KR20060070572A - Ｈｓｐ90-저해제로서의 신규 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

Ｈｓｐ90-저해제로서의 신규 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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마르쿠스 에프 뵘
케빈 디 홍
마르코 에이 비아몬트
지안동 시
브라지덱 쟝-이브 르
린 장
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Abstract

신규 헤테로시클릭 화합물이 열충격 단백질 90 (HSP90) 저해제로서의 효용성을 가진다고 기재 및 입증된다. 그러한 화합물의 합성 방법 및 용도가 또한 기재된다.

Description

ＨＳＰ90-저해제로서의 신규 헤테로시클릭 화합물 {NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS HSP90-INHIBITORS}
본 발명은 전반적으로 헤테로시클릭 및 관련 화합물 및, 예컨대 열충격 단백질 90 (HSP90) 을 저해함으로써 HSP90-매개 질환을 치료 또는 예방함에 있어서의 이들의 광범위한 용도에 관한 것이다.
HSP90 은, 신호 전달, 세포주기 조절 및 전사 조절과 관계된 핵심 단백질(key protein) 을 포함하는 광범위한 단백질의 접힘, 활성화 및 조립에 관여하는 편재하는 샤페론 단백질이다. 연구자들은, HSP90 샤페론 단백질이, 예컨대 Raf-1, EGFR, v-Src 패밀리 키나아제, Cdk4, 및 ErbB-2 를 포함하는 단백질 키나아제 및 스테로이드 호르몬 수용체와 같은 주요 신호전달 단백질과 관련되어 있음을 보고하였다 (Buchner J. TIBS 1999, 24, 136-141; Stepanova, L. 등 Genes Dev. 1996, 10, 1491-502; Dai, K. 등 J. Biol . Chem. 1996, 271, 22030-4). 추가적 연구에서, 특정한 공동 샤페론 (co-chaperone), 예컨대, HSP70, p60/Hop/Sti1, Hip, Bag1, HSP40/Hdj2/Hsj1, 이뮤노필린 (immunophilin), p23, 및 p50 이 기능면에서 HSP90 을 보조할 수 있음을 밝히고 있다 (예컨대, Caplan, A. Trends in Cell Biol. 1999, 9, 262-68 참조).
안사마이신 항생제, 예컨대 헤르비마이신 A (HA), 겔다나마이신 (GM), 및 17-알릴아미노겔다나마이신 (17-AAG) 은, HSP90 의 N-말단 포켓에 강하게 결합함으로써, 통상적으로 HSP90 과 상호작용하는 기질을 탈안정화시켜서 항암 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다 (Stebbins, C. 등 Cell 1997, 89, 239-250). 이 포켓은 잘 보존되며, DNA 기라아제 (gyrase) 의 ATP-결합 부위와 약한 상동성을 가진다 (Stebbins, C. 등, 상기 참조; Grenert, J. P. 등 J. Biol . Chem. 1997, 272, 23843-50). 게다가, ATP 및 ADP 모두 위 포켓에 약한 친화력으로 결합하며 약한 ATP 분해효소 (ATPase) 활성을 가지는 것으로 드러났다 (Proromou, C. 등 Cell 1997, 90, 65-75; Panaretou, B. 등 EMBO J. 1998, 17, 4829-36). 시험관내 및 생체내 연구는, 안사마이신 및 다른 HSP90 저해제가 상기 N-말단 포켓을 점유함으로써 HSP90 기능을 변형시키고 단백질 접힘을 방해한다는 것을 입증하였다. 고농도에서, 안사마이신 및 기타 HSP90 저해제는 단백질 기질이 HSP90 에 결합하는 것을 방지하는 것으로 드러났다 (Scheibel, T. H. 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1999, 96, 1297-302; Schulte, T. W. 등 J. Biol . Chem. 1995, 270, 24585-8; Whitesell, L., 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1994, 91, 8324-8328). 또한, 안사마이신이 샤페론-관련 단백질 기질의 ATP-의존적 방출을 저해한다는 사실이 입증되었다 (Schneider, C. L. 등 Proc . Natl . Acad . Sci ., USA 1996, 93, 14536-41; Sepp-Lorenzino 등 J. Biol . Chem. 1995, 270, 16580-16587). 두 경우 모두, 기질들은 프로테아좀에서 유비퀴틴-의존적 방법에 의해 분해된다 (Schneider, C. L., 상기 참조; Sepp-Lorenzino, L., 등 J. Biol . Chem. 1995, 270, 16580-16587; Whitesell, L. 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1994, 91, 8324-8328).
HSP90 기질의 탈안정화는 종양 및 비암화세포 (non-transformed cell) 에서 동일하게 일어나고, 신호전달 조절자의 하위 집합, 예컨대 Raf (Schulte, T. W. 등 Biochem. Biophys . Res . Commun. 1997, 239, 655-9; Schulte, T. W., 등 J. Biol . Chem. 1995, 270, 24585-8), 핵 스테로이드 수용체 (Segnitz, B.; U. Gehring J. Biol. Chem. 1997, 272, 18694-18701; Smith, D. F. 등 Mol . Cell . Biol. 1995, 15, 6804-12), v-Src (Whitesell, L., 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1994, 91, 8324-8328) 및 특정 막통과 타이로신 키나아제 (Sepp-Lorenzino, L. 등 J. Biol . Chem. 1995, 270, 16580-16587), 예컨대 EGF 수용체 (EGFR) 및 HER2/Neu (Hartmann, F., 등 Int . J. Cancer 1997, 70, 221-9; Miller, P. 등 Cancer Res . 1994, 54, 2724-2730; Mimnaugh, E. G., 등 J. Biol . Chem. 1996, 271, 22796-801; Schnur, R. 등 J. Med . Chem. 1995, 38, 3806-3812), CDK4, 및 돌연변이 p53 (Erlichman 등 Proc . AACR 2001, 42, 추록 4474) 에 특히 효과적인 것으로 나타났다. 아나마이신에 의해 유도된 이들 단백질의 소실은, 특정 조절 경로의 선택적 파괴로 이어지고, 그렇게 처리된 세포는 세포주기의 특정 단계에서 생장의 저지 (Muise-Heimericks, R. C. 등 J. Biol . Chem . 1998, 273, 29864-72), 및 세포사멸, 및/또는 세포 분화 (Vasilevskaya, A. 등 Cancer Res., 1999, 59, 3935-40) 가 일어나게 된다. 따라서, 아나마이신은 여러 종류의 암 및 증식성 장애의 치료 및/또는 예방 전망을 밝게 하며, 또한 전통적 항생제로서의 가능성도 보유한다. 그러나, 이들의 상대적 불용성으로 인하여 제형화 및 투여가 어렵고, 쉽게 합성되 지 않으며, 현재는 최소한 부분적으로 발효를 통하여 생성되고 있다. 더욱이, 아나마이신의 투여제한독성 (dose limiting toxicity) 은 간에 의해 제한된다.
항암 및 항종양 활성에 더하여, HSP90 저해제는, 항염증제, 항감염성질환제, 자가면역 치료제, 발작, 허혈, 다발성 경화증, 심장 장애, 중추신경계 관련 장애의 치료제 및 신경 재생 촉진에 유용한 제제로서의 용도를 포함하는 기타 광범위한 용도와 관련된다 (예컨대, Rosen 등 WO 02/09696 (PCT/US01/23640); Degranco 등 WO 99/51223 (PCT/US99/07242); Gold, 미국 특허 6,210,974 B1; DeFranco 등, 미국 특허 6,174,875 참조). 상기와 다소 중복되지만, 경피증, 다발성 근염, 전신성 낭창, 류머티스성 관절염, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신염, 및 폐 섬유증을 포함하는 (그러나 이에 한정하지 않음) 섬유조직생성 장애 (fibrogenetic disorder) 또한 HSP90 저해제에 의해 치료될 가능성이 있음이 문헌에 보고되어 있다 (Strehlow, WO 02/02123 (PCT/US01/20578)). 추가적인 HSP90 조절, 조절자 및 이들의 용도가 출원번호 PCT/US03/04283, PCT/US02/35938, PCT/US02/16287, PCT/US02/06518, PCT/US98/09805, PCT/USOO/09512, PCT/US01/09512, PCT/US01/23640, PCT/US01/46303, PCT/US01/46304, PCT/US02/06518, PCT/US02/29715, PCT/US02/35069, PCT/US02/35938, PCT/US02/39993, 60/293,246, 60/371,668, 60/335,391, 60/128,593, 60/337,919, 60/340,762, 60/359,484 및 60/331,893 에 보고되었다.
최근, HSP90 저해 활성을 보이는 퓨린 유도체가, 예를 들어 PCT/US02/35069 및 PCT/US02/36075 에 보고되었다. 퓨린 부분은 다양한 ATP-의존적 분자 표적 에 대한 용인된 바이오아이소스티어 (bioisostere) 이다 (JP 10025294; 미국 특허 4,748,177; 미국 특허 4,772,606; 미국 특허 6,369,092; WO 00/06573; WO 02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; 유럽 특허 0178178; Eur . J. Med . Chem. 1994, 29(1), 3-9; 및 J. Het . Chem. 1990, 27(5), 1409 참조). 그러나, 생체내에서의 효과적인 HSP90 저해에 필요한 약학적 특성, 목적하는 효능 및 선택성을 갖춘 화합물은 보고되지 않았다. 따라서, 인간에 대한 임상 실험을 진행하는데 있어서 요구되는 까다로운 생물학적 및 약학적 기준을 만족하는, 추가적인 신규하면서도 강력한 HSP90 저해제에 대한 요구가 상존한다.
발명의 개요
본 발명은 헤테로시클릭 화합물, 특히 HSP90 의 저해 및 HSP90-의존적 질환의 예방과 같은 광범위한 용도를 갖는 헤테로시클릭 화합물 및 관련 유사체에 관한 것이다.
한가지 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 A, I, IA-E, II, IIA-D, III, IIIA-B, 및 IV 및 IVA 로 표시한 헤테로시클릭 화합물 및 관련 유사체 및 본 발명의 방법에 의해 제조되는 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 또한, 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 라세미 혼합물, 및 부분입체이성질체 혼합물을 포함하는 입체이성질체 형태 뿐만 아니라, 이러한 화합물의 다형체 (polymorph), 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물의 입체이성질체는, 예컨대 분별 결정 및 키랄 칼럼 크로마토그래피와 같은 표준 분리 기법 (standard resolution technique) 에 의해 분리될 수 있다.
한가지 측면에서, 본 발명은 HSP90 저해 및/또는 HSP90-의존적 질환의 치료 및 예방 용도를 갖는 화학식 A 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112006027003990-PCT00001
본 발명의 범주에 포함되는 화학식 A 의 화합물의 각종 부류 및 그 하위 부류를 도 1 에 예시하였다. 특히, 본 발명은 화학식 I - IV 의 화합물을 제공한다.
Figure 112006027003990-PCT00002
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Y 의 화합물 및 하기 화학식 Z 의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는, HSP90 저해 및/또는 HSP90-의존적 질환의 치료 및 예방 용도를 갖는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Y 는 하기 임의의 화학식으로 나타내고:
Figure 112006027003990-PCT00003
Z 는 L1-R4-R5 임.
또다른 측면에서, 본 발명은, HSP90-의존적 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 특히 화학식 A, I, II, III 및 IV 의 화합물 및 관련 유사체, 및 본 발명의 방법에 의해 생성된 화합물, 및 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물, 및 하나 이상의 약학적 부형제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은, 화학식 A, I, II, III 또는 IV 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 약학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 개체에 투여함으로써, HSP90-매개 장애를 갖는 개체를 치료하는 방법을 다루고 있다.
한가지 구현예에서, 본 발명은 염증성 질환류, 감염증류, 자가면역성 장애류, 발작, 허혈, 심장 장애, 신경 장애류, 섬유조직생성 장애류, 증식성 장애류, 종양류, 백혈병류, 신생물류, 암류, 암종류, 대사성 질환류, 및 악성 질환류의 군으로부터 선택되는 장애를 갖는 개체의 치료 방법을 제공한다.
더욱 또다른 구현예에서, 본 발명은, 예를 들어 경피증, 다발성 근염, 전신성 낭창, 류머티스성 관절염, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신염 및 폐 섬유증과 같은 섬유조직생성 장애를 갖는 개체의 치료 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 임의의 측면 또는 구현예에 따른 화학식 A, I, II, III 또는 IV 의 화합물 및 관련 유사체, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물의 약학적 유효량, 및 세포독성제류, 항-혈관신생제류 및 항-신생물제류의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 병용 요법을 제공한다. 상기 항-신생물제는, 알킬화제류, 항-대사제류, 에피도필로톡신 (epidophyllotoxin) 항신생물 효소류, 위상이성질화효소 저해제류, 프로카르바진류, 미톡산트론 (mitoxantrone) 류, 백금 배위 착물류, 생체 응답 조절제류 및 성장 저해제류, 호르몬/항-호르몬 치료제류, 및 조혈 성장 인자류의 군으로부터 선택될 수 있다.
실용적이라면, 상기 기재된 본 발명의 측면 및 구현예 중 임의의 것을 조합할 수 있다.
상술한 개별 화합물, 방법 및 조성물은 언급되지 않은 다른 수단 및 제제의 사용을 배제하지 않으며, 당업자라면 본 발명의 다양한 측면 및 구현예의 요지 내에서 추가적인 수단 및 화합물도 유용하게 조합될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 장점은 구체적 측면 및 구현예에 따라 다르고, 이에는 하나 이상의 다음의 장점이 포함될 수 있다: 동일 또는 상이한 HSP90 저해제 부류 중 종래에 존재하는 화합물에 비하여 합성 및/또는 제형화의 용이성, 용해도, 및 IC50.
도 1 은 화학식 A 의 각종 부류 및 그 하위 부류를 나타낸다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
I. 정의
"약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물" 은 수용자에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 활성 대사물질 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미한다. 특히 바람직한 유도체 또는 전구약물은, 본 발명의 화합물이 환자에 투여되었을 때 상기 화합물의 생체이용률을 증가시키거나 (예컨대, 혈액에 보다 쉽게 흡수되게 하기 위하여 경구 투여가 가능하게 함) 또는 모 화합물 (parent compound) 의 생물학적 구역 (예컨대, 뇌 또는 림프계) 으로의 전달을 강화하는 것들이다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은, 예컨대 산 또는 염기 작용성과 같이 염을 형성할 수 있는 작용성을 갖는 본 발명의 임의의 화합물에 대하여 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 유기 또는 무기 산 및 염기에서 유도될 수 있다. 하나 이상의 염기성 작용기, 예컨대 아미노 또는 알킬아미노를 갖는 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 염은, 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 작업 도중에 그 자리에서 제조되거나, 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 산성 염의 예로는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데캄페이트가 포함된다. 옥살산과 같은 다른 산은 그 자체로는 약학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용가능하다. 예를 들 어, [Berge 등 "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci. 1977, 66: 1-19] 참조.
하나 이상의 산성 작용기를 함유한 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염기와 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이 경우, "약학적으로 허용가능한 염" 이란 용어는 본 발명의 화합물의, 비교적 독성이 없는 무기 및 유기계 염기 부가염을 말한다. 이들 염 역시, 화합물의 최종 분리 및 정제 작업 도중에 그 자리에서 제조되거나, 또는 유리 산 형태의 정제 화합물을, 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적절한 염기와, 암모니아와 또는 약학적으로 허용가능한 유기계 1차, 2차 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알킬리토염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등이 포함된다. 사용가능한 일부 염기의 예에는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1 -4 알킬)4 등이 포함된다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기계 아민에는, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 있다. 본 발명은 또한, 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화 (quaternization) 를 포괄한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 상기 4차화에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어, 상기 Berge 등 참조.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물에는, 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4 차 유도체, N-Mannich 염기, Schiff 염기, 아미노산 콘쥬게이트, 포스페이트 에스테르, 금속염 및 술포네이트 에스테르가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
"전구약물" 을 생성하기에 적합한 본 발명의 화합물의 유도체화 (derivatization) 위치에는 2-아미노 치환이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 당업자라면 불필요한 실험 없이도 이를 달성하기 위한 지식 및 수단을 갖추고 있다. 전구약물의 다양한 형태는 당업계에 주지되어 있다. 상기 전구약물 유도체의 예로서, 예컨대 하기를 참조하라.
a) Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 및 Method in Enzymology, Widder, K. 등 , Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p.309-396;
b) Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; 및
c) Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38.
이들 각각은 본원에 참조 문헌으로 포함된다.
본원에서 사용된 "전구약물" 이란 용어는 하기 기 및 이들 기의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
아미노 전구약물 :
Figure 112006027003990-PCT00004
히드록시 전구약물 :
아실옥시알킬 에스테르;
알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르;
알킬 에스테르;
아릴 에스테르; 및
디술피드 함유 에스테르.
"알킬" 이란 용어는 단독 또는 조합으로서, 1 내지 약 30 개의 탄소, 더욱 바람직하게는 1 내지 12 개의 탄소를 갖는 임의 치환된 직쇄 또는 임의 치환된 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알킬 라디칼의 예에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, tert-아밀, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이 포함된다. "시클로알킬" 이란 용어는, 각 시클릭 부분이 3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 갖는, 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 및 그 이상의 다중시클릭 알킬 라디칼을 포함한 시클릭 알킬 라디칼을 포괄한다. 시클로알킬 라디칼의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다. "저급 알킬" 이란, 예컨대 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 함유한 짧은 알킬을 말한다.
"알케닐" 이란 용어는, 단독 또는 조합으로서, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 2 내지 약 30 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 18 개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 직쇄, 또는 임의 치환된 분지쇄의 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알케닐 라디칼의 예에는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1,3-부타디에닐 등이 포함된다. "시클로알케닐" 이란 용어는, 각 시클릭 부분이 3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 및 그 이상의 다중시클릭 알케닐 라디칼을 포함한 시클릭 알케닐 라디칼을 말한다. "저급 알케닐" 은 2 내지 약 6 개의 탄소를 갖는 알케닐을 일컫는다.
"알키닐" 이란 용어는, 단독 또는 조합으로서, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 약 30 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 12 개의 탄소 원자, 2 내지 약 6 개의 탄소 원자 및 2 내지 약 4 개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 직쇄 또는 임의 치환된 분지쇄 탄화수소 라디칼을 말한다. 알키닐 라디칼의 예로는, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등이 포함된다. "시클로알키닐" 이란 용어는, 각 시클릭 부분이 3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 함유한 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 및 그 이상의 다중시클릭 알키닐 라디칼을 포함한 시클릭 알키닐 라디칼을 가리킨다. "저급 알키닐" 은 2 내지 약 6 개의 탄소를 갖는 알키닐을 일컫는다.
"헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐" 이란 용어는, 상술한 바와 같은 임의 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 구조로서, 탄소 이외의 원자, 예컨대 산소, 질소, 황, 인 또는 이의 조합 중에서 선택되는 하나 이상의 골격사슬 원자를 갖는 것들을 포함한다.
"탄소 사슬" 이란 용어는, 선형, 고리형, 또는 이의 임의의 조합인 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 또는 헤테로알키닐 기를 포괄한다. 사슬이 링커 (linker) 의 일부이고 그 링커가 핵심 백본의 일부로서 하나 이상의 고리를 포함할 경우, 사슬 길이를 계산하기 위하여, 상기 "사슬" 은 주어진 고리의 하부 또는 상부를 이루는 탄소 원자만을 포함하고 둘 다를 포함하지는 않으며, 고리(들)의 상부 및 하부의 길이가 동일하지 않은 경우, 그 거리가 더 짧은 것이 사슬 길이를 결정하는데 이용된다. 사슬이 백본의 일부로서 헤테로원자를 함유할 경우, 이들 원자는 탄소 사슬 길이의 일부로서 계산되지 않는다.
"원 고리 (membered ring)" 란 용어는 하기에 설명한 바와 같이 방향족, 헤테로방향족, 지환식, 헤테로시클릭 및 폴리시클릭 융합 고리 시스템을 포함한 임의의 시클릭 구조를 포괄할 수 있다. "원 (membered)" 이란 용어는 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 의미한다. 따라서, 예컨대 피리딘, 피란 및 피리미딘은 6-원 고리이고, 피롤, 테트라히드로푸란, 및 티오펜은 5-원 고리이다.
"아릴" 이란 용어는 단독 또는 조합으로서, 6 내지 약 20 개의 고리 원자의 임의 치환된 방향족 탄화수소 라디칼을 말하고, 모노방향족 고리 및 융합 방향족 고리를 포함한다. 융합 방향족 고리 라디칼은 2 내지 4 개의 융합 고리를 포함하고, 여기서 부착 고리는 방향족 고리이고, 융합 고리 내 나머지 개별 고리들은 방향족, 헤테로방향족, 지환식 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 또한, 아릴이란 용어에는, 6 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함한 모노-방향족 고리 및 융합 방향족 고리 뿐만 아니라, 6 내지 약 10 개의 탄소 원자를 포함한 것들도 포함된다. 아릴기의 예에는, 비제한적으로 페닐, 나프틸, 안트릴, 크리세닐, 및 벤조피레닐 고리 시스템이 포함된다. "저급 아릴" 이란 용어는, 6 내지 약 10 개의 골격성 고리 탄소를 갖는 아릴, 예컨대 페닐 및 나프틸 고리 시스템을 일컫는다.
용어 "헤테로아릴" 은 약 5 내지 약 20 개의 골격 고리 원자를 함유하는 임 의 치환 방향족 라디칼을 의미하고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 셀레늄 및 인과 같은 헤테로원자이다. 용어 헤테로아릴에는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 임의 치환 모노-헤테로아릴 라디칼 및 융합 헤테로아릴 라디칼이 포함된다 (예, 퀴놀린, 벤조티아졸). 융합 헤테로아릴 라디칼은2 내지 4 개의 융합 고리를 함유할 수 있고, 여기서 부착 고리는 헤테로방향족 고리이고, 융합 고리 내 나머지 개별 고리는 방향족, 헤테로방향족, 지환식 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 용어 헤테로아릴에는 또한 5 내지 약 12 개의 골격 고리 원자를 갖는 모노-헤테로아릴 또는 융합 헤테로아릴 뿐 아니라 5 내지 약 10 개의 골격 고리 원자를 갖는 것들이 포함된다. 헤테로아릴의 예에는, 제한없이, 푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 피리딜, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이족사졸릴, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아디아졸, 벤족사디아졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 퓨리닐, 인돌리지닐, 티에닐 등 및 이의 옥사이드가 포함된다. 용어 "저급 헤테로아릴" 은 5 내지 약 10 개의 골격 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, 예를 들어, 피리딜, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 또는 푸라닐을 의미한다.
용어 "지환식" 은 단독 또는 조합으로, 3 내지 약 20 개의 고리 원자를 함유하는, 임의 치환 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 용어 지환식에는 모노-지환식 및 융합 지환식 라디칼이 포함된다. 융합 지환식은 2 내지 4 개의 융합 고리를 함유할 수 있고, 여기서, 부착 고리는 지환식 고리 이고, 융합 지환식 라디칼 내 나머지 개별 고리는 방향족, 헤테로방향족, 지환식 및 헤테로시클릭일 수 있다. 용어 지환식에는 또한 3 내지 약 12 개의 탄소 원자를 함유하는 모노-지환식 및 융합 지환식 라디칼 뿐 아니라, 3 내지 약 10 개의 탄소 원자를 함유하는 것들이 포함된다. 지환식의 예에는, 제한없이, 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로펜타디에닐, 인다닐 및 시클로옥타테트라에닐 고리 시스템이 포함된다. 용어 "저급 지환식" 은 3 내지 약 10 개의 골격 고리 탄소를 갖는 지환식, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 데칼리닐 및 시클로헥실을 의미한다.
용어 "헤테로시클릭" 은 5 내지 약 20 개의 고리 원자를 함유하는 임의 치환 포화 또는 불포화 비방향족 고리 라디칼을 의미하고, 여기서, 고리 원자 중 하나 이상은, 예를 들어, 산소, 질소, 황 및 인과 같은 헤테로원자이다. 용어 지환식에는 모노-헤테로시클릭 및 융합 헤테로시클릭 고리 라디칼이 포함된다. 융합 헤테로시클릭 라디칼은 2 내지 4 개의 융합 고리를 함유할 수 있고, 여기서 부착 고리는 헤테로시클릭이고, 융합 헤테로시클릭 라디칼 내 나머지 개별 고리는 방향족, 헤테로방향족, 지환식 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 용어 헤테로시클릭에는 또한 5 내지 약 12 개의 골격 고리 원자를 갖는 모노-헤테로시클릭 및 융합 지환식 라디칼 뿐 아니라 5 내지 약 10 개의 골격 고리 원자를 갖는 것들이 포함된다. 헤테로시클릭의 예에는 제한없이, 테트라히드로푸라닐, 벤조디아제피닐, 테트라히드로인다졸레일, 디히로퀴놀리닐 등이 포함된다. 용어 "저급 헤테로시 클릭" 은 5 내지 약 10 개의 골격 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리 시스템, 예를 들어, 디히드로피라닐, 피롤리디닐, 인돌릴, 피페리디닐, 피페라지닐 등을 의미한다.
용어 "알킬아릴" 또는 "아르알킬" 은 단독 또는 조합으로, 하나의 H 원자가 앞서 정의한 알킬 라디칼로 대체된, 앞서 정의한 아릴 라디칼, 예를 들어, 톨릴, 자일릴 등을 의미한다.
용어 "아릴알킬" 은 단독 또는 조합으로, 하나의 H 원자가 앞서 정의한 아릴 라디칼로 대체된, 앞서 정의한 아릴 라디칼, 예를 들어, 벤질, 2-페닐에틸 등을 의미한다.
용어 "헤테로아릴알킬" 은 하나의 H 원자가 앞서 정의한 헤테로아릴 라디칼로 대체된, 앞서 정의한 알킬 라디칼을 의미하고, 여기서 각각은 임의 치환될 수 있다.
용어 "알콕시" 는 단독 또는 조합으로, 알킬 에테르 라디칼, 알킬-O- 를 의미하고, 여기서, 용어 알킬은 앞서 정의된다. 알콕시 라디칼의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 포함된다.
용어 "아릴옥시" 는 단독 또는 조합으로, 아릴 에테르 라디칼을 의미하고, 여기서, 용어 아릴은 앞서 정의된다. 아릴옥시 라디칼의 예에는 페녹시, 벤질옥시 등이 포함된다.
용어 "알킬티오" 는 단독 또는 조합으로, 알킬 티오 라디칼, 알킬-S- 를 의 미하고, 여기서, 용어 알킬은 앞서 정의된다.
용어 "아릴티오" 는 단독 또는 조합으로, 아릴 티오 라디칼, 아릴-S- 를 의미하고, 여기서, 용어 아릴은 앞서 정의된다.
용어 "헤테로아릴티오" 는 헤테로아릴-S- 기를 의미하고, 여기서, 용어 헤테로아릴은 앞서 정의된다.
용어 "아실" 은 -C(O)R 라디칼을 의미하고, 여기서, R 에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이 포함되고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 알킬기는 임의 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시" 는 에스테르기 -OC(O)R 을 의미하고, 여기서, R 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 임의 치환될 수 있다.
용어 "카르복시 에스테르" 는 -C(O)OR 을 의미하고, 여기서, R 은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고, 여기서, 알킬, 아릴 및 아릴알킬기는 임의 치환될 수 있다.
용어 "카르복스아미도" 는 하기를 의미한다:
Figure 112006027003990-PCT00005
(여기서, 각각의 R 및 R' 는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시 클릭, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭, 또는 아릴알킬기는 임의 치환될 수 있음).
용어 "옥소" 는 =O 를 의미한다.
용어 "할로겐" 에는 F, Cl, Br 및 I 가 포함된다.
용어 "할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐 및 할로알콕시" 에는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 아이오드, 또는 이들의 조합으로 치환된, 앞서 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조가 포함된다.
용어 "퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시 및 퍼할로아실" 은, 모든 H 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 아이오드, 또는 이들의 조합으로 치환된, 앞서 기술한 알킬, 알킬옥시 및 아실 라디칼을 의미한다.
용어 "시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로알킬, 및 헤테로알킬" 에는 임의 치환 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로알킬 및 헤테로알킬기가 포함된다.
용어 "알킬아미노" 는 -NHR 기를 의미하고, 여기서, R 은 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "디알킬아미노" 는 -NRR' 기를 의미하고, 여기서 R 및 R' 은 알킬이다.
용어 "술피드" 는 두 개의 원자에 공유결합된 황 원자를 의미하고; 상기 황의 형식적 산화 상태는 (II) 이다. 용어 "티오에테르" 가 용어 "술피드" 와 교 환적으로 사용될 수 있다.
용어 "술폭시드" 는 세 개의 원자에 공유결합된 황 원자를 의미하고, 세 개의 원자 중 적어도 하나는 산소 원자이고; 상기 황 원자의 형식적 산화 상태는 (IV) 이다.
용어 "술폰" 은 네 개의 원자에 공유적으로 연결된 황 원자를 의미하고, 네 개의 원자 중 적어도 두 개는 산소 원자이고; 상기 황 원자의 형식적 산화 상태는 (VI) 이다.
용어 "임의의" 또는 "임의" 는, 이어서 기술되는 사건 또는 상황이, 발생될 필요는 없지만 발생될 수 있음을 의미하고, 이 표현은 사건 또는 상황이 발생되는 경우와, 그렇지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "알킬로 임의 1- 또는 2-치환된 아릴" 은 알킬이, 존재할 필요는 없으나, 존재할 수 있거나, 또는 하나 또는 두 개의 알킬이 존재할 수 있음을 의미하고, 상기 표현은 아릴이 하나 또는 두 개의 알킬로 치환되는 경우와 아릴이 알킬로 치환되지 않는 경우를 포함한다.
"임의 치환" 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. "임의 치환" 기의 치환기에는, 제한없이, 하기 기 또는 이들의 지정된 부분 집합들로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기가 포함될 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 옥소, 옥사, 카르보닐 (-C(O)), 카르복 시에스테르 (-C(O)OR), 카르복스아미도 (-C(O)NH2), 카르복시, 아실옥시, -H, 할로, -CN, -NO2, -N3, -SH, -OH, -C(O)CH3, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 에스테르, 아미드류, 포스포네이트류, 포스포늄산, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류, 티오아미드류, 티오알킬류. 임의 치환기는 치환되지 않거나 (예, -CH2CH3), 완전히 치환되거나 (예, -CF2CF3), 단일 치환되거나 (예, -CH2CH2F), 또는 완전히 치환되는 것과 단일 치환되는 것 사이의 임의의 한 수준 (예, -CH2CF3) 으로 치환될 수 있다.
용어 "피리딘-1-옥시" 는 또한 "피리딘-N-옥시" 를 의미한다.
본 발명의 일부 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 그러므로 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범주는 모든 이성질체의 그 자체 뿐 아니라, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물 및 거울상이성질체 (광학 이성질체) 의 라세미 혼합물 또한 포함하고자 한다. 또한, 주지의 기술을 이용하여 다양한 형태를 분리하는 것이 가능하며, 본 발명의 일부 구현예는 주어진 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 정제 또는 농축 종 (species) 을 특징으로 할 수 있다.
"약리학적 조성물" 은 본원에서 기술되는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 다른 화학 성분, 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체 및 /또는 부형제의 혼합물을 의미한다. 약리학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
본원에서 사용되는 어구 "약학적으로 허용가능한 담체" 는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 전달 물질, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 (encapsulating) 물질을 의미하며, 이는 대상 제제를 신체의 한 기관 또는 일부로부터 신체의 다른 기관 또는 일부로 이동시키거나 전달하는데 관여한다. 각각의 담체는 제형의 기타 성분과 혼화가능하고, 환자에게 무해하다는 점에서 "허용가능한" 것이어야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로 이용할 수 있는 물질의 몇몇 예에는 하기가 포함된다: (1) 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드; (15) 알긴산; (16) 발열인자-제거 수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 약학적 제형에 사용되는 기타 비독성의 혼화가능한 물질. 생리적으로 허용가능한 담체는 유기체에 심각한 자극을 유발시키지 않아 야 하고, 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 없애지 않는다.
"부형제" 는 약리학적 조성물에 첨가되어 화합물의 투여를 한층 더 용이하게 하는 비활성 물질을 의미한다. 부형제의 예에는, 이에 제한되지는 않지만, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분의 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
"약학적 유효량" 은 치료 및/또는 예방 효과를 제공할 수 있는 양을 의미한다. 치료 및/또는 예방 효과를 얻기 위해 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적 투여량은 예를 들어, 투여될 구체적 화합물, 투여 경로, 치료될 질병 및 치료받을 개체를 포함하는, 그 건 주변의 특정 상황에 의해 물론 결정될 수 있다. 전형적 일일투여량 (일회 또는 분할 투여량으로 투여) 은 본 발명의 활성 화합물을 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 50-100 mg/체중kg 의 투여량 수준으로 함유할 것이다. 바람직한 일일투여량은 일반적으로 약 0.05 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 이상적으로는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 일 것이다. 제거율, 반감기 및 최대내약용량 (MTD) 과 같은 인자는 아직 결정되지는 않았지만, 당업자는 기준 절차를 이용하여 이들을 결정할 수 있다.
몇몇 방법 구현예에서, 바람직한 치료 효과는 증식성 장애, 예를 들어, 유방암의 특징인 세포의 성장을 어느 정도 저해하는 것이다. 치료 효과는 또한, 그럴 필요는 없지만, 대개 세포 성장 또는 세포 덩어리의 크기 이외의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 것이다. 치료 효과에는, 예를 들어, 1) 세포수의 감소; 2) 세포 크기의 감소; 3) 예를 들어, 암 전이의 경우 말초 기관으로의 세포 침윤의 저해 (예, 어느 정도 느리게 해줌, 바람직하게는 정지); 3) 종양 전이의 저해 (예, 어느 정도 느리게 해줌, 바람직하게는 정지); 4) 어느 정도 세포 성장의 저해; 및/또는 5) 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 완화 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 IC50 은 그러한 반응을 측정하는 검사에서 최대 반응의 50 % 저해를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다. 본 발명의 몇몇 방법 구현예에서, 본 발명의 화합물의 "IC50" 값은 증식성 장애를 나타내는 세포, 예를 들어, 유방암 세포에서보다 정상 세포에서 보다 클 수 있다. 이 값은 사용된 검사에 따라 달라진다.
"기준" 이란 양 (positive) 또는 음 (negative) 의 대조군을 의미한다. HER2 발현 수준의 맥락에서 음의 대조군은, 예를 들어, 정상 세포와 연관되는 소정량의 HER2 단백질을 함유하는 시료이다. 음의 대조군은 또한 HER2 단백질을 함유하지 않는 시료를 포함할 수 있다. 이와 대조적으로, 양의 대조군은 HER2 단백질을, 바람직하게는 증식성 장애, 예를 들어, 유방암에서 발견되는 과도발현과 연관되는 양으로 함유한다. 대조군은 세포 또는 조직 시료 유래일 수 있고, 또 다르게는 정제 리간드 (또는 부재 리간드) 를 함유할 수 있고, 고정되거나 또는 그와 반대이다. 일부 구현예에서, 대조군 중 하나 이상은 진단용 "계량봉 (dipstick)" 의 형태일 수 있다.
"선택적 타겟팅 (targeting)" 이란, 예를 들어, HER2 수준이 상대적으로 낮 거나 또는 정상인 것에 대조적으로 높은 세포의 경우, 한 종류의 세포에게 다른 것보다 매우 큰 영향을 주는 것을 의미한다.
II . 본 발명의 화합물
본 발명의 화합물 및 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 HSP90 을 저해하고, HSP90-의존성 질환을 치료 및 예방하는 효용을 보여준다.
본 발명의 화합물의 한 구현예는 화학식 A 의 것:
Figure 112006027003990-PCT00006
또는 이의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이고, 여기서:
Xl 및 X2 는 동일하거나 상이하고, 각각은 질소 또는 -CR6 이고;
X3 은 질소 또는 -CR3 이고, 여기서 R3 은 수소, OH, 케토 호변이성질체, -OR8, -CN, 할로겐, 저급 알킬 또는 -C(O)R9 이고;
X4 는 X3 이 질소인 경우에는 질소 또는 CR6 기이고, X3 이 -CR3 인 경우에는 -CR6R7 이고;
R1 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NR8R10 이고;
R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2- 또는 -SO2N- 이고;
R5 는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 각각은 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -CO2R9, -NO2 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
단:
이 화합물은 JP 10025294; US 특허 4,748,177; US 특허 4,748,177; US 특허 6,369,092; WO 00/06573; WO 02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; Eur . J. Med. Chem, 1994, 29(1), 3-9; 및 J. Het . Chem . 1990, 27(5), 1409 중 하나 이상에서 발견되거나 기술되는 것이 아니고;
-R4R5 는 리보오스 또는 이의 유도체, 또는 당 또는 이의 유도체가 아니고;
-R4R5 는 포스포네이트 또는 포스폰산, 또는 포스포네이트 또는 포스폰산으 로 치환된 기가 아니고;
R4 가 (CH2)n (여기서, n = 0 또는 1 임) 인 경우, R4 및 R5 는 'O' 로, 예를 들어, -CH2-O-CH2- 또는 -CH2-CH2-O-CH2- 로 연결되지 않는다.
화학식 A 의 화합물, 호변이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물의 한 구현예에서, Xl 및 X2 는 동일하거나 상이하고, 각각은 질소 또는 -CR6 이고; R1 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고; R2 는 -NR8R10 이고; R3 은 수소, -OH 또는 케토 호변이성질체, -OR8, 할로겐, -CN, 저급 알킬 또는 -C(O)R9 이고; R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2- 또는 -SO2N- 이고; R5 는 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 지환식, 헤테로시클릭이고, 각각은 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -CO2R9, -NO2 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고; R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴 또는 -(CO)R9 이고; R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 OR11 이고; R1l 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이고; R10 은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 A 의 화합물, 호변이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알 킬 및 Cl -4 알킬로부터 선택되고; R2 는 -NH2 이고; R3 은 수소이다.
다른 구현예에서, R4 는 -(CH2)n- 이고, 여기서, n = 0-3 이다.
다른 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬 또는 Cl -4 알킬로부터 선택되고; 임의로는 R2 는 NH2 이다.
다른 구현예에서, R4 는 -CH2- 이다.
다른 구현예에서, R4 는 -(CH2)n- 이고, 여기서, n = 0-3 이고, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고, R2 는 임의로는 NH2 이다.
다른 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 임의로는 NH2 이고, R4 는 -(CH2)- 이고, R5 는 페닐, 벤질 또는 피리딜이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8 (또는 시클릭 에테르, 예컨대 메틸렌디옥시), -CN, -CO2R9, -NO2 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고; R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴 또는 -(CO)R9 이고; R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 -OR11 이고; R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이고; R10 은 수소 또는 저급 알킬이다.
다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 또는 할로겐이고, R5 는 H, 할로겐, Cl -4 알킬, C1 -4 알콕시, Cl -4 알킬티오, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, -CN, -N02, -NH2 또는 -CO2R11 로 임의 치환된 페닐이다.
다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 이고, R5 는 파라 (4-) 위치에서 H, 할로겐, C1 -4 알킬, Cl -4 알콕시, Cl -4 알킬티오, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, -CN, -NO2, -NH2, 또는 -CO2R11 로 임의 치환된 2-할로-3,5-디메톡시페닐이다.
다른 구현예에서, R1 은 클로로이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 이고, R5 는 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
다른 구현예에서, R1 은 클로로이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 이고, R5 는 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐이다. 또 다른 구현예에서, R5 는 2-아이오도-3,4,5-트리메톡시페닐, 2-플루오로-3,4,5-트리메톡시페닐 또는 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐로부터 선택된다.
적절하고 가능한 경우, 상기 임의의 구현예를 조합할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물:
Figure 112006027003990-PCT00007
또는 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하고, 여기서:
Xl 및 X2 는 동일하거나 상이하고, 각각은 질소 또는 -CR6 이고;
R1 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NR8R10 이고;
R3 은 수소, OH 또는 케토 호변이성질체, -OR8, 할로겐, -CN, 저급 알킬 또는 -C(O)R9 이고;
R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -S02- 또는 -SO2N- 이고;
R6 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -NR8R10, -N3 또는 -C(O)R9 이고;
R5 는 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 지환식, 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -CO2R9, -NO2, 또는 -NR8R1O 으로 임의 치환되고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -(CO)R9 이고;
R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 -OR1l 이고;
R10 은 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이다.
화학식 I 의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 Cl -4 알킬이고; R2 는 NH2 이다.
화학식 I 의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 다른 구현예에서, R4 는 -(CH2)n- 이고, 여기서, n = 0-3 이다.
화학식 I 의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 다른 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 NH2 이고; R4 는 -(CH2)n- 이고, 여기서 n = 0-3 이 다.
화학식 I 의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R2 는 NH2 이고; R4 는 -CH2- 이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IA 의 화합물:
Figure 112006027003990-PCT00008
또는 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하고, 여기서:
X1 및 X2 는 동일하거나 상이하고 각각은 질소 또는 -CR6 기이고;
R1 은 할로겐, -OR8, -SR8, 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NR8R10 이고;
R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2- 또는 -SO2N- 이고;
R5 는 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 지환식, 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -CO2R9, -NO2, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
R6 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -NR8R10, -N3, -CN, -C(O)R9 이고, 또는 R7 과 함께 취해져 카르보닐 (C=O) 을 이루고;
R7 은 수소, 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R6 과 함께 취해져 -C(O) 를 이루고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -(CO)R9 이고;
R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 -OR11 이고;
R10 은 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이다.
화학식 IA 의 화합물, 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 NH2 이다.
화학식 IA 의 화합물, 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R4 는 -(CH2)n- 이고, 여기서 n = 0-3 이다.
화학식 IA 의 화합물, 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 Cl -4 알킬이고; R2 는 NH2 이고; R4 는 -(CH2)n- 이고, 여기서 n = 0-3 이다.
화학식 IA 의 화합물, 이의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염의 한 구현예에서, R1 은 할로겐이고, R2 는 NH2 이고, R4 는 -CH2- 이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 IB 의 화합물:
Figure 112006027003990-PCT00009
또는 이의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하고, 여기서:
R0 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN 및 -NHR8 로부터 선택되고,
R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NHR8 이고;
R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -C(O)OH, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭로 이루어진 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되고, 여기서:
아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고,
R8 및 R10 은 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고,
R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R8 및 R10 은 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
R0 또는 R3 은 -OH 또는 -SH 이고, 본 화합물은 상응하는 (티오)케토 호변이성질체 또는 케토-에놀 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고;
R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S02- 이고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭이고, 여기서,
아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R8 및 R10 은 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고, 여기서, R8 및 R10 은 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
R1l 은 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
R12 는 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 IB 의 화합물, 이의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭기는 모노시클릭 또는 비시클릭이다.
화학식 IB 의 화합물, 이의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 다른 구현예에서, R0 은 수소, 할로겐, -SH, -OH 또는 -CN 이고; R1 은 할로겐이고; R2 는 -NHR8 이고, 여기서, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다.
화학식 IB 의 화합물, 이의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거 울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NHR8 이고, 여기서, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이고; R3 은 수소, 할로겐 또는 OR8, SR8, NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이다.
화학식 IB 의 화합물, 이의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 다른 구현예에서, R0 은 수소, 할로겐 또는 -CN 이고; R2 는 -NHR8 이고, 여기서 R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이고; R4 는 -CH2- 이다.
화학식 IB 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R0 은 수소, 할로겐, -SH, -OH 또는 -CN 이고; R1 은 할로겐이고; R2 는 -NH2 이고; R3 은 수소, 할로겐, -OR8, -SR8, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 퍼할로알킬, 저급 아릴, 또는 저급 헤테로아릴이고, 여기서 R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고; R4 는 -CH2- 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환된다.
화학식 IB 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 개 이상의 치환기를 가지는 페닐이다.
화학식 IB 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고; R2 는 -NH2 이고; R5 는 2 개 이상의 치환기를 갖는 피리딜이다.
화학식 IB 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 2 개 이상의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 이다.
본 발명의 또다른 구현예는 하기 화학식 IC 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
Figure 112006027003990-PCT00010
[식 중:
R0 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN 또는 -NHR8 이고;
R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NH2 이고;
R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S) -, -S(O)- 또는 -S02- 이고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미 노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고;
R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R0 및 R10 은 함께 임의 치환되는 고리밖 이중 결합을 임의로 형성하거나, 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다].
화학식 IC 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐 또는 저급 알킬이고; R4 는 -CHR12- 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환된다.
화학식 IC 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 다른 구현예에서, R0 은 수소 또는 -NHR8 이고, R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고, R10 은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 IC 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R0 은 수소이고; R1 은 할로겐이고; R4 는 -CH2- 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고; R10 은 수소이다.
화학식 IC 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R5 는 페닐, 피리딜 또는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) (각각의 R5 는 2 개 이상의 치환기를 가진다) 이다.
본 발명의 또다른 구현예는 하기 화학식 ID 로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
Figure 112006027003990-PCT00011
[식 중:
R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NH2 이고;
R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -C(O)OH, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되고, 여기서:
아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고,
R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고,
R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S02- 이고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3 및 R10 은 함께 임의 치환되는 고리밖 이중 결합을 형성하거나, 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다].
화학식 ID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R3 은 수소, 할로겐, -OR8, -SR8, -NR8R8, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴, 또는 저급 헤테로아릴이고, 여기서 R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고; R4 는 -CH2- 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고, R10 은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 ID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R4 는 -CH2- 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고; R10 은 수소이다.
화학식 ID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R3 은 수소이고; R4 는 -CH2- 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고; R10 은 수소이다.
화학식 ID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고; R5 는 페닐, 피리딜 또는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) (그 각각은 2 개 이상의 치환기를 가진다) 이다.
본 발명의 또다른 구현예는, 하기 화학식 IE 로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
Figure 112006027003990-PCT00012
[식 중:
R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NH2 이고;
R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -C(O)OH, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되고, 여기서:
아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고,
R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고,
R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S02- 이고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -N02, -NR8R1O, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아 니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3 및 R10 은 함께 임의 치환되는 고리밖 이중 결합을 형성하거나, 고리 원자 가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다].
화학식 IE 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R4 는 -CH2- 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환된다.
화학식 IE 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R5 는 페닐, 피리딜 또는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) (그 각각은 2 개 이상의 치환기를 가진다) 이다.
임의의 상기 구현예는 가능하거나 적절한 경우, 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 IB 의 화합물의 예시적인 종들은 표 1 에 나타낸다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 전구약물은 상기 정의 섹션에서 열거된 것들이지만, 이에 제한되지는 않는다.
B. 화학식 II 의 화합물
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매 화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112006027003990-PCT00013
[식 중:
X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고 각각은 질소 또는 -CR6 이고;
R1 은 할로겐, -OR8, -SR8, 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NR8R10 이고;
R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2-, 또는 -SO2N- 이고;
R6 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -NR8R10, -N3, -CN, 또는 -C(O)R9 이고;
R5 는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리-시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -C02R9, -N02, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -(CO)R9 이고;
R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 -OR11 이고;
R10 은 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이다].
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 NH2 이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 다른 구현예에서, R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3) 이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 NH2 이고; R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3) 이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R2 는 NH2 이고; R4 는 -CH2- 이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R4 는 -(CH2)- 이고; R5 는 페닐, 벤질, 또는 피리딜이고, 이는 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8 (또는 메틸렌디옥시와 같은 시클릭 에테르), -CN, -CO2R9, -NO2, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고; R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴 또는 -(CO)R9 이고; R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 -OR11 이고; R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이고; R1O 은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 또는 할로겐이고, R5 는 H, 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, -CN, -NO2, -NH2 또는 -C02R11 로 임의 치환된 페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 이고, 여기서, R5 는 파라 (4-) 위치에서 H, 할로겐, C1 -4 알킬, C1-4 알콕시, C1 -4 알킬티오, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, -CN, -N02, -NH2, 또는 -C02R11 로 임의 치환된 2-할로-3,5-디메톡시페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 이고, R5 는 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 이고, R5 는 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 이고, R5 는 2-아이오도-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 이고, R5 는 2-플루오로-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 이고, R5 는 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 이고, R5 는 2-아이오도-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 이고, R5 는 2-아이오도-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 H 이고, R5 는 2-플루오로-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 할로이고, R5 는 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로이고, R2 는 NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 할로이고, R5 는 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 할로이고, R5 는 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
화학식 II 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고, R6 은 할로이고, R5 는 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112006027003990-PCT00014
[식 중
R1 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NR8R10 이고;
R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2- 또는 -SO2N- 이고;
R6 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -NR8R10, -N3, -CN 또는 C(O)R9 이고;
R5 는 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 지환식, 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -CO2R9, -NO2, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -(CO)R9 이고;
R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 OR11 이고;
R10 은 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이다].
화학식 IIA 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 NH2 이다.
화학식 IIA 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 다른 구현예에서, R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3) 이다.
화학식 IIA 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 NH2 이고; R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3) 이다.
화학식 IIA 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R2 는 NH2 이고, R4 는 -CH2- 이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIB 의 화합물을 제공한다:
Figure 112006027003990-PCT00015
[식 중
R1 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NR8R10 이고;
R4 는 -(CH2)n- (식 중 n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2- 또는 -SO2N- 이고;
R6 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -NR8R10, -N3, -CN 또는 -C(O)R9 이고;
R5 는 알킬, 아릴, 헤테로방향족, 지환식, 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -C02R9, -N02, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -(CO)R9 이고;
R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 -OR11 이고;
R10 은 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이다].
화학식 IIB 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 -NH2- 이다.
화학식 IIB 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3) 이다.
화학식 IIB 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 NH2 이고; R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3) 이다.
화학식 IIB 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R2 는 -NH2 이고; R4 는 -CH2- 이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIC 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112006027003990-PCT00016
[식 중:
R1 은 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NR8R10 이고;
R4 는 -CHR12- 이고;
R3 은 수소, 할로겐, 또는 -CN 이고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하고,
지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 포스포네이트 및 포스폰산의 군으로부터 선택되고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고;
R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 은 저급 알킬, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
단
R5 가 아릴인 경우, R5 는 유기-금속성 시클로펜타디엔이 아니고;
R5 가 페닐인 경우, 치환기는 3,5 디-할로가 아니고;
R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않고;
R5 가 헤테로시클릭인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않거나 고리 시스템은 4-치환 피롤리딘이 아니다].
또다른 구현예에서, 본 발명은 R4 가 -CH2- 인 화학식 IIC 의 화합물인 하기 화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112006027003990-PCT00017
[식 중:
R1 은 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NR8R10 이고;
R3 은 수소, 할로겐, 또는 -CN 이고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하고,
지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로 알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 포스포네이트 및 포스폰산의 군으로부터 선택되고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고;
R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 은 저급 알킬, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
단
R5 가 아릴인 경우, R5 는 유기-금속성 시클로펜타디엔이 아니고;
R5 가 페닐인 경우, 치환기는 3,5 디-할로가 아니고;
R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않고;
R5 가 헤테로시클릭인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않거나 고리 시스템은 4-치환 피롤리딘이 아니다].
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐 또는 메틸이고; R2 는 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R2 는 -NH2 이고, R3 은 수소이다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R2 는 -NH2 이고; R3 은 수소이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고, 아릴기는 4 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 한다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 갖는 페닐이다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 갖는 피리딜이다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 이다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭기는 모노시클릭 또는 비시클릭이다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐 또는 메틸이고; R2 는 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질 체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R2 는 -NH2 이고, R3 은 수소이다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R2 는 -NH2 이고; R3 은 수소이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고, 아릴기는 4 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 한다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 페닐이다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질 체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 피리딜이다.
화학식 IID 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 이다.
임의의 상기 구현예들은 가능하고 적절한 경우 조합될 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, 하기 화학식 Y 의 화합물 및 하기 화학식 Z 의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하며:
여기서, Y 는 하기 화학식 중 어느 하나로 나타내고:
Figure 112006027003990-PCT00018
Z 는 L1-R4-R5 이다;
[식 중:
L1 은 할로겐, NR8R10, 트리플레이트, 토실레이트, 또는 메실레이트이고;
R4 는 -CHR12- 이고,
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하고,
지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 포스포네이트 및 포스폰산의 군으로부터 선택되고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고;
R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 은 저급 알킬, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
R12 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R21 은 할로겐, 저급 알킬 또는 -OH 이고;
R22 는 -NR8R10 이고;
R23 은 수소, 할로겐, 또는 -CN 이고;
R24 는 -NH2, -NO2 또는 -NO 이고;
R25 는 할로겐 또는 -OH 이고;
R26 은 -C(O)NH2 또는 C(O)OEt 이고;
R27 은 -NH2, -OH 또는 할로겐이고;
단:
R5 가 아릴인 경우, R5 는 유기-금속성 시클로펜타디엔이 아니고;
R5 가 페닐인 경우, 치환기는 3,5 디-할로가 아니고;
R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않고; 또는
R5 가 헤테로시클릭인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않거나 고리 시스템은 4-치환 피롤리딘이 아니다].
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭, 임의로는 모노- 또는 비시클릭이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R4 는 -CH2- 이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, L1 은 -Cl, -Br 또는 NH2 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴기는 4 내지 5 개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, Y 는 치환된 퓨린이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, DMF, THF 및 DMSO 의 군으로부터 선택된 일원을 포함하는 용매 중에서 반응을 실시한다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, DMF 를 함유하는 용매 중에서 반응을 실시한다.
치료 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 화학식 IIC 의 HSP90 의 저해제, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
Figure 112006027003990-PCT00019
[식 중,
R1 은 할로겐, -OR11, -SR11, -NHR8, 수소, 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NR8R10 이고;
R3 은 수소, 할로겐, -N3 , 또는 -CN 이고;
R4 는 -(CHR12)n- (n = 0, 1 또는 2), -C(O)-, -C(S)-, 또는 -S(O)- 이고;
R5 는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고;
R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 은 저급 알킬, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
단:
-R4R5 는 리보오스 또는 그의 유도체, 또는 당 또는 그의 유도체가 아니고;
-R4R5 는 포스포네이트 또는 포스폰산이 아니고, 또는 포스포네이트 또는 포스폰산으로 치환된 기가 아니고;
R4 가 -(CH2)n- (n = 1 또는 2) 인 경우, R4 및 R5 는 에테르 결합을 통해 연결되지 않는다].
본 발명의 방법을 위한 화학식 IIC 의 화합물의 한 구현예에서, R3 은 수소, 할로겐 또는 -CN 이고; R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 포스포네이트 또는 포스폰산으로 임의 치환된다.
본 발명의 방법을 위한 화학식 IIC 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐 또는 메틸이고, R2 는 -NHR8 (R8 은 수소 또는 -C(O)R9 임) 이다.
본 발명의 방법을 위한 화학식 IIC 의 화합물의 또다른 구현예에서, R2 는 -NH2 이고, R3 은 수소이다.
본 발명의 방법을 위한 화학식 IIC 의 화합물의 또다른 구현예에서, R4 는 -CH2- 이다.
본 발명의 방법을 위한 화학식 IIC 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R2 는 -NH2 이고; R3 은 수소이고; R4 는 -CH2- 이고; R5 는 아릴 및 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 모노시클릭 또는 비시클릭이고, 아릴기는 4 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되며, 이 때 헤테로아릴이 2 개의 치환기로 치환되는 경우, 그 두 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 한다.
본 발명의 방법을 위한 화학식 IIC 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 가진 페닐이다.
본 발명의 방법을 위한 화학식 IIC 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 가진 피리딜이다.
본 발명의 방법을 위한 화학식 IIC 의 화합물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 가진 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 이다.
임의의 상기 구현예는 적합하고 적절한 경우 조합가능할 수 있음이 자명하다.
하기 화학식 IIC 를 기반으로 하는 본 발명의 화합물은 표 II 에 기재된 바와 같은 실례가 되는 종류를 가진다. 상기 화합물로서 활용될 수 있는 적합한 전구약물은 이에 제한되는 것은 아니지만 정의 부분에 나열한 것들을 포함한다.
C. 화학식 III 의 화합물
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112006027003990-PCT00020
[식 중,
X1 및 X2 는 동일 또는 상이하며, 각각은 질소 또는 CR6 이고;
R1 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NR8R10 이고;
R3 은 수소, -OH 또는 케토 호변이성질체, -OR8, 할로겐, -CN, 저급 알킬 또는 -C(O)R9 이고;
R4 는 -(CH2)n- (n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2- 또는 -SO2N- 이고;
R5 는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -CO2R9, -NO2 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴 또는 -(CO)R9 이고;
R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 OR11 이고;
R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이고;
R10 은 수소 또는 저급 알킬이다].
화학식 III 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 NH2 이다.
화학식 III 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 한 구현예에서, R4 는 -(CH2)n- (n = 0-3 임) 이다.
화학식 III 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 NH2 이고; R4 는 -(CH2)n- (n = 0-3) 이다.
화학식 III 의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R2 는 NH2 이고, R4 는 -CH2- 이다.
화학식 III 을 기반으로 하는 화합물의 한 구현예는 하기 화학식 IIIA 의 화합물 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
Figure 112006027003990-PCT00021
[식 중,
R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NHR8 이고;
R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -CO2H, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되며, 여기서:
아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고;
R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-2 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -C(O)OH, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 저급 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알 킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류, 및 티오아미드류로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때, R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이고;
R4 는 -CHR12-, -C(O), -C(S), -S(O)-, 또는 -SO2- 이고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류, 및 티오아미드류로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이다;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11이고, R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자이고;
R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
R12 는 수소 또는 저급 알킬이다].
화학식 IIIA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질 체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐 또는 저급 알킬이고; R2 는 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 임) 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이다.
화학식 IIIA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R2 는 -NH2 이고; R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 저급 지환식, 저급 헤테로시클릭으로부터 선택되고, R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고, R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이다.
화학식 IIIA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐 또는 저급 알킬이고; R2 는 -NH2 이고; R4 는 -(CH2)- 이고; R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이다.
화학식 IIIA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R2 는 -NH2 이고; R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -NR8R10 이고, R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이고; R4 는 -CH2- 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이다.
화학식 IIIA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 가진 페닐이다.
화학식 IIIA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 가진 피리딜이다.
화학식 IIIA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질 체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 가진 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 이다.
임의의 상기 구현예는 적합하고 적절한 경우, 조합될 수 있음이 자명하다.
화학식 III 을 기반으로 하는 화합물의 기타 구현예는 하기 화학식 IIIB 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
Figure 112006027003990-PCT00022
[식 중,
R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NHR8 이고;
R4 는 -CHR12-, -C(O), -C(S), -S(O)-, 또는 -SO2- 이고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서,
아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
R5 에서의 상기 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류, 및 티오아미드류로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고, R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이고;
R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R15 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이다].
화학식 IIIB 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R2 는 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 임) 이고; R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고; R9 는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이다.
화학식 IIIB 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐 또는 저급 알킬이고; R2 는 -NHR8 (R8 는 수소 또는 -C(O)R9 임) 이고; R4 는 -CH2- 이고, R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이다.
화학식 IIIB 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 갖는 페닐이다.
화학식 IIIB 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 가진 피리딜이다.
화학식 IIIB 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 는 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 내지 5 개의 치환기를 갖는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 이다.
임의의 상기의 구현예는 적합하고 적절한 경우 조합될 수 있음이 자명하다.
화학식 III 을 기반으로 하는 본 발명의 화합물의 기타 구현예는 하기 화학식 Y 의 화합물 및 하기 화학식 Z 의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다: 여기서
Y 는 하기 화학식 중 임의의 하나로 나타내고:
Figure 112006027003990-PCT00023
Z 는 L1-R4-R5 이다;
[식 중,
L1 은 할로겐, -NR8R10, 트리플레이트, 토실레이트, 또는 메실레이트이고;
R4 는 -(CHR12)-, -C(O), -C(S), -S(O)-, 또는 -SO2-이고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구 아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류, 및 티오아미드류로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고, R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이고;
R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R21 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
R22 는 -NR8R10 이고;
R23 은 수소, -OH 또는 이의 케토 호변이성질체, -OR8, 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 아릴 또는 -C(O)R9 이고;
R24 는 -CHO, -NH2, -NO2 또는 -NO 이고;
R25 는 할로겐 또는 -OH 이고;
R26 은 -C(O)NH2 또는 C(O)OEt 이고;
R27 은 -NH2, -OH 또는 할로겐이다].
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 임의로 모노- 또는 비시클릭이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, L1 은 -Cl, -Br 또는 -NH2 이고; R4 는 -CH2- 이고; R5 는 아릴 또는 헤 테로아릴이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서 Y 는 피라졸로피리미딘이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, 상기 반응은 DMF, THF 및 DMSO 의 군으로부터 선택된 일원을 함유하는 용매 중에서 시행된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, 상기 반응은 DMF 를 함유하는 용매 중에서 실시된다.
임의의 상기의 구현예는 적합하고 적절한 경우 조합될 수 있음이 자명하다.
R2 = -NH2 인 화학식 IIIA 을 기반으로 하는 본 발명의 화합물의 실례가 되는 종류는 표 III 에 기재된다. 상기 화합물에 의해 활용될 수 있는 전구약물은 이에 제한되지는 않지만, 정의 부분에서 나열한 것들을 포함한다.
D. 화학식 IV 의 화합물
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV 의 화합물 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112006027003990-PCT00024
[식 중,
X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고 각각은 질소 또는 CR6 이고;
R1 은 할로겐, -OR8, -SR8, 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NR8R10 이고;
R4 는 -CH2n- (n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2-, 또는 -SO2N- 이고;
R5 는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -CO2R9, -NO2, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴 또는 -(CO)R9 이고;
R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 -OR11 이고; R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이고;
R10 은 수소 또는 저급 알킬이다].
화학식 IV 의 화합물, 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 -NH2 이다.
화학식 IV 의 화합물, 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 -NH2 이고; R4 는 -CH2-, -C(O), -C(S), -SO2- 이다.
화학식 IV 의 화합물, 그의 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 NH2 이고, R4 는 -CH2- 이다.
화학식 IV 의 화합물, 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 NH2 이고, R4 는 -(CH2)n- (n = 0-3) 이다.
화학식 IV 의 화합물, 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물의 한 구현예에서, R4 는 -C(O) 또는 -CH2- 이고; R1 은 할로겐, 저급 알콕시 또는 C1 -4 알킬이고; R2 는 NH2 이다.
화학식 IV 를 기반으로 하는 화합물의 또다른 구현예에는, 하기 화학식 IVA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질 체, 부분입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 있다:
Figure 112006027003990-PCT00025
[식 중,
R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
R2 는 -NHR8 이고;
R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리 디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류, 및 티오아미드류로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이고;
R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고; R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
단, R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않는다].
화학식 IVA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭기는 모노시클릭 또는 비시클릭이다.
화학식 IVA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R2 는 -NHR8 (R8 은 수소 또는 -C(O)R9 임) 이다.
화학식 IVA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NHR8 (R8 은 수소 또는 -C(O)R9 임) 이고; R4 는 저급 알킬이다.
화학식 IVA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에 서, R2 는 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 임) 이고; R4 는 -CH2- 이다.
화학식 IVA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 할로겐이고; R2 는 -NH2 이고, R4 는 -CH2- 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환된다.
화학식 IVA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 3 개 이상의 치환기를 갖는 페닐이다.
화학식 IVA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고 R5 는 2 개 이상의 치환기를 갖는 피리딜이다.
화학식 IVA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에 서, R1 은 클로로 또는 브로모이고, R2 는 -NH2 이고, R5 는 2 개 이상의 치환기를 갖는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 이다.
임의의 상기의 구현예는 적합하고 적절한 경우 조합될 수 있음이 자명하다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 Y 의 화합물 및 하기 화학식 Z 의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다: 여기서
Y 는 하기 화학식 중 임의의 하나로 나타내고:
Figure 112006027003990-PCT00026
Z 는 L1-R4-R5 이다:
[식 중,
L1 은 할로겐, -NR8R10, 트리플레이트, 토실레이트, 또는 메실레이트이고;
R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류, 티오아미드류로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이고;
R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
R9 는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고, 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택된 헤테로원자이고;
R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R21 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
R22 는 -NR8R10 이고;
R24 는 -NH2, -NO2 또는 -NO 이고;
R25 는 할로겐 또는 -OH 이고;
R26 은 -C(O)NH2 또는 C(O)OEt 이고;
R27 은 -NH2, -OH 또는 할로겐이고;
단, R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않는다].
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 한 구현예에서, L1 은 -Cl, -Br 또는 -NH2 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R4 는 -CH2- 이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 임의로 모노- 또는 비시클릭이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, L1 은 -Cl, -Br 또는 -NH2 이고; R4 는 -CH2- 이고; R5 는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, Y 는 트리아졸로피리미딘이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, Y 는 트리아졸이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, Y 는 피리미딘이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, 반응은 DMF, THF 및 DMSO 의 군으로부터 선택된 일원을 함유하는 용매 중에서 실시된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 또다른 구현예에서, 반응은 DMF 를 함유하는 용매 중에 실시된다.
임의의 상기 구현예는 적합하고 적절한 경우 조합될 수 있음이 분명하다.
화학식 IVA 를 기반으로 하는 본 발명의 화합물의 실례가 되는 종류는 표 4 에 기재된다. 이러한 화합물에 의해 활용될 수 있는 전구약물은 이에 제한되지는 않지만, 정의 부분에 나열한 것들을 포함한다.
Figure 112006027003990-PCT00027
Figure 112006027003990-PCT00028
Figure 112006027003990-PCT00029
Figure 112006027003990-PCT00030
Figure 112006027003990-PCT00031
Figure 112006027003990-PCT00032
Figure 112006027003990-PCT00033
Figure 112006027003990-PCT00034
Figure 112006027003990-PCT00035
Figure 112006027003990-PCT00036
Figure 112006027003990-PCT00037
Figure 112006027003990-PCT00038
Figure 112006027003990-PCT00039
Figure 112006027003990-PCT00040
Figure 112006027003990-PCT00041
Figure 112006027003990-PCT00042
Figure 112006027003990-PCT00043
Figure 112006027003990-PCT00044
Figure 112006027003990-PCT00045
Figure 112006027003990-PCT00046
Figure 112006027003990-PCT00047
Figure 112006027003990-PCT00048
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Figure 112006027003990-PCT00050
Figure 112006027003990-PCT00051
Figure 112006027003990-PCT00052
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Figure 112006027003990-PCT00055
Figure 112006027003990-PCT00056
Figure 112006027003990-PCT00057
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Figure 112006027003990-PCT00061
Figure 112006027003990-PCT00062
Figure 112006027003990-PCT00063
Figure 112006027003990-PCT00064
Figure 112006027003990-PCT00065
Figure 112006027003990-PCT00066
Figure 112006027003990-PCT00067
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Figure 112006027003990-PCT00070
Figure 112006027003990-PCT00071
Figure 112006027003990-PCT00072
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Figure 112006027003990-PCT00075
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Figure 112006027003990-PCT00104
Figure 112006027003990-PCT00105
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Figure 112006027003990-PCT00123
Figure 112006027003990-PCT00124
Figure 112006027003990-PCT00125
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III . 본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물의 합성은 예를 들어, Montgomery, J. Med . Pharm . Chem ., 1962, 5, 15-24; Sircar, U.S. Patent 4,772,606, 1988; Sircar, U.S. Patent 4,748,177, 1988; Hans, U.S. Patent 5,110,818, 1992; Gillespie, PCT 공개 번호 WO 02/055521; Matsuda, JP 10025294 A2, 1998; Hans, U.S. Patent 5,110,818, 1992 및 U.S. 공개 번호 US 2003/0078413 에 기재된 것들을 포함하여, 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 여러 구현예의 합성이 예증된다. 공정은 기타 아속 (亞屬) 에 대해 적용된다.
A. 화학식 I 의 화합물 및 관련된 유사체의 합성
본 발명의 화학식 I 의 화합물 및 관련된 유사체는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 예증적으로는, 피롤로피리미딘의 합성 방법은 반응식 1 에 약술되고, 하기 3 부분으로 이루어진다: (1) 피리딘, 피리미딘, 피롤, 또는 시클릭이 아닌 전구체로부터 출발하는 비시클릭 시스템의 구축
(2) R5-R4-기의 추가, 및 (3) 고리 시스템의 추가 정교화.
중요하게는, 당업자는 사건들의 순서가 반드시 (1)-(2)-(3) 일 필요는 없고, 이러한 사건들은 교환가능하지만, 해당 지점에 특이적인 작용기와 시약 사이에 비상용성이 없음을 인지할 것이다.
Figure 112006027003990-PCT00173
또한, 화학식 1, 4, 5, 및 I 의 출발 물질 또는 중간체가 그림 1 에서 제시되는 바와 같이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 두가지 모든 형태가 본 발명 에서 가리지 않고 사용된다.
Figure 112006027003990-PCT00174
1. 피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
1.1. 피리미딘으로부터 출발하는 피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
화학식 4 의 화합물을 반응식 2 에 약술한 바와 같이 피리미딘으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어:
Figure 112006027003990-PCT00175
방법 1.1.1
화학식 4 의 화합물은 화학식 6 에서와 같이 가능하게는 보호되는, 알데히드 또는 케톤의 분자내 고리화에 의해 제조할 수 있다 (J. Davoll, J. Chem . Soc . 1960, 131; J. A. Montgomery, J. Chem . Soc. 1967, 665; G. Cristalli, J. Med . Chem. 1988, 31, 390; T. Miwa, J. Org . Chem. 1993, 58, 1696; D.M. Williams, J. Chem. Soc ., Perkin Trans 1, 1997, 1171 참조).
방법 1.1.2
화학식 4 의 화합물 (식 중 R3 은 H 이고, R6 은 Cl 이고, R7 은 NH2 임) 은 화학식 7 의 화합물 (식 중 R 은 할로겐 또는 이탈기임) 을 암모니아로 처리하여 제조할 수 있다. 유사하게는, 화학식 I 의 화합물 (식 중 R3 은 H 이고, R1 은 Cl 이고, R2 는 NH2 임) 은 화학식 7 의 화합물 (식 중 R 은 할로겐 또는 이탈기임) 을 K2CO3, Cs2CO3, i-PrNEt2 와 같은 염기의 존재 하에 환류 하에서 부탄올 중의 R5-R4-NH2 를 처리하여 제조할 수 있다. (A.B. Reitz J. Med . Chem . 1994, 37, 3561). 화학식 7 의 화합물을 [G.W. Craig J. Prakt . Chem . 2000, 342, 504 및 M. Semonsky Coll . Czech . Chem . Commun . 1980, 45, 3583] 에 교시된 바와 같이 차례로 제조할 수 있다.
방법 1.1.3
화학식 4 의 화합물은 화학식 8 (식 중 X 는 할로겐임) 의 α-할로케톤을 암모니아 또는 그의 합성 대등체로 처리하여 수득할 수 있다.
방법 1.1.4
화학식 4 의 화합물 (식 중 R0 은 메틸임) 은 화학식 9 의 알켄을 연계식 Pd-매개 분자내 고리화/이중-결합 이동시켜 수득할 수 있다 (S.E. Watson, Synth . Commun. 1998, 28, 3885).
방법 1.1.5
화학식 4 의 화합물 (식 중 R3 은 H 임) 은 화학식 10 (식 중 Z 는 예를 들어 토실-, 또는 EtCOO2- 와 같은 전자-끌기 기임) 의 알킨을 Pd-매개 분자내 고리화시켜 수득할 수 있다.
방법 1.1.6
화학식 4 의 화합물 (식 중 R3 은 AcO- 임) 은 화학식 11 의 전구체를 분자내 프리델-크래프트 (Friedel-Craft) 아실화시켜 수득할 수 있다 (E. D. Edstrom, J. Org . Chem. 1993, 58, 403).
방법 1.1.7
화학식 4 의 화합물 (식 중 R0 은 H 이고, R6 은 OH 이고, R7 은 NH2 임) 은 화학식 12 의 화합물을 화학식 R3-CHX-CHO 의 α-할로알데히드로 처리하여 제조할 수 있다. D.M. Williams, J. Chem . Soc ., Perkin Trans 1, 1997, 1171; C. J. Barnett, Org . Proc . Res . Devop . 1999, 3, 184; A. Gangjee, J. Med . Chem. 2001, 44, 1993 참조.
방법 1.1.8
화학식 4 의 화합물 (식 중 R6 은 OH 이고, R7 은 NH2 임) 은 화학식 13 의 화합물을 화학식 R3-CHO 의 알데히드로 처리하여 수득할 수 있다. A. Gangjee, J. Med . Chem. 2003, 46, 591; E. C. Taylor, Heterocycles 1996, 43, 323 참조.
1.2 : 피롤로부터 출발한 피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
화학식 4 의 화합물은 또한 화학식 2 의 피롤로부터 제조할 수 있다. 6-원 고리가 형성될 수 있는 다양한 방법이 있다 (예를 들어, R.J. Bontems, J. Med . Chem, 1990, 33, 2174 및 그의 참조). 예를 들어:
Figure 112006027003990-PCT00176
화학식 2 의 화합물 (식 중 R13 은 -CN 이고, R14 는 R-NH-CR7=N- 임) 은 고리화 및 재배열되어 화학식 4 의 화합물 (식 중 R6 은 R-NH- 임) 을 산출할 수 있다. E.C. Taylor, J. Am . Chem . Soc. 1965, 87, 1995 참조.
화학식 2 의 화합물 (식 중 R13 은 -CN 이고, R14 는 -NH2 임) 을 티오우레아, 구아니딘, 또는 클로로포름아미딘으로 처리하여 화학식 4 의 화합물 (식 중 R6 은 -NH2 이고, R7 은 -NH2 임) 을 산출할 수 있다. H. Kosaku, Heterocycles, 2001, 55, 2279; A. Gangjee, US Patent 5,939,420 (1999) 참조.
화학식 2 의 화합물 (식 중 R13 은 -CN 이고, R14 는 -NH2 임) 을 포름아미딘 아세테이트로 처리하여, 화학식 4 의 화합물 (식 중 R6 은 -NH2 이고, R7 은 H 임) 을 산출할 수 있다 (J.A. Montgomery, J. Chem . Soc . 1967, 665). DMF-DMA, 또는 (EtO)3CH 와 같은 오르토에스테르로 처리 후, 암모니아로 처리하여 동일한 전환을 달성할 수 있다. E.C. Taylor, J. Am . Chem . Soc, 1965, 87, 1995 참조.
화학식 2 의 화합물 (식 중 R13 은 -CN 이고, R14 는 -NH2 임) 을 포름산으로 처리하여 화학식 4 의 화합물 (식 중 R6 은 -OH 이고, R7 은 H 임) 을 산출할 수 있다 (K. A. M. El-Bayouki, J. Chem . Res . Miniprint, 1995, 1901).
화학식 2 의 화합물 (식 중 R13 은 -CO2NH2 이고, R14 는 -NH2 임) 을 Vilsmeyer-Haack 조건 (DMF/POCl3) 하에서 처리하여 화학식 4 의 화합물 (식 중 R6 은 OH 또는 Cl 이고, R7 은 H 임) 을 산출할 수 있다. K. A. M. El-Bayouki, J. Chem. Res . Miniprint, 1995, 1901 참조.
화학식 2 의 화합물 (식 중 R13 은 -CONH2 이고, R14 는 -NH2 임) 을 CS2 또는 EtOCS2K 로 처리하여 화학식 4 의 화합물 (식 중 R6 은 -OH 이고, R7 은 -SH 임) 을 산출할 수 있다. S. M. Bennett, J. Med . Chem. 1990, 33, 2162 참조.
1.3. 시클릭이 아닌 전구체로부터 출발한 피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
화학식 14 의 화합물을 반응식 4 에서 약술한 시클릭이 아닌 전구체로부터 제조할 수 있다 (T. Miwa, J. Med . Chem. 1991, 34, 555).
Figure 112006027003990-PCT00177
2. - R 4 - R 5 단편의 혼입
2.1. 화학식 4 의 화합물의 알킬화
화학식 4 의 화합물은 K2CO3, NaH, Cs2CO3, DBU 등과 같은 염기의 존재하에서, NaI, KI, (Bu)3NI 등과 같은 촉매의 존재/부재 하에, 그리고 DMF, THF, DMSO 등 과 같은 극성 용매 중에서, L1-R4-R5 (여기서 L1 은 이탈기임) 와 같은 친전자체를 사용하여 알킬화시킬 수 있다. 반응식 5 참조. 이탈기는 예를 들어 할로겐, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 트리페닐포스포늄 (미츠노부 (Mitsunobu) 조건, 예를 들어 PPh3/DEAD 하에서 생성됨) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. Kasibhatla, PCT 공개 번호 WO 03/037860 참조.
Figure 112006027003990-PCT00178
2.2. 친전자체 L1-R4-R5 (여기서 L1 은 이탈기임) 의 제조
2.2.1. 벤질 유형 친전자체의 합성
Figure 112006027003990-PCT00179
친전자체는 치환된 벤젠 유도체로부터 문헌 [Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 제 4 판; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH, New York 참조] 에 보고된 다양한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어 상응하는 벤조산 또는 벤즈알데히드의 환원 후, 할로겐화에 의해 L1 이 Br 인 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 벤질 유도체는 또한 벤질계 산화 또는 벤질계 할로겐화에 의해 제조할 수 있다. 벤질 고리의 추가 변형은 피롤로[2,3-d]피리미딘 알킬화 단계 전 또는 후에 수행할 수 있다.
2.2.2. 피리딜 메틸 유형 친전자체의 합성
Figure 112006027003990-PCT00180
상기 화합물은 하기 문헌에 보고된 많은 방법으로부터 제조할 수 있다.
Morisawa, J. Med . Chem. 1974, 17, 1083; Klaus, W., J. Med . Chem. 1992, 35, 438; Abramovitch, R.A.; Smith, E.M. "Pyridine-1-oxide in Pyridine and its Derivatives," in The Chemistry of Heterocyclic Compounds; Weissberger, A., Taylor, E.C., Eds.; John Wiley, New York, 1974, Pt. 2, pp 1-261; Jeromin, G. E., Chem . Ber . 1987, 120, 649. Blanz, E.J., J. Med . Chem. 1970, 13, 1124; Smith, Kline and French, EP 출원 EP 0184322, 1986; Abblard, J., Bull . Soc . Chim. Fr. 1972, 2466; Fisher, B.E., The Structure of Isomaltol. J. Org Chem. 1964, 29, 776. De Cat, A., Bull . Soc . Chim . Belg. 1965, 74, 270; Looker, J.H., J. Org . Chem. 1979, 44, 3407. Ackerman, J.F. Ph.D. Dissertation, University of Notre Dame, June, 1949. 이러한 방법은 퀴놀린, 및 이소퀴놀린 유형 화합물의 합성에 적용할 수 있다.
2.3. 친핵성 치환에 의한 -R4-R5 단편의 혼입.
일부 경우에서, -R4-R5 기는 비시클릭 피롤로[2,3-d]피리미딘 비시클릭 고리가 구축되기 전에 추가될 수 있고, 이는 하기에서 더욱 상세히 다뤄진다 (단락 4, 반응식 8 및 9). 이러한 경우에서, -R4-R5 기는 NH2-R4-R5 를 이용하여 방향족 친핵성 치환에 의해 추가될 수 있다. 화합물 NH2-R4-R5 는 압력 용기내에서 20-160 ℃ 의 온도에서 L1-R4-R5 를 암모니아로 처리하여 수득된다. 상응하는 아민 (식 중 L1 은 -NH2 임) 은, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트, 메실레이트 등과 같은 화합물 (식 중 L1 은 이탈기임) 로부터, 암모니아를 사용하거나, 또는 나트륨 아지드를 사용한 후에 수소화에 의해 다양한 방법으로 제조할 수 있다.
3. 고리 시스템의 추가 정교화
3.1. R0 의 작용기 상호전환
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R0 은 임) 은 tert-부탄올/아세트산 혼합물 중의 피리디늄 트리브로마이드 또는 중합체에 지지된 피리디늄 트리브로마이드를 사용한 후, 아연 환원에 의해 화학식 I 의 화합물 (식 중 R0 는 -OH 임) 로 산화될 수 있다. C. Liang, US Patent 6,610,688 (2000); L. Sun, Bioorg . Med . Chem Lett., 2002, 12, 2153 참조.
화학식 I 의 화합물 (식 중 R0 은 H 임) 을 만니히 조건 (HCHO + HNRR') 하에서 처리하여 화학식 IA 의 화합물 (식 중 R0 은 -CH-NRR' 임) 을 산출할 수 있다. F. Seela, Synthesis, 1997, 1067 참조.
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R0 은 H 임) 을 리튬화시키고, 친전자체 (예를 들어, I2, ArCHO) 로 처리하여 화학식 IA 의 화합물 (식 중 R0 은, 예를 들어 -I 또는 -CH(OH)Ar 임) 을 산출할 수 있다. E. Bisagni, Tetrahedron, 1983, 39, 1777; T, Sakamoto, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2919; T. Sakamoto, J. Chem . Soc., Perkin Trans 1, 1996, 459 참조.
3.2. R1 의 작용기 상호전환
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R1 은 OH 임) 을 표준 조건 POCl3, POBr3 등을 사용하여, Et3N, N,N-디메틸아닐린, (i-Pr)2NEt 등과 같은 염기와 함께/없이, BnEt3N+Cl- 와 같은 촉매와 함께/없이, CH3CN, CH2Cl2 등과 같은 극성 용매 중에서 할라이드로 전환될 수 있다. 관련된 방법은 SOCl2/DMF (M.J. Robins, Can . J. Chem. 1973, 12, 3161), PPh3/CCl4 (L. De Napoli, J. Chem . Soc . Perkin Trans 1, 1994, 923), HMPT/CCl4 또는 HMPT/NBS (E. A. Veliz, Tetrahedron Lett, 2000, 41, 1695) 또는 PPh3/I2 (X. Lin, Org . Letters, 2000, 2, 3497) 를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R1 은 -NH2 임) 은 니트로실화제 (NaN02/H+, NOBF4, RONO) 및 할로겐 공여체 (BF4 -, CuX2, SbX3 여기서 X 는 할로겐임) 에 의한 Balz-Schiemann (F) 또는 Sandmeyer 반응 (Cl, Br, I) 에 의해 할라이드로 전환될 수 있다.
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R1 은 알킬임) 은 화학식 4 의 화합물 (식 중 R1 은 할로겐 및 트리알킬 알루미늄 또는 디알킬 아연임) 로부터 제조할 수 있다 (A. Holy, J. Med . Chem. 1999, 42, 2064).
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R1 은 할라이드임) 을 표준 시약, 예를 들어 NH3, NaOH, 티오우레아, R80-, R8S- 으로, 촉매 (예를 들어 Pd, Ni, Cu, 루이스 산, H+) 와 함께 또는 촉매 없이 화합물 (식 중 R1 은 -NH2, -OH, -SH, -OR8, -SR8 임) 로 전환할 수 있다 (예를 들어, B.G. Ugarkar, J. Med . Chem. 2000, 43, 2883-2893 및 2894-2905).
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R1 은 할로겐 또는 기타 이탈기임) 을 암모니아로 처리하여 화학식 IA 의 화합물 (식 중 R1 은 -NH2 임) 을 산출할 수 있다 (F. Seela, Liebigs . Ann . Chem. 1985, 315).
3.3. R2 의 작용기 상호전환
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R2 는 -NH2 임) 은, 예를 들어 아미드 (Ac2O, PivCl), 카르바메이트 (tBoc)2O) 또는 아미딘 (DMF-DMA) 으로서 일시적으로 보호될 수 있다.
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R2 는 -NH2 임) 은 니트로실화제 (NaNO2/H+, NOBF4, RONO) 및 할로겐 공여체 (BF4-, CuX2, SbX3) 에 의한 Balz-Schiemann (F) 또는 Sandmeyer 반응 (Cl, Br, I) 에 의해 할라이드로 전환될 수 있다.
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R2 는 할라이드임) 은 표준 시약, 예를 들어 NH3, NaOH, 티오우레아, R80-, R8S- 으로, 촉매 (예를 들어 Pd, Ni, Cu, 루이스 산, H+) 와 함께 또는 촉매 없이 화합물 (식 중 R2 는 -NH2, -OH, -SH, -OR8, -SR8 임) 로 전환될 수 있다.
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R2 는 -SH 임) 은 할라이드 (Br2) 로 전환될 수 있다. 그들은 또한 산화되고 (예를 들어, H202), 암모니아로 처리하여 -NH2 기를 제공할 수 있다 (S.M. Bennett, J. Med . Chem. 1990, 33, 2162).
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R2 는 술피드, 예를 들어, MeS- 임) 은 술폰, 예를 들어 MeS02 - 로 전환될 수 있고, 친핵체, 예를 들어 NH3 또는 NH2-NH2, N3-, CN- 으로 치환될 수 있다.
3.4. R3 의 작용기 상호전환
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R3 은 H 임) 은 할로겐화될 수 있고 (J.F. Gerster, J. Chem . Soc. 1969, 207), Pd-촉매화 반응 ((a) Sonogashira 커플링: E.C. Taylor et al, Tetrahedron, 1992, 48, 8089; (b) 카르복실화: J. W. Pawlik, J. Heterocycl . Chem. 1992, 29, 1357; (c) Suzuki 커플링: T. Y. I Wu, Org . Lett., 2003, 5, 3587) 또는 친핵체의 첨가 (예를 들어 히드라진, B. M. Lynch, Can. J. Chem. 1988, 66, 420) 에 의해서 추가로 작용화될 수 있다.
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R3 은 -CHO 임) 을 Bayer-Villiger 산화에 적용시켜 화학식 IA 의 화합물 (식 중 R3 은 -O-CHO 임) 을 산출할 수 있다. 후자의 화합물을 R3 이 -OH 가 되도록 가수분해할 수 있다 (A.S. Bourlot, E. Desarbre, J.Y. Merour Synthesis 1994, 411).
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R3 은 H 임) 을 만니히 조건 (HCHO + HNRR') 하에서 처리하여 화학식 IA 의 화합물 (식 중 R3 은 -CH-NRR' 임) 을 산출할 수 있다 (F. Seela, Synthesis, 1997, 1067).
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R3 은 -CH2-NBn2 임) 을 만니히 반응에 의해 수득하고 화학식 NH2-Ar 의 아닐린으로 추가로 처리하여 화학식 IA 의 화합물 (식 중 R3 은 -CH2-NH-Ar 임) 을 산출할 수 있다 (D. C. Miller, J. Med . Chem. 2002, 45, 90).
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R3 은 Br 임) 을 BuLi 로 금속염화 (metallate) 하고, MeI 와 같은 친전자체로 처리하여 화학식 IA 의 화합물 (식 중 R3 은 메틸임) 을 산출할 수 있다. 화학식 IA 의 화합물 (식 중 R1 은 -Cl 이고, R3 은 -Br 임) 은 R3 에서 선택적 금속염화를 겪을 수 있다 (J.S. Pudlo, J. Med . Chem. 1990, 33, 1984).
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R0 은 -OH 이고, R3 은 H 임) 은 모노알킬화 또 는 비스-알킬화되어 화학식 ID 의 화합물 (식 중 R1 은 알킬기임) 을 수득할 수 있다. 알킬화는 KHMDS, LHMDS, LDA 등과 같은 염기의 존재하에서, NaI, KI, (Bu)3NI 등과 같은 촉매의 존재/부재 하에, THF, DMSO 등과 같은 극성 용매 중에서 L1-R3 (식 중 L1 은 이탈기임) 과 같은 친전자체를 사용하여 행할 수 있다. 이탈기는 예를 들어, 할로겐, 트리플레이트, 토실레이트 또는 메실레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112006027003990-PCT00181
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R0 은 H 이고, R3 은 H 임) 은 아세토니트릴/물과 같은 2성분 용매 중의 루테늄 테트록시드와 같은 산화제로, 화학식 16/IE 의 화합물로 산화될 수 있다 (G.W. Gribble Org . Prep . Proced . Int. 2001, 33(6), 615).
화학식 IA 의 화합물 (식 중 R0 은 -OH 이고, R3 은 H 임) 은 코발트 (III) 촉매의 존재하에서 이산화셀레늄 또는 산소와 같은 산화제로, 화학식 IC 의 화합물 (식 중 R3 은 옥소기임) 로 산화될 수 있다 (SeO2 산화: Romeo Helv . Chim . Acta. 1955, 38, 463, 465. 산소 산화: A. Inada Heterocycles 1982, 19, 2139).
3.5. R5 의 추가 정교화
R5 (특히 아릴 또는 헤테로아릴일 경우) 는 예를 들어 할로겐화, 니트로화, 할로겐의 팔라듐 커플링, 프리델-크래프트 알킬화/아실화 등에 의해 필요한 대로 추가로 변형될 수 있거나, 또는 이러한 변형은 알킬화 전에 수행할 수 있다, Jerry March, Advanced Organic Chemistry 참조. 헤테로방향족 고리는 또한 CH2Cl2, CHCl3, CF3COOH 등과 같은 극성 용매 중에서, H2O2, O3, MCPBA 등과 같은 다양한 산화제를 사용하여 그들의 상응하는 N-산화물로 산화될 수 있다. Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 제 4 판, 제 19 장 참조. 변형의 예를 반응식 7 에 제시한다.
Figure 112006027003990-PCT00182
4. 사건의 순서 변경
상기 언급한 바와 같이, 사건 (1) 비시클릭 시스템의 합성 (2) R5-R4- 부분의 추가, 및 (3) 고리 시스템의 추가 정교화는 반드시 순서 (1)-(2)-(3) 으로 행할 필요는 없고, 상이한 순서로 진행하는 것이 이로울 수도 있다.
방법 4.1.
반응식 8 은 사건의 순서가 (1)-(2)-(3) 이 아니고, (2)-(1)-(3) 인 합성을 제시한다. 우선 R5 를 방향족 친핵성 치환을 통해 추가한 다음, 비시클릭 시스템을 구축하고, 마지막으로 정교화시킨다.
Figure 112006027003990-PCT00183
방법 4.1.1
화학식 18 의 화합물 (식 중 R1 은 Cl 이고, R2 는 NH2 임) 은 화학식 17 의 화합물을 K2CO3, Cs2CO3 또는 iPrNEt2 와 같은 염기의 존재 하에 환류 하에서 부탄올 중의 R5-R4-NH2 로 처리하여 제조할 수 있다 (A.B. Reitz J. Med . Chem. 1994, 37, 3561).
방법 4.1.2
화학식 19 의 화합물 (식 중 R1 은 Cl 이고, R2 는 NH2 임) 은 브롬, N-브로모숙신이미드, 아이오드 또는 N-아이오도숙신이미드와 같은 할로겐화 시약, 및 아세트산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 산의 존재하에 클로로포름 또는 디클로로에탄 중의 화학식 18 의 화합물을 환류하여 제조할 수 있다 (A.P. Phillips J. Am . Chem. Soc. 1952, 74, 3922).
방법 4.1.3
화학식 20 의 화합물 (식 중 R1 은 Cl 이고, R2 는 NH2 임) 은 화학식 19 의 화합물을 Sonogashira 조건하에서 트리메틸실릴아세틸렌으로 커플링한 후, 디클로로헥실보란을 사용하는 수소화붕소첨가 및 수산화나트륨의 존재하에서 과산화수소를 사용하는 산화에 의해 제조할 수 있다 (Sonogashira 커플링: E. C. Taylor Tetrahedron, 1992, 48, 8089. 수소화붕소첨가/산화: G. Zweifel J. Am . Chem . Soc. 1976, 98, 3184).
방법 4.1.4
화학식 21 의 화합물 (식 중 R1 은 Cl 이고, R2 는 NH2 임) 은 THF, DME 또는 디옥산과 같은 극성 비양자성 용매 중의 화학식 20 의 화합물을, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 메실 클로라이드 또는 알킬 클로로포르메이트, 및 iPrNEt2 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 가열시켜 제조할 수 있다. 그것은 또한 화학식 20 의 화합물을 DCC/HOBt, DCC/DMAP 또는 EDCI/HOBt 와 같은 커플링 시약으로 처리하여 제조할 수 있다 (R. C. Larock Comprehensive Organic Transformations 제 2 판, p1870).
방법 4.2
다시, 상기 언급한 바와 같이, 사건 (1) 비시클릭 시스템의 합성 (2) R5-R4- 부분의 추가, 및 (3) 고리 시스템의 추가 정교화는 반드시 순서 (1)-(2)-(3) 으로 행할 필요는 없고, 상이한 순서로 진행하는 것이 이로울 수도 있다. 예증 목적으로, 반응식 9 는 사건의 순서가 (1)-(2)-(3) 이 아니고, (2)-(1)-(3) 인 추정 합성을 제시한다. 우선 R5 를 방향족 친핵성 치환을 통해 추가한 다음, 비시클릭 시스템을 구축하고, 마지막으로 정교화시킨다.
Figure 112006027003990-PCT00184
방법 4.3
예증 목적으로, 반응식 10 은 사건의 순서가 (1)-(2)-(3) 이 아니고, (1)-(3)-(2)-(3) 인 추정 합성을 제시한다. 우선 비시클릭 고리를 구축한 다음, 정교화시키고, 그 다음 R4-R5- 부분을 추가하고, 마지막으로 비시클릭 고리 시스템을 추가로 정교화시킨다 (탈보호화).
Figure 112006027003990-PCT00185
또한, R5 가 예를 들어 피리딘인 경우, 알킬화 전 또는 후에 N-산화물로 전환될 수 있다.
B. 화학식 II 의 화합물 ( 이미다졸로피리딘 및 아미노퓨린 ) 및 관련된 유사체의 합성
화학식 II 의 화합물은 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 아미노퓨린 (화학식 IIC & IID) 의 합성을 위한 일반적 방법을 반응식 11 에 약술한다. 화학식 II 의 화합물의 기타 일원도 또한 이 과정에 따라 합성할 수 있다. 기타 방법이 또한 사용될 수 있다고 해석된다.
Figure 112006027003990-PCT00186
화학식 2, 또는/및 4 의 출발 물질 또는 중간체가 그림 4 에서 제시되는 바와 같이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 두가지 모든 형태가 본 발명에서 가리지 않고 사용된다.
Figure 112006027003990-PCT00187
1. 방법 1: 퓨린으로부터:
화학식 IIC 의 화합물 (반응식 12 참조) 을 시판되는 출발 헤테로사이클로부터 합성할 수 있고, 예를 들어 화학식 2 의 화합물 (식 중 R6 은 -Cl, -Br 또는 -OH 이고, R7 은 -NH2 이고, R8 은 -H 임) 은 Aldrich, AlfaAesar 등으로부터 시판된다. 따라서, 화학식 2 는 K2CO3, NaH, Cs2CO3, DBU 등과 같은 염기의 존재하에서, NaI, KI, (Bu)3NI 등과 같은 할라이드의 존재/부재 하에, DMF, THF, DMSO 등과 같은 극성 용매 중에서, L1-R4-R5 (식 중 -L1 은 이탈기임) 와 같은 친전자체를 사용하여 알킬 화시킬 수 있다.
Figure 112006027003990-PCT00188
이탈기는 예를 들어, 할로겐, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. Kasibhatla, PCT 공개 번호 WO 03/037860 참조. 화학식 I 의 화합물 (식 중 R1 은 -OH 임) 은 Et3N, N,N-디에틸아닐린, (i-pr)2NEt 등과 같은 염기의 존재/부재 하에, CH3CN, CH2Cl2 등과 같은 극성 용매 중의 표준 조건 POCl3, POBr3 등을 사용하여 할라이드로 전환될 수 있다.
화학식 IIC 의 화합물 (식 중 R1 은 -OR11, -SR11, 또는 -NHR8 이고, 여기서 R11 은 알킬이고, R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고, 여기서 R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 식 중 R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임) 은, 화학식 IIC 의 화합물 (식 중 R1 은 할로겐임) 을 K2CO3 또는 NaH 와 같은 염기 및 DMF 또는 THF 와 같은 극성 용매의 존재하에서 HOR11, HSR11 또는 NH2R8 과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 IIC 의 화합물 (식 중 R8 은 -C(O)R9 임) 은 R1 이 히드록실인 경우 간단한 아실화에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IIC 의 화합물 (식 중 R1 은 알킬임) 은 화학식 II 의 화합물 (식 중 R1 은 할로겐 및 트리알킬 알루미늄 또는 디알킬 아연임) 로부터 제조될 수 있다 (Holy, J. Med . Chem . 1999, 42, 2064 참조).
R5 (특히 아릴 또는 헤테로아릴일 경우) 는 예를 들어 할로겐화, 니트로화, 할로겐의 팔라듐 커플링, 프리델-크래프트 알킬화/아실화 등에 의해 필요한 대로 추가로 변형될 수 있거나, 또는 이러한 변형은 알킬화 전에 수행할 수 있다, Jerry March, Advanced Organic Chemistry 참조. 헤테로방향족 고리는 또한 CH2Cl2, CHCl3, CF3COOH 등과 같은 극성 용매 중에서 H2O2, O3, MCPBA 등과 같은 다양한 산화제를 사용하여 그들의 상응하는 N-산화물로 산화될 수 있다. Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 제 4 판, 제 19 장 참조.
화학식 IIC 의 화합물 (식 중 R3 은 할로겐임) 은 DMF, 물과 같은 극성 용매, 또는 적합한 완충 용액 중에서 Br2, NBS, NCS, NIS 등과 같은 할로겐화제를 사용하여 화학식 1 또는 2 로부터 제조할 수 있다. Herdewijn, J. Med . Chem. 1995, 38, 3838 참조. 대안적으로는, 화학식 2 의 화합물 (식 중 R8 은 아이오도임) 은 또한 문헌 예를 들어 [Burger, J. Org . Chem. 2000, 65, 7825] 에서 공지 된 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 필요한 대로 추가로 변형될 수 있다; 예를 들어 식 중 R3 이 -N3 또는 -CN 인 경우, NaN3, LiN3 등과 같은 아지드 또는 KCN 또는 NaCN 과 같은 시안화물과 DMF, DMSO 등과 같은 극성 용매 중에서 반응. Halbfinger, J. Med . Chem. 1999, 42, 1625; Jacobson, J. Med . Chem. 1999, 42, 5325 참조.
2. 방법 2: 피리미딘으로부터
화학식 IIC 의 화합물은 또한 화학식 5 의 치환된 피리미딘으로부터 제조할 수 있다 (반응식 13 참조). 따라서, 화학식 5 (식 중 R16 은 수소 또는 -NO2 임) 의 시판되는 화합물 (R16 = -NO2 화합물의 제조를 위해 J. Chem . Soc. 1962, 4186 참조) 을 Et3N, (i-pr)2NEt 등과 같은 유기 염기의 존재하에서 EtOH, BuOH 등과 같은 용매 중의 NH2-R4-R5 와 반응시킨 후,
Figure 112006027003990-PCT00189
아질산을 사용하는 니트로소화 반응 (R16 = -H 인 경우) 후, 화학식 6 (R16 = -NO 또는 -NO2) 의 나트륨 디티오나이트 또는 Zn/HCOOH 등과의 환원에 의해 화학식 6 의 화합물 (식 중 R16 은 -NH2 임) 을 산출한다. [J. Chem . Soc. 1963, 4186; Sircar, U.S. Patent 4,748,177, 1988; 및 Dang, WO 98/39344] 에 기재된 바와 같이 트리에틸오르토포르메이트, 포름산, 시아노겐브로마이드 등과 같은 표준 조건을 사용하는 화학식 6 (식 중 R16 은 -NH2 임) 의 축합 후, POCl3 과의 반응에 의해서 화학식 II 의 화합물을 산출한다, 반응식 13. 이러한 화학식 IIC 의 화합물은 필요한 대로 추가로 변형될 수 있다.
유사하게는, 화학식 IIC 의 화합물은 또한 화학식 7, 2-아미노-4,6-디클로로 피리미딘으로부터 합성될 수 있다 (반응식 14 참조). Et3N, (ipr)2Net 등과 같은 유기 염기의 존재 하에서, EtOH, BuOH 등과 같은 용매 중의 NH2-R4-R5 와 화학식 7 을 반응시킨 후, HCl 수용액 중의 4-클로로아닐린 및 NaNO2 로부터 제조된 디아조늄염과의 반응에 의해 화학식 8 (식 중 R16 은 아조-(4-클로로벤젠) 임) 의 화합물을 산출한다.
Figure 112006027003990-PCT00190
아세트산 중의 아연으로 아조 화합물을 환원시켜 화학식 8 의 화합물 (식 중 R16 은 -NH2 임) 을 산출한다 (Meier, U.S. Patent 5,204,353 (1993) 참조). [J. Chem . Soc. 1963, 4186; Sircar, U.S. Patent 4,748,177, 1988, 및 Dang, WO 98/39344] 에 기재된 바와 같이 트리에틸오르토포르메이트, 포름산, 시아노겐브로마이드 등과 같은 표준 조건을 사용하여 이러한 화합물을 축합시킨 후, POCl3 과의 반응에 의해서, 화학식 IIC 의 화합물을 산출한다, 반응식 14. 이러한 화학식 IIC 의 화합물은 필요한 대로 추가로 변형될 수 있다.
마찬가지로, 화학식 8 의 화합물 (식 중 R16 은 NH2 임) 은 [Daluge, U.S. Patent 5,917,042 (1999)] 에 기재된 바와 같이 시판되는 2,5-디아미노-4,6-디히드록시 피리미딘으로부터 제조할 수 있다, 반응식 15 참조.
Figure 112006027003990-PCT00191
3. 방법 3: 이미다졸로부터
화학식 IIC 의 화합물은 또한 반응식 6 에 나타낸 바와 같이 치환된 이미다졸로부터 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 4 (식 중, R14 는 NH2, R13 은 C(O)NH2 이며 R15 는 H 임) 의 화합물은 L1-R4-R5 (식 중, L1 은 이탈기이다. 이탈기는, 예를 들어, 할로겐, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다) 와 같은 친전자체를 사용하여 DMF, THF, DMSO 등과 같은 극성 용매 중, KOH, NaOH, K2C03, NaH, Cs2CO3, DBU 등과 같은 염기의 존재 하에서 NaI, KI, (Bu)3NI 등과 같은 할라이드의 존재 또는 부재 중에 알킬화시켜 화학식 10 의 화합물을 제공한다. [Alhede, J. Org . Chem ., 1991, 2139] 의 문헌 및 그에 인용된 참조에 보고된 다양한 방법을 사용하여 고리 닫힘을 수행하여, 화학식 II (식 중, R1 은 OH 임) 의 구아닌을 제공할 수 있다. 이러한 화합물은 이전에 기술된 바와 같이 POCl3 를 사용하여 화학식 II (식 중, R1 은 Cl 임) 의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112006027003990-PCT00192
유리하게는, 이러한 단계는 화학식 11 을 통해 반응식 16 에 나타난 바와 같이 역전될 수 있다. 대안적으로, [Chowdhury, J. Med . Chem. 1999, 42, 4300] 에 기 술된 바와 같이, 화학식 4 (식 중, R14 는 -OH 또는 할라이드이며, R13 은 -C(O)OEt 이고 R15 는 -H 임) 로부터 구아디닌 히드로클로라이드와 반응시켜 이러한 2-아미노피리미딘 고리를 또한 구축할 수 있다.
친전자체 L l - R 4 - R 5 (식 중, L l 은 이탈기임 ) 및 친핵체 NH 2 - R 4 - R 5 의 제조.
벤질 유형 친전자체의 합성:
벤질 유형 친전자체 (상기 그림 2) 는 문헌 (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH, New York 참조) 에 보고된 다양한 방법을 사용하여 상기 섹션 III.A.2.2.1 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, L1 이 -Br 인 것은, 벤조산 또는 알데히드 유도체의 환원 후, 할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 벤질 유도체는 또한 벤질계 산화 또는 벤질계 할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 벤질 고리의 추가적인 변형은, 암모니아를 사용하여, L1 이 -NH2 인 상응하는 아민을, L1 이 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트, 메실레이트 등과 같은 이탈기인 화합물로부터 제조될 수 있기 전 또는 후에 수행될 수 있다.
피리딜 메틸 유형 친전자체의 합성:
피리딜 메틸 유형 친전자체는 섹션 III.A.2.2.2 에서 확인된 것을 포함하는, 문헌에 보고된 다양한 방법으로부터 제조될 수 있다.
피리딜 고리의 추가적인 변형은 퓨린 알킬화 후에 수행될 수 있다 (반응식 16 참조).
Figure 112006027003990-PCT00193
D. 화학식 III 의 화합물의 합성 ( 피라졸로피리미딘 및 관련 유사체)
본 발명의 화합물은 예를 들어, Gillespie, PCT 공개 번호 WO 02/055082; Dempcy, US 공개 번호 US 2003/0078413 Al 에 기술된 것을 포함한, 종래 기술에 공지된 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 화학식 III, IIIA 및 IIIB 의 화합물의 합성을 위해, 일반적인 방법이 반응식 17 에 나타나 있으며 세 부분으로 이루어져 있다: (1) 피리딘 또는 피라졸 중 어느 하나로부터 시작하여, 비시클릭 시스템을 구축함, (2) -R4-R5 기를 부착함, 및 (3) 추가로 고리 시스템을 정교화시킴.
중요하게는, 당업자는 사건의 순서가 반드시 (1)-(2)-(3) 이 아니어도 되며, 시약 및 이 경우에 특이적인 작용기 간에 비상용성이 없는 경우, 이러한 사건은 서로 교환될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
반응식 17
또한, 화학식 1, 2, 3 또는 4 의 출발 물질 및 중간체는 그림 5 에 나타난 바와 같은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 두 형태 모두가 본 출원에 가리지 않고 사용된다.
Figure 112006027003990-PCT00194
1. 피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성
1.1 피리미딘으로부터 출발하는 피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성
Figure 112006027003990-PCT00195
화학식 3 의 화합물은 반응식 18 에 나타낸 바와 같이 피리미딘으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어:
방법 1.1.1
화학식 3 의 화합물 (R6 은 -Cl, R7 은 -NH2, R3 은 -H 임) 은 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-카르브알데히드 (화학식 1) 를 히드라진으로 처리하여 쉽게 제조된다 (F. Seela, Heterocycles 1985, 23, 2521 ; F. Seela, Helv . Chim . Acta 1986, 69, 1602; 및 R. O. Dempcy, WO 03/022859 참조).
방법 1.1.2
화학식 3 의 화합물 (식 중, R6 은 Cl, R7 이 NH2 이며 R3 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 은 이전에 보고되지 않았다. 이들은 하기의 두 단계로 화학식 1 의 화합물을 화학식 5 의 화합물로 전환하여 제조될 수 있다: i) 카르보닐기로의 친핵성 첨가; 및 ii) 수득되는 알코올의 산화. 이후의 단계에서, 화학식 5 의 화합물을, 히드라진 또는 그의 동등물과의 반응에 의해 화학식 3 의 화합물로 전환한다.
방법 1.1.3
화학식 3 (식 중, R3 은 NH2 임) 의 화합물은 화학식 6 의 니트릴을 히드라진으로 처리하여 수득될 수 있다 (A. M. El-Reedy, Phosph , Sulf , Silic, 1989, 42, 231 참조).
화학식 3 (식 중, R3 은 OH 임) 의 화합물은 화학식 6 의 니트릴을 히드라진으로 처리한 후 가수분해에 의해 수득될 수 있다 (Ciba, UK 특허 884,151 (1961) 참조).
방법 1.1.4
화학식 3 (식 중, R3 은 OH 임) 의 화합물은 화학식 7 의 산, 에스테르, 또는 활성 에스테르 (또는 그의 동등물) 를 히드라진으로 처리하여 수득될 수 있다 (Ciba, UK 특허 884,151 (1961) 참조).
1.2 피라졸로부터 출발하는 피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성
화학식 3 의 화합물은 또한 화학식 2 의 피라졸로부터 제조될 수 있다 (반응식 19). 6-원 고리가 형성될 수 있는 다양한 방법이 있다 (예를 들어, R. J. Bontems, J. Med . Chem, 1990, 33, 2174 및 그의 참조). 예를 들어:
Figure 112006027003990-PCT00196
화학식 2 (식 중, R13 은 -CONH2 이며 R14 는 NH2 임) 의 화합물은 Ph-CO-NCS 로 처리되어 화학식 3 (식 중, R6 은 OH 이며 R7 은 NH2 임) 의 화합물을 제공할 수 있다 (F. Babin, J. Heterocycl . Chem. 1983, 20, 1169).
화학식 2 (식 중, R13 은 -CN 이며 Rl4 는 NH2 임) 의 화합물은 티오우레아 또는 구아니딘으로 처리하여 화학식 3 (식 중, R6 은 NH2 이며 R7 은 NH2 임) 의 화합물을 수득할 수 있다 (H. Kosaku, Heterocycles, 2001, 55, 2279).
화학식 2 (Rl3 은 -CONH2 이며 R14 는 NH2 임) 의 화합물을 CS2 또는 EtOCS2K 로 처리하여 화학식 3 (R6 은 OH 이며 R7 은 SH 임) 의 화합물을 수득할 수 있다 (S. M. Bennett, J. Med . Chem. 1990, 33, 2162).
2. - R 4 - R 4 조각의 혼입
2.1 화학식 3 의 화합물의 알킬화
화학식 3 의 화합물은 L1-R4-R5 (식 중, L1 은 이탈기임) 와 같은 친전자체를 사용하여 DMF, THF, DMSO 등과 같은 극성 용매 중, K2C03, NaH, Cs2CO3, DBU 등과 같은 염기의 존재 하에서 NaI, KI, (Bu)3NI 등과 같은 축매의 존재 또는 부재 중에 알킬화될 수 있다 (반응식 20 참조). 이탈기는, 예를 들어, 할로겐, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 트리페닐포스포늄 (미츠노부 조건 예를 들어, PPh3/DEAD 하에서 생성됨) 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다 (Kasibhatla, WO 03/037860 참조).
Figure 112006027003990-PCT00197
2.2. 친전자체 L1-R4-R5 (식 중, L1 은 이탈기임) 및 친핵체 NH2-R4-R5 의 제조
2.2.1. 벤질 유형 친전자체의 합성:
벤질 유형 친전자체 (상기 그림 2). L1 이 NH2 인 상응하는 아민은 다양 한 방법, 예를 들어, L1 이 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트, 메실레이트 등과 같은 이탈기인 화합물로부터, 암모니아를 사용하여, 또는 나트륨 아지드로, 이후 수소화에 의해 제조될 수 있다.
2.2.2. 피리딜 메틸 유형 친전자체의 합성:
피리딜 메틸 유형 친전자체 (상기 그림 3) 는 섹션 III.A.2.2.2 에 확인된 것을 포함하여, 문헌에 보고된 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
3. 고리 시스템의 추가적인 정교화
3.1. R1 의 작용기 상호전환
화학식 IIIA (식 중, Rl 은 -OH 임) 의 화합물은 CH3CN, CH2Cl2 등과 같은 극성 용매 중, Et3N, N,N-디메틸아닐린, (i-Pr)2NEt 등과 같은 염기의 존재/부재 하에서 BnEt3N+Cl- 와 같은 촉매의 존재/부재 하에 표준 조건 (POCl3, POBr3 등) 을 사용하여 할라이드로 전환될 수 있다. 관련된 방법은 SOCl2/DMF (M. J. Robins, Can. J. Chem . 1973, 12, 3161), PPh3/CCl4 (L. De Napoli, J. Chem . Soc . Perkin Trans 1, 1994, 923), HMPT/CCl4 또는 HMPT/NBS (E. A. Veliz, Tetrahedron Lett, 2000, 41, 1695) 또는 PPh3/I2 (X. Lin, Org. Letters, 2000, 2, 3497) 를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 IIIA (식 중, Rl 은 -NH2 임) 의 화합물은 니트로실화제 (예를 들어, NaNO2/H+, NOBF4, RONO) 및 할로겐 공여체 (예를 들어, BF4 -, CuX2, SbX3 (식 중, X 는 할로겐임)) 에 의해 Balz-Schiemann (F) 또는 Sandmeyer 반응 (Cl, Br, I) 에 의해 할라이드로 전환된다.
화학식 IIIA (식 중, Rl 은 알킬임) 의 화합물은 화학식 3 (식 중, Rl 은 할로겐임) 의 화합물 및 트리알킬 암루미늄 또는 디알킬 아연으로부터 제조될 수 있다 (A. Holy, J. Med . Chem. 1999, 42, 2064).
R1 이 할라이드인 화학식 IIIA 의 화합물은 촉매 (예를 들어, Pd, Ni, Cu, 루이스산, H+) 의 존재 또는 부재 하에서 표준 시약, 예를 들어, NH3, NaOH, 티오우레아, RO-, RS- 로, R1 이 -NH2, -OH, -SH, -OR, -SR 인 화합물로 전환될 수 있다 (식 중, R 은 저급 알킬임).
3.2. R2 의 작용기 상호전환
화학식 IIIA (식 중, R2 는 -NH2 임) 의 화합물은, 예를 들어, 아미드 (Ac2O, PivCl, (tBoc)20) 또는 포름아미딘 (DMF-DMA) 으로서 일시적으로 보호될 수 있다.
화학식 IIIA (식 중, R2 는 -NH2 임) 의 화합물은 니트로실화제 (예를 들어, NaNO2/H+, NOBF4, RONO) 및 할로겐 공여체 (예를 들어, BF4 -, CuX2, SbX3 (식 중, X 는 할로겐임)) 에 의해 Balz-Schiemann (F) 또는 Sandmeyer 반응 (Cl, Br, I) 에 의해 할라이드로 전환될 수 있다.
R2 가 할라이드인 화학식 IIIA 의 화합물은 촉매 (예를 들어, Pd, Ni, Cu, 루이스산, H+) 의 존재 또는 부재 하에서 표준 시약, 예를 들어, NH3, NaOH, 티오우레아, R8O-, R8S- 로, R2 가 -NH2, -OH, -SH, -OR8, -SR8 인 화합물로 전환될 수 있다.
R2 가 -SH 인 화학식 I 의 화합물은 할라이드 (Br2) 로 전환될 수 있다. 그들은 또한 산화되고 (예를 들어, H2O2) 암모니아로 처리되어 -NH2 기를 제공할 수 있다 (S. M. Bennett, J. Med . Chem. 1990, 33, 2162).
R2 가 술피드 (예를 들어, MeS-) 인 화학식 IIIA 의 화합물은 술폰 (예를 들어, MeSO2-) 으로 전환되고, 친핵체 (예를 들어, NH3 또는 NH2-NH2, N3-, CN-) 로 치환될 수 있다.
3.3. R3 의 작용기 상호전환:
R3 이 H 인 화학식 IIIA 의 화합물은 R3 이 할로겐 (NCS, NBS, NIS, Br2, ICl, I2/KOH) 인 화학식 IIIA 의 화합물로 전환될 수 있다 (F. Seela et al, Helv . Chim. Acta 1999, 82, 105 참조).
R3 이 할로겐인 화학식 IIIA 의 화합물은 Pd-촉매 반응 ((a) Sonogashira 커플링: E. C. Taylor et al , Tetrahedron, 1992, 48, 8089. (b) 카르복시화: J. W. Pawlik, J. Heterocycl . Chem. 1992, 29, 1357 (c) Suzuki 커플링: T. Y. I Wu, Org. Lett., 2003, 5, 3587) 또는 친핵체의 첨가 (예를 들어, 히드라진, B. M. Lynch, Can . J. Clam. 1988, 66, 420) 에 의해 작용화될 수 있다.
R3 이 할라이드인 화학식 I 의 화합물은 촉매 (예를 들어, Pd, Ni, Cu, 루이스산, H+) 의 존재 또는 부재 하에서 표준 시약, 예를 들어, NH3, NaOH, 티오우레아, R8O-, R8S- 로, R3 이 -NH2, -OH, -SH, -OR8, -SR8 인 화합물로 전환될 수 있다.
R3 이 MeO 인 화학식 IIIA 의 화합물은 탈메틸화되어 R3 이 OH 인 화학식 IIIA 의 화합물을 제공할 수 있다 (J. D. Anderson, J. Heterocycl . Chem., 1990 27, 439).
3.4. R5 의 추가적인 정교화:
R5 는 특히 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 필요에 따라, 예를 들어, 할로겐 화, 니트로화, 할로겐의 팔라듐 커플링, 프리델-크래프트 알킬화/아실화 등에 의해 추가로 개질되거나 이러한 변형은 또한 알킬화의 전에 수행될 수 있다 (Jerry March, Advanced Organic Chemistry 참조). 헤테로방향족 고리는 또한 CH2Cl2, CHCl3, CF3COOH 등 과 같은 극성 용매 중, H2O2, O3, MCPBA 등과 같이 다양한 산화제를 사용하여 그의 상응하는 N-옥시드로 산화될 수 있다. [Jerry March, Advanced Organic Chemistry , 4판, 19 장 참조]. 변형의 예는 반응식 21 에 제안된다.
Figure 112006027003990-PCT00198
4. 사건의 순서의 순열
상기에 언급된 바와 같이, 사건 (1) 비시클릭 시스템의 합성 (2) R5-R4- 부분의 첨가, 및 (3) 고리 시스템의 추가적인 정교화는 반드시 (1)-(2)-(3) 의 순서로 일어나지 않아도 되며, 다른 순서로 수행하는 것이 유익할 수도 있다.
예시의 목적으로, 반응식 6 은 사건의 순서가 (1)-(2)-(3) 이 아니라, (1)-(3)-(2) 인 추정적 합성을 나타낸다.
첫째로, 비시클릭 시스템을 제조한 후, 정교화시키고, 마지막으로 R5 가 알킬화를 통해 부착된다.
Figure 112006027003990-PCT00199
예시의 목적으로, 반응식 23 은 사건의 순서가 (1)-(2)-(3) 이 아니라, (2)-(1)-(3) 인 추정적 합성을 나타낸다. 첫째로, R5 기가 방향족 친핵성 치환을 통해 피리미딘에 부착된 후, 비시클릭 고리 시스템을 구축하고, 마지막으로 일련의 작용기 상호전환이 화학식 IIIA 의 화합물을 생성한다.
Figure 112006027003990-PCT00200
또한, R5 가 예를 들어 피리딘이면, 이는 알킬화 전 또는 후에 N-옥시드로 전환될 수 있다.
E. 화학식 IV 의 화합물 ( 트리아졸로피리미딘 및 관련된 유사체) 의 합성
본 발명의 화학식 IV 및 IVA 의 화합물 (반응식 24 참조) 은, 예를 들어, Parkanyi, J. Heterocyc . Chem., l990, 27(5), 1409-13; Beauchamp, 미국 특허 4,714,701, 1987; Meier, 미국 특허 5,204,353, 1993. Gillespie, WO 02/055083; Peterson, J. Med . Chem ., 1990, 33(4), 1214-19 에 기술된 것을 포함하여, 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적인 합성 방법은 반응식 1 에 약술되어 있고 하기 3부분으로 이루어진다: (1) 피리미딘 또는 1,2,3-트리아졸 중 어느 하나로부터 출발하여, 비시클릭 시스템을 구축함, (2) R5-R4- 기를 부착함, 및 (3) 고리 시스템을 추가로 정교화시킴.
중요하게는, 당업자는 사건의 순서가 반드시 (1)-(2)-(3) 이 아니어도 되며, 시약 및 이 경우에 특이적인 작용기 간에 비상용성이 없는 경우, 이러한 사건은 서로 교환될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
Figure 112006027003990-PCT00201
예를 들어, 화학식 1,2 또는/및 4 의 출발 물질 및/또는 중간체는 호변이성질체로 존재할 수 있으며, 두 형태 모두 본 명세서에 가리지 않고 기술되어 있다.
1. 피리미딘으로부터의 화학식 IV 의 화합물의 합성
1.1 방법 1
화학식 IVA 의 화합물은 화학식 1 (식 중, R9 는 -OH 또는 할로겐, R10 은 아미노 또는 보호된 아미노 또는 아미노로 전환될 수 있는 임의의 기, 예컨대 SMe, R11 은 H 또는 -NO2, R12 는 -Cl 임 (반응식 25 참조)) 의 시판되는 치환 피리미딘 화합물로부터 과잉의 할로겐화제 예컨대 POCl3, 옥살릴 클로라이드 또는 PCl5, 및 제형제 예컨대 DMF 로 처리하여 화학식 IVA (식 중, R9 는 할로겐이며, R12 는 할로겐임) 의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있고, 이후, Et3N, (i-pr)2NEt 등과 같은 유기 염기의 존재 하에서 EtOH, tBuOH 등과 같은 용매 중, NH2-R4-R5 와 같은 친핵체로 할로겐 치환하여 화학식 2 의 화합물을 제공한다.
화학식 2 (식 중, R11 은 -NO2 임) 는 이어서 아연 및 포름산 또는 나트륨 디티오나이트로 환원되어 화학식 2 (식 중, R11 은 -NH2 임) 의 화합물을 제공할 수 있다 (Dempcy, 미국 공개 번호 2003/0078413 Al 참조). 화학식 IVA 의 화합물은 이어서 HCl 과 같은 무기산 중 NaNO2 와 같은 알칼리 금속 니트라이트로 디아조화시킨 후, 그 자리에서 고리화에 의해 제조될 수 있다. Beauchamp, 미국 특허 4,714,701; Meier, 미국 특허 5,204,353 참조. 화학식 IVA 의 이러한 화합물은 필요에 따라 추가로 개질될 수 있다.
Figure 112006027003990-PCT00202
화학식 2 (식 중, R11 은 H 임) 는 HCl 과 같은 무기산 중 NaNO2 및 4-클로로아닐린으로부터 제조된 4-클로로아닐린 디아조늄염과 같은 디아조늄염으로 처리되어 피리미딘 5-아조- 유사체를 제공할 수 있으며, 이는 EtOH/AcOH (1:1) 용액 중, 아연말 (zinc dust) 로 환원되어 화학식 2 (식 중, Rll 은 -NH2 임) 의 화합물을 제공할 수 있다 (Meier, 미국 특허 5,204,353 참조).
1.2 방법 2
Figure 112006027003990-PCT00203
또한, 화학식 IVA 의 화합물은 상기 방법 1 에 기재된 디아조화 방법에 따라 화학식 1 (R9 는 -OH 또는 할로겐, Rl0 은 아미노 또는 보호된 아미노 또는 아미노로 전환될 수 있는 임의의 기, 예컨대 SMe, Rll & R12 는 -NH2 임 (반응식 26 참조)) 의 시판되는 치환 디아미노 피리미딘 화합물로부터 화학식 4 의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다. 화학식 4 는 L1-R4-R5 (식 중, L1 은 이탈기임) 와 같은 친전자체를 사용하여 DMF, THF, DMSO 등과 같은 극성 용매 중, K2C03, NaH, Cs2CO3, DBU 등과 같은 염기의 존재 하에서 NaI, KI, (Bu)3NI 등과 같은 할라이드의 존재 또 는 부재 중에 알킬화될 수 있다. 이탈기는, 예를 들어, 할로겐, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. Kasibhatla, PCT WO 03/037860 참조. 화학식 I 의 화합물은 Ll-R4-R5 (식 중, L1 은 히드록실임) 를 사용하여 미츠노부 알킬화 조건을 사용하여 화학식 D 의 화합물로부터 제조될 수도 있다. [Kozai, Chem . Pharm . Bull., 1999, 47(4), 574-575] 참조.
2. 트리아졸로부터의 화학식 IV 의 화합물의 합성
화학식 IVA 의 화합물은 또한 반응식 27 에 나타낸 치환 트리아졸로부터 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 3 의 화합물 (식 중, Rl4 는 -NH2, Rl3 은 -C(O)NH2 및 R15 는 H 임) (시판됨) 은 L1-R4-R5 (식 중, L1 은 이탈기이다. 이탈기는, 예를 들어, 할로겐, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다) 와 같은 친전자체를 사용하여 DMF, THF, DMSO 등과 같은 극성 용매 중, KOH, NaOH, K2C03, NaH, Cs2CO3, DBU 등과 같은 염기의 존재 하에서 NaI, KI, (Bu)3NI 등과 같은 할라이드의 존재 또는 부재 중에 알킬화되어 화학식 6 의 화합물을 제공한다. [Alhede, J. Org . Chem ., 1991, 2139] 의 문헌 및 그에 인용된 참조에 보고된 다양한 방법을 사용하여 고리 닫힘을 달성하여 화학식 I (식 중, R1 은 OH 임) 의 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 상기에 기술된 바와 같이 POCl3 를 사용하여 화학식 I (R1 은 -Cl 임) 의 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, [Chowdhury, J. Med . Chem. 1999, 42, 4300] 에 기술된 바와 같이, 구아니딘 히드로클로라이드와 반응시켜 화학식 3 (식 중, R14 는 -OH 또는 할라이드이며, R13 은 -C(O)OEt 임) 으로부터 구축할 수도 있다.
Figure 112006027003990-PCT00204
3. 친전자체 L 1 - R 4 - R 5 (식 중, L 1 은 이탈기임 ) 및 친핵체 NH 2 - R 4 - R 5 의 제조
벤질 유형 친전자체 (상기 그림 2) 는 섹션 III.A.2.2.1 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
피리딜 메틸 유형 친전자체의 합성:
피리딘 메틸 유형 친전자체 (상기 그림 3) 는 섹션 III.A.2.2.2 에 확인된 것을 포함하는 문헌에 보고된 여러 방법으로부터 제조될 수 있다.
화합물 R4-R5-NH2 는 암모니아를 사용하여 R4-R5-L1 (식 중, L1 은 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트, 메실레이트 등과 같은 이탈기임) 을 압력 용기 중 20~160℃ 의 온도에서 암모니아로, 또는 나트륨 아지드로, 이어서 수소화하여 수득될 수 있다.
4. 고리 시스템의 추가적인 정교화
이러한 변형은 존재하는 작용기의 비상용성에 따라 임의의 단계에서 수행될 수 있다.
4.1. R 1 의 작용기 상호전환
화학식 IVA (식 중, R1 은 -OH 임) 의 화합물은 CH3CN, CH2Cl2 등과 같은 극성 용매 중, Et3N, N,N-디메틸아닐린, (i-Pr)2NEt 등과 같은 염기의 존재/부재 하에서 BnEt3N+Cl- 와 같은 촉매의 존재/부재 하에 표준 조건 (POCl3, POBr3 등) 을 사용하여 할라이드로 전환될 수 있다. 관련된 방법은 SOCl2/DMF (M. J. Robins, Can. J. Chem . 1973, 12, 3161), PPh3/CCl4 (L. De Napoli, J. Chem . Soc . Perkin Trans 1, 1994, 923), HMPT/CCl4 또는 HMPT/NBS (E. A. Veliz, Tetrahedron Lett, 2000, 41, 1695) 또는 PPh3/I2 (X. Lin, Org. Letters, 2000, 2, 3497) 를 포함하 나, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 IVA (식 중, Rl 은 -NH2 임) 의 화합물은 니트로실화제 (예를 들어, NaNO2/H+, NOBF4, RONO) 및 할로겐 공여체 (BF4 -, CuX2, SbX3) 에 의해 Balz-Schiemann (F) 또는 Sandmeyer 반응 (Cl, Br, I) 에 의해 할라이드로 전환될 수 있다.
화학식 IVA (식 중, Rl 은 알킬임) 의 화합물은 화학식 4 (식 중, Rl 은 할로겐임) 의 화합물 및 트리알킬 암루미늄 또는 디알킬 아연으로부터 제조될 수 있다 (A. Holy, J. Med . Chem. 1999, 42, 2064).
R1 이 할라이드인 화학식 IVA 의 화합물은 촉매 (예를 들어, Pd, Ni, Cu, 루이스산, H+) 의 존재 또는 부재 하에서 표준 시약, 예를 들어, NH3, NaOH, 티오우레아, R8O-, R8S- 로, R1 이 -NH2, -OH, -SH, -OR8, -SR8 인 화합물로 전환될 수 있다 (예를 들어, B.G. Ugarkar, J. Med . Chem . 2000, 43, 2883~2893 및 2894~2905).
화학식 IVA (식 중, R1 은 할로겐 또는 또다른 이탈기임) 의 화합물을 암모니아로 처리하여 R1 이 NH2 인 화학식 IVA 의 화합물을 제공할 수 있다 (F. Seela, Liebigs. Ann . Chem. 1985, 315).
4.2. R 2 의 작용기 상호전환
화학식 IVA (R2 는 -NH2 임) 의 화합물은 예를 들어 아미드 (Ac20, PivCl), 카르바메이트 (tBoc)2O) 또는 아미딘 (DMF-DMA) 으로, 일시적으로 보호될 수 있다.
화학식 IVA (식 중, R2 은 -NH2 임) 의 화합물은 니트로실화제 (예를 들어, NaNO2/H+, NOBF4, RONO) 및 할로겐 공여체 (BF4 -, CuX2, SbX3 (식 중, X 는 할로겐임)) 에 의해 Balz-Schiemann (F) 또는 Sandmeyer 반응 (Cl, Br, I) 에 의해 할라이드로 전환될 수 있다.
R2 가 할라이드인 화학식 IVA 의 화합물은 촉매 (예를 들어, Pd, Ni, Cu, 루이스산, H+) 의 존재 또는 부재 하에서 표준 시약, 예를 들어, NH3, NaOH, 티오우레아, R8O-, R8S- 로, R2 가 -NH2, -OH, -SH, -OR8, -SR8 인 화합물로 전환될 수 있다.
R2 가 -SH 인 화학식 IVA 의 화합물은 할라이드 (Br2) 로 전환될 수 있다. 그들을 또한 산화시키고 (예를 들어, H2O2) 암모니아로 처리하여 NH2 기를 제공할 수 있다 (S. M. Bennett, J. Med . Chem. 1990, 33, 2162).
R2 가 술피드 (예를 들어, MeS-) 인 화학식 IVA 의 화합물은 술폰 (예를 들 어, MeSO2 -) 로 전환되고, 친핵체 (예를 들어, NH3 또는 NH2-NH2, N3 -, CN-) 로 치환될 수 있다.
4.3. R 5 의 추가적인 정교화
R5 는 특히 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 필요에 따라, 예를 들어, 할로겐화, 니트로화, 할로겐의 팔라듐 커플링, 프리델-크래프트 알킬화/아실화 등에 의해 추가로 변형될 수 있거나 이러한 변형은 또한 알킬화의 전에 수행될 수 있다 (Jerry March, Advanced Organic Chemistry 참조). 헤테로방향족 고리는 또한 CH2Cl2, CHCl3, CF3COOH 등과 같은 극성 용매 중 H202, 03, MCPBA 등과 같은 다양한 산화제를 사용하여 그의 상응하는 N-옥시드로 산화될 수 있다. [Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, Chapter 19] 참조. 변형의 예는 반응식 28 에 나타나 있다.
또한, R5 가 예를 들어 피리딘인 경우, 이는 알킬화 전 또는 후에 N-옥시드로 전환될 수 있다.
Figure 112006027003990-PCT00205
IV . 약학적 조성물, 투약, 및 투여 방법
본 발명은 HSP90-의존성인 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 헤테로시클릭, 특히 화학식 A, I-IV 의 피라졸로피리미딘 및 그의 관련 유사체, 및 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용되는 염 및 전구약물의 임상적 사용에 관한 것이다. 예를 들어, 염증성 질환류, 감염증류, 자가면역성 질환류, 발작, 허혈, 심장 장애, 신경 장애류, 섬유조직생성 장애류, 증식성 장애류, 종양류, 백혈병류, 신생물류, 암류, 암종류, 대사성 질환류 및 악성 질환과 같은 장애. 섬유조직생성 장애는 경피증, 다발성 근염, 전신성 낭창, 류머티스성 관절염, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신염 및 폐 섬유증을 포함하나 그에 한정되지는 않는다.
본 발명은 상기 측면 및 구현예 중 어느 하나의, 화학식 A, I~IV 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물 및 하나 이상의 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 나타낸다.
예를 들어, [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, (current edition), Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, PA] 에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 방법에 사용될 수 있는 제형 및 투여 기법은, 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 방법에 이용된 화합물은 표준 약제 업무 (standard pharmaceutical practice) 에 따라, 약학적 조성물 중 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다. 상기 화합물은 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 이는 혈관내, 근육내, 복막내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 치료적 또는 약학적 조성물은 치료가 필요한 부위에 국부적으로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어, 수술 중 국부 주입, 국소적 적용, 예를 들어, 크림, 연고, 주사, 카테터, 또는 임플란트에 의해 달성될 수 있으나, 그에 제한되지는 않으며, 상기 임플란트는, 예를 들어, 섬유 또는 시알라스틱 막 (sialastic membrane) 과 같은 막을 포함하는 젤라틴성, 다공성 또는 비다공성 물질을 포함한다. 또한 종양 또는 신생물성 또는 예비-신생물성 조직의 부위 (또는 이전의 부위) 에서의 직접 주입에 의해서 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 운반체, 예를 들어 리포솜 (예를 들어, Langer, Science 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Bernstein and Fidler, Ed. , Liss, N. Y., pp. 353-365, 1989 참조) 중 전달될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물 및 약학적 조성물은 또한 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 구현예에서는, 펌프가 사용될 수 있다 (Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al. Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al. N. Engl . J. Med . 1989, 321, (574) 참조). 부가적으로, 제어 방출 시스템이 치료 표적에 근접하게 놓일 수 있다 (Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 1984, 2, 115-138 참조).
본 발명의 방법에 사용되는 약학적 조성물은 또한 경구용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키제, 마름모꼴 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로 활성 성분을 함유할 수 있다. 경구용 목적의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 섬세하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미료, 향미료, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 포함할 수 있다. 정제는 활성 성분과 함께 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 크로스카멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 약물의 맛을 차폐하기 위해, 또는 위장관 내 흡수 및 붕해를 지연시켜 보다 긴 시간 동안 지속되는 작용을 제공하기 위해, 공지된 기법으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 수용성 맛 차폐 물질, 또는 에틸 셀룰로오스, 또는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트와 같은 시간 지연 물질이 적절하게 사용될 수 있다.
경구용 제형은 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로, 또는 활성 성분이 폴리에틸렌글리콜과 같은 수용성 담체, 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검이고; 분산 또는 습윤제는 자연-발생적 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세타놀, 또는 헥시톨 및 지방산 유래의 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 헥시톨 무수물 및 지방산 유래의 부분 에스테르와 에틸렌 옥 시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물유, 예를 들어 아라키스드 오일, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 광유 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기 언급된 것들, 및 향미제가 입에 맞는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 항-산화제 예컨대 부틸화된 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기에서 언급된 것들로서 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 항-산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물 및 약학적 조성물 또한 수-중-유 에멀션의 형태로 있을 수 있다. 유성상은 식물유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제는 자연-발생적 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴, 및 헥시톨 무수물 및 지방산 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀션은 또한 감미제, 향미제, 방부제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 그러한 제형물은 또한 완화제, 방부제, 향미제 및 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사 수용액의 형태로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 운반체 및 용매 중에, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다.
멸균 주사 제제는 또한 활성 성분이 유성상 내에 용해된 멸균 주사 수-중-유 마이크로에멀션일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 우선 대두유 및 레시틴의 혼합물 내에 용해될 수 있다. 다음, 오일 용액은 물 및 글리세롤 혼합물 내로 도입되고, 가공되어, 마이크로에멀션을 형성한다.
주사 용액 또는 마이크로에멀션은 국소 일시 주사에 의해 환자의 혈류 내로 도입될 수 있다. 대안적으로, 본 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방법으로 용액 또는 마이크로에멀션을 투여하는 것이 유익할 수 있다. 상기 일정 농도를 유지하기 위해, 지속적인 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다. 상기 장 치의 예는 Deltec CADD-PLUSTM 모델 5400 정맥내 펌프이다.
약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여용 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지의 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비-독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 임의의 자극성이 적은 고정 오일이 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은, 상온에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-흥분유발 부형제가 있는 저해제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소화된 식물유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 함유하는, 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 국소 적용은 구강 세척액 및 가글을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 적합한 비강내 운반체 및 전달 장치의 국소 사용을 통해 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 경피 경로를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해, 투여량 투여는, 물론, 투여 계획 전체를 통틀어 간헐적이기보다는 지속적일 것이다.
본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 또한 치료되는 질병에 특별히 유용하여 선택되는 기타 잘 알려진 치료제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 알려진 항암제 및 세포독성제와 병용하면 유용할 수 있다. 추가로, 본 방법 및 화합물은 또한, 세포 증식을 개시하는 핵 신호에 세포 표면 성장 인자 수용체를 연결하는 신호전달 경로 부분의 기타 저해제와 병용하면 유용할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한, VEGF 수용체 저해제에 제한되지 않고, VEGF 수용체, 안지오스타틴 및 엔도스타틴에 표적화된 리보자임 및 안티센스를 포함하여, 혈관신생을 저해하여 종양 세포의 성장 및 침윤을 저해하는 기타 작용제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법과 병용하여 사용될 수 있는 항신생물제의 예로는, 일반적으로, 적절하다면, 알킬화제, 항대사제, 에피도필로톡신, 항신생물성 효소, 위상이성질화효소 저해제, 프로카르바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 생체 응답 조절제 및 성장 저해제, 호르몬/항-호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자가 있다. 항신생물제의 실례의 부류는 안트라사이클린 (anthracycline), 빈카 (vinca) 약물, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 에포틸론 (epothilone), 디스코더몰리드 (discodermolide), 프테리딘 (pteridine), 디인엔 (diynene) 및 포도필 로톡신을 포함한다. 그러한 부류의 특히 유용한 일원은, 예를 들어, 카미노마이신 (carminomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 아미노프테린 (aminopterin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 메토프테린 (methopterin), 디클로로메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포피로마이신 (porfiromycin), 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 겜시타빈 (gemcitabine), 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체 예컨대 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드 (teniposide), 멜팔란 (melphalan), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 루로시딘 (leurosidine), 빈데신 (vindesine), 루로신 (leurosine), 파클리탁셀 (paclitaxel) 등을 포함한다. 기타 유용한 항신생물제는 에스트라무스틴 (estramustine), 카르보플라틴 (carboplatin), 시클로포스파미드, 블레오마이신, 겜시티빈 (gemcitibine), 이포사미드 (ifosamide), 멜팔란, 헥사메틸 멜라민, 티오테파 (thiotepa), 시타라빈 (cytarabin), 이다트렉세이트 (idatrexate), 트리메트렉세이트 (trimetrexate), 다카바진 (dacarbazine), L-아스파라기나제, 캄프토테신 (camptothecin), CPT-11, 토포테칸 (topotecan), 아라-C (ara-C), 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (flutamide), 루프로리드 (leuprolide), 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터루킨을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물이 인간 개체 내로 투여되는 경우, 일일 투여량은 보통 처방 내과 의사에 의해 결정될 것이고, 투여량은 일반적으로 개개 환자의 연령, 체중, 및 반응뿐만 아니라, 환자 증후의 심각성에 따라 달라진다.
한 실례의 적용에서, 적합한 양의 화합물이 암, 예를 들어, 유방암 치료를 받는 포유류에 투여된다. 전형적으로 1일 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중 (단일 또는 분할 투여량으로 투여됨), 더욱 바람직하게는 1일 약 0.1 mg/kg 체중 이상의 양으로 투여된다. 특별한 치료적 투여량은 예를 들어, 화합물 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg 을 포함할 수 있고, 바람직하게는 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 1000 mg 을 포함한다. 제제의 단위 투여량 중의 활성 화합물의 양은 특별한 적용에 따라 약 0.1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg 내지 200 mg 으로 다양하거나 또는 조정될 수 있다. 투여량은 고려 인자, 예컨대 건강, 체중, 및 연령을 고려하여 주치의의 판단 및 사용되는 화합물의 특별한 IC50 값에 따라 달라질 것이다. 본 화합물이 단독의 활성 성분이 아닌 병용 적용에서는, 더 적은 양의 화합물을 투여하는 것이 가능할 수 있고, 그렇더라도 치료 또는 예방 효과를 가질 수 있다.
바람직하게는, 약학적 제제는 단위 투여량 형태이다. 그러한 형태 내에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어, 요구하는 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 단위 투여량으로 하위분리된다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 준수사항 및 치료되는 질병의 심각성에 따라 다양할 수 있다. 특별한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업계에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인 더 적은 투여량으로 시작된다. 그 후, 투여량은 그 상황 하에서 최적 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가된다. 편의상, 총 1일 투여량은 필요하다면, 하루 동안에 조금씩 분리되어 투여될 수 있 다.
기타 화학치료제 및/또는 방사선 치료가 가능하다면, 본 발명의 방법에 사용되는 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여량 및 투여 빈도는, 환자의 연령, 상태 및 크기뿐만 아니라 치료되는 질환의 심각성과 같은 인자를 고려하여, 주치의 (내과 의사) 의 판단에 따라 조절될 것이다.
화학치료제 및/또는 방사선 치료는 당업계에 잘 알려진 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학치료제 및/또는 방사선 치료의 투여가 치료되는 질환 및 상기 질환에 있어서 화학치료제 및/또는 방사선 치료의 알려진 효과에 따라 다양할 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다. 또한, 임상의의 지식에 따라, 치료 프로토콜 (예를 들어, 투여량 및 투여 시간) 은 환자에 있어서 투여되는 치료제의 관찰된 효과, 및 투여되는 치료제에 대한 질환의 관찰된 반응에 따라 다양할 수 있다.
또한, 일반적으로, 본 발명의 화합물은 화학치료제와 동일한 약학적 조성물로 투여될 필요는 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특징때문에 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 화합물/조성물은 경구로 투여되어 그의 양호한 혈중 수준을 발생시키고 유지할 수 있으며, 한편 화학치료제는 정맥내로 투여될 수 있다. 가능한 경우, 동일한 약학적 조성물 내에서 투여 형태 및 투여 득책 (advisability) 의 결정은 임상의의 지식 내에 있다. 초기의 투여는 당업계에 알려진 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 다음으로, 관찰된 효과를 바탕으로, 투여량, 투여 형태 및 투여 시간을 임상의가 변경할 수 있다.
화합물 (및 적절하다면, 화학치료제 및/또는 방사선) 의 특별한 선택은 환자의 상태에 대한 주치의의 진단 및 그들의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 다를 것이다.
본 발명의 화합물/조성물 (및 적절하다면, 화학치료제 및/또는 방사선) 은, 증식성 질환의 성질, 환자의 상태, 및 화합물/조성물과 함께 (즉, 단일 치료 프로토콜 내에서) 투여되는 화학치료제 및/또는 방사선의 실제 선택에 따라 동시에 (예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 연속해서 투여될 수 있다.
병용 적용 및 사용 시, 본 화합물/조성물 및 화학치료제 및/또는 방사선은 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여될 필요는 없고, 본 화합물/조성물 및 화학치료제 및/또는 방사선의 초기 투여 순서는 중요하지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물/조성물이 먼저 투여되고, 이어서 화학치료제 및/또는 방사선이 투여될 수 있거나; 또는 화학치료제 및/또는 방사선이 먼저 투여되고, 이어서 본 발명의 화합물/조성물이 투여될 수 있다. 이러한 교대적 투여는 단일 치료 프로토콜 동안에 반복될 수 있다. 투여의 순서, 및 치료 프로토콜 동안의 각 치료제의 투여 반복 횟수의 결정은, 치료되는 질환 및 환자의 상태의 평가 후에 내과 의사의 지식에 있다. 예를 들어, 화학치료제 및/또는 방사선이 우선 투여된 다음, 그것이 특히 세포독성제라면, 본 발명의 화합물/조성물의 투여로 치료가 지속될 수 있으며, 유익하다고 결정된다면, 화학치료제 및/또는 방사선의 투여가 이어지는 등, 그렇게 해서 치료 프로토콜이 완성된다.
따라서, 경험 및 지식에 따라, 임상 내과의사는 치료가 진행하는 한, 개개의 환자의 요구에 따라 치료를 위한 화합물/조성물의 투여에 대한 각각의 프로토콜을 변경할 수 있다.
투여되는 투여량에서 치료가 효과적이라고 판단된다면, 주치의는 환자의 일반적 안녕뿐만 아니라, 더욱 분명한 징후, 예컨대 질환-관련 증후의 완화, 종양 성장의 저해, 종양의 실제적인 축소, 또는 전이의 저해를 고려할 것이다. 종양의 크기는 표준 방법 예컨대 방사선 연구, 예를 들어, CAT 또는 MRI 스캔에 의해 측정될 수 있고, 종양의 성장이 지연 또는 역행되었는지 아닌지를 판단하기 위해 연속 측정법이 사용될 수 있다. 질환-관련 증후 예컨대 통증의 완화, 및 전체적인 증상에서의 향상 또한 치료의 효과를 판단하는 것을 돕는데 사용될 수 있다.
V. HSP90 결합 및 하위 효과 측정용 검정
다양한 시험관 내 및 생체 내 측정법은 HSP90 에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 테스트하는데 이용가능하다. HSP90 경합 결합 측정법 및 기능 측정법은 본 발명의 화합물에서 대용하는 기술 분야에 알려진 바와 같이 수행될 수 있다. [Chiosis 등 Chemistry & Biology 2001, 8, 289-299] 는 이것이 행해질 수 있는 알려진 방법 중 일부를 기술하고 있다. 예를 들어, HSP90 의 경합적 결합 저해제로서 예를 들어 겔다나마이신 또는 17-AAG 를 사용하는 경합 결합 측정법은, 겔 또는 고체 매트릭스 상에서 흥미로운 화합물 또는 다른 경합적 저해제를 고정시키고, 다른 저해제와 HSP90 을 미리인큐베이션시키고, 겔 또는 매트릭스를 지나도록 미리인큐베이션된 혼합물을 통과시킨 다음, 겔 또는 매트릭스 상에서 유지하거나 또는 유지하지 않는 HSP90 의 양을 측정함으로써 본 발명의 화합물의 상대적 HSP90 친화성을 결정하는데 사용될 수 있다.
하위 효과는 또한 예를 들어, Raf1 및 HER2 를 포함하여 다양한 신호전달 단백질 및 스테로이드 수용체의 기능 및 안정성에 있어서 HSP90 저해의 알려진 효과에 따라 평가될 수 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 분자의 투여량-의존적 분해를 유도하며, 이는 표준 기술을 사용하여 측정될 수 있다. HSP90 의 저해는 또한 유사하게 측정될 수 있는 관련 샤페론 단백질 및 HSP90 의 상향 조절을 초래한다. HSP90 저해와 관련된 형태적 및 기능적 분화를 할 수 있기 때문에, 다양한 암 세포주에 대한 항증식성 활성 또한 측정될 수 있다.
세포 및 유체 샘플 내의 단백질 농도를 결정하고, 단백질 수준을 측정하거나 또는 예측하기 위한, 많은 상이한 유형의 방법이 당업계에 알려져 있다. 간접 기술은 예를 들어, 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 을 사용한 핵산 혼성화 및 증폭을 포함한다. 이러한 기술은 당업자에게 알려져 있고, 예를 들어, [Sambrook, Fritsch & Maniatis Molecular Cloning : A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989; Ausubel, 등, Current Protocols in Molecular Biology , John Wiley & Sons, NY, 1994] 에, 그리고 환자 샘플에서의 HER2/Neu 의 정량화, 검출, 및 상대적 활성에 특히 적용되는 바와 같이, 예를 들어, [U.S. Patents 4,699,877, 4,918,162, 4,968,603, 및 5,846,749] 에 논의되어 있다. 사용될 수 있는 2 가지 유전 기술의 간략한 논의가 후술된다.
세포가 HER2 를 과다발현하는지 또는 증가된 농도의 HER2 를 함유하는지의 결정은, 잘 알려진 항체 기술 예컨대 면역블로팅, 방사선면역측정법, 웨스턴 블로팅, 면역침전법, 효소-결합 면역흡착 측정법 (ELISA), 및 HER2 에 대해 직접적인 항체를 사용하는 유도체 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예로서, 유방암 세포에서의 HER2 발현은 면역조직화학 측정법 예컨대 Dako HercepTM 테스트 (Dako Corp., Carpinteria, CA) 를 사용하여 결정될 수 있다. HercepTM 테스트는 종양 조직 표본에서 HER2 과다발현을 검출하기 위해 고안된 항체 염색 측정법이다. 이러한 특별한 측정법은 4 가지 수준 : 0, 1, 2, 및 3 으로 HER2 발현의 등급을 매기고, 수준 3 이 가장 높은 수준의 HER2 발현을 나타낸다. 정확한 정량화가 예를 들어, [Press, M. 등, Modern Pathology 2000, 13, 225A] 에 의해 기술된 바와 같은 자동화된 세포성 이미징 시스템 (ACIS) 을 사용하여 증진될 수 있다.
다클론 또는 단일클론 항체는 다양한 시중의 공급자로부터 구매될 수 있거나, 또는 예를 들어, [Harlow 등, Antibodies : A Laboratory Manual , 2nd ed; Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988] 에 기술된 바와 같은 잘-알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
HER2 과다발현은 또한 HER2 단백질의 과다발현 및 그것을 코딩하는 유전자 증폭간에 높은 관련성이 있는 것으로 보고되어 있기 때문에, 핵산 농도로 결정될 수 있다. 이를 테스트하기 위한 한 방법은 RT-PCR 을 사용하는 것이다. HER2 에 대한 게놈 및 cDNA 서열이 알려져 있다. 표준의, 잘-알려진 기술을 사 용하여 특이성 DNA 프라이머를 발생시킬 수 있고, 그런 다음, 세포 내에 이미 존재하는 템플레이트를 증폭시키기는데 사용할 수 있다. 이의 예는 [Kurokawa, H. 등, Cancer Res. 2000, 60, 5887-5894] 에 기술되어 있다. PCR 은, 정량적 차이가 정상 및 비정상 세포, 예를 들어, 암성 및 비암성 세포 간에서와 같이 관찰되도록 표준화될 수 있다. PCR 을 사용하여 증폭된 핵산 농도를 정량화하고/하거나 비교하기 위해 예를 들어, 밀도법을 사용하는 잘 알려진 방법이 사용될 수 있다.
유사하게는, 형광 원위치 혼성화 (FISH) 측정법 및 기타 측정법, 예를 들어, 노던 및/또는 서던 블로팅이 사용될 수 있다. 이는 HER2 유전자 또는 mRNA 및 상기 PCR 프라이머에 대해서와 동일하거나 유사한 방법으로 고안될 수 있는 상응하는 핵산 프로브 간의 핵산 혼성화에 의존한다. 예를 들어, [Mitchell MS, and Press M.F. Oncol ., Suppl . 1999, 12, 108-116] 참조. FISH 를 위해, 이러한 핵산 프로브는 바람직하게는 혼성화를 방해하지 않는 형광 분자, 예를 들어, 플루오레세인 및/또는 로다민에 콘쥬게이션될 수 있고, 혼성화 다음에 형광을 나중에 측정할 수 있다. 예를 들어, Kurokawa, H 등, Cancer Res . 2000, 60, 5887-5894 (서열 5'-FAM-핵산-TAMRA-p-3' 서열을 가진 특이성 핵산 프로브를 기술하고 있음)] 참조. 상기에 기술된 바와 같은 ACIS-기반 연구는 측정을 더욱 정량적이 되게 하는데 사용될 수 있다 (de la Torre-Bueno, J., 등. Modern Pathology 2000, 13, 221A).
면역 및 핵산 검출은 또한 HSP90 및 HER2 가 아니지만, 그럼에도 불구하고 HSP90 저해에 반응하는 단백질에 대한 것일 수 있다.
하기 실시예는 단지 예시를 위해 제공되며, 본 발명의 전체 범위 및 취지를 제한하려는 것은 아니다.
1. 피롤로피리미딘 및 관련 유사체의 제조 (화학식 I 의 화합물)
A. 재료 및 방법
하기 발명의 신규 생성물을 제조하기 위해 사용된 화학약품 시약은 모두 예를 들어, [Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA] 로부터 시판된다. 그렇지 않다면, 그의 제조는 당업자에게 친숙하고 알려져 있거나, 또는 본원에서 참조 또는 기술된다.
최종 화합물을 보통 용리액으로서 EtOAc/헥산 또는 MeOH/CH2Cl2 를 사용하는 분취용 TLC (실리카 겔 60 Å, Whatman Partisil PK6F) 또는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 60 Å, EMD Chemicals) 에 의해 정제하였다. 실리카 겔 TLC 플레이트 (실리카 겔 60 Å, EMD Chemicals) 를 사용하여 Rf 를 측정하였다. C18 칼럼 (Agilent Zorbax 300SB-C18; 5 마이크론 ; 4.6 mm x 150 mm) 을 사용하여 분석용 HPLC 크로마토그램을 수득하였다. 1 mL/분의 일정 유속으로 A 의 비율이 5% (t=0) 에서 100% (t=7.00 분) 로 선형으로 증가하도록 용매 A (H2O 중 0.1% TFA) 및 용매 B (CH3CN 중 0.5% TFA) 간에 농도구배를 적용하였다. 샘플을 전형적으로 MeOH 또는 CH3CN 중에 0.1-1 mg/mL 로 희석시켰고, 주입 부피는 전형적으로 10 ㎕ 였다. 칼럼을 가열하지 않았고, UV 검출을 254 nm 에서 측정하였다. 1H-NMR 스펙트럼을 Bruker Avance 400 MHz 광도계에서 기록하였다.
화학명은 Beilstein Autonom 2.1 소프트웨어를 사용하여 만들었다.
B. 일반 과정
1. 피롤로[2,3-d]피리미딘 고리를 제조하고 조작하기 위한 일반 과정
일반 과정 1.1 : 피롤로[2,3-d]피리미딘 (R0 ≠ OH) 의 제조
Figure 112006027003990-PCT00206
CH3CN (20 mL) 및 H20 (20 mL) 중의 4-디아미노-6-히드록시피리미딘 (6 mmol), AcONa (12 mmol) 및 α-할로알데히드 (6 mmol) 의 현탁액을 22-40℃ 에서 밤새 교반하여, 출발 물질을 점차 용해시키고 목적하는 피롤로[2,3-d]피리미딘을 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수합하고, (물, 아세토니트릴, 에테르) 로 세척하고, 공기-건조시켰다 ((a) C. J. Barnett, Org . Proc . Res . Develop. 1999, 3, 184. (b) F. Seela, Liebigs Ann . Chem . 1987, 15).
일반 과정 1.2 : 피롤로[2,3-d]피리미딘 (R0 = OH) 의 제조
Figure 112006027003990-PCT00207
BuOH 중의 (2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-아세트산 에틸 에스테르, R5-R4-NH2 및 EtN(i-Pr)2 의 현탁액을 환류 하에 24 시간 동안 가열하여, 용매를 감압 하에 제거하였다. 다음, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 포화 NaHC03 용액으로 세척하고, Na2S04 로 건조시켰다. 미정제 물질을 분취용 TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 또는 MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하여, 순수한 피롤로[3,4-d]피리미딘-6-온을 수득하였다.
일반 과정 1.3 : N-7 에서 피롤로[2,3-d]피리미딘의 알킬화
Figure 112006027003990-PCT00208
건성 DMF (5 mL) 중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민 (1 mmol), 벤질 할라이드 (1 mmol) 및 K2C03 또는 Cs2CO3 (1-5 mmol) 의 현탁액을 40℃ 로 3 내지 10 시간 동안 가열하였다. 워크-업 (EtOAc) 및 분취용 TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 (EtOAc/헥산 또는 MeOH/CH2Cl2) 를 행하여, 순수한 N-7 알킬화 생성물을 수득하였다.
일반 과정 1.4 : C-5 에서 피롤로[2,3-d]피리미딘의 아미노메틸화
Figure 112006027003990-PCT00209
80% 수성 아세트산 중의 2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올, 포름알데히드 (2-5 당량) 및 HNR9R9 (2-5 당량) 의 용액을 밀봉 튜브 내에서 60℃ 로 밤새 가열하고, 농축시키고, MeOH : CH2Cl2 (1 : 10) 로 추출하고, 포화 NaHC03 로 세척하고, 농축시켰다. [H. Akimoto, J. Chem . Soc . Perkin Trans 1. 1998, 1637] 참조.
일반 과정 1.5 : C-5 에서 피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온의 알킬화
Figure 112006027003990-PCT00210
-78℃ 에서 THF 중의 피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온의 용액에 염기 예컨대 LDA, LHMDS 또는 KHMDS 를 첨가하고, 30 분 후, 알킬 할라이드를 추가로 첨가하여, 모노알킬화 및 비스알킬화된 피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 수득하였고, 이것을 분취용 TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 또는 MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하였다.
일반 과정 1.6 : C-5 에서 피롤로[2,3-d]피리미딘의 산화
Figure 112006027003990-PCT00211
디옥산 중 2-아미노-4-클로로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-온 및 Se02 의 용액 을 환류 하에 완료될 때까지 (1 시간) 가열하여, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 분취용 TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 또는 MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하여, 순수한 4-클로로-5-히드록시-2-이미노-2,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 수득하였다.
2. 피리딘 고리를 조작하는 일반 과정
일반 과정 2.1 : 피리딘 N-옥시드의 제조
디클로로메탄 또는 클로로포름 (5 mL) 중의 피리딘 유도체 (1 mmol) 의 용액을 얼음-조로 냉각시키고, 3 번에 걸쳐 m-CPBA (1.1 내지 3 mmol) 로 처리하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 수성 NaOH 로 세척한 후, 물로 세척하였다. (Na2SO4) 로 건조시키고 농축시켜, 피리딘 N-옥시드를 수득하였다.
일반 과정 2.2 : 2-(아세톡시메틸)-피리딘의 제조
아세트산 무수물 (5 mL) 중의 2-메틸피리딘 N-옥시드 (1.0 mmol) 의 용액을 환류 하에 0.5 시간 동안 가열하였다. 워크-업 (EtOAc), 건조 (MgS04), 증발 및 분취용 TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 행하여, 2-(아세톡시메틸)피리딘을 수득하였다.
일반 과정 2.3 : 2-(히드록시메틸)-피리딘의 제조
메탄올 중의 2-아세톡시메틸-피리딘 유도체 및 고체 K2CO3 의 현탁액을 50℃ 로 5-30 분 동안 가열하였다. 증발, 워크-업 (EtOAc), 및 건조 (MgS04) 를 행하여, 2-(히드록시메틸)-피리딘을 수득하였다.
일반 과정 2.4 : 2-(브로모메틸)-피리딘의 제조
디클로로메탄 또는 클로로포름 (5 mL) 중의 2-(히드록시메틸)-피리딘 (1.0 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (1.2 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 디클로로메탄 또는 클로로포름 중의 CBr4 (1.5 mmol) 의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 에서 0.5-1 시간 동안 교반하였다. 워크-업 후, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(브로모메틸)-피리딘을 수득하였다.
일반 과정 2.5 : 2-(아미노메틸)-피리딘의 제조
MeOH 중의 암모니아 용액 중의 2-(클로로메틸)-피리딘 유도체를 100℃ 에서 밤새 가열하여, 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2) 에 의해 정제하여, 2-(아미노메틸)-피리딘 유도체를 수득하였다.
일반 과정 2.6 : 2-클로로피리딘의 제조
POCl3 (30 mL) 중의 2-(히드록시메틸)-피리딘 (10 g) 의 현탁액을 110℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 점성 오일을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (500 g) 에 부었다. pH 를 고체 KOH 로 10 으로 조정하였다. 워크-업 (CHCl3), 건조 (MgS04) 및 증발을 행하여, 2-클로로피리딘을 수득하였고, 이것을 정제 없이 사용하였다.
일반 과정 2.7 : 피리디늄 염의 제조
피리딘의 용액을 그것이 용해될 때까지 MeOH 중에서 가열하였다. 산 (예를 들어 HCl, MsOH 1.0 당량) 의 메탄올성 용액을 첨가하고, 용매를 증발시켜, 피리디늄 염을 수득하였다.
3. 벤젠 고리를 조작하는 일반 과정
일반 과정 3.1 : 벤젠 고리의 할로겐화
변형물 1 : MeOH/THF/아세테이트 완충액 (각각 AcOH 및 AcONa 중 1N) 중의 방향족 화합물 용액을 실온에서 5 분 동안 Br2 (1.3-당량) 로 처리하였다. 과잉의 브롬 및 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 워크-업 (CHCl3) 및 플래쉬 크로마토그래피를 행하여, 목적하는 브로모벤젠을 수득하였다.
변형물 2 : 아세트산 (40 mL) 중의 방향족 화합물 (7 mmol) 및 n-할로숙신이미드 (NCS, NBS, 또는 NIS, 1.06 당량) 용액을 40-90℃ 로 0.3-1 시간 동안 가열하였다. 증발, 워크-업 (EtOAc) 및 플래쉬 크로마토그래피를 행하여, 목적하는 할로겐화된 벤젠을 수득하였다.
C. 중간체의 제조
실시예 1. 2- 클로로 -1- 클로로메틸 -3,4,5- 트리메톡시 -벤젠
Figure 112006027003990-PCT00212
일반 과정 3.1 에 따라 NCS 로 5-클로로메틸-1,2,3-트리메톡시-벤젠의 클로 르화를 행하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 6.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
실시예 2. 2- 클로로 -6- 클로로메틸 -4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘
Figure 112006027003990-PCT00213
단계 1 : 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-1-옥시드
일반 과정 2.1 에 따라 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘의 산화에 의해 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt : 4.46 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.05 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
단계 2 : 2-클로로-6-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘
일반 과정 2.6 에 따라 POCl3 로 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-1-옥시드를 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt : 6.757 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 4.64 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 3. 4- 클로로 -2- 클로로메틸 -3,5-디메틸-피리딘
Figure 112006027003990-PCT00214
일반 과정 2.6 에서와 동일한 방법으로 POCl3 로 2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘-4-올 (Tarbit, 등, WO 99/10326) 을 처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (74% 수율). HPLC Rt : 5.54 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.24 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 4. 4- 브로모 -2- 브로모메틸 -3,5-디메틸-피리딘
4-브로모-2-브로모메틸-3,5-디메틸-피리딘을 하기 3 가지 방법 중 어느 것에 의해 제조하였다:
방법 1
Figure 112006027003990-PCT00215
단계 1 : 2,3,5-콜리딘-N-옥시드
일반 과정 2.1 에 따라 2,3,5-콜리딘을 산화시켜 2,3,5-콜리딘-N-옥시드를 70% 수율로 수득하였다. HPLC Rt : 3.96 분 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). m/z (%) 138.2 (M+1, 100%). Rf (20% MeOH/EtOAc) : 0.35.
단계 2 : 4-브로모-2,3,5-콜리딘-N-옥시드
2,3,5-콜리딘-N-옥시드 (1.3 g, 10 mmol) 및 K2CO3 (2.9 g, 20 mmol) 를 CCl4 10 mL 중에 현탁시켰다. 브롬 (1 mL, 20 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 워크-업 (EtOAc) 및 플래쉬 크로마토그래피 (10% MeOH/EtOAc) 를 행하여, 고체로서 표제 화합물 (1.05 g, 51% 수율) 을 수득하였다. HPLC Rt : 5.24 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.06 (s, 1H), 2.56, (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). m/z (%) 216.2 (M+1, 100%), 218.2 (M+3,100%). Rf (20% MeOH/EtOAc) : 0.45.
단계 3 : 아세트산 4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일 메틸 에스테르
4-브로모-2,3,5-콜리딘-N-옥시드 (0.25 g, 11 mmol) 를 아세트산 무수물 (5 mol) 중에 용해시키고, 용액을 30 분 동안 가열하여 환류시켰다. 워크-업 및 플래쉬 크로마토그래피 (50% 헥산/EtOAc) 를 행하여, 표제 화합물 (0.27 g, 96% 수율) 을 수득하였다. Rf (50% 헥산/EtOAc) : 0.70. HPLC Rt : 4.76 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.26 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
단계 4 : 4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일 메탄올
MeOH (5 mL) 중의 아세트산 4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일 메틸 에스테르 (0.26 g, 1.0 mmol) 및 K2C03 (과량) 의 현탁액을 50℃ 로 15 분 동안 가열하였다. 워크-업 (CHCl3), 증발, 및 실리카 겔 패드 (용리액 : 100% EtOAc) 를 통한 여과를 행하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.19 g, 88% 수율) 을 수득하였다. Rf (50% 헥산/EtOAc) : 0.5. HPLC Rt : 3.80 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.23 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 5 : 4-브로모-2-브로모메틸-3,5-디메틸-피리딘
일반 과정 2.4 에 따라 4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일 메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt : 6.32 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.22 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
방법 2 :
Figure 112006027003990-PCT00216
단계 1 : 2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘-4-올
Tarbit, 등에 의한 출원, WO 99/10326 에 기술된 바와 같이 톨루엔 중의 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 히드로클로라이드를 가열하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2 : 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸 피리딘
2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘-4-올 (8.2 g, 47.8 mmol) 및 POBr3 (60 g, 209 mmol) 의 혼합물을 130℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 점성 오일을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. pH 를 고체 KOH 로 10 으로 조정하였다. 워크-업 (CHCl3), 건조 (MgS04) 및 증발을 행하여 보라색 고체로서 표제 화합물 (8.7 g, 78% 수율) 을 수득하였고, 이것을 정제 없이 사용하였다. HPLC Rt : 6.03 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.20 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
방법 3:
Figure 112006027003990-PCT00217
단계 1 : 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸 피리딘
PBr3 (8.0 mL, 85.1 mmol, 5.8 당량) 중의 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 (3.24 g, 14.6 mmol) 의 현탁액을 질소 하에 80℃ 로 가열하였다. 촉매량의 DMF (0.50 mL, 6.4 mmol, 0.44 당량) 를 첨가하자, 현탁액이 재빨리 오렌지색 용액으로 변하였다. 40 분 후, HPLC 로 판단한 결과, 반응은 여전히 미완성이었다. 온도를 110℃ 로 상승시키고, 반응을 30 분 동안 연장시켰고, 이 지점에서 반응이 완료되었다. 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 수성 NH40H 로 염기성이 되게 하고, EtOAc 내로 추출하였다. 물로 세척하고, 건조 (염수, MgS04) 및 농축시켜, 핑크색 고체로서 1H-NMR 에 의하면 불순물 10% 를 함유하는 표제 화합물 (1.51 g, 44%) 을 수득하였다. 미정제물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.19 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
D. 최종 화합물의 제조
실시예 5. 4- 클로로 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00218
일반 과정 1.3 에 따라 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 히드로클로라이드로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 알킬화하여 (F. Seela, Liebigs Ann . Chem. 1987, 15), 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt : 4.709 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.23 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.38 (m 1H), 5.35 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 6. 7-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-4- 클로로 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00219
일반 과정 1.3 에 따라 2-브로모-1-클로로메틸-3,4,5-트리메톡시-벤젠으로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt : 6.937 분. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7.11 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.37 (m 1H), 5.23 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
실시예 7. 4- 클로로 -7-(2- 아이오도 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00220
일반 과정 1.3 에 따라 1-클로로메틸-2-아이오도-3,4,5-트리메톡시-벤젠으로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt : 7.069 분. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7.08 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 3H).
실시예 8. 4- 클로로 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00221
일반 과정 1.3 에 따라 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt : 5.079 분. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 8.18 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.24 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). ESI-MS 334.2 (M+1).
실시예 9. 4- 클로로 -7-(3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00222
일반 과정 1.3 에 따라 5-클로로메틸-1,2,3-트리메톡시-벤젠으로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt : 6.036 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 6.82 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.40 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 6H).
실시예 10. 4- 클로로 -7-(6- 클로로 -4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00223
일반 과정 1.3 에 따라 2-클로로-6-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘으로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt : 6.880 분. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7.06 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.32 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 11. 4- 클로로 -7-(4- 클로로 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00224
일반 과정 1.3 에 따라 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt : 5.878 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.27 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 12. 4- 클로로 -7-(2- 클로로 -4,5- 디메톡시 -벤질)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00225
일반 과정 1.3 에 따라 1-브로모메틸-2-클로로-4,5-디메톡시-벤젠으로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt : 6.635 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 6.91 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
실시예 13. 7-(4- 브로모 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-4- 클로로 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00226
일반 과정 1.3 에 따라 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt : 6.072 분. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 8.15 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 14. 4- 클로로 -7-(4- 클로로 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00227
일반 과정 1.3 에 따라 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘-1-옥시드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 5.610 분.
Figure 112006027003990-PCT00228
Figure 112006027003990-PCT00229
실시예 15. 7-(4- 브로모 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-4- 클로로 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00230
일반 과정 1.3 에 따라 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 5.734 분.
Figure 112006027003990-PCT00231
Figure 112006027003990-PCT00232
실시예 16. 4- 클로로 -7-(3,5- 디메톡시 -2-니트로-벤질)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00233
일반 과정 1.3 에 따라 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 1-브로모메틸-4,5-디메톡시-2-니트로-벤젠으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.345 분.
Figure 112006027003990-PCT00234
Figure 112006027003990-PCT00235
실시예 17. 4- 클로로 -7-(3,4- 디클로로 -벤질)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00236
일반 과정 1.3 에 따라 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 4-브로모메틸-1,2-디클로로-벤젠으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 7.148 분.
Figure 112006027003990-PCT00237
Figure 112006027003990-PCT00238
실시예 18. 4- 클로로 -7-(3,5- 디메톡시 -벤질)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00239
일반 과정 1.3 에 따라 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 1-클로로메틸-3,5-디메톡시-벤젠으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.423 분.
Figure 112006027003990-PCT00240
Figure 112006027003990-PCT00241
실시예 19. 4- 클로로 -7-(2,5- 디메톡시 -벤질)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00242
일반 과정 1.3 에 따라 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-벤젠으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.537 분.
Figure 112006027003990-PCT00243
Figure 112006027003990-PCT00244
실시예 20. 4- 브로모 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00245
일반 과정 1.3 에 따라 4-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민 (POCl3 을 POBr3 로 치환한 것을 제외하고, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민에 대하여 문헌 [F. Seela, Liebigs Ann . Chem. 1987, 15] 에 기재된 바와 같이 수득 함) 을 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 5.158 분.
Figure 112006027003990-PCT00246
Figure 112006027003990-PCT00247
실시예 21. 4- 브로모 -7-(4- 클로로 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00248
일반 과정 1.3 에 따라 4-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 5.803 분.
Figure 112006027003990-PCT00249
Figure 112006027003990-PCT00250
실시예 22. 4- 브로모 -7-(4- 클로로 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00251
일반 과정 1.3 에 따라 4-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 5.688 분.
Figure 112006027003990-PCT00252
Figure 112006027003990-PCT00253
실시예 23. 4- 브로모 -7-(4- 브로모 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00254
일반 과정 1.3 에 따라 4-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 5.996 분.
Figure 112006027003990-PCT00255
Figure 112006027003990-PCT00256
실시예 24. 4- 브로모 -7-(4- 브로모 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00257
일반 과정 1.3 에 따라 4-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 5.798 분.
Figure 112006027003990-PCT00258
Figure 112006027003990-PCT00259
실시예 25. 4- 브로모 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로 [2,3-d]피리미딘-2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00260
일반 과정 1.3 에 따라 4-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 4.847 분.
Figure 112006027003990-PCT00261
Figure 112006027003990-PCT00262
실시예 26. 4- 브로모 -7-(3,5- 디메톡시 -벤질)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00263
일반 과정 1.3 에 따라 4-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 1-클로로메틸-3,5-디메톡시-벤젠으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.490 분.
Figure 112006027003990-PCT00264
Figure 112006027003990-PCT00265
실시예 27. 4- 클로로 -7-(3- 메톡시 -벤질)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00266
일반 과정 1.3 에 따라 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 1-클로로메틸-3-메톡시-벤젠으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 7.177 분.
Figure 112006027003990-PCT00267
Figure 112006027003990-PCT00268
실시예 28. 4- 클로로 -7-(4- 메톡시 -벤질)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00269
일반 과정 1.3 에 따라 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 1-클로로메틸-4-메톡시-벤젠으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.889 분.
Figure 112006027003990-PCT00270
Figure 112006027003990-PCT00271
실시예 29. N-[4- 클로로 -5- 아이오도 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112006027003990-PCT00272
일반 과정 1.3 에 따라 N-(4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 1- 옥시드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.812 분.
Figure 112006027003990-PCT00273
Figure 112006027003990-PCT00274
실시예 30. N-[7-(4- 브로모 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-4- 클로로 -5- 아이오도 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112006027003990-PCT00275
일반 과정 1.3 에 따라 N-(4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 7.630 분.
Figure 112006027003990-PCT00276
Figure 112006027003990-PCT00277
실시예 31. N-[4- 클로로 -5- 아이오도 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112006027003990-PCT00278
일반 과정 1.3 에 따라 N-(4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (A. Gangjee, J. Med . Chem. 2003, 46, 591) 를 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.627 분.
Figure 112006027003990-PCT00279
Figure 112006027003990-PCT00280
실시예 32. N-[7-(4- 브로모 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-4- 클로로 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112006027003990-PCT00281
일반 과정 1.3 에 따라 N-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.806 분.
Figure 112006027003990-PCT00282
실시예 33. N-[4- 클로로 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112006027003990-PCT00283
일반 과정 1.3 에 따라 N-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.087 분.
Figure 112006027003990-PCT00284
실시예 34. N-[4- 클로로 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112006027003990-PCT00285
일반 과정 1.3 에 따라 N-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2,2-디 메틸-프로피온아미드를 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.115 분.
Figure 112006027003990-PCT00286
실시예 35. N-[4- 클로로 -7-(4- 클로로 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-5- 아이오도 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112006027003990-PCT00287
일반 과정 1.3 에 따라 N-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.761 분.
Figure 112006027003990-PCT00288
실시예 36. N-[4- 클로로 -7-(4- 클로로 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-5- 아이오도 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112006027003990-PCT00289
일반 과정 1.3 에 따라 N-(4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 7.508 분.
Figure 112006027003990-PCT00290
실시예 37. N-[4- 클로로 -7-(4- 클로로 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112006027003990-PCT00291
일반 과정 1.3 에 따라 N-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.688 분.
Figure 112006027003990-PCT00292
실시예 38. N-[4- 클로로 -7-(4- 클로로 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-5- 아이오도 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일]-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112006027003990-PCT00293
일반 과정 1.3 에 따라 N-(4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 7.619 분.
Figure 112006027003990-PCT00294
Figure 112006027003990-PCT00295
실시예 39. 4- 클로로 -5-[( 디벤질아미노 )- 메틸 ]-7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00296
단계 1. 옥탄산 {4-클로로-5-[(디벤질아미노)-메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아미드
옥탄산 {5-[(디벤질아미노)-메틸]-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아미드 (1.0 g, 2 mmol; J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1998, 1637), BnNEt3Cl (1.4 g, 4 mmol), PhNMe2 (0.5 mL) 및 POCl3 (1.73 mL, 12 mmol) 의 CH3CN (9.2 mL) 중 용액을 100℃ 까지 40 분 동안 가열하고 농축했다. 잔류물을 얼음물에 붓고, 2N NaOH 로 중화하고, EtOAc (50 mL × 3) 로 추출하고, 증발시켜 표제 화합물 (0.80 g, 76%) 을 수득했다. HPLC Rt: 6.868 분.
Figure 112006027003990-PCT00297
Figure 112006027003990-PCT00298
단계 2. 4-클로로-5-[(디벤질아미노)-메틸]-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘- 2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민
옥탄산 {4-클로로-5-[(디벤질아미노)-메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아미드 (150 mg, 0.30 mmol), 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 (56 mg, 0.30 mmol) 및 K2CO3 (84 mg, 0.60 mmol) 의 건성 DMF (1 mL) 중 현탁액을 45℃ 까지 밤새 가열했다. 워크-업 (EtOAc) 및 증발 후, 잔류물을 메탄올성 4N HCl (1 mL) 에 녹이고 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 2N NaOH 로 pH 7 까지 중화했다. EtOAc (10 mL ×3) 로의 추출, 증발 및 분취용 TLC (MeOH/CH2Cl2 10:1) 에 의한 정제로 표제 화합물 (70.5 mg, 45%) 을 수득했다. HPLC Rt: 5.362 분.
Figure 112006027003990-PCT00299
Figure 112006027003990-PCT00300
Figure 112006027003990-PCT00301
Figure 112006027003990-PCT00302
실시예 40. 4- 클로로 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-5- 페닐아미노메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00303
단계 1. 옥탄산 (4-클로로-5-페닐아미노메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-아미드
옥탄산 {5-[(디벤질아미노)-메틸]-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아미드 (2.42 g, 3 mmol) 및 아닐린 (10 mL) 의 용액을 90℃ 까지 밀봉 튜브에서 밤새 가열하고, 농축하고 여과하고, MeOH 로 세척하여 (2 mL ×3), 표제 화합물 (1.1 g, 57%) 을 수득했다. HPLC Rt: 6.327 분.
Figure 112006027003990-PCT00304
Figure 112006027003990-PCT00305
Figure 112006027003990-PCT00306
Figure 112006027003990-PCT00307
Figure 112006027003990-PCT00308
Figure 112006027003990-PCT00309
단계 2. 4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-5-페닐아미노메 틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민
옥탄산 (4-클로로-5-페닐아미노메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-아미드 (270 mg, 0.68 mmol), BnNEt3Cl (0.48 g, 1.36 mmol), PhNMe2 (0.17 mL) 및 POCl3 (0.59 mL, 4.08 mmol) 의 CH3CN (3 mL) 중 용액을 100℃ 까지 40 분 동안 가열하고 농축했다. 잔류물을 얼음물에 붓고, 2N NaOH 로 중화하고, EtOAc (20 mL ×3) 로 추출하고 증발시켜 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘을 미정제 오일 (282 mg) 로서 수득하여 정제없이 사용했다. 상기 미정제물 (282 mg, 0.68 mmol), 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 (140 mg, 0.68 mmol) 및 Cs2CO3 (266 mg, 0.68 mmol) 의 건성 DMF (1 mL) 중 현탁액을 45℃ 까지 밤새 가열했다. 워크-업 (EtOAc) 및 증발 후, 잔류물을 메탄올성 4N HCl (1 mL) 에 녹이고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 2N NaOH 로 pH 7 까지 중화했다. EtOAc (10 mL ×3) 로의 추출, 증발 및 분취용 TLC (MeOH/CH2Cl2 10:1) 에 의한 정제로 표제 화합물 (4.8 mg, 1.6%) 을 수득했다. HPLC Rt: 4.785 분.
Figure 112006027003990-PCT00310
Figure 112006027003990-PCT00311
Figure 112006027003990-PCT00312
Figure 112006027003990-PCT00313
실시예 41. 4- 클로로 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-5-[( 메틸 - 페닐 -아미노)- 메틸 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00314
단계 1: 옥탄산 (4-클로로-5-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-아미드
상기 실시예의 단계 1 에서와 같이 옥탄산 {5-[(디벤질아미노)-메틸]-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아미드 (2.42 g, 3 mmol) 및 N-메틸아닐린 (10 mL) 을 처리하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.325 분.
Figure 112006027003990-PCT00315
단계 2: 4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-5-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민
상기 실시예의 단계 2 에서와 같이 옥탄산 {4-클로로-5-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아미드를 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디 메틸-피리딘으로 처리하고, 4N HCl 로 탈보호하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt : 4.844 분.
Figure 112006027003990-PCT00316
Figure 112006027003990-PCT00317
Figure 112006027003990-PCT00318
Figure 112006027003990-PCT00319
실시예 42. 4- 클로로 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-6- 피롤리딘 -1- 일메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00320
단계 1. 옥탄산 (4-클로로-6-피롤리딘-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-아미드
옥탄산 (4-옥소-6-피롤리딘-1-일메틸-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-아미드 (0.36 g, 1 mmol; J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1998, 1637), BnNEt3Cl (0.70 g, 2 mmol), PhNMe2 (0.25 mL) 및 POCl3 (0.86 mL, 6 mmol) 의 CH3CN (5 mL) 중 용액을 100℃ 까지 40 분 동안 가열하고 농축했다. 잔류물을 얼음물에 붓고, 2N NaOH 로 중화하고, EtOAc (50 mL ×3) 로 추출하고, 증발시켜 옥탄산 (4-클로로-6-피롤리딘-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-아미드를 미정제 물 (0.33 g) 로 수득하여, 정제없이 사용했다. HPLC Rt: 6.737 분.
Figure 112006027003990-PCT00321
Figure 112006027003990-PCT00322
Figure 112006027003990-PCT00323
Figure 112006027003990-PCT00324
단계 2. 4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-6-피롤리딘-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민
미정제 옥탄산 (4-클로로-6-피롤리딘-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-아미드 (330 mg, 0.87 mmol), 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 (162 mg, 0.87 mmol) 및 K2C03 (121 mg, 0.87 mmol) 의 건성 DMF (1 mL) 중 현탁액을 45℃ 까지 밤새 가열했다. 워크-업 (EtOAc) 및 증발 후, 잔류물을 6N 메탄올성 HCl (1 mL) 에 녹이고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 2N NaOH 로 pH 7 까지 중화했다. EtOAc (10 mL x 3) 로의 추출, 증발 및 분취용 TLC (MeOH/CH2Cl2 10:1) 에 의한 정제로 4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-6-피롤리딘-1-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민 (4.1 mg, 수율 1.0 %) 을 수득했다. HPLC Rt: 6.092 분.
Figure 112006027003990-PCT00325
Figure 112006027003990-PCT00326
Figure 112006027003990-PCT00327
Figure 112006027003990-PCT00328
실시예 43. 4- 클로로 -5-이소프로필-7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메 틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00329
단계 1. 3-브로모-4-메틸-펜타날
4-메틸-펜타날 (8.60 g, 0.10 mol), 5,5-디브로모바르비투르산 (DBBA, 17.15 g, 0.06 mol), 40% HBr (2 mL) 및 HOAc (1 mL) 의 CH2Cl2 (180 mL) 중 혼합물을 25℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 여과 후, 여과액을 1N Na2S03, Na2C03 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켜 3-브로모-4-메틸-펜타날 (8.76 g, 53%) 을 수득했다.
Figure 112006027003990-PCT00330
Figure 112006027003990-PCT00331
단계 2. 2-아미노-5-이소프로필-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
4-디아미노-6-히드록시피리미딘 (6.68 g, 50 mmol), AcONa (8.3 g, 100 mmol) 및 3-브로모-4-메틸-펜타날 (8.76 g, 50 mmol) 의 CH3CN (100 mL) 및 H20 (100 mL) 중 현탁액을 25℃ 에서 밤새 교반하여 출발 물질을 서서히 용해시키고, 원하는 피롤로[2,3-d]피리미딘을 침전시켰다. 침전물을 여과로써 수합하고 MeOH 로 세척하여 2-아미노-5-이소프로필-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (3.80 g, 40%) 을 수득했다. HPLC Rt: 4.408 분.
Figure 112006027003990-PCT00332
Figure 112006027003990-PCT00333
단계 3. 4-클로로-5-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민
2-아미노-5-이소프로필-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 및 무수 아세트산 (20 mL) 의 혼합물을 3 시간 동안 가열하여 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN (100 mL) 중 BnNEt3Cl (8.99 g, 40 mmol), PhNMe2 (4.9 mL) 및 POCl3 (17 mL, 120 mmol) 로 100℃ 에서 40 분 동안 처리하고 농축했다. 잔류물을 얼음물에 붓고, 2N NaOH 로 중화하고, EtOAc (80 mL x 3) 로 추출하고, 증발시켜 오일을 수득해 메탄올성 4N HCl (50 mL) 로 50℃ 에서 2 시간 동안 증해 (digest) 시켰다. 냉각 후, 2N NaOH 로 pH 7 까지 중화시키고, 고체를 여과로써 수합하고 건조시켜, 4-클로로-5-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민 (1.88 g, 45%) 을 수득했다. HPLC Rt: 5.796 분.
Figure 112006027003990-PCT00334
Figure 112006027003990-PCT00335
단계 4. 4-클로로-5-이소프로필-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민
4-클로로-5-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민 (105 mg, 0.5 mmol), 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 (93 mg, 0.5 mmol) 및 K2C03 (85 mg, 0.6 mmol) 의 건성 DMF (1 mL) 중 현탁액을 45℃ 까지 밤새 가열하고, 워크-업 (EtOAc), 증발 및 분취용 TLC (MeOH/CH2Cl2 10:1) 에 의한 정제로 4-클로로-5-이소프로필-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민 (36 mg) 을 수득했다. HPLC Rt: 5.867 분.
Figure 112006027003990-PCT00336
Figure 112006027003990-PCT00337
Figure 112006027003990-PCT00338
실시예 44. 4- 클로로 -7-(4- 클로로 -3- 메틸 -피리딘-2- 일메틸 )-5-이소프로필-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00339
일반 과정 1.3 에 따라 4-클로로-5-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.997 분.
Figure 112006027003990-PCT00340
Figure 112006027003990-PCT00341
Figure 112006027003990-PCT00342
실시예 45. 4- 클로로 -7-(4- 클로로 -3- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-5-이소프 로필 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00343
일반 과정 1.3 에 따라 4-클로로-5-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민을 2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.753 분.
Figure 112006027003990-PCT00344
Figure 112006027003990-PCT00345
Figure 112006027003990-PCT00346
실시예 46. 4- 클로로 -5-(2- 이소부틸아미노 -에틸)-7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피 리딘 -2- 일메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00347
단계 1. 4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부탄-1-올
tBuPh2SiCl (25 mL, 98 mmol), 1,4-부탄디올 (25 mL, 281 mmol), iPrNEt2 (50 mL, 303 mmol) 및 CH2Cl2 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 농축하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 물 (3 ×) 및 염수로 세척했다. 건조 (Na2SO4) 및 농축으로 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하여 (29.8 g, 93%), 추가 정제없이 사용했다. Rf (EtOAc:헥산 1:4) 0.3.
Figure 112006027003990-PCT00348
Figure 112006027003990-PCT00349
단계 2. 4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르알데히드
4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부탄-1-올 (29.8 g, 91 mmol) 의 CH2Cl2 (70 mL) 중 용액을 PCC (21.5 g, 100 mmol), 셀라이트 (50 g) 및 CH2Cl2 (300 mL) 의 슬러리에 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 셀라이트를 여과로써 제거하고, CH2Cl2 (300 mL) 로 세척했다. 농축 및 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:4) 로 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득했다 (22.2 g, 75%). Rf (EtOAc:헥산 1:4) 0.7
Figure 112006027003990-PCT00350
Figure 112006027003990-PCT00351
단계 3. 2-브로모-4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르알데히드
4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르알데히드 (22.2 g, 68 mmol), 5,5-디브로모바르비투르산 (12.1 g, 43 mmol) 및 CH2Cl2 (80 mL) 의 혼합물을 70% 수성 HBr (1 mL, 14 mmol) 로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 부산물 (바르비투르산) 을 여과로써 제거하고, CH2Cl2 (100 mL) 로 세척했다. 합한 유기층을 세척하고 (1N Na2S203, 5% NaHC03, 반-포화 염수), 건조시켰다 (Na2SO4). 농축으로 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하여 (25.3 g, 92%), 추가 정제없이 사용했다. Rf (EtOAc: 헥산 1: 4) 0.7.
Figure 112006027003990-PCT00352
Figure 112006027003990-PCT00353
Figure 112006027003990-PCT00354
단계 4. 2-아미노-5-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-3,7-디히드로- 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
일반 과정 1.1 에 따라 2-브로모-4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-부티르알데히드 (25.3 g, 62 mmol) 를 2,4-디아미노-6-히드록시피리미딘 (10.2 g, 124 mmol) 으로 처리하여 표제 화합물을 수득했다 (23.4 g, 87%). HPLC Rt: 6.981 분.
Figure 112006027003990-PCT00355
Figure 112006027003990-PCT00356
단계 5. N-{7-아세틸-5-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트아미드
2-아미노-5-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (22.7 g, 52 mmol) 의 Ac2O (200 mL) 중 용액을 110℃ 까지 2.5 시간 동안 가열하고, 농축하고 톨루엔 (300 mL) 으로 희석하고, 다시 농축하여 표제 화합물을 미정제 갈색 오일로서 수득하여 (27 g), 추가 정제없이 사용했다. 분취물을 특징분석을 위해 크로마토그래피로 정제했다. HPLC Rt: 8.349 분.
Figure 112006027003990-PCT00357
Figure 112006027003990-PCT00358
Figure 112006027003990-PCT00359
단계 6. N-{7-아세틸-5-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트아미드
미정제 N-{7-아세틸-5-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트아미드 (26.4 g, 51 mmol), BnNEt3Cl (23.2 g, 102 mmol), PhNMe2 (19.6 mL, 153 mmol) 및 POCl3 (9.3 mL, 77 mmol) 의 CH3CN (100 mL) 중 용액을 80℃ 까지 1.5 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 EtOAc (800 mL) 로 희석하고, 세척하고 (포화 NaHC03, 염수) 농축하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하여 (46 g), 추가 정제없이 사용했다. 분취물을 특성분석을 위해 크로마토그래피로 정제했다. HPLC Rt: 8.562 분.
Figure 112006027003990-PCT00360
Figure 112006027003990-PCT00361
Figure 112006027003990-PCT00362
단계 7. N-{5-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트아미드
미정제 N-{7-아세틸-5-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트아미드 (46 g) 의 MeOH (150 mL) 중 용액을 K2CO3 (8.0 g, 58 mmol) 로 실온에서 15 분 동안 처리했다. 여과, 농축 및 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1: 1) 로 표제 화합물을, 단계 6 으로부터의 잔류 PhNMe2 로 오염된 오일로서 수득했다. 상기 오일을 EtOAc (40 mL) 로 희석하고 헥산 (40 mL) 으로 처리하여 원하는 생성물을 담황색 침전물로서 수득했다 (4.2 g, 3 단계를 거쳐 16%). HPLC Rt: 8.558 분.
Figure 112006027003990-PCT00363
Figure 112006027003990-PCT00364
Figure 112006027003990-PCT00365
단계 8. N-[5-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아세트아미드
N-{5-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}-아세트아미드 (344 mg, 0.70 mmol), 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 히드로클로라이드 (175 mg, 0.77 mmol), K2C03 (516 mg, 3.7 mmol) 및 DMF (3.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 워크-업 (EtOAc/물; 염수) 으로 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하여 추가 정제 없이 사용했다 (516 mg, "115%"). HPLC Rt: 8.419 분.
Figure 112006027003990-PCT00366
Figure 112006027003990-PCT00367
Figure 112006027003990-PCT00368
단계 9. 5-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민
N-[5-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일]-아세트아미드 (511 mg) 의THF (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 용액을 NaOH 2M (3 mL) 로 45℃ 에서 1.5 시간 동안 처리했다. 워크-업 및 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1) 로 표제 화합물을 백 색 분말로서 수득했다 (290 mg, 2 단계에 걸쳐 69%). HPLC Rt: 8.198 분.
Figure 112006027003990-PCT00369
Figure 112006027003990-PCT00370
Figure 112006027003990-PCT00371
단계 10. 2-[2-아미노-4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-에탄올
5-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민 (246 mg, 0.41 mmol) 의 THF (5 mL) 중 용액을 TBAF (THF 중 1 N, 0.5 mL, 0.50 mmol) 로 실온에서 1 시간 동안 처리했다. 워크-업 (EtOAc/물, 염수) 으로 미정제 생성물을 오일로서 수득하여, 디에틸 에테르 (15 mL) 로 희석하여 원하는 생성물을 용액으로부터 백색 분말로서 침전시켰다 (110 mg, 74%). HPLC Rt: 4.474 분.
Figure 112006027003990-PCT00372
Figure 112006027003990-PCT00373
Figure 112006027003990-PCT00374
단계 11. 메탄술폰산 2-[2-아미노-4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-에틸 에스테르
2-[2-아미노-4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-에탄올 (11.6 mg, 0.031 mmol) 및 Et3N (30 ㎕, 0.22 mmol) 의 THF (2 mL) 중 용액을 MsCl (11 ㎕, 0.14 mmol) 로 실온에서 15 분 동안 처리하여 표제 화합물의 용액을 수득하여, 추가 정제없이 사용했다. 별도의 실험에서, 상기 물질을 분취용 TLC (EtOAc 100%) 로 정제했다. HPLC Rt: 4.765 분.
Figure 112006027003990-PCT00375
Figure 112006027003990-PCT00376
단계 12. 4-클로로-5-(2-이소부틸아미노-에틸)-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아민
단계 11 에서 수득한 메탄술폰산 2-[2-아미노-4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-에틸 에스테르의 THF 중 용액을 i-BuNH2 (4 mL) 로 희석하고, 50℃ 까지 15 시간 동안 가열했다. 농축, 워크-업 (EtOAc/NaHCO3 포화; 염수) 및 분취용 TLC (MeOH:Et3N:CH2Cl2 = 7:3:100) 로 표제 화합물을 무색 오일 (6 mg, 50 %) 로서 수득했다. HPLC Rt: 4.263 분.
Figure 112006027003990-PCT00377
Figure 112006027003990-PCT00378
Figure 112006027003990-PCT00379
실시예 47. 2-아미노-4- 클로로 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-5,7- 디히드로 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-온
Figure 112006027003990-PCT00380
일반 과정 1.2 에 따라 (2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 C-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)-메틸아민 사이의 축합에 의해 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 4.893 분.
Figure 112006027003990-PCT00381
Figure 112006027003990-PCT00382
Figure 112006027003990-PCT00383
Figure 112006027003990-PCT00384
실시예 48. 2-아미노-4- 클로로 -7-(4- 클로로 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-5,7- 디히드로 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-온
Figure 112006027003990-PCT00385
일반 과정 1.3 에 따라 4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 2-클로로메틸-4-클로로-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 5.367 분.
Figure 112006027003990-PCT00386
Figure 112006027003990-PCT00387
실시예 49. 2-아미노-4- 클로로 -7-(3,5-디메틸-4- 메톡시 -1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-5,7- 디히드로 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-온
Figure 112006027003990-PCT00388
일반 과정 2.1 에 따라 2-아미노-4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 m-CPBA 로 산화시켜 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 4.763 분.
Figure 112006027003990-PCT00389
Figure 112006027003990-PCT00390
Figure 112006027003990-PCT00391
Figure 112006027003990-PCT00392
실시예 50. 2-아미노-4- 클로로 -7-(4- 클로로 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-5,7- 디히드로 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-온
Figure 112006027003990-PCT00393
일반 과정 2.1 에 따라 2-아미노-4-클로로-7-(4-클로로-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 m-CPBA 로 산화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 4.90 분.
Figure 112006027003990-PCT00394
Figure 112006027003990-PCT00395
Figure 112006027003990-PCT00396
실시예 51. 2-아미노-4- 클로로 -7-(3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-5,7- 디히드로 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-온
Figure 112006027003990-PCT00397
일반 과정 1.2 에 따라 (2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 3,4,5-트리메톡시-벤질아민 사이의 축합에 의해 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.391 분.
Figure 112006027003990-PCT00398
Figure 112006027003990-PCT00399
실시예 52. 2-아미노-4- 클로로 -7-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-5,7- 디히드로 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-온
Figure 112006027003990-PCT00400
일반 과정 3.1 에 따라 2-아미노-4-클로로-7-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 아세트산 중 브롬으로 처리하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 7.150 분.
Figure 112006027003990-PCT00401
Figure 112006027003990-PCT00402
Figure 112006027003990-PCT00403
실시예 53. 2-아미노-4- 클로로 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-5- 메틸 -5,7- 디히드로 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-온
Figure 112006027003990-PCT00404
일반 과정 1.5 에 따라 2-아미노-4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 아이오도메탄으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 4.091 분.
Figure 112006027003990-PCT00405
Figure 112006027003990-PCT00406
Figure 112006027003990-PCT00407
Figure 112006027003990-PCT00408
실시예 54. 2-아미노-4- 클로로 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-5,5-디메틸-5,7- 디히드로 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-온
Figure 112006027003990-PCT00409
일반 과정 1.5 에 따라 2-아미노-4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 아이오도메탄으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 5.002 분.
Figure 112006027003990-PCT00410
Figure 112006027003990-PCT00411
Figure 112006027003990-PCT00412
Figure 112006027003990-PCT00413
실시예 55. 2-아미노-4- 클로로 -7-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-5,5-디 메틸 -5,7- 디히드로 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-온
Figure 112006027003990-PCT00414
일반 과정 1.5 에 따라 2-아미노-4-클로로-7-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-5,7- 디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 아이오도메탄으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.944 분.
Figure 112006027003990-PCT00415
Figure 112006027003990-PCT00416
실시예 56. 4- 클로로 -5-히드록시-2- 이미노 -7-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-2,7- 디히드로 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-온
Figure 112006027003990-PCT00417
일반 과정 1.6 에 따라 2-아미노-4-클로로-7-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 이산화셀렌으로 산화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 4.294 분.
Figure 112006027003990-PCT00418
Figure 112006027003990-PCT00419
Figure 112006027003990-PCT00420
Figure 112006027003990-PCT00421
실시예 57. 4- 클로로 -5-히드록시-2- 이미노 -7-(3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-2,7- 디히드로 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-온
Figure 112006027003990-PCT00422
일반 과정 1.6 에 따라 2-아미노-4-클로로-7-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-5,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온을 이산화셀렌으로 산화하여 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.156 분.
Figure 112006027003990-PCT00423
Figure 112006027003990-PCT00424
실시예 58. 4- 클로로 -5-히드록시-2- 이미노 -7-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-2,7- 디히드로 - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-온
Figure 112006027003990-PCT00425
일반 과정 1.6 에 따라 4-클로로-5-히드록시-2-이미노-7-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-2,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온의 산화에 의해 표제 화합물을 수득했다. HPLC Rt: 6.230 분.
Figure 112006027003990-PCT00426
Figure 112006027003990-PCT00427
생물학 실시예
실시예 A. rHSP90 경쟁 결합 검정
인산염화 완충 식염수 (PBS) 중의 5 ㎍ 의 정제된 rHSP90 단백질 (Stressgen, BC, Canada, #SPP-770) 을 4℃ 에서 밤새 인큐베이션하여 96 웰 플레이트 상에 코팅했다. 결합되지 않은 단백질을 제거하고, 코팅된 웰을 200 ㎕ PBS 로 2 회 세척했다. 이어서, DMSO 대조군 (비처리 시료로서 간주함) 또는 시험 화합물들을 100-30-10-3-1-0.3 μM 희석 (PBS 중) 으로 첨가하고, 플레이트를 플레이트 쉐이커 상에서 30 초 동안 혼합한 후, 60 분 동안 37℃ 에서 인큐베이션했다. 웰을 200 ㎕ PBS 로 2 회 세척하고, 10 μM 비오틴화-겔다나마이신 (비오틴-GM) 을 첨가하고 60 분 동안 37℃ 에서 인큐베이션했다. 웰을 200 ㎕ PBS 로 2 회 다시 세척한 후, 20 ㎍/mL 스트렙타비딘-피코에리트린 (스트렙타비딘-PE) (Molecular Probes, Eugene, OR) 을 첨가하고 60 분 동안 37℃ 에서 인큐베이션했다. 웰을 다시 200 ㎕ PBS 로 2 회 세척했다. 485 nm 에서의 여기 및 580 nm 에서의 방출로 SpectraMax Gemini XS Spectrofluorometer (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 를 이용하여 상대적인 형광 단위 (RFU) 를 측정하고; 데이터는 SOFTmax
Figure 112006027003990-PCT00428
PRO 소프트웨어 (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) 를 이용하여 구했다. 백그라운드는 HSP90 으로 코팅되지 않았으나 비오틴-GM 및 스트렙타비딘-PE 로 처리된 웰로부터 생성된 RFU 로서 정의했다. 백그라운드 측정값은 다른 연산 전에 비오틴-GM 및 스트렙타비딘-PE 로 처리한 각각의 시료로부터 차감했다. 각각의 시료에 대한 결합 저해 백분율은 하기와 같이 백그라운드 값을 차감하여 계산했다:
결합 저해% = [RFU 비처리-RFU 처리]/RFU 비처리] × 100.
실시예 B. 세포 용해물 결합 검정
MCF7 유방암 세포 용해물을 용해 완충액 (20 mM HEPES, pH 7.3, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 100 mM KCl) 중에 다운싱 (douncing) 하여 제조한 후, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 30 분 동안 4℃ 에서 인큐베이션한 후, BioMagTM 스트렙타비딘 마그네틱 비드 (Qiagen) 에 결합된 비오틴-GM 과 1 시간 동안 4℃ 에서 인큐베이션했다. 튜브를 마그네틱 랙 (rack) 위에 놓고, 결합하지 않은 상청액을 제거했다. 마그네틱 비드는 용해 완충액으로 3 회 세척하고, 5 분 동안 95℃ 에서 SDS-PAGE 시료 완충액 중에서 끓였다. 시료를 SDS 단백질 겔 상에서 분석하고, rHSP90 에 대해서 웨스턴 블랏을 행했다. 웨스턴 블랏에서의 밴드를 Bio-rad Fluor-S MultiImager 를 이용해 정량화하고, 비오틴-GM 에 대한 rHSP90 의 결합 저해% 를 계산했다.
상기 검정을 기준으로 본 발명의 선택된 화합물의 용해물 결합 능력을 표 5 에 요약했다. 보고된 IC50 은 MCF7 세포 용해물에서 rHSP90 에 대한 비오틴-GM 결합의 50% 저해를 달성하기 위해 필요한 시험 화합물의 농도이다.
실시예 C. HER2 분해 검정
MCF7 유방암 세포 (ATCC) 를 10% 소 태아 혈청 (FBS) 및 10 mM HEPES 를 함유하는 Dulbecco 개질 Eagle 배지 (DMEM) 에서 배양하고, 24 웰 플레이트 (50% 합 치) 에 플레이팅했다. 24 시간 후 (세포는 65-70% 합치, 시험 화합물을 첨가하고 16 시간 동안 밤새 인큐베이션했다. 덜한 강도의 화합물에 대해서는, 첨가량이 100 μM, 30 μM, 10 μM 및 1 μM 였고, 더한 강도의 화합물에 대해서는 첨가량이 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM 및 0.003 μM 였다. 상기 웰을 1 mL 의 인산염 완충화 식염수 (PBS) 로 세척하고, 200 ㎕ 의 트립신을 각 웰에 첨가했다. 트립신화를 완결한 후, 50 ㎕ 의 FBS 를 각 웰에 첨가했다. 이어서, 200 ㎕ 의 세포를 96 웰 플레이트로 이동시켰다. 상기 세포를 피펫으로 빼 내어 단일 세포 현탁액을 수득했다. 상기 플레이트를 Sorvall Legend RTTM 테이블탑 원심분리기 (Kendro Laboratory Products, Asheville, NC) 를 이용하여 2,500 rpm 에서 1 분 동안 원심분리했다. 이어서, 세포를 0.2% BSA 및 0.2% 나트륨 아지드 (BA 완충액) 를 함유하는 PBS 중에서 1 회 세척했다. 피코에리트린 (PE) 콘쥬게이션된 항-HER2/Neu 항체 (Becton Dickinson, #340552), 또는 PE 콘쥬게이션된 항-열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌 (keyhole limpet hemacyanin) [KLH] (Becton Dickinson, #340761) 대조군 항체를 각각 1:20 및 1:40 (최종 농도는 1 ㎍/mL 였다) 로 희석하여 첨가하고, 세포를 피펫으로 빼 내어 단일 세포 현탁액을 형성하고, 15 분 동안 인큐베이션했다. 세포를 200 ㎕ BA 완충액으로 2 회 세척하고, 200 ㎕ BA 완충액에 재현탁하여, 추가적인 250 ㎕ BA 완충액이 있는 FACSCAN 튜브에 옮겼다. 시료들을 PE 플루오로크롬의 여기에 대하여 488 nm 광의 15 mW 를 출력하는 아르곤 이온 레이저가 장착된 FACSCaliburTM 유세포분석기 (Becton Dickinson, San Jose, CA) 를 이용하여 분석했다. 시료마다 10,000 회의 이벤트를 수집했다. 형광 히스토그램을 형성시키고, 각 시료의 평균 형광 강도 (MFI) 를 Cellquest 소프트웨어를 이용하여 결정했다. 백그라운드는 대조군 IgG-PE 와 인큐베이션한 세포로부터 생성되는 MFI 로서 정의하고, HER2/Neu 항체로 염색된 각 시료로부터 차감했다. DMSO 와 인큐베이션한 세포는 언제나 비처리 대조군으로서 취급했는데, 이는 화합물들을 DMSO 에 재현탁했기 때문이다. HER2 의 분해 백분율은 하기와 같이 계산했다:
% 분해된 HER2 = [(MFl 비처리 세포-MFl 처리 세포)/MFl 비처리 세포] x 100
이 검정을 기준으로 한 본 발명의 선택된 화합물의 HER2 분해능을 표 5 에 정리하였다. IC50 는 HER2/Neu 단백질의 50% 분해가 있었던 농도로 정의한다.
실시예 D: MTS 검정
MTS 검정은 겔다나마이신 유도체의 세포독성을 측정한다. MTS (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨은, 대사작용이 활발한 세포의 탈수소효소에 의해 포르마잔 생성물로 전환된 테트라졸륨 염료이다 (Corey, A. 등 "Use of an aqueous soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth assays in culture," Cancer Commun . 1991, 3, 207-212). 세포를 96 웰 플레이트에 2000 세포/웰로 접종하고, 부착되도록 밤새 10% 소 태아 혈청을 보충한 DMEM 중에 방치하였다. 최종 배양 부피는 100 ㎕ 였다. 생존 세포 수는 Celltiter 96 AQueous Non-radioactive Cell Proliferation Assay (Promega, Madison WI) 를 사용하여 측정하였다. MTS/PMS (페나진 메토술페이트) 용액을 20:1 의 비율로 혼합하고, 웰 당 20 ㎕ 를 100 ㎕ 의 배양 배지에 첨가하였다. 2-4 시간 후, 포르마잔 생성물의 형성을, 490 nm 흡광도에서 멀티웰 플레이트 분광광도계를 사용하여 측정하였다. 백그라운드는 세포 부재인 세포 배양 배지 및 MTS-PMS의 490 nm 흡광도를 측정하여 결정하였고, 모든 수치에서 감하였다. 백분율 생존 세포는 하기와 같이 계산하였다:
% 생존 세포 = (처리 세포의 490 nm 흡광도/비처리 세포의 490 nm 흡광도) x 100
MTS 검정에 따른, 본 발명의 선택된 화합물의 MCF7 유방암 세포에 대한 효과를 표 5 에 정리하였다. IC50 는 50% 생존 세포수를 야기한 화합물의 농도로 정의하였다.
Figure 112006027003990-PCT00429
Figure 112006027003990-PCT00430
Figure 112006027003990-PCT00431
Figure 112006027003990-PCT00432
II . 아미노퓨린 및 관련 유사체의 제조 (제형 Ⅱ의 화합물)
A. 재료 및 방법
하기 본 발명의 신규 생성물을 제조하기 위해 사용된 화학약품 시약은 모두, 일례로, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA 에서 시판된다. 다르게는, 그 제조는 당업자에게 친숙하고, 공지되어 있으며, 또는 본 원에 참조 또는 설명되어 있다.
최종 화합물은 주로 분취용 TLC (실리카 겔 60 Å, Whatman Partisil PK6F) 또는 용리액으로서 EtOAc/헥산 또는 MeOH/CH2Cl2 를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 60 Å, EMD Chemicals) 로 정제되었다. Rf 는 실리카 겔 TLC 플레이트 (실리카 겔 60 Å, EMD Chemicals) 를 사용하여 측정하였다. 분석용 HPLC 크로마토그램은 C18 칼럼 (Agilent Zorbax 300SB-C18; 5 마이크론; 4.6 mm x 150 mm) 를 사용하여 수득하였다. 용매 A (H20 중의 0.1% TFA) 및 용매 B (CH3CN 중의 0.5% TFA) 사이에 A 의 비율을 1 mL/분의 일정 유량으로, 5% (t=0) 에서 100% (t=7.00 분) 까지 선형으로 증가시켜 농도구배를 적용하였다. 샘플을 통상적으로 MeOH 또는 CH3CN 중에서 0.1-1 mg/mL 로 희석시키고, 주입 부피는 통상적으로 10 ㎕ 였다. 칼럼을 가열하지 않았고, UV 검출은 254 nm 에서 실행되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400 MHz 분광계로 기록하였다.
화학물의 명칭은 Beilstein Autonom 2.1 소프트웨어를 사용하여 생성되었다.
B. 일반 과정
1. 퓨린 고리 조작을 위한 일반 과정
일반 과정 1.1: N-9 에서의 퓨린의 알킬화
건조 DMF (15 mL) 중의 퓨린 (3 mmol), (헤테로)아릴-CH2-할라이드 (3 mmol, 만약 필요하다면 회분식으로 첨가될 수 있음) 및 K2CO3 (3.3 mmol) 의 현탁액을 40-60 ℃ 로 3 내지 10 시간 동안 가열하였다. 워크-업 (EtOAc) 및 분취용 TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 또는 MeOH/CH2Cl2) 를 통한 정제를 행하여 순수한 N-9 알킬화 생성물을 수득하였다.
일반 과정 1.2: C-8 에서의 퓨린의 할로겐화
MeOH/THF/아세테이트 완충액 (각각의 AcOH 및 AcONa 중 1N) 중 퓨린 용액을 Br2 (1.3-당량 CHCl3 중 1M) 로 실온 (r.t.) 에서 16 시간 동안 처리하였다. 증발, 워크-업 (EtOAc), 건조 (MgS04) 및 플래쉬 크로마토그래피를 통해 원하는 8-브로모퓨린을 수득하였다.
일반 과정 1.3: C-6 에서의 퓨린의 친핵성 치환
상세한 설명은 J. Med . Chem. 1999, 42, 2064-2086 참고.
A) 술파닐 유도체: THF 중의 6-클로로퓨린 및 나트륨 또는 칼륨 티올레이트의 현탁액을 6-24 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 워크-업 (EtOAc) 및 플래쉬 크로마토그래피를 통해 원하는 6-술파닐퓨린을 수득하였다.
B) 알콕시유도체: 적절한 알코올 중의 6-클로로퓨린 및 알콕시드 현탁액을 1-16 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 물로 급냉시켰다. 증발, 워크-업 (EtOAc), 및 플래쉬 크로마토그래피를 통해 원하는 6-알콕시퓨린을 수득하였다.
C) 아미노 유도체: MeOH 중의 6-클로로퓨린 및 알킬아민 용액을 밀봉된 튜브에서 100 ℃ 로 16 시간 동안 가열하였다. 증발, 워크-업 (EtOAc) 및 플래쉬 크로마토그래피를 통해 원하는 6-알콕시퓨린을 수득하였다.
일반 과정 1.4: C-6 에서의 퓨린의 메틸화
건조 THF (3 mL) 중의 6-클로로퓨린 (0.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (0.02 mmol) 현탁액을 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M, 0.45 mmol) 으로 질소 하에서 처리하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (5 mL) 으로 희석시킨 후, 메탄올 (0.5 mL) 에 이어서 암모늄 클로라이드 (1 mmol) 로 급냉시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시키고, 고온인 채로 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 증발 및 분취용 TLC 로의 정제를 행하여 6-메틸퓨린을 수득하였다. J. Med . Chem. 1999, 42, 2064-2086 참고.
일반 과정 1.5: 6-할로퓨린의 환원성 탈할로겐화
6-할로 퓨린 유도체를 아세트산에 용해시키고, 촉매량의 5 % Pd/C 를 첨가하였고, 혼합물을 H2 대기 (1 psi) 하, 실온에서 l 시간 동안 교반하였으며, 증발, 및 정제를 통해 탈할로겐화 유도체를 수득하였다.
일반 과정 1.6 : 2-아미노-퓨린의 아세틸화
2-아미노 퓨린 유도체를 아세트산 무수물에 용해시키고, 촉매량의 진한 황산으로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 워크-업 (EtOAc), 증발, 및 정제를 통해 2-아세트아미도-피리딘을 수득하였다.
2. 피리딘 고리 조작을 위한 일반 과정
일반 과정 2.1: 피리딘 N-옥시드의 제조
디클로로메탄 또는 클로로포름 (5 mL) 중의 피리딘 유도체 (1.0 mmol) 용액을 얼음조를 사용하여 냉각시키고, m-CPBA (1.1 내지 3 mmol) 를 3 부로 처리하였고, 실온으로 가온되도록 방치하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였고, 수성 NaOH 에 이어서 물로 세척하였다. 건조 (Na2SO4) 및 농축을 통해 피리딘 N-옥시드를 수득하였다.
일반 과정 2.2: 2-(아세톡시메틸)피리딘의 제조
아세트산 무수물 (5 mmol) 중의 2-메틸 피리딘 N-옥시드 (1.0 mmol) 용액을 0.5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 워크-업 (EtOAc), 건조 (MgS04), 증발 및 분취용 TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(아세톡시메틸)피리딘을 수득하였다.
일반 과정 2.3: 2-(히드록시메틸)피리딘의 제조
메탄올 중의 2-아세톡시메틸-피리딘 유도체 및 고체 K2C03 의 현탁액을 50 ℃ 가 되도록 5-30 분 동안 가열하였다. 증발, 워크-업 (EtOAc), 및 건조 (MgS04)를 통해 2-(히드록시메틸)피리딘을 수득하였다.
일반 과정 2.4: 2-(클로로메틸)피리딘의 제조
POCl3 (30 mL) 중의 2-히드록시메틸-피리딘 (10 g) 현탁액을 110 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 점성 오일을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (500 g) 에 부었다. 고체 KOH 로 pH 가 10 이 되도록 조정하였다. 워크-업 (CHCl3), 건조 (MgS04) 및 증발로 2-(클로로메틸)피리딘을 보통 보라색 오일 또는 고체로 수득하였고, 이것은 정제없이 사용되었다.
일반 과정 2.5: 2-(브로모메틸)피리딘의 제조
디클로로메탄 또는 클로로포름 (5 mL) 중의 2-(히드록시메틸)피리딘 (1.0 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (1.2 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 또는 클로로포름 중의 CBr4 (1.5 mmol) 용액을 적가하였고, 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5-1 시간 동안 교반하였다. 이후 워크-업을 하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(브로모메틸)피리딘을 수득하였다.
일반 과정 2.6: 3- 또는 4-히드록시피리딘의 O-알킬화
히드록시피리딘, 알킬 할라이드 (1.1 당량), 염기 (K2C03, KOH 또는 NaH 1.2-2 당량) 및 용매 (THF 또는 DMF) 의 혼합물을 23-80 ℃ 에서 5-30 분 동안 교반하였다. 워크-업 (EtOAc), 건조 (Na2SO4) 및 증발을 통해 미정제 4-(알콕시)피리딘을 수득하였고, 이를 분취용 TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 과정 2.7 : 염의 제조.
방법 1: 유리 염기 (40 mmol) 를 MeOH (1:6, 300 mL) 중에서 용해될 때까지 가열하였다. MeOH (40 mmol) 중의 H3PO4 의 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하고, 용매를 증발시켜 피리디늄 포스페이트를 유리질 백색 고체로 수득하였다. 하기의 용매 또한 사용될 수 있었다: THF, EtOH, 또는 i-PrOH.
방법 2: 유리 염기 (50 mmol) 를 i-PrOH (6 L) 중에서 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각되도록 방치하고, i-PrOH (75 mmol) 중의 HCl 용액을 천천히 적가하였다. 몇 분 안에 용액으로부터 히드로클로라이드가 결정화되어 나왔고, 이것을 여과하여 수집한 후, 세척 (아세톤) 및 건조하였다. 술페이트 및 메실레이트 염 또한 이러한 방식으로 제조하였다.
히드로클로라이드 염은 또한 CH3COCl 을 유리 염기 유도체 또는 피리딘의 알코올성 용액에 첨가하여 제조할 수 있다.
방법 3: MeOH (50 mL) 중의 유리 염기 (5 mmol) 현탁액에 MeOH (75 mmol) 중의 메탄 술폰산 용액을 천천히 적가하였다. 몇 분 안에 혼합물이 투명해 졌고, i-PrOH (50-100 mL)를 첨가하자 염이 침전되어 나왔고, 이것을 여과하여 수집한 후, i-PrOH, 에테르로 세척하고 건조시켰다.
이러한 방법들은 모든 다른 염을 제조하는데 적용될 수 있다.
3. 벤젠 고리 조작을 위한 일반 과정
일반 과정 3.1 : 벤젠 고리의 할로겐화.
변형물 1: MeOH/THF/아세테이트 완충액 (각각의 AcOH 및 AcONa 중 1N) 중의 방향족 화합물 용액을 Br2 (1.3 당량) 로 실온에서 5 분 동안 처리하였다. 과잉의 브롬 및 용매는 회전 증발기에서 증발시켰다. 워크-업 (CHCl3) 및 플래쉬 크로마토그래피를 통해 원하는 브로모벤젠을 수득하였다.
변형물 2: 아세트산 (40 mL) 중의 방향족 화합물 (7 mmol) 및 N-할로숙신이미드 (NCS, NBS, 또는 NIS, 1.06 당량) 의 용액을 40-90 ℃ 로 0.3-1 시간 동안 가열하였다. 증발, 워크-업 (EtOAc) 및 플래쉬 크로마토그래피를 통해 원하는 할로겐화 벤젠을 수득하였다.
일반 과정 3.2 : 벤질계 알코올의 제조
Bhaskar 등 J. Org . Chem. 1991, 56, 5964-5965 에 의한 과정에 따라 벤조산 유도체를 상응하는 벤질성 알코올로 환원시켰다.
4. 구체예
실시예 59. 퓨린의 N-9 및 N-7 알킬화.
건조 DMF (80 ml) 중의 퓨린 (28.4 mmol), 벤질 할라이드 (28.7 mmol) 의 현탁액을 K2C03 (31.2 mmol) 로 70 ℃ 에서 수분간 처리하였다. EtOAc 로 추출하고 크로마토그래피 EtOAc/헥산 (1:1) 을 행하여 순수한 N-9 및 N-7 알킬화 생성물을 수득하였다. 모든 HPLC 는 하기의 변수들로 수행되었다:
HPLC 칼럼: Zorbax 300 SB-C 18, 5 마이크론, 4.6 x 150 mm.
HPLC 기구: Agillent 1100
HPLC 시약 A : 0.1 % TFA/물
HPLC 시약 B: 0.05% TFA/CH3CN
HPLC 방법: 7 분간 5% B 에서 100% B.
하기의 화합물이 이러한 방식으로 제조되었다.
1.1 6-클로로-9-(2,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.194 분.
1.2 6-클로로-9-(4,5-디메톡시-2-니트로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.194 분.
1.3 6-클로로-9-(2,5-디클로로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.846 분.
1.4 6-클로로-9-(2,5-디클로로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.982 분.
1.5 6-브로모-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 4.947 분.
1.6 6-클로로-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린. HPLC R.t. 5.327 분
1.7 6-클로로-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 4.878 분.
1.8 6-클로로-9-(2,3,5-트리플루오로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.414 분.
1.9 6-클로로-9-(3,5-디클로로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 6.074 분.
1.10 6-클로로-9-(3,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.257 분.
1.11 9-(2-브로모-3,5-디메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 6.026 분.
1.12 6-클로로-9-(2,6-디브로모-3,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 6.022 분.
1.13 6-클로로-9-(3-메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.136 분.
1.14 6-클로로-9-(2-클로로-'3,4-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.445 분.
1.15 6-클로로-9-(2,4-디메톡시-3-메틸-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.435 분.
1.16 6-클로로-9-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.506 분.
1.17 6-클로로-9-(4-메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.067 분.
1.18 4-클로로-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민. HPLC R.t. 5.683 분.
1.19 6-브로모-9-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.676 분.
1.20 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 3.941 분.
1.21 9-(2-브로모-4,5-디메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.458 분.
1.22 4-클로로-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민. HPLC R.t. 4.464 분.
1.23 6-클로로-9-(2,3-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.200 분.
1.24 6-클로로-9-(3,4-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 4.753 분.
1.25 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르. HPLC R.t. 5.052 분.
1.26 6-클로로-9-(2-플루오로-4,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 4.939 분.
실시예 60. 퓨린의 할로겐화.
아세테이트 완충액/MeOH/THF 또는 아세트산 또는 디클로로메탄 중의 퓨린(6.6 mmol) 용액에 브롬 또는 N-클로로숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드 (8.7 mmol) 를 첨가하였다. 브롬화는 실온에서 수행될 수 있는 반면, 염소화 및 아이오드화는 60℃ 내지 90℃ 에서 2 시간 동안 수행될 수 있다. 실시예 59 에 언급한 것과 동일한 HPLC 조건이 사용되었다.
하기의 화합물이 이러한 방식으로 제조되었다:
2.1 8-브로모-6-클로로-9-(2,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 6.150 분.
2.2 8-브로모-6-클로로-9-(3,4-디메톡시-2-니트로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 6.040 분.
2.3 8-브로모-6-클로로-9-(3,4-디클로로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 6.878 분.
2.4 6-클로로-9-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.616 분.
2.5 6-클로로-9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.626 분.
2.6 6-브로모-9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.793 분.
2.7 8-브로모-9-(2-브로모-3 ,5-트리메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.720 분.
2.8 9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-메톡시-9H-퓨린. HPLC R.t. 5.987 분.
2.9 9-(2,6-디브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-메톡시-9H-퓨린. HPLC R.t. 6.676 분.
2.10 9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-메톡시-9H-퓨린. HPLC R.t. 6.248 분.
2.11 9-(2,6-디브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-메톡시-9H-퓨린. HPLC R.t. 6.952 분.
2.12 6,8-디클로로-9-(2,6-디클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 6.859 분.
2.13 6-클로로-9-(2,6-디클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 6.100 분.
2.14 6-클로로-9-(2-아이오도-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.887 분.
실시예 61. 6-할로겐화-퓨린의 치환.
6-할로겐화 퓨린은, 예를 들어 J. Med . Chem . 1999, 42, 2064-2086 에 설명되어 있는, 공지된 과정을 사용하여 H, R, NHR, OR, SR 로 치환될 수 있다. 실시예 59 에 언급한 것과 동일한 HPLC 조건이 사용되었다.
하기의 화합물이 이러한 방식으로 제조되었다:
3.1 9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 4.123 분.
3.2 2-아미노-9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-6-티올. HPLC R.t. 4.931 분.
3.3 2-아미노-9-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-6-올. HPLC R.t. 4.610 분.
3.4 9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-에틸술파닐-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 6.039 분.
3.5 6-메톡시-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린. HPLC R.t. 5.020 분.
3.6 9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-6-일아민. HPLC R.t. 4.248 분.
3.7 9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2,6-디아민. HPLC R.t. 4.209 분.
3.8 9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-메톡시-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 5.229 분.
3.9 9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2,6-디아민. HPLC R.t. 4.884 분.
3.10 6-메톡시-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 4.489 분.
3.11 N-[9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-메톡시-9H-퓨린-2-일]-N-메틸아세트아미드. HPLC R.t. 6.178 분.
실시예 62. 2-아미노-퓨린의 아실화
아세트산 무수물에서 촉매량의 진한 황산으로, 또는 아세트산 및 촉매량의 발연 질산 중 실온에서 2-아미노-퓨린을 아실화할 수 있다. 실시예 59 에 언급한 것과 동일한 HPLC 조건이 사용되었다.
하기의 화합물이 이러한 방식으로 제조되었다:
4.1 N-[6-클로로-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일]-아세트아미드. HPLC R.t. 5.744 분.
4.2 N-[9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일]-아세트아미드. HPLC R.t. 5.603 분.
실시예 63. N-[9-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-6- 클로로 -9H-퓨린-2-일]-N- 메틸아세트아미드 또는 화합물 4. 2 의 메틸화.
DMF 중의 화합물 4.2 (상기의 실시예 62) 및 아이오도메탄의 현탁액에, NaH 를 첨가하였다. EtOAc 로 추출하였고, 크로마토그래피하여 5 를 수득하였다. HPLC R.t. 6.177 분.
실시예 64. 6- 메틸 퓨린의 합성
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2M, 0.44 mmol) 으로 질소 하에서 처리하기 전에 건조 THF (3 ml) 중에 현탁된 퓨린 (0.19 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)-팔라듐 (0.019 mmol) 에서 표제 화합물을 수득하였다. 용액을 3 시간 동안 환류하였고, 이 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔 (5 ml) 으로 희석시키고, 이후 반응물을 메탄올 (0.5 ml) 에 이어서 암모늄 클로라이드 (1 mmol) 로 급냉시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 여과하고, 고온인 채로 셀라이트로 여과하였다. J. Med . Chem, 1999, 42(12), 2064-2086 참고.
하기의 화합물이 이러한 방식으로 제조되었다:
6.1 9-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-메틸-9H-퓨린-2-일아민. HPLC R.t. 4.800 분.
실시예 65: 9-(4- 브로모 -3,5-디메틸-피리딘-2-일)-6- 클로로 -9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 4-브로모-2-브로모메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 5.301 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). m/z (%) 367.1 (M+1, 75%), 369.1 (M+3, 100%), 371.1 (M+5, 25%).
알킬화제인 4-브로모-2-브로모메틸-3,5-디메틸-피리딘은 하기의 3 가지 방법중 어느 하나에 따라 그 자체로 제조될 수 있다:
방법 1
단계 1: 2,3,5-콜리딘-N-옥시드
일반 과정 2.1 에 따라 2,3,5-콜리딘의 산화로 2,3,5-콜리딘-N-옥시드를 수득하였다. 수율: 70%. HPLC R.t.: 3.96 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). m/z (%) 138.2 (M+1, 100%). Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.35.
단계 2 : 4-브로모-2,3,5-콜리딘-N-옥시드
2,3,5-콜리딘-N-옥시드 (1.3 g, 10 mmol) 및 K2CO3 (2.9 g, 20 mmol) 를 10 mL 의 CCl4 에 현탁시켰다. 브롬 (1 mL, 20 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 워크-업 (EtOAc) 및 플래쉬 크로마토그래피 (10% MeOH/EtOAc) 를 통해 생성물을 고체로 수득하였다 (1.05 g, 51% 수율). HPLC R.t.: 5.239 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.06 (s,1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). m/z (%) 216.2 (M+1, 100%), 218.2 (M+3, 100%). Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.45.
단계 3 : 아세트산 4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일 메틸 에스테르
4-브로모-2,3,5-콜리딘-N-옥시드 (0.25 g, 11 mmol) 를 아세트산 무수물 (5 mL) 에 용해시키고, 용액을 30 분 동안 가열하여 환류시켰다. 워크-업 및 플래쉬 크로마토그래피 (50% 헥산/EtOAc) 를 통해 생성물 (0.27 g, 96% 수율) 을 수득하였다. Rf (50% 헥산/EtOAc): 0.70. HPLC R.t.: 4.759 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
단계 4 : 4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일 메탄올
MeOH (5 mL) 중의 아세트산 4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일 메틸 에스테르 (0.26 g, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (과량) 의 현탁액을 50 ℃ 로 15 분 동안 가열하였다. 워크-업 (CHCl3), 실리카 겔 패드를 통한 여과 (용리액: 100% EtOAc) 및 증발을 통해 표제 화합물을 백색 고체 (0.19 g, 88% 수율) 로 수득하였다. Rf (50% 헥산/EtOAc): 0.5. HPLC R.t.: 3.80 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 5 : 4-브로모-2-브로모메틸-3,5-디메틸-피리딘
일반 과정 2.5 에 따라 4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일 메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 6.323 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
방법 2:
단계 1 : 2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘-4-올
Tarbit, 등의 특허 WO 99/10326 에 설명된 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2 : 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸 피리딘
2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘-4-올 (8.2 g, 47.8 mmol) 및 POBr3 (60 g, 209 mmol) 의 순수한 (neat) 혼합물을 130 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 점성 오일을 실온으로 냉각시켰고, 얼음물에 부었다. 고체 KOH 로 pH 가 10 이 되도록 조정하였다. 워크-업 (CHCl3), 건조 (MgS04) 및 증발을 통해 표제 화합물을 보라색 고체 (8.7 g, 78% 수율) 로 수득하였고, 이것은 정제없이 사용되었다. HPLC R.t.: 6.028 분. 1H-NMR (CDCl3): 8.20 (s, 1H), 4.62 (s,2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
방법 3:
단계 1: 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸 피리딘
PBr3 (8.0 ml, 85.1 mmol, 5.8 당량) 중의 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 (3.24 g, 14.6 mmol) 현탁액을 80 ℃ 로 질소 하에서 가열하였다. 촉매량의 DMF (0.50 ml, 6.4 mmol, 0.44 당량) 를 첨가하자, 현탁액이 빠르게 오렌지색의 용액으로 변하였다. 40 분 후, HPLC 로 판단하였을 때 반응은 여전히 미완성이었다. 온도를 110 ℃ 로 증가시키고, 반응을 30 분 연장시켰으며, 이때 반응이 완료되었다. 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 수성 NH40H 로 염기성으로 만들었고, EtOAc 로 추출하였다. 물로 세척, 건조 (염수, MgS04) 및 농축을 통해 표제 화합물을 핑크색 고체 (1.51 g, 44%) 로 수득하였고, 여기에는 1H-NMR 로 측정하였을 때 10% 의 불순물이 포함되어 있었다. 미정제물은 추가적인 정제없이 사용되었다. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.19 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 66: 9-(4- 브로모 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-6- 클로로 -9H-퓨린-2- 일아민 , 포스페이트 염
일반 과정 2.7 에 따라 9-(4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민을 H3PO4 로처리하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 5.294 분. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 67: 9-(4- 브로모 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-6- 클로로 -9H-퓨린-2- 일아민 , 염산 염
일반 과정 2.7 에 따라 9-(4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민을 HCl 로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 5.294 분. lH-NMR (d6-DMSO): δ 8.13 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 68: 9-(4- 브로모 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-6- 클로로 -9H- 퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.1 에 따라 9-(4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민의 산화를 통해 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.916 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 69: 6- 브로모 -9-(4- 브로모 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
6-브로모-9H-퓨린-2-일아민 (2.4 g, 11 mmol), 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸 피리딘 (3.5 g, 15 mmol), K2CO3 (2.07 g, 15 mmol) 및 DMF (50 mL) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 워크-업 및 플래쉬 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 백색 고체 (2.6 g, 56 %) 로 수득하였다. HPLC R.t.: 5.415 분. 1H-NMR(CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 70: 6- 브로모 -9-(4- 브로모 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.1 에 따라 6-브로모-9-(4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)의 산화를 통해 표제 화합물을 수득하였다 (52% 수율). Rf (100% EtOAc): 0.1. HPLC R.t.: 4.978 분. 1H-NMR(CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 71: 2-(2-아미노-6- 클로로 -퓨린-9- 일메틸 )-3,5-디메틸-피리딘-4-올
일반 과정 1.1 에 따라 6-클로로-9H-퓨린-2-일아민을 2-클로로메틸-3,5-디메틸피리딘-4-올로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.624 분. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1 86 (s, 3H).
실시예 72: 6- 클로로 -9-(4- 에톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.6 을 사용하여, 2-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3,5-디메틸-피리딘-4-올을 에틸 아이오드로 O-알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.321 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (t, 3H).
실시예 73: 9-(4- 알릴옥시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-6- 클로로 -9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.6 을 사용하여, 2-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3,5-디메틸-피리딘-4-올을 알릴 클로라이드로 O-알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.417 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.03-6.10 (m, 1H), 5.40-5.44 (dd, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.29-5.32 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.34-4.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) 2.25 (s, 3H).
실시예 74: 6- 클로로 -9-[4-(2- 에톡시 - 에톡시 )-3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 ]- 9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.6 을 사용하여, 2-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3,5-디메틸-피리딘-4-올을 에톡시에틸 클로라이드로 O-알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.388 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.97-4.00 (t, 2H), 3.73-3.76 (t, 2H), 3.56-3.61 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22-1.26 (t, 3H).
실시예 75: 6- 클로로 -9-(4- 이소프로폭시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.6을 사용하여, 2-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3,5-디메틸-피리딘-4-올을 이소프로필 아이오드로 O-알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.571 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.26 (s, 3H) 2.22 (s, 3H), 1.28-1.30 (d, 3H).
실시예 76: 6- 클로로 -9-(4- 시클로프로필메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.6 을 사용하여, 2-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3,5-디메틸-피리딘-4-올을 시클로프로필메틸 아이오드로 O-알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.709 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.68-3.70 (d, 2H), 2.32 (s, 3H) 2.27 (s, 3H), 1.23-1.31 (m, 1H), 0.63-0.68 (m, 2H), 0.30-0.33 (m, 2H).
실시예 77: 6- 클로로 -9-[3,5-디메틸-4-(3- 메틸 - 부톡시 )-피리딘-2- 일메틸 ]- 9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.6 을 사용하여, 2-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3,5-디메틸-피리딘-4-올을 3-메틸부틸 브롬으로 O-알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 5.425 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.82-3.86 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.71-1.74 (q, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
실시예 78: 6- 클로로 -9-(4- 이소부톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.6 을 사용하여 2-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3,5-디메틸-피리딘-4-올을 이소부틸 브롬으로 O-알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.321 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.58-3.56 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
실시예 79: 아세트산 2-[2-(2-아미노-6- 클로로 -퓨린-9- 일메틸 )-3,5-디메틸-피리딘-4-일옥시]-에틸 에스테르
일반 과정 2.6 을 사용하여, 2-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3,5-디메틸-피리딘-4-올을 2-브로모에틸 아세테이트로 O-알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.103 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 80: 아세트산 3-[2-(2-아미노-6- 클로로 -퓨린-9- 일메틸 )-3,5-디메틸-피리딘-4-일옥시]-프로필 에스테르
일반 과정 2.6 을 사용하여, 2-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3,5-디메틸-피리딘-4-올을 2-클로로프로필 아세테이트로 O-알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.414 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
실시예 81: 6- 클로로 -9-(3,5-디메틸-4- 프로폭시 -피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.6 에 따라 2-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3,5-디메틸-피리딘-4-올을 O-알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.644 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.80-3.76 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.07-1.10 (t, 3H).
실시예 82: 6- 클로로 -9-(4- 클로로 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
단계 1 : 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸 피리딘
일반 과정 2.4 에 따라 2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘-4-올을 POCl3 로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (74% 수율). HPLC R.t.: 5.543 분. 1H-NMR (CDCl3): 8.24 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
단계 2 : 6-클로로-9-(4-클로로-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
6-클로로-9H-퓨린-2-일아민 (7 g, 41 mmol), 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸 피리딘 (8.2 g, 43 mmol), K2CO3 (10 g, 72 mmol) 및 DMF (200 mL) 의 혼합물을 50 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL) 로 희석시켰고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다 (11.7 g, 88 % 수율, 90% 순도). HPLC R.t.: 5.167 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 83: 6- 클로로 -9-(4- 클로로 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.1 에 따라 6-클로로-9-(4-클로로-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민을 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (56% 수율). HPLC R.t.: 4.813 분. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 84: 6- 클로로 -9-(3,5-디메틸-피리딘-2-일 메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
단계 1 : 아세트산 3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르
일반 과정 2.2 에 따라 2,3,5-콜리딘-N-옥시드 (실시예 1 참조) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. HPLC R.t.: 2.916 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
단계 2 : 3,5-디메틸-피리딘-2-일 메탄올
일반 과정 2.3 에 따라 아세트산 3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르를 탈아세틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 2.909 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4. 85 (broad s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
단계 3 : 2-브로모메틸-3,5-디메틸 피리딘
일반 과정 2.5 에 따라 3,5-디메틸-피리딘-2-일 메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.895 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.3 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
단계 4 : 6-클로로-9-(3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-브로모메틸-3,5-디메틸 피리딘으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.760 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 85: 6- 브로모 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 1.1 에 따라 6-브로모-9H-퓨린-2-일아민을 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.138. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). m/z (%) 363.2 (M+1, 100%), 365.2 (M+3, 100%).
실시예 86: 6- 브로모 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민 , 포스페이트 염
일반 과정 2.7 에 따라 6-브로모-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민을 H3PO4 로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.138. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). m/z (%) 363.2 (M+1, 100%), 365.2 (M+3, 100%).
실시예 87: 6- 브로모 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민 , 히드로클로라이드 염
일반 과정 2.7 에 따라 6-브로모-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민을 HCl 로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.138. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예 88: 6- 브로모 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.1 에 따라 6-브로모-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민을 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.439 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). m/z (%) 379.1 (M+1, 100%), 381.1 (M+3, 100%).
실시예 89: 6- 클로로 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
방법 1
일반 과정 1.1 에 따라 6-클로로-9H-퓨린-2-일아민을 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 (또는 그 HCl 염) 으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 2
또한 공정 2.6 에 따라 6-클로로-9-(4-히드록시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민을 O-메틸화시켜 표제 화합물을 수득할 수 있었다 (KOH, MeI, DMF, 80 ℃, 5 분). HPLC R.t.: 3.980 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
방법 3
단계 1: (4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)-메틸아민
7N 메탄올성 암모니아 중의 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 히드로클로라이드의 용액을 압력 용기에 넣고, 100 ℃ 로 16 시간 동안 가열하였다. 농축 및 플래쉬 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 녹색 고체로 수득하였다 (76% 수율). HPLC R.t.: 3.773 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 2: 6-클로로-4-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-2,4,5-트리아민
부탄올 중의 4,6-디클로로-피리미딘-2,5-디아민 (Seela 등 Helv . Chim . Acta. 1986, 69, 1602-1613 및 미국 특허 제 5,917,042 호 참조), 4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일)-메틸아민 및 Et3N의 용액을 1 시간 동안 가열하여 환류시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.761 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.56-4.55 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
단계 3: 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민의 합성
산의 존재 하에서 트리메틸오르토포르메이트와의 고리화를 통해 퓨린을 수득할 수 있다. 유사한 반응은 실시예 48 참조.
실시예 90: 6- 클로로 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민 , 포스페이트 염
일반 과정 2.7 에 따라 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민을 H3P04 로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.003 분. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
실시예 91: 6- 클로로 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민 , 술페이트 염
일반 과정 2.7 에 따라 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민을 H2SO4 로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.999 분. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 92: 6- 클로로 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민 , 히드로클로라이드 염
일반 과정 2.7 에 따라 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민을 HCl 로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.093 분. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 93: 6- 클로로 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민 , 메실레이트 염
일반 과정 2.7 에 따라 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민을 MeSO3H 로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.093 분. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 94: N-[6- 클로로 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2-일]- 아세트아미드
아세트산 무수물 (2.2 g) 중의 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민 (80 mg, 0.25 mmol)의 현탁액을 한 방울의 진한 H2S04 로 처리하고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 워크-업 (EtOAc), 건조 (MgS04) 및 증발을 통해 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. HPLC R.t.: 4.093 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 95: 6- 클로로 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.1 에 따라 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민을 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.435 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). m/z (%) 335.1 (M+1, 100%), 337.1 (M+3, 34%).
실시예 96: 6- 클로로 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-1- 메톡시 - 피리디늄 -2- 메틸 )-9H-퓨린-2-일아민 메틸 술페이트 염
DCM (10 ml) 중의 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민 (0.2 g, 0.56 mmol) 의 현탁액을 가열하여 환류시켰다. 디메틸 술페이트 (1.12 mmol) 를 적가하였고 (Tarbit WO 99/10326), 3 시간 동안 가열을 계속하였다. 여과 및 세척 (고온의 아세톤) 을 통해 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다. HPLC R.t.: 3.379 분. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 9.68 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
실시예 97: 6- 클로로 -9-(6- 클로로 -4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )- 9H-퓨린-2- 일아민
방법 1
일반 과정 2.4 에 따라 6-클로로-9-(4-메톡시-3,5-디메틸-1-옥시-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민을 POCl3 로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. HPLC R.t.: 5.741 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
방법 2
단계 1 : 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-1-옥시드
일반 과정 2.1 에 따라 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘을 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.462 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
단계 2 : 2-클로로-6-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘
일반 과정 2.4 에 따라 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-1-옥시드를 POCl3 로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 6.757 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 4.64 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
단계 3 : 6-클로로-9-(6-클로로-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 6-클로로-9H-퓨린-2-일아민을 2-클로로-6-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 98: 6- 클로로 -9-(5- 메톡시 -4- 메톡시메틸 -6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
단계 1 : 아세트산 3-아세톡시-5-히드록시메틸-2-메틸-피리딘-4-일메틸 에스테르
Morisawa 등 J. Med. Chem. 1974, 17, 1083-1086 에 보고된 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.08 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
단계 2 : 아세트산 3-아세톡시-5-브로모메틸-2-메틸-피리딘-4-일메틸 에스테르
일반 과정 2.5 에 따라 아세트산 3-아세톡시-5-히드록시메틸-2-메틸-피리딘-4-일메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 5.332 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
단계 3 : 6-클로로-9-(5-아세톡시-4-아세톡시메틸-6-메틸-피리딘-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 아세트산 3-아세톡시-5-브로모메틸-2-메틸-피리딘-4-일메틸 에스테르로 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.498 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
단계 4 : 6-클로로-9-(5-히드록시-4-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
MeOH 중의 6-클로로-9-(5-아세톡시-4-아세톡시메틸-6-메틸-피리딘-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민 및 K2CO3 (과량) 의 현탁액을 50 ℃ 로 15 분 동안 가열하였다. 여과, 워크-업 (EtOAc) 및 분취용 TLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.498 분. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
단계 5: 6-클로로-9-(5-메톡시-4-메톡시메틸-6-메틸-피리딘-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
6-클로로-9-(5-히드록시-4-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민, MeI, K2CO3 (과량) 및 DMF 의 혼합물을 50 ℃ 로 15 분 동안 가열하였다. 워크-업 (EtOAc), 건조 (MgS04), 증발, 및 분취용 TLC 로의 정제를 행하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 5.446 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.35 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) 2.59 (s, 3H), 1.970 (s, 3H).
실시예 99: 6- 클로로 -9-(5- 에톡시 -4- 히드록시메틸 -6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-9H-퓨린-2-일아민의 합성
6-클로로-9-(5-히드록시-4-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민 (이전 실시예 참조), EtI (과량), K2CO3 (과량) 및 DMF 의 혼합물을 50 ℃ 로 15 분 동안 가열하였다. 워크-업 (EtOAc), 건조 (MgS04), 증발, 및 분취용 TLC 로의 정제를 행하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.720 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 4.50 (t, 1H), 3.95 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.45 (t, 3H).
실시예 100 : 6- 클로로 -9-(3,5-디메틸-4-아미노-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
단계 1 : 2-브로모메틸-3,5-디메틸-4-니트로-피리딘
일반 과정 2.5 에 따라 (3,5-디메틸-4-니트로-피리딘-2-일)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 6.206 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.46 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
단계 2 : 6-클로로-9-(3,5-디메틸-4-니트로-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-브로모메틸-3,5-디메틸-4-니트로-피리딘으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 6.206 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
단계 3 : 6-클로로-9-(3,5-디메틸-4-아미노-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
메탄올 중의 6-클로로-9-(4,6-디메틸-5-니트로-피리딘-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민 및 과량의 나트륨 히드로술파이트 (Na2S204) 의 현탁액을 2 일 동안 실온에서 교반하였다. MeOH 를 증발시킨 후, EtOAc 로 추출하였다. 증발 및 분취용 TLC (100% EtOAc) 로의 정제를 행하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.544 분. 1H-NMR (CDCl3) :δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.12 (s, 6H).
실시예 101 : 6- 클로로 -9-(3- 메톡시 -5- 메톡시메틸 -4- 메틸 -피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
단계 1 : 3-메톡시-5-메톡시메틸-2,4-디메틸-피리딘
DMF 중의 5-히드록시메틸-2,4-디메틸-피리딘-3-올 히드로클로라이드 (1 g, 5.2 mmol) 의 용액을 MeI (2.28 g, 15 mmol) 및 NaH (0.6 g, 50 mmol) 로 1 시간 동안 0 ℃ 에서 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 2.835 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.16 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
단계 2 : 3-메톡시-5-메톡시메틸-2,4-디메틸-피리딘 1-옥시드
일반 과정 2.1 에 따라 3-메톡시-5-메톡시메틸-2,4-디메틸-피리딘을 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.181 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.18 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
단계 3 : 아세트산 3-메톡시-5-메톡시메틸-4-메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르
일반 과정 2.2 에 따라 3-메톡시-5-메톡시메틸-2,4-디메틸-피리딘 1-옥시드를 Ac20 로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.062 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.32 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
단계 4 : (3-메톡시-5-메톡시메틸-4-메틸-피리딘-2-일)-메탄올
일반 과정 2.3 에 따라 아세트산 3-메톡시-5-메톡시메틸-4-메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.465 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.22 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
단계 5 : 2-브로모메틸-3-메톡시-5-메톡시메틸-4-메틸-피리딘
일반 과정 2.5 에 따라 (3-메톡시-5-메톡시메틸-4-메틸-피리딘-2-일)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.498 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 4.695 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
단계 6 : 6-클로로-9-(3-메톡시-5-메톡시메틸-4-메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-브로모메틸-3-메톡시-5-메톡시메틸-4-메틸-피리딘으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.254 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.210 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 102: 6- 클로로 -9-(5- 클로로 -6- 메톡시 -피리딘-3- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
단계 1 : (5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄올
MeOH 중의 NaOMe 의 포화 용액에 (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올을 용해시키고, 밤새 가열하여 환류시켰다. MeOH 의 증발, 워크-업 (EtOAc) 및 증발을 통해 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.03 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
단계 2 : 5-브로모메틸-3-클로로-2-메톡시-피리딘
일반 과정 2.5 에 따라 (5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
단계 3 : 6-클로로-9-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 5-브로모메틸-3-클로로-2-메톡시-피리딘으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.256 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.11 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
실시예 103 : 6- 클로로 -9-(3,4- 디메톡시 -피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-클로로메틸-3,4-디메톡실피리딘 히드로클로라이드로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.777 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.19 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
실시예 104: 6- 클로로 -9-(3- 메톡시 -6- 메틸 -피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
단계 1 : (3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일)-메탄올
일반 과정 2.6 에 따라 2-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-올을 0-메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 2.304 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 7.05-7.11 (m, 2H), 4.72-4.71 (d, 2H), 4.47-4.49 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
단계 2 : 2-브로모메틸-3-메톡시-6-메틸-피리딘
일반 과정 2.5 에 따라 (3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.361. 1H-NMR (CDCl3) : δ 7.06-7.12 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3. 89 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
단계 3 : 6-클로로-9-(3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-브로모메틸-3-메톡시-6-메틸피리딘으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.777 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 7.92 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
실시예 105: 6- 클로로 -9-(5- 메톡시 -4,6-디메틸-피리딘-3- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
단계 1 : (5-메톡시-4,6-디메틸-피리딘-3-일)-메탄올
일반 과정 2.6 에 따라 5-히드록시메틸-2,4-디메틸-피리딘-3-올을 O-메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.114 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.08 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
단계 2 : 5-브로모메틸-3-메톡시-2,4-디메틸-피리딘
일반 과정 2.5 에 따라 (5-메톡시-4,6-디메틸-피리딘-3-일)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 2.873. 1H-NMR (CDCl3) : δ 8.22 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.764 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
단계 3 : 6-클로로-9-(5-메톡시-4,6-디메틸-피리딘-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 5-브로모메틸-3-메톡시-2,4-메틸피리딘으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.7387 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 106: 9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 히드로클로라이드로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 3.434 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 107: 6- 클로로 -9-(3,5- 디메톡시 -4- 메틸 -벤질)-9H-퓨린-2- 일아민
단계 1 : (3,5-디메톡시-4-메틸-페닐)-메탄올
Bhaskar 등 J. Org. Chem. 1991, 56, 5964-5965 에 설명된 바에 따라 3,5-디메톡시-4-메틸-벤조산을 환원시켜서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 5.352. 1H-NMR (CDCl3): δ 6.58 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 2.10 (s, 3H).
단계 2 : 5-브로모메틸-1,3-디메톡시-2-메틸-벤젠
일반 과정 2.5 에 따라 (3,5-디메톡시-4-메틸-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 7.200. 1H-NMR (CDCl3): δ 6.59 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
단계 3 : 6-클로로-9-(3,5-디메톡시-4-메틸-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 5-브로모메틸-1,3-디메톡시-4-메틸 벤젠으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 5.841 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.09 (s, 3H).
실시예 108 : 9-(2- 브로모 -3,5- 디메톡시 -4- 메틸 -벤질)-6- 클로로 -9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 3.1 에 따라 6-클로로-9-(3,5-디메톡시-4-메틸-벤질)-9H-퓨린-2-일아민을 브롬으로 브롬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 6.222 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
실시예 109: 8- 브로모 -9-(2- 브로모 -3,5- 디메톡시 -4- 메틸 -벤질)-6- 클로로 -9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 3.1 에 따라 6-클로로-9-(3,5-디메톡시-4-메틸-벤질)-9H-퓨린-2-일아민을 과량의 브롬으로 브롬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 7.040 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 5.88 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.83 (s, 3 H), 3.57 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 110 : 2,6- 디클로로 -9-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-9H-퓨린
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 (또는 그 HCl 염) 으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 5.081 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 111 : 8-부틸-6- 클로로 -9-(3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-9H-퓨린-2- 일아민
단계 1: 6-클로로-N4-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘-2,4,5-트리아민
부탄올 또는 에탄올 중의 4,6-디클로로-피리미딘-2,5-디아민 (Seela 등 Helv. Chim. Acta. 1986, 69, 1602-1613 및 미국 특허 제 5,917,042 호 참고), 3,4,5-트리메톡시벤질아민, 및 Et3N 을 1 내지 14 시간 동안 환류시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC R.t.: 4.327 분. 1H-NMR (CDCl3) : δ 6.57 (s, 2H), 5.65 (t, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.86-3.87 (d, 9H).
단계 2: 8-부틸-6-클로로-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
WO 98/39344 에 주어진 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.971 분.
Figure 112006027003990-PCT00433
실시예 112: 6- 클로로 -9-(3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 3,4,5-트리메톡시벤질로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물은 또한 실온에서 20 분 동안 트리에틸 오르토포르메이트 중 6-클로로-N-4-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘-2,4,5-트리아민의 용액을 촉매량의 진한 HCl 로 처리함에 의해서도 수득되었다. HPLC Rt: 4.906 분.
Figure 112006027003990-PCT00434
실시예 113: 아세트산 4-(2-아미노-6- 클로로 -퓨린-9- 일메틸 )-3- 브로모 -2,6- 디메톡시 -페닐 에스테르
단계 1: 아세트산 4-히드록시메틸-2,6-디메톡시-페닐 에스테르
0 ℃ 에서 15 분 동안 MeOH (100 mL) 중 아세트산 4-포르밀-2,6-디메톡시-페닐 에스테르 (25 mmol) 의 용액을 NaBH4 (1 당량) 로 처리하였다. 아세톤으로 급냉시키고 용매를 증발시킨 후, 워크-업 (CH2Cl2) 및 증발에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (수율 85 %). Rf (EtOAc/헥산 1:1 중): 0.5.
Figure 112006027003990-PCT00435
단계 2: 아세트산 3-브로모-4-히드록시메틸-2,6-디메톡시-페닐 에스테르
일반 과정 3.1 에 따라 AcOH/AcONa 완충제 중 아세트산 4-히드록시메틸-2,6-디메톡시-페닐 에스테르를 브롬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. Rf (EtOAc/헥산 1:3): 0.2.
Figure 112006027003990-PCT00436
단계 3: 아세트산 3-브로모-4-브로모메틸-2,6-디메톡시-페닐 에스테르
일반 과정 2.5 에 따라 아세트산 3-브로모-4-히드록시메틸-2,6-디메톡시-페닐 에스테르로부터 표제 화합물을 수득하였다. Rf (EtOAc/헥산 1:3): 0.8.
Figure 112006027003990-PCT00437
단계 4: 아세트산 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3-브로모-2,6-디메톡시-페닐 에스테르
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 아세트산 3-브로모-4-브로모메틸-2,6-디메톡시-페닐 에스테르로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.081 분.
Figure 112006027003990-PCT00438
실시예 114: 4-(2-아미노-6- 클로로 -퓨린-9- 일메틸 )-3- 브로모 -2,6- 디메톡시 -페놀
일반 과정 2.3 에 따라 NH3/MeOH 중 아세트산 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3-브로모-2,6-디메톡시-페닐 에스테르 (이전 실시예 참조) 를 실온에서 0.5 시간 동안 또는 메탄올 중 K2C03 를 탈아세틸화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.912 분.
Figure 112006027003990-PCT00439
실시예 115 : 9-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-6- 클로로 -9H-퓨린-2- 일아민
일반 과정 2.6 에 따라 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3-브로모-2,6-디메톡시-페놀 (이전 실시예 참조) 을 0-메틸화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물은 또한 일반 과정 3.1 에 따른 아세테이트 완충제 중 6-클로로-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민 (실시예 48 참조) 의 브롬화에 의해서도 수득할 수 있었다. HPLC Rt: 5.742 분.
Figure 112006027003990-PCT00440
실시예 116: 9-(4-알릴옥시-2-브로모-3,5-디메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
K2CO3 존재 하에 70 ℃ 에서 0.25 내지 1 시간 동안 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3-브로모-2,6-디메톡시-페놀 (실시예 50 참조) 을 DMF 중 3-브로모-프로펜으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.309 분.
Figure 112006027003990-PCT00441
실시예 117: 9-(2-브로모-4-클로로메톡시-3,5-디메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
K2CO3 존재 하에 70 ℃ 에서 0.25 내지 1 시간 동안 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3-브로모-2,6-디메톡시-페놀 (실시예 50 참조) 을 DMF 중 클로로아이오도메탄으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.109 분.
Figure 112006027003990-PCT00442
실시예 118: 9-[2-브로모-4-(2-클로로-에톡시)-3,5-디메톡시-벤질]-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
K2CO3 존재 하에 70 ℃ 에서 0.25 내지 1 시간 동안 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3-브로모-2,6-디메톡시-페놀 (실시예 50 참조) 을 DMF 중 1-브로모-2-클로로-에탄으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.285 분.
Figure 112006027003990-PCT00443
실시예 119: 9-(2-브로모-4-시클로프로필메톡시-3,5-디메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
K2CO3 존재 하에 70 ℃ 에서 0.25 내지 1 시간 동안 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3-브로모-2,6-디메톡시-페놀 (실시예 50 참조) 을 DMF 중 브로모메틸-시클로프로판으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.512 분.
Figure 112006027003990-PCT00444
실시예 120: 9-(2-브로모-4-에톡시-3,5-디메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
K2CO3 존재 하에 70 ℃ 에서 0.25 내지 1 시간 동안 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3-브로모-2,6-디메톡시-페놀 (실시예 50 참조) 을 DMF 중 EtI 로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.112 분.
Figure 112006027003990-PCT00445
실시예 121: 9-(2-브로모-3,5-디메톡시-4-프로폭시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
K2CO3 존재 하에 70 ℃ 에서 0.25 내지 1 시간 동안 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3-브로모-2,6-디메톡시-페놀 (실시예 50 참조) 을 DMF 중 PrI 로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.594 분.
Figure 112006027003990-PCT00446
실시예 122: 9-(2-브로모-4-부톡시-3,5-디메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
K2CO3 존재 하에 70 ℃ 에서 0.25 내지 1 시간 동안 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3-브로모-2,6-디메톡시-페놀 (실시예 50 참조) 을 DMF 중 BuI 로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.594 분.
Figure 112006027003990-PCT00447
실시예 123: 6-클로로-9-(3-메톡시메톡시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: (3-메톡시메톡시-6-메틸-피리딘-2-일)-메탄올
일반 과정 2.6 에 따라 2-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-올을 클로로메틸 메틸 에테르로 O-알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006027003990-PCT00448
단계 2: 2-브로모메틸-3-메톡시메톡시-6-메틸-피리딘
일반 과정 2.5 에 따라 (3-메톡시메톡시-6-메틸-피리딘-2-일)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006027003990-PCT00449
단계 3: 6-클로로-9-(3-메톡시메톡시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-브로모메틸-3-메톡시메톡시-6-메틸-피리딘으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 3.884 분.
Figure 112006027003990-PCT00450
실시예 124: 3-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3H-벤조티아졸-2-티온
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 3-클로로메틸-3H-벤조티아졸-2-티온으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.982 분.
Figure 112006027003990-PCT00451
실시예 125: 6-클로로-9-(2,5-디메틸-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-클로로메틸-1,4-디메틸-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.920 분.
Figure 112006027003990-PCT00452
실시예 126: 6-클로로-9-이소퀴놀린-1-일메틸-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-이소퀴놀린으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.306 분.
Figure 112006027003990-PCT00453
실시예 127: 9-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 5-브로모메틸-벤조[1,2,5]
티아디아졸로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.931 분.
Figure 112006027003990-PCT00454
실시예 128: 9-(1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일메틸)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 6-브로모메틸-1-메틸-1H-벤조트리아졸로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.295 분.
Figure 112006027003990-PCT00455
실시예 129: 6-클로로-9-(6-클로로-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 5-브로모메틸-6-클로로-벤조[1,2,5]티아디아졸로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.400 분.
Figure 112006027003990-PCT00456
실시예 130: 9-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일메틸-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 4-브로모메틸-벤조[1,2,5]티아디아졸로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.027 분.
Figure 112006027003990-PCT00457
실시예 131: 6-클로로-9-(6-플루오로-4a,8a-디히드로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 8-클로로메틸-6-플루오로-4a,8a-디히드로-4H-벤조[1,3]디옥신으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.172 분.
Figure 112006027003990-PCT00458
실시예 132: 1-[3-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-4-메톡시-페닐]-에탄온
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-(3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-에탄온으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.887 분.
Figure 112006027003990-PCT00459
실시예 133: 6-클로로-9-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-클로로메틸-3-트리플루오로메톡시-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.965 분.
Figure 112006027003990-PCT00460
실시예 134: 6-클로로-9-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.841 분.
Figure 112006027003990-PCT00461
실시예 135: 6-클로로-9-(2-플루오로-4,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: (2-플루오로-4,5-디메톡시-페닐)-메탄올
0 내지 23 ℃ 에서 0.5 시간 동안 MeOH (10 mL) 중 2-플루오로-4,5-디메톡시-벤즈알데히드 (6.0 mmol) 의 용액을 NaBH4 (1.2 당량) 로 처리하였다. 아세톤으로 급냉시키고 용매를 증발시킨 후, 워크-업 (CH2Cl2), 건조 (MgS04) 및 증발에 의해 표제 화합물을 미정제 유성 생성물로서 얻었다 (수율 94 %).
Figure 112006027003990-PCT00462
단계 2: 1-브로모메틸-2-플루오로-4,5-디메톡시-벤젠
일반 과정 2.5 에 따라 (2-플루오로-4,5-디메톡시-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006027003990-PCT00463
단계 3: 6-클로로-9-(2-플루오로-4,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-2-플루오로-4,5-디메톡시-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.939 분.
Figure 112006027003990-PCT00464
실시예 136: 6-클로로-9-(2,3-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: 1-브로모메틸-2,3-디메톡시-벤젠
일반 과정 2.5 에 따라 (2,3-디메톡시-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006027003990-PCT00465
단계 2: 6-클로로-9-(2,3-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-2,3-디메톡시-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.200.
Figure 112006027003990-PCT00466
실시예 137: 6-클로로-9-(3,4-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: 4-브로모메틸-1,2-디메톡시-벤젠
일반 과정 2.5 에 따라 (3,4-디메톡시-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006027003990-PCT00467
단계 2: 6-클로로-9-(3,4-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 4-브로모메틸-1,2-디메톡시-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.753.
Figure 112006027003990-PCT00468
실시예 138: 9-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-메틸-9H-퓨린-2-일아민
건조 THF (3 mL) 중 6-클로로-9-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민 (실시예 97 참조) (0.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)-팔라듐 (0.02 mmol) 의 현탁액을 질소 하에서 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 0.45 mmol) 으로 처리하고 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (5 mL) 으로 희석하고, 메탄올 (0.5 mL) 에 이어 알루미늄 클로라이드 (1 mmol) 로 급냉시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시키고, 고온 상태로 셀라이트 상에서 여과시켰다. J. Med. Chem. 1999, 42, 2064-2086 참조. TLC (100 % EtOAc) Rf 는 0.2 였다. HPLC Rt: 4.800 분.
실시예 139: 6-클로로-9-(2-클로로-4,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: (2-클로로-4,5-디메톡시-페닐)-메탄올
일반 과정 3.1 에 따라 (3,4-디메톡시-페닐)-메탄올을 염소화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006027003990-PCT00469
단계 2: 1-브로모메틸-2-클로로-4,5-디메톡시-벤젠
일반 과정 2.5 에 따라 (2-클로로-4,5-디메톡시-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006027003990-PCT00470
단계 3: 6-클로로-9-(2-클로로-4,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-2-클로로-4,5-디메톡시-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.366 분.
Figure 112006027003990-PCT00471
실시예 140: 6-클로로-9-(2-아이오도-4,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: 4-브로모메틸-1,2-디메톡시-벤젠
일반 과정 2.5 에 따라 (3,4-디메톡시-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006027003990-PCT00472
단계 2: 1-브로모메틸-2-아이오도-4,5-디메톡시-벤젠
일반 과정 3.1 에 따라 4-브로모메틸-1,2-디메톡시-벤젠을 아이오드화함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006027003990-PCT00473
단계 3: 6-클로로-9-(2-아이오도-4,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-2-아이오도-4,5-디메톡시-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.470 분.
Figure 112006027003990-PCT00474
실시예 141: 6-브로모-9-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: 2-클로로-1-클로로메틸-3,4,5-트리메톡시-벤젠
일반 과정 3.1 에 따라 5-클로로메틸-1,2,3-트리메톡시-벤젠을 염소화함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006027003990-PCT00475
단계 2: 6-클로로-9-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민의 합성
일반 과정 1.1 에 따라 6-브로모구아닌을 2-클로로-1-클로로메틸-3,4,5-트리메톡시-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.676 분.
Figure 112006027003990-PCT00476
실시예 142: 6-클로로-9-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 5-클로로-6-클로로메틸-벤조[1,3]디옥솔로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.506 분.
Figure 112006027003990-PCT00477
실시예 143: 6-클로로-9-(2,4-디메톡시-3-메틸-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: 1-브로모메틸-2,4-디메톡시-3-메틸-벤젠
일반 과정 2.5 에 따라 (2,4-디메톡시-3-메틸-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-9-(2,4-디메톡시-3-메틸-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-2,4-디메톡시-3-메틸-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.433 분.
Figure 112006027003990-PCT00478
실시예 144: 6-클로로-9-(2-클로로-3,4-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: 1-브로모메틸-2-클로로-3,4-디메톡시-벤젠
일반 과정 2.5 에 따라 (2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-9-(2-클로로-3,4-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-2-클로로-3,4-디메톡시-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.633 분.
Figure 112006027003990-PCT00479
실시예 145: 6-클로로-9-(3-메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-3-메톡시벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.136 분.
Figure 112006027003990-PCT00480
실시예 146: 6-클로로-9-(2,6-디브로모-3,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: 2-브로모-1-클로로메틸-3,5-디메톡시-벤젠 및 2,4-디브로모-3-클로로메틸-1,5-디메톡시-벤젠
일반 과정 3.1 에 따라 1-클로로메틸-3,5-디메톡시-벤젠을 브롬화함으로써 2 개의 표제 화합물의 혼합물을 얻어, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 분리시켰다.
Figure 112006027003990-PCT00481
단계 2: 6-클로로-9-(2,6-디브로모-3,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2,4-디브로모-3-클로로메틸-1,5-디메톡시-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.022 분.
Figure 112006027003990-PCT00482
실시예 147: 9-(2-브로모-3,5-디메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-브로모-1-클로로메틸-3,5-디메톡시-벤젠 (이전 실시예 단계 1 참조) 으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.026 분.
Figure 112006027003990-PCT00483
실시예 148: 6-클로로-9-(3,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-클로로메틸-3,5-디메톡시-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.257 분.
Figure 112006027003990-PCT00484
실시예 149: N-[6-클로로-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일]-아세트아미드
0 ℃ 에서 15 분 동안 아세트산 중 6-클로로-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민의 용액을 발연 HN03 로 처리하였다. 워크-업 및 분취용 TLC (EtOAc:헥산 1:1) 에 의해 N-[6-클로로-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일]-아세트아미드를 얻었다. HPLC Rt: 5.744 분.
Figure 112006027003990-PCT00485
실시예 150: 6-클로로-9-(2,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-클로로메틸-2,5-디메톡시-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.291 분.
Figure 112006027003990-PCT00486
실시예 151: 8-브로모-6-클로로-9-(2,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.2 에 따라 6-클로로-9-(2,5-디메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민을 브롬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.150 분.
Figure 112006027003990-PCT00487
실시예 152: 6-클로로-9-(4,5-디메톡시-2-니트로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-4,5-디메톡시-2-니트로-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.194 분.
Figure 112006027003990-PCT00488
실시예 153: 8-브로모-6-클로로-9-(4,5-디메톡시-2-니트로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.2 에 따라 6-클로로-9-(4,5-디메톡시-2-니트로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민 (이전 실시예 참조) 을 브롬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.040 분.
Figure 112006027003990-PCT00489
실시예 154 : 6-클로로-9-(2,5-디클로로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-브로모메틸-1,4-디클로로-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.846 분.
Figure 112006027003990-PCT00490
실시예 155: 6-클로로-9-(2,3,5-트리플루오로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-2,3,5-트리플루오로-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.414 분.
Figure 112006027003990-PCT00491
실시예 156: (2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메탄온
실온에서 2 시간 동안 피리딘 중 6-클로로-9H-퓨린-2-일아민의 용액을 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드로 처리하였다. 워크-업 및 분취용 TLC (EtOAc:헥산 1:1) 로의 정제에 의해 표제 화합물을 얻었다. HPLC Rt: 5.305 분.
Figure 112006027003990-PCT00492
실시예 157: N-[9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일]-아세트아미드
실온에서 3 시간 동안 아세트산 무수물 중 9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민 (실시예 51) 의 현탁액을 촉매량의 진한 H2S04 로 처리하였다. 워크-업 및 분취용 TLC (EtOAc:헥산 9:1) 로의 정제에 의해 표제 화합물을 얻었다. HPLC Rt: 5.603 분.
Figure 112006027003990-PCT00493
실시예 158: N-[9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일]-N-메틸-아세트아미드
실온에서 15 분 동안 DMF 중 N-[9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일]-아세트아미드와 NaH 의 혼합물을 교반한 후, MeI 를 첨가하였다. 50 ℃ 에서 2 시간 동안 더 교반하였다. 워크-업 및 분취용 TLC (EtOAc:헥산 1:1) 로의 정제에 의해 표제 화합물을 얻었다. HPLC Rt: 6.422 분.
Figure 112006027003990-PCT00494
실시예 159: 6-클로로-9-(3,5-디클로로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: 1-브로모메틸-3,5-디클로로-벤젠
일반 과정 2.5 에 따라 (3,5-디클로로-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-9-(3,5-디클로로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-3,5-디클로로-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.074 분.
Figure 112006027003990-PCT00495
실시예 160: 6-클로로-9-(3,4-디클로로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 4-브로모메틸-1,2-디클로로-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.982 분.
Figure 112006027003990-PCT00496
실시예 161: 8-브로모-6-클로로-9-(3,4-디클로로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.2 에 따라 6-클로로-9-(3,4-디클로로-벤질)-9H-퓨린-2-일아민 (이전 실시예 참조) 을 브롬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 6.878 분.
Figure 112006027003990-PCT00497
실시예 162: 6-클로로-9-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 3.1 에 따라 6-클로로-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민을 염소화함으로써 표제 화합물과 6-클로로-9-(2,6-디클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민의 혼합물을 얻었다. 2 개의 화합물을 분취용 TLC 로 단리시켰다. HPLC Rt: 5.626 분.
Figure 112006027003990-PCT00498
실시예 163: 6-클로로-9-(2,6-디클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
이전 실시예 참조. HPLC Rt: 6.099 분.
Figure 112006027003990-PCT00499
실시예 164: 2-아미노-9-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-6-올
1 N HCl 중 6-클로로-9-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민 (실시예 98 참조) 의 용액을 4 시간 동안 가열함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc 로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. HPLC Rt: 4.603 분.
Figure 112006027003990-PCT00500
실시예 165: 6-브로모-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 6-브로모구아닌을 3-클로로메틸-3,4,5-트리메톡시 벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.947 분.
Figure 112006027003990-PCT00501
실시예 166: 6-브로모-9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반식 3.1 에 따라 6-브로모-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민 (이전 실시예 참조) 을 브롬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.793 분.
Figure 112006027003990-PCT00502
실시예 167: 9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-에틸술파닐-9H-퓨린-2-일아민
6-브로모-9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민 (이전 실시예 참조), EtSH, K2C03 및 THF 의 혼합물을 압력 용기에 넣고 6 시간 동안 70 ℃ 로 가열하였다. 워크-업 및 분취용 TLC (EtOAc:헥산 1:1) 로의 정제에 의해 표제 화합물을 얻었다. HPLC Rt: 6.039 분.
Figure 112006027003990-PCT00503
실시예 168: 9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-메톡시-9H-퓨린-2-일아민
환류 하에 1 시간 동안 MeOH 중 9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민 (실시예 51 참조) 을 MeONa 로 처리하였다. 워크-업 및 분취용 TLC (EtOAc:헥산 1:1) 로의 정제에 의해 표제 화합물을 얻었다. HPLC Rt: 5.229 분.
Figure 112006027003990-PCT00504
실시예 169: 9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2,6-디아민
90 ℃ 에서 16 시간 동안 압력 용기 내에서 MeOH 중 9-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민 (실시예 51 참조) 의 용액을 NH3 (MeOH 중 7 N) 로 처리하였다. 워크-업 및 분취용 TLC (EtOAc:헥산 3:1) 로의 정제에 의해 표제 화합물을 얻었다. HPLC Rt: 4.884 분.
Figure 112006027003990-PCT00505
실시예 170: 6-클로로-9-(2-아이오도-3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 3.1 에 따라 6-클로로-9-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민 (실시예 48 참조) 을 아이오드화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.887 분.
Figure 112006027003990-PCT00506
실시예 171: 9-(2-브로모-3,5-디메톡시-4-메톡시메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 2.6 (NaOH, THF, 실온) 에 따라 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일메틸)-3-브로모-2,6-디메톡시-페놀 (실시예 50 참조) 을 클로로메틸 메틸 에테르로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.817 분.
Figure 112006027003990-PCT00507
실시예 172: 9-벤조티아졸-2-일메틸-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-브로모메틸-벤조티아졸로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.055 분.
Figure 112006027003990-PCT00508
실시예 173: 6-클로로-9-(4-메톡시-벤질)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-클로로메틸-4-메톡시-벤
젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.067 분.
Figure 112006027003990-PCT00509
실시예 174: 9-(2-브로모-4,5-디메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: (2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-메탄올
일반 과정 3.1 에 따라 (3,4-디메톡시-페닐)-메탄올을 브롬화함으로써 표제
화합물을 수득하였다.
Figure 112006027003990-PCT00510
단계 2: 1-브로모메틸-2-클로로-4,5-디메톡시-벤젠
일반 과정 2.5 에 따라 (2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-메탄올로부터 표제 화
합물을 수득하였다.
Figure 112006027003990-PCT00511
단계 3: 9-(2-브로모-4,5-디메톡시-벤질)-6-클로로-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 1-브로모메틸-2-클로로-
4,5-디메톡시-벤젠으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt:
5.458 분.
Figure 112006027003990-PCT00512
실시예 175: 6-클로로-9-(4-아이오도-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아
민
단계 1: 2,3,5-콜리딘-N-옥시드
일반 과정 2.1 에 따라 2,3,5-콜리딘을 산화시킴으로써 표제 화합물을 수득
하였다 (수율 70 %). HPLC Rt: 3.964 분.
Figure 112006027003990-PCT00513
단계 2: 2,3,5-트리메틸-4-니트로-피리딘 1-옥시드
진한 H2S04 (8 mL) 중 2,3,5-콜리딘-N-옥시드 (3.77 g, 28 mmol) 의 현탁액
을 0 ℃ 로 냉각시키고, 발연 HN03 (5 mL, 100 mmol) 를 적가하였다. 생성된 투
명 용액을 100 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓
고, pH 를 10 으로 조정하였다. 워크-업 (CHCl3), 건조 (MgS04), 및 증발에 의
해 표제 화합물을 얻었다 (수율 97 %, 순도 97 %). Rf (MeOH/EtOAc 1:9): 0.7.
HPLC Rt: 4.756 분.
Figure 112006027003990-PCT00514
단계 3: 2,3,5-트리메틸-피리딘-4-일아민-1-옥시드 히드로클로라이드
실온에서 3 시간 동안 진한 수성 HCl/EtOH (1:11) 중 2,3,5-트리메틸-4-니트
로-피리딘 1-옥시드 (4.2 g, 23 mmol) 및 10 % Pd/C (0.42 g) 의 현탁액을 H2 (60
psi) 로 처리하였다. 여과 및 증발에 의해 표제 화합물을 약간 황색인 고체로
서 얻었다. HPLC Rt: 4.756 분.
Figure 112006027003990-PCT00515
단계 4: 4-아이오도-2,3,5-트리메틸-피리딘-1-옥시드
물 (50 mL) 중 2,3,5-트리메틸-피리딘-4-일아민-1-옥시드 히드로클로라이드
(1.9 g, 10 mmol) 및 HBF4 (20 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 물 (5 mL)
중 NaN02 (0.76 g, 11 mmol) 의 용액을 적가하여, 15 분 내에 점차적으로 침전물을
생성하는 암황색 용액을 얻었다. 포타슘 아이오다이드 (2.3 g, 1.39 × 10-2
mol) 를 여러 부로 서서히 첨가하여 암갈색 침전물을 얻었다. 반응 혼합물을
실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 10 분 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을
실온으로 냉각시키고 pH 를 10 으로 조정하였다. 워크-업 (CHCl3), 건조
(MgS04), 증발 및 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 얻었다. HPLC
Rt: 5.579 분.
Figure 112006027003990-PCT00516
단계 5: 아세트산 4-아이오도-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르
일반 과정 2.2 에 따라 4-아이오도-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드를 Ac2O 로
처리함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 2.913 분.
Figure 112006027003990-PCT00517
단계 6: (4-아이오도-3,5-디메틸-피리딘-2-일)-메탄올
일반 과정 2.3 에 따라 4-아이오도-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르를
탈아세틸화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 3.773 분.
Figure 112006027003990-PCT00518
단계 7: 2-브로모메틸-4-아이오도-3,5-디메틸-피리딘
일반 과정 2.5 에 따라 (4-아이오도-3,5-디메틸-피리딘-2-일)-메탄올로부터
표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.957 분.
Figure 112006027003990-PCT00519
단계 8: 6-클로로-9-(4-아이오도-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일
아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-브로모메틸-4-아이오도-
3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt:
5.361 분.
Figure 112006027003990-PCT00520
실시예 176: 6-클로로-9-(4-메틸-퀴놀린-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: 2,4-디메틸-퀴놀린 1-옥시드
일반 과정 2.1 에 따라 2,4-디메틸-퀴놀린을 산화시킴으로써 표제 화합물을
수득하였다. HPLC Rt: 4.489 분.
Figure 112006027003990-PCT00521
단계 2: 아세트산 4-메틸-퀴놀린-2-일메틸 에스테르
일반 과정 2.2 에 따라 2,4-디메틸-퀴놀린-1-옥시드를 Ac20 로 처리함으로써
표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 3.158 분. Rf (EtOAc/헥산 1:1):
0.8.
단계 3: (4-메틸-퀴놀린-2-일)-메탄올
일반 과정 2.3 에 따라 아세트산 4-메틸-퀴놀린-2-일메틸 에스테르를 탈아세
틸화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 3.715 분.
Figure 112006027003990-PCT00522
단계 4: 2-브로모메틸-4-메틸-퀴놀린
일반 과정 2.5 에 따라 (4-메틸-퀴놀린-2-일)-메탄올로부터 표제 화합물을
수득하였다. HPLC Rt: 4.516 분.
Figure 112006027003990-PCT00523
단계 5: 6-클로로-9-(4-메틸-퀴놀린-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-브로모메틸-4-메틸-퀴놀
린으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.387 분.
Figure 112006027003990-PCT00524
실시예 177: 6-브로모-9-(4-메틸-퀴놀린-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 따라 6-브로모구아닌을 2-브로모메틸-4-메틸-퀴놀린 (이전
실시예 참조) 으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.489
분.
Figure 112006027003990-PCT00525
실시예 178: 6-브로모-9-(4-메틸-1-옥시-퀴놀린-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 2.1 에 따라 6-브로모-9-(4-메틸-퀴놀린-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일
아민 (이전 실시예 참조) 을 산화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC
Rt: 4.698 분.
Figure 112006027003990-PCT00526
실시예 179: 6-클로로-9-(3,5-디메틸-4-메틸술파닐-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일
아민
단계 1: 2,3,5-트리메틸-4-메틸술파닐-피리딘 1-옥시드
110 ℃ 에서 16 시간 동안 압력 용기 내에서 THF 중 4-브로모-2,3,5-트리메
틸-피리딘 1-옥시드의 용액을 NaSMe 로 처리하였다. HPLC Rt: 5.303 분.
Figure 112006027003990-PCT00527
단계 2: 아세트산 3,5-디메틸-4-메틸술파닐-피리딘-2-일메틸 에스테르
일반 과정 2.2 에 따라 2,3,5-트리메틸-4-메틸술파닐-피리딘 1-옥시드를
Ac20 로 처리함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.341 분.
Figure 112006027003990-PCT00528
단계 3: (3,5-디메틸-4-메틸술파닐-피리딘-2-일)-메탄올
일반 과정 2.3 에 따라 아세트산 3,5-디메틸-4-메틸술파닐-피리딘-2-일메틸
에스테르를 탈아세틸화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 3.921 분
.
단계 4: 2-브로모메틸-3,5-디메틸-4-메틸술파닐-피리딘
일반 과정 2.5 에 따라 (3,5-디메틸-4-메틸술파닐-피리딘-2-일)-메탄올로부
터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 4.905 분.
Figure 112006027003990-PCT00529
단계 5: 6-클로로-9-(3,5-디메틸-4-메틸술파닐-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-
일아민
일반 과정 1.1 에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-브로모메틸-3,5-디메틸-
4-메틸술파닐-피리딘으로 알킬화함으로써 표제 화합물을 수득하였다. HPLC Rt:
4.611 분.
Figure 112006027003990-PCT00530
실시예 180: 6-클로로-9-(7-클로로-벤조티아졸-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: (2,3-디클로로-페닐)-아세트아미드
피리딘 (20 ml) 중 2,3-디클로로아닐린 (5.00 g, 30.86 mmol) 의 용액을 0
℃ 로 냉각시키고, AcCl (4.85 g, 62 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 실
온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아
세테이트에 용해시키고, 1 % 수성 염산, 물 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조
시켰다. 용액을 농축시키고 EtOAc/헥산으로부터 재결정화함으로써 (2,3-디클로
로-페닐)-아세트아미드 (4.50 g, 22 mmol) 를 얻었다. HPLC Rt: 5.52 분.
Figure 112006027003990-PCT00531
단계 2: (2,3-디클로로-페닐)-티오아세트아미드
톨루엔 (50 ml) 중 (2,3-디클로로-페닐)-아세트아미드 (4.50 g, 22 mmol) 의
용액을 실온에서 P2S5 (9.80 g, 22 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5 시
간 동안 90 ℃ 로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 고체를 에테르
로 세척하고, 세척액을 여과액과 배합하였다. 배합된 용액을 10 % 수성 NaOH
로 2 회 추출하였다. 배합된 수성 추출물을 0 ℃ 에서 HCl 로 산성화시켰다.
침전물을 수집하여 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 (2,3-디클로로
-페닐)-티오아세트아미드 (3.40 g, 16 mmol) 를 얻었다. HPLC Rt: 5.91 분.
Figure 112006027003990-PCT00532
단계 3: 7-클로로-2-메틸-벤조티아졸
N-메틸-2-피롤리디논 (25 ml) 중 (2,3-디클로로-페닐)-티오아세트아미드
(3.4 g, 15 mmol) 의 용액을 실온에서 NaH (60 % 오일 현탁액, 0.74 g, 19 mmol)
로 처리하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 150 ℃ 로 가열하였다. 워크-업
(EtOAc), 건조 (염수, MgS04), 증발 및 플래쉬 크로마토그래피로의 정제에 의해 표
제 화합물 (2.4 g, 13 mmol) 을 얻었다. HPLC Rt: 6.65 분.
Figure 112006027003990-PCT00533
단계 4: 2-브로모메틸-7-클로로-벤조티아졸
7-클로로-2-메틸-벤조티아졸 (1.00 g, 5.45 mmol), N-브로모숙신이미드
(1.26 g, 7.08 mmol), 벤조일 퍼옥시드 (0.1 g), 및 CCl4 (10 mL) 의 혼합물을 UV
램프 조사 하에 14 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여
과시켜 반응 내에 형성된 숙신이미드를 제거하고, 여과액은 증발 건조시켰다.
생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 램프 (400 mg, 1.5
mmol) 를 얻었다.
Figure 112006027003990-PCT00534
단계 5: 6-클로로-9-(7-클로로-벤조티아졸-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
2-브로모메틸-7-클로로-벤조티아졸 (60 mg, 0.2286 mmol), 2-아미노-6-클로
로퓨린 (32 mg, 0.19 mmol), Cs2C03 (67.86 mg, 0.208 mmol), 및 DMF (2 ml) 의 혼
합물을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용
매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 생성된 고체를 분취용 TLC 로 정제함
으로써 표제 화합물 (50 mg, 0.14 mmol) 을 얻었다. HPLC Rt: 5.81 분.
Figure 112006027003990-PCT00535
실시예 181: 6-클로로-9-(3,4,5-트리메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
단계 1: 2,3,5-콜리딘-N-옥시드
실시예 1, 방법 1, 단계 1 참조.
단계 2: 4-브로모-2,3,5-콜리딘-N-옥시드
실시예 1, 방법 1, 단계 2 참조.
단계 3: 2,3,4,5-테트라메틸-피리딘 1-옥시드
20 mL 의 건조 THF 중 4-브로모-2,3,5-트리메틸-피리딘 1-옥시드 (2 g, 9.2
mmole) 및 촉매적 테트라키스(트리페닐포스피노)-팔라듐 (80 mg, 4 중량%) 을 질소
하에서 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 15.2 mmole) 으로 처리하였다. 용액
을 3 시간 동안 가열 환류시키고, 톨루엔 (20 mL) 으로 희석한 후, 메탄올 4 mL 에
이어 알루미늄 클로라이드 (15 mmole) 로 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 2 시간
동안 환류시키고, 고온 상태로 셀라이트 상에서 여과시켰다. J. Med. Chem.
1999, 42(12), 2064-2086 참조. HPLC Rt: 4.183 분.
Figure 112006027003990-PCT00536
단계 4: 아세트산 3,4,5-트리메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르
일반 과정 2.2 에 기재된 바와 같이, 아세트산 무수물에 용해시킨 후, 반응
을 0.5 시간 동안 환류시킴으로써 상기 화합물을 수득하였다. 반응을 물로 급
냉시키고, 클로로포름으로 추출함으로써 표제 생성물을 산출하였다. HPLC Rt:
3.843 분.
Figure 112006027003990-PCT00537
단계 5: (3,4,5-트리메틸-피리딘-2-일)-메탄올
일반 과정 2.3 에 기재된 바와 같이, 50 ℃ 에서 0.5 시간 동안 MeOH 및
K2C03 중 아세트산 3,4,5-트리메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르를 가수분해함으로써
상기 화합물을 수득하였다. MeOH 를 제거한 후, 잔류물을 물에 용해시키고 클
로로포름으로 추출하였다. HPLC Rt: 3.405 분.
Figure 112006027003990-PCT00538
단계 6: 2-브로모메틸-3,4,5-트리메틸-피리딘
일반 과정 2.5 에 기재된 바와 같이, (3,4,5-트리메틸-피리딘-2-일)-메탄올
을 디클로로메탄 중 트리페닐 포스핀 및 카본 테트라브로마이드와 반응시킴으로써
상기 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 3.979 분.
Figure 112006027003990-PCT00539
단계 7: 6-클로로-9-(3,4,5-트리메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일
아민
일반 과정 1.1 에 기재된 바와 같이, K2CO3 존재 하에 50 ℃ 에서 0.5 시간
동안 2-브로모메틸-3,4,5-트리메틸-피리딘을 6-클로로-9H-퓨린-2-일아민과 반응시
킴으로써 상기 화합물을 수득하였다. HPLC Rt: 3.903 분.
Figure 112006027003990-PCT00540
실시예 182: 6-브로모-9-(3,4,5-트리메틸-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아민
일반 과정 1.1 에 기재된 바와 같이, DMF 중 K2CO3 존재 하에 50 ℃ 에서
0.5 시간 동안 2-브로모메틸-3,4,5-트리메틸-피리딘 (실시예 117 참조) 을 6-브로
모-9H-퓨린-2-일아민과 반응시킴으로써 상기 화합물을 수득하였다. HPLC Rt6:
4.045 분.
Figure 112006027003990-PCT00541
실시예 183: 6-브로모-9-(3,4,5-트리메틸-1-옥시-피리딘-2-일메틸)-9H-퓨린-2-일아
민
일반 과정 2.1 에 기재된 바와 같이, 6-브로모-9-(3,4,5-트리메틸-피리딘-2-
일메틸)-9H-퓨린-2-일아민을 디클로로메탄 중 m-CPBA 로 산화시킴으로써 상기 화합
물을 수득하였다. HPLC Rt: 5.611 분.
Figure 112006027003990-PCT00542
생물학 실시예
선택된 아미노퓨린의 생물학적 활성은 하기 4 가지 분석법을 사용하여 측정
하였다: rHSP90 에 대한 비오틴화 겔다마마이신 (비오틴-GM) 결합의 저해성, 용해
물 결합 능력, HER2 분해 능력 및 세포독성 측정. 이들 분석법은 이전 섹션의
실시예 A, B, C 및 D 에 기재되어 있다. 생물학적 활성을 하기 표 6 에 정리하였다.
Figure 112006027003990-PCT00543
Figure 112006027003990-PCT00544
Figure 112006027003990-PCT00545
Figure 112006027003990-PCT00546
III. 피라졸로피리미딘 (화학식 III) 의 제조
A. 재료 및 방법
이하에서 본 발명의 신규한 생성물을 제조하는데 사용된 화학적 시약은 모
두, 예를 들면, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA) 에서 시판중이다.
그렇지 않으면 이들의 제조는 당업자에게 쉽게 이해되고 주지된 것이거나, 본원에 참조 또는 기재되어 있다.
최종 화합물은 일반적으로는 용리액으로서 EtOAc/헥산 또는 MeOH/CH2Cl2 를
사용하는 분취용 TLC (실리카 겔 60 Å, Whatman Partisil PK6F) 또는 플래쉬 크로
마토그래피 (실리카 겔 60 Å, EMD Chemicals) 로 정제하였다. Rf 는 실리카
겔 TLC 플레이트 (실리카 겔 60 Å, EMD Chemicals) 를 사용하여 측정하였다.
분석용 HPLC 크로마토그램은 C18 칼럼 (Agilent Zorbax 300SB-C18; 5 마이크론;
4.6 mm × 150 mm) 을 사용하여 수득하였다. A 부분이 1 mL/분의 일정한 유속
으로 5 % (t = 0) 에서 100 % (t = 7.00 분) 까지 선형으로 증가하는 농도구배를
용매 A (H20 중 0.1 % TFA) 와 용매 B (CH3CN 중 0.5 % TFA) 사이에 적용하였다.
샘플을 전형적으로는 MeOH 또는 CH3CN 중에 0.1 내지 1 mg/mL 까지 희석하였고, 주
입 부피는 전형적으로 10 ㎕ 였다. 칼럼을 가열하지 않고, 254 nm 에서 UV 검
출을 수행하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400 MHz 분광계 상에서 기
록하였다.
화학적 명칭은 Beilstein Autonom 2.1 소프트웨어를 사용하여 생성시켰다.
B. 일반 과정
1. 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리의 제조 및 조작에 대한 일반 과정
일반 과정 1.1: N-1 에서의 피라졸로[3,4-d]피리미딘 알킬화
Figure 112006027003990-PCT00547
4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 Seela, F.; Stecker, H.
Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1602-1613 에 기재된 바와 같이 제조하였다. 건조
DMF (5 mL) 중 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민 (1 mmol), 벤질 할
라이드 (1 mmol) 및 K2C03 (1 내지 3 mmol) 의 현탁액을 22 내지 70 ℃ 에서 0.5 내
지 16 시간 동안 교반하였다. 워크-업 (EtOAc) 및 분취용 TLC 또는 플래쉬 크
로마토그래피 (EtOAc/헥산 또는 MeOH/CH2Cl2) 로의 정제에 의해 순수한 N-1 알킬화
생성물을 산출하였다.
일반 과정 1.2: 3-알킬 피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조
단계 1: 1-(2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-에탄올
THF 중 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-카르브알데히드 (3.0 g, 15
mmol); (Seela, F.; Stecker, H. Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1602) 의 미세 현탁
액을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 내부 온도를 -78 ℃ 로 유지하면서, THF 중
MeMgBr 의 3 M 용액 (25 mL, 75 mmol, 5 당량) 을 3 시간 동안 첨가하였다. 혼
합물을 추가 0.5 시간 동안 교반하고, 100 ml H20 로 급냉시키고, 수성 HCl 로 중화
시켰다. 추출 (EtOAc) 에 의해 1-(2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-에탄
올을 담황색 고체 (2.5 g, 76 %) 로서 얻어, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-(2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-에탄온
70 ℃ 에서 16 시간 동안 1-(2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-에탄올
(2.0 g, 9.6 mmol) 을 1,2-디클로로에탄 중 Mn02 (20 g, 229 mmol, 24 당량) 로 처
리하였다. 셀라이트 상의 여과 및 농축에 의해 1-(2-아미노-4,6-디클로로-피리
미딘-5-일)-에탄온을 담오렌지색 고체 (1.4 g, 6.7 mmol, 71 %) 로서 얻어, 이를
추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민
1-(2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-에탄온 (200 mg, 0.97 mmol) 을
CH2Cl2 에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 동안 무수 히드라진 (31 mg, 0.97 mmol, 1
당량) 으로 처리하였다. 침전물을 여과 수집하고, CH2Cl2 로 세척하고, DMSO
(0.5 mL) 에 용해시키고, EtOAc (100 mL) 및 물 (25 mL) 사이에서 나누었다.
유기층을 건조시키고 (염수, Na2SO4), 농축시킴으로써 표제 화합물을 백색 고체 (95
mg, 0.52 mmol, 53 %) 로서 얻었다.
2. 피리딘 고리의 조작에 대한 일반 과정
일반 과정 2.1: 피리딘 N-옥시드의 제조
디클로로메탄 또는 클로로포름 (5 mL) 중 피리딘 유도체 (1.0 mmol) 의 용액
을 얼음조에 의해서 냉각시키고, 3 부의 m-CPBA (1.1 내지 3 mmol) 로 처리하고,
실온으로 가온시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 수성 NaOH 에 이
어 물로 세척하였다. 건조 (Na2S04) 및 농축에 의해 피리딘 N-옥시드를 얻었다.
일반 과정 2.2: 2-(아세톡시메틸)-피리딘의 제조
아세트산 무수물 (5 mL) 중 2-메틸 피리딘 N-옥시드 (1.0 mmol) 의 용액을
0.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 워크-업 (EtOAc), 건조 (MgS04), 증발 및 분취
용 TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피로의 정제에 의해 2-(아세톡시메틸)피리딘을 얻
었다.
일반 과정 2.3: 2-(히드록시메틸)-피리딘의 제조
메탄올 중 2-아세톡시메틸-피리딘 유도체 및 고체 K2CO3 의 현탁액을 5 내지
30 분 동안 50 ℃ 로 가열하였다. 증발, 워크-업 (EtOAc), 및 건조 (MgS04) 에
의해 2-히드록시메틸 피리딘을 얻었다.
일반 과정 2.4: 2-(브로모메틸)-피리딘의 제조
디클로로메탄 또는 클로로포름 (5 mL) 중 2-(히드록시메틸)-피리딘 (1.0
mmol) 및 트리페닐 포스핀 (1.2 mmol) 의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 디클로
로메탄 또는 클로로포름 중 CBr4 (1.5 mmol) 의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을
0 ℃ 에서 0.5 내지 1 시간 동안 교반하였다. 워크-업에 이은 플래쉬 크로마토
그래피로의 정제에 의해 2-(브로모메틸)-피리딘을 얻었다.
일반 과정 2.5: 2-클로로피리딘의 제조
POCl3 (30 mL) 중 2-(히드록시메틸)-피리딘 (10 g) 의 현탁액을 110 ℃ 에서
1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 점성 오일을 실온으로 냉각시키고, 얼음물
(500 g) 에 부었다. 고체 KOH 에 의해 pH 를 10 으로 조정하였다. 워크-업
(CHCl3), 건조 (MgS04) 및 증발에 의해 2-(클로로메틸)-피리딘을 일반적으로는 보라
색 오일 또는 고체로서 얻어, 이를 정제 없이 사용하였다.
일반 과정 2.6 : 피리디늄 염의 제조
피리딘 용액을 MeOH 중에서 가열하여 용해시켰다. 메탄올계 산 용액 (예컨대 HCl, MeOH 1.0 당량) 을 첨가하고, 용매를 증발시켜 상기 피리디늄 염을 수득하였다.
3. 벤젠 고리를 조작하는 일반 과정
일반 과정 3.1 : 벤젠 고리의 할로겐화
변형물 1: MeOH/THF/아세테이트 완충액 (각 AcOH 및 AcONa 중 1N) 중의 상기 방향족 화합물의 용액을 실온에서 5 분간 Br2 (1.3 당량) 로 처리하였다. 과량의 브롬 및 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 워크-업 (CHCl3) 및 플래시 크로마토그래피를 수행하여 목적하는 브로모벤젠을 수득하였다.
변형물 2: 방향족 화합물 (7 mmol) 및 n-할로숙신이미드 (NCS, NBS 또는 NIS, 1.06 당량) 의 아세트산 (40 ㎖) 중의 용액을 0.3 내지 1 시간 동안 40 내지 90 ℃ 가 되도록 가열하였다. 증발, 워크-업 (EtOAc) 및 플래시 크로마토그래피를 수행하여 목적하는 할로겐화 벤젠을 수득하였다.
C. 중간체들의 제조
실시예 184. 2- 클로로 -1- 클로로메틸 -3,4,5- 트리메톡시 -벤젠
일반 과정 3.1 에 따라 5-클로로메틸-1,2,3-트리메톡시-벤젠을 NCS 로 염소화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) : δ 6.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
실시예 185. 2- 클로로 -6- 클로로메틸 -4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘
Figure 112006027003990-PCT00548
단계 1: 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-1-옥시드
일반 과정 2.1 에 따라 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘을 산화시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t.: 4.46 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
단계 2: 2-클로로-6-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘
일반 과정 2.5 에 따라 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-1-옥시드를 POCl3 로 처리하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t.: 6.757 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 4.64 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 186. 4- 클로로 -2- 클로로메틸 -3,5-디메틸-피리딘
일반 과정 2.5 와 동일한 방식에 따라 2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘-4-올 (Tarbit 등, WO 99/10326) 을 POCl3 로 처리하여 상기 표제 화합물을 수득하였다 (수율 74%). R.t.: 5.54 분. 1H-NMR (CDCl3) : 8.24 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 187. 4- 브로모 -2- 브로모메틸 -3,5-디메틸-피리딘
하기 3 가지 방법들 중 임의의 하나에 의하여 4-브로모-2-브로모메틸-3,5-디메틸-피리딘을 제조하였다:
방법 1
단계 1: 2,3,5-콜리딘-N-옥시드
일반 과정 2.1 에 따라 2,3,5-콜리딘을 산화시켜 2,3,5-콜리딘-N-옥시드를 70% 수율로 수득하였다. R.t.: 3.96 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). m/z (%) 138.2 (M+1, 100%). Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.35.
단계 2: 4-브로모-2,3,5-콜리딘-N-옥시드
2,3,5-콜리딘-N-옥시드 (1.3 g, 10 mmol) 및 K2CO3 (2.9 g, 20 mmol) 를 CCl4 10 ㎖ 중에 현탁하였다. 브롬 (1 ㎖, 20 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류하였다. 워크-업 (EtOAc) 및 플래시 크로마토그래피 (10% MeOH/EtOAc) 를 수행하여 상기 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.05 g, 51% 수율). R.t.: 5.24 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). m/z (%) 216.2 (M+1, 100%), 218.2 (M+3, 100%). Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.45.
단계 3: 아세트산 4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일 메틸 에스테르
4-브로모-2,3,5-콜리딘-N-옥시드 (0.25 g, 11 mmol) 를 아세트산 무수물 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 상기 용액을 가열하여 30 분간 환류하였다. 워크-업 및 플래시 크로마토그래피 (50% 헥산/EtOAc) 를 수행하여 상기 표제 화합물을 수득하였다 (0.27 g, 96% 수율). Rf (50% 헥산/EtOAc): 0.70. R.t.: 4.76 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
단계 4: 4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일 메탄올
아세트산 4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일 메틸 에스테르 (0.26 g, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (과량) 의 MeOH (5 ㎖) 중의 현탁액을 50 ℃ 로 15 분간 가열하였다. 워크-업 (CHCl3), 증발, 및 실리카 겔 패드를 통한 여과 (용리액: 100% EtOAc) 를 통해 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.19 g, 88% 수율). Rf (50% 헥산/EtOAc): 0.5. R.t.: 3.80 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 5: 4-브로모-2-브로모메틸-3,5-디메틸-피리딘
상기 일반 과정 2.4 에 따라 4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일 메탄올로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t.: 6.32 분. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
방법 2:
단계 1: 2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘-4-올
Tarbit 등의 특허 WO 99/10326 에 기술된 바대로 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 히드로클로라이드를 톨루엔 중에서 가열하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸 피리딘
2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘-4-올 (8.2 g, 47.8 mmol) 및 POBr3 (60 g, 209 mmol) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 점성의 오일을 실온으로 냉각하고, 얼음물에 부었다. 고체 KOH 를 이용하여 pH 를 10 으로 조절하였다. 워크-업 (CHCl3), 건조 (MgSO4) 및 증발을 수행하여 상기 표제 화합물을 자주색 고체로서 수득하였는데 (8.7 g, 78% 수율), 이를 정제없이 사용하였다. R.t.: 6.03 분. 1H-NMR (CDCl3) : 8.20 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
방법 3:
4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸 피리딘
2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 (3.24 g, 14.6 mmol) 의 PBr3 (8.0 ㎖, 85.1 mmol, 5.8 당량) 중의 현탁액을 질소하에서 80 ℃ 로 가열하였다. 촉매량의 DMF (0.50 ㎖, 6.4 mmol, 0.44 당량) 를 첨가하였는데, 이때 상기 현탁액이 재빨리 오렌지색 용액으로 변하였다. 40 분 후, HPLC 로 판단한 바, 상기 반응은 여전히 완결되지 않았다. 온도를 110 ℃ 로 승온시키고, 상기 반응을 30 분 동안 연장하였는데, 이 시점에서 반응이 완결되었다. 상기 혼합물을 얼음 위에 붓고, 진한 수성 NH4OH 로 염기성으로 만들고, EtOAc 로 추출하였다. 물로 세척하고, 건조 (염수, MgSO4) 및 농축하여, 1H-NMR 로 검출한 바 불순물 10 % 를 함유한 핑크색 고체로서 상기 표제 화합물을 수득하였다 (1.51 g, 44%). 상기 미정제물을 더 이상의 정제없이 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
D. 최종 화합물들의 제조
실시예 188. 4- 클로로 -1-(3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
상기 일반 과정 1.1 에 따라 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민 (F. Seela, Heterocycles 1985, 23, 2521; F. Seela, Helv . Chim . Acta 1986, 69, 1602; R. O. Dempcy, PCT 공개공보 제 WO 03/022859 호 참조) 을 5-클로로메틸-1,2,3-트리메톡시-벤젠으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 5.68 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.37 (br. s., 4H), 3.84 (s, 6H), 3.82 (s, 3H).
실시예 189. 4- 클로로 -1-(2- 클로로 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
상기 일반 과정 1.1 에 따라 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 2-클로로-1-클로로메틸-3,4,5-트리메톡시-벤젠으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 6.44 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.24 (br. s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
실시예 190. 4- 클로로 -1-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민 (1.76 g), 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 히드로클로라이드 (3.70 g), K2CO3 (5.17 g) 및 DMF (20 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 가 되도록 30 분간 가열하고, EtOAc 로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 농축한 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.57 g). R.t. 4.46 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.53 (2H), 5.24 (br. s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 191. 4- 클로로 -1-(6- 클로로 -4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민 (124 mg), Cs2CO3 (392 mg) 및 미정제 2-클로로-6-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 (200 mg) 의 DMF (2 ㎖) 중의 혼합물을 80 ℃ 로 1 시간 동안 가열하고, EtOAc 로 희석하고 물로 세척하였다. 농축 및 분취용 TLC (EtOAc) 로 정제를 행하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 6.43 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 192. 4- 클로로 -1-(4- 클로로 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민 (158 mg), 미정제 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘 (204 mg), Cs2CO3 (660 mg) 및 DMF 의 혼합물을 80 ℃ 로 1.5 시간 동안 가열하고, EtOAc 로 희석하고, 물로 세척하였다. 상기 미정제 물질을 농축하고, MeOH/DCM 중에서 현탁하였다. 여과하여 위치이성질체들의 2:1 혼합물을 수득하고, 이를 분취용 실리카 겔 플레이트 (EtOAc 100%) 로 추가로 정제하였다. 주 (덜 극성인) 이성질체가 상기 표제 화합물에 해당하였다. R.t. 5.45 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 193. 4- 클로로 -1-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
4-클로로-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민 (50 mg) 의 CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 용액을 m-CPBA (90 mg) 로 10 분간 처리하고, CH2Cl2 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 로 세척한 후, 농축하고 CHCl3/MeOH 로부터 재결정화하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. R.t. 4.87 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 194. 4- 클로로 -1-(3,4- 디클로로 -벤질)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
일반 과정 1.1 에 따라 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 4-브로모메틸-1,2-디클로로-벤젠으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 6.89 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.20 (br. s, 2H).
실시예 195. 4- 클로로 -1-(2,5- 디메톡시 -벤질)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
일반 과정 1.1 에 따라 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-벤젠으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 6.06 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
실시예 196. 4- 클로로 -1-(4,5- 디메톡시 -2-니트로-벤질)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
일반 과정 1.1 에 따라 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 1-브로모메틸-4,5-디메톡시-2-니트로-벤젠으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 5.99 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (br. s, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
실시예 197. 1-(4- 브로모 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-4- 클로로 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
일반 과정 1.1 에 따라 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 5.64 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.21 (br. s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 198. 1-(4- 브로모 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-4- 클로로 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
일반 과정 2.1 에 따라 1-(4-브로모-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 m-CPBA 로 산화시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 5.57 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 199. 4- 클로로 -1-(2,3,6- 트리플루오로 -벤질)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
일반 과정 1.1 에 따라 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 2-브로모메틸-1,3,4-트리플루오로-벤젠으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 7.12 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.25-7.05 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.49 (br. s, 2H).
실시예 200. 1-(2-아미노-4,6- 디클로로 -피리미딘-5-일)-에탄올
일반 과정 1.2 에 따라 2-아미노-4-클로로-피리미딘-5-카르브알데히드를 MeMgBr 로 처리하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 4.19 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.38 (s, 1H), 5.18 (bs, 2H), 5.15 (m, 1H), 3.56 (d, 3H).
실시예 201. 1-(2-아미노-4,6- 디클로로 -피리미딘-5-일)- 에타논
Figure 112006027003990-PCT00549
1-(2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-에탄올을 일반 과정 1.2 에 따라 MnO2 로 처리하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 5.23 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
실시예 202. 4- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00550
일반 과정 1.2 에 따라 1-(2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-일)-에타논을 히드라진으로 처리하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 4.61 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.16 (bs, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 203. 4- 클로로 -3-에틸-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-카르브알데히드를 일반 과정 1.2 에 따라 EtMgCl, MnO2 및 히드라진으로 순차적으로 처리하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 4.55 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 3H).
실시예 204. 4- 클로로 -3-이소프로필-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00551
2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-카르브알데히드를 일반 과정 1.2 에 따라 i-PrMgCl, MnO2 및 히드라진으로 순차적으로 처리하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 6.10 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 1.29 (d, 6H).
실시예 205. 4- 클로로 -3- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00552
2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘-5-카르브알데히드를 일반 과정 1.2 에 따라 PhMgCl, MnO2 및 히드라진으로 순차적으로 처리하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 6.04 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.19 (bs, 2H).
실시예 206. 4- 클로로 -1-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-3- 메틸 - 1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00553
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 6.72 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 207. 1-(4- 브로모 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-4- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00554
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 5.90 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
실시예 208. 4- 클로로 -1-(4- 클로로 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00555
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 5.90 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
실시예 209. 4- 클로로 -1-(4- 클로로 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00556
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 5.63 분. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.28 (br. s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 210. 4- 클로로 -3- 메틸 -1-(3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00557
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 5-클로로메틸-1,2,3-트리메톡시-벤젠으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 6.72 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.30 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 211. 1-(4- 브로모 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-4- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00558
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 5.90 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.30 (s, 3H).
실시예 212. 4- 클로로 -3-에틸-1-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00559
4-클로로-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 6.02 분. 1H-NMR (DMSO) δ 8.04 (s, lH), 7.19 (br. s, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.21 (m, 3H).
실시예 213. 4- 클로로 -1-(4- 클로로 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-3-에틸-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00560
4-클로로-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 6.90 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.18 (s 1H), 7.21 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.21 (m, 3H).
실시예 214. 4- 클로로 -3-이소프로필-1-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00561
4-클로로-3-이소프로필-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 5.75 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.17 (br. s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.26 (d, 6H).
실시예 215. 4- 클로로 -1-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-3- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00562
4-클로로-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 5.89 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 3H), 7.32 (br. s, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
실시예 216. 4- 클로로 -1-(4- 클로로 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-3- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00563
4-클로로-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 6.80 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 3H), 7.34 (br. s, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 217. 1-(4- 브로모 -3,5-디메틸-피리딘-2- 일메틸 )-4- 클로로 -3- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
Figure 112006027003990-PCT00564
4-클로로-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 4-브로모-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘으로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 7.41 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.34 (br. s, 2H), 5.62 (s, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
실시예 218. 4- 클로로 -1-(4- 클로로 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2- 일메틸 )-3- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -6- 일아민
4-클로로-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아민을 일반 과정 1.1 에 따라 4-클로로-2-클로로메틸-3,5-디메틸-피리딘 1-옥시드로 알킬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R.t. 7.50 분. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.42 (m, 5H), 5.67 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
생물학 실시예
선택된 피라졸로피리미딘들의 생물학적 활성을 하기 4 개의 검정을 이용하여 측정하였다: rHSP90 에 대한 비오틴화 겔다마마이신 (비오틴-GM) 의 결합 저해, 용해물 결합능, HER2 분해능 및 세포독성 측정. 이들 검정들은 이전 섹션들 중의 실시예 A, B, C 및 D 에 기술되었다. 상기 생물학적 활성들은 표 7 에 요약되어 있다.
Figure 112006027003990-PCT00565
Figure 112006027003990-PCT00566
Figure 112006027003990-PCT00567
Figure 112006027003990-PCT00568
IV . 화학식 IV 의 트리아졸로피리미딘의 제조
A. 재료 및 방법
하기 본 발명의 신규한 생성물들을 제조하는데 사용되는 화학약품 시약들은 모두, 예컨대, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA) 로부터 상업적으로 구매가능하다. 그렇지 않으면, 이들의 제조가 용이하고 당업계의 숙련된 자에게 공지되어 있거나 또는 본원에서 참조할 수 있거나 본원에 기술되어 있다.
최종 화합물들은 보통 용리액으로서 EtOAc/헥산 또는 MeOH/CH2Cl2 를 사용한 분취용 TLC (실리카 겔 60 Å, Whatman Partisil PK6F) 또는 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔 60 Å, EMD Chemicals) 로 정제되었다. Rf 는 실리카 겔 TLC 플레이트 (실리카 겔 60 Å, EMD Chemicals) 를 사용하여 측정되었다. 분석용 HPLC 크로마토그램은 C18 칼럼 (Agilent Zorbax 300SB-C18; 5 마이크론; 4.6 mm x 150 mm) 을 사용하여 수득하였다. 1 ㎖/분의 일정한 유량으로 용매 A 의 비율을 5% (t=0) 에서 100% (t=7.00 분) 로 선형으로 증가시키면서 용매 A (H2O 중 0.1% TFA) 와 용매 B (CH3CN 중 0.5% TFA) 사이에 농도구배를 적용하였다. 샘플들을 MeOH 또는 CH3CN 중에서 전형적으로는 0.1-1 mg/㎖ 로 희석시켰는데, 주입부피는 전형적으로 ㎕ 였다. 상기 칼럼을 가열하지 않았고, UV 검출은 254 nm 에서 행하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400 MHz 분광기 상에 기록되었다.
Beilstein Autonom 2.1 소프트웨어를 사용하여 화학명을 생성하였다.
B. 일반 과정
Figure 112006027003990-PCT00569
일반 과정 1: 염소의 아민으로의 치환
참조: Helv. Chim Acta. 1986, 69, 1602-1613; US 특허 제 5,917,042 호
벤질아민 유도체 또는 아미노메틸 피리딘 유도체 (5.88 mmole, 2.1 당량), 트리에틸아민 (1 ㎖, 7.2 mmole) 및 4,6-디클로로-피리미딘-2,5-디아민 (0.5 g, 2.8 mmole) 의 혼합물을, n-BuOH 또는 에탄올 (10 ㎖) 중에서 3 내지 18 시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 MgSO4 로 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 피리디닐 유도체들을 크로마토그래피 (100% EtOAc-10% MeOH/EtOAc) 로 정제하였고, 벤질유도체들은 더 이상의 정제없이 사용하였다.
일반 과정 2: 트리아졸로피리미딘 고리 시스템을 형성시키는 고리화
6-클로로-N4-벤질-피리미딘-2,4,5-트리아민 유도체들 또는 6-클로로-N4-피리딘-2-일메틸-피리미딘-2,4,5-트리아민 유도체들 (0.57 mmole) 의 25% HOAc/H2O 중의 용액에, 0 ℃ 에서 NaNO2 수용액 (1.2 당량, 1 ㎖) 을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 15 분간 실온에서 교반하고, 상기 미정제 생성물을 여과하고, 75% EtOAc/헥산-100% EtOAc 를 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 과정 3: 방향족 고리 할로겐화
7-클로로-3-벤질-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민 유도체들 (0.57 mmole) 및 NCS (N-클로로숙신이미드) 또는 NBS (N-브로모숙신이미드) 또는 NIS (N-아이오도숙신이미드) (1.5 당량) 의 10 ㎖ HOAc 중의 혼합물을 50 ℃ 에서 for 1 내지 15 시간 동안 교반하여 상기 미정제 해응 할로겐화 생성물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피 (50-75% EtOAc/헥산) 로 정제하였다.
일반 과정 4: N-옥시드 형성
상기 피리딘 유도체 (1 mmol) 의 디클로로메탄 또는 클로로포름 (5 ㎖) 중의 용액을 얼음-조를 이용하여 냉각시키고, m-CPBA (1.1 내지 3 mmol) 로 3 회 처리하고, 실온으로 승온되도록 하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 수성 NaOH 및 그 후 물로 세척하였다. 건조 (Na2SO4) 및 농축하여 상기 피리딘 N-옥시드를 수득하였다.
실시예 219. 7- 클로로 -3-(4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5- 일아민
단계 1: 2-아미노메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘의 합성:
2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘 HCl (Aldrich 3.7 g, 16.6 mmole) 의 7N NH3/MeOH (Aldrich, 200 ㎖) 중의 용액을 강철 통 중에서 15 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 5% MeOH/CH2Cl2 에 녹이고, 박막 실리카 겔을 통해 이를 여과하여 상기 생성물을 76% 수율로 수득하였다. HPLC RT 는 2.850 분이었다. 1HNMR (CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 2: 6-클로로-N4-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-2,4,5-트리아민의 합성
상기 일반 과정 1 을 따라, 4,6-디클로로-피리미딘-2,5-디아민 및 2-아미노메틸-4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘의 혼합물을 가열하고 n-BuOH 중에서 3 시간 동안 환류시켰다. HPLC RT 는 3.597 분이었다. 1HNMR (CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.12 (br. t, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.56-4.55 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
단계 3: 7-클로로-3-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
상기 일반 과정 2 를 따라, 6-클로로-N4-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-2,4,5-트리아민의 용액을 차가운 NaNO2 수용액으로 처리하였다. HPLC RT 는 3.597 분이었다. 1HNMR (CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 7.12 (broad t, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.56-4.55 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 220. 7- 클로로 -3-(4- 메톡시 -3,5-디메틸-1- 옥시 -피리딘-2-일)-3H-[1,2,3] 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 -5- 일아민
상기 일반 과정 4 를 따라 7-클로로-3-(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민 (실시예 1 참조) 을 메틸렌 클로라이드 중에서 m-CPBA (m-클로로퍼옥시벤조산) 로 산화시켜 상기 화합물을 수득하였다. HPLC RT 는 4.780 분이었다. 1HNMR (CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 221. 7- 클로로 -3-(4- 메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5- 일아민
단계 1: 6-클로로-N4-(4-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4,5-트리아민의 합성:
상기 일반 과정 1 을 따라 4,6-디클로로-피리미딘-2,5-디아민 및 1-아미노메틸-4-메톡시벤젠의 혼합물을 n-BuOH 중에서 15 시간 동안 환류하였다. HPLC RT 는 4.675 분이었다. 1HNMR (CDCl3) δ 7.29-7.27 (d, 2H), 6.91-6.89 (d, 2H), 5.62 (br. t, 1H) 4.67 (s, 2H), 4.56-4.54 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.74 (s, 2H).
단계 2: 7-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성:
상기 일반 과정 2 를 따라 6-클로로-N4-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2,4,5-트리아민 용액을 차가운 NaNO2 수용액으로 처리하였다. HPLC RT 는 5.784 분이었다. 1HNMR (CDCl3): δ 7.37-7.35 (d, 2H), 6.86-6.84 (d, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 222. 7- 클로로 -3-피리딘-2- 일메틸 -3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
단계 1: 6-클로로-N4-피리딘-2-일메틸-피리미딘-2,4,5-트리아민
상기 일반 과정 1 을 따라 4,6-디클로로-피리미딘-2,5-디아민 및 2-아미노메틸-피리딘의 혼합물을 n-BuOH 중에서 15 시간 동안 환류하였다. HPLC RT 는 2.573 분이었다. 1HNMR (CDCl3) δ 8.60-8.59 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.55 (br. t, 1H) 4.63 (s, 2H), 4.73-4.71 (d, 2H), 1.84 (s, 2H).
단계 2: 7-클로로-3-피리딘-2-일메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성:
상기 일반 과정 2 를 따라 6-클로로-N4-피리딘-2-일메틸-피리미딘-2,4,5-트리아민 용액을 차가운 NaNO2 수용액으로 처리하였다. 1HNMR (CDCl3): δ 8.60-8.59 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.48 (s, 2H).
실시예 223. 7- 클로로 -3-(3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
단계 1: 6-클로로-N4-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘-2,4,5-트리아민
상기 일반 과정 1 을 따라 4,6-디클로로-피리미딘-2,5-디아민 및 1-아미노메틸-3,4-5-트리메톡시벤젠의 혼합물을 n-BuOH 중에서 15 시간 동안 환류하였다. HPLC RT 는 4.458 분이었다. 1HNMR (CDCl3) δ 6.58 (s, 2H), 5.62 (br. t, 1H) 4.72 (s, 2H), 4.56-4.54 (d, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 2.77 (s, 2H).
단계 2: 7-클로로-3-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민)의 합성:
상기 일반 과정 2 를 따라 6-클로로-N4-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘-2,4,5-트리아민 용액을 차가운 NaNO2 수용액으로 처리하였다. HPLC RT 는 5.755 분이었다. 1HNMR (CDCl3): δ 6.66 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 6H).
실시예 224. 7- 클로로 -3-(2- 클로로 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
상기 일반 과정 3 을 따라 7-클로로-3-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민 (CF 2137) 을 NCS (1.5 당량) 로 염소화하여 7-클로로-3-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 수득하였다: HPLC RT 는 6.244 분이었다. 1HNMR (CDCl3): δ 6.53 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
실시예 225. 7- 클로로 -3-(2,6- 디클로로 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 -5- 일아민
상기 일반 과정 3 을 따라 7-클로로-3-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 NCS (1.5 당량) 로 염소화하여 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,4,5-트리메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 수득하였다: HPLC RT 는 6.616 분이었다. 1HNMR (CDCl3) : δ 5.81 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 6H).
실시예 226. 7- 클로로 -3-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
상기 일반 과정 3 을 따라 7-클로로-3-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 NBS (1.5 당량) 로 브롬화하여 7-클로로-3-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 수득하였다. HPLC RT 는 6.541 분이었다. 1HNMR (CDCl3): δ 6.52 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
실시예 227. 7- 클로로 -3-(2,6- 디브로모 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일아민 ( CF 2564)
상기 일반 과정 3 을 따라 7-클로로-3-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 NBS (1.5 당량) 로 브롬화하여 7-클로로-3-(2,6-디브로모-3,4,5-트리메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 수득하였다: HPLC RT 는 6.923 분이었다. 1HNMR (CDCl3) : δ 5.91 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 6H).
실시예 228. 7- 클로로 -3-(2- 아이오도 -3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 -5- 일아민
상기 일반 과정 3 을 따라 7-클로로-3-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 NIS (1.5 당량) 로 아이오드화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. HPLC RT 는 6.497 분이었다. 1HNMR (CDCl3) : δ 6.47 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
실시예 229. 7- 클로로 -3-(3,5- 디메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
단계 1: 6-클로로-N4-(3,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4,5-트리아민
상기 일반 과정 1 을 따라 4,6-디클로로-피리미딘-2,5-디아민 및 1-아미노메틸-3,5-디메톡시벤젠의 혼합물을 n-BuOH 중에서 15 시간 동안 환류하였다. HPLC RT 는 4.835 분이었다. 1HNMR (CDCl3) δ 6.46-6.47 (d, 2H), 6.38-6.37 (d, 1H), 5.67 (br. t, 1H) 4.63 (s, 2H), 4.53-4.52 (d, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.72 (s, 2H).
단계 2: 7-클로로-3-(3,5-디메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성:
상기 일반 과정 2 를 따라 6-클로로-N4-(3,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4,5-트리아민 용액을 차가운 NaNO2 수용액으로 처리하였다. HPLC RT 는 6.185 분이었다. 1HNMR (CDCl3): δ 6.54-6.53 (d, 2H), 6.41-6.40 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.78 (s, 6H).
실시예 230. 7- 클로로 -3-(2- 클로로 -3,5- 디메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
상기 일반 과정 3 을 따라 7-클로로-3-(3,5-디메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 50 ℃ 의 아세트산 중에서 1 시간 동안 NCS (1.5 당량) 로 염소화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. HPLC RT 는 6.467 분이었다. 1HNMR (CDCl3) : δ 6.50-6.49 (d, 1H), 6.18-6.17 (d, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
실시예 231. 7- 클로로 -3-(2- 브로모 -3,5- 디메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
상기 일반 과정 3 을 따라 7-클로로-3-(3,5-디메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 50 ℃ 의 아세트산 중에서 1 시간 동안 NBS (1.5 당량) 로 브롬화하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. HPLC RT 는 6.573 분이었다. 1HNMR (d6-DMSO) : δ 7.74 (s, 2H), 6.70-6.69 (d, 1H), 6.23-6.22 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
실시예 232. 7- 클로로 -3-(2- 아이오도 -3,5- 디메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
상기 일반 과정 3 을 따라 7-클로로-3-(3,5-디메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 50 ℃ 의 아세트산 중에서 1 시간 동안 NIS (1.5 당량) 로 아이오드화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. HPLC RT 는 6.739 분이었다. 1HNMR (d6-DMSO): δ 7.75 (s, 2H), 6.61-6.60 (d, 1H), 6.15-6.14 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
실시예 233. 7- 클로로 -3-(2,5- 디메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
단계 1: 6-클로로-N4-(2,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4,5-트리아민
상기 일반 과정 1 을 따라 4,6-디클로로-피리미딘-2,5-디아민 및 1-아미노메틸-2,5-디메톡시벤젠의 혼합물을 n-BuOH 중에서 15 시간 동안 환류하였다. HPLC RT 는 4.601 분이었다. 1HNMR (CDCl3) δ 6.91-6.90 (d, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 5.82 (br. t, 1H) 4.62 (s, 2H), 4.59-4.58 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (s, 2H).
단계 2: 7-클로로-3-(2,5-디메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
상기 일반 과정 2 를 따라 6-클로로-N4-(2,5-디메톡시-벤질)-피리미딘-2,4,5-트리아민 용액을 차가운 NaNO2 수용액으로 처리하였다. HPLC RT 는 6.130 분이었다. 1HNMR (CDCl3) : δ 6.84-6.83 (m, 2H), 6.64-6.63 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
실시예 234. 7- 클로로 -3-(4- 브로모 -2,5- 디메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
상기 일반 과정 3 을 따라 7-클로로-3-(2,5-디메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 50 ℃ 의 아세트산 중에서 1 시간 동안 NBS (1.5 당량) 로 브롬화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. HPLC RT 는 6.438 분이었다. 1HNMR (CDCl3) : δ 7.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
실시예 235. 7- 클로로 -3-(3- 클로로 -2,5- 디메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일아민의 합성
상기 일반 과정 3 을 따라 7-클로로-3-(2,5-디메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일아민을 50 ℃ 의 아세트산 중에서 1 시간 동안 NCS (1.5 당량) 로 염소화하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. HPLC RT 는 6.392 분이었다. 1HNMR (CDCl3): δ 6.91-6.90 (d, 1H), 6.67-6.66 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
생물학 실시예
선택된 트리아졸로피리미딘들의 생물학적 활성을 하기 4 개의 검정을 이용하여 측정하였다: rHSP90 에 대한 비오틴화 겔다마마이신 (비오틴-GM) 의 결합 저해, 용해물 결합능, HER2 분해능 및 세포독성 측정. 이들 검정들은 이전 섹션들 중의 실시예 A, B, C 및 D 에 기술되었다. 상기 생물학적 활성들은 표 8 에 요약되어 있다.
Figure 112006027003990-PCT00570
Figure 112006027003990-PCT00571
상기 실시예들은 제한적이지 않으며, 단지 본 발명의 다양한 측면 및 구현예들을 예시하는 것이다. 본원에 인용된 모든 문헌들은 본 발명이 속하는 업계의 기술의 수준들을 나타내며, 이들의 전문이 참조로서 본원에 포함된다. 그러나, 어느 것도 선행 기술로 인정되지 않는다.
당업계의 숙련된 자는 본 발명이 상기 목적들을 수행하도록 잘 채택되어 있다는 것을 용이하게 인지하며 그 본래의 결과 및 이득들 뿐 아니라 상기 언급된 결과 및 이득들을 수득할 것이다. 상기 기술된 방법 및 조성물들은 바람직한 구현예들을 나타내며, 예시적인 것이며, 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 당업계의 숙련된 자들에게는 특정 변형 및 기타 용도들이 떠오를 것이며, 이들은 청구의 범위에 의해 한정되는 본 발명의 취지에 포함된다.
본원에 예시적으로 기술된 본 발명은 적당하게는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재하에 수행될 수 있다. 사용된 용어 및 표현들은 설명의 관점에서 사용된 것이고 제한적인 것은 아니며, 이러한 용어 및 표현들의 사용에 있어서, 나타내고 기술된 임의 균등한 특징들 또는 이들의 일부를 배제하려는 의도는 없다. 청구된 본 발명의 영역 내에서 다양한 변경이 가능하다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구현예들에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념들에 대한 임의적 특징들, 변경 및 변형들이 당업계의 숙련된 자들에 의해 사용될 수 있으며, 이러한 변경 및 변형들이 상세한 설명 및 첨부된 청구항들에 의해 한정된 본 발명의 영역에 속하는 것으로 간주되어야 함은 자명할 것이다.
덧붙여, 본 발명의 특징들 또는 측면들이 Markush 군들 또는 기타 대안적인 분류, 예컨대 유개념 (genus) 들의 형태로 기술되는 경우, 당업계의 숙련된 자들은 본 발명이 또한 이로써 상기 Markush 군 또는 하위-유개념 (subgenus) 중 임의 개별 일원 또는 일원들의 하위군으로 기술되며, 예를 들어, 적절한 때에 조건부로 개별 일원들을 배제하여 기술된다는 것을 인지할 것이다.

Claims (281)

  1. 하기 화학식 A 의 화합물 또는 호변이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00572
    [식 중
    X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고 각각은 질소 또는 -CR6 이고;
    X3 은 질소 또는 -CR3 (식 중, R3 은 수소, OH, 케토 호변이성질체, -OR8, -CN, 할로겐, 저급 알킬, 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    X4 는 X3 이 질소인 경우에는 질소 또는 CR6 기이고, X3 이 -CR3 인 경우에는 -CR6R7 이고;
    R1 은 할로겐, -OR8, -SR8, 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NR8R10 이고;
    R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2-, 또는 -SO2N- 이고;
    R5 는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -CO2R9, -NO2, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
    단:
    상기 화합물은 JP 10025294; US 특허 4,748,177; US 특허 4,748,177; US 특허 6,369,092; WO 00/06573; WO 02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; European Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 29(1), 3-9; 및 J. Het. Chem. 1990, 27(5), 1409 중 하나 이상에서 발견되거나 기재되는 것이 아니고;
    -R4R5 는 리보오스 또는 그의 유도체, 또는 당 또는 그의 유도체가 아니고;
    -R4R5 는 포스포네이트 또는 포스폰산, 또는 포스포네이트 또는 포스폰산으로 치환된 것이 아니고;
    R4 가 (CH2)n (식 중, n = 0 또는 1) 인 경우, R4 및 R5 는 'O' 로 연결되지 않는다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IIA 를 가지는 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00573
    [식 중
    X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고 각각은 질소 또는 -CR6 이고;
    R1 은 할로겐, OR8, SR8, 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NR8R10 이고;
    R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2-, 또는 -SO2N- 이고;
    R6 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -NR8R10, -N3, -CN, 또는 -C(O)R9 이고;
    R5 는 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리-시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -C02R9, -N02, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -(CO)R9 이고;
    R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 -OR11 이고;
    R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이고;
    R10 은 수소 또는 저급 알킬이다].
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IV 를 가지는 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00574
    [식 중
    X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고 각각은 질소 또는 CR6 이고;
    R1 은 할로겐, -OR8, -SR8, 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NR8R10 이고;
    R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2-, 또는 -SO2N- 이고;
    R5 는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -CO2R9, -N02, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴 또는 -(CO)R9 이고;
    R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 -OR11 이고;
    R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이고;
    R10 은 수소 또는 저급 알킬이다].
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 III 을 가지는 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00575
    [식 중
    X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고 각각은 질소 또는 CR6 이고;
    R1 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NR8R10 이고;
    R3 은 수소, OH 또는 케토 호변이성질체, -OR8, 할로겐, -CN, 저급 알킬 또는 -C(O)R9 이고;
    R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -S02- 또는 -S02N- 이고;
    R5 는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -C02R9, -NO2 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴 또는 -(CO)R9 이고;
    R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 OR11 이고;
    R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이고;
    R10 은 수소 또는 저급 알킬이다].
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 I 을 가지는 화합물, 호변이성질체, 그의 약 학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00576
    [식 중
    X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고 각각은 질소 또는 -CR6 이고;
    R1 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NR8R10 이고;
    R3 은 수소, OH 또는 케토 호변이성질체, -OR8, 할로겐, -CN, 저급 알킬 또는 -C(O)R9 이고;
    R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2- 또는 -SO2N- 이고;
    R6 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -NR8R10, -N3, 또는 -C(O)R9 이고;
    R5 는 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 지환식, 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -CO2R9, -NO2, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -(CO)R9 이고;
    R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 -OR11 이고;
    R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이고;
    R10 은 수소 또는 저급 알킬이다].
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IIA 를 가지는 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00577
    [식 중
    R1 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NR8R10 이고;
    R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2- 또는 -SO2N- 이고;
    R6 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -NR8R10, -N3, -CN 또는 C(O)R9 이고;
    R5 는 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 지환식, 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -CO2R9, -NO2, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -(CO)R9 이고;
    R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, NR8R10 또는 OR11 이고;
    R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이고;
    R10 은 수소 또는 저급 알킬이다].
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IIB 를 가지는 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00578
    [식 중
    R1 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NR8R10 이고;
    R4 는 -(CH2)n- (식 중 n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2- 또는 -SO2N- 이고;
    R6 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -NR8R10, -N3, -CN 또는 -C(O)R9 이고;
    R5 는 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 지환식, 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -C02R9, -N02, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -(CO)R9 이고;
    R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 -OR11 이고;
    R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이고;
    R10 은 수소 또는 저급 알킬이다].
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IA 를 가지는 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00579
    [식 중
    X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고 각각은 질소 또는 -CR6 기이고;
    R1 은 할로겐, -OR8, -SR8, 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NR8R10 이고;
    R4 는 -(CH2)n- (식 중, n = 0-3), -C(O), -C(S), -SO2- 또는 -SO2N- 이고;
    R5 는 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 지환식, 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 비- 또는 트리시클릭이고, 모두는 H, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, -CO2R9, -NO2, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
    R6 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -NR8R10, -N3, -CN, -C(O)R9, 또는 R7 과 함께 카르보닐 (C=O) 이고;
    R7 은 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 R6 과 함께 카르보닐 (C=O) 로부터 선택되고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -(CO)R9 이고;
    R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR8R10 또는 -OR11 이고; R11 은 저급 알킬 또는 저급 아릴이고;
    R10 은 수소 또는 저급 알킬이다].
  9. 제 2 항에 있어서, R1 이 할로겐이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 H 또는 할로겐이고, R5 가 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, -CN, -N02, -NH2 또는 -CO2R11 로 임의 치환되는 페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  10. 제 9 항에 있어서, R1 이 할로겐이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 H 이고, R5 가 파라 (4-) 위치에서 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, -CN, -NO2, -NH2, 또는 -CO2R11 로 임의 치환되는 2-할로-3,5-디메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  11. 제 9 항에 있어서, R1 이 클로로이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 H 이고 R5 가 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  12. 제 9 항에 있어서, R1 이 클로로이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 H 이고 R5 가 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  13. 제 9 항에 있어서, R1 이 클로로이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 H 이고 R5 가 2-아이오도-3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  14. 제 9 항에 있어서, R1 이 클로로이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 H 이고 R5 가 2-플루오로-3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  15. 제 9 항에 있어서, R1 이 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 H 이고, R5 가 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  16. 제 9 항에 있어서, R1 이 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 H 이고, R5 가 2-아이오도-3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  17. 제 9 항에 있어서, R1 이 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 H 이고 R5 가 2-아이오도-3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  18. 제 9 항에 있어서, R1 이 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 H 이고 R5 가 2-플루오로-3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  19. 제 9 항에 있어서, R1 이 클로로이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 할로이고 R5 가 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  20. 제 9 항에 있어서, R1 이 클로로이고, R2 가 NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 할로이고, R5 가 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  21. 제 9 항에 있어서, R1 이 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 할로이고 R5 가 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  22. 제 9 항에 있어서, R1 이 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R4 가 -CH2- 이고, R6 이 할로이고 R5 가 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물.
  23. 제 2 항의 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물 및 하나 이상의 약학적 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  24. HSP90 의 저해 방법에 있어서, HSP90 을 가지는 세포를 제 2 항에 따른 화합물, 호변이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 전구약물 또는 약학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  25. 하기 화학식 I 로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00580
    [식 중:
    R0 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, 및 -NHR8 로부터 선택되고,
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NHR8 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -C(O)OH, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되고, 여기서:
    아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고,
    R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고,
    R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R0 또는 R3 은 -OH 또는 -SH 이고, 본 화합물은 상응하는 (티오)케토 호변이성질체 또는 케토-에놀 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이다].
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭기 각각이 모노시클릭 또는 비시클릭인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  27. 제 25 항에 있어서,
    R0 이 수소, 할로겐, -SH, -OH, 또는 -CN 이고;
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  28. 제 25 항에 있어서,
    R1 이 클로로 또는 브로모이고,
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R3 이 수소, 할로겐, -OR8, -SR8, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴, 또는 저급 헤테로아릴인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  29. 제 25 항에 있어서,
    R0 이 수소, 할로겐 또는 -CN 이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R4 가 -CH2- 인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  30. 제 25 항에 있어서,
    R0 이 수소, 할로겐, -SH, -OH 또는 -CN 이고;
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R3 이 수소, 할로겐, -OR8, -SR8, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴, 또는 저급 헤테로아릴이고, 여기서 R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되는
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  31. 제 30 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 3 개 이상의 치환기를 가지는 페닐인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  32. 제 30 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고 R5 가 2 개 이상의 치환기를 가지는 피리딜인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  33. 제 30 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 2 개 이상의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 인 화합물 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  34. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00581
    .
  35. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00582
    .
  36. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00583
    .
  37. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00584
    .
  38. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00585
    .
  39. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00586
    .
  40. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00587
    .
  41. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00588
    .
  42. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00589
    .
  43. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00590
    .
  44. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00591
    .
  45. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00592
    .
  46. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00593
    .
  47. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00594
    .
  48. 제 30 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00595
    .
  49. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00596
    .
  50. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00597
    .
  51. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00598
    .
  52. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00599
    .
  53. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00600
    .
  54. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00601
    .
  55. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00602
    .
  56. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00603
    .
  57. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00604
    .
  58. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00605
    .
  59. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00606
    .
  60. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00607
    .
  61. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00608
    .
  62. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00609
    .
  63. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00610
    .
  64. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00611
    .
  65. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00612
    .
  66. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00613
    .
  67. 제 30 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00614
    .
  68. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 하기 화학식 IB 로 나타내는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 함유하는 약학적 조성물:
    Figure 112006027003990-PCT00615
    [식 중:
    R0 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, 및 -NHR8 로부터 선택되고,
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NHR8 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -C(O)OH, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되고, 여기서:
    아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고,
    R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고,
    R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트 류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R0 또는 R3 은 -OH 또는 -SH 이고, 본 화합물은 상응하는 (티오)케토 호변이성질체 또는 케토-에놀 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S) -, -S(O)- 또는 -S02- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서 아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되 고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이다].
  69. 제 68 항에 있어서,
    R0 이 수소, 할로겐, -SH, -OH, 또는 -CN이고,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 인 약학적 조성물.
  70. 제 68 항에 있어서,
    R0 이 수소, 할로겐 또는 -CN 이고,
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R4 가 -CH2- 인 약학적 조성물.
  71. 제 68 항에 있어서,
    R0 이 수소, 할로겐, -SH, -OH 또는 -CN 이고;
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R3 이 수소, 할로겐, OR8, SR8, NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴, 또는 저급 헤테로아릴이고, 여기서 R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되는 약학적 조성물.
  72. 제 68 항에 있어서,
    R1 이 클로로 또는 브로모이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R5 가 3 개 이상의 치환기를 가지는 페닐, 2 개 이상의 치환기를 가지는 피리딜, 또는 2 개 이상의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 인 약학적 조성물 또는 다형체.
  73. HSP90 매개 장애를 가지는 개체의 치료 방법에 있어서, 하기 화학식 IB 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 약학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112006027003990-PCT00616
    [식 중:
    R0 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN, 및 -NHR8 로부터 선택되고,
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NHR8 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -C(O)OH, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되고, 여기서:
    아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고,
    R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고,
    R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -N02, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R0 또는 R3 은 -OH 또는 -SH 이고, 본 화합물은 상응하는 (티오)케토 호변이성질체 또는 케토-에놀 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이다].
  74. 제 73 항에 있어서,
    R0 이 수소, 할로겐, -SH, -OH, 또는 -CN 이고,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 인 방법.
  75. 제 73 항에 있어서,
    R1 이 클로로 또는 브로모이고,
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고,
    R3 이 수소, 할로겐, OR8, SR8, NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴, 또는 저급 헤테로아릴인 방법.
  76. 제 73 항에 있어서,
    R0 이 수소, 할로겐 또는 -CN 이고,
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R4 가 -CH2- 인 방법.
  77. 제 73 항에 있어서,
    R0 이 수소, 할로겐, -SH, -OH 또는 -CN 이고;
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R3 이 수소, 할로겐, -OR8, -SR8, -NR8R8, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴, 또는 저급 헤테로아릴이고, 여기서 R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되는 방법.
  78. 제 77 항에 있어서,
    R1 이 클로로 또는 브로모이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R5 가 3 개 이상의 치환기를 가지는 페닐, 2 개 이상의 치환기를 가지는 피리딜, 또는 2 개 이상의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 인 방법.
  79. 제 73 항에 있어서, HSP90 매개 장애가 염증성 질환류, 전염병류, 자가면역성 장애류, 발작, 허혈, 심장 장애, 신경 장애류, 섬유조직생성 장애류, 증식성 장애류, 종양류, 백혈병류, 신생물류, 암류, 암종류, 대사성 질환류, 및 악성 질환의 군으로부터 선택되는 방법.
  80. 제 79 항에 있어서, 섬유조직생성 장애가 경피증, 다발성 근염, 전신성 낭창, 류머티스성 관절염, 간경변, 켈로이드 형성, 간질성 신염 및 폐 섬유증의 군으로부터 추가로 선택되는 방법.
  81. 제 73 항에 있어서, 세포독성제류, 항-혈관신생제류 및 항-신생물제류의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  82. 제 81 항에 있어서, 하나 이상의 항-신생물제가 알킬화제류, 항-대사제류, 에피도필로톡신류; 항-신생물성 효소류, 위상이성질화효소 저해제류, 프로카르바진류, 미톡산트론류, 백금 배위 착물류, 생체 응답 조절제류 및 성장 저해제류, 호르몬/항-호르몬 치료제류, 및 조혈 성장 인자류의 군으로부터 선택되는 방법.
  83. 하기 화학식 IC 로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00617
    [식 중:
    R0 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN 또는 -NHR8 이고;
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NH2 이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S) -, -S(O)- 또는 -S02- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의 로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R0 및 R10 은 함께 임의 치환되는 고리밖 이중 결합을 임의로 형성하거나, 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다].
  84. 제 83 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R4 가 -CHR12- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되는
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  85. 제 84 항에 있어서,
    R0 이 수소 또는 -NHR8 이고;
    R1 이 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R10 이 수소 또는 저급 알킬인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  86. 제 84 항에 있어서,
    R0 이 수소이고;
    R1 이 할로겐이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고;
    R10 이 수소인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성 질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  87. 제 86 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고; R5 가 페닐, 피리딜 또는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) (그 각각은 2 개 이상의 치환기를 가진다) 인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  88. 제 86 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00618
    .
  89. 제 86 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00619
    .
  90. 제 86 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00620
    .
  91. 제 86 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능 한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00621
    .
  92. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 하기 화학식 IC 로 나타내는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 함유하는 약학적 조성물:
    Figure 112006027003990-PCT00622
    [식 중:
    R0 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN 또는 -NHR8 이고;
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NH2 이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이 고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R0 및 R10 은 함께 임의 치환되는 고리밖 이중 결합을 임의로 형성하거나, 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다].
  93. HSP90 매개 장애를 가지는 개체의 치료 방법에 있어서, 하기 화학식 IC 의 화합물의 약학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112006027003990-PCT00623
    [식 중:
    R0 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, -SR8, -OR8, -CN 또는 -NHR8 이고;
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NH2 이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이 트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R0 및 R10 은 함께 임의 치환되는 고리밖 이중 결합을 임의로 형성하거나, 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다].
  94. 하기 화학식 ID 로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00624
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NH2 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -C(O)OH, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되고, 여기서:
    아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고, R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고,
    R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S02- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3 및 R10 은 함께 임의 치환되는 고리밖 이중 결합을 형성하거나, 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다].
  95. 제 94 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R3 이 수소, 할로겐, -OR8, -SR8, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴, 또는 저급 헤테로아릴이고, 여기서 R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R10 이 수소 또는 저급 알킬인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  96. 제 94 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고;
    R10 이 수소인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  97. 제 94 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R3 이 수소이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고;
    R10 이 수소인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  98. 제 97 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고; R5 가 페닐, 피리딜 또는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) (그 각각은 2 개 이상의 치환기를 가진다) 인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  99. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 하기 화학식 ID 로 나타내는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 함유하는 약학적 조성물:
    Figure 112006027003990-PCT00625
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NH2 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -C(O)OH, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되고, 여기서:
    아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고,
    R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고,
    R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택 되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S02- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR1l 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3 및 R10 은 함께 임의 치환되는 고리밖 이중 결합을 임의로 형성하거나, 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다].
  100. HSP90 매개 장애를 가지는 개체의 치료 방법에 있어서, 하기 화학식 ID 로 나타내는 화합물의 약학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112006027003990-PCT00626
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NH2 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -C(O)OH, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되고, 여기서:
    아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고;
    R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고,
    R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구 아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3 및 R10 은 함께 임의 치환되는 고리밖 이중 결합을 임의로 형성하거나, 고 리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다].
  101. 하기 화학식 IE 로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00627
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NH2 이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S02- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -N02, -NR8R1O, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이다].
  102. 제 101 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되는
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  103. 제 102 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R5 가 페닐, 피리딜 또는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) (그 각각은 2 개 이상의 치환기를 가진다) 인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  104. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 하기 화학식 IE 로 나타내는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 함유하는 약학적 조성물:
    Figure 112006027003990-PCT00628
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NH2 이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이다].
  105. HSP90 매개 장애를 가지는 개체의 치료 방법에 있어서, 하기 화학식 IE 의 화합물의 약학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112006027003990-PCT00629
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NH2 이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이다].
  106. 하기 화학식 IIC 로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00630
    [식 중:
    R1 은 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NR8R10 이고;
    R4 는 -CHR12- 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, 또는 -CN 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 포스포네이트 및 포스폰산의 군으로부터 선택되고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고;
    R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    단
    R5 가 아릴인 경우, R5 는 유기-금속성 시클로펜타디엔이 아니고;
    R5 가 페닐인 경우, 치환기는 3,5 디-할로가 아니고;
    R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않고;
    R5 가 헤테로시클릭인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않거나 고리 시스템은 4-치환 피롤리딘이 아니다].
  107. 제 106 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 또는 메틸이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  108. 제 106 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R3 이 수소이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서
    상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고,
    아릴기는 4 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하는
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  109. 제 106 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R4 가 저급 알킬이고;
    R3 이 수소이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서
    상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고,
    아릴기는 4 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하는
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  110. 제 106 항에 있어서,
    R1 이 클로로 또는 브로모이고,
    R2 가 -NH2 이고,
    R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 페닐, 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 피리딜 또는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) (그 각각은 3 내지 5 개의 치환기를 가진다) 인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  111. 하기 화학식 IID 로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00631
    [식 중:
    R1 은 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NR8R10 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, 또는 -CN 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로 알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 포스포네이트 및 포스폰산의 군으로부터 선택되고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고;
    R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    단
    R5 가 아릴인 경우, R5 는 유기-금속성 시클로펜타디엔이 아니고;
    R5 가 페닐인 경우, 치환기는 3,5 디-할로가 아니고;
    R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않고;
    R5 가 헤테로시클릭인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않거나 고리 시스템은 4-치환 피롤리딘이 아니다].
  112. 제 111 항에 있어서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭기가 모노시클릭 또는 비시클릭인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  113. 제 111 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 또는 메틸이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  114. 제 113 항에 있어서, R1 이 할로겐인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  115. 제 114 항에 있어서, R2 가 -NH2 이고 R3 이 수소인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  116. 제 111 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R3 이 수소이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서
    아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고,
    아릴기는 4 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하는
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  117. 제 111 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 페닐인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  118. 제 111 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 피리딜인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  119. 제 111 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  120. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00632
    .
  121. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물:
    Figure 112006027003990-PCT00633
    .
  122. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00634
    .
  123. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00635
    .
  124. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00636
    .
  125. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00637
    .
  126. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00638
    .
  127. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00639
    .
  128. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00640
    .
  129. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00641
    .
  130. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00642
    .
  131. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00643
    .
  132. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00644
    .
  133. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00645
    .
  134. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00646
    .
  135. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00647
    .
  136. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00648
    .
  137. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00649
    .
  138. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00650
    .
  139. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00651
    .
  140. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00652
    .
  141. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00653
    .
  142. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00654
    .
  143. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00655
    .
  144. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00656
    .
  145. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00657
    .
  146. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00658
    .
  147. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00659
    .
  148. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00660
    .
  149. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00661
    .
  150. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00662
    .
  151. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00663
    .
  152. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00664
    .
  153. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00665
    .
  154. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00666
    .
  155. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00667
    .
  156. 제 116 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00668
    .
  157. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00669
    .
  158. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00670
    .
  159. 제 116 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00671
    .
  160. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 하기 화학식 IIC 로 나타내는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 함유하는 약학적 조성물:
    Figure 112006027003990-PCT00672
    [식 중:
    R1 은 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NR8R10 이고;
    R4 는 -CHR12- 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, 또는 -CN 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 포스포네이트 및 포스폰산의 군으로부터 선택되고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고;
    R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    단
    R5 가 아릴인 경우, R5 는 유기-금속성 시클로펜타디엔이 아니고;
    R5 가 페닐인 경우, 치환기는 3,5 디-할로가 아니고;
    R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않고;
    R5 가 헤테로시클릭인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않거나 고리 시스템은 4-치환 피롤리딘이 아니다].
  161. 제 160 항에 있어서, R4 가 -CH2- 인 약학적 조성물.
  162. 제 160 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R3 이 수소이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서
    아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고,
    아릴기는 4 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하는 약학적 조성물.
  163. 제 161 항에 있어서,
    R1 이 클로로 또는 브로모이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 페닐, 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 피리딜 및 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) (그 각각은 3 내지 5 개의 치환기를 가진다) 로부터 선택되는 약학적 조성물.
  164. HSP90 매개 장애를 가지는 개체의 치료 방법에 있어서, 하기 화학식 IIC 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 약학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112006027003990-PCT00673
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11, -NHR8, 수소, 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NR8R10 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, -N3, 또는 -CN 이고;
    R4 는 -(CHR12)n- (식 중, n = 0, 1 또는 2), -C(O)-, -C(S)-, 또는 -S(O)- 이고;
    R5 는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2, 또는 -NR8R10 으로 임의 치환되고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고;
    R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    단:
    -R4R5 는 리보오스 또는 그의 유도체, 또는 당 또는 그의 유도체가 아니고;
    -R4R5 는 포스포네이트 또는 포스폰산, 또는 포스포네이트 또는 포스폰산으로 치환된 것이 아니고;
    R4 가 -(CH2)n- (식 중, n=1 또는 2) 인 경우, R4 및 R5 는 에테르 결합을 통해 연결되지 않는다].
  165. 제 164 항에 있어서,
    R3 이 수소, 할로겐 또는 -CN 이고;
    R5 가 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 포스포네이트, 또는 포스폰산으로 임의 치환되는 방법.
  166. 제 164 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R3 이 수소이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서:
    아릴 및 헤테로아릴기는 모노시클릭 또는 비시클릭이고,
    아릴기는 4 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하는 방법.
  167. 제 165 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 페닐, 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 피리딜 또는 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 인 방법.
  168. 제 165 항에 있어서, HSP90 매개 장애가 염증성 질환류, 전염병류, 자가면역성 장애류, 발작, 허혈, 심장 장애, 신경 장애류, 섬유조직생성 장애류, 증식성 장애류, 종양류, 백혈병류, 신생물류, 암류, 암종류, 대사성 질환류, 및 악성 질환의 군으로부터 선택되는 방법.
  169. 제 168 항에 있어서, 섬유조직생성 장애가 경피증, 다발성 근염, 전신성 낭 창, 류머티스성 관절염, 간경변, 켈로이드 형성, 간질성 신염 및 폐 섬유증의 군으로부터 추가로 선택되는 방법.
  170. 제 165 항에 있어서, 세포독성제류, 항-혈관신생제류 및 항-신생물제류의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  171. 제 170 항에 있어서, 하나 이상의 항-신생물제가 알킬화제류, 항-대사제류, 에피도필로톡신류; 항-신생물성 효소류, 위상이성질화효소 저해제류, 프로카르바진류, 미톡산트론류, 백금 배위 착물류, 생체 응답 조절제류 및 성장 저해제류, 호르몬/항-호르몬 치료제류, 및 조혈 성장 인자류의 군으로부터 선택되는 방법.
  172. 하기 화학식 Y 의 화합물 및 하기 화학식 Z 의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Y 는 하기 각각의 임의의 화학식으로 나타내고:
    Figure 112006027003990-PCT00674
    Z 는 L1-R4-R5 임;
    [식 중:
    L1 은 할로겐, NR8R10, 트리플레이트, 토실레이트, 또는 메실레이트이고;
    R4 는 -CHR12- 이고,
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로만 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 지환식, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알킬옥시, 퍼할로아실, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 포스포네이트 및 포스폰산의 군으로부터 선택되고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고;
    R10 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R21 은 할로겐, 저급 알킬 또는 -OH 이고;
    R22 는 -NR8R10 이고;
    R23 은 수소, 할로겐, 또는 -CN 이고;
    R24 는 -NH2, -NO2 또는 -NO 이고;
    R25 는 할로겐 또는 -OH 이고;
    R26 은 -C(O)NH2 또는 C(O)OEt 이고;
    R27 은 -NH2, -OH 또는 할로겐이고;
    단:
    R5 가 아릴인 경우, R5 는 유기-금속성 시클로펜타디엔이 아니고;
    R5 가 페닐인 경우, 치환기는 3,5 디-할로가 아니고;
    R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않고; 또는
    R5 가 헤테로시클릭인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않거나 고리 시스템은 4-치환 피롤리딘이 아니다].
  173. 제 172 항에 있어서, R4 가 -CH2- 인 화합물.
  174. 제 173 항에 있어서,
    L1 이 -Cl, -Br 또는 NH2 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴기는 4 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 2 개의 치환기로 치환되는 경우, 그 2 개의 치환기는 임의 치환 융합 고리의 일부를 형성해야 하는 화합물.
  175. 제 174 항에 있어서, Y 가 치환 퓨린인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  176. 제 173 항에 있어서, 상기 반응이 DMF, THF 및 DMSO 의 군으로부터 선택되는 일원을 함유하는 용매 중에서 수행되는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  177. 제 175 항에 있어서, 상기 반응이 DMF 를 함유하는 용매 중에서 수행되는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  178. 하기 화학식 IIIA 로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00675
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NHR8 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -CO2H, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되고, 여기서:
    아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고,
    R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-2 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고,
    R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -C(O)OH, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 저급 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O), -C(S), -S(O)-, 또는 -S02- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고, R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이다].
  179. 제 178 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  180. 제 178 항에 있어서,
    R2 가 -NH2 이고;
    R3 이 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 저급 지환식, 저급 헤테로시클릭으로부터 선택되고, 여기서 R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  181. 제 178 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R4 가 -(CH2)- 이고;
    R5 가 아릴, 헤테로아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭이고, 상기 아릴, 헤테로 아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  182. 제 178 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R3 이 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -NR8R10 이고 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  183. 제 182 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 페닐인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  184. 제 182 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 피리딜인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  185. 제 182 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  186. 제 182 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00676
    .
  187. 제 182 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00677
    .
  188. 제 182 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00678
    .
  189. 제 182 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00679
    .
  190. 제 182 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00680
    .
  191. 제 182 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00681
    .
  192. 제 182 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00682
    .
  193. 제 182 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00683
    .
  194. 제 182 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00684
    .
  195. 제 182 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00685
    .
  196. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00686
    .
  197. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00687
    .
  198. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00688
    .
  199. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00689
    .
  200. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00690
    .
  201. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00691
    .
  202. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00692
    .
  203. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00693
    .
  204. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00694
    .
  205. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00695
    .
  206. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00696
    .
  207. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00697
    .
  208. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00698
    .
  209. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00699
    .
  210. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00700
    .
  211. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00701
    .
  212. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00702
    .
  213. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00703
    .
  214. 제 182 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00704
    .
  215. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 하기 화학식 IIIA 로 나타내는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 함유하는 약학적 조성물:
    Figure 112006027003990-PCT00705
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NHR8 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -CO2H, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되고, 여기서:
    아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고,
    R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-2 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고,
    R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R, -C(O)OH, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 저급 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으 로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O), -C(S), -S(O)-, 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의 로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고, R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이다].
  216. 제 215 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭인 약학적 조성물.
  217. 제 215 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R3 이 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -NR8R10 이고 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭인 약학적 조성물.
  218. 제 217 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 페닐인 약학적 조성물.
  219. 제 217 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 피리딜인 약학적 조성물.
  220. 제 217 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 인 약학적 조성물.
  221. HSP90 매개 장애를 가지는 개체의 치료 방법에 있어서, 하기 화학식 IIA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 약학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112006027003990-PCT00706
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NHR8 이고;
    R3 은 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -CO2H, -NO2, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 모두는 임의 치환되고, 여기서:
    아릴, 헤테로아릴, 지환식 및 헤테로시클릭기는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고;
    R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-2 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고,
    R3 에서의 임의의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)R9, -C(O)OH, -NO2, -NR8R10, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 저급 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O), -C(S), -S(O)-, 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로 아릴 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고, R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이다].
  222. 제 221 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭인 방법.
  223. 제 221 항에 있어서,
    R2 가 -NH2 이고;
    R3 이 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, -CN, -NR8R10, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 저급 지환식, 저급 헤테로시클릭으로부터 선택되고, 여기서 R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭인 방법.
  224. 제 221 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R4 가 -(CH2)- 이고;
    R5 가 아릴, 헤테로아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭인 방법.
  225. 제 221 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고;
    R3 이 수소, 할로겐, -SR8, -OR8, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -NR8R10 이고 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭인 방법.
  226. 제 225 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 페닐인 방법.
  227. 제 225 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 피리딜인 방법.
  228. 제 225 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 인 방법.
  229. 제 221 항에 있어서, HSP90-매개 장애가 염증성 질환류, 전염병류, 자가면역성 장애류, 발작, 허혈, 심장 장애, 신경 장애류, 섬유조직생성 장애류, 증식성 장애류, 종양류, 백혈병류, 신생물류, 암류, 암종류, 대사성 질환류, 및 악성 질환의 군으로부터 선택되는 방법.
  230. 제 229 항에 있어서, 섬유조직생성 장애가 경피증, 다발성 근염, 전신성 낭창, 류머티스성 관절염, 간경변, 켈로이드 형성, 간질성 신염 및 폐 섬유증의 군으로부터 추가로 선택되는 방법.
  231. 제 221 항에 있어서, 세포독성제류, 항-혈관신생제류 및 항-신생물제류의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  232. 제 231 항에 있어서, 하나 이상의 항-신생물제가 알킬화제류, 항-대사제류, 에피도필로톡신류; 항-신생물성 효소류, 위상이성질화효소 저해제류, 프로카르바진류, 미톡산트론류, 백금 배위 착물류, 생체 응답 조절제류 및 성장 저해제류, 호르몬/항-호르몬 치료제류, 및 조혈 성장 인자류의 군으로부터 선택되는 방법.
  233. 하기 화학식 IIB 로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00707
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NHR8 이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O), -C(S), -S(O)-, 또는 -S02- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -N02 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고, R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R15 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이다].
  234. 제 233 항에 있어서,
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R5 가 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭이고;
    R9 가 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  235. 제 233 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  236. 제 235 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 페닐인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  237. 제 235 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 피리딜인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  238. 제 235 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  239. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 하기 화학식 IIB 로 나타내는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 함유하는 약학적 조성물:
    Figure 112006027003990-PCT00708
    [식 중
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NHR8 이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O), -C(S), -S(O)-, 또는 -S02- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고, R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임 의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R15 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이다].
    63. 제 62 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R4 가 -(CH2)- 이고;
    R5 가 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭인 약학적 조성물.
  240. HSP90 매개 장애를 가지는 개체의 치료 방법에 있어서, 하기 화학식 IIB 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 약학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112006027003990-PCT00709
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NHR8 이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O), -C(S), -S(O)-, 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고, R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R15 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이다].
    65. 제 64 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R4 가 -(CH2)- 이고;
    R5 가 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 모두는 임의로 모노-, 비- 또는 트리-시클릭인 방법.
  241. 하기 화학식 Y 의 화합물 및 하기 화학식 Z 의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Y 는 하기 화학식으로 나타내고:
    Figure 112006027003990-PCT00710
    Z 는 L1-R4-R5 임;
    [식 중:
    L1 은 할로겐, NR8R10, 트리플레이트, 토실레이트, 또는 메실레이트이고;
    R4 는 -(CHR12)-, -C(O), -C(S), -S(O)-, 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    R5 에서의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -N02 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구 아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류 및 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10 또는 -OR11 이고, R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴 또는 저급 헤테로아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R21 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
    R22 는 -NR8R10 이고;
    R23 은 수소, -OH 또는 그의 케토 호변이성질체, -OR8, 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 아릴 또는 -C(O)R9 이고;
    R24 는 -CHO, -NH2, -N02 또는 -NO 이고;
    R25 는 할로겐 또는 -OH 이고;
    R26 은 -C(O)NH2 또는 C(O)OEt 이고;
    R27 은 -NH2, -OH 또는 할로겐이다].
  242. 제 241 항에 있어서, R5 가 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 임의로 모노- 또는 비시클릭인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  243. 제 242 항에 있어서, L1 이 -Cl, -Br 또는 -NH2 이고; R4 가 -CH2- 이고; R5 가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  244. 제 242 항에 있어서, Y 가 피라졸로피리미딘인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  245. 제 242 항에 있어서, 상기 반응이 DMF, THF 및 DMSO 의 군으로부터 선택되는 일원을 함유하는 용매 중에서 수행되는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  246. 제 242 항에 있어서, 상기 반응이 DMF 를 함유하는 용매 중에서 수행되는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  247. 하기 화학식 IVA 로 나타내는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00711
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NHR8 이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S02- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피 리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류, 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고; R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    단 R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않는다].
  248. 제 247 항에 있어서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 지환식 또는 헤테로시클릭기 각각이 모노시클릭 또는 비시클릭인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  249. 제 247 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  250. 제 247 항에 있어서,
    R1 이 클로로 또는 브로모이고,
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R4 가 -CHR12- 인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  251. 제 247 항에 있어서,
    R2 가 -NHR8 (식 중, R8 은 수소 또는 -C(O)R9 이다) 이고;
    R4 가 -CH2- 인
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  252. 제 247 항에 있어서,
    R1 이 클로로 또는 브로모이고;
    R2 가 -NH2 이고,
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되는
    화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  253. 제 252 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 3 개 이상의 치환기를 가지는 페닐인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  254. 제 252 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고 R5 가 2 개 이상의 치환기를 가지는 피리딜인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  255. 제 252 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 2 개 이상의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  256. 제 252 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능 한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00712
    .
  257. 제 252 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00713
    .
  258. 제 252 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00714
    .
  259. 제 252 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00715
    .
  260. 제 252 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00716
    .
  261. 제 252 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 일원인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00717
    .
  262. 제 252 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00718
    .
  263. 제 252 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00719
    .
  264. 제 252 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00720
    .
  265. 제 252 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure 112006027003990-PCT00721
    .
  266. 하나 이상의 약학적 허용가능한 부형제 및 하기 화학식 IVA 로 나타내는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 함유하는 약학적 조성물:
    Figure 112006027003990-PCT00722
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NHR8 이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -N02 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피 리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류, 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고; R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -SO2- 이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    단 R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않는다].
  267. 제 266 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고,
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되는 약학적 조성물.
  268. HSP90 매개 장애를 가지는 개체의 치료 방법에 있어서, 하기 화학식 IVA 의 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 약학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112006027003990-PCT00723
    [식 중:
    R1 은 할로겐, -OR11, -SR11 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 -NHR8 이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(0)- 또는 -SO2- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -NO2 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류, 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 0, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고; R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S02- 이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    단 R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않는다].
  269. 제 268 항에 있어서,
    R1 이 할로겐이고;
    R2 가 -NH2 이고,
    R4 가 -CH2- 이고;
    R5 가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 각각은 모노시클릭 또는 비시클릭이고 3 내지 5 개의 치환기로 치환되는 방법.
  270. 제 268 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 3 개 이상의 치환기를 가지는 페닐인 방법.
  271. 제 268 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고 R5 가 2 개 이상의 치환기를 가지는 피리딜인 방법.
  272. 제 268 항에 있어서, R1 이 클로로 또는 브로모이고, R2 가 -NH2 이고, R5 가 2 개 이상의 치환기를 가지는 1-옥시-피리딜 (N-옥시-피리딜) 인 방법.
  273. 제 268 항에 있어서, HSP90 매개 장애가 염증성 질환류, 전염병류, 자가면역성 장애류, 발작, 허혈, 심장 장애, 신경 장애류, 섬유조직생성 장애류, 증식성 장애류, 종양류, 백혈병류, 신생물류, 암류, 암종류, 대사성 질환류, 및 악성 질환의 군으로부터 선택되는 방법.
  274. 제 273 항에 있어서, 섬유조직생성 장애가 경피증, 다발성 근염, 전신성 낭창, 류머티스성 관절염, 간경변, 켈로이드 형성, 간질성 신염 및 폐 섬유증의 군으로부터 추가로 선택되는 방법.
  275. 제 268 항에 있어서, 세포독성제류, 항-혈관신생제류 및 항-신생물제류의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  276. 제 275 항에 있어서, 하나 이상의 항-신생물제가 알킬화제류, 항-대사제류, 에피도필로톡신류; 항-신생물성 효소류, 위상이성질화효소 저해제류, 프로카르바진류, 미톡산트론류, 백금 배위 착물류, 생체 응답 조절제류 및 성장 저해제류, 호르몬/항-호르몬 치료제류, 및 조혈 성장 인자류의 군으로부터 선택되는 방법.
  277. 하기 화학식 Y 의 화합물 및 하기 화학식 Z 의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조된 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Y 는 하기 임의의 하나의 화학식으로 나타내고:
    Figure 112006027003990-PCT00724
    Z 는 L1-R4-R5 임;
    [식 중:
    L1 은 할로겐, NR8R10, 트리플레이트, 토실레이트, 또는 메실레이트이고;
    R4 는 -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- 또는 -S02- 이고;
    R5 는 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 또는 헤테로시클릭이고, 여기서:
    아릴기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로아릴기는 2 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    지환식기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    헤테로시클릭기는 3 내지 5 개의 치환기로 치환되고,
    치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -SR8, -OR8, -CN, -C(O)OH, -C(O)R9, -N02 및 -NR8R10, 저급 아릴, 헤테로아릴, 지환식, 저급 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 옥소, 옥사, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 퍼할로아실, 구아니딘, 피 리디닐, 티오펜, 푸라닐, 인돌, 인다졸, 포스포네이트류, 포스페이트류, 포스포르아미드류, 술포네이트류, 술폰류, 술페이트류, 술폰아미드류, 카르바메이트류, 우레아류, 티오우레아류, 티오아미드류로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R8 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, 또는 -C(O)R9 이고;
    R9 는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 아릴, 저급 헤테로아릴, -NR10R10, 또는 -OR11 이고, 여기서 R10 및 R10 은 함께 고리 원자가 3-7 개인 고리를 임의로 형성하고 임의로 고리 원자 중 1-3 개는 O, S 및 N 의 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고;
    R10 은 수소, 저급 알킬, 저급 헤테로아릴, 저급 아릴, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐이고,
    R11 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 저급 알키닐, 저급 헤테로아릴 또는 저급 아릴이고;
    R12 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R21 은 할로겐, -OR8, -SR8 또는 저급 알킬이고;
    R22 는 -NR8R10 이고;
    R24 는 -NH2, -NO2 또는 -NO 이고;
    R25 는 할로겐 또는 -OH 이고;
    R26 은 -C(O)NH2 또는 C(O)OEt 이고;
    R27 은 -NH2, -OH 또는 할로겐이고;
    단 R5 가 지환식인 경우, 고리 시스템은 임의의 4-치환 sp3 고리 탄소를 포함하지 않는다].
  278. 제 276 항에 있어서, L1 이 -Cl, -Br 또는 -NH2 이고; R5 가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  279. 제 278 항에 있어서, R4 가 -CH2- 인 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약 물.
  280. 제 278 항에 있어서, 상기 반응이 DMF, THF 및 DMSO 의 군으로부터 선택되는 일원을 함유하는 용매 중에서 수행되는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  281. 제 278 항에 있어서, 상기 반응이 DMF 를 함유하는 용매 중에서 수행되는 화합물, 또는 그의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변이성질체, 거울상이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
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