상이하다.

바람직하게는, 상기 아크릴 중합체는 100,000g/mol 내지 2,000,000g/mol의 범위의 중량 평균 분자량을 갖는다. 하나의 바람직한 양태에서, 상기 아크릴 중합체는, 적어도 150,000g/mol 또는 적어도 200,000g/mol, 바람직하게는 적어도 250,000g/mol 또는 적어도 300,000g/mol, 더욱 바람직하게는 약 300,000g/mol 내지 약 2,000,000g/mol의 범위, 가장 바람직하게는 약 300,000g/mol 내지 약 1,000,000g/mol의 범위의 중량 평균 분자량(M_W) 또는 점도 평균 분자량(M_η)을 갖는다. M_W 및 M_η을 결정하기 위한 적합한 방법들은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. M_η은 바람직하게는 유동학적 측정에 의해 결정되며, M_W은 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 결정될 수 있다.

상기 아크릴 중합체는 비이온성 아크릴 중합체 또는 이온성 아크릴 중합체일 수 있다. 본원 명세서의 목적을 위해, "비이온성 중합체"는, 1몰% 이상의 이온성, 즉, 음이온성 또는 양이온성 단량체 단위를 함유하지 않는, 바람직하게는 이온성 단량체 단위를 전혀 함유하지 않는 중합체를 지칭한다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 이온성 아크릴 중합체이다.

바람직한 이온성 아크릴 중합체는 음이온성 아크릴 중합체이다. 바람직한 음이온성 아크릴 중합체는 1 또는 2종의 상이한 C_1-4-알킬 (메트)아크릴레이트 단량체들 및 아크릴산과 같은 공중합가능한 음이온성 단량체들의 단독중합체 또는 공중합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본원 명세서의 목적을 위해, "(메트)아크릴"은 아크릴 및 메타크릴을 지칭한다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 음이온성 아크릴 중합체, 바람직하게는 폴리아크릴산이다. 당해 양태에 따르면, 상기 폴리아크릴산은 바람직하게는 2,000 내지 20,000mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 3,000 내지 18,000mPaㆍs, 더욱 더 바람직하게는 3,500 내지 16,000mPaㆍs, 더욱 더 바람직하게는 3,600 내지 14,000mPaㆍs, 더욱 더 바람직하게는 3,700 내지 13,000mPaㆍs, 가장 바람직하게는 3,800 내지 12,000, 특히 4,000 내지 11,000mPaㆍs의 범위의 점도를 가지며, 상기 점도는, Brookfield RVT(20rpm, 스핀들 번호 5)에서, 25℃에서, pH 7.3 내지 7.8로 중화된 0.5중량%에서 측정된다.

상기 아크릴 중합체, 바람직하게는 상기 음이온성 아크릴 중합체, 더욱 바람직하게는 상기 폴리아크릴산 중합체는 임의로 가교결합될 수 있다. 바람직한 가교결합제는 알릴 펜타에리트리톨, 알릴 수크로스, 에틸렌 글리콜 디(메타크릴레이트), 메틸렌비스아크릴아미드 및 디비닐 벤젠을 포함한다.

하나의 특히 바람직한 양태에서, 상기 음이온성 아크릴 중합체는, 바람직하게는 알릴 펜타에리트리톨로 가교결합된 폴리아크릴산 중합체이며, 4,000 내지 11,000mPaㆍs의 점도를 갖고, 상기 점도는, Brookfield RVT(20rpm, 스핀들 번호 5)에서, 25℃에서, pH 7.3 내지 7.8로 중화된 0.5중량%에서 측정된다.

바람직하게는, 음이온성 아크릴 중합체, 바람직하게는 폴리아크릴산, 더욱 바람직하게는 가교결합된 폴리아크릴산의 전체 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 1.0 내지 60중량%, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 50중량%, 더욱 더 바람직하게는 3.0 내지 40중량%, 더욱 더 바람직하게는 3.5 내지 30중량%, 더욱 더 바람직하게는 4.0 내지 20중량%, 가장 바람직하게는 4.5 내지 15중량%, 특히 5.0 내지 12중량%의 범위이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형에서 사용하기 적합한 폴리아크릴산 중합체는 예를 들면 Lubrizol로부터, 예를 들면 Carbopol^® 71G, Carbopol^® 971P, Carbopol^® 981 및 Carbopol^® 941로 입수가능하다. 이들 제품들의 특성들에 관한 세부사항을 위해, 예를 들면 제품 사양을 참조할 수 있다

기타 바람직한 음이온성 아크릴 중합체는 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 삼원 공중합체이다. 바람직하게는, 상기 음이온성 아크릴 중합체는 280,000±250,000g/mol, 더욱 바람직하게는 280,000±200,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 280,000±180,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 280,000±160,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 280,000±140,000g/mol, 가장 바람직하게는 280,000±120,000g/mol, 특히 280,000±100,000g/mol 범위의 중량 평균 분자량을 갖는다.

추가의 바람직한 이온성 아크릴 중합체는 양이온성 아크릴 중합체이다. 바람직한 양이온성 아크릴 중합체는 1 또는 2종의 상이한 C_1-4-알킬 (메트)아크릴레이트 단량체들 및 공중합가능한 양이온성 단량체들(예를 들면 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드)의 공중합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 대표예는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 저함량의 메타크릴산 에스테르의 4급 암모늄 그룹, 바람직하게는 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드와의 삼원 공중합체이다. 바람직하게는, 상기 양이온성 아크릴 중합체는 32,000±30,000g/mol, 더욱 바람직하게는 32,000±27,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 32,000±23,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 32,000±20,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 32,000±17,000g/mol, 가장 바람직하게는 32,000±13,000g/mol, 특히 32,000±10,000g/mol 범위의 중량 평균 분자량을 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 비이온성 아크릴 중합체이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형에서 사용하기에 적합한 비이온성 아크릴 중합체는 예를 들면 에보닉(Evonik)으로부터 입수가능하다. 예를 들면, 폴리(에틸 아크릴레이트-co-메틸 메타크릴레이트)의 2:1 수성 분산액으로서 제공되는 Eudragit^® NE30D, Eudragit^® NE40D 및 Eudragit^® NM30D가 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에서 사용될 수 있다. 당해 제품의 특성들에 관한 세부사항을 위해, 예를 들면 제품 사양을 참조할 수 있다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 왁스형 재료이다.

바람직하게는, 상기 왁스형 재료는

- 글리세라이드, 특히 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드,

- 지방산 알코올을 갖는 지방상의 에스테르, 및

- 파라핀

으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

상기 연장 방출 매트릭스의 추가의 연장 방출 매트릭스 재료가 왁스형 재료를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 임의의 기타 추가의 연장 방출 매트릭스 재료를 추가로 포함하지 않는다.

본원에서 사용되는 "왁스형 재료"는 가열시에 낮은 점도를 갖는 액체 형태로 용융되고 냉각시에 다시 도체로 경화되는 재료를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 왁스형 재료는 적어도 30℃, 더욱 바람직하게는 적어도 35℃, 더욱 더 바람직하게는 적어도 40℃, 더욱 더 바람직하게는 적어도 45℃, 더욱 더 바람직하게는 적어도 50℃, 가장 바람직하게는 적어도 55℃, 특히 적어도 60℃의 융점을 갖는다.

상기 왁스형 재료가 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물이거나 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 글리세롤 및 카복실산의 모노-, 디- 또는 트리에스테르이며, 여기서, 상기 카복실산은 바람직하게는 지방산, 하이드록시 지방산 및 방향족 산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

지방산의 바람직한 글리세라이드는 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 및 이들의 혼합물; 바람직하게는 C₆ 내지 C₂₂ 지방산의 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 및 이들의 혼합물을 포함한다. C₁₆ 내지 C₂₂ 지방산의 부분 글리세라이드, 예를 들면 글리세롤 베헤네이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 트리미리스테이트 및 글리세롤 디스테아레이트가 특히 바람직하다.

용어 "지방산"은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면 미리스트올레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이딘산, 박센산, 리놀렌산, 리놀엘라이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜탄산, 에루크산, 및 도코사헥산산과 같은 불포화 지방산; 및 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키딘산, 베헨산, 리그노세르산, 및 세로틴산과 같은 포화 지방산을 포함한다.

용어 "하이드록시 지방산"은 또한 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면 2-하이드록시헥산산, 2-하이드록시옥탄산, 2-하이드록시데칸산, 2-하이드록시도데칸산, β-하이드록시라우르산, 2-하이드록시테트라데칸산, β-하이드록시미리스트산, 15-하이드록시펜타데칸산, 16-하이드록시헥사데칸산, β-하이드록시팔미트산, 12-하이드록시옥타데칸산, α-하이드록시스테아르산, 및 α-하이드록시아라키딘산을 포함한다.

지방산 및 하이드록시 지방산은 바람직하게는 포화된다.

상기 왁스형 재료가 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드이거나 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드를 포함하는 경우, 지방산, 하이드록시 지방산 및 방향족 산은 각각 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 양태에 따르면, 상기 왁스형 재료는 바람직하게는 Ph. Eur에 따르는 경질 지방(hard fat)(아뎁스 솔리두스(adeps solidus))이다.

바람직하게는, 상기 왁스형 재료는 수소화된 대두유, 수소화된 팜유, 수소화된 피마자유, 수소화된 면실유, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물이다.

상기 왁스형 재료가 지방 알코올을 갖는 지방산의 에스테르를 포함하는 경우, 상기 지방산은 바람직하게는 포화된 지방산이다. 지방산의 바람직한 예는 글리세라이드와 관련하여 위에 이미 언급되어 있다. 지방 알코올은 바람직하게는 지방산으로부터 유도되고 바람직하게는 또한 포화된다.

지방 알코올을 갖는 지방산의 에스테르의 바람직한 예는 천연 왁스, 예를 들면 비즈왁스, 카나우바왁스, 세틸 팔미테이트, 올레일 올레에이트, 스펌아세티(경납), 카넨듈라 왁스, 오우리쿠리 왁스, 슈거케인 왁스, 및 레타모 왁스를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

상기 왁스형 재료가 파라핀이거나 파라핀을 포함하는 경우, 상기 파라핀은 바람직하게는 Ph. Eur에 따르는 경질 파라핀(파라피움 솔리덤(paraffinum solidum), 세레신(ceresin), 제레신(zeresin))이다.

상기 왁스형 재료는 단일 왁스형 재료, 또는 상이한 왁스형 재료들, 예를 들면, 2종, 3종, 4종 또는 5종의 왁스형 재료들의 혼합물(블렌드)를 포함할 수 있으며, 이들 각각은 바람직하게는 글리세라이드, 특히 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드; 지방 알코올을 갖는 지방산의 에스테르; 및 파라핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 사용하기에 적합한 왁스형 재료는 예를 들면 Cera alba, Cera flava, Kolliwax™ HCO, Dynasan^® 118, Compritol^® 888 ATO, Precirol^® ATO 5, Gelucire^® 44/14로 입수가능하다. 당해 제품의 특성들에 관한 세부사항을 위해, 예를 들면 제품 사양을 참조할 수 있다.

바람직한 폴리알킬렌 글리콜은 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 및 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원 명세서의 목적을 위해, 폴리알킬렌 글리콜은 20,000g/mol 이하의 분자량을 갖고 폴리알킬렌 옥사이드는 20,000g/mol 이상의 분자량을 갖는다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 폴리알킬렌 글리콜은 중량 평균 분자량(M_W) 또는 점도 평균 분자량(M_η)을 약 1,000g/mol 내지 약 18000g/mol의 범위, 가장 바람직하게는 약 5,000g/mol 내지 약 8,000g/mol의 범위로 갖는다. M_W 및 M_η을 결정하기 위한 적합한 방법들은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. M_η은 바람직하게는 유동학적 측정에 의해 결정되며, M_W은 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 결정될 수 있다.

바람직한 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체는 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

바람직한 셀룰로스 에테르는 비이온성 셀룰로스 에테르, 예를 들면 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스; 및 이온성 셀룰로스 에테르, 즉, 양이온성 셀룰로스 에테르 또는 음이온성 셀룰로스 에테르, 예를 들면 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다.

그러나, 수성 에탄올 중에서의 이들의 우수한 가용성을 고려하여, 에틸셀룰로스 및 프로필셀룰로스는 바람직하게는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 비교적 적은 양(바람직하게는 1.0중량% 이하)으로만 함유되거나 또는 전혀 함유되지 않는다.

바람직한 크산탄 검은 다니스코(Danisco)로부터 입수가능한 Grindsted^® 크산탄 80 Pharma 및 뢰퍼(Roeper)로부터 입수가능한 CEROGA 크산탄 검 타입 602를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

입수가능한 적합한 크산탄 검은 CP 켈코(CP Kelco)로부터의 XANTURAL^® 75, XANTURAL^® 180 및 XANTURAL^® 11K; 밴더빌트 미네랄스(Vanderbilt Minerals)로부터의 VANZAN^® NF, VANZAN^® NF-F, VANZAN^® NF-C; 지보 하일란 케미컬 컴파니(Zibo Hailan Chemical Co.)로부터의 Haixan^® PM80, Haixan^® PM200, Haixan^® PM40; ICD 바이오케미스트리 컴퍼니(ICD Biochemistry Co.)로부터의 크산탄 검 약제학적 등급 PHARM200 및 융분츠라우어(Jungbunzlauer)로부터의 크산탄 검을 포함한다.

대안적으로 또는 추가로, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 하나 이상의 중합체, 바람직하게는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(알크)아크릴레이트, 폴리(하이드록시 지방산), 예를 들면 폴리(3-하이드록시-부티레이트-co-3-하이드록시발레레이트)(Biopol^®), 폴리(하이드록시발레르산), 폴리카프롤락톤, 폴리비닐 알코올, 폴리에스테르아미드, 폴리에틸렌 석시네이트, 폴리락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리락타이드, 폴리아세탈(개질된 측쇄를 임의로 갖는 예를 들면 폴리사카라이드), 폴리락타이드/글리콜라이드, 폴리락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 블럭 중합체(Polyactive^®), 폴리안하이드라이드(Polifeprosan), 이들의 공중합체, 이들의 블럭 공중합체(예를 들면, Poloxamer^®), 및 상기 언급된 중합체들 중의 적어도 2종 또는 상기 특징들을 갖는 기타 중합체들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다.

상기 약제학적 투여형, 또는, 이것이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따르는 입자들은, 산화방지제, 보존제, 윤활제, 가소제, 충전제, 결합제, 등과 같은, 약제학적 투여형에 통상의 양으로 통상적으로 함유되는 추가의 약제학적 부형제를 함유할 수 있다.

당해 숙련가는 적절한 추가의 부형제들 및 이들 각각의 부형제의 양을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 특정한 예는 문헌[the Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)]에 기재되어 있다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형, 또는, 이것이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따르는 입자들은 붕해제를 함유하지 않는다. 당해 양태에 따르면, 상기 약제학적 투여형, 또는, 이것이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따르는 입자들은 바람직하게는 나트륨 전분 글리콜레이트를 함유하지 않는다.

바람직하게는, 상기 약제학적 투여형, 또는, 이것이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따르는 입자들은 산화방지제를 추가로 포함한다. 적합한 산화방지제는 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산의 염, 모노티오글리세롤, 아인산, 비타민 C, 비타민 E 및 이들의 유도체, 코니페릴 벤조에이트, 노르디하이드로구나아레트산(nordihydroguajaretic acid), 갈루스산 에스테르, 중아황산나트륨, 특히 바람직하게는 부틸하이드록시톨루엔 또는 부틸하이드록시아니솔 및 α-토코페롤을 포함한다. 상기 산화방지제는 바람직하게는 상기 약제학적 투여형 및 상기 입자들 각각의 총 중량을 기준으로 하여 0.01중량% 내지 10중량%, 더욱 바람직하게는 0.03중량% 내지 5중량%, 가장 바람직하게는 0.05중량% 내지 2.5중량%의 양으로 존재한다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형, 또는, 이것이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따르는 입자들은 산, 바람직하게는 시트르산을 추가로 포함한다. 산의 양은 상기 약제학적 투여형 및 상기 입자들 각각의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 0.01중량% 내지 약 20중량%의 범위, 더욱 바람직하게는 0.02중량% 내지 약 10중량%의 범위, 더욱 더 바람직하게는 0.05중량% 내지 약 5중량%의 범위, 가장 바람직하게는 0.1중량% 내지 약 1.0중량%의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형, 또는, 이것이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따르는 입자들은 적어도 하나의 윤활제를 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형, 또는, 이것이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따르는 입자들은 윤활제를 함유하지 않는다.

특히 바람직한 윤활제는

- 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산;

- 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들면, 200 내지 4000g/mol의 분자량을 갖는, 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리에스테르 및 마크로골의 디- 및 모노에스테르의 혼합물, 예를 들면, 마크로골글리세롤카프릴로카프레이트, 마크로골글리세롤라우레이트, 마크로골글리세롤오코코에이트, 마크로골글리세롤-리놀리에이트, 마크로골-20-글리세롤모노스테아레이트, 마크로골-6-글리세롤카프릴로카프레이트, 마크로골글리세롤올리에이트; 마크로골글리세롤스테아레이트, 마크로골글리세롤하이드록시스테아레이트, 및 마크로골글리세롤리지놀리에이트;

- 폴리글리콜화 글리세라이드, 예를 들면 상표명 "Labrasol"으로 공지되어 시판중인 폴리글리콜화 글리세라이드;

- 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방 알코올, 예를 들면 세틸알코올, 스테아릴알코올, 세틸스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸-1-올 및 2-헥실데칸-1-올; 및

- 분자량 10.000 내지 60.000g/mol의 폴리에틸렌 글리콜

로부터 선택된다.

바람직하게는, 윤활제의 양은 상기 약제학적 투여형 및 상기 입자들 각각의 총 중량을 기준으로 하여 0.01중량% 내지 약 10중량%, 더욱 바람직하게는 0.05중량% 내지 약 7.5중량%의 범위, 가장 바람직하게는 0.1중량% 내지 약 5중량%의 범위, 특히 0.1중량% 내지 약 1중량%의 범위이다.

바람직하게는, 상기 약제학적 투여형, 또는, 이것이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따르는 입자들은 가소제를 추가로 포함한다. 상기 가소제는 상기 연장 방출 매트릭스 재료 및 추가의 연장 방출 매트릭스 재료 각각의 가공능을 개선시킨다. 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 트리아세틴, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스 및/또는 미세결정질 왁스이다. 특히 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 PEG 6000이다.

바람직하게는, 상기 가소제의 함량은 상기 약제학적 투여형 및 상기 입자들 각각의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 30중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 25중량%, 더욱 더 바람직하게는 2.5중량% 내지 22.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 5.0중량% 내지 20중량%, 가장 바람직하게는 6 내지 20중량%, 특히 7중량% 내지 17.5중량%의 범위이다.

가소제는 때때로 윤활제로서 작용할 수 있으며 윤활제는 때때로 가소제로서 작용할 수 있다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은, 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질, 즉, 비강 및/또는 인두를 통해 투여되는 경우, 연속 투여를 원하지 않거나 연속 투여가 불가능한 환자에게 있어서 매우 불쾌한 신체 반응(예를 들면 작열감), 또는 예를 들면 증가되는 비강 분비물 또는 재채기로 인한 상기 상응하는 활성 화합물들을 취하는 약리학적 대응을 초래하는 물질을 함유하지 않는다. 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질의 추가의 예에는, 작열감, 가려움, 재채기감, 분비물 형성의 증가 또는 이들 자극 중의 적어도 2종의 조합을 일으키는 물질이 있다. 통상적으로 사용되는 상응하는 물질들 및 이들의 양은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 따라서 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질들 중의 일부는 하나 이상의 구성성분들을 기반으로 하거나 또는 뜨거운 물질 약물(hot substance drug)의 하나 이상의 식물 부분들(plant parts)을 기반으로 한다. 상응하는 뜨거운 물질 약물은 그 자체로 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌["Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd., revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pages 82 et seq]에 기재되어 있다. 상기 상응하는 기재사항은 본원에 참조로 도입되며 당해 기재사항의 일부인 것으로 간주된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 추가로 더욱 바람직하게는 상기 약리학적 활성 성분을 위한 길항제, 바람직하게는 향정신성 물질에 대한 길항제, 특히 오피오이드에 대한 길항제를 함유하지 않는다. 제공된 약리학적 활성 성분에 적합한 길항제는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 그 자체로 존재할 수 있거나 상응하는 유도체, 특히 에스테르 또는 에테르의 형태, 또는 각각의 경우 생리학적으로 허용되는 화합물들의 형태, 특히 이의 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은, 바람직하게는, 날록손, 날트렉손, 날메펜, 날라이드, 날멕손, 날로르핀 또는 날루핀을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 각각의 경우 임의로 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물들의 형태, 특히 염기, 염 또는 용매화물의 형태인 길항제; 및 신경이완제, 예를 들면 할로페리돌, 프로메타신, 플루페나진, 퍼페나진, 레보메프로마진, 티오리다진, 페라진, 클로르프로마진, 클로르프로틱신, 주클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 프로티펜딜, 조테핀, 벤페리돌, 피팜페론, 멜페론 및 브롬페리돌을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물들을 함유하지 않는다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 더욱 바람직하게는 구토제를 추가로 함유하지 않는다. 구토제는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 그 자체로 존재할 수 있거나 상응하는 유도체, 특히 에스테르 또는 에테르의 형태로, 또는 각각의 경우 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물들의 형태로, 특히 이의 염 또는 이의 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 토근(ipecacuanha)(이페카(ipecac)) 뿌리의 하나 이상의 구성성분들, 예를 들면 구성성분 에메틴을 기반으로 하는 구토제를 함유하지 않으며, 예를 들면 문헌["Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982]에 기재되어 있다. 상기 상응하는 기재사항은 본원에 참조로 도입되며 당해 기재사항의 일부인 것으로 간주된다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 또한 아포모르핀을 구토제로서 함유하지 않는다.

최종적으로, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 고미질(bitter substance)을 또한 함유하지 않는다. 고미질 및 사용에 효과적인 양은 US-2003/0064099 A1에서 찾을 수 있으며, 상기 상응하는 기재사항은 본원 명세서의 기재사항인 것으로 간주되어야 하고 본원에 참조로 도입된다. 고미질의 예는 방향족 오일, 예를 들면 페퍼민트 오일, 유칼립투스 오일, 비터 아몬드 오일, 멘톨, 과일 방향 물질, 레몬, 오렌지, 라임, 그래이프후르트 또는 이들의 혼합물로부터의 방향 물질, 및/또는 데나토늄 벤조에이트이다.

따라서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 비강 및/또는 인두를 자극하는 물질, 상기 약리학적 활성 성분을 위한 길항제, 구토제, 또는 고미질을 함유하지 않는다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 상기 약리학적 활성 성분의 연장 방출을 제공한다.

특히 바람직하게는, 상기 약리학적 활성 성분은 상기 EVA 중합체를 포함하는 연장 방출 매트릭스에 내포되며, 여기서, 상기 연장 방출 매트릭스는 상기 약리학적 활성 성분의 연장 방출을 제공한다.

본원 명세서의 목적을 위해 "연장 방출"은, 바람직하게는, 치료 활성을 유지하기 위해, 독성 효과를 감소시키기 위해, 또는 투여 빈도수의 감소와 같은 몇몇 기타 치료 목적을 위해, 투여 후에 제형으로부터의 활성 화합물들의 방출 속도가 시간이 지남에 따라 감소되는 제품을 의미한다.

바람직하게는, 생리학적 병태 하에 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 30분 후에 0.1 내지 75%, 240분 후에 0.5 내지 95%, 480분 후에 1.0 내지 100%, 720분 후에 2.5 내지 100%의 상기 약리학적 활성 성분 (A)를 방출한다. 추가의 바람직한 방출 프로파일 R₁ 내지 R₈은 아래 표에 요약되어 있다[모든 데이터는, 방출된 약리학적 활성 성분의 중량%로 기재되어 있다]:

추가의 바람직한 방출 프로파일 R₉ 내지 R₁₆은 아래 표에 요약되어 있다[모든 데이터는, 방출된 약리학적 활성 성분의 중량%로 기재되어 있다]:

적합한 체외 조건은 당해 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여 예를 들면 Eur. Ph를 참조할 수 있다. 바람직하게는, 방출 프로파일은 다음의 조건하에 측정된다: 싱커(sinker)없이 장착된 패들(paddle) 장치, 50rpm, 37±5℃, 900mL 모조(simulated) 창자액 pH 6.8(인산염 완충액) 또는 pH 4.5. 하나의 바람직한 양태에서, 상기 패들의 회전 속도는 75rpm으로 증가한다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 방출 프로파일, 약리학적 활성 성분, EVA 중합체, 임의로 본 발명의 추가의 연장 방출 매트릭스 재료 및 임의로 본 발명의 약제학적 부형제는 저장시, 바람직하게는 승온, 예를 들면 40℃에서 3분 동안 밀봉된 용기에서 저장시에 안정하다.

방출 프로파일과 관련하여, 용어 "안정한"은 바람직하게는, 최초 방출 프로파일을 저장 후의 방출 프로파일과 비교하는 경우, 임의의 제공된 시간 지점에서 상기 방출 프로파일이 20% 이하, 더욱 바람직하게는 15% 이하, 더욱 더 바람직하게는 10% 이하, 더욱 더 바람직하게는 7.5% 이하, 가장 바람직하게는 5.0% 이하, 특히 2.5% 이하로 서로 벗어남을 의미한다.

약리학적 활성 성분, EVA 중합체, 임의로 본 발명의 추가의 연장 방출 매트릭스 재료 및 임의의 약제학적 부형제와 관련하여, 용어 "안정한"은 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형이 약제학적 제폼의 저장 기간과 관련된 EMEA의 요건들을 충족시킴을 의미한다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 상기 약리학적 활성 성분의 방출 프로파일에 영향을 끼친다. 당해 양태에 따르면, 약리학적 활성 성분, EVA 중합체 및 추가의 연장 방출 매트릭스 재료를 포함하는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은, 바람직하게는, 상기 약리학적 활성 성분과 EVA 중합체를 동일한 타입과 양으로 포함하지만 임의의 추가의 연장 방출 매트릭스 재료를 함유하지 않는 약제학적 투여형보다 증가된 약리학적 활성 성분 방출 속도를 나타낸다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 1회 투여용으로 맞춰진다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 2회 투여용으로 맞춰진다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 3회 투여용으로 맞춰진다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 3회보다 더 자주, 예를 들면 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 1일 7회 또는 1일 8회 투여용으로 맞춰진다.

본원 명세서의 목적을 위해, "1일 2회"는, 동일하거나 거의 동일한 상이한 시간 간격들, 즉, 약 12시간마다, 또는 개별 투여들 사이의 상이한 시간 간격들, 예를 들면, 8시간 및 16시간 또는 10시간 및 14시간을 의미한다.

본원 명세서의 목적을 위해, "1일 3회"는, 동일하거나 거의 동일한 상이한 시간 간격들, 즉, 약 8시간마다, 또는 개별 투여들 사이의 상이한 시간 간격들, 예를 들면, 6시간, 6시간 및 12시간; 또는 7시간, 7시간 및 10시간을 의미한다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 용매 추출에 대한 내성, 분쇄에 대한 내성, 및 수성 에탄올 중에서의 용량-덤핑에 대한 내성 측면에서 템퍼 내성을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 연장 방출 매트릭스는 약리학적 활성 성분의 연장 방출을 제공할 뿐만 아니라, 템퍼 내성, 즉, 용매 추출에 대한 내성, 분쇄에 대한 내성, 및 수성 에탄올 중에서의 용량-덤핑에 대한 내성을 추가로 제공한다.

본원에 사용된 용어 "템퍼 내성"은, 특히 비강 및/또는 정맥내 투여에 있어서 통상의 방식에 의해 오용 또는 남용에 적합한 형태로 전환하는 것에 대해 내성인 약제학적 투여형을 지칭한다.

이와 관련하여, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 그 자체로 이는 모르타르에서의 분쇄 또는 해머에 의한 조쇄와 같은 통상의 수단에 의해 조쇄될 수 있다. 그러나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들은, 통상의 이들 입자가 임의로 추가로 통상의 방식에 의해 미분쇄될 수 없을 정도의 기계적 특성들을 나타낸다. 상기 입자들은 거시적 크기를 가지며 약리학적 활성 성분을 함유하기 때문에, 이들 입자는 비강 투여될 수 없어서, 이에 따라 상기 약제학적 투여형이 템퍼 내성이 된다.

추가로, 해머 또는 모르타르에 의해 상기 약제학적 투여형을 붕괴하려 하는 경우, 상기 입자들은 서로 들러붙어서, 미처리된 입자들보다 크기가 큰 응집물 및 덩어리 각각을 형성하는 경향이 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 용매 추출에 대한 내성을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 연장 방출 매트릭스는 용매 추출에 대한 내성을 갖는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 제공한다.

바람직하게는, 정맥내 투여에 의해 남용에 적합한 제형을 제조하기 위해 상기 약제학적 투여형을 템퍼링하려 하는 경우, 시린지에 의해 상기 잔여물로부터 분리될 수 있는 제형의 액체 부분은 가능한 한 적으며, 바람직하게는 이는 75 또는 45 또는 40중량% 이하, 더욱 바람직하게는 35중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 30중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 25중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 20중량% 이하, 가장 바람직하게는 15중량% 이하, 특히 10중량% 이하의 원래 함유된 약리학적 활성 성분을 함유한다.

바람직하게는, 당해 특성은, (i) 온전하거나, 용매(정제수 또는 수성 에탄올(40용적%)) 5ml 2스푼에 의해 수동으로 파쇄된 약제학적 투여형을 투여하고 (ii) 상기 분산액을 10분 동안 실온에서 정피시키고, (iii) 상기 뜨거운 액체를 시린지(시거렛 필터(cigarette filter)가 장착된 니들 21G)로 빨아들이고 (iv) 시린지 내의 액체에 함유된 약리학적 활성 성분의 양을 결정함으로써 시험된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 분쇄에 대한 내성을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 연장 방출 매트릭스는 분쇄에 대한 내성을 갖는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 시판용 커피 밀(coffee mill), 바람직하게는 타입 Bosch MKM6000(180W, Typ KM13)에서 2분 동안 처리되는 경우, 이에 따라 수득되는 상기 재료의 총 중량의 42±17.5중량%, 더욱 바람직하게는 42±15중량%, 더욱 더 바람직하게는 42±12.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 42±10중량%, 더욱 더 바람직하게는 42±7.5중량%, 가장 바람직하게는 42±5중량%, 특히 42±2.5중량%는 1.000mm의 메쉬 크기를 갖는 씨브를 통과하지 않는다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 시판용 커피 밀, 바람직하게는 타입 Bosch MKM6000(180W, Typ KM13)에서 2분 동안 처리되는 경우, 이에 따라 수득되는 상기 재료의 총 중량의 57±17.5중량%, 더욱 바람직하게는 57±15중량%, 더욱 더 바람직하게는 57±12.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 57±10중량%, 더욱 더 바람직하게는 57±7.5중량%, 가장 바람직하게는 57±5중량%, 특히 57±2.5중량%는 1.000mm의 메쉬 크기를 갖는 씨브를 통과하지 않는다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 시판용 커피 밀, 바람직하게는 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13, 2분 동안 처리되는 경우, 이에 따라 수득되는 상기 재료의 총 중량의 적어도 50중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 55중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 60중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 65중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 70중량%, 가장 바람직하게는 적어도 75중량%, 특히 적어도 80중량%는 1.000mm의 메쉬 크기를 갖는 씨브를 통과하지 않는다.

상기 분쇄된 약제학적 투여형의 입자 크기 분포는 바람직하게는 씨브 분석에 의해 결정된다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 분쇄된 약제학적 투여형의 입자들의 55% 이상, 더욱 바람직하게는 60% 이상, 더욱 더 바람직하게는 65% 이상, 더욱 더 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 75%, 특히 80% 이상이 0.2 내지 3.3nm, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 3.1nm, 가장 바람직하게는 0.6 내지 2.9nm, 특히 0.7 내지 2.8nm 범위의 크기를 갖는다.

바람직한 입자 분포 P₁ 내지 P₄ 는 아래 표에 요약되어 있다:

추가의 바람직한 입자 분포 P₅ 내지 P₈은 아래 표에 요약되어 있다:

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형이며 적어도 300N의 파괴 강도를 갖거나, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 개별적인 입자들의 적어도 하나의 분획은 적어도 300N의 파괴 강도를 갖는다.

바람직하게는, 기계적 특성들, 특히 파괴 강도는 상기 EVA 중합체(상기 연장 방출 매트릭스 재료)의 존재 및 공간 분포에, 이의 단순한 존재는 상기 특성들의 달성을 위해 통상적으로 충분하지 않기는 하지만, 실질적으로 의존한다. 상기 유리한 기계적 특성들은, 약리학적 활성 성분, EVA 중합체(연장 방출 매트릭스 재료), 임의로 추가의 연장 방출 매트릭스 재료, 및 임의로 추가의 부형제를 약제학적 투여형의 통상의 제조 방법에 의해 간단하게 가공함으로써 자동으로 달성될 수는 없다. 사실상, 일반적으로 적합한 장치는 상기 제조에 대해 선택되어야 하며 중요한 가공 파라메터들, 특히 압력/힘, 온도 및 시간은 조정되어야 한다. 따라서, 통상의 장치들이 사용될지라도, 일반적으로 공정 프로토콜은 요구되는 기준들에 부합하기 위해 맞춰져야 한다.

일반적으로, 목적하는 특성들은, 상기 약제학적 투여형의 제조 동안,

- 적합한 성분들이

- 적합한 양으로

- 충분한 압력에

- 충분한 온도에서

- 충분한 기간 동안

노출되는 경우에만 수득가능할 수 있다.

따라서, 사용되는 장치에 관계없이, 공정 프로토콜들은 요구되는 기준들에 부합하기 위해 맞춰져야 한다. 따라서, 파괴 강도는 상기 조성으로부터 분리가능하다.

본 발명에 따르는, 상기 약제학적 투여형, 또는 이것이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들은 바람직하게는 적어도 300N, 적어도 400N, 또는 적어도 500N, 바람직하게는 적어도 600N, 더욱 바람직하게는 적어도 700N, 더욱 더 바람직하게는 적어도 800N, 더욱 더 바람직하게는 적어도 1000N, 가장 바람직하게는 적어도 1250N, 특히 적어도 1500N의 파괴 강도를 갖는다.

상기 약제학적 투여형이 장방형 정제인 경우, 바람직하게는 가로지르는 방향 및 횡방향의 상기 약제학적 투여형의 파괴 강도는 각각 적어도 200N, 적어도 300N, 적어도 400N, 적어도 500N, 적어도 600N, 적어도 700N, 적어도 800N, 적어도 1000N 또는 적어도 1500N이다.

약제학적 투여형 및 입자의 "파괴 강도"(조쇄에 대한 내성)는 당해 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌[W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Pharmaceutical dosage forms: Pharmaceutical dosage forms, Vol. 2, Informa Healthcare; 2 edition, 1990; 및 Encyclopedia of Pharma-ceutical Technology, Informa Healthcare; 1 edition]을 참조할 수 있다.

본원 명세서의 목적을 위해, 파괴 강도는, 바람직하게는, 약제학적 투여형 및 입자 각각을 파열시키기 위해 필요한 힘(= 파괴력)의 양으로서 정의된다. 따라서, 본원 명세서의 목적을 위해, 약제학적 투여형 및 입자 각각은 바람직하게는, 이것이 파괴되는 경우, 즉, 서로로부터 분리되는 적어도 2종의 독립적인 부분들로 파열되는 경우 목적하는 파괴 강도를 나타내지 않는다. 그러나, 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 및 입자 각각은, 상기 힘이 측정 동안 측정된 가장 큰 힘의 25%(문턱값)로 감소하는 경우에, 파괴된 것으로 간주된다(아래 참조).

본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 입자 각각은 통상의 약제학적 투여형들 및 입자들 각각으로부터 구별되는데, 그 이유는, 이들의 파괴 강도로 인해, 이들은 예를 들면 페슬(pestle) 및 모르타르, 해머, 맬릿(mallet) 또는 기타 일반적인 미분쇄 수단, 특히 당해 목적을 위해 개발된 디바이스(약제학적 투여형 조쇄기(crusher))와 같은 통상의 수단들로 힘을 가함으로써 미분쇄될 수 없기 때문이다. 이와 관련하여 "미분쇄"는 작은 입자들로 부서짐을 의미한다. 미분쇄를 방지하는 것은 경구 또는 비경구, 특히 정맥내 비강 남용을 사실상 배제시킨다.

통상의 약제학적 투여형들 및 입자들 각각은 통상적으로 200N 이하의 파괴 강도를 갖는다.

통상의 둥근 약제학적 투여형/입자의 파괴 강도는 다음의 실험식에 따라 설정될 수 있다:

파괴 강도 [N] = 10 × 약제학적 투여형/입자의 직경 [mm].

따라서, 상기 실험식에 따라, 적어도 300N의 파괴 강도를 갖는 둥근 약제학적 투여형/입자는 적어도 30mm의 직경을 요구할 것이다. 그러나, 복수의 이러한 입자들을 함유하는 약제학적 투여형은 커녕, 이러한 입자는 삼켜지지 않는다. 상기 실험식은 바람직하게는 통상적이지는 않고 오히려 구형인 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 입자 각각에는 적용하지 않는다.

추가로, 실제의 평균 씹는 힘(chewing force)은 약 220N이다(예를 들면, 문헌[P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468] 참조). 이는, 200N 이하의 파괴 강도를 갖는 통상의 약제학적 투여형 및 입자 각각은 자발적으로 씹을 때 조쇄될 수 있고 반면 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 입자 각각은 바람직하게는 조쇄되지 않을 수 있음을 의미한다.

추가로, 약 9.81㎨의 중력가속도를 인가하는 경우(300N은 30kg 이상의 중력에 상응한다), 즉, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 입자 각각은 바람직하게는 미분쇄되지 않고 30kg 이상의 중량을 견딜 수 있다.

파괴 강도를 측정하는 방법은 당해 숙련가에게 공지되어 있다. 적합한 디바이스들이 시판중이다.

예를 들면, 파괴 강도(조쇄에 대한 내성)는 Eur. Ph. 5.0, 2.9.8 또는 6.0, 2.09.08 "Resistance to Crushing of Pharmaceutical dosage forms"에 따라 측정될 수 있다. 상기 입자들은 상기 약제학적 투여형과 동일하거나 유사한 파괴 강도 시험을 수행할 수 있다. 상기 시험은, 규정된 조건 하에, 약제학적 투여형과 개별 입자들 각각의 조쇄에 대한 내성(조쇄에 의해 이들을 붕괴하는데 필요한 힘에 의해 측정된다)을 결정하고자 하는 것이다. 상기 장치는 서로 마주보는 2개의 조(jaw)들로 이루어지며, 이 중 하나는 나머지에 대해 움직인다. 상기 조들의 평평한 면은 이동 방향에 대해 수직이다. 상기 조들의 조쇄면은 평평하고, 상기 약제학적 투여형 및 개별 입자 각각과의 접촉 영역보다 더 크다. 상기 장치는 1뉴턴의 정밀도를 갖는 시스템을 사용하여 보정되었다. 상기 약제학적 투여형 및 입자 각각은, 적용가능한 경우, 모양, 파괴-표시(break-mark) 및 처방내용을 고려하여, 상기 조들 사이에 놓이며; 각각의 측정에 있어서 상기 약제학적 투여형 및 입자 각각은 힘이 인가되는 방향(및 파괴 강도가 측정되어야 하는 연장의 방향)에 대해 동일한 방식으로 배향된다. 상기 측정은, 모든 파편들이 각각의 측정 전에 제거됨을 고려하여, 10개의 약제학적 투여형들 및 입자들 각각에서 수행된다. 상기 결과는 측정된 힘의 평균, 최소 및 최대 값(단위는 모두 뉴턴이다)으로 나타낸다.

파괴 강도의 유사한 기재사항은 USP에서 찾을 수 있다. 또는, 파괴 강도는 여기에 기재된 방법에 따라 측정될 수 있으며, 여기서 파괴 강도는 약제학적 투여형 및 입자 각각이 특정 평면에서 소실(즉, 파괴)되게 되는 데에 요구되는 힘인 것으로 언급된다. 상기 약제학적 투여형 및 입자 각각은 일반적으로 2개의 압반들 사이에 놓이며, 이 중 하나는 상기 약제학적 투여형 및 입자 각각에 충분한 힘을 가하도록 움직여서 파열을 일으킨다. 통상의 둥근(원형 단면) 약제학적 투여형 및 입자 각각에 있어서, 부하(loading)는 이들의 직경(이는 때때로 직경 부하(diametral loading)로 지칭된다)을 가로질러 발생하며, 파열은 평면에서 발생한다. 약제학적 투여형 및 입자 각각의 파괴력은 약제학적 문헌에서 일반적으로 경도로 불리지만, 당해 용어의 사용은 오해의 소지가 있다. 재료 과학에서, 용어 경도는 작은 프로브(probe)에 의한 관통(penetration) 또는 압입(indentation)에 대한 표면의 내성을 지칭한다. 또한 용어 조쇄 강도는 압축 하중의 인가에 대한 약제학적 투여형 및 입자 각각의 내성을 기술하는데 종종 사용된다. 당해 용어는 경도보다는 더욱 정확하게 상기 시험의 진짜 성질을 기술함에도, 약제학적 투여형 및 입자 각각은 상기 시험 동안 실제로 조쇄됨을 나타낸다(이는 종종 해당 경우는 아니다).

또는, 파괴 강도(조쇄에 대한 내성)는 WO 2008/107149에 따라 측정될 수 있으며, 이는 Eur. Ph에 기재된 방법의 변형태인 것으로 간주될 수 있다. 상기 측정에 사용되는 장치는 바람직하게는 "츠빅 Z 2.5(Zwick Z 2.5)" 재료 시험기이며, 최대 드로우(draw) 1150mm에서 F_max = 2.5kN이고, 이는 1개 컬럼 및 1개 스핀들(spindle)로 설정되어야 하고, 100mm 미만의 청소율(clearance) 및 testControl 소프트웨어와 함께 0.1 내지 800mm/min로 조정가능한 시험 속도를 갖는다. 측정은 스크류-인 인서트(screw-in insert) 및 실린더(직경 10mm)를 갖는 가압 피스톤을 사용하여 수행되며, 힘 변환기, F_max. 1kN, 직경 = 8mm, 10N으로부터의 클래스 0.5, 2N으로부터의 클래스 1, ISO 7500-1, DIN 55350-18에 따르는 제조업자의 검사필증 M(츠빅 총 힘(gross force) F_max = 1.45kN)(모든 장치는 독일 울름에 소재한 츠빅 게엠베하 운트 컴파니 카게(Zwick GmbH & Co. KG)로부터 입수가능하다)을 갖고, 테스터에 대해 Order No BTC-FR 2.5 TH. D09, 힘 변환기에 대해 Order No BTC-LC 0050N. P01, 센트링 디바이스(centring device)에 대해 Order No BO 70000 S06을 갖는다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 및 입자 각각은, 이것이 적어도 2종의 별개의 조각들로 파열되는 경우에 파괴된 것으로 간주된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 입자 각각은 바람직하게는, 파괴 강도(조쇄에 대한 내성), 또한 임의로 충분한 경도, 내충격성, 충격 탄성(impact elasticity), 인장 강도 및/또는 탄성 모듈러스에 추가하여, 또한 임의로 저온에서(예를 들면 -24℃ 이하, -40℃ 이하 또는 가능하게는 심지어 액체 질소에서), 넓은 온도 범위에 걸쳐 기계적 강도를 나타내며, 그 이유는, 자발적 씹기, 모르타르에서의 분쇄, 두들김(pounding), 등에 의한 미분쇄가 사실상 불가능하기 때문이다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 입자 각각의 비교적 높은 파괴 강도는 낮거나 매우 낮은 온도에서도, 예를 들면, 상기 약제학적 투여형이 초기에 냉각되어 이의 취성이 증가하는 경우에, 예를 들면 -25℃ 이하, -40℃ 이하의 온도로 또는 심지어 액체 질소에서도 유지된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 입자 각각은 특정한 정도의 파괴 강도를 특징으로 한다. 이는, 이것이 또한 특정한 정도의 경도를 나타내야 함을 의미하지는 않는다. 경도 및 파괴 강도는 상이한 물리적 특성들이다. 따라서, 상기 약제학적 투여형의 템퍼 내성은 상기 약제학적 투여형 및 입자 각각의 경도에 필수적으로 의존하지는 않는다. 예를 들면, 이의 파괴 강도, 충격 강도, 탄성 모듈러스 및 인장 강도 각각 때문에, 상기 약제학적 투여형 및 입자 각각은 바람직하게는, 예를 들면, 예를 들면 해머를 사용하여 외부 힘을 가하는 경우 소성 변형될 수 있지만, 수많은 파편들로 미분쇄, 즉, 부서질 수는 없다. 다시 말해서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 입자 각각은 특정한 정도의 파괴 강도를 특징으로 하지만, 특정한 정도의 형태 안정성을 필수적으로 특징으로 하지는 않는다.

따라서, 본 명세서의 의미에서, 특정 방향의 연장의 힘에 노출되는 경우 변형되지만 파괴되지는 않는(소성 변형 또는 소성 유동) 약제학적 투여형 및 입자 각각은 바람직하게는 상기 방향의 연장에서 목적하는 파괴 강도를 갖는 것으로서 간주되어야 한다.

바람직한 약제학적 투여형 및 입자 각각은 당해 기술분야에 현재 허용되는 시험 방법에 의해 결정되는 적합한 인장 강도를 갖는 것이다. 추가의 바람직한 약제학적 투여형 및 입자 각각은 당해 기술분야의 시험 방법에 의해 결정되는 영률을 갖는 것이다. 추가의 바람직한 약제학적 투여형 및 입자 각각은 파괴시 허용되는 연신율을 갖는 것이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 수성 에탄올 중에서의 용량-덤핑에 대한 내성을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 연장 방출 매트릭스는, 수성 에탄올 중에서의 용량-덤핑에 대한 내성을 갖는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 제공한다.

상기 약제학적 투여형은 알코올 추출능을 평가하기 위해 0%, 20% 및 40%의 에탄올/인공 위액을 사용하여 체외 시험될 수 있다. 시험은, 바람직하게는, 예를 들면 50rpm 또는 75rpm에서 예를 들면 500ml의 매질 중에서 37℃에서 표준 절차들을, 예를 들면 USP 장치 1(바스켓(basket)) 또는 USP 정치 2(패들)를 사용하여, 존재하는 상기 약리학적 활성 성분의 검출을 위한 적절한 파장에서 퍼킨 엘머 UV/VIS 스펙트로메터 람다 20, UV(Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20, UV)를 사용하여, 수행된다. 샘플 시간 지점은 바람직하게는 0.5시간 및 1시간을 포함한다.

바람직하게는, 37℃에서의 인공 위액에서의 체외 방출 프로파일을 37℃에서의 에탄올/인공 위액(40용적%)에서의 체외 방출 프로파일과 비교하면, 에탄올/인공 위액(40용적%)에서의 체외 방출은 바람직하게는, 인공 위액에서의 체외 방출에 비해 실질적으로 가속화되지 않는다. 바람직하게는, 이와 관련하여 "실질적으로"는, 임의의 제공된 시간 지점에서 에탄올/인공 위액(40용적%)에서의 체외 방출이 인공 위액에서의 체외 방출로부터 +25% 이하, 더욱 바람직하게는 +20% 이하, 더욱 더 바람직하게는 +15% 이하, 더욱 더 바람직하게는 +10% 이하, 더욱 더 바람직하게는 +7.5% 이하, 가장 바람직하게는 +5.0% 이하, 특히 +2.5% 이하로 비교적 떨어져 있음을 의미한다.

인공 위액에서의 체외 방출과 비교되는 에탄올/인공 위액(40용적%)에서의 체외 방출의 실질적인 상대 가속화는 본 발명에 따라 방지되어야 한다. 그러나, 인공 위액에서의 체외 방출과 비교되는 에탄올/인공 위액(40용적%)에서의 체외 방출의 실질적인 상대 감속화, 예를 들면, -25% 이상으로의 상대 편차가 가능할 수 있으며 심지어 바람직할 수 있다.

상기 향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분은 특별히 한정되지 않는다.

정의의 목적을 위해, 향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 혈뇌 장벽(blood-brain barrier)을 가로지르고 중추신경계에서 주로 작용(여기서, 이는 뇌 기능에 영향을 끼친다)하여 지각, 기분, 의식, 인지, 및 거동의 변화를 초래하는 임의의 약리학적 활성 성분을 지칭하는 것을 의미한다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 단일 약리학적 활성 성분만을 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 2종 이상의 약리학적 활성 성분들의 배합물을 함유한다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 남용의 가능성 및 에탄올에서의 용량 덤핑의 가능성을 갖는 약리학적 활성 성분을 포함한다. 남용될 가능성을 갖는 활성 성분들은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 예를 들면 진정제, 흥분제, 바르비투레이트, 마약, 오피오이드 또는 오피오이드 유도체를 포함한다.

바람직하게는, 상기 약리학적 활성 성분은 아편제, 오피오이드, 흥분제, 진정제, 기타 마약 및 마취제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 약리학적 활성 성분은 에테르; 할로겐화 탄화수소; 통증 바르비투레이트; 및 기타 약물들과 배합된 바르비투레이트; 오피오이드 마취제; 또는 임의의 기타 일반적인 마취제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

하나의 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 오피오이드 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.

ATC 인덱스에 따라, 오피오이드는 천연 아편 알칼로이드, 페닐피페리딘 유도체, 디페닐프로필아민 유도체, 벤조모르판 유도체, 오리파빈 유도체, 모르피난 유도체 등으로 나누어진다.

다음의 아편제, 오피오이드, 진정제, 마취제 또는 기타 마약는 향정신 작용을 갖는 물질이며, 즉, 남용의 가능성을 갖고, 따라서 바람직하게는 상기 약제학적 투여형과 상기 입자들 각각에 함유된다: 알펜타닐, 알로바르비탈, 알릴프로딘, 알파프로딘, 알프라졸람, 암페프라몬, 암페타민, 암페타미닐, 아모바르비탈, 아닐레리딘, 아포코데인, 악소마돌, 바르비탈, 베미돈, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 브로마제팜, 브로티졸람, 부프레노르핀, 부토바르비탈, 부토르파놀, 카마제팜, 카펜타닐, 카틴/D-노르슈도에테드린, 클로르디아제폭시드, 클로바잠 클로페다놀, 클로나제팜, 클로니타젠, 클로르아제페이트, 클로티아제팜, 클록사졸람, 코카인, 코데인, 사이클로바르비탈, 사이클로르판, 사이프레노르핀, 델로라제팜, 데소모르핀, 덱스트로모르아미드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디아제팜, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디하이드로모르폰, 디메녹사돌, 디메페타몰, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 드로나비놀, 엡타조신, 에스타졸람, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸 로플라제페이트, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 팍세라돌, 펜캄파민, 페네틸린, 펜피라미드, 펜프로포렉스, 펜타닐, 플루디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 할록사졸람, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 하이드록시메틸모르피난, 케타민, (S)-케타민, 케타졸람, 케토베미돈, 레바세틸메타돌(LAAM), 레보메타돈, 레보르파놀, 레보페나크릴모르판, 레복세마신, 리스덱삼페타민 디메실레이트, 로펜타닐, 로프라 졸람, 록사제팜, 로르메타제팜, 마진돌, 메다제팜, 메페노렉스, 메페리딘, 메프로바메이트, 메타폰, 멥타지놀, 메타조신, 메틸모르핀, 메탐페타민, 메타돈, 메타퀴날론, 3-메틸펜타닐, 4-메틸펜타닐, 메틸페니데이트, 메틸페노바르비탈, 메티프릴론, 메토폰, 미다졸람, 모다피닐, 모르핀, 미로핀, 나빌론, 나부펜, 날로르핀, 나르세인, 니코모르핀, 미메타제팜, 니트로아제팜, 노르다제팜, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥사제팜, 옥사졸람, 옥시코돈, 옥시모르폰, 양귀비, 파파베레텀, 페르놀린, 펜타조신, 펜토바르비탈, 페티딘, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 폴코데인, 펜메트라진, 페노 바르비탈, 펜테르민, 피나제팜, 피프라드롤, 피리트라미드, 프라제팜, 프로파돌, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 세크부타바르비탈, 세코바르비탈, 서펜타닐, 타펜타돌, 테마제팜, 테트라제팜, 틸리딘(시스 및 트랜스), 트라마돌, 트리아졸람, 비닐비탈, N-(1-메틸-2-피페리디노에틸)-N-(2-피리딜)프로피온아미드, (1R,2R)-3-(3-메틸디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (1R,2R,4S)-2-(디메틸아미노)메틸-4-(p-플루오로벤질옥시)-1-(m-메톡시페닐)사이클로헥사놀, (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)페놀, (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (2R,3R)-1-디메틸아미노-3(3-메톡시페닐)-2-메틸-펜탄-3-올, (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 바람직하게는 라세미체로서의, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(4-이소부틸-페닐)프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)프로피오네이트, (RR-SS)-2-아세톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-4-클로로-2-하이드록시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메틸벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메톡시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-5-니트로-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2',4'-디플루오로-3-하이드록시-비페닐-4-카복실산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, 및 상응하는 입체이성체 화합물, 각각의 경우 이의 상기 상응하는 유도체, 생리학적으로 허용되는 에난티오머, 입체이성체, 부분입체이성체 및 라세미체 및 이의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면 에테르, 에스테르 또는 아미드, 각각의 경우 이의 생리학적으로 허용되는 화합물, 특히 이의 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물, 예를 들면 하이드로클로라이드.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 트라마돌, 타펜타돌, 팍세라돌 및 악소마돌로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 DPI-125, M6G (CE-04-410), ADL-5859, CR-665, NRP290 및 세바코일 디날부핀 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 옥시코돈, 옥시모르폰, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 타람돌, 타펜타돌, 모르핀, 부프레노르핀 및 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히 이의 헤미시트레이트; 1,1-[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)-펜타메틸렌]-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히 이의 시트레이트; 및 1,1-[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)펜타메틸렌]-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-6-플루오로인돌, 특히 이의 헤미시트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들 화합물들은 예를 들면 WO 2004/043967, WO 2005/066183로부터 공지되어 있다.

상기 약리학적 활성 성분은 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들면 생리학적으로 허용되는 산 부가 염의 형태로 존재할 수 있다.

생리학적으로 허용되는 산 부가 염은, 활성 성분의 염기 형태를 적절한 유기 및 무기 산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있는 산 부가 염 형태를 포함한다. 산성 양성자(acidic proton)를 함유하는 활성 성분은, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써, 이의 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 용어 부가 염은 수화물, 및 활성 성분이 형성될 수 있는 용매 부가 형태를 포함할 수도 있다. 이러한 형태의 예는 예를 들면 수화물, 알코올레이트 등이다.

상기 약제학적 투여형 중의 그리고 상기 입자들 중의 각각의 상기 약리학적 활성 성분의 함량은 템퍼 내성, 붕괴 시간 및 약물 방출, 약물 부하, 가공능(특히 약제학적 용량 형성능) 및 환자 순응도 사이의 가장 우수한 타협안을 제공하기 위해 최적화될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

상기 약리학적 활성 성분은 상기 약제학적 투여형에 치료적 유효량으로 존재한다. 치료적 유효량을 구성하는 양은, 사용되는 활성 성분, 치료되는 병태, 상기 병태의 중증도, 치료되는 환자, 및 투여 빈도수에 따라 가변적이다.

상기 약제학적 투여형 중의 상기 약리학적 활성 성분의 함량은 한정되지 않는다. 투여를 위해 맞춰지는 상기 약리학적 활성 성분의 투여량은 바람직하게는 0.1mg 내지 500mg의 범위, 더욱 바람직하게는 1.0mg 내지 400mg의 범위, 더욱 더 바람직하게는 5.0mg 내지 300mg의 범위, 가장 바람직하게는 10mg 내지 250mg의 범위이다. 하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형에 함유된 상기 약리학적 활성 성분 전체량은 0.01 내지 200mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 190mg, 더욱 더 바람직하게는 1.0 내지 180mg, 더욱 더 바람직하게는 1.5 내지 160mg, 가장 바람직하게는 2.0 내지 100mg, 특히 2.5 내지 80mg의 범위이다.

바람직하게는, 상기 약리학적 활성 성분의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50중량%, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 35중량%의 범위이다.

하나의 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분의 함량은, 각각의 경우, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 5.0±4.5중량%, 또는 7.5±7.0중량%, 또는 10±9.0중량%, 또는 12.5±12.0중량%, 또는 15±14중량%, 또는 17.5±17.0중량%, 또는 20±19중량%, 또는 22.5±22.0중량%, 또는 25±24중량%; 더욱 바람직하게는 5.0±4.0중량%, 또는 7.5±6.0중량%, 또는 10±8.0중량%, 또는 12.5±12.0중량%, 또는 15±12중량%, 또는 17.5±15.0중량%, 또는 20±19중량%, 또는 22.5±22.0중량%, 또는 25±24중량%; 더욱 더 바람직하게는 5.0±3.5중량%, 또는 7.5±5.0중량%, 또는 10±7.0중량%, 또는 12.5±10.0중량%, 또는 15±10중량%, 또는 17.5±13.0중량%, 또는 20±17중량%, 또는 22.5±19.0중량%, 또는 25±21중량%; 더욱 더 바람직하게는 5.0±3.0중량%, 또는 7.5±4.0중량%, 또는 10±6.0중량%, 또는 12.5±8.0중량%, 또는 15±8.0중량%, 또는 17.5±11.0중량%, 또는 20±15중량%, 또는 22.5±16.0중량%, 또는 25±18중량%; 더욱 더 바람직하게는 5.0±2.5중량%, 또는 7.5±3.0중량%, 또는 10±5.0중량%, 또는 12.5±6.0중량%, 또는 15±6.0중량%, 또는 17.5±9.0중량%, 또는 20±13중량%, 또는 22.5±13.0중량%, 또는 25±15중량%; 가장 바람직하게는 5.0±2.0중량%, 또는 7.5±2.0중량%, 또는 10±4.0중량%, 또는 12.5±4.0중량%, 또는 15±4.0중량%, 또는 17.5±7.0중량%, 또는 20±11중량%, 또는 22.5±10.0중량%, 또는 25±12중량%; 특히 5.0±1.5중량%, 또는 7.5±1.0중량%, 또는 10±3.0중량%, 또는 12.5±2.0중량%, 또는 15±2.0중량%, 또는 17.5±5.0중량%, 또는 20±9중량%, 또는 22.5±7.0중량%, 또는 25±9중량%의 범위이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 20±6중량%, 더욱 바람직하게는 20±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 20±4중량%, 가장 바람직하게는 20±3중량%, 특히 20±2중량%의 범위이다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 25±6중량%, 더욱 바람직하게는 25±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 25±4중량%, 가장 바람직하게는 25±3중량%, 특히 25±2중량%의 범위이다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 30±6중량%, 더욱 바람직하게는 30±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 30±4중량%, 가장 바람직하게는 30±3중량%, 특히 30±2중량%의 범위이다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 34±6중량%, 더욱 바람직하게는 34±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 34±4중량%, 가장 바람직하게는 34±3중량%, 특히 34±2중량%의 범위이다. 추가의 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하거나, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 입자들의 총 중량을 기준으로 하여 40±6중량%, 더욱 바람직하게는 40±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 40±4중량%, 가장 바람직하게는 40±3중량%, 특히 40±2중량%의 범위이다.

당해 숙련가는, 약제학적 투여형에 포함되기 위한 적절한 양의 약리학적 활성 성분을 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들면, 진통제의 경우, 상기 약제학적 투여형에 존재하는 약리학적 활성 성분의 총량은 무통각을 제공하기에 충분하다. 환자에게 투여된 약리학적 활성 성분의 총량은, 용량으로, 상기 약리학적 활성 성분의 성질, 환자의 체중, 통증의 중증도, 투여되는 기타 치료 제제의 성질 등을 포함하는 다수의 인자들에 따라 가변적일 것이다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 상기 약제학적 투여형에 7.5±5mg, 10±5mg, 20±5mg, 30±5mg, 40±5mg, 50±5mg, 60±5mg, 70±5mg, 80±5mg, 90±5mg, 100±5mg, 110±5mg, 120±5mg, 130±5, 140±5mg, 150±5mg, 160±5mg, 170±5mg, 180±5mg, 190±5mg, 200±5mg, 210±5mg, 220±5mg, 230±5mg, 240±5mg, 250±5mg, 260±5mg, 270±5mg, 280±5mg, 290±5mg, 또는 300±5mg의 양으로 함유된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 상기 약제학적 투여형에 5±2.5mg, 7.5±2.5mg, 10±2.5mg, 15±2.5mg, 20±2.5mg, 25±2.5mg, 30±2.5mg, 35±2.5mg, 40±2.5mg, 45±2.5mg, 50±2.5mg, 55±2.5mg, 60±2.5mg, 65±2.5mg, 70±2.5mg, 75±2.5mg, 80±2.5mg, 85±2.5mg, 90±2.5mg, 95±2.5mg, 100±2.5mg, 105±2.5mg, 110±2.5mg, 115±2.5mg, 120±2.5mg, 125±2.5mg, 130±2.5mg, 135±2.5mg, 140±2.5mg, 145±2.5mg, 150±2.5mg, 155±2.5mg, 160±2.5mg, 165±2.5mg, 170±2.5mg, 175±2.5mg, 180±2.5mg, 185±2.5mg, 190±2.5mg, 195±2.5mg, 200±2.5mg, 205±2.5mg, 210±2.5mg, 215±2.5mg, 220±2.5mg, 225±2.5mg, 230±2.5mg, 235±2.5mg, 240±2.5mg, 245±2.5mg, 250±2.5mg, 255±2.5mg, 260±2.5mg, 또는 265±2.5mg의 양으로 함유된다.

하나의 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 옥시코돈, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 2회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 1 내지 80mg의 총량으로 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 옥시코돈, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 1회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 2 내지 320mg의 총량으로 함유된다.

또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 옥시모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 2회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 5 내지 40mg의 총량으로 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 옥시모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 1회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 10 내지 80mg의 총량으로 함유된다.

또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 타펜타돌, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 1회 또는 1일 2회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 25 내지 250mg의 총량으로 함유된다.

여전히 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 하이드로모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 2회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 2 내지 52mg의 총량으로 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 하이드로모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 1회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 4 내지 104mg의 총량으로 함유된다.

여전히 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 트라마돌, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 2회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 5 내지 300mg의 총량으로 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 트라마돌, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 1회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 10 내지 500mg의 총량으로 함유된다.

또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 하이드로코돈, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 2회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 5 내지 250mg의 총량으로 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 하이드로코돈, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 1회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 5 내지 250mg의 총량으로 함유된다.

여전히 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 모르핀, 바람직하게는 이의 HCl 또는 H₂SO₄ 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 2회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 5 내지 250mg의 총량으로 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 모르핀, 바람직하게는 이의 HCl 또는 H₂SO₄ 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 1회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 5 내지 250mg의 총량으로 함유된다.

또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 부프레노르핀, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 2회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 1 내지 12mg의 총량으로 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 부프레노르핀, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 1회 투여용으로 맞춰진다. 당해 양태에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 상기 약제학적 투여형에 2 내지 12mg의 총량으로 함유된다.

상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 존재하는 입자들은 입자의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 3 내지 75중량%의 약리학적 활성 성분, 더욱 바람직하게는 5 내지 70중량%의 약리학적 활성 성분, 더욱 더 바람직하게는 7.5 내지 65중량%의 약리학적 활성 성분을 포함한다.

상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분의 함량은 입자의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 적어도 5중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 10중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 15중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 20중량%, 가장 바람직하게는 적어도 25중량%, 특히 적어도 30중량%이다.

상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분의 함량은 입자의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 70중량% 이하, 더욱 바람직하게는 65중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 60중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 55중량% 이하, 가장 바람직하게는 50중량% 이하이다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분의 함량은 입자의 총 중량을 기준으로 하여 35±30중량%, 더욱 바람직하게는 35±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 35±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 35±15중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±5중량% 범위이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분의 함량은 입자의 총 중량을 기준으로 하여 45±30중량%, 더욱 바람직하게는 45±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 45±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 45±15중량%, 가장 바람직하게는 45±10중량%, 특히 45±5중량% 범위이다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분의 함량은 입자의 총 중량을 기준으로 하여 55±30중량%, 더욱 바람직하게는 55±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 55±20중량%, 더욱 더 바람직하게는 55±15중량%, 가장 바람직하게는 55±10중량%, 특히 55±5중량% 범위이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 제조시에 포함되는 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 500마이크론 미만, 더욱 더 바람직하게는 300마이크론 미만, 더욱 더 바람직하게는 200 또는 100마이크론 미만의 평균 입자 크기를 갖는다. 평균 입자 크기의 하한선은 없으며, 예를 들면 50마이크론일 수 있다. 약리학적 활성 성분의 입자 크기는 당해 기술분야에 통상적인 임의의 기술, 예를 들면 레이저 광 산란, 씨브 분석, 광 현미경 또는 이미지 분석에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 말하면, 상기 약리학적 활성 성분 입자의 가장 큰 치수가 상기 입자들의 크기 미만(예를 들면 상기 입자들의 가장 작은 치수 미만)인 것이 바람직하다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형, 바람직하게는 상기 입자들은 오피오이드(효능제) 및 오피오이드 길항제를 포함한다.

임의의 통상의 오피오이드 길항제, 예를 들면 날트렉손 또는 날록손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 존재할 수 있다. 염을 포함하는 날록손이 특히 바람직하다. 상기 오피오이드 길항제는 상기 입자들 내에 또는 상기 매트릭스 내에 존재할 수 있다. 또는, 오피오이드 길항제는 상기 약리학적 활성 성분에 대해 별도의 입자들 중에 제공될 수 있다. 이러한 입자들의 상기 바람직한 조성은 약리학적 활성 성분-함유 입자들에 대해 기재된 바와 동일하다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형 내에서의 오피오이드 길항제에 대한 오피오이드의 중량 비는 바람직하게는 1 :1 내지 3:1, 예를 들면, 약 2:1이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 상기 입자들 및 상기 약제학적 투여형은 어떠한 오피오이드 길항제도 포함하지 않는다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 에탄올에 불용성이거나 거의 불용성인 화합물들을 20중량% 이상, 더욱 바람직하게는 30중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 40중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 50중량% 이상, 가장 바람직하게는 60중량% 이상, 특히 70중량% 이상 함유한다.

본원 명세서의 목적을 위해, 에탄올에 불용성이거나 거의 불용성인 화합물들은 실온에서의 수성 에탄올(96%) 중에서의 최대 용해도가 바람직하게는 1000mg/L 미만, 더욱 바람직하게는 800mg/L 미만, 더욱 더 바람직하게는 500mg/L 미만, 가장 바람직하게는 100mg/L 미만, 특히 10mg/L 미만 또는 1mg/L 미만이다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은, 상기 약제학적 투여형에 함유된 중합체의 총량에 대해, 에탄올에 불용성이거나 거의 불용성인 중합체를 50중량% 이상, 더욱 바람직하게는 60중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 70중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 80중량% 이상, 가장 바람직하게는 90중량% 이상, 특히 95중량% 이상 함유한다.

본 발명에 따르는, 에탄올에 불용성이거나 거의 가용성이지 않은 바람직한 중합체는 크산탄, 구아 검 및 몇 가지 타입의 HPMC이다. 당해 숙련가는, 본 발명의 범주 내에서 에탄올에 불용성이거나 거의 가용성이지 않은 HPMC 타입이 무엇인지를 안다.

하나의 특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 전체 약제학적 투여형은 에탄올에 불용성이거나 거의 가용성이지 않은 중합체 및 에탄올에 가용성인 중합체를 함유하며, 상기 투여형에 함유된 중합체의 총량에 대한 에탄올에 불용성이거나 거의 가용성이지 않은 중합체의 양은 30 내지 100중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 100중량%, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 95중량% 또는 100중량%, 더욱 더 바람직하게는 70 내지 90중량% 또는 100중량%, 가장 바람직하게는 80 내지 90중량% 또는 90 내지 100중량%, 특히 95중량% 이상 또는 99중량% 이상이다.

상기 약제학적 투여형의, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 입자의 바람직한 조성은 아래의 표에 B¹ 내지 B⁶으로서 요약된다:

본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 투여될 수 있는 개체는 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 개체는 동물, 더욱 바람직하게는 사람이다.

승온에서의 가압 성형(press-molding) 또는 압밀(compact)(이는, 제1 단계에서 통상적으로 압축되고 이어서 제2 단계에서 상기 EVA 중합체 및 상기 연장 방출 매트릭스 재료 각각의 연화점보다 높은 온도에서 가열되어, 파괴 내성의 경화된 컴펙트, 즉, 일체형 투여형 또는 입자 각각을 형성함으로써 제조되었다)의 가열과 같은 기타 열성형 방법이 또한 유용할 수 있음에도, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형, 또는, 이것이 다중미립자인 경우, 바람직하게는 상기 약리학적 활성 성분을 포함하는 입자는, 바람직하게는 용융 압출에 의해 열성형된다. 이와 관련하여, 열성형은 바람직하게는, 열을 적용한 후, 열을 적용하기 전, 또는 열을 적용하는 동안의 매스의 형성 또는 성형을 의미한다. 바람직하게는, 열성형은 핫-멜트 압출에 의해 수행된다.

하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 핫-멜트 압출된다.

하나의 바람직한 양태에서, 핫-멜트 압출은 트윈-스크류-압출기에 의해 수행된다. 용융 압출은 바람직하게는 용융 압출된 스트랜드를 제공하며, 이는 바람직하게는 일체형으로 절단되고, 이어서 임의로 압축 및 형성된다. 바람직하게는, 압축은, 바람직하게는 용융 압출에 의해 수득된 일체형 매스로부터 다이 및 펀치(punch)에 의해 달성된다. 용융 압출에 의해 수득되는 경우, 압축 단계는 바람직하게는, 주위 온도, 즉, 20 내지 25℃ 범위의 온도를 나타내는 일체형 매스로 수행된다.

압출에 의해 수득된 스트랜드는 그 자체로 압축 단계로 도입될 수 있거나 또는 압축 단계 이전에 절단될 수 있다. 당해 절단은 일반적인 기술에 의해, 예를 들면 회전 나이프 또는 압축 공기를 사용하여, 예를 들면 상기 압출된 스트랜드가 핫-멜트 압출 동안 여전히 따뜻한 경우 승온에서, 또는 주위 온도에서, 즉, 상기 압출된 스트랜드가 냉각이 허용된 이후에 수행될 수 있다. 상기 압출된 스트랜드가 여전히 따뜻한 경우, 상기 압출된 스트랜드가 압출된 일체형 약제학적 투여형 및 입자 각각으로 싱귤레이션(singulation)되는 것은 바람직하게는, 상기 압출된 스트랜드가 압출 다이를 빠져나간 직후에 상기 압출된 스트랜드를 절단함으로써 수행된다.

그러나, 상기 압출된 스트랜드가 냉각된 상태에서 절단되는 경우, 상기 압출된 스트랜드의 후속 싱귤레이션은, 바람직하게는, 여전히 뜨거운 압출된 스트랜드를 컨베이어 벨트로 이송시키고 이의 냉각 및 응고를 허용하고 이어서 이를 절단함으로써 수행된다. 또는, 상기 성형은 EP-A 240 906에 기재된 바와 같이 상기 압출물이 2개의 엇회전식 캘린더 롤(counter-rotating calender roll)들 사이를 통과하여 약제학적 투여형들 및 입자들 각각으로 직접 성형함으로써 수행할 수 있다. 물론, 대략 압출 단계 직후에 여전히 따뜻한 경우에 상기 압출된 스트랜드를 압축 단계 또는 절단 단계로 도입시키는 것이 또한 가능하다. 압출은 바람직하게는 트윈-스크류 압출기에 의해 수행된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 입자 각각은 상이한 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 이하 더 상세하게 설명된 방법들이 특히 바람직하다. 여러 적합한 공정들이 선행 기술에서 이미 기술되어 왔다. 이와 관련하여, 예를 들면, WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, 및 WO 2006/082099를 참조할 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따르는 입자들의 제조 방법은 바람직하게는 다음의 단계들을 포함한다:

(a) 모든 성분들을 혼합하는 단계;

(b) 바람직하게는 열 및/또는 힘을 단계 (a)로부터 수득된 혼합물로 적용함으로써(공급되는 열의 양은, 바람직하게는, 상기 EVA 중합체와 상기 연장 방출 매트릭스 재료 각각을 이의 연화점 이하로 가열하는 데에 충분하지는 않다) 단계 (a)로부터 수득된 혼합물을 임의로 예비형성시키는 단계;

(c) 열 및 힘을 적용함으로써 상기 혼합물을 경화시키는 단계(열을 적용하는 동안에 및/또는 열을 적용하기 전에 열을 공급하는 것이 가능하며, 공급되는 열의 양은 상기 EVA 중합체와 상기 연장 방출 매트릭스 재료 각각을 적어도 이의 연화점 이하로 가열하는 데에 충분하지는 않다); 및 이어서 상기 재료의 냉각을 허용하고 상기 힘을 제거하는 단계;

(d) 임의로 상기 경화된 혼합물을 싱귤레이션하는 단계;

(e) 임의로 상기 입자들을 성형하는 단계; 및

(f) 임의로 필름 코팅을 제공하는 단계.

열은, 예를 들면 뜨거운 공기와 같은 뜨거운 기체와의 접촉에 의해 또는 상기 뜨거운 기체에 의해, 또는 초음파의 도움으로 직접 공급될 수 있거나; 또는 마찰 및/또는 전단에 의해 간접 공급된다. 힘은 가해질 수 있고/있거나 상기 입자들은 예를 들면 직접적인 약제학적 투여 성형에 의해 또는 적합한 압출기의 도움으로, 특히 1 또는 2종의 스크류(각각, 싱글-스크류-압출기 및 트윈-스크류-압출기)가 장착된 스크류 압출기에 의해 또는 플레너테리 기어 압출기에 의해 성형될 수 있다.

상기 약제학적 투여형 및 입자 각각의 최종 모양은 열 및 힘을 적용함으로써(단계 (c)) 또는 후속 단계(단계 (e))에서 상기 혼합물을 경화(hardening)하는 동안 제공될 수 있다. 2가지 경우 모두에서, 모든 성분들의 혼합물은 바람직하게는 가소된 상태에 있으며, 즉, 바람직하게는, 성형은 상기 EVA 중합체 및 상기 연장 방출 매트릭스 재료 각각의 연화점보다 적어도 높은 온도에서 수행된다. 그러나, 더 낮은 온도, 예를 들면 주위 온도에서의 압출 또한 가능하며 이것이 바람직할 수 있다.

성형은, 예를 들면, 적절한 모양의 다이 및 펀치를 포함하는 약제학적 투여 성형 프레스에 의해 수행될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은

(i) 약리학적 활성 성분, 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 중합체 및 임의로 추가의 부형제를 혼합하는 단계; 및

(ii) 단계 (i)에서 수득된 혼합물을 열성형하는 단계로서, 이때 상기 혼합물은, 압력이 가해진 열을 적용하는 것과 동시에 또는 열을 적용하기 전에 또는 열을 적용한 후에 존재하는 단계

를 포함하는, 템퍼 내성 경구용 약제학적 투여형의 제조 방법에 관한 것이다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 공정에 의해 제조된 템퍼 내성 경구용 약제학적 투여형은 위에 기재된 템퍼 내성 경구용 약제학적 투여형에 따르는 것이다.

본 발명에 따르는 입자들의 특히 바람직한 제조 방법은 핫-멜트 압출을 포함한다. 당해 방법에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 입자 각각은 압출기의 도움으로 열성형에 의해, 바람직하게는 압출물의 어떠한 관찰가능한 최종 변색도 없이 제조된다.

당해 방법은

a) 모든 성분들을 혼합하고,

b) 생성된 혼합물을 EVA 중합체와 연장 방출 매트릭스 재료 각각의 적어도 연화점 이하에서 상기 압출기 내에서 가열하고, 힘을 가하여 압출기의 배출 오리피스를 통해 압출시키고,

c) 상기 여전히 가소성인 압출물이 싱귤레이션되어 상기 약제학적 투여형 및 입자 각각으로 성형되고, 또는

d) 상기 냉각되고 임의로 재가열된 싱귤레이션된 압출물은 상기 약제학적 투여형 및 입자 각각으로 성형됨

을 특징으로 한다.

공정 단계 a)에 따르는 성분들의 혼합은 압출기에서 진행될 수도 있다.

상기 성분들은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 믹서에서 혼합될 수도 있다. 믹서는, 예를 들면, 롤 믹서(roll mixer), 진탕 믹서, 전단 믹서 또는 강제(compulsory) 믹서일 수 있다.

EVA 중합체와 연장 방출 매트릭스 재료 각각의 적어도 연화점 이하에서 압출기에서 가열된 상기, 바람직하게는 용융된 혼합물은, 적어도 하나의 보어(bore)를 갖는 다이를 통해 압출기로부터 압출된다.

본 발명에 따르는 방법은 적합한 압출기, 바람직하게는 스크류 압출기의 사용을 요구한다. 2개의 스크류가 장착된 스크류 압출기(트윈-스크류-압출기)가 특히 바람직하다.

하나의 바람직한 양태에서, 압출은 물의 부재하에 수행되며, 즉, 물이 첨가되지 않는다. 그러나, 미량의 물(예를 들면, 대기 습도에 의해 발생된 미량의 물)이 존재할 수 있다.

상기 압출된 스트랜드는 바람직하게는 물이 없으며, 이는, 바람직하게는 상기 압출된 스트랜드의 물 함량이 바람직하게는 10중량% 이하, 또는 7.5중량% 이하, 또는 5.0중량% 이하, 또는 4.0중량% 이하, 또는 3.0중량% 이하, 또는 2.0중량% 이하, 더욱 바람직하게는 1.7중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 1.5중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 1.3중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 1.0중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.7중량% 이하, 특히 0.5중량% 이하임을 의미한다.

상기 압출기는 바람직하게는 적어도 2개의 온도 영역을 포함하며, EVA 중합체와 연장 방출 매트릭스 재료 각각의 적어도 연화점 이하에서 상기 혼합물을 가열하고, 제1 영역에서 진행하며, 이는 공급 영역 및 임의로 혼합 영역으로부터의 다운스트림이다. 상기 혼합물의 처리량(throughput)은 바람직하게는 1.0kg 내지 15kg/시간이다. 하나의 바람직한 양태에서, 처리량은 0.2kg/시간 내지 3.5kg/시간이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 처리량은 4 내지 15kg/시간이다.

하나의 바람직한 양태에서, 다이 헤드(die head) 압력은 0.5 내지 200bar의 범위이다. 다이 헤드 압력 특히 다이 기하구조, 온도 프로파일, 압출 속도, 다이 내의 보어(bore)의 갯수, 스크류 배열, 압출기로의 제1 공급 단계, 등에 의해 조정될 수 있다.

하나의 바람직한 양태에서, 다이 헤드 압력은 20±19bar, 더욱 바람직하게는 20±15bar, 특히 20±10bar의 범위이거나; 또는 다이 헤드 압력은 30±20bar, 더욱 바람직하게는 30±15bar, 특히 30±10bar의 범위이거나; 또는 다이 헤드 압력은 40±20bar, 더욱 바람직하게는 40±15bar, 특히 40±10bar의 범위이거나; 또는 다이 헤드 압력은 50±20bar, 더욱 바람직하게는 50±15bar, 특히 50±10bar의 범위이거나; 또는 다이 헤드 압력은 60±20bar, 더욱 바람직하게는 60±15bar, 특히 60±10bar의 범위이거나; 또는 다이 헤드 압력은 70±20bar, 더욱 바람직하게는 70±15bar, 특히 70±10bar의 범위이거나; 또는 다이 헤드 압력은 80±20bar, 더욱 바람직하게는 80±15bar, 특히 80±10bar의 범위이거나; 또는 다이 헤드 압력은 90±20bar, 더욱 바람직하게는 90±15bar, 특히 90±10bar의 범위이거나; 또는 다이 헤드 압력은 100±20bar, 더욱 바람직하게는 100±15bar, 특히 100±10bar의 범위이다.

다이 기하구조 또는 보어들의 기하구조는 자유롭게 선택된다. 상기 다이 또는 보어들은 평평하거나(필름) 둥글거나, 장방형 또는 타원형 단면을 나타낼 수 있으며, 둥근 단면은 바람직하게는 압출된 입자들의 경우 0.1mm 내지 2mm의 직경을 갖고 압출된 일체형 약제학적 투여형의 경우 더 큰 직경을 갖는다. 바람직하게는, 상기 다이 또는 보어들은 둥근 단면을 갖는다. 본 발명에 따라 사용되는 압출기의 케이싱(casing)은 가열 또는 냉각될 수 있다. 상기 상응하는 온도 제어, 즉, 가열 또는 냉각은, 압출되는 상기 혼합물이 연장 방출 매트릭스 재료의 연화점에 상응하는 적어도 평균 온도(제품 온도)를 나타내며 가공되는 상기 약리학적 활성 성분이 손상될 수 있는 온도 이상으로는 상승하지 않을 정도로 배열된다. 바람직하게는, 압출되는 상기 혼합물의 온도는 180℃ 이하, 바람직하게는 150℃ 이하로, 그러나 EVA 중합체와 연장 방출 매트릭스 재료 각각의 적어도 연화점으로 조정된다. 통상의 압출 온도는 120℃ 및 150℃이다.

하나의 바람직한 양태에서, 상기 압출기 토크(torque)는 30 내지 95%의 범위이다. 압출기 토크는 그중에서도 다이 기하구조, 온도 프로파일, 압출 속도, 다이 내의 보어의 갯수, 스크류 배열, 압출기로의 제1 공급 단계, 등에 의해 조정될 수 있다.

상기 용융된 혼합물의 압출 및 상기 압출된 스트랜드 또는 압출된 스트랜드들의 임의의 냉각 후에, 상기 압출물은 바람직하게는 싱귤레이션된다. 당해 싱귤레이션은 바람직하게는 상기 압출물을 순환(revolving) 또는 회전(rotating) 나이프, 와이어, 블레이드에 의해 또는 레이저 커터의 도움으로 절단함으로써 수행될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 입자 각각의 임의로 싱귤레이션된 압출물 또는 최종 모양의 중간 또는 최종 저장은, 달성될 수 있는 무산소 분위기하에서, 예를 들면, 산소-스케빈저(scavenger)에 의해 수행된다.

약제학적 투여형 및 입자 각각에 최종 모양을 부여하기 위해, 상기 싱귤레이션된 압출물은 약제학적 투여형 및 입자 각각으로 가압성형(press-formed)될 수 있다.

압출기 내에서 상기 적어도 가소화된 혼합물로 힘을 가하는 것은, 압출기 내에서의 이송 디바이스의 회전 속도 및 이의 기하형태를 제어함으로써, 그리고 바람직하게는 압출 직전에 가소화된 혼합물의 압출에 필요한 압력이 압출기에서 빌드업(build up)하는 방식으로 배출 오리피스를 규격화함으로써 조정된다. 각각의 특정한 조성에 있어서 약제학적 투여형에 목적하는 기계적 특성들을 부여하는 데 필요한 압출 파라메터들은 간단한 사전 시험에 의해 확립될 수 있다.

비제한적인 예를 들면, 압출은 트윈-스크류-압출기 타입 ZSE 18 또는 ZSE 27(독일 뉘른베르크에 소재하는 라이슈트리츠(Leistritz)) 또는 Thermo Scientific^* Pharma 16 HME(스크류 직경 16mm, 18mm 또는 27mm)에 의해 수행될 수 있다. 편심형(eccentric) 또는 뭉툭한(blunt) 말단들을 갖는 스크류가 사용될 수 있다. 둥근 보어를 갖거나 또는 각각 0.2mm, 0.3mm, 0.4mm, 0.5mm, 0.6mm, 0.7mm, 0.8mm, 0.9mm, 1.0mm, 2.0mm, 3.0mm, 4.0mm, 5.0mm 또는 6.0mm의 직경을 갖는 다수의 보어들을 갖는 가열가능한 다이가 사용될 수 있다. 압출 파라메터들은 예를 들면 다음의 값들로 조정될 수 있다: 스크류의 회전 속도: 120Upm; Pharma 16에서의 전달 속도 0.5kg/h, ZSE 18에서의 전달 속도 2kg/h 또는 ZSE 27에서의 전달 속도 8kg/h; 제품 온도: 다이 앞에서는 100 내지 125℃이고 다이 뒤에서는 125 내지 135℃; 재킷 온도: 110℃.

바람직하게는, 압출은 트윈-스크류-압출기 또는 플레너테리-기어-압출기에 의해 수행되며, 트윈-스크류 압출기(동회전(co-rotating) 또는 반대회전(contra-rotating))가 특히 바람직하다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형 및 입자 각각은 바람직하게는 압출기의 도움으로 열성형에 의해, 압출물의 어떠한 관찰가능한 최종 변색도 없이 제조된다.

상기 약제학적 투여형들 및 입자들 각각의 제조 방법은, 본 발명에 따라 바람직하게는 연속으로 수행된다. 바람직하게는, 상기 방법은 모든 성분들의 균질 혼합물의 압출을 포함한다. 이는, 이에 따라 수득된 중간물, 예를 들면 압출에 의해 수득된 스트랜드가 균일한 특성들을 나타내는 경우에 특히 유리하다. 균일한 밀도, 당해 활성 화합물의 균일한 분포, 균일한 기계적 특성들, 균일한 다공도, 표면의 균일한 외관, 등이 특히 바람직하다. 이러한 상황 하에서만 방출 프로파일의 안정성과 같은 약리학적 특징들의 균일성은 보장될 수 있으며 불량물의 양은 낮게 유지될 수 있다.

바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 다중미립자이며 본 발명에 따르는 입자들은 "압출된 펠릿제"로서 간주될 수 있다. 용어 "압출된 펠릿제"는 당해 기술분야의 숙련가에 의해 이해되는 구조적 영향을 갖는다. 당해 기술분야의 숙련가는 펠릿화된 약제학적 투여형이

ㆍ 난퍼레일 슈거(nonpareil sugar) 또는 미세결정질 셀룰로스 비드(bead) 상에서의 약물 레이어링(drug layering),

ㆍ 분무 건조,

ㆍ 분무 응고(spray congealing),

ㆍ 회전과립화(rotogranulation),

ㆍ 핫-멜트 압출,

ㆍ 저융점 재료의 스페로이드화(spheronization), 또는

ㆍ 습식 매스의 압출-스페로이드화

를 포함하는 다수의 기술에 의해 제조될 수 있음을 알고 있다.

따라서, "압출된 펠릿제"는 핫-멜트 압출에 의해 또는 압출-스페로이드화에 의해 수득될 수 있다.

"압출된 펠릿제"는 기타 타입의 펠릿제들로부터 구별될 수 있으며, 그 이유는, 이들은 구조적으로 상이하기 때문이다. 예를 들면, 난퍼레일(nonpareil) 상의 약물 레이어링은 코어를 갖는 다층 펠릿(multilayered pellet)을 수득하며, 반면 압출은 통상적으로 모든 성분들의 균질한 혼합물을 포함하는 일체형 매스를 수득한다. 유사하게, 분무 건조 및 분무 응고는 통상적으로 구형체를 수득하며, 반면 압출은 통상적으로 후속적으로 스페로이드화될 수 있는 실린더형 압출물을 수득한다.

"압출된 펠릿제"와 "뭉쳐진 펠릿제(agglomerated pellet)"의 구조적 차이는 중요한데, 그 이유는, 이들이 펠릿제로부터의 활성 성분의 방출에 영향을 끼치고 결과적으로 상이한 약리학적 프로파일을 초래할 수 있기 때문이다. 따라서, 약제학적 제형 분야의 숙련가는 "압출된 펠릿제"가 "뭉쳐진 펠릿제"와 동등하다고 간주하지 않을 것이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 임의의 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 압축에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 위에 정의된 입자들은 외부 매트릭스 재료와 바람직하게는 혼합, 예를 들면 블렌드 및/또는 과립화(예를 들면 습식 과립화)되며, 이어서, 생성된 혼합물(예를 들면 블렌드 또는 과립)은 바람직하게는 금형에서 압축되어 약제학적 투여형을 형성한다. 본원에 기재된 입자들은 용융 과립화(예를 들면 지방 알코올 및/또는 수용성 왁스 및/또는 수불용성 왁스를 사용하여) 또는 고전단 과립화와 같은 기타 공정들을 사용하여 매트릭스로 혼입되고 이어서 압축될 수 있는 것으로 또한 예상된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 편심 프레스(eccentric press)에 의해 제조되는 경우, 압축력은 바람직하게는 5 내지 15kN의 범위이다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 회전 프레스에 의해 제조되는 경우, 압축력은 바람직하게는 5 내지 40kN의 범위, 특정 양태들에서 >25kN, 기타 양태들에서 약 13kN이다.

본 발명의 또 다른 측면은 위에 기재된 임의의 방법들에 의해 수득가능한 템퍼 내성 경구용 약제학적 투여형에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 뛰어난 저장 안정성을 특징으로 한다. 바람직하게는, 4주 동안 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장한 후에, 약리학적 활성 성분의 함량은 저장전 이의 본래 함량의 적어도 98.0%, 더욱 바람직하게는 적어도 98.5%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99.0%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99.2%, 가장 바람직하게는 적어도 99.4%, 특히 적어도 99.6%이다. 상기 약제학적 투여형 중의 상기 약리학적 활성 성분의 함량의 측정을 위한 적합한 방법은 당해 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여 Eur. Ph. 또는 USP, 특히 역상 HPLC 분석을 참조한다. 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 밀폐된, 바람직하게는 밀봉된 용기에 저장된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 약으로, 예를 들면 진통제로서 사용될 수 있다. 따라서 상기 약제학적 투여형은 통증의 치료 및 관리에 특히 적합하다. 이러한 약제학적 투여형에서, 상기 약리학적 활성 성분은 바람직하게는 진통 효율적이다.

본 발명의 추가의 측면은, 통증의 치료에 사용되는 위에 기재된 바와 같은 약제학적 투여형에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 통증의 치료를 위한 위에 기재된 바와 같은 약제학적 투여형을 제조하기 위한, 약리학적 활성 성분의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 통증의 치료를 필요로 하는 개체에게 위에 기재된 바와 같은 약제학적 투여형을 투여함을 포함하는, 통증의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 추가의 측면은, 함유된 약리학적 활성 성분의 연장 방출을 제공하기 위한, 위에 기재된 바와 같은 약제학적 투여형의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 추가의 측면은, 함유된 약리학적 활성 성분의 남용을 방지하거나 저해하기 위한, 위에 기재된 바와 같은 약제학적 투여형의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 추가의 측면은, 함유된 약리학적 활성 성분의 비고의적 과다복용을 방지하거나 저해하기 위한, 위에 기재된 바와 같은 약제학적 투여형의 용도에 관한 것이다.

이와 관련하여, 본 발명은, 장애의 방지 및/또는 치료, 이에 따른, 특히 기계적 작용에 의한 상기 약제학적 투여형의 파쇄로 인한 상기 약리학적 활성 성분의 과다복용의 예방을 위한, 위에 기재된 바와 같은 약제학적 투여형의 용도에 관한 것이기도 하다.

하나의 특히 바람직한 양태에서,

- 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형 또는 다중미립자 또는 MUPS 제형이고; 및/또는

- 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 핫-멜트 압출되고; 및/또는

- 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 상기 향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분의 연장 방출을 제공하고; 및/또는

- 상기 향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분은 오피오이드 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이고; 및/또는

- 상기 약리학적 활성 성분의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 1 내지 35중량%의 범위이고; 및/또는

- 상기 EVA 중합체는 에틸렌 및 비닐 아세테이트 및/또는 비닐 알코올로부터 유도된 반복 단위를 포함하고; 및/또는

- 상기 EVA 중합체는 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 60±30중량%, 더욱 바람직하게는 60±5중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유하고; 및/또는

- 상기 EVA 중합체는 190℃ 및 2.16kg에서 ASTM D1238에 따라 측정된 52±2g/10분의 용융 유량을 갖고; 및/또는

- 상기 EVA 중합체의 함량은 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해, 또는, 상기 약제학적 투여형이 다중미립자인 경우, 상기 약리학적 활성 성분을 함유하는 상기 입자들의 총 중량에 대해 45 내지 70중량%의 범위이고; 및/또는

- 상기 약리학적 활성 성분은, 연장 방출 매트릭스 재료로서 EVA 중합체 및 추가의 연장 방출 매트릭스 재료를 함유하는 연장 방출 매트릭스에 내포되며;

여기서,

- 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료의 함량은 상기 연장 방출 매트릭스의 총 중량에 대해 5 내지 30중량%의 범위이고; 및/또는

- 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 폴리알킬렌 옥사이드, 바람직하게는 적어도 5,000,000g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드이고; 또는

- 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 혼합물이며, 여기서, 상기 혼합물은 USP 및 Ph. Eur. 논문 "포비돈(Povidone)"에 기재된 방법에 따라 테트라하이드로푸란 중의 1% 용액 중에서 측정된 60 내지 65의 K-값을 갖고, 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐 피롤리돈의 중량비는 4.5:1 내지 3.5:1의 범위이고; 또는

- 상기 추가의 연장 방출 매트릭스 재료는 음이온성 아크릴 중합체, 바람직하게는 알릴 펜타에리트리톨로 가교결합된 폴리아크릴산 중합체이며, 4,000 내지 11,000mPaㆍs의 점도를 갖고, 상기 점도는, Brookfield RVT(20rpm, 스핀들 번호 5)에서, 25℃에서, pH 7.3 내지 7.8로 중화된 0.5중량%에서 측정된다.

실시예

펠릿제의 제조를 위해, 상기 약리학적 활성 성분, EVA 및 부형제의 혼합물을, 상기 성분들을 칭량하고(배치 크기 500.0g), 씨빙(sieving)(메쉬 크기 1.0mm)하고, Bohle LM 40 MC 20에서 블렌딩하고, 이어서 Leistritz ZSE 18 용융 압출기 타입 MICRO 18 GL-40D Pharma(용융 온도 124℃, 스크류 회전 속도 100rpm, 다이 직경 1.0mm, 용융 압력 1 내지 4bar)를 사용하여 압출함으로써 제조하였다. 상기 압출된 스트랜드를 주위 공기에서 냉각시키고 수동으로 절단하여 펠릿제들을 수득하였다.

컷 로드(cut rod)의 제조를 위한 일반적 방법 1(GP1): 상기 약리학적 활성 성분, EVA 및 부형제의 혼합물을, 상기 성분들을 칭량하고(배치 크기 500.0g), 씨빙(메쉬 크기 1.0mm)하고, Bohle LM 40 MC 20에서 블렌딩하고, 이어서 Leistritz Micro 18 HME(용융 온도 약 124℃, 스크류 회전 속도 50 내지 100rpm, 다이 직경 5.0mm, 용융 압력 16 내지 47bar)를 사용하여 압출함으로써 제조하였다. 상기 압출된 스트랜드를 주위 공기에서 냉각시키고 뜨거운 나이프로 수동으로 컷 로드들로 절단하였다.

컷 로드의 제조를 위한 일반적 방법 2(GP2): 상기 약리학적 활성 성분, EVA 및 부형제의 혼합물을, 상기 성분들을 칭량하고(배치 크기 500.0g), 씨빙(메쉬 크기 1.0mm)하고, Bohle LM 40 MC 20에서 블렌딩하고, 이어서 Leistritz Micro 27 lab 압출기(용융 온도 약 124℃, 스크류 회전 속도 50 내지 100rpm, 다이 직경 5.0mm, 용융 압력 16 내지 47bar)를 사용하여 압출함으로써 제조하였다. 상기 압출된 스트랜드를 주위 공기에서 냉각시키고 수동으로 뜨거운 나이프로 수동으로 컷 로드들로 절단하였다.

상기 펠릿제 및 컷 로드 각각에 함유된 약리학적 활성 성분에 대한 템퍼 내성을 평가하기 위해, 상기 펠릿제 및 컷 로드 각각에 상이한 시험을 도입하였다.

재료

Elvax^® 40W 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 (40중량% 비닐 아세테이트 공단량체)

Elvax^® 40L-03 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 (40중량% 비닐 아세테이트 공단량체)

Elvax^® 220W 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 (28중량% 비닐 아세테이트 공단량체)

Elvax^® 265 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 (28중량% 비닐 아세테이트 공단량체)

Elvax^® 660 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 (12중량% 비닐 아세테이트 공단량체)

PEO 7 Mio. 폴리에틸렌 옥사이드 (7 mio)

Kollidon SR 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐 피롤리돈의 혼합물

카보폴 71G 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 가교결합된 아크릴산의 중합체

크산탄 글루코스, 만노스 및 글루쿠론산을 포함하는 펜타사카라이드 반복 단위들을 포함하는 폴리사카라이드

HPMC 하이드록시프로필메틸셀룰로스

Kollicoat IR 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체

실시예 1:

다음의 조성을 갖는 펠릿제를 제조하였다:

펠릿제들을 시판용 커피 밀, 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13으로 2분 동안 분쇄하였다. 이어서, 상기 분쇄된 펠릿제들을 씨브 분석하였다. 이의 결과는 도 1에 요약되어 있다.

펠릿제로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 바스켓 방법을 사용하여 75rpm에서 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 3에 요약되어 있다.

실시예 2:

다음의 조성을 갖는 펠릿제를 제조하였다:

펠릿제들을 시판용 커피 밀, 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13으로 2분 동안 분쇄하였다. 이어서, 상기 분쇄된 펠릿제들을 씨브 분석하였다. 이의 결과는 도 2에 요약되어 있다.

정맥내 주사 제조시의 중독자의 시도를 모의하기 위해, 펠릿제들을 시판용 커피 밀, 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13으로 2분 동안 분쇄하고 이어서 비등수에서 5분 동안 추출하였다. 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

펠릿제로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 바스켓 방법을 사용하여 75rpm에서, 각각, 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8) 중에서 그리고 0.1N HCl 중의 900mL의 40% 에탄올(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 3 및 도 4에 요약되어 있다.

실시예 3:

다음의 조성을 갖는 펠릿제를 제조하였다:

정맥내 주사 제조시의 중독자의 시도를 모의하기 위해, 펠릿제들을 시판용 커피 밀, 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13으로 2분 동안 분쇄하고 이어서 비등수에서 5분 동안 추출하였다. 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

펠릿제로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 바스켓 방법을 사용하여 75rpm에서 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 3에 요약되어 있다.

실시예 3A:

컷 로드들을, 실시예 3의 펠릿제들과 동일한 조성을 갖는 GP1에 따라 제조하였다.

컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 50rpm에서 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 5에 요약되어 있다.

실시예 4:

다음의 조성을 갖는 펠릿제를 제조하였다:

정맥내 주사 제조시의 중독자의 시도를 모의하기 위해, 펠릿제들을 시판용 커피 밀, 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13으로 2분 동안 분쇄하고 이어서 비등수에서 5분 동안 추출하였다. 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

펠릿제로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 바스켓 방법을 사용하여 75rpm에서, 각각, 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8) 중에서 그리고 0.1N HCl 중의 900mL의 40% 에탄올(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 3 및 도 4에 요약되어 있다.

실시예 4A:

컷 로드들을, 실시예 4의 펠릿제들과 동일한 조성을 갖는 GP1에 따라 제조하였다.

정맥내 주사 제조시의 중독자의 시도를 모의하기 위해, 컷 로드들을 시판용 커피 밀, 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13으로 2분 동안 분쇄하고 이어서 비등수에서 5분 동안 추출하였다. 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

상기 컷 로드들은 츠빅 Z 2.5 재료 시험기(Fmax = 2.5kN, 최대 드로우: 1150mm)로 결정된 1000N(평균 값, n = 10)의 파괴 강도(조쇄에 대한 내성)를 나타내었다.

컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 50rpm에서 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 5에 요약되어 있다.

실시예 5:

다음의 조성을 갖는 펠릿제를 제조하였다:

실시예 5A:

컷 로드들을, 실시예 5의 펠릿제들과 동일한 조성을 갖는 GP1에 따라 제조하였다.

컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 50rpm에서 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 5에 요약되어 있다.

실시예 6:

다음의 조성을 갖는 펠릿제를 제조하였다:

정맥내 주사 제조시의 중독자의 시도를 모의하기 위해, 펠릿제들을 시판용 커피 밀, 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13으로 2분 동안 분쇄하고 이어서 비등수에서 5분 동안 추출하였다. 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

펠릿제로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 바스켓 방법을 사용하여 75rpm에서 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 3에 요약되어 있다.

실시예 6A:

컷 로드들을, 실시예 6의 펠릿제들과 동일한 조성을 갖는 GP1에 따라 제조하였다.

정맥내 주사 제조시의 중독자의 시도를 모의하기 위해, 컷 로드들을 시판용 커피 밀, 타입 Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13으로 2분 동안 분쇄하고 이어서 비등수에서 5분 동안 추출하였다. 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

상기 컷 로드들은 츠빅 Z 2.5 재료 시험기(Fmax = 2.5kN, 최대 드로우: 1150mm)로 결정된 1000N(평균 값, n = 10)의 파괴 강도(조쇄에 대한 내성)를 나타내었다.

컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 50rpm에서 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 5에 요약되어 있다.

실시예 7:

다음의 조성을 갖는 펠릿제를 제조하였다:

펠릿제로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 바스켓 방법을 사용하여 75rpm에서 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 3에 요약되어 있다.

실시예 7A:

컷 로드들을, 실시예 7의 펠릿제들과 동일한 조성을 갖는 GP1에 따라 제조하였다.

컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 50rpm에서 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 5에 요약되어 있다.

실시예 8:

다음의 조성을 갖는 펠릿제를 제조하였다:

펠릿제로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 바스켓 방법을 사용하여 75rpm에서 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 3에 요약되어 있다.

실시예 8A:

컷 로드들을, 실시예 8의 펠릿제들과 동일한 조성을 갖는 GP1에 따라 제조하였다.

컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 50rpm에서 900mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 5에 요약되어 있다.

실시예 7 및 7A에서, 그리고 실시예 8 및 8A에서, 각각, 상기 약리학적 활성 물질은 2가지 경우에서 트라마돌 HCl이었고, 방출 중합체는 EVA였다. 상기 컷 로드들(다이 직경 1.0mm) 및 상기 펠릿제들(다이 직경 5.0mm) 둘 다의 조성은 동일하였다. 도 3 및 도 5를 고려하면, 입자 크기가 EVA의 방출 거동에 영향을 받지 않는다는 것이 명백해졌는데, 그 이유는, 2가지 경우에서 트라마돌 HCl의 연장 방출(PR)이 관찰될 수 있기 때문이다.

실시예 9

컷 로드들을 다음의 조성을 갖는 GP2에 따라 제조하였다:

컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 75rpm에서 600mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 타입 1을 가짐, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 6에 나타나 있다.

컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 수성 에탄올 중에서 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 75rpm에서 600mL의 0.1N HCl 40% EtOH(싱커 타입 1을 가짐, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 7에 나타나 있다.

정맥내 주사 제조시의 중독자의 시도를 모의하기 위해, 추출을 실시예 2에 따라 수행하였다. 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

실시예 10

컷 로드들을 다음의 조성을 갖는 GP2에 따라 제조하였다:

컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 75rpm에서 600mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 타입 1을 가짐, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 6에 요약되어 있다.

또한 컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 수성 에탄올 중에서 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 75rpm에서 600mL의 0.1N HCl 40% EtOH(싱커 타입 1을 가짐, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 7에 요약되어 있다.

정맥내 주사 제조시의 중독자의 시도를 모의하기 위해, 추출을 실시예 2에 따라 수행하였다. 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

실시예 11

컷 로드들을 다음의 조성을 갖는 GP2에 따라 제조하였다:

컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 75rpm에서 600mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 타입 1을 가짐, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 6에 요약되어 있다.

또한 컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 수성 에탄올 중에서 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 75rpm에서 600mL의 0.1N HCl 40% EtOH(싱커 타입 1을 가짐, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 7에 요약되어 있다.

정맥내 주사 제조시의 중독자의 시도를 모의하기 위해, 추출을 실시예 2에 따라 수행하였다. 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

실시예 12

컷 로드들을 다음의 조성을 갖는 GP2에 따라 제조하였다:

컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 75rpm에서 600mL의 완충된 SIF sp(pH 6.8)(싱커 타입 1을 가짐, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 6에 요약되어 있다.

또한 컷 로드들로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 수성 에탄올 중에서 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 75rpm에서 600mL의 0.1N HCl 40% EtOH(싱커 타입 1을 가짐, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 7에 요약되어 있다.

정맥내 주사 제조시의 중독자의 시도를 모의하기 위해, 추출을 실시예 2에 따라 수행하였다. 결과는 아래 표에 요약되어 있다.

실시예 9 내지 12는 수성 에탄올 중에서 용량-덤핑에 대한 EVA-함유 제형의 내성을 입증한다. 도 6 및 도 7을 비교하면, 수성 에탄올 중에서의 상기 상응하는 일체형 형태(즉, 다이 직경 5mm의 컷 로드들)의 용융 거동은 체외 조건 하에서의 용융 거동과 동일한 것으로 입증된다. 따라서, 상기 제형의 제어 방출 부분은 에탄올로의 추출에 의해 또는 에탄올의 동시 흡입에 의해 무력화될 수 없다.

실시예 9 내지 12 모두에 있어서, 컷 로드들의 조작은 약제학적 활성 성분의 소멸(winding up)을 허용하지 않았다.

비교 실시예 13

다음의 조성을 갖는 펠릿제를 제조하였다:

펠릿제들로부터의 타펜타돌 HCl의 방출 프로파일은 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 50rpm에서 900mL 0.1N HCl(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 8에 요약되어 있다.

비교 실시예 13A

컷 로드들을, 실시예 13의 펠릿제들과 동일한 조성을 갖는 GP1에 따라 제조하였다.

컷 로드들로부터의 타펜타돌 HCl의 방출 프로파일을 체외 조건 하에 Ph. Eur.에 따르는 패들 방법을 사용하여 50rpm에서 900mL 0.1N HCl(싱커 없음, n = 3) 중에서 결정하였다. 결과는 도 8에 나타나 있다.

실시예 13 및 13A에서, 상기 약리학적 활성 물질 2가지 경우에서 타펜타돌 HCl이었고, 상기 물질을 방출하는 중합체는 PEO였다. 상기 컷 로드들 및 상기 펠릿제들 둘 다의 조성은 동일하였다. 도 8을 고려하면, 펠릿제(다이 직경 1.0mm)에 있어서, 타펜타돌 HCl의 즉시-방출(IR)이 관찰될 수 있고, 반면 컷 로드들(다이 직경 6.0mm)에 있어서, 장기-방츨(PR)이 관찰되는 것이 분명해진다. 따라서, PEO에 있어서 그리고 EVA와는 반대로, 상기 입자 크기는 상기 약리학적 활성 물질의 용융 거동에 영향을 나타낸다. 입자들이 작을수록 방출이 빠르다.

실시예 1 내지 12에서, 상기 약리학적 활성 물질은 모든 경우에서 트라마돌 HCl이고, 반면 실시예 13 및 13A에서 상기 물질은 타펜타돌 HCl이다. 그러나, 타펜타돌 HCl 및 트라마돌 HCl 둘 다 비슷한 용융 거동을 나타내며 둘 다 수용성이고; 따라서 입자 크기에 대한 용융 거동의 의존성은 비슷하다.

Claims (15)

1. 용매 추출에 대한 내성, 분쇄에 대한 내성, 및 수성 에탄올 중에서의 용량-덤핑(dose-dumping)에 대한 내성을 제공하는, 향정신 작용을 갖는 약리학적 활성 성분 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 중합체를 포함하는 템퍼 내성(tamper-resistant) 경구용 약제학적 투여형.
2. 제1항에 있어서,
   (i) 상기 약리학적 활성 성분이 상기 EVA 중합체를 포함하는 연장 방출(prolonged release) 매트릭스에 내포되고; 및/또는
   (ii) 상기 약제학적 투여형이 상기 약리학적 활성 성분의 연장 방출을 제공하는, 약제학적 투여형.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 EVA 중합체가 에틸렌 및 비닐 아세테이트 및/또는 비닐 알코올로부터 유도되는 반복 단위를 포함하는, 약제학적 투여형.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 EVA 중합체가 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 적어도 50중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유하는, 약제학적 투여형.
5. 제4항에 있어서, 상기 EVA 중합체가 상기 EVA 중합체의 총 중량에 대해 50 내지 95중량%의 에틸렌 반복 단위를 함유하는, 약제학적 투여형.
6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 EVA 중합체가, ASTM D1238에 따라 측정된, 190℃ 및 2.16kg에서의 1 내지 160g/10분 범위의 용융 유량을 갖는, 약제학적 투여형.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 EVA 중합체의 함량이 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해 20 내지 80중량%의 범위인, 약제학적 투여형.
8. 제7항에 있어서, 상기 EVA 중합체의 함량이 상기 약제학적 투여형의 총 중량에 대해 적어도 30중량%인, 약제학적 투여형.
9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 일체형이며 적어도 300N의 파괴 강도를 갖거나; 또는 다중미립자이며, 이때 상기 개별적인 입자들의 적어도 하나의 분획은 적어도 300N의 파괴 강도를 갖는, 약제학적 투여형.
10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 일체형이며 적어도 2.0mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖거나; 또는 다중미립자이며, 이때 상기 개별적인 약물-함유 입자들은 적어도 2.0mm의 임의의 방향에서의 연장을 갖는, 약제학적 투여형.
11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 오피오이드 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염인, 약제학적 투여형.
12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 핫-멜트 압출되는, 약제학적 투여형.
13. 템퍼 내성 경구용 약제학적 투여형의 제조 방법으로서,
    (i) 약리학적 활성 성분, 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 중합체 및 임의로 추가의 부형제를 혼합하는 단계; 및
    (ii) 단계 (i)에서 수득된 혼합물을 열성형하는 단계로서, 이때 상기 혼합물은, 압력이 가해진 열을 적용하는 것과 동시에 또는 열을 적용하기 전에 또는 열을 적용한 후에 존재하는 단계
    를 포함하는, 템퍼 내성 경구용 약제학적 투여형의 제조 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 템퍼 내성 약제학적 투여형이 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 것인, 방법.
15. 제13항 또는 제14항에 따르는 방법으로 수득가능한 템퍼 내성 경구용 약제학적 투여형.

Images