PT1278748E - Inibidores de delta 3-cinase humana de fosfatidilinositol - Google Patents

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PT1278748E
PT1278748E PT01928855T PT01928855T PT1278748E PT 1278748 E PT1278748 E PT 1278748E PT 01928855 T PT01928855 T PT 01928855T PT 01928855 T PT01928855 T PT 01928855T PT 1278748 E PT1278748 E PT 1278748E
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Edward A Kesicki
Chanch Sadhu
Ken Dick
Jennifer Treiberg
C Gregory Sowell
Amy Oliver
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Description

DESCRIÇÃO
INIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASE DELTA
HUMANO
REFERENCIA CRUZADA RELATIVAMENTE A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Esta candidatura reivindica o beneficio da candidatura provisória dos EUA, N° de Série 60/199, 655, apresentada a 25 de Abril de 2000 e a candidatura provisória dos EUA, N° de Série 60/238,057, apresentada a 25 de Outubro de 2000.
OBJECTO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se de um modo geral com as enzimas de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), e mais particularmente com os inibidores selectivos de actividade de PI3K e com os métodos associados à utilização desses materiais .
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A sinalização de células via fosfoinositideos 3'-fosforilatados foi implicada em vários processos celulares, p. ex., transformação maligna, sinalização do factor de crescimento, inflamação e imunidade (para um resumo, consultar Rameh et al., 1 J. Biol Chem, 274:8347-8350 (1999)). Δ enzima responsável pela produção destes produtos de sinalização fosforilados, a fosfatidilinositol 3-quinase (PI 3-quinase; PI3K), foi originalmente identificada como uma actividade associada a oncoproteinas viricas e a tirosina quinases de receptor do factor de crescimento que fosforila o fosfatidilinositol (PI) e os respectivos derivados fosforilados no 3'-hidroxilo do anel inositol (Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)) .
Os níveis de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), o produto primário da activação de PI 3-quinase, aumentam com o tratamento das células com vários agonistas. Por conseguinte, acredita-se que a activação de PI 3-quinase esteja envolvida com um leque de respostas celulares, incluindo crescimento celular, diferenciação e apoptose (Parker et al., Current Biology, 5:577-99 (1995); Yao et al., Science, 267:2003-05 (1995)). Embora os alvos a jusante dos lípidos fosforilados produzidos após a activação de PI 3-quinase não tenham sido bem caracterizados, evidências emergentes sugerem que as proteínas do domínio de homologia Pleckstrina e do domínio do dedo FYVE são activadas quando se ligam a vários lípidos de fosfatidil-inositol (Sternmark et al., J Cell Sei, 112:4175-83 (1999); Lemmon et al., Trends Cell Biol, 7:237-42 (1997)). In vitro, algumas isoformas da proteína quinase C (PKC) são directamente activadas por PIP3; e foi demonstrado que a 2 proteína quinase relacionada com PKC, PKB, é activada pela PI 3-quinase (Burgering et al., Nature, 376:599-602 (1995)).
Actualmente, a família da enzima PI 3-quinase foi dividida em três classes com base nas respectivas especificidades de substrato. As PI3K da classe I têm capacidade para fosforilar o fosfatidilinositol (PI), o fosfatidil-inositol-4-fosfato e o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) para produzir fosfatidilinositol-3-fosfato (PIP) , fosfatidilinositol-3,4-bifosfato e fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, respectivamente. As PI3K da classe II fosforilam a PI e fosfatidilinositol-4-fosfato, enquanto que as PI3K da classe III só têm capacidade para fosforilar PI. A purificação inicial e a clonagem molecular da PI 3-quinase revelaram que se tratava de um heterodimero que consistia em subunidades p85 e pllO (Otsu et al., Cell, 65:91-104 (1991); Hiles et ai., Cell, 70:419-29 (1992)). Desde então, identificaram-se quatro PI3K da classe I diferentes, denominadas PI3K α, β, δ, e γ, consistindo cada uma numa subunidade catalítica de 110 kDa distinta e numa subunidade reguladora. Mais especificamente, três das subunidades catalíticas, ou seja, ρΙΙΟα, ρΙΙΟβ e ρΙΙΟδ, interagem individualmente com a mesma subunidade reguladora, p85; enquanto a ρΙΙΟγ interage com uma diferente subunidade reguladora, plOl. Conforme se descreve abaixo, os padrões da expressão de cada uma destas PI3K nas células e tecidos humanos também são diferentes. Embora se tenham reunido diversas informações no passado recente sobre as funções celulares das PI 3-quinases em termos gerais, desconhecem-se os papéis desempenhados pelas isoformas individuais. A clonagem de pllOa bovino foi descrita. Esta proteína foi identificada como estando relacionada com a proteína Saccharomyces cerevisiae: Vps34p, uma proteína envolvida no processamento da proteína vacuolar. Também foi demonstrado que o produto pllOa recombinante se associa a p85a, para potenciar uma actividade de PI3K em células COS-1 transfectadas. Consultar Hiles et al.r Cell, 70, 419-29 (1992). A clonagem de uma segunda isoforma pllO humana, denominada ρΙΙΟβ, é descrita em Hu et al., Mol Cell Biol, 13:7677-88 (1993). Diz-se que esta isoforma se associa a p85 nas células, e que é expressa omnipresentemente, tal como se encontrou ρΙΙΟβ mRNA em vários tecidos humanos e de rato, bem como em células endoteliais de veia umbilical humana, células T leucémicas humanas de Jurkat, 293 células renais embrionárias humanas, fibroblastos 3T3 de rato, células HeLa e células de carcinoma da bexiga de ratazana NBT2. Uma expressão tão vasta sugere que esta isoforma é bastante importante na sinalização de trajectos. A identificação da isoforma ρΙΙΟδ da PT 3-quinase é descrita em Chantry et al., J Biol. Chem, 272:19236-41 (1997). Observou-se que a isoforma ρΙΙΟδ humana é expressa de um modo restrito ao 4 tecido. É expressa a elevados níveis em linfócitos e tecidos linfóides, o que sugere que a proteína pode desempenhar um papel na sinalização de PI 3-quinase-mediada no sistema imunitário. Os detalhes referentes à isoforma ΡΙΙΟδ também podem ser encontrados nos de Patentes dos EUA N°s 5.858.753; 5.822.910; e 5.985.589. Consultar também, Vanhaesebroeck et al., Pxoc Natl Acad Sei USA, 94:4330-5 (1997), e a publicação internacional WO 97/46688.
Em cada um dos subtipos ΡΙ3Κα, β e δ, a subunidade p85 actua para localizar a Pt 3-quinase para a membrana de plasma pela interaeção do respectivo domínio SH2 com resíduos de tirosina fosforilada (presente num contexto de sequência adequado) em proteínas alvo (Rameh et al., Cell, 83:821-30 (1995)). Foram identificadas duas isoformas de p85; p85a, que é expressa omnipresentemente, e ρ85β, que se encontra principalmente no cérebro e nos tecidos linfóides (Volinia et al., Oncogene, 7:789-93 (1.992)). A associação da subunidade p85 às subunidades catalíticas PI 3-quinase ρΙΙΟα, β ou δ parece ser necessária para a actividade e estabilidade catalítica destas enzimas. Além disso, a ligação das proteínas Ras também aumenta a actividade de PI 3-quinase. A clonagem de ρΙΙΟγ revelou uma complexidade ainda superior na família de enzimas PI3K (Stoyanov et al., Science, 269:690-93 (1995)). A isoforma ρΙΙΟγ está estritamente relacionada com pllOa e 5 ρΙΙΟβ (identidade de 45-48% no domínio catalítico), mas conforme se afirma não utiliza p85 como uma subunidade de alvo. Pelo contrário, a ρΙΙΟγ contém um domínio adicional designado "domínio de hemologia Pleckstrina" próximo do respectivo terminal amino. Este domínio possibilita a interacção de ρΙΙΟγ com as subunidades βγ de proteínas G heterotriméricas, e esta interacção parece regular a respectiva actividade. A subunidade reguladora plOl para a gama PI3K foi originalmente clonada em porcos, e o ortólogo humano foi posteriormente identificado (Krugmann et al., J Bíol Chem, 274:17152-8 (1999)). A interacção entre a região N-terminal de plOl com a região N-terminal de ρΙΙΟγ parece ser crítica para a activação de ΡΙ3Κγ através de 6βγ supracitado.
Um polipeptídeo PI3K constitutivamente activo é descrito na publicação WO 96/25488. Esta publicação revela a preparação de uma proteína de fusão quimérica na qual um fragmento de resíduo 102 de p85, designado por região inter-SH2 (iSH2), é fundido através de uma região de ligação ao terminal N de pllO murina. O domínio p85 iSH2 tem aparentemente capacidade para potenciar a actividade de PI3K de um modo comparável a p85 intacto (Klippel et al., Mol Cell Bíol, 14:2675-85 (1994))
Assim, as PI 3-quinases podem ser definidas pela sua identidade de aminoácido ou pela sua actividade. Outros elementos desta crescente família de genes incluem quinases de lípidos e de proteínas com um relacionamento mais distante, incluindo Vps34 T0R1, e TOR2 de Saccharomyces cerevisiae (e respectivos homólogos mamíferos, tais como FRAP e mTOR), o produto do gene ataxia telangiectasia (ATM) e a subunidade catalítica da quinase de proteína dependente de ADN (DNA-PK). Consultar Hunter, Cell, 83:1-4 (1995). A PI 3-quinase também parece estar envolvida em diversos aspectos da activação de leucócitos. Foi demonstrado que uma actividade de PI 3-quinase associada a p85 se associa fisicamente ao domínio citoplásmico de CD28, que é uma importante molécula co-estimulatória da activação de células T em resposta ao antigénio (Pages et al., Nature, 369:327-29 (1994); Rudd, Immunity, 4:527-34 (1996)). A activação das células T através de CD28 reduz o limiar para activação por antigénio e aumenta a magnitude e a duração da resposta proliferativa. Estes efeitos estão relacionados com aumentos na transcrição de diversos genes, incluindo a interleucina-2 (IL2), um importante factor de crescimento da célula T (Fraser et ai., Science, 251:313-16 (1991)). A mutação de CD28 de modo a impossibilitar a respectiva interacção com PI 3-quinase conduz a uma incapacidade para iniciar a produção de IL2, o que sugere um papel crítico para PI 3-quinase na activação da célula T.
Inibidores específicos contra membros individuais de uma família de enzimas disponibilizam ferramentas valiosas para decifrar as funções de cada enzima. Dois compostos, LY294002 e Wortmannin, foram amplamente utilizados como inibidores de PI 3-quinase. Porém, estes compostos 7 são inibidores de PI3K não específicos, já que não se distinguem dos quatro membros das PI 3-quinases da classe I. Por exemplo, os valores IC5o de Wortmannin contra cada uma das várias PI 3-quinases de classe I situam-se entre 1-10 nM. Do mesmo modo, o valor IC5o para LY294002 contra cada uma destas PI 3-quinases é de aproximadamente 1 μΜ (Fruman et al., Ann Rev Bio-chem, 67:481-507 (1998)). Assim, a utilidade destes compostos no estudo dos papéis das PI 3-quinases de classe I individuais é limitada.
Com base em estudos utilizando Wortmannin, há evidências de que a função da PI 3-quinase também é necessária para alguns aspectos da sinalização de leucócitos através de receptores associados à proteína G (Thelen et al., Proc Natl Acad Sei USA, 91:4960-64 (1994)). Além disso, foi demonstrado que a Wortmannin e LY294002 bloqueiam a migração de neutrófilos e a libertação de superóxido. No entanto, visto que estes compostos não se distinguem entre as diversas isoformas de PI3K, continua a não ser evidente que isoforma PI3K em particular, ou isoformas, estão envolvidas neste fenómeno.
O
8 ch3oco ο I CH3OCH2 !
I ! CH3
Wortmannin
Mediante as considerações acima, é evidente que os conhecimentos actuais apresentam lacunas em termos de caracteristicas estruturais e funcionais das enzimas PI 3-quinase, incluindo localização subcelular, estados de activação, afinidades de substrato, etc. Além disso, as funções realizadas por estas enzimas em tecidos normais e doentes continuam a carecer de esclarecimento. Em particular, a função de ΡΙ3Κδ nos leucócitos não foi anteriormente caracterizada, e os conhecimentos referentes à sua função na fisiologia humana continuam a ser limitados. Até à data, a coexpressão nestes tecidos de outras isoformas PI3K frustrou os esforços para separação das actividades de cada enzima. Além disso, a separação das actividades das várias isozimas PI3K pode não ser possível sem a identificação de inibidores que demonstrem caracteristicas de inibição selectiva. Na realidade, os candidatos não estão actualmente conscientes de que esses inibidores selectivos, ou 9 melhor, específicos, das isozimas PI3K tenham sido demonstrados.
Assim, verifica-se uma necessidade de posterior caracterização estrutural do polipeptídeo ΡΙ3Κδ. Também existe uma necessidade de caracterização funcional do ΡΙ3Κδ. Além disso, a nossa compreensão de ΡΙ3Κδ exige uma posterior elaboração das interacções estruturais de ρΙΙΟδ, com a respectiva subunidade reguladora e com outras proteínas na célula. Verifica-se igualmente uma necessidade no que respeita aos inibidores selectivos ou específicos das isozimas PI3K, para que as funções de cada isozima possam ser melhor caracterizadas: Em particular, os inibidores selectivos ou específicos de ΡΙ3Κδ são desejáveis para exploração do papel desta isozima e para o desenvolvimento de fármacos para modulação da actividade da isozima.
Um aspecto da presente invenção consiste em disponibilizar compostos que possam inibir a actividade biológica da ΡΙ3Κδ humana. Outro aspecto da invenção consiste em disponibilizar compostos que inibam a ΡΙ3Κδ selectivamente, mantendo em simultâneo uma potência inibidora relativamente baixa contra outras isoformas de PI3K. Outro aspecto da invenção consiste em disponibilizar métodos para caracterização da função da ΡΙ3Κδ humana Outro aspecto da descoberta consiste em disponibilizar métodos para modulação selectiva da actividade ΡΙ3Κδ humana, promovendo assim o tratamento médico de doenças mediadas pela

Claims (20)

  1. Reivindicações 1. Um composto com a estrutura
    onde Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em zero e NH; R4 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, NO2, OH, OCH3, CH3 e CF3; R5 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, OCH3 e halo; ou R4 e R5, simultaneamente, com C-6 e C-7 do sistema de anel de quinazolina definem um anel aromático de 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos 0, N ou S; R6 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Ci-Cgalquilo, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, alquilfenol, bifenilo, benzilo, piridinilo, 4-metilpiperazina, C (=0) OC2H5 e morfolinilo; Rd, independentemente, é seleccionado a partir do grupo que consiste em NH2, halo, Ci-3alquilo, S (Ci-3alquilo) , OH, NH (Ci-3alquilo) , N (Ci-3alquilo) 2, NH (Ci_3alquilenefenilo) , e
    10 q é 1 ou 2; e sais e solventes farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, desde que pelo menos um de R4 e R5 seja diferente de H quando R6 é fenilo ou 2-clorofenilo. 2. 0 composto da reivindicação 1 seleccionado a partir do grupo consistindo em: 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-isopropilfenil)-5-metil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-bifenil-2-il-5-cloro-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2 — fluorofenil)-5-metil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-(2-fluorofenil)-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-8-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-5-metil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-benzil-5-fluoro-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-butil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-morfolina-4-il-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-7-fluoro-3H-quinazolina-4-ona; 11 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-6-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-6-bromo-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona; e 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3- (2-metoxifenil)-3H-quinazolina-4-ona. 3. 0 composto da reivindicação 1 onde R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, halo, OH, OCH3, CH3 e CF3; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cq-Cgalquilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo, bifenilo, benzilo, piridinilo, 4-metilpiperazina, C(=0)0C2H5, e morfolinilo; onde (a) R1 e R3, independentemente, são diferentes dos grupos de β-halo ou 6,7-dimetoxi; e (b) R2 é diferente de 4-clorofenilo. 12 1 0 composto da reivindicação 1 é seleccionado a partir do grupo consistindo em 2 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-(2-fluorofenil)-3H-quinazolina-4-ona; 3 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-isopropilfenil)-5-metil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-bifenil-2-il-5-cloro-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2—fluorofenil)-5-metil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-8-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-5-metil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-benzil-5-fluoro-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-butil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-morfolina-4-il-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-7-fluoro-3H-quinazolina-4-ona; e 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona.
  2. 5. Um composto com uma fórmula estrutural geral
    f 13 Η
    onde A é que não é substituído ou é substituído por um a três substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em N(Ra)2, halo, Ci_3alquilo, , S (Ci_3alquilo) , 0Ra, halo, e
    CH2OH X é seleccionado a partir do grupo que consiste em CHRb, CH2CHRb e CH=C (Rb) ; Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em zero, NH, 0, C(=0), 0C(=0), C(=0)0, e NHC(=0)CH2S; R1 e R2, independentemente, são seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6alquilo, arilo, heteroarilo, halo, NHC (=0) Ci-3alquilenoN (Ra) 2, N02, 0Ra, 0CF3, N(Ra)2, CN, 0C(=0)Ra, C (=0) Ra, C (=0) 0Ra, ariloORb, Het, NRaC (=0) Ci-3alquilenoC (=0) 0Ra, ariloOCi-3alquilenoN (Ra) 2, ariloOC (=0) Ra, Ci-4alquilenoC (=0) 0Ra, OCi-4alquilenoC (=0) 0Ra, Ci-4alquilenoOCi-4alquilenoC (=0) 0Ra, C (=0) NRaS02Ra, Ci-4alquilenoN (Ra) 2, C2-6alquenilenoN (Ra) 2, C (=0) NRaCi-4alquilenoORa, C (=0) NRaCi-4alquilenoHet, OC2-4alquilenoN (Ra) 2, OCi-4alquilenoCH (0Rb) CH2N (Ra) 2, OC2-4alquilenoNRaC (=0) 0Ra, OCi-4alquilenoHet, OC2-4alquilenoORa, NRaCi-4alquilenoN (Ra) 2, NRaC (=0) Ra, NRaC (=0) N (Ra) 2, N (S02Ci-4alquilo) 2, NRa (S02Ci_4alquilo) , S02N(Ra)2, 0S02CF3, Ci-3alquilenoarilo, Ci_4alquilenoHet, Ci-6alquilenoORb, Ci-3alquilenoN (Ra) 2, C(=0)N(Ra)2, NHC (=0) Ci-C3alquilenoarilo, C3-8crcloalquilo, C3-8heterocicloalquilo, ariloOCi-3alquilenoN (Ra) 2, ariloOC (=0)Rb, NHC (=0) Ci-3alquilenoC3-8heterocicloalquilo, 14 NHC (=0) Ci-3alquilenoHet, OCi-4alquiloenoOCi-4alquilenoC (=0) 0Rb, C (=0) Ci-4alquilenoHet, e NHC (=0) haloCi-6alquilo; ou R1 e R2 são assumidos em conjunto para formar um componente de cadeia de alquileno ou de alquenileno de 3 ou 4 membros de um anel de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo; R e seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, opcionalmente substituído Ci-6alquilo, C3-8cicloalquilo, C3-8heterocicloalquilo, Ci-4alquilenocicloalquilo, C2-6âlquenilo, Ci-3alquilenoarilo, ariloCi-3alquilo, C(=0)Ra, arilo, heteroarilo, C (=0) 0Ra, C (=0) N (Ra) 2, C (=S) N (Ra) 2, S02Ra, S02N(Ra)2, S(=0)Ra, S(=0)N(Ra)2, C (=0) NRaCi_4alquilenoORa, C (=0) NRaCi_4alquilenoHet, C (=0) Ci-4alquileno- arilo, C (=0) Ci-4alquilenoheteroarilo, Ci-4alquilenoarilo opcionalmente substituído por um ou mais de halo, SC>2N(Ra)2, N(Ra)2, C(=0)0Ra, NRaS02CF3, CN, N02, C(=0)Ra, 0Ra, Ci_4alquilenoN (Ra) 2, e OCi_4alquileno- N(Ra)2, Ci-4alquilenoheteroarilo, Ci-4alquilenoHet, Ci-4alquilenoC (=0) Ci-4alquilenoarilo, Ci-4alquileno- C (=0) Ci-4alquilenoheteroarilo, Ci-4alquilenoC (=0) Het, Ci-4alquilenoC (=0) N (Ra) 2, Ci-4alquilenoORa, Ci-4alquilenoNRaC (=0) Ra, Ci-4alquilenoOCi-4alquilenoORa, Ci-4alquilenoN (Ra) 2, Ci-4alquilenoC (=0) 0Ra, e Ci-4alquilenoOCi-4alquilenoC (=0) 0Ra; Ra é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6alquilo, Cs-gcicloalquilo, Cs-gheterocicloalquilo, Ci-3alquilenoN (Ra) 2, arilo, ariloCi-3alquilo, Ci-3alquiloenearilo, heteroarilo, heteroariloCi-3alquilo, e Ci-3alquilenoheteroarilo; ou dois grupos Ra associam-se para formar um anel de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo; Rb é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6alquilo, arilo, heteroarilo, ariloCi-3alquilo, heteroariloCi-3alquilo, Ci-3alquilinearilo, e Ci-2alquilenoheteroarilo; Het é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcial ou totalmente não saturado, que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado a partir do grupo que consiste em oxigénio, 15 azoto e enxofre, e opcionalmente substituído por Ci-4alquilo ou C (=0) ORa; e sais e solventes farmaceuticamente aceitáveis constantes, onde "arilo" é definido como um grupo aromático monocíclico ou bicíclico; que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais de halo, alquilo, fenilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinol e alquilsulfonilo e onde "heteroarilo" é definido como um sistema de anel monocíclico ou bicíclico que contém um ou dois anéis aromáticos e pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre num anel aromático, e que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais de halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alqulamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinol e alquilsulfonilo 6. 0 composto da reivindicação 5 onde X é seleccionado a partir do grupo que consiste em CH2, CH2CH2, CH=CH, CH(CH3), CH2CH(CH3) , e C(CH3)2. 7. 0 composto da reivindicação 5 onde Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em zero, e NH. 8. 0 composto da reivindicação 5 onde o sistema de anel A é substituído por um a três substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHCH2C6H5, NH(C2H5), Cl, F, CH3, SCH3, OH, e 16 CH^OH '"''OH
  3. 9. O composto da reivindicação 5 onde R1 e R2, são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, 0Ra, halo, Ci-6alquilo, CF3, NO2, N(Ra)2, NRaCi-3alquilenoN (Ra) 2, e 0Ci-3alquileno0Ra.
  4. 10. O composto da reivindicação 8 onde R1 e R2 são independentemente seleccionados a partir de H, OCH3, Cl, Br, F, CH3, CF3, N02, OH, N (CH3) 2, / \ nhch2ch2-n^_0 e 0(CH2) 2OCH2C6H5.
  5. 11. O composto da reivindicação 5 onde R1 e R2 são reunidos para formarem um anel de cinco ou seis membros.
  6. 12. O composto da reivindicação 5 onde R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Ci-6alquilo, arilo, heteroarilo, C3-8cicloalquilo, C3-8heterocicloalquilo, C(=0)0Ra, Ci_4alquilenoHet, Ci-4alquilenocicloalquilo, Ci-4alquilenoarilo, Ci-4alquilenoC (=0) Ci-4alquilenoarilo, Ci-4alquilenoC (=0) 0Ra, Ci-4alquilenoC (=0) N (Ra) 2, Ci-4alquilenoC (=0) Het, Ci_4alquilenoN (Ra) 2, e Ci-4alquilenoNRaC (=0) Ra. 17 13. 0 composto da reivindicação 5 onde R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em 0Ra, Ci_6alquilo, arilo, heteroarilo, N02, N (Ra) 2, NRaC(=0)Ra, C(=0)0C2H5, CH2CH(CH3)2,
    / \ -N N-CH3
    / \ -N 0 w CH2CH2vv^^ CR2-<] o f
    14. 0 composto da reivindicação 5 onde R3 é substituído por um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em halo, 0Ra, Ci-galquilo, arilo, heteroarilo, N02, N(Ra)2, NRaS02CF3, NRaC(=0)Ra, C (=0) 0Ra, S02N (Ra) 2, CN, C (=0) Ra, Ci-4alquilenoN (Ra) 2, 0Ci_4alquilenoN (Ra) 2, e N (Ra) Ci_4alquilenoN (Ra) 2. 15. 0 composto da reivindicação 5 onde R3 é substituído por um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl, F, CH3, CH(CH3)2, 0CH3, C6H5, N02, NH2, NHC(=0)CH3, C02H, e N(CH3)CH2CH2N(CH3)2. 18
  7. 16. Uma composição farmacêutica que engloba um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 15 e um transportador farmaceuticamente aceitável.
  8. 17. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 15 ou uma composição de acordo com a Reivindicação 16 para utilização em terapia.
  9. 18. Um método in vitro ou ex vivo para perturbação da função dos leucócitos, incluindo o contacto dos leucócitos com um composto que inibe selectivamente a actividade de fosfatidilinositol 3-quinase delta (PI3K5) nos referidos leucócitos relativamente a outras isoformas Tipo I fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) num ensaio baseado em células, onde o referido composto tem a estrutura:
    (Rd), (Fórmula III) onde Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em zero, S e NH; R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, halo, OH, OCH3, CH3 e CF3; 19 R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, OCH3 e halogénio; ou R7 e R8, simultaneamente, com C-6 e C-7 do sistema de anel de quinazolina definem um anel aromático de 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos 0, N ou S; R9 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Ci~ Cealquilo, fenilo, halofenilo, alquilfenol, bifenilo, benzilo, piridinilo, 4-metilpiperazina, C (=0) OC2H5 e morfolinilo; Rd, independentemente, é seleccionado a partir do grupo que consiste em NH2, halo, Ci-3alquilo, S (Ci-3alquilo) , OH, NH (Ci-3alquilo) , N (Ci_3alquilo) 2, NH (Ci-3alquilenofenilo) ; q é 1 ou 2, e sais e solventes farmaceuticamente aceitáveis constantes, desde que pelo menos um de R7 e R8 seja diferente dos grupos de 6-halo ou 6,7-dimetoxi, e que R9 seja diferente de 4,-clorofenilo. 19. 0 método da reivindicação 18 onde os referidos leucócitos incluem células seleccionadas a partir do grupo que consiste em neutrófilos, linfócitos B, linfócitos T e basófilos. 20. 0 método da reivindicação 18 onde os referidos leucócitos incluem neutrófilos, e onde o referido método inclui a perturbação de pelo menos uma função dos neutrófilos seleccionados do grupo que consiste em libertação estimulada de superóxido, exocitose estimulada e migração quimiotática. 21. 0 método da reivindicação 18 onde a fagocitose bacteriana ou a eliminação bacteriana pelos referidos neutrófilos é substancialmente não perturbada. 20 22. 0 método da reivindicação 18 onde os referidos leucócitos incluem linfócitos B, e onde o referido método inclui a perturbação da proliferação dos referidos linfócitos B ou da produção de anticorpos pelos referidos linfócitos B. 23. 0 método da reivindicação 19 onde o referido método inclui a perturbação da proliferação dos referidos linfócitos T. 24. 0 método da reivindicação 18 onde os referidos leucócitos incluem basófilos, e onde o referido método inclui a perturbação da libertação de histamina pelos basófilos. 25. 0 método da reivindicação 18 onde o referido composto apresenta uma selectividade de pelo menos 10 vezes para inibição de PI3K5 relativamente a outros tipos de isoformas PI3K Tipo I num ensaio baseado em células.
  10. 26. O método da reivindicação 18 onde o referido composto apresenta uma selectividade de pelo menos 20 vezes para inibição de PI3K5 relativamente a outros tipos de isoformas PI3K Tipo I num ensaio baseado em células .
  11. 27. O método da reivindicação 18 onde o referido composto apresenta uma selectividade de pelo menos 50 vezes para inibição de PI3K5 relativamente a outros tipos de isoformas PI3K Tipo I num ensaio baseado em células. 21 28. 0 método da reivindicação 18 onde o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em 3-(2-isopropilfenil)-5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 5-cloro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona; 5-cloro-3-(2 — fluorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil) 3H-quinazolina-4-ona; 3- (2 — fluorofenil) -5-metil -2- (9H-purina-6-il- sulfanilmetil) -3H-quinazolina-4-ona; 3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil) 3H-quinazolina-4-ona; 3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-2- (9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 3- (2-clorofenil)-6-fluoro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 5-cloro-3- (2-clorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil) 3H-quinazolina-4-ona; 3-(3-metoxifenil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil-3H-quinazolina-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 3-benzil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4- ona; 3-butil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4- ona; 3- (2-clorofenil)-7-fluoro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 3-morfolina-4-il-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona, sal acetato; 22 8-cloro-3- (2-clorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7-difluoro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 3-(2-metoxifenil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 6-cloro-3- (2-clorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 3-(3-clorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil-3H-quinazolina-4-ona; 2- (9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3-piridina-4-il-3H-quinazolina-4-ona; 3- (2-clorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-trifluorometil-3H-quinazolina-4-ona; 3-benzil-5-fluoro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 3-(4-metilpiperazina-l-il)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona, sal acetato; 3-(2-clorofenil)-6-hidroxi-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; [5-fluoro-4-oxo-2- (9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-4H- quinazolina-3-il] éster etílico do ácido acético; 3-(2,4-dimetoxifenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 3-bifenil-2-il-5-cloro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-isopropilfenil)-5-metil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-bifenil-2-il-5-cloro-3H-quinazolina-4-ona; 23 5-cloro-3-(2-metoxifenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2 — fluorofenil)-5-metil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-(2-fluorofenil)-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-8-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-5-metil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-benzil-5-fluoro-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-butil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-morfolina-4-il-3H-quinazolina-4-ona; 2- (6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-7-fluoro-3H-quinazolina-4-ona; 3- (2-clorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil-3H-quinazolina-4-ona; 3-fenil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona; 2- (6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-(2-isopropilfenil)-3H-quinazolina-4-ona; e 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona. 24
  12. 29. Um método in vitro ou ex vivo para perturbação da função de leucócitos, incluindo o contacto dos leucócitos com um composto com a estrutura
    H
    onde A é que não é substituído ou é substituído por um a três substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em N(Ra)2, halo, Ci-3alquilo,, S (Ci-3alquilo) , 0Ra, halo, e
    X é seleccionado a partir do grupo que consiste em CHRb, CH2CHRb e CH=C (Rb) ; Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em zero, S, SO, S02, NH, 0, C (=0) , 0C (=0) , C(=0)0 e NHC(=0)CH2S; R1 e R2, independentemente, são seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6alquilo, arilo, heteroarilo, halo, NHC(=0)Ci-3alquilenoN(Ra)2, N02, 0Ra, 0CF3, N(Ra)2, CN, 0C(=0)Ra, 25 C (=0) Ra, C (=0) 0Ra, ariloORb, Het, NRaC (=0) Ci-3alquilenoC (=0) 0Ra, arilo0Ci-3alquilenoN (Ra) 2, ariloOC (=0) Ra, Ci-4alquilenoC (=0) 0Ra, OCi-4alquilenoC (=0) 0Ra, Ci-4alquilenoOCi-4alquilenoC (=0) 0Ra, C (=0) NRaS02Ra, Ci_4alquilenoN (Ra) 2, C2-6alquenilenoN (Ra) 2, C (=0) NRaCi-4alquilenoORa, C (=0)NRaCi-4alquilenoHet, OC2-4alquilenoN (Ra) 2, OCi-4alquilenoCH (0Rb) CH2N (Ra) 2, OCi-4alquilenoHet, OC2-4alquilenoORa, OC2-4alquilenoNRaC (=0) 0Ra, NRaCi-4alquilenoN (Ra) 2, NRaC(=0)Ra, NRaC (=0)N (Ra) 2, N (S02Ci_4alkyl) 2, NRa (S02Ci-4alquilo) , S02N(Ra)2, 0S02CF3, Ci-3alquilenoarilo, Ci-4alquilenoHet, Ci-6alquilenoORb, Ci-3alquilenoN (Ra) 2, C(=0)N(Ra)2, NHC (=0) Ci-C3alquilenoarilo, C3-8cicloalqilo, C3_8heterocicloalquilo, ariloOCi-3alquilenoN (Ra) 2, ariloOC (=0) Rb, NHC (=0) Ci-3alquilenoC3_8heterocicloalquilo, NHC (=0) Ci-3alquilenoHet, OCi-4alquiloenoOCi-4alquilenoC (=0) 0Rb, C (=0) Ci-4alquilenoHet, e NHC (=0) haloCi-6alquilo; ou R e R são assumidos em conjunto para formar um componente de cadeia de alquileno ou de alquenileno de 3 ou de 4 membros de um anel de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo; R e seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, opcionalmente substituído Ci-6alquilo, C3-8CÍcloalquilo, C3-8heterocicloalquilo, Ci-4alquilenocicloalquilo, C2-6alquenilo, Ci-3alquilenearilo, ariloCi-3alquilo, C(=0)Ra, arilo, heteroarilo, C (=0) 0Ra, C (=0) N (Ra) 2, C (=S) N (Ra) 2, S02Ra, S02N(Ra)2, S(=0)Ra, S(=0)N(Ra)2, C (=0) NRaCi-4alquilenoORa, C (=0) NRaCi-4alquilenoHet, C (=0) Ci_4alquileno-arilo, C (=0) Ci-4alquilenoheteroarilo, Ci-4alquilenoarilo opcionalmente substituído por um ou mais de S02N(Ra)2, N(Ra)2, C(=0)0Ra, NRaS02CF3, CN, N02, C(=0)Ra, 0Ra, Ci-4alquilenoN (Ra) 2, e OCi-4alquilenoN (Ra) 2, Ci_4alquilenoheteroarilo, Ci_4alquilenoHet, Ci-4alquilenoC (=0) Ci-4alquilenoarilo, Ci-4alquileno- C (=0) Ci-4alquilenoheteroarilo, Ci-4alquilenoC (=0) Het, Ci-4alquilenoC (=0) N (Ra) 2, Ci-4alquilenoORa, Ci-4alquilenoNRaC (=0) Ra, Ci-4alquilenoOCi_4alquilenoORa, Ci_4alquilenoN (Ra) 2, Ci-4alquilenoC (=0) 0Ra, e Ci_4alquilenoOCi-4alquilenoC (=0) 0Ra; 26 Ra é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6alquilo, Cs-scicloalquilo, Cs-sheterocicloalquilo, Ci_3alquilenoN (Ra) 2, arilo, ariloCi-3alquilo, Ci-3alquiloenearilo, heteroarilo, heteroariloCi_3alquilo, e Ci_3alquilenoheteroarilo; ou dois grupos Ra são associados para formar um anel de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo; Rb é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6alquilo, arilo, heteroarilo, ariloCi-3alquilo, heteroariloCi-3alquilo, Ci-3alquilinearilo, e Ci-2alquilenoheteroarilo; Het é um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcial ou totalmente não saturado, que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado a partir do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, e opcionalmente substituído por Ci-4alquilo ou C(=0)0Ra; onde "arilo" é definido como um grupo aromático monocíclico ou bicíclico que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais de halo, alquilo, fenilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinol e alquilsulfonilo; e onde "heteroarilo" é definido como um sistema de anel monocíclico ou bicíclico que contém um ou dois anéis aromáticos e pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre num anel aromático, e que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais de halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinol e alquilsulfonilo. e sais e solventes farmaceuticamente aceitáveis, numa quantidade suficiente para inibir a actividade de fosfatidilinositol 3-quinase delta nos referidos leucócitos.
  13. 30. O método de acordo com a reivindicação 29 onde o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolina-4-ona 27 2-(6-aminopurina-o-il-metil)-6-bromo-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-o-il-metil)-3-(2-clorofenil)-7-fluoro-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-6-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-o-il-metil)-5-cloro-3-(2-clorofenil) -3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-clorofenil)-5-metil-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-8-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-bifenil-2-il-5-cloro-3H-quinazolina-4-ona 5-cloro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 5-cloro-3-(2 — fluorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil) 3H-quinazolina-4-ona 2- (6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-(2-fluorofenil)-3H-quinazolina-4-ona 3- bifenil-2-il-5-cloro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H quinazolina-4-ona 5- cloro-3-(2-metoxifenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil) 3H-quinazolina-4-ona 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil) 3H-quinazolina-4-ona 3-(2-clorofenil)-6,7-dimetoxi-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 6- bromo-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3-(2-clorofenil)-8-trifluorometil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3-(2-clorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-benzo[g]quinazolina-4-ona 6-cloro-3- (2-clorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 8-cloro-3- (2-clorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3- (2-clorofenil)-7-fluoro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3- (2-clorofenil)-7-nitro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3- (2-clorofenil)-6-hidroxi-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 5-cloro-3- (2-clorofenil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3-(2-clorofenil)-5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3-(2-clorofenil)-6,7-difluoro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3- (2-clorofenil)-6-fluoro-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-isopropilfenil)-5-metil-3H-quinazolina-4-ona 2- (6-aminopurina-9-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 3- (2-fluorofenil)-5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-5-cloro-3-(2-metoxifenil)-3H-quinazolina-4-ona 29 2- (2-Amino-9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolina-4-ona 3- ciclopropilmetil-5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil) 3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolina-4-ona 2-(2-Amino-9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3-ciclopropilmetil 5-metil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-3-fenetil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 2- (2-amino-9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-5-metil-3-fenetil-3H-quinazolina-4-ona 3- ciclopentil-5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 2- (6-Aminopurina-9-il-metil)-3-ciclopentil-5-metil-3H-quinazolina-4-ona 3- (2-cloropiridina-3-il)-5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 2- (6-aminopurina-9-il-metil)-3-(2-cloropiridina-3-il)-5-metil-3H-quinazolina-4-ona 3- metil-4-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-4H-quinazolina-3-il]-ácido benzóico 3-ciclopropil-5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 2- (6-aminopurina-9-il-metil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-3-(4-nitrobenzil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3- ciclofenil-5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-9-il-metil)-3-ciclohexil-5-metil-3H-quinazolina-4-ona 2- (2-Amino-9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3-ciclohexil-5-metil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-3-(Ε-2-fenilciclopropil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanulmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3- (2-clorofenil)-5-fluoro-2-[(9H-purina-6-il-amino)metil]-3H-quinazolina-4-ona 2-[(2-amino-9H-purina-6-il-amino)metil]-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-2-[(9H-purina-6-il-amino)metil]-3-o-tolil-3H- quinazolina-4-ona 2-[(2-amino-9H-purina-6-il-amino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 2-[(2-fluoro-9H-purina-6-il-amino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona (2-clorofenil)-dimetilamino-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 5- (2-benziloxietoxi)-3- (2-clorofenil)-2-(9H-purina-6 -il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 6- aminopurina-9-ácido carboxilico 3-(2-clorofenil)-5-fluoro- 4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-2-il-metil éster N-[3-(2-clorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-2-il-metil]-2-(9H-purina-6-il-sulfanil)-acetamida 2-[1-(2-fluoro-9H-purina-6-il-amino)etil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-2-[1-(9H-purina-6-il-amino)etil]-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-dimetilaminopurina-9-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-l,6-dihidro-purina-7-il-metil)-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-l,6-dihidro-purina-9-il-metil)-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 31 2-(amino-dimetilaminopurina-9-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona; 2-(2-amino-9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-2-(7-metil-7H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-2-purina-7-il-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-2-purina-9-il-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-2-(9-metil-9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il-sulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-3-o-tolil-2-(1H-[1,2,4]triazol-3-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 2-(2-amino-9H-cloro-purina-9-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-aminopurina-7-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-amino-9H-purina-2-il-sulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-2-(6-metilaminopurina-9-il-metil)-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 2-(6-benzilaminopurina-9-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 2- (2 , 6-diaminopurina-9-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolina-4-ona 3- isobutil-5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona N-{2-[5-Metil-4-oxo-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-4H-quinazolina-3-il]-fenil}-acetamida 32 5-metil-3-(Ε-2-metil-ciclohexil)-2-(9H-purina-6-il-sulfanulmetil)-3H-quinazolina-4-ona 2- [5-metil-4-oxo-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-4H-quinazolina-3-il]-ácido benzóico 3- {2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenil}-5-metil-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3-(2-clorofenil)-5-metoxi-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3-(2-clorofenil)-5-(2-morfolina-4-il-etilamino)-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona 3-benzil-5-metoxi-2-(9H-purina-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolina-4-ona
  14. 31. Um método in vitro ou ex vivo para perturbação da função dos osteoclastos, incluindo o contacto dos osteoclastos com um composto que inibe selectivamente a actividade de fosfatidilinositol 3-quinase delta nos referidos osteoclastos relativamente a outras isoformas Tipo I PI3K fosfatidilinositol 3-quinase num ensaio baseado em células, onde o referido composto tem a estrutura da fórmula (III), conforme se define na Reivindicação 18.
  15. 32. Um método in vitro ou ex vivo para inibição do crescimento ou proliferação de células de leucemia mielóide crónica, incluindo o contacto das células com um composto que inibe selectivamente a actividade de fosfatidilinositol 3-quinase delta nas células cancerígenas relativamente a outras isoformas PI3K do Tipo I num ensaio baseado em células, onde o referido composto tem a estrutura 33 ο
    onde R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, OH, OCH3, CH3, e CF3; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, OCH3 e halogénio; ou R7 e R8, simultaneamente, com C-6 e C-7 do sistema de anel de quinazolina definem um anel aromático de 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos 0, N ou S; R9 é seleccionado a partir do grupo que consiste em cq-Cgalquilo, fenilo, halofenilo, alquilfenol, bifenilo, benzilo, piridinilo, 4-metilpiperazina, éster etílico do ácido acético e morfolinilo; X é NH ou S; e sais e solventes farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, desde que pelo menos um de R7 e R8 seja diferente dos grupos de 6-halo ou 6,7-dimetoxi, e ainda desde que R9 seja diferente de 4-clorofenilo.
  16. 33. Um método in vitro ou ex vivo para inibição da actividade de quinase de um polipetideo de fosfatidilinositol 3-quinase delta incluindo o contacto do polipeptídeo com um composto com uma estrutura 34 KA R3 X X-Y
    ! H
    onde Δ é que não é substituído ou é substituído por um a três substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em N(Ra)2, halo, Ci_3alquilo, , S (Ci-3alquilo) , 0Ra, halo, e
    X é seleccionado a partir do grupo que consiste em CHRb, CH2CHRb e CH=C (Rb) ; Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em zero, S, SO, S02, NH, 0, C (=0) , OC (=0) , C(=0)0 e NHC(=0)CH2S; R1 e R2, independentemente, são seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6alquilo, arilo, heteroarilo, halo, NHC(=0)Ci-3alquilenoN(Ra)2, N02, 0Ra, 0CF3, N(Ra)2, CN, 0C(=0)Ra, C (=0) Ra, C (=0) 0Ra, ariloORb, Het, NRaC (=0) Ci-3alquilenoC (=0) 0Ra, ariloOCi-3alquilenoN (Ra) 2, ariloOC (=0) Ra, Ci-4alquilenoC (=0) 0Ra, OCi-4alquilenoC (=0) 0Ra, Ci-4alquilenoOCi-4alquilenoC (=0) 0Ra, C (=0) NRaS02Ra, Ci-4alquilenoN (Ra) 2, C2-6alquenilenoN (Ra) 2, C (=0) NRaCi-4alquilenoORa, C (=0) NRaCi-4alquilenoHet, OC2-4alquilenoN (Ra) 2, 35 0Ci-4alquilenoCH (0Rb) CH2N (Ra) 2, 0Ci-4alquilenoHet, OC2-4alquilenoORa, OC2-4alquilenoNRaC (=0)0Ra, NRaCi_4alquilenoN (Ra) 2, NRaC(=0)Ra, NRaC (=0) N (Ra) 2, N (S02Ci-4alquilo) 2, NRa (S02Ci-4alquilo) , S02N(Ra)2, 0S02CF3, Ci-3alquilenoarilo, Ci-4alquilenoHet, Ci-6alquileno0Rb, Ci-3alquilenoN (Ra) 2, C(=0)N(Ra)2, NHC (=0) Ci-C3alquilenoarilo, C3_8CÍcloalqilo, C3_8heterocicloalquilo, ariloOCi-3alquilenoN (Ra) 2, ariloOC (=0) Rb, NHC (=0) Ci-3alquilenoC3-8heterocicloalquilo, NHC (=0) Ci-3alquilenoHet, OCi_4alquiloenoOCi-4alquilenoC (=0) 0Rb, C (=0) Ci-4alquilenoHet, e NHC (=0) haloCi-6alquilo; ou R1 e R2 são assumidos em conjunto para formar um componente de cadeia de alquileno ou de alquenileno de 3 ou de 4 membros de um anel de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo; R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, opcionalmente substituído Ci-6alquilo, C3-8CÍcloalquilo, C3-8heterocicloalquilo, Ci-4alquilenocicloalquilo, C2-6alquenilo, Ci-3alquilenearilo, ariloCi-3alquilo, C(=0)Ra, arilo, heteroarilo, C (=0) 0Ra, C (=0) N (Ra) 2, C (=S) N (Ra) 2, S02Ra, S02N(Ra)2, S(=0)Ra, S(=0)N(Ra)2, C (=0) NRaCi_4alquilenoORa, C (=0) NRaCi_4alquilenoHet, C (=0) Ci_4alquileno-arilo, C (=0) Ci-4alquilenoheteroarilo, Ci-4alquilenoarilo opcionalmente substituído por um ou mais de halo, S02N(Ra)2, N(Ra)2, C(=0)0Ra, NRaS02CF3, CN, N02, C(=0)Ra, 0Ra, Ci-4alquilenoN (Ra) 2, e 0Ci-4alquileno- N(Ra)2, Ci-4alquilenoheteroarilo, Ci-4alquilenoHet, Ci-4alquilenoC (=0) Ci_4alquilenoarilo, Ci-4alquileno- C (=0) Ci-4alquilenoheteroarilo, Ci-4alquilenoC (=0) Het, Ci-4alquilenoC (=0) N (Ra) 2, Ci-4alquilenoORa, Ci-4alquilenoNRaC (=0) Ra, Ci-4alquilenoOCi-4alquilenoORa, Ci-4alquilenoN (Ra) 2, Ci-4alquilenoC (=0) 0Ra, e Ci-4alquilenoOCi-4alquilenoC (=0) 0Ra; Ra é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6alquilo, C3-8CÍcloalquilo, C3-8heterocicloalquilo, Ci-3alquilenoN (Ra) 2, arilo, ariloCi-3alquilo, Ci-3alquiloenearilo, heteroarilo, heteroariloCi_3alquilo, e Ci_3alquilenoheteroarilo; 36 ou dois grupos Ra são associados para formar um anel de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo; Rb é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci_6alquilo, arilo, heteroarilo, ariloCi-3alquilo, heteroariloCi-3alquilo, Ci-3alquilinearilo, e Ci-2alquilenoheteroarilo; Het é um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcial ou totalmente não saturado, que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado a partir do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, e opcionalmente substituído por Ci-4alquilo ou C(=0)0Ra; onde "arilo" é definido como um grupo aromático monocíclico ou bicíclico que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais de halo, alquilo, fenilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinol e alquilsulfonilo; e onde "heteroarilo" é definido como um sistema de anel monocíclico ou bicíclico que contém um ou dois anéis aromáticos e pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre num anel aromático, e que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais de halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinol e alquilsulfonilo. e sais e solventes farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 34. 0 método da reivindicação 33 onde R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, halo, OH, OCH3, CH3 e CF3; e R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Ci-Côalquilo, fenilo, halofenilo, alquilfenol, bifenilo, benzilo, piridinilo, 4-metilpiperazina, 0(=0)02¾ e morfolinilo; onde pelo menos um de R1 e R2 seja diferente dos grupos de 6-halo ou 6,7-dimetoxi, e que R3 seja diferente de 4-clorofenilo. 37
  17. 35. Um composto com uma estrutura da fórmula (III) conforme definido na Reivindicação 18 que inibe a actividade de fosfatidilinositol 3-quinase delta (PI3K5) em osteoclastos de um animal relativamente a outras isoformas PI3K do Tipo I num ensaio baseado em células, para melhoramento da deficiência de reabsorção óssea num animal.
  18. 36. Uma utilização de acordo com a Reivindicação 35 onde a referida deficiência de reabsorção óssea é a osteoporose.
  19. 37. Um composto com a estrutura 0
    onde R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, OH, OCH3, CH3, and CF3; R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, OCH3 e halogénio; 7 8 ou R e R , simultaneamente, com C-6 e C-7 do sistema de anel de quinazolina definem um anel aromático de 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um ou mais átomos 0, N ou S; R9 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cq-Cealquilo, fenilo, halofenilo, alquilfenol, bifenilo, benzilo, 38 piridinilo, 4-metilpiperazina, éster etílico do ácido acético e morfolinilo; X é NH ou S; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, desde que pelo menos um de R7 e R8 seja diferente dos grupos de 6-halo ou 6,7-dimetoxi, e ainda desde que R9 seja diferente de 4-clorofenilo, que inibe selectivamente a actividade de fosfatidilinositol 3-quinase delta em células cancerígenas relativamente a outras isoformas PI3K do Tipo I num ensaio baseado em células, para inibição do crescimento ou proliferação de células da leucemia mielóide crónica.
  20. 38. Um composto com a estrutura da fórmula (III) conforme se define na Reivindicação 18 para o tratamento de uma doença seleccionada de i) isquemia, preferencialmente resultante de paragem cardíaca, enfarte do miocárdio, obstrução das artérias coronárias, oclusão tromboembolítica de um vaso cerebral, lesão traumática da cabeça, edema e tumor cerebral, ii) lesão por reperfusão, preferencialmente associada a acidente vascular, choque hemorrágico, isquemia ou enfarte do miocárdio, transplante de órgãos e vasoespasmo cerebral, iii) doenças ósseas, preferencialmente seleccionadas a partir de osteoporose, doenças de Paget e deficiências de reabsorção óssea relacionadas, iv) cancros hematopoiéticos, preferencialmente; 39 a) linfomas preferencialmente seleccionados de linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkins, linfoma não Hodgkins, linfomas linfociticos; b) mielomas múltiplos c) leucemias preferencialmente seleccionadas a partir de leucemias linfociticas, leucemias mielóides (mielógenas) crónicas, v) doenças relacionadas com libertação de histamina, preferencialmente seleccionadas a partir de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), asma, ARDS e enfisema, vi) doenças artríticas, preferencialmente seleccionadas a partir de artrite reumatóide, artrite monoarticular, osteoartrite, artrite gotosa, espondilite, vii) doença de Behcet, viii) septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram negativa, septicemia gram positiva e síndrome de choque tóxico, ix) síndrome de lesão em vários órgãos associada a septicemia, traumatismo ou hemorragia, x) problemas oftalmológicos, preferencialmente seleccionados a partir de conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, uveíte e oftalmopatia associada à tiróide, xi) granuloma eosinofílico, xii) problemas pulmonares ou respiratórios, tais como asma, bronquite crónica, rinite alérgica, ARDS, doença inflamatória pulmonar crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, silicose, sarcoidose 40 pulmonar, pleurisia, alveolite, vasculite, enfisema, pneumonia, bronquectasia e toxicidade do oxigénio pulmonar, xiii) fibrose, preferencialmente fibrose cística, xiv) formação de quelóides ou de tecido cicatrizado, xv) aterosclerose xvi) doenças autoimunes, preferencialmente lúpus eritomatoso sistémico (SLE), tiroidite autoimune, esclerose múltipla, algumas formas de diabetes, e síndrome de Reynaud, xvii) problemas de rejeição de transplantes, tais como GVHD e rejeição de homotransplante, xviii) glomerulonefrite crónica, xix) doenças inflamatórias dos intestinos, preferencialmente doença inflamatória crónica dos intestinos (CIBD), doença de Crohn, colite ulcerativa, e enterocolite necrotizante, xx) dermatoses inflamatórias, preferencialmente seleccionadas de dermatite de contacto, dermatite atópica, psoríase e urticária, xxi) febre e mialgias devido a infecção, xxii) problemas inflamatórios do sistema nervoso central ou periférico, preferencialmente seleccionados a partir de meningite, encefalite e lesão cerebral ou da espinal medula devido a traumatismo menor, xxiii) doença de Sjõgren, 41 xxiv) doenças que envolvem diapedese de leucócitos, xxv) hepatite alcoólica, xxvi) pneumonia bacteriana, xxvii) doenças mediadas por complexo antigénio-anticorpos xxviii) choque hipovolémico, xxix) diabetes mellitus tipo I. xxx) hipersensibilidade aguda e atrasada, xxxi) estados de doença devida a discrasia e metástase de leucócitos, xxxii) lesão térmica, xxxiii) síndromas associadas a transfusão de granulócitos, e xxxiv) toxicidade induzida por citoquinas. 39. Um composto ou composição de acordo com a reivindicação 17, onde a terapia consiste no tratamento de uma doença seleccionada a partir de v) isquemia, preferencialmente resultante de paragem cardíaca, enfarte do miocárdio, obstrução das artérias coronárias, oclusão tromboembolítica de um vaso cerebral, lesão traumática da cabeça, edema e tumor cerebral, 42 vi) lesão por reperfusão, preferencialmente associada a acidente vascular, choque hemorrágico, isquemia ou enfarte do miocárdio, transplante de órgãos e vasoespasmo cerebral, vii) doenças ósseas, preferencialmente seleccionadas a partir de osteoporose, doenças de Paget e deficiências de reabsorção óssea relacionadas, viii) cancros hematopoiéticos, preferencialmente; d) linfomas preferencialmente seleccionados de linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkins, linfoma não Hodgkins, linfomas linfocíticos; e) mielomas múltiplos f) leucemias preferencialmente seleccionadas a partir de leucemias linfociticas, leucemias mielóides (mielógenas) crónicas, xxxv) doenças relacionadas com libertação de histamina, preferencialmente seleccionadas a partir de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), asma, ARDS e enfisema, xxxvi) doenças artríticas, preferencialmente seleccionadas a partir de artrite reumatóide, artrite monoarticular, osteoartrite, artrite gotosa, espondilite, xxxvii) doença de Behcet, xxxviii) septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram negativa, septicemia gram positiva e síndrome de choque tóxico, xxxix) síndrome de lesão em vários órgãos associada a septicemia, traumatismo ou hemorragia, 43 xl) problemas oftalmológicos, preferencialmente seleccionados a partir de conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, uveíte e oftalmopatia associada à tiróide, xli) granuloma eosinofilico, xlii) problemas pulmonares ou respiratórios, tais como asma, bronquite crónica, rinite alérgica, ARDS, doença inflamatória pulmonar crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, pleurisia, alveolite, vasculite, enfisema, pneumonia, bronquectasia e toxicidade do oxigénio pulmonar, xliii) fibrose, preferencialmente fibrose cística, xliv) formação de quelóides ou de tecido cicatrizado, xlv) aterosclerose xlvi) doenças autoimunes, preferencialmente lúpus eritomatoso sistémico (SLE), tiroidite autoimune, esclerose múltipla, algumas formas de diabetes, e síndrome de Reynaud, xlvii) problemas de rejeição de transplantes, tais como GVHD e rejeição de homotransplante, xlviii) glomerulonefrite crónica, xlix) doenças inflamatórias dos intestinos, preferencialmente doença inflamatória crónica dos intestinos (CIBD), doença de Crohn, colite ulcerativa, e enterocolite necrotizante, 44 1) dermatoses inflamatórias, preferencialmente seleccionadas de dermatite de contacto, dermatite atópica, psoriase e urticária, li) febre e mialgias devido a infecção, lii) problemas inflamatórios do sistema nervoso central ou periférico, preferencialmente seleccionados a partir de meningite, encefalite e lesão cerebral ou da espinal medula devido a traumatismo menor, liii) doença de Sjõgren, liv) doenças que envolvem diapedese de leucócitos, lv) hepatite alcoólica, lvi) pneumonia bacteriana, lvii) doenças mediadas por complexo antigénio-anticorpos lviii) choque hipovolémico, lix) diabetes mellitus tipo I. lx) hipersensibilidade aguda e retardada, lxi) estados de doença devido a discrasia e metástase de leucócitos, lxii) lesão térmica, lxiii) sindromes associadas a transfusão de granulócitos, e lxiv) toxicidade induzida por citoquinas. Lisboa, 24 de Março de 2011. 45 RESUMO INIBIDORES DE DELTA 3-CINASE HUMANA DE FOSFATIDIL- INOSITOL A presente invenção tem por objecto processos de inibição da actividade da isoforma delta 3-cinase de fosfatidilinositol (PI3K5) e métodos de tratamento de doenças, tais como distúrbios de imunidade e inflamação, em que PI3K5 desempenha um papel na função leucocitária. Preferencialmente, os processos utilizam agentes activos que inibem selectivamente PI3K5, embora não inibam significativamente a actividade de outras isoformas de PI3K5. Providenciam-se compostos que inibem a actividade de PI3K5, incluindo compostos que inibem selectivamente a actividade da PI3K5. Também tem por objecto processos de utilização dos compostos inibidores de PI3K5 para inibir o crescimento ou a proliferação de células de cancro. Assim, a presente invenção providencia processos de utilização de compostos inibidores de PI3K5 para inibir processos mediados por PI3K5 in vitro e in vivo. 000 Curva de dose em isoformas PI3K
    Percentagem de Controlo -000 ÍUM*
    Actividade (% controlo) 2
    3 8 1 't <<& o — Ph
    O 1! I Q Λ E sz c CD \ ] 1 f t I ! 4 <aí P o hH P-H
    índice de migração (% controlo) 5 \D < & O hH Hh CO CD "O o (0 o o cti c Ό E L_ 4—> □ ω CD C rt i_ c O o Q_ o co o D 1 Ω CD 1_ CD "D O 4—> ω LU
    o 10 o CM oo O co o ! ! I I S. aureus cfu (% sobrevivência) Ii 6 I I Efeito de D-000 na proliferação e produção de anticorpos por células B
    O CM in S T- 3 LO % controlo O ° i o i Q ' I
    8 FIGURA 9 Efeito de D-030 na exocitose elastase da lavagem da bolsa
    PBS d-030 +TNP TNF
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