CN114081934B - 中药组合物及其质量检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中药组合物及其质量检测方法。一方面，本发明涉及对中药组合物进行质量检测的方法，所述中药组合物是呈液体的制剂，其由如下中药材制成：枇杷叶、罂粟壳、百部、白前、桑白皮、桔梗、薄荷脑，该质量检测方法使用HPLC法对组合物中的***进行含量测定。另一方面，本发明涉及由上述处方制备得到的中药组合物，本发明中药组合物呈现优良的技术效果例如优良的稳定性。本发明中药组合物可以有效地用于养阴敛肺、止咳祛痰、久咳劳嗽、支气管炎。

Description

中药组合物及其质量检测方法
技术领域
本发明属于中药技术领域，涉及一种中药组合物，尤其是涉及一种中药组合物的质量检测方法，尤其是涉及一种由罂粟壳和枇杷叶等制成的用于养阴敛肺、止咳祛痰、久咳劳嗽、支气管炎的组合物尤其是强力枇杷露或强力枇杷膏，尤其是涉及该种中药组合物中精神类化学成分强效镇痛剂***的测定方法。
背景技术
《中国药典》2015版一部1635页收载了强力枇杷膏(蜜炼)，《中国药典》2020版一部1777页收载了强力枇杷膏(蜜炼)、1779页收载了强力枇杷露，它们均是以枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g制成1000ml的口服液体制剂，强力枇杷膏为黄棕色稠厚的半液体，强力枇杷露为棕色至深棕色的液体，市场上销售的这些液体制剂通常使用棕色玻璃瓶或棕色塑料瓶分装。
强力枇杷膏和强力枇杷露具有养阴敛肺、止咳祛痰之功效，用于支气管炎咳嗽。中医理论认为方中枇杷叶苦降肺气，止咳祛痰，为君药；百部润肺止咳；白前降气化痰止咳；罂粟壳敛肺止咳，为臣药；佐以甘寒的桑白皮，清降肺热，止咳平喘；薄荷脑疏风散热。使以桔梗宣肺祛痰止咳，且载药上行直达病所以助药力。诸药合用，共奏养阴敛肺、镇咳祛痰之功效，用于久咳劳嗽，支气管炎等，中医学临床上用于慢性支气管炎、肺结核、百日咳等属肺燥阴伤者。
上述药典收载的三种制剂制备方法基本相同。《中国药典》2015版一部强力枇杷膏(蜜炼)的制备方法为：以上七味，除薄荷脑外，其余枇杷叶等六味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约100ml，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，加炼蜜约100ml、饴糖300ml，继续加热至沸，保持20分钟，滤过，放冷，加入枸橼酸0.5g、用乙醇溶解的枇杷香精适量及薄荷脑，搅拌，混匀，加炼蜜至1000ml，混匀，即得。
《中国药典》2020版一部强力枇杷膏(蜜炼)的制备方法为：以上七味，除薄荷脑外，其余枇杷叶等六味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约100ml，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，加炼蜜约100ml、饴糖750ml，继续加热至沸，保持60分钟，稍冷，加入枸橼酸0.5g、用乙醇溶解的枇杷香精适量及薄荷脑，搅拌，混匀，加炼蜜至1000ml，混匀，即得。
《中国药典》2020版一部强力枇杷露的制备方法为：以上七味，除薄荷脑外，其余枇杷叶等六味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，加蔗糖600g，继续加热至沸，保持20分钟，静置，滤过，加入枸橼酸适量、用乙醇溶解的香精适量及薄荷脑，搅拌，混匀，静置，滤过，加水至1000ml，混匀，即得。
罂粟壳中含有精神类化学成分强效镇痛剂***，这是一种管控药品，强力枇杷露和强力枇杷膏的质量标准规定要对制剂中的***含量限度进行测定，规定强力枇杷膏每1g含罂粟壳以***(C17H19NO3)计应为15.0〜100.0µg，规定强力枇杷露每1ml含罂粟壳以***(C17H19NO3)计应为20.0〜150.0µg。然而，众所周知，***在水性溶液中是不稳定的，尤其对光不稳定，这也可以解释为何市面上的强力枇杷露和强力枇杷膏都使用棕色药瓶分装的重要原因。另外***分子结构的3号位上有酚羟基，6号位上有醇羟基，17号位上有叔氮原子，据信***水溶液不稳定易氧化成毒性更大的伪***。
基于上述现实，改进强力枇杷露和强力枇杷膏的稳定性尤其是其中的***稳定性，仍是本领域技术人员迫切期待的；同时，考察这种稳定性改进尤其是***稳定性改进的检测方法亦是有需要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有养阴敛肺、止咳祛痰功能且可用于治疗久咳劳嗽、支气管炎的中药组合物，期待该组合物呈现一种或多种优良的性能；本发明的另一目的在于为上述中药组合物提供一种有效的质量检测方法尤其是能够有效地检测其中的***特别是进而监测***在组合物中的稳定性。本发明出人意料地发现，通过本发明配方完全能够实现上述一个或多个目的，本发明基于此类发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种中药组合物，其是由如下中药材制成的液体制剂：枇杷叶、罂粟壳、百部、白前、桑白皮、桔梗、薄荷脑。
根据本发明第一方面的中药组合物，其是呈液体的制剂，其每1000ml由如下量的中药材制成：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
根据本发明第一方面的中药组合物，其是呈黄棕色稠厚的半液体状的液体制剂，其每1000ml由如下量的中药材制成：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
根据本发明第一方面的中药组合物，其是呈棕色至深棕色的液体状的液体制剂，其每1000ml由如下量的中药材制成：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
根据本发明第一方面的中药组合物，其中还包含苯甲酸钠，例如每1000ml包含2.5g苯甲酸钠。
根据本发明第一方面的中药组合物，其中还包含选自下列的糖类：炼蜜、饴糖、蔗糖。例如其每1000ml中包含炼蜜100~700ml例如约150ml或约600ml。例如其每1000ml中包含饴糖300~750ml例如约300ml或约750ml。例如其每1000ml中包含蔗糖500~700g例如约600g。
根据本发明第一方面的中药组合物，其中还包含水。
根据本发明第一方面的中药组合物，其每1000ml中还包含牛磺酸0.1g和谷氨酸1.8g。已经出人意料地发现，原有强力枇杷露和强力枇杷膏处方中的枸橼酸不添加而改加本发明特定量的牛磺酸和谷氨酸后，可以显著改善组合物稳定性尤其是其中***的稳定性，这是现有技术根本无法预见的。
根据本发明第一方面的中药组合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至100ml，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，备用；
(2)将步骤(1)所得药液加炼蜜100ml、饴糖300~750ml，继续加热至沸，保持20~60分钟，放冷，加牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑0.15g，搅拌，混匀，加炼蜜至1000ml，混匀，即得呈黄棕色稠厚的半液体状的中药组合物(可称为强力枇杷膏)；
或者，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，备用；
(2)将步骤(1)所得药液加蔗糖600g，继续加热至沸，保持20分钟，静置，滤过，加牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑0.15g，搅拌，混匀，静置，滤过，加水至1000ml，混匀，即得呈棕色至深棕色的液体状的中药组合物(可称为强力枇杷露)。
根据本发明第一方面的中药组合物，其中还添加香精。
根据本发明第一方面的中药组合物，其中还添加枇杷香精。香精作为调节气味的辅料，可以根据本领域技术人员的一般经验添加适量即可，并且香精的种类亦通常不作严格限定；另外，香精添加或者不添加本质上并不会影响产品的临床效果，因此如药典所记载的那样通常而言不需要限定香精的添加量。另外，香精还可以参照药典所记载的时机添加，例如香精随薄荷脑一起添加。
在本发明中，所包含的水的量是可以根据制备工艺容易推知的，例如在添加炼蜜的制备工艺中水主要来自中药提取药液以及炼蜜和饴糖本身所含水分；而在添加蔗糖的制备工艺中水主要来自中药提取药液以及后续补加定容的。因此本发明中药组合物中的水无需要限定其量。
进一步的，本发明第二方面提供了制备中药组合物的方法，其包括将如下中药材制成液体制剂的操作：枇杷叶、罂粟壳、百部、白前、桑白皮、桔梗、薄荷脑。
根据本发明第二方面的方法，其中所述中药组合物是呈液体的制剂，其每1000ml由如下量的中药材制成：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
根据本发明第二方面的方法，其中所述中药组合物是呈黄棕色稠厚的半液体状的液体制剂，其每1000ml由如下量的中药材制成：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
根据本发明第二方面的方法，其中所述中药组合物是呈棕色至深棕色的液体状的液体制剂，其每1000ml由如下量的中药材制成：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
根据本发明第二方面的方法，其中所述中药组合物中还包含苯甲酸钠，例如每1000ml包含2.5g苯甲酸钠。
根据本发明第二方面的方法，其中所述中药组合物中还包含选自下列的糖类：炼蜜、饴糖、蔗糖。例如其每1000ml中包含炼蜜100~700ml例如约150ml或约600ml。例如其每1000ml中包含饴糖300~750ml例如约300ml或约750ml。例如其每1000ml中包含蔗糖500~700g例如约600g。
根据本发明第二方面的方法，其中所述中药组合物中还包含水。
根据本发明第二方面的方法，其中所述中药组合物每1000ml中还包含牛磺酸0.1g和谷氨酸1.8g。已经出人意料地发现，原有强力枇杷露和强力枇杷膏处方中的枸橼酸不添加而改加本发明特定量的牛磺酸和谷氨酸后，可以显著改善组合物稳定性尤其是其中***的稳定性，这是现有技术根本无法预见的。
根据本发明第二方面的方法，其包括如下步骤：
(1)将枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至100ml，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，备用；
(2)将步骤(1)所得药液加炼蜜100ml、饴糖300~750ml，继续加热至沸，保持20~60分钟，放冷，加牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑0.15g，搅拌，混匀，加炼蜜至1000ml，混匀，即得呈黄棕色稠厚的半液体状的中药组合物(可称为强力枇杷膏)；
或者，其包括如下步骤：
(1)将枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，备用；
(2)将步骤(1)所得药液加蔗糖600g，继续加热至沸，保持20分钟，静置，滤过，加牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑0.15g，搅拌，混匀，静置，滤过，加水至1000ml，混匀，即得呈棕色至深棕色的液体状的中药组合物(可称为强力枇杷露)。
根据本发明第二方面的方法，其中所述中药组合物中还添加香精。
根据本发明第二方面的方法，其中所述中药组合物中还添加枇杷香精。
进一步的，本发明第三方面提供了对中药组合物进行质量检测的方法，所述中药组合物是由如下中药材制成的液体制剂：枇杷叶、罂粟壳、百部、白前、桑白皮、桔梗、薄荷脑，该质量检测使用包括如下操作的HPLC法(即本领域通常理解的高效液相色谱法)对组合物中的***进行含量测定：
(1)照2020年版《中华人民共和国药典》四部通则0512所载的高效液相色谱法规范执行；
(2)色谱条件与***适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.01mol/L庚烷磺酸钠溶液与0.02mol/L磷酸二氢钾溶液二者等量混合再用10%磷酸溶液调节pH值至2.8所得溶液为流动相B，以流动相A与流动相B按体积比13:87混合所得溶液作为流动相；检测波长为220nm，理论板数按***峰计算应不低于2000；
(3)对照品溶液的制备：取***对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加含5%醋酸的20%甲醇制成每1ml含15µg的溶液，即得；
(4)供试品溶液的制备：取中药组合物5g，精密称定，置25ml量瓶中，加含5%醋酸、0.01%牛磺酸、0.18%谷氨酸的20%甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
(5)测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10µl，注入液相色谱仪，测定，按外标法以峰面积计算每1g中药组合物中所含***的含量。
由于对照品溶液在棕色量瓶中配制，并且测定一次即可作为对照计算大量样品，因此其不论对照品溶液本身，还是用于计算的色谱峰都是稳定的。然而，对于供试品而言，却不容易做到对照品溶液那样使用棕色瓶子处理，因为后面涉及到过滤操作，并且由于通常测定操作过程中样品量大，色谱进样时间差异大，某些样品在配制好后可能需要等待较长时间例如十余小时才能测定，因此配制好的供试品溶液本身的稳定性是需要特别关注的。出人意料的发现，在配液溶剂中添加微量牛磺酸和谷氨酸能够显著提高供试品溶液的稳定性，这是现有技术根本无法预期的。
根据本发明第三方面的方法，其中所述中药组合物是呈液体的制剂，其每1000ml由如下量的中药材制成：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
根据本发明第三方面的方法，其中所述中药组合物是呈黄棕色稠厚的半液体状的液体制剂。例如其每1000ml由如下量的中药材制成：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
根据本发明第三方面的方法，其中所述中药组合物是呈棕色至深棕色的液体状的液体制剂。例如其每1000ml由如下量的中药材制成：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
根据本发明第三方面的方法，其中所述中药组合物中还包含苯甲酸钠，例如每1000ml包含2.5g苯甲酸钠。
根据本发明第三方面的方法，其中所述中药组合物中还包含选自下列的糖类：炼蜜、饴糖、蔗糖。例如其每1000ml中包含炼蜜100~700ml例如约150ml或约600ml。例如其每1000ml中包含饴糖300~750ml例如约300ml或约750ml。例如其每1000ml中包含蔗糖500~700g例如约600g。
根据本发明第三方面的方法，其中所述中药组合物中还包含水。
根据本发明第三方面的方法，其中所述中药组合物每1000ml中还包含牛磺酸0.1g和谷氨酸1.8g。已经出人意料地发现，原有强力枇杷露和强力枇杷膏处方中的枸橼酸不添加而改加本发明特定量的牛磺酸和谷氨酸后，可以显著改善组合物稳定性尤其是其中***的稳定性，这是现有技术根本无法预见的。
根据本发明第三方面的方法，其中所述中药组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至100ml，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，备用；
(2)将步骤(1)所得药液加炼蜜100ml、饴糖300~750ml，继续加热至沸，保持20~60分钟，放冷，加牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑0.15g，搅拌，混匀，加炼蜜至1000ml，混匀，即得呈黄棕色稠厚的半液体状的中药组合物(可称为强力枇杷膏)；
或者，其中所述中药组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，备用；
(2)将步骤(1)所得药液加蔗糖600g，继续加热至沸，保持20分钟，静置，滤过，加牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑0.15g，搅拌，混匀，静置，滤过，加水至1000ml，混匀，即得呈棕色至深棕色的液体状的中药组合物(可称为强力枇杷露)。
根据本发明第三方面的方法，其中所述中药组合物中还添加香精。
根据本发明第三方面的方法，其中所述中药组合物中还添加枇杷香精。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
枇杷叶，为蔷薇科枇杷属植物枇杷Eriobotrya japonica (Thunb.)Lindl.的叶。枇杷分布于中南及陕西、甘肃、江苏、安徽、浙江、江西、福建、台湾、四川、贵州、云南等地。枇杷叶具有清肺止咳，和胃降逆，止渴之功效。枇杷叶主治肺热痰嗽，阴虚劳嗽，咳血，衄血，吐血，胃热呕哕，妊娠恶阻，小儿吐乳，消渴及肺风面疮。
罂粟壳为罂粟科罂粟属植物罂粟Papaver somniferum L.的干燥成熟果壳。秋季将已割取浆汁后的成熟果实摘下，破开，除去种子及枝梗，干燥。性状本品呈椭圆形或瓶状卵形，多已破碎成片状，直径1.5～5cm，长3～7cm。外表面黄白色、浅棕色至淡紫色，平滑，略有光泽，有纵向或横向的割痕。顶端有6～14条放射状排列呈圆盘状的残留柱头；基部有短柄。体轻，质脆。内表面淡黄色，微有光泽。有纵向排列的假隔膜，棕黄色，上面密布略突起的棕褐色小点。气微清香，味微苦。据报道，罂粟壳具有镇痛、催眠、呼吸抑制、镇咳作用，对单胺神经递质、心血管***、消化道及其他平滑肌器官均有生理作用，并具有敛肺、涩肠、固肾、止痛之功效，主久咳劳嗽、喘息、泄泻、痢疾、脱肛、遗精、白带、心腹及筋疼痛。
百部为百部科植物直立百部Stemona sessilifolia(Miq.)Miq．、蔓生百部Stemona japonica(Bl.)Miq.或对叶百部Stemona tuberosa Lour.的干燥块根。具有润肺下气止咳，杀虫灭虱之功效。常用于新久咳嗽，肺痨咳嗽，顿咳；外用于头虱，体虱，蛲虫病，阴痒。蜜百部润肺止咳，用于阴虚劳嗽。
白前为萝藦科植物柳叶白前Cynanchum stauntonii(Decne.)Schltr.ex Lévl.或芫花叶白前Cynanchum glaucescens(Decne.)Hand.-Mazz.的干燥根茎和根。秋季采挖，洗净,晒干。分布浙江、江苏、安徽、江西、湖南、湖北、广西、广东、贵州、云南、四川等地。具有降气，消痰，止咳的功效。用于肺气壅实，咳嗽痰多，胸满喘急。
桑白皮为双子叶植物桑科植物桑Morus alba L.的根皮，始载于《神农本草经》，分布于全国各地。其性味甘寒，归肺脾经具有泻肺平喘，利水消肿之功效。常用于肺热喘咳，水饮停肺，胀满喘急，水肿，脚气，小便不利。此外，桑白皮还具有降压、抗炎、抗癌等多种现代药理活性。
桔梗为桔梗科植物桔梗Platycodon grandiflorus(Jacq.)A.Dc.的干燥根。春、秋二季采挖，洗净，除去须根，趁鲜剥去外皮或不去外皮，干燥。生于山地草坡、林缘或有栽培。分布于全国各地区。具有宣肺，利咽，祛痰，排脓的功效。用于咳嗽痰多，胸闷不畅，咽痛音哑，肺痈吐脓。
薄荷脑是由薄菏油中得到的一种饱和的环状醇组成。具有疏风，清热，解毒的功效。主要用于治疗头痛目赤、外感风热、咽齿肿痛、皮肤风痒等症。
本发明通过配方调整出人意料地发现制得的中药组合物具有优良的稳定性，而且通过改变配液方法，使测定组合物中***的方法呈现显著更好的效果。
附图说明
图1是***对照品色谱图(***保留时间约7.0min)，
图2是实施例4所得组合物的色谱图(***保留时间约7.0min)，
图3是参照实施例4处方和制法不同的仅是未添加罂粟壳制得的组合物的色谱图(在7min处未显示***峰)。
具体实施方式
所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
本发明使用的部分试剂试药标准品表明如下：***对照品(批号171201－200420，供含量测定用，中国药品生物制品检定所)磷酸可待因对照品(批号171203-200303，供含量测定用，中国药品生物制品检定所)盐酸罂粟碱对照品(批号171214-200404，供含量测定用，中国药品生物制品检定所)、薄荷脑对照品(批号110728-200506，供含量测定用，中国药品生物制品检定所)、百部(对叶百部)对照药材(批号121221-200402，供TLC法鉴别用，中国药品生物制品检定所)、枇杷叶对照药材(批号121261-200502，供TLC法鉴别用，中国药品生物制品检定所)、罂粟壳对照药材(批号120957-200404，供TLC法鉴别用，中国药品生物制品检定所)、白前(柳叶白前)对照药材(批号121442-200501，供TLC法鉴别用，中国药品生物制品检定所)、桑白皮对照药材(批号121124-200503，供TLC法鉴别用，中国药品生物制品检定所)、桔梗对照药材(批号121028-200507，供TLC法鉴别用，中国药品生物制品检定所)、HPLC用试剂：乙腈(色谱纯，上海陆都化学试剂厂)，磷酸二氢钾(分析纯，汕头西陇化工厂)，庚烷磺酸钠(HPLC级，美国TEDIA公司)，水(实验室自制)。TLC用试剂：氯仿(分析纯，上海申博化工有限公司)，乙酸乙酯(分析纯，上海申博化工有限公司)，正丁醇(分析纯，上海申博化工有限公司)，甲苯(分析纯，汕头西陇化工厂)，丙酮(分析纯，汕头西陇化工厂)，甲醇(分析纯，上海振兴化工一厂)，乙醇(分析纯，上海振兴化工一厂)，氨水(分析纯，汕头西陇化工厂)。其它试剂均为分析纯。组合物制备的投料药材市售购得。
本发明一些试验所用仪器设备包括：HP 1100 series高效液相色谱仪(包括G1311A四元泵，G1311A在线脱气机，G1315A紫外检测器，HP化学工作站)，SimplicityTM型超纯水***(Millipore公司)，AG-135电子天平(梅特勒—托利多)，SK6210HP型超声波清洗器(上海科导超声仪器有限公司)，定量毛细管(美国Drummond公司)，层析缸(200×100mm，上海信谊玻璃仪器厂)，硅胶G(薄层层析用，青岛海洋化工有限公司)。
检测方法例1：HPLC法测定中药组合物中的***含量
本检测方法例1使用HPLC法测定本发明所制得的中药组合物或者市售的强力枇杷膏或强力枇杷露中的***含量，操作如下：
(1)照2020年版《中华人民共和国药典》四部通则0512所载的高效液相色谱法规范执行；
(2)色谱条件与***适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.01mol/L庚烷磺酸钠溶液与0.02mol/L磷酸二氢钾溶液二者等量混合再用10%磷酸溶液调节pH值至2.8所得溶液为流动相B，以流动相A与流动相B按体积比13:87混合所得溶液作为流动相；检测波长为220nm，理论板数按***峰计算应不低于2000；
(3)对照品溶液的制备：取***对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加含5%醋酸的20%甲醇制成每1ml含15µg的溶液，即得；
(4)供试品溶液的制备：取中药组合物(本发明所得或者市售品)5g，精密称定，置25ml量瓶中，加含5%醋酸、0.01%牛磺酸、0.18%谷氨酸的20%甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
(5)测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10µl，注入液相色谱仪，测定，按外标法以峰面积计算每1g中药组合物中所含***的含量。
本检测方法例1方法测定时***保留时间约为7.0min，其它物质(包括牛磺酸和谷氨酸以及其它药材等)在此处无色谱峰，不会干扰***的检测。例如，图1是***对照品色谱图(***保留时间约7.0min)，图2是实施例4所得组合物的色谱图(***保留时间约7.0min)，图3是参照实施例4处方和制法不同的仅是未添加罂粟壳制得的组合物的色谱图(在7min处未显示***峰)。
实施例1：制备中药组合物(强力枇杷膏(蜜炼))
药材处方：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
制法：以上七味，除薄荷脑外，其余枇杷叶等六味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约100ml，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，加炼蜜约100ml、饴糖300ml，继续加热至沸，保持20分钟，滤过，放冷，加入枸橼酸0.5g、薄荷脑，搅拌，混匀，加炼蜜至1000ml，混匀，即得呈黄棕色稠厚的半液体状的中药组合物(可称为强力枇杷膏)。
实施例2：制备中药组合物(强力枇杷膏(蜜炼))
药材处方：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
制法：以上七味，除薄荷脑外，其余枇杷叶等六味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约100ml，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，加炼蜜约100ml、饴糖750ml，继续加热至沸，保持60分钟，稍冷，加入枸橼酸0.5g、薄荷脑，搅拌，混匀，加炼蜜至1000ml，混匀，即得呈黄棕色稠厚的半液体状的中药组合物(可称为强力枇杷膏)。
实施例3：制备中药组合物(强力枇杷露)
药材处方：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
制法：以上七味，除薄荷脑外，其余枇杷叶等六味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量(约320ml)，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，加蔗糖600g，继续加热至沸，保持20分钟，静置，滤过，加入枸橼酸0.5g、薄荷脑，搅拌，混匀，静置，滤过，加水至1000ml，混匀，即得呈棕色至深棕色的液体状的中药组合物(可称为强力枇杷露)。
实施例4：制备中药组合物(强力枇杷膏(蜜炼))
药材处方：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
制法：以上七味，除薄荷脑外，其余枇杷叶等六味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约100ml，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，加炼蜜约100ml、饴糖300ml，继续加热至沸，保持20分钟，滤过，放冷，加入牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑，搅拌，混匀，加炼蜜至1000ml，混匀，即得呈黄棕色稠厚的半液体状的中药组合物(可称为强力枇杷膏)。
实施例5：制备中药组合物(强力枇杷膏(蜜炼))
药材处方：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
制法：以上七味，除薄荷脑外，其余枇杷叶等六味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约100ml，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，加炼蜜约100ml、饴糖750ml，继续加热至沸，保持60分钟，稍冷，加入牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑，搅拌，混匀，加炼蜜至1000ml，混匀，即得呈黄棕色稠厚的半液体状的中药组合物(可称为强力枇杷膏)。
实施例6：制备中药组合物(强力枇杷露)
药材处方：枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g、薄荷脑0.15g。
制法：以上七味，除薄荷脑外，其余枇杷叶等六味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量(约320ml)，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，加蔗糖600g，继续加热至沸，保持20分钟，静置，滤过，加入牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑，搅拌，混匀，静置，滤过，加水至1000ml，混匀，即得呈棕色至深棕色的液体状的中药组合物(可称为强力枇杷露)。
实施例7：分别参照实施例4~6，不同的仅是不加谷氨酸，制得三种中药组合物分别记为Ex71、Ex72、Ex73。
实施例8：分别参照实施例4~6，不同的仅是不加牛磺酸，制得三种中药组合物分别记为Ex81、Ex82、Ex83。
实施例9：分别参照实施例4~6，不同的仅是将谷氨酸替换为枸橼酸0.5g，制得三种中药组合物分别记为Ex91、Ex92、Ex93。
在本发明中，制备各种组合物时，所用各种中药材原料都是同一批。
试验例1：中药组合物的稳定性考察
考察样品：实施例1~9制得的中药组合物、市售强力枇杷膏(蜜炼)(Z20013001)、市售强力枇杷露(Z36021533)。
将各中药组合物置10ml透明玻璃瓶中，密塞，置常温、光照4000lux的条件下放置1个月，于0月和1月取样，照检测方法例1的HPLC法测定组合物中***的含量，以下式计算1月后组合物中的***残余百分数：
***残余百分数=(1月***含量÷0月***含量)×100%
结果：实施例1~3***残余百分数分别为76.13%、74.74%、75.16%，实施例4~6***残余百分数分别为96.38%、95.52%、97.46%，实施例7~9所得全部组合物以及2种市售品的***残余百分数均在73~77%范围内例如Ex71为74.38%，这些结果表明，通过牛磺酸和谷氨酸组合使用可以显著提高组合物中的***抗光降解稳定性。
试验例2：测定方法考察
照检测方法例1，将“(4)供试品溶液的制备”配制的供试品溶液置透明玻璃瓶中，于置常温、光照4000lux的条件下放置8小时(模拟实际测定时部分供试品溶液可能需要等待8小时后才能注入HPLC仪进行测定的情景)，分别于0h、1h、4h、8h将供试品溶液注入液相色谱仪中，测定实施例1和实施例4中药组合物制得的供试品溶液中的***含量，以下式计算在各测定时间供试品溶液中的***残余百分数：
***残余百分数=(1h(或4h或8h)供试品溶液色谱图中***峰面积÷0h供试品溶液色谱图中***峰面积)×100%
结果：实施例1中药组合物的供试品溶液1h、4h、8h时***残余百分数分别为100.43%、99.87%、99.64%，实施例4中药组合物的供试品溶液1h、4h、8h时***残余百分数分别为99.84%、99.67%、99.53%，表明HPLC测定用的供试品溶液即使在强光下亦是稳定的。
补充试验例2a：参照上述试验例2，不同的仅是在其所使用的检测方法例1之“(4)供试品溶液的制备”中，所用20%甲醇中未添加牛磺酸也未添加谷氨酸，同法处理及测定，结果：实施例1中药组合物的供试品溶液1h、4h、8h时***残余百分数分别为100.23%、98.46%、96.82%，实施例4中药组合物的供试品溶液1h、4h、8h时***残余百分数分别为99.75%、98.84%、96.17%，表明此HPLC条件测定用的供试品溶液在强光下不稳定。补充试验例2b：参照上述试验例2，不同的仅是在其所使用的检测方法例1之“(4)供试品溶液的制备”中，所用20%甲醇中未添加牛磺酸，同法处理及测定，结果：实施例1中药组合物的供试品溶液1h、4h、8h时***残余百分数分别为100.51%、98.74%、96.56%，实施例4中药组合物的供试品溶液1h、4h、8h时***残余百分数分别为99.83%、98.32%、96.76%，表明此HPLC条件测定用的供试品溶液在强光下不稳定。补充试验例2c：参照上述试验例2，不同的仅是在其所使用的检测方法例1之“(4)供试品溶液的制备”中，所用20%甲醇中未添加谷氨酸，同法处理及测定，结果：实施例1中药组合物的供试品溶液1h、4h、8h时***残余百分数分别为100.73%、98.43%、96.75%，实施例4中药组合物的供试品溶液1h、4h、8h时***残余百分数分别为100.17%、98.84%、97.16%，表明此HPLC条件测定用的供试品溶液在强光下不稳定。需要说明的是，以上从1h时100.17%变为8h时的97.16%，这种在产品含量阶段呈现出来的变化是相当显著的。
试验例3：组合物性能测试
将实施例4~6的中药组合物置棕色玻璃瓶中，密塞，于40°C遮光条件下放置6月，分别于0月和6月测定，其中实施例4中药组合物照2015年版《中国药典》1635页所载强力枇杷膏(蜜炼)项下的各条目进行测定，实施例5中药组合物照2020年版《中国药典》1777页所载强力枇杷膏(蜜炼)项下的各条目进行测定，实施例6中药组合物照2020年版《中国药典》1779页所载强力枇杷露项下的各条目进行测定。
结果：实施例4中药组合物0月和6月的测定结果均符合药典的规定，例如0月和6月时***含量分别为48.38µg/g和47.76µg/g、磷酸可待因含量分别为7.46µg/g和7.39µg/g；实施例5中药组合物0月和6月的测定结果均符合药典的规定，例如0月和6月时***含量分别为51.74µg/g和51.13µg/g、磷酸可待因含量分别为8.38µg/g和8.23µg/g；实施例6中药组合物0月和6月的测定结果均符合药典的规定，例如0月和6月时***含量分别为66.41µg/g和66.03µg/g。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (6)

1.对中药组合物进行质量检测的方法，所述中药组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至100ml，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，备用，
(2)将步骤(1)所得药液加炼蜜100ml、饴糖300~750ml，继续加热至沸，保持20~60分钟，放冷，加牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑0.15g，搅拌，混匀，加炼蜜至1000ml，混匀，即得呈黄棕色稠厚的半液体状的中药组合物；
或者，所述中药组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，备用，
(2)将步骤(1)所得药液加蔗糖600g，继续加热至沸，保持20分钟，静置，滤过，加牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑0.15g，搅拌，混匀，静置，滤过，加水至1000ml，混匀，即得呈棕色至深棕色的液体状的中药组合物；
其特征在于，该质量检测的方法使用包括如下操作的HPLC法对组合物中的***进行含量测定：
(1)照2020年版《中华人民共和国药典》四部通则0512所记 载的高效液相色谱法规范执行；
(2)色谱条件与***适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.01mol/L庚烷磺酸钠溶液与0.02mol/L磷酸二氢钾溶液二者等量混合再用10%磷酸溶液调节pH值至2.8所得溶液为流动相B，以流动相A与流动相B按体积比13:87混合所得溶液作为流动相；检测波长为220nm，理论板数按***峰计算应不低于2000；
(3)对照品溶液的制备：取***对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加含5%醋酸的20%甲醇制成每1ml含15µg的溶液，即得；
(4)供试品溶液的制备：取中药组合物5g，精密称定，置25ml量瓶中，加含5%醋酸、0.01%牛磺酸、0.18%谷氨酸的20%甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
(5)测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10µl，注入液相色谱仪，测定，按外标法以峰面积计算每1g中药组合物中所含***的含量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述中药组合物中还添加香精。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述香精是枇杷香精。
4.一种中药组合物，其特征在于，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至100ml，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，备用；
(2)将步骤(1)所得药液加炼蜜100ml、饴糖300~750ml，继续加热至沸，保持20~60分钟，放冷，加牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑0.15g，搅拌，混匀，加炼蜜至1000ml，混匀，即得呈黄棕色稠厚的半液体状的中药组合物；
或者，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将枇杷叶69g、罂粟壳50g、百部15g、白前9g、桑白皮6g、桔梗6g加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加苯甲酸钠2.5g，搅拌使溶解，备用；
(2)将步骤(1)所得药液加蔗糖600g，继续加热至沸，保持20分钟，静置，滤过，加牛磺酸0.1g、谷氨酸1.8g、薄荷脑0.15g，搅拌，混匀，静置，滤过，加水至1000ml，混匀，即得呈棕色至深棕色的液体状的中药组合物。
5.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，其中还添加香精。
6.根据权利要求5所述的中药组合物，其特征在于，其中所述香精是枇杷香精。
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