PL192664B1 - Pochodne azolidynodionu, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i związanych z nią chorób oraz związki pośrednie - Google Patents
Pochodne azolidynodionu, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i związanych z nią chorób oraz związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL192664B1 PL192664B1 PL342608A PL34260897A PL192664B1 PL 192664 B1 PL192664 B1 PL 192664B1 PL 342608 A PL342608 A PL 342608A PL 34260897 A PL34260897 A PL 34260897A PL 192664 B1 PL192664 B1 PL 192664B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- oxo
- dihydro
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 354
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 138
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title description 9
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 15
- QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,3-dione Chemical class O=C1CCNC1=O QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 119
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 21
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 15
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 14
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZYRAMLOAKKYOFN-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O ZYRAMLOAKKYOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- GKSYZBXPNIPJLC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O GKSYZBXPNIPJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CPXVAGMTSJQJRD-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O CPXVAGMTSJQJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 5
- DBIIUZLQJNMMAK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-ethyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C=1COC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O DBIIUZLQJNMMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEYWBWFMBWKADZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 HEYWBWFMBWKADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VWTQBQLWUFQMAB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O VWTQBQLWUFQMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PSLUKBHFUUVUEF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O PSLUKBHFUUVUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JNMCTUBKLMLHPF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(4-methyl-6-oxo-2-propylpyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 JNMCTUBKLMLHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 4
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 claims description 4
- VYSFIYSQGRJGGM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)NC(=O)O1 VYSFIYSQGRJGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSUNFZGWXMXICO-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-methoxy-4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C(OCC=2N(C(=O)C3=CC=CC=C3N=2)C)C(OC)=CC=1C=C1SC(=O)NC1=O KSUNFZGWXMXICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOXWURJAYVOWMZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-ethyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O BOXWURJAYVOWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBDHAXNKCAKKAX-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2,4-dimethyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 GBDHAXNKCAKKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQTPCZHPVDZDMD-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 OQTPCZHPVDZDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRFACSVINOXODO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NRFACSVINOXODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZEDOSCDMKYEFC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WZEDOSCDMKYEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RPADEFATFFWHGL-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-6-oxo-4-phenylpyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O RPADEFATFFWHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOBBACCHXQYJKT-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(4-methyl-6-oxo-2-propylpyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 BOBBACCHXQYJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULNWXTXHCKLBFK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2,4-dimethyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 ULNWXTXHCKLBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHFRUPDIUXHDDO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-butyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 LHFRUPDIUXHDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 126
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 82
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 50
- 239000002585 base Substances 0.000 description 48
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 19
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 15
- XFHTVCMRNSBQCF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)benzaldehyde Chemical compound BrCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XFHTVCMRNSBQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 9
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N N-Methylanthranilamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1N KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODYSIPGUJYLNIU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-aminophenoxy)ethyl]-2-ethylquinazolin-4-one Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C(N)C=C1 ODYSIPGUJYLNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEZRXPRTSKAEHK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 AEZRXPRTSKAEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YQWCBDNNEZHPMA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OCCBr)C=C1 YQWCBDNNEZHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POUGDRPKPCOQMP-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1-hydroxyurea Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(CN(O)C(N)=O)C=C1 POUGDRPKPCOQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDYMABNTFFJQLH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3-methylquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C(CCl)=NC2=C1 NDYMABNTFFJQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUANCFNZZLKBOQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(CC)=NC(=O)C2=C1 LUANCFNZZLKBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNTOFWBKZKERLJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZNTOFWBKZKERLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZHJGKIGBJYTJB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-[2-[4-(hydroxyiminomethyl)phenoxy]ethyl]-6-methylpyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=NO)C=C1 QZHJGKIGBJYTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRTKSXRVPKCFBC-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-[2-[4-[(hydroxyamino)methyl]phenoxy]ethyl]-6-methylpyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(CNO)C=C1 LRTKSXRVPKCFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMXCUPXRGWZPDH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(=O)C=C(C)N1 GMXCUPXRGWZPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOQKGWHBLOGQP-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methyl-3-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IVOQKGWHBLOGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUYBUFNBOBIQCI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NUYBUFNBOBIQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ADHKSSNZPXSPKB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C ADHKSSNZPXSPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQJQYDKPVFCGKK-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound N=1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C)C=1COC1=CC=C(C=O)C=C1 SQJQYDKPVFCGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVGOYOSEYTYCRG-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-ethyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C=1COC1=CC=C(C=O)C=C1 FVGOYOSEYTYCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFHQUTSKXKFJIP-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC1=CC=C(C=O)C=C1 RFHQUTSKXKFJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJSFJWYFWZZCTF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-dimethyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 CJSFJWYFWZZCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMCJBEBKOSLWPV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,5-diethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCC1=NC(C)=C(CC)C(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 CMCJBEBKOSLWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAEOSYDHYQUSKG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-benzyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 SAEOSYDHYQUSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGRKXTZMBSUHSH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-butyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 GGRKXTZMBSUHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOZWCJZXXJVGDY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-ethyl-6-oxo-4-phenylpyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 SOZWCJZXXJVGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDVZXPWZBARYTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1 VDVZXPWZBARYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZSINVKPXKHAFM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-ethyl-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-1-yl]ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCC1=NC(C(F)(F)F)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 CZSINVKPXKHAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCYUZEPDNRVSHG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-6-oxo-4-phenylpyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O MCYUZEPDNRVSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQZNAOZLZPSKRW-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[2-ethyl-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-1-yl]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=NC(C(F)(F)F)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HQZNAOZLZPSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N sodium;1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [Na].O=C1CSC(=O)N1 WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSBYWTVHSKTNC-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-5-one Chemical compound O=C1CNCO1 GCSBYWTVHSKTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYLTXMGSVFOQKY-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-5-one Chemical compound O=C1CNCS1 RYLTXMGSVFOQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZDIFXOIOIPJG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl TVZDIFXOIOIPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- ORDIWEWTRLJCGE-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(C)=C(CC)C(=O)N1 ORDIWEWTRLJCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFHLJKWYIJISA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC(O)=NC(C)=N1 UQFHLJKWYIJISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXAMLNJUDHEGI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methylquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(CCl)=NC(=O)C2=C1 JHXAMLNJUDHEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTERTLJOGOZFCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3-ethylquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC)C(CCl)=NC2=C1 QTERTLJOGOZFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMKBKGDAOAUOCM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=N)S1 JMKBKGDAOAUOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUDUFMCDLYARQJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(2-ethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=O ZUDUFMCDLYARQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASDVGTYSMSDRMB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(2-ethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=O ASDVGTYSMSDRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETKZWAFQYLKOL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=O JETKZWAFQYLKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDBVUQLJTAQHKV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=N)NC1=O KDBVUQLJTAQHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAMCJGTKKZYAN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)N=C1CC1=CC=CC=C1 DTAMCJGTKKZYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFURGIWSUMDFP-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCC1=NC(=O)C=C(C)N1 HEFURGIWSUMDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPUDBCXGMBSQGH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybutan-1-ol Chemical compound CCC(CO)OC IPUDBCXGMBSQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCITQZLAKXVGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CN=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 SYCITQZLAKXVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZYJFTZXNAQFI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-aminophenoxy)ethyl]-2-ethyl-6-methylpyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(N)C=C1 HHZYJFTZXNAQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWDFGXRMDPFSG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-aminophenoxy)ethyl]-2-methylquinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C(N)C=C1 NHWDFGXRMDPFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWZCTLHSCITHTD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2-ethyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(CC(O)C(O)=O)C=C1 GWZCTLHSCITHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUWXSRCDPKRWBM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-ethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 GUWXSRCDPKRWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTBICKNGJKYEFS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methyl-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CC1=NC2=NC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XTBICKNGJKYEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITRDKRBZWFALD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 DITRDKRBZWFALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJWUJRFHOBNEH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methyl-6-oxo-2-propylpyrimidin-1-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 YUJWUJRFHOBNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMVPTZGWXELHG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O WQMVPTZGWXELHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPVQLUGXLTVUPP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6,7-dimethoxy-3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NPVQLUGXLTVUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRGZCYRLCWLLW-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6,7-dimethoxy-3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].CN1C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O CPRGZCYRLCWLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCMXUPHRJNHXFX-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-benzyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O ZCMXUPHRJNHXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSGSIQUPBUOJC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-butyl-4-methyl-6-oxopyrimidin-1-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCC1=NC(C)=CC(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 JJSGSIQUPBUOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGFJTGGYMZLFP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2-ethyl-4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O UGGFJTGGYMZLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXMBZZROIDVSZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(4-oxoquinazolin-3-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC(C=C1)=CC=C1OCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1 HIXMBZZROIDVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZIIXXSCQMSOS-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-propyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(=O)C=C(C)N1 VMZIIXXSCQMSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUQPBUMAPIHKG-UHFFFAOYSA-O CC1=CC(N=C(C)NC2=O)=C2[S+]1C Chemical compound CC1=CC(N=C(C)NC2=O)=C2[S+]1C GTUQPBUMAPIHKG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N N(4)-acetylcytosine Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC(=O)N1 IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020656 PBr5 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021004 dietary regimen Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVZGGPZNHFGKS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(oxomethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=O VMVZGGPZNHFGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006769 halocycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical class SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)carbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N=C=O VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBQECXWDYGAMO-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-(4-formylphenoxy)ethyl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 CUBQECXWDYGAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKGINAJTJQHTGX-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]ethyl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 SKGINAJTJQHTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000029537 positive regulation of insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGXDLPSDCSMNR-UHFFFAOYSA-N potassium;1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [K].O=C1CSC(=O)N1 NIGXDLPSDCSMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
1. Pochodne azolidynodionu o wzorze ogólnym (I): oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie jeden z X, Y lub Z oznacza C=O, jeden z po- zosta lych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozosta lych X, Y i Z oznacza C=C; R 1 , R 2 i R 3 s a pod- stawnikami na X, Y lub Z, lub na atomie azotu i s a takie same lub ró zne i oznaczaj a grupe C 1 -C 4 - -alkilow a, fenylow a, fenylometylow a, okso, acyloaminow a, trifluorometylow a; lub ka zde dwa z R 1 , R 2 i R 3 wraz z atomami, do których s a przy laczone tworz a pier scie n fenylu, pier scie n fenylu pod- stawiony dwiema grupami metoksylowymi, pier scie n pirydyny, pier scie n tienylu podstawiony dwie- ma grupami metylowymi; Ar oznacza grup e fenylow a lub metoksyfenylow a; R 4 oznacza wodór albo tworzy wi azanie z s asiedni a grup a A; A-B oznacza S-C, O-N, O-C; i n oznacza liczb e 1 lub 2. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne azolidynodionu, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz odmiany polimorficzne, a także zawierające je farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje. Wynalazek ten szczególnie dotyczy nowych pochodnych azolidynodionu o wzorze ogólnym I:
Ν—Η (I) ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania powyższych nowych pochodnych azolidynodionu, ich odmian polimorficznych oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a także nowych związków pośrednich oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych. Pochodne azolidynodionu o wzorze ogólnym I okreś lonym powyż ej wedł ug niniejszego wynalazku są uż yteczne w leczeniu i/lub profilaktyce chorób lub stanów chorobowych, w których oporność insulinowa jest patofizjologicznym mechanizmem przyczynowym. Przykładami takich chorób i stanów chorobowych jest cukrzyca typu II, upośledzona tolerancja glukozy, dyslipidemia, hipertensja, choroba wieńcowa i inne zaburzenia sercowo-naczyniowe, włączając stwardnienia tętnic. Pochodne azolidynodionu o wzorze I są użyteczne w leczeniu oporności insulinowej związanej z otyłością i łuszczycą. Pochodne azolidiynodionu o wzorze I mogą być stosowane także w leczeniu komplikacji cukrzycowej i mogą być stosowane w leczeniu i/lub zapobieganiu innym chorobom, takim jak zespół Steina i Loventhala (PCOS), pewne choroby nerek, włączając nefropatie, zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie nerek, zespół nerczycowy, nadciśnieniowe stwardnienie nerek, końcowe stadium choroby nerek, mikrobiałkomocz, pewne zaburzenia żywieniowe, jak inhibitory reduktazy aldozowej oraz do poprawiania funkcji poznawczych w demencji.
Oporność insulinowa stanowi zmniejszoną zdolność insuliny do wywierania wpływu biologicznego w szerokim zakresie stężeń. W oporności insulinowej organizm wydziela ponadnormalnie wysoką ilość insuliny w celu skompensowania tego defektu. W braku tego, stężenie glukozy w plazmie nieuchronnie ubożeje i powoduje cukrzycę. Wśród rozwiniętych krajów cukrzyca stanowi poważny problem i związana jest z różnymi anomaliami, włączając otyłość, nadciśnienie, hiperlipidemię (J. Clin. Invest., (1985) 75:809-817; N. Encl. J. Med; (1987) 317: 3510-357; J. Clin. Endocrinol. Metab. (1988) 66: 580-583; J. Clin Invest. (1975) 68 957-969) i inne komplikacje nerkowe (patrz zgłoszenie patentowe nr WO95/2!608). Obecnie rozpoznano, że oporność insulinowa i hiperinsulinemia mają rolę przyczynkową w otyłości, nadciśnieniu, stwardnieniu tętnic i cukrzycy typu II. Związek między opornością insulinową a otyłością, nadciśnieniem i dusznicą opisano jako zespół o oporności insulinowej jako centralny patogeniczny zespół sprzężenia z chromosomem X (ang. link-Syndrome-X). Poza tym zespół Steina i Loventhala (zgłoszenie patentowe WO 95/07697), łuszczyca (zgłoszenie patentowe WO 95/35108), demencja (Behavioral Brain Research (1966), 75: 1-11) itp. mają również oporność insulinową jako centralny środek patogeniczny.
Ilość defektów molekularnych wiąże się z opornością insulinową. Obejmuje to zmniejszoną ekspresję receptorów insuliny na błonie plazmowej komórek wrażliwych na insulinę i alterację w sygnalnych ścieżkach przetwarzania, które stają się aktywne po związaniu insuliny do receptora, włączając transport glukozy i syntezę glikogenu. Ponieważ niepełne działanie insuliny uważa się za ważniejsze niż brak wydzielenia insuliny w rozwoju cukrzycy insulino-niezależnej i innych pokrewnych komplikacji, nasuwa to wątpliwości odnośnie wewnętrznej możliwości stosowania leczenia przeciwcukrzycowego, które jest w pełni oparte na stymulacji wydzielania insuliny.
Ostatnio Takeda wytworzyła nową klasę związków, które są pochodnymi 5-(4-alkoksybenzylo)-2,4-tiazolidynodionów o wzorze II (Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 3580-3600). We wzorze II V oznacza podstawioną lub nie podstawioną diwalentną grupę aromatyczną, zaś U oznacza różne grupy, które są referowane w różnych dokumentach patentowych.
PL 192 664 B1
Według przykładów U może oznaczać następujące grupy: i) grupę o wzorze IIa:
gdzie R1 oznacza wodór lub resztę węglowodorową, lub resztę heterocykliczną, które mogą być podstawione, R2 oznacza wodór lub niższy alkil, który może być podstawiony przez grupę hydroksylową, X oznacza atom tlenu lub siarki, Z oznacza hydroksylowany metylen lub karbonyl, m = 0 lub 1, n jest liczbą całkowitą z zakresu 1-3. Takie związki opisano w EP-A-0177353. Przykładami takich związków jest związek o wzorze llb:
gdzie R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają wodór lub C1-C5 alkil, R3 oznacza wodór, grupę acylową, grupę (C1-C6)-alkoksykarbonylową lub aralkiloksykarbonylową, R4, R5 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C5 alkil lub C1-C5 alkoksyl lub R4, R5 razem oznaczają grupę C1-C4 alkenodioksylową, n = 1, 2 lub 3, N oznacza grupę CH2, CO, CHOR6, gdzie R6 oznacza, którąkolwiek z pozycji lub grup określonych dla R3 i mogą być takie same lub różne od R3. Związki te opisano w EP-A-0139421. Przykładami takiego związku jest związek o wzorze IId:
iii) grupę o wzorze Ile:
R’
I
A’-N- (CH2)ngdzie A' oznacza podstawioną lub nie podstawioną aromatyczną grupę heterocykliczną, R' oznacza atom wodoru, grupę alkilową, acylową, aralkilową, w której cząsteczka arylu może być podstawiona bądź nie podstawioną lub podstawioną, bądź nie podstawioną grupę arylową, n oznacza liczbę całko4
PL 192 664 B1 witą z zakresu 2-6. Związki takie opisano w EP 0 306 228. Przykładem takich związków jest związek o wzorze Ilf:
iv) grupę o wzorze IIg:
gdzie Y oznacza N lub CR5, R1, R2, R3, R4 i R5 oznaczają wodór, chlorowiec, alkil itp., a R6 oznacza wodór, alkil, aryl itp., n oznacza liczbę w zakresie 0-3. Związki takie opisano w EP-A-0 604 983. Przykładem takich związków jest związek o wzorze Ilh:
Jeszcze inną klasą środków antyhiperglikemicznych są 5-podstawione oksazolidyno-2,4-diony i 2-podstawione 1,2,4-oksazolidyno-3,4-diony, które mogą być reprezentowane wzorem Iii:
.0 w-o-v-ch2—ą—\ β'χ.ΝΗ (Hi)
Y o
w którym V oznacza podstawioną lub nie podstawioną diwalentną grupę arylową lub heteroarylową, W oznacza róż ne grupy wzmiankowane w róż nych dokumentach patentowych, A oznacza atom azotu lub grupę CH, a B oznacza atom tlenu. Zgodnie z przykładami W może oznaczać następujące grupy:
v) grupę o wzorze IIj:
w której R oznacza grupy (C1-C6)alkilowe, cykloalkilową, furylową, tienylową, podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową, X oznacza wodór, metyl, metoksyl, atom chloru lub fluoru. Związki takie opisano w patencie US 5 037 842. Przykładem jest związek o wzorze IIk:
PL 192 664 B1 vi) grupę o wzorze III:
R'
I
A'-N-(CH2)n-Ow którym A' oznacza podstawioną lub niepodstawioną aromatyczną grupę heterocykliczną , R' oznacza atom wodoru, grupę alkilową, acylową, aralkilową, w której cząsteczka arylowa może być podstawiona lub nie podstawiona, lub podstawiona bądź niepodstawiona grupa arylowa, n oznacza liczbę całkowitą z zakresu 2-6. Związki te przedstawiono w opisie zgłoszenia WO 92/02520. Przykładem jest związek o wzorze IIm:
vii) grupę o wzorach IIn i IIo:
w których R1 oznaczą wodór, (C1-C8)alkil, (C1-C8)alkoksyl, trifluoroalkoksyl, chlorowiec lub trifluorometyl, R2 oznacza wodór lub metyl, X oznacza tlen lub siarkę. Związki te przedstawiono w opisie patentowym US 5 480 486. Przykładem jest związek o wzorze IIp:
Niektóre z wyżej wymienionych związków znane dotąd jako związki antydiabetyczne wydają się posiadać właściwości hamowania szpiku kostnego i toksyczność w stosunku do wątroby i serca oraz skromną siłę, dlatego też ich regularne stosowanie w leczeniu i zwalczaniu cukrzycy zaczęto ograniczać i odchodzić od niego.
Wraz z celowym rozwojem nowych związków do leczenia cukrzycy typu II (cukrzyca insulino-niezależna NIDDM), które mogłyby być silniejsze w relatywnie niższych dawkach i posiadać lepszą skuteczność i niższą toksyczność, która wynika z rozwoju nowych pochodnych azolidynodionu o wzorze ogólnym I określonym wyżej.
Głównym celem obecnego wynalazku jest dostarczenie nowych pochodnych azolidynodionu, ich odmian polimorficznych oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a także zawierających je farmaceutycznych kompozycji lub ich mieszanin.
Innym celem obecnego wynalazku jest dostarczenie nowych pochodnych azolidynodionów, ich odmian polimorficznych oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a także farmaceutycznych kompozycji zawierających je i ich mieszanin o zwiększonej aktywności, nietoksycznych lub o obniżonej toksyczności.
Jeszcze innym celem obecnego wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych azolidynodionów o wzorze I zdefiniowanym wyżej, ich odmian polimorficznych oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
PL 192 664 B1
Następnym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznych zawierających związki o wzorze I, ich soli oraz odmian polimorficznych i ich mieszanin lub ich mieszanin w połączeniu z odpowiednimi nośnikami, rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami oraz innych środków normalnie stosowanych podczas wytwarzania takich kompozycji.
Kolejnym celem jest dostarczenie nowego sposobu wytwarzania związku pośredniego o wzorze III:
gdzie G oznacza -CHO, -NO2, -NH2, -CH=NOH, -CH2NOH, -CH2N-(OH)CONH2 lub -CH2CH(Br)123
-COOEt, X, Y, Z, R, R, R, n i Ar określone są wzorem ogólnym I.
Przedmiotem wynalazku są pochodne azolidynodionu mające ogólny wzór l:
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie jeden z X, Y lub Z oznacza C=O, jeden z pozostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z lub na atomie azotu i są takie same lub różne i oznaczają grupę C1-C4-alkilową, fenyIową, fenylometylową, okso, acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami do których są przyłączone, tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwiema grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwiema grupami metylowymi; Ar oznacza grupę fenylową lub metoksyfenylową; R4 oznacza wodór albo tworzy wiązanie z sąsiednią grupą A; A-B oznacza S-C, O-N, O-C; i n oznacza liczbę 1 lub 2.
Korzystnie X oznacza C=O, a Y i Z wybrane są spośród =C i C=C.
Korzystnie Y oznacza C=O, a X i Z wybrane są spośród =C i C=C.
Korzystnie Z oznacza C=O, a X i Y są wybrane spośród =C i C=C.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
określonego jak wyżej, charakteryzujący się tym, że (a) prowadzi się reakcję związku o wzorze (IV):
PL 192 664 B1
2 3 gdzie X, Y, Z, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie i atom wodoru jest przyłączony do jednego z atomów azotu pierś cienia, ze związkiem o wzorze L1-(CH2)n-O-Ar-G (V), gdzie Ar i n mają wyżej podane znaczenie, a L1 oznacza atom fluorowca lub grupę odchodzącą i G oznacza grupę CHO, z uzyskaniem związku o wzorze (III):
gdzie G oznacza grupę -CHO i X, Y, Z, R1, R2, R3, n i Ar mają wyżej podane znaczenie;
(b) związek o wzorze ogólnym (III) otrzymany w powyższym etapie (a) poddaje się reakcji z tiazolidyno-2,4-dionem lub oksazolidyno-2,4-dionem uzyskując związek o wzorze (X):
123 gdzie R1, R2, R3, X, Y, Z, n, i Ar mają wyżej podane znaczenie, a B oznacza atom tlenu i usuwa się wodę wytworzoną w czasie reakcji oraz (c) związek o wzorze (X) otrzymany w etapie (b) poddaje się redukcji z uzyskaniem związku o wzorze (XI):
123 w którym R, R, R, X, Y, Z, n i Ar mają wyż ej podane znaczenie, a B oznacza atom siarki lub tlenu. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
R,'XNk z
r2V -/-(CH2)-O-At Y-/-N R3
(I) r2-X R Y.
określonego jak wyżej, charakteryzujący się tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze (XVII):
NHR1 (XVII) NH2
PL 192 664 B1
2 3 2 3 gdzie R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, X oznacza C=O lub C=S i Y oznacza C=C; lub R2 i R3 razem z Y tworzą cykliczne struktury jak określone wyżej gdzie X oznacza C=O lub C=S, Y oznacza C=C i R1 ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze (XVIII):
gdzie Ar, R4, A, B i n mają wyżej podane znaczenie, D oznacza -CN lub -C(OR7)3, gdzie R7 oznacza (C1-C4) alkil lub -C(=O)-R8, gdzie R8 jest wybrany z -OH, Cl, Br, J, -NH2, -NHR lub gdzie R oznacza alkil; lub R8 może oznaczać O-(C=O)-R9, gdzie R9 oznacza prosty lub rozgałęziony (C1-C5)-alkil i
b) w razie potrzeby przekształca się związek o wzorze (I) w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie związek o wzorze (I):
tworzy się poprzez pośrednie utworzenie związku o wzorze (XIX):
NHR1
NHCO—(CH2)n—Ο-Ar
R4
(XIX) w którym X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R4, A i B są jak okreś lono powyżej. Korzystnie związek pośredni o wzorze ogólnym (XIX):
.NHR1
NHCO—(CH2)n—O—Ar
R4
BS (XIX) gdzie X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R4, A i B są jak określone wyżej, poddaje się cyklizowaniu z utworzeniem związku o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym A oznacza CH i B oznacza atom tlenu lub siarki, a X, Y, Z, R1, R2, R3, Ar i n są jak określone jak wyżej, polegający na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze (XLV):
PL 192 664 B1
4-(CH2)-O—Ar—CH2—CH—COOR (χιν) R Y<N i
R3
123 gdzie R1, R2, R3 X, Y, Z, n, i Ar mają podane wyżej znaczenie, J oznacza atom bromu i R oznacza etyl, z mocznikiem z tiomocznikiem i traktuje się kwasem.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
xz R2Jr- -/-(CH2)n-O-Ar Y-/-N R3
(P określonego jak wyżej oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polegający na tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze (III):
gdzie G oznacza grupę CHO, a inne symbole mają wyżej podane znaczenie, z chlorowodorkiem hydroksyloaminy, a następnie poddaje się redukcji borowodorkiem metalu alkalicznego uzyskując związek o wzorze (XVI):
Rk hk X
X -(CH2)n—Ο-Ar—CK2—ΝΗΟΗ (XVI) r^y-A-n gdzie wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie; i (b) uzyskany związek o wzorze (XVI) poddaje się reakcji z izocyjanianem fluorowcokarbonylu lub izocyjanianem alkoksykarbonylu, lub z izocyjanianem potasu, po czym traktuje się środkiem karbonylującym z uzyskaniem związku o wzorze ogólnym (I) gdzie R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar mają wyżej podane znaczenie i A oznacza atom azotu, a B oznacza atom tlenu.
Korzystnie sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I) gdzie X oznacza C=O, Y oznacza C=C, Z oznacza =C, n oznacza liczbę 1, R1 oznacza metyl, B oznacza atom siarki, R2 i R3 razem z Y tworzą pierścień fenylu i reprezentowanego wzorem (XX):
obejmuje
PL 192 664 B1
a) redukowanie związku o wzorze (XXI):
gdzie R10 oznacza alkil z zastosowaniem konwencjonalnych warunków redukcji i z uzyskaniem związku o wzorze (XXII):
gdzie R ma wyżej podane znaczenie, (b) hydrolizowanie związku o wzorze (XXII) z zastosowaniem zwykłych warunków i z uzyskaniem związku o wzorze (XXIII):
(c) poddanie reakcji związku o wzorze (XXIII) z chlorkiem kwasowym lub środkiem fluorowcującym uzyskując związek o wzorze (XXIV):
gdzie D oznacza COCl, COBr lub -C(=O)-O-(C=O)-R9, gdzie R9 oznacza metyl lub t-butyl, (d) poddanie reakcji związku o wzorze (XXIV) ze związkiem o wzorze (XXV):
z uzyskaniem związku o wzorze (XX) określonego wyżej poprzez tworzenie związku pośredniego o wzorze (XXVI):
(e) przekształcenie związku o wzorze (XX) w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 192 664 B1
Korzystnie związek o wzorze (XXVI):
cyklizuje się z uzyskaniem związku o wzorze (XX).
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że obejmuje związek o wzorze (I):
jak określony wyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
Kompozycja korzystnie ma postać tabletki, kapsułki, proszku, syropu, roztworu lub zawiesiny. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) jak określony wyżej, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób, w których oporność insulinowa jest głównym mechanizmem patofizjologicznym, takich jak cukrzyca typu II, osłabiona tolerancja glukozy, dyslipidemia, hipertensja, choroba wieńcowa, choroby sercowo-naczyniowe, miażdżyca, oporność insulinowa związana z otyłością i łuszczycą, powikłania cukrzycowe, zespół Steina i Loventhala (PCOS), choroby nerek, nefropatia cukrzycowa, zapalenie kłębków nerkowych, stwardnienie kłębków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowa marskość nerek, stadium końcowe chorób nerek, mikrobiałkomocz lub zaburzenia żywieniowe.
Korzystny związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej: 5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]-etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]oksazolidyno-2,4-dion i jego sole,
2-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]-1,2,4-oksadiazolidyno-3,5-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
PL 192 664 B1
5-(4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2, 4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksyjfenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]-3-metoksyfenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, jego sól sodowa,
5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, sól sodowa,
5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, sól sodowa,
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, sól potasowa,
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion, sól sodowa.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion w postaci polimorficznej I mającej endotermę DSC 198°C.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi stanowi 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion w postaci polimorficznej II mającej endotermę DSC 180°C.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej I mającej endotermę DSC 280°C.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej II mającej endotermę DSC 276°C.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazollnylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej III mającej endotermę DSC 272°C.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej IV mającej endotermę DSC 263°C.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej V mającej endotermę DSC 185°C.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że obejmuje związek określony wyżej i jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
Kompozycja korzystnie ma postać tabletki, kapsułki, proszku, syropu, roztworu lub zawiesiny.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I), jak określono wyżej, do wytwarzania leku do obniżania poziomu glukozy we krwi, trójglicerydów lub wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku, jak określono wyżej, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób, w których oporność insulinowa jest głównym mechanizmem patofizjologicznym, takich jak cukrzyca typu II, osłabiona tolerancja glukozy, dyslipidemia, hipertensja, choroba wieńcowa, choroby sercowo-naczyniowe, miażdżyca, oporność insulinowa związana z otyłością i łuszczycą, powikłania cukrzycowe, zespół Steina i Loventhala (PCOS), choroby nerek, nefropaPL 192 664 B1 tia cukrzycowa, zapalenie kłębków nerkowych, stwardnienie kłębków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowa marskość nerek, stadium końcowe chorób nerek, mikrobiałkomocz lub zaburzenia żywieniowe.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I), jak określony wyżej, do wytwarzania leku do obniżania poziomu glukozy we krwi, trójglicerydów lub wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu.
Odpowiednie struktury pierścieniowe zawierające X, Y i Z obejmują:
Korzystną strukturą pierścieniową jest wzór:
2 3 1 2 3 Gdy R1, R2 i R3 przyłączone są do X, Y i Z, korzystnie jest, gdy R1, R2 i R3 były wybrane spośród wodoru, chlorowca, takiego jak fluor, chlor, brom lub jod; hydroksyl, grupa nitrowa, podstawiona lub nie podstawiona grupa (C1-C12)alkilowa, zwłaszcza prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, itp; cykloalkil, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl itp; cykloalkoksyl, taki jak cyklopropoksyl, cyklobutyloksyl, cyklopentyloksyl, cykloheksyloksyl itp; aryl, taki jak fenyl lulb naftyl, grupa arylowa może być podstawiona; aralkil, taki jak benzyl lub fenetyl, grupa aralkilowa może być podstawiona; heteroaryl taki jak pirydyl, tienyl, furyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, oksadiazolil, tetrazolil, benzopiranyl, benzofuranyl, itp., grupa heteroarylowa może być podstawiona; heterocyklil, taki jak azyrydynyl, pirolidynyl, morfolinyl, piperydynyl itp.; grupa heterocykliczna może być podstawiona; aryloksyl, taki jak fenoksyl, naftyloksyl, grupa aryloksylowa może być podstawiona; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarkbonyl lub etoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, taki jak ewentualnie podstawiony fenoksykarbonyl; grupa aryloaminowa, taka jak HNC5H5; grupa aminowa, amino(C1-C6)alkilowa; hydroksy(C1-C6)alkil; (C1-C6)alkoksylowa; tio(C1-C6)alkilowa; (C1-C6)alkilotiolowa; acylowa, taka jak acetyl, proponyl lub benzoil, grupa acylowa może być podstawiona; acyloaminowa, taka jak NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H3, araloksykarbonyloaminowa, taka jak NHCOOCH2C6H5, alkoksykarbonyloaminowa, taka jak NHCOOC2H5, NHCOOCH3 itp; grupa kwasu karboksylowego i jego pochodnych, takich jak amidy typu CONH2, CONHMe, CONMe2, CON-HEt, CONEt2, CONHPh itp; pochodne kwasu karboksylowego mogą być podstawione; grupa acyloksylowa jak OCOME, OCOEt, OCOPh itp., które mogą być ewentualnie podstawione; grupa kwasu sulfonowego i jego pochodne, takie jak SO2NH2, SO2NHMe3, SO2NMe2, SO2NHCF3 itp; pochodne kwasu sulfonowego mogą być podstawione.
Wszystkie korzystne grupy, które mogą reprezentować R1, R2 i R3 mogą być podstawione lub 1 2 3 1 2 3 nie podstawione. Gdy R1, R2 lub R3 przyłączone są do atomu azotu, to korzystnie R1, R2 i R3 wybiera się z grupy (C1-C12)alkilowej, zwłaszcza prostej lub rozgałęzionej (C1-C6)alkilowej, takiej jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl itp; cykloalkilowej, takiej jak cyklopropylowa, cyklobutylo14
PL 192 664 B1 wa, cyklopentylowa, cykloheksylowa itp; arylowej, takiej jak fenylowa lub naftylowa, aralkilowej, takiej jak benzylowa lub fenetylowa; heteroarylowej, takiej jak pirydylowa, tienylowa, furylowa, pirolilowa, oksazolilowa, tiazolilowa, oksadiazolilowa, itp; heterocyklicznej, takiej jak azyrydynowa, pirolidynowa, morfolinylowa, piperydynowa itp; alkoksykarbonylowej, takiej jak metoksykarbonylowa lub etoksykarbonylowa; aryloksykarbonylowej, takiej jak fenoksykarbonylowa; amino(C1-C6)alkilowej, hydroksy(C1-C6)alkilowej; tio(C1-C6)alkilowej; lub arylowej, takiej jak acetylowa, propionylowa, benzoilowa itp. Wszystkie korzystne grupy, które mogą reprezentować R1, R2 i R3 mogą być podstawione lub nie podstawione.
Gdy grupy reprezentowane przez R1, R2 i R3 są podstawione, to podstawniki wybiera się z tych samych grup jak te, które reprezentują R1, R2 i R3 oraz mogą być wybrane spośród chlorowca, hydroksylu lub grupy nitrowej, lub ewentualnie podstawionych grup wybranych spośród alkilu, cykloalkilu, alkoksylu, cykloalkoksylu, arylu, aralkilu, heteroarylu, heteroaralkilu, acylu, acyloksylu, hydroksyalkilu, grupy aminowej, acyloaminowej, aryloaminowej, aminoalkilowej, aryloksylowej, alkoksykarbonylowej, alkiloaminowej, alkoksyalakilowej, alkilotiolowej, tioalkilowej, grupy kwasu karboksylowego lub jego pochodnych, lub kwasu sulfonowego, lub jego pochodnych.
Odpowiednia struktura pierścieniowa utworzona przez którekolwiek dwa z R1, R i R3 wraz z sąsiadującymi atomami, do których są przyłączone, obejmuje podstawioną bądź nie podstawioną 4-7-członową cykliczną strukturę, która może zawierać jedno lub kilka podwójnych wiązań, przy czym struktura ta może być karbocykliczna lub ewentualnie zawiera jeden lub kilka heteroatomów, takich jak azot, tlen lub siarka. Przykładami takich struktur cylicznych są fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pirolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, imidazolil, azacyklobutenyl, izoksazolil, azepinyl, pirydyl, pirydazyl, pirymidynyl, dihydrofuryl, dihydrotienyl, tetrahydropirydyl, tetrahydrofenyl, tetrahydronaftyl, itp. Podstawniki na tej strukturze cyklicznej mogą być wybrane spośród takich samych grup jak R1, R2 i R3. Przykładami możliwych podstawników są chlorowiec, alkil, cykloalkil, alkoksyl, cykloalkoksyl, aryl, aralkil, heterocyklil, heteroaryl, heteroaralkil, hydroksyl, acyl, acyloksyl, hydroksyalkil, grupa aminowa, acyloaminowa, aryloaminowa, aminoalkilowa, aryloksylowa, alkoksykarbonylowa, alkiloaminowa, alkoksyalkilowa, grupa kwasu karboksylowego lub jego pochodne, lub kwasu sulfonowego, lub jego pochodnych.
Bardziej korzystnymi grupami R1, R2 i R3 są wodór, chlorowiec, taki jak fluor, chlor, brom i jod; grupa alkilowa, taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa lub n-butylowa; grupa cykloalkilowa, taka jak cyklopropylowa, arylowa, taka jak fenyl lub aralkilowa, taka jak benzyl. Gdy grupy reprezentowane przez R1, R2 i R3 są podstawione, to korzystnie podstawniki wybiera się spośród chlorowca, chlorowcoalkilu, chlorowcoalkiloksy i chlorowcocykloalkoksylu, przy czym korzystnie chlorowcem jest fluor. Struktura pierścieniowa utworzona przez którekolwiek dwa R1, R2 i R3 razem z sąsiadującymi atomami, do których są przyłączone, może być podstawiona lub nie podstawiona. Korzystnymi strukturami cyklicznymi są fenyl, tienyl, furyl lub pirydyl. Gdy struktura pierścieniowa jest podstawiona, to korzystnie podstawniki wybiera się spośród chlorowca, niższej grupy alkilowej, takiej jak metylowa lub etylowe; trifluorometylu, fluorometylu, diflurometylu i alkoksylowej, takiej jak metoksylowa, trifulorometylowa, fluorometoksylowa i difluorometoksylowa. Grupa łącząca -(CH2)n-O- może być połączona poprzez atom azotu lub przez X, Y lub Z. Liczba całkowita n może być w zakresie 1-4, korzystnie 1 lub 2. Korzystnie grupa łącząca jest połączona przez azot lub przez Z, gdy Z oznacza O.
Odpowiednią grupą A może być azot lub CR5, gdzie R5 może być atomem wodoru, chlorowca, niższej grupy alkilowej lub razem z R4 tworzą wiązanie. Odpowiednia grupa B obejmuje atom wybrany z tlenu lub siarki, z zastrzeżeniem, że gdy A oznacza CR5, to B wybrane jest spośród siarki lub tlenu, a gdy A oznacza azot, to B oznacza tlen.
Odpowiednio struktura pierścieniowa zawierająca A i B obejmuje 2,4-dioksazolidyn-5-yl, 2,4-dioksatiazolidyn-5-yl, 3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidyn-2-yl. Korzystnie struktura pierścieniowa zawierająca A i B obejmuje 2,4-diooksazo-lidyn-5-yl i 2,4-dioksatiazolidyn-5-yl. Bardziej korzystnie struktura pierścieniowa zawierająca A i B obejmuje 2,4-dioksotiazolidyn-5-yl.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole tworzące część wynalazku obejmują sole azolidynodionu, takie jak sole metali alkalicznych, jak Li, Na, K, sole metali ziem alkalicznych, jak Ca i Mg, sole zasad organicznych, jak lizyny, argininy, guanidyny, dietanoloaminy, choliny itp., sole amoniowe lub podstawione amoniowe, sole grupy karboksylowej, gdy to odpowiednie, takie jak sole glinu, metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych; sole amoniowe i podstawione amoniowe. Sole mogą obejmować sole addycyjne kwasów, takie jak siarczany, azotany, fosforany, nadchlorany, borany, chlorowodorki, octany, szczawiany, maleiniany, cytryniany, bursztyniany, palmityniany, metanosulfoniany, benzoesany, salicylany, hydroksynaftaleniany, benzenosulfoniany, askorbiniany, glicerofosforany, ketoglutarany itp.
PL 192 664 B1
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solwatami mogą być hydraty lub zawierające inne rozpuszczalniki krystalizacji, jak alkohole.
Przedmiotem wynalazku jest także związek pośredni o wzorze (III):
w którym G oznacza grupę -CHO, -NH2, =N-OH, -CH2NHOH, -CH2N-(OH)CONH2 lub -CH2CH(Br)-COOEt; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie jeden z X, Y lub Z oznaczają C=O, jeden z pozostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z lub na atomie azotu i są takie same lub różne i oznaczają C1-C4-alkil, fenyl, fenylometyl, grupę okso, grupę acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami, do których są one przyłączone, tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwoma grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwoma grupami metylowymi; Ar oznacza fenyl lub metoksyfenyl; i n oznacza liczbę1l lub 2.
Sposób wytwarzania nowego związku pośredniego o wzorze ogólnym III:
w którym X, Y, Z, R1, R2, R3 i n mają wcześniej podane znaczenie, łącznik -(CH2)n-O- przyłączony jest do atomu azotu, G oznacza grupę -CHO lub -NO2, polega na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym IV:
2 3 w którym X, Y, Z, R1, R2 i R3 mają wcześniej podane znaczenie, a atom H przyłączony jest do atomów azotu pierścienia, ze związkiem o wzorze V:
gdzie Ar i n mają wcześniej podane znaczenie, a L1 może stanowić atom chlorowca, taki jak Cl, Br, J lub może być grupą odchodzącą, taką jak metanosulfonianowa, trifluorometanosulfonianowa, p-toluenosulfonianowa itp., a G oznacza grupy CHO lub NO2. Reakcja związku o wzorze ogólnym IV ze związkiem o wzorze V w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym III może być prowadzona w obecnoś ci rozpuszczalników, takich jak DMSO, DMF, DME, THF, dioksan, eter itp. lub ich kombinacji. Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, która może być utrzymywana przez stosowanie gazów obojętnych, takich jak N2, Ar, He. Reakcja może zachodzić w obecności zasady, takiej jak alkalia, jak wodorotlenek sodu lub potasu; węglany metali alkalicznych, jak węglan sodu lub potasu, wodorki metali alkalicznych, jak wodorek sodu lub potasu; zasady metaloorganiczne, jak n-butylolit; amidy metali alkalicznych jak amidek sodu i ich mieszaniny. Ilość zasady może mieścić się w zakresie 1-5 równoważników w oparciu na ilości związku o wzorze IV, korzystnie ilość zasady wynosi 1-3 równoważników, 1-3 równoważników metalu alkalicznego opierając się na ilości związku o wzorze IV, takie16
PL 192 664 B1 go jak bromek litu, może być dodana jako dodatek. Reakcję można prowadzić w zakresie temperatur 0-150°C, korzystnie 15-100°C. Reakcję można prowadzić w czasie 0,25-24 h, korzystnie 0,25-6 h. W innym wykonaniu wynalazku nowy związek pośredni o wzorze ogólnym III okreś lony i wytworzony jak wyżej w przypadku, gdy G oznacza grupę CHO lub NO2, może być otrzymany w reakcji związku o wzorze ogólnym VI:
w którym X, Y, Z, R1, R2, R3 i n są określone wcześniej, ze związkiem o wzorze ogólnym VII:
L2-Ar-G VII gdzie L2 oznacza atom chlorowca, G oznacza grupę CHO lub NO2, a Ar ma podane wyżej znaczenie. Reakcję związku o wzorze VI ze związkiem o wzorze VII w celu otrzymania związku o wzorze III można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DMF, DMSO, DME itp. Atmosferę obojętną można utrzymywać dzięki stosowaniu gazów obojętnych takich jak N2, Ar lub He. Reakcja może przebiegać w obecności zasady, takiej jak K2CO3, Na2CO3, NaH. Temperatura reakcji mieści się w zakresie 20-150°C, korzystnie 30-100°C. Czas reakcji może wynosić od 1 do 24 godzin, korzystnie 2-6 h. W innym wykonaniu obecnego wynalazku nowy związek pośredni o wzorze III, w którym G oznacza grupę CHO lub NO2, można także otrzymać w reakcji związku o wzorze ogólnym VIII:
-L1 (VIII)
R2ZY^-N
R3 w którym X, Y, Z, R1, R2, R3, N i L1 są jak określone wcześniej, ze związkiem o wzorze IX:
HO-Ar-G ix w którym G oznacza grupę CHO lub NO2, zaś Ar ma podane wcześ niej znaczenie. Reakcję zwią zku o wzorze VIII ze związkiem o wzorze IX w celu otrzymania zwią zku o wzorze III można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DMF, DMSO, DMF i podobnych oraz ich mieszanin. Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, która może być utrzymywana przez zastosowanie obojętnych gazów, takich jak N2, Ar lub He. Reakcja może przebiegać w obecności zasady, takiej jak K2CO3, Na2CO3 lub Na2 albo ich mieszanin. Temperatura reakcji może mieścić się w zakresie od 20°C do 120°C, korzystnie 30-100°C. Czas reakcji może wynosić od 1 do 12 godzin, korzystnie 2-6 h.
Obecny wynalazek dostarcza procesu wytwarzania nowych pochodnych azolidynodionu o wzorze ogólnym I, odmian polimorficznych i farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w których R1, R2, R3, X, Y, Z, n, Ar określono wyżej i A oznacza CR5, gdzie R5 razem z R4 oznacza wiązanie, a B oznacza atom siarki lub tlenu, a dalej związku o wzorze I, w którym R4 i R5 oznaczają wodór, a wszystkie symbole są jak określono wyżej, który to sposób obejmuje prowadzenie reakcji nowego związku pośredniego o wzorze ogólnym III określonym wyżej, gdzie G oznacza grupę CHO, z 2,4-tiazolidynodionem lub 2,4-oksazolidynodionem i usuwanie tworzącej się wody konwencjonalnymi metodami do uzyskania związku o wzorze X:
gdzie R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar są jak określono wyżej, a B oznacza atom siarki lub tlenu.
PL 192 664 B1
Reakcja między związkiem o wzorze III, gdzie G oznacza grupę CHO z 2,4-tiazolidynonem lub 2,4-oksazolidynonem w celu uzyskania związku o wzorze B, w którym B oznacza atom siarki lub tlenu, odpowiednio, może być prowadzona bez rozcieńczania w obecności octanu sodu lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak benzen, toluen, metoksyetanol lub ich mieszaniny. Temperatura reakcji może mieścić się w zakresie 80-140°C zależnie od użytych rozpuszczalników i w zakresie 80-180°C, gdy reakcję prowadzi się bez rozcieńczania w obecności octanu sodu. Można zastosować odpowiedni katalizator, taki jak octan lub benzoesan piperydyny, octan sodu lub ich mieszaniny. Octan sodu może być użyty w obecności rozpuszczalnika, ale korzystnie stosuje się go bez rozcieńczania. Wydzielającą się w czasie reakcji wodę można usuwać przykładowo z zastosowaniem separatora wody Dana-Starka lub z zastosowaniem środków absorbujących, takich jak sita molekularne. Zamiast 2,4-oksazolidynodionu można zastosować oksazolidyno-2-okso-4-tion. Grupa tio musi być przekształcona do grupy okso drogą utlenienia z zastosowaniem takich środków, jak nadtlenek wodoru lub nadtlenokwasy, jak CPBA.
Związek o wzorze ogólnym X otrzymany w sposób opisany wyżej, redukuje się znaną metodą w celu otrzymania zwią zku o wzorze XI:
123 w którym R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar są jak okreś lono wcześ niej, a B oznacza atom siarki lub tlenu. Związek o wzorze XI reprezentuje związek o wzorze ogólnym I, w którym R4 oznacza wodór, A oznacza CR5, gdzie R5 stanowi wodór, zaś inne oznaczenia są jak określono wyżej.
Redukcję związku o wzorze X do związku o wzorze XI można prowadzić w obecności gazowego wodoru i katalizatora, takiego jak Pd/C; Rf/C, Pt/C itp., jak również ich mieszaniny. Reakcja może być też prowadzona w obecności rozpuszczalników, takich jak dioksan, kwas octowy, octan etylu itp. Można stosować ciśnienie w zakresie od atmosferycznego do 80 psi. Katalizatorem może być 5-10% Pd/C w ilości 50-300% w/w. Reakcję można także prowadzić stosując redukcję rozpuszczonymi metalami, takimi jak magnez w metanolu lub amalgamat sodu w metanolu. Związek o wzorze XI otrzymany jak wyżej przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty za pomocą zwykłych metod.
W innym wykonaniu obecnego wynalazku zwią zek o wzorze ogólnym I moż na takż e otrzymać w reakcji związku o wzorze ogólnym VIII opisanym wyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym XII:
w którym R4, A, B i Ar są określone wyżej, a R6 oznacza wodór lub grupę zabezpieczając ą azot, która jest usuwana po reakcji.
Reakcję związku o wzorze VIII z związkiem o wzorze XII w celu wytworzenia związku o wzorze I możną prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DMF, DMSO, DME itp. oraz ich mieszanin. Reakcja może przebiegać w atmosferze obojętnej, którą możną podtrzymywać stosując gazy obojętne, takie jak N2, Ar lub He. Reakcja może być prowadzona w obecności zasady, takiej jak K2CO3, Na2CO2 lub NaH lub ich mieszanin. Temperatura reakcji może mieścić się w zakresie 20-120°C, korzystnie 30-80°C. Czas reakcji może wynosić od 1 do 24 h, korzystnie 2-6 h.
PL 192 664 B1
W jeszcze innym wykonaniu wynalazku związek o wzorze I, w którym łącznik -(CH2)n-O- przyłączony jest do atomu azotu, może być otrzymany w reakcji związku o wzorze ogólnym IV określonym wyżej ze związkiem o wzorze ogólnym XIII:
w którym L1, n, Ar, A, B, R4 i R6 okreś lono wcześniej i przez usunięcie grupy ochronnej, gdzie R6 oznacza grupę zabezpieczającą azot.
Reakcję związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze ogólnym XIII w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym I można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DMF, DMSO, DME itp. lub ich mieszanin. Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, którą można utrzymywać dzięki zastosowaniu gazów obojętnych, takich jak N2, Ar lub He.
Reakcja może przebiegać w obecności zasady, takiej jak alkalia, przykładowo wodorotlenek, sod lub wodorotlenek potasu; węglanów metali alkalicznych, jak węglan sodu lub potasu; wodorki metali alkalicznych, takich jak wodorek sodu; zasady metaloorganiczne, jak n-butylolit; amidy metali alkalicznych, jak amidek sodu lub ich mieszaniny.
Można stosować różnorodne rozpuszczalniki. Ilość zasady może wynosić od 1 do 5 równoważników, korzystnie 1-3 równoważniki. Dodatkowo można użyć 1-3 równoważników halidku metali alkalicznych, jak bromek litu. Temperatura reakcji może leżeć w zakresie 0-120°C, korzystnie 20-100°C. Czas reakcji może wynosić 0,5-24 h, korzystnie 0,5-6 h.
W jeszcze innym wykonaniu wynalazku zwią zek o wzorze I, w którym R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar są jak określono wcześniej, R4 oznacza wodór, a A oznacza CH i B oznacza S lub O, można otrzymać w reakcji zwią zku o wzorze XLV:
w którym R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar okreś lono wyż ej, J oznacza atom chlorowca takiego jak chlor, brom, lub jod lub grupa hydroksylowa, a R oznacza niższą grupę alkilową, z mocznikiem, gdy J oznacza grupę OH i z tiomocznikiem, gdy J oznacza chlorowiec, a następnie w reakcji produktu z kwasem.
Reakcję związku o wzorze ogólnym XIV z mocznikiem lub tiomocznikiem normalnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika alkoholowego, takiego jak metanol, etanol, propanol, izobutanol, 2-metoksybutanol itp. lub DMSO, lub sulfolan.
Reakcja może przebiegać w temperaturze rzędu od 20°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika. Można stosować zasady takie jak NaOAc, KOAc, NaOMe, NaOEt, itp. Następną operacją jest poddanie produktu działaniu kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy w temperaturze 20-100°C.
Związek o wzorze ogólnym XIV, w którym J oznacza grupę hydroksylową, wytwarza się w reakcji hydrolizy związku o wzorze XIV, w którym J oznacza atom chlorowca z zastosowaniem wodnego roztworu alkaliów w temperaturze rzędu 20-100°C, a następnie reakcji reestryfikacji zhydrolizowanej grupy kwasowej zwykłymi metodami.
Związek o wzorze ogólnym XIV, w którym J oznacza OH można także otrzymać ze związku o wzorze XLV, w którym J oznacza chlorowiec, w reakcji z formamidem w obecności wody. Ilość stosowanego w reakcji formamidu wynosi od 0,5 do 1,5 ml, a wody od 20 μΐ do 0,1 ml na 1 mmol związku chlorowcowanego XIV. Reakcja przebiega w temperaturze rzędu 80-180°C, korzystnie 120-150°C, w czasie 1-8 h.
PL 192 664 B1
Związek o wzorze ogólnym XIV, w którym J oznacza atom chlorowca, można otrzymać w reakcji diazowania aminozwiązku o wzorze ogólnym XV:
w którym wszystkie oznaczenia określono wcześniej z zastosowaniem azotynów metali alkalicznych i nastę pnie reakcji z estrami kwasu akrylowego w obecnoś ci kwasów chlorowcowodorowych i katalitycznej ilości tlenku miedzi lub halidku miedzi.
Związek o wzorze XV może z kolei być otrzymany poprzez zwykłą reakcję nowego związku pośredniego III, w którym G oznacza grupę NO2, zaś inne oznaczenia są jak określono wcześniej.
W innym wykonaniu obecnego wynalazku zwią zek o wzorze I, w którym R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar są jak określono wcześniej i A oznacza atom azotu, a B oznacza atom tlenu można otrzymać w procesie, który obejmuje reakcję nowego związku pośredniego o wzorze III, gdzie wszystkie oznaczenia są jak określono wyżej, a G oznacza grupę CHO, z NH2OH=HCl w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym III, gdzie G oznacza grupę CH=NOH, a wszystkie oznaczenia są jak określono wyżej, a następnie redukcję borowodorkiem metalu do uzyskania związku o wzorze ogólnym XVI:
w którym wszystkie oznaczenia są jak określono wyż ej.
Reakcję związku o wzorze ogólnym III, w którym G oznacza grupę CHO, zaś inne oznaczenia są jak określono wcześniej z chlorowodorkiem hydroksyloaminy prowadzi się w rozpuszczalnikach, takich jak etanol, metanol, THF, dioksan itp., zwykłą metodą w celu otrzymania oksymów. Można zastosować 1-10 równoważników NH2OH=HCl, korzystnie 2-5 równoważników. Można także stosować zasady, takie jak octany metali alkalicznych lub octan amonowy. Reakcja może być prowadzona w obecności wody. Temperatura reakcji może leżeć w zakresie rzędu od 0°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Otrzymany w wyniku reakcji oksym opisany wyżej redukuje się z zastosowaniem środka redukcyjnego, takiego jak borowodorki metali alkalicznych, takich jak borowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu, lub reagenty boranów z zastosowaniem zwykłych warunków, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym XVI.
Związek o wzorze ogólnym XVI z kolei reaguje z izocyjanianem chlorowcowęglanu lub izocyjanianem alkoksykarbonylu z otrzymaniem związku o wzorze I lub z KOCN z otrzymaniem związku o wzorze III, w którym G oznacza grupę CH2N(OH)CONH2, a następnie ze środkiem karbonylującym, takim jak chlorowcomrówczan alkilu w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym I, w którym R1, R2, R3, X, Y, Z, n, Ar są jak określono wcześniej, A oznacza atom azotu i B oznacza atom tlenu.
Reakcja związku o wzorze XVI z izocyjanianem chlorowcokarbonylu lub izocyjanianem alkoksykarbonylu, takim jak izocyjanian etoksykarbonylu może być prowadzona w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak THF, dioksan itp., w zakresie temperatur rzędu od -15°C do 50°C. Reakcja może przebiegać w czasie 0,5-12 h, w zależności od użytych substratów.
Alternatywnie związek o wzorze XVI możną poddać działaniu nadmiaru KOCN w kwasie organicznym, takim jak kwas octowy. W reakcji można zastosować wodę. Reakcję można prowadzić w zakresie temperatur 20-120°C. Wydzielony produkt jest następnie poddawany działaniu chlorowcomrówczanu alkilu, takiego jak chloromrówczan etylu, w obecności 1-10 równoważników alkaliów, takich jak wodorotlenek sodu, potasu itp., w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym I, w którym wszystkie oznaczenia są określone wcześniej, zaś A atom azotu, a B oznacza atom tlenu.
W jeszcze innym wykonaniu wynalazku zwią zek o wzorze I, w którym łącznik -(CH2)n-O- jest połączony poprzez Z, gdzie Z oznacza =C, a wszystkie inne oznaczenia są jak określono wcześniej, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze ogólnym XVII:
PL 192 664 B1
w którym R1, R2, R3 są jak okreś lono wcześ niej, X oznacza C=O lub C=S, a Y oznacza C=C; lub gdy R2 i R3 razem z Y tworzy strukturę cykliczną jak określono wcześniej, X oznacza C=O lub C=5, Y oznacza C=C i R1 jest jak określono wcześniej, ze związkiem o wzorze ogólnym XVIII:
gdzie Ar, R4, A, B i n ma znaczenie jak podano wcześniej, D może oznaczać -CN; -C(OR7)3 gdzie R7 stanowi (C1-C4)alkil; -C(=O)-R8, gdzie R8 może być wybrane spośród -OH, Cl, Br, J, -NH2, -NHCR, OR, gdzie R oznacza niższą grupę alkilową, taką jak metyl, etyl, propyl, itp.; lub R8 może oznaczać O-(C=O)-R9, gdzie R9 może być prostą lub rozgałęzioną grupą (C1-C5)alkilową, taka jak metyl, etyl, propyl, izobutyl, butyl, t-butyl, itp., 2,4-dichlorofenyl, 2,4,6-trichlorofenyl. Reakcja przebiega poprzez utworzenie związku pośredniego o wzorze XIX:
.NHR1
NHCO—(CH2)n-O-Ar
R4
(XIX) gdzie wszystkie symbole R1, R2, R3, R4, X, Y, A, B, Ar i n są jak podano wyżej.
Grupa X-NHR1 we wzorze XIX może również być utworzona zwykłymi metodami, takimi jak amidowanie grupy estrowej (XOR) lub częściowa hydroliza CN (ze związku, gdzie w miejsce X-NHR1 występuje -CN).
Reakcja związku o wzorze ogólnym XVII ze związkiem o wzorze XVIII w celu uzyskania związku o wzorze I może być prowadzona bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalników, takich jak ksylen, toluen, THF, dioksan, kwas octowy, DMF, DMSO itp. lub ich mieszaniny. Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, którą można utrzymywać przez zastosowanie gazów obojętnych takich jak N2, Ar lub He.
Reakcję można prowadzić w temperaturze 50-200°C, korzystnie 60-180°C. Reakcja może przebiegać w obecności lub w nieobecności zasady lub kwasu. Charakter zasady lub kwasu nie jest krytyczny. Przykładami takich zasad są zasady organiczne, takie jak pirydyna, lutydyna, trietyloamina, diizopropyloetyloamina itp. węglany metali, takie jak K2CO3, Na2CO3. Przykładami kwasów są kwasy organiczne, takie jak AcOH, C2H5COOH, kwas butanowy, p-toluenosulfonowy, benzenosulfonowy, itp., kwasy nieorganiczne, takie jak HCl, HBr itp. Czas reakcji może wynosić od 0,25 do 48 godzin, korzystnie 0,5-18 h.
Alternatywnie nowy związek pośredni (XIX) można wydzielić i cyklizować do uzyskania związku o wzorze I.
Reakcję związku o wzorze XVII ze związkiem o wzorze XVIII do uzyskania związku o wzorze XLX można prowadzić bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak ksylen, toluen, dioksan, DMF, DMSO, chlorowcowane węglowodory, takie jak CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl itp. lub ich mieszaniny. Reakcja może przebiegać w obecności lub w nieobecności kwasu lub zasady. Charakter zasady lub kwasu nie jest krytyczny. Przykładami takich zasad są zasady organiczne, jak pirydyna, lutydyna, trietyloamina, diizopropyloamina itp. Przykładami kwasów stosowanych w tej reakcji są
PL 192 664 B1
CH3COOH, C2H5COOH, kwas butanowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy itp. Reakcje można prowadzić w atmosferze obojętnej przez zastosowanie gazów obojętnych, jak N2, Ar, He. Reakcja może przebiegać w temperaturze 25-180°C, korzystnie 25-10°C. Reakcja jest zasadniczo natychmiastowa, a czas reakcji może leżeć w zakresie 0,25-24 h, korzystnie 0,25-2 h.
Cyklizacja związku o wzorze XIX dla otrzymania związku o wzorze I może być prowadzona bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, toluen, ksylen, 1,4-dioksan itp. lub ich mieszaniny. Temperatura reakcji może wynosić od 60 do 150°C, zależnie od zastosowanego rozpuszczalnika oraz od 100 do 200°C, gdy prowadzona jest bez rozpuszczalnika. Reakcję można prowadzić w obecności lub nieobecności kwasów. Normalnie stosowane kwasu obejmują kwas octowy, propionowy, butanowy, p-TsOH itp. Ilość stosowanych kwasów może wynosić 0,1-100 równoważników, korzystnie 0,1-10 równoważników. Reakcję można również prowadzić w nie rozcieńczonym kwasie. Reakcja może korzystnie przebiegać w rozpuszczalnikach, takich jak THF, toluen, ksylen, 1,4-dioksan lub ich mieszaninie w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, propionowy, pT-sOH itp. Czas reakcji może wynosić od 3 do 48 h, korzystnie 4-18 h.
Proces opisany w powyższym wykonaniu jest nowy i unikatowy, gdyż heterocykl tworzony jest w koń cowym etapie procesu. W obecnym procesie nie zaobserwowano ż adnych produktów ubocznych. Wydajność jest wysoka i nie jest wymagane oczyszczanie związków pośrednich. Proces ten nie wymaga stosowania żadnych surowych warunków. Proces przebiega dobrze zarówno w małej, jak i dużej skali reakcji. Jest on szczególnie stosowany do związków o wzorze I, w którym R2 i R3 razem tworzą strukturę cykliczną określoną wcześniej z Y, gdzie Y oznacza C=C.
Związek o wzorze ogólnym XVIII, gdzie D oznacza -COOH, a wszystkie oznaczenia są określone wcześniej, otrzymuje się ze związku o wzorze ogólnym XVIII, gdzie D oznacza -COOR, gdzie R stanowi niższą grupę alkilową, taką jak CH3, C2H5, C3H7, a inne oznaczenia są określone wcześniej drogą zwykłych procesów hydrolizy.
Hydroliza związku o wzorze XVIII, gdzie D oznacza grupę COOR do uzyskania związku o wzorze XVIII, w którym D oznacza grupę COOH może być prowadzona w obecności rozpuszczalników, takich jak metanol, etanol, dioksan, eter, THF, woda itp. lub ich mieszanin. Reakcja może przebiegać w obecnoś ci zasady, takiej jak alkalia jak NaOH, OH lub wę glany metali alkalicznych, jak wę glan sodu, węglan potasu itp. Ilość zasady może wynosić 1-5 równoważników. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0-120°C, korzystnie 15-100°C. Czas reakcji może wynosić 0,25-48 h korzystnie 0,5-5 h.
Związek o wzorze XVIII, w którym D oznacza COCl lub COBr, a inne oznaczenia są określone wcześniej, można otrzymać w reakcji związku o wzorze XVILI, w którym D oznacza COOH, a inne oznaczenia są określone wcześniej, z reagentami, takimi jak SOCl2, PCla, PCl5, PBr3 itp. Reakcję można prowadzić bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalników, takich jak benzen, ksylen itp. Temperatura reakcji może wynosić -0-140°C, korzystnie 25-100°C. Czas reakcji może wynosić 0,25-24 h, korzystnie 0,5-5 h.
Związek o wzorze ogólnym XVIII, w którym wszystkie oznaczenia określono wcześniej, a D oznacza -C(=O)-O-(C=O)-R9, gdzie R9 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C3)alkilową, dichlorofenylową, trichlorofenylową itp., można otrzymać w reakcji związku o wzorze ogólnym XVIII, w którym D oznacza COOH, a wszystkie inne oznaczenia określono wcześniej, z halidkami kwasów organicznych, takimi jak chlorek acetylu, bromek acetylu, chlorek propionylu, chlorek butanylu, chlorek piraloilu, chlorek trichlorobenzoilu itp, w obecności zasady takiej jak pirydyna, N,N-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, lutydyna itp. oraz ich mieszanin. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalnikach, takich jak CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, 1,4-dioksan, ksylen itp. Reakcja może przebiegać w temperaturze 0-120°C, korzystnie 0-50°C, w czasie 0,25-12 h korzystnie 0,5-5 h.
Szczególnie użyteczny związek o wzorze I, w którym X oznacza C=O, Y oznacza C=C, Z oznacza =C, n oznacza 1, R1 oznacza metyl, B oznacza siarkę, R2 i R3 razem z Y tworzą pierścień fenylowy, reprezentowany wzorem XX:
PL 192 664 B1 można otrzymać zgodnie z procesem opisanym powyżej, obejmującym
a) reakcję związku o wzorze XXI przedstawionego w JP 2558473:
w którym R10 oznacza niższą grupę alkilową, taką jak metyl, etyl, itp., z zastosowaniem zwykłych warunków redukowania dla uzyskania związku o wzorze XXII:
w którym R10 okreś lono wyżej.
Redukcję związku o wzorze XXI w celu otrzymania związku o wzorze XXII można prowadzić w obecnoś ci gazowego wodoru i katalizatora, takiego jak Pd/C lub niklu Raneya. Moż na zastosować mieszaninę katalizatorów. Można stosować rozpuszczalniki, jak dioksan, kwas octowy, octan etylu itp. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem od atmosferycznego do 80 psi. Katalizatorem może być 5-10% Pd/Cq. Ilość katalizatora może wynosić 50-300% w/w. Reakcję można także prowadzić stosując redukcję metalem w rozpuszczalniku, takim jak magnez w metanolu lub amalgamat sodowy w metanolu;
b) hydrolizę związku o wzorze XXII z zastosowaniem zwykłych warunków do uzyskania związku o wzorze XXIII:
Hydrolizę związku o wzorze XXII dla uzyskania związku o wzorze XXIII można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak metanol, etanol, dioksan, eter, THF, woda itp. lub ich mieszanin. Reakcja może przebiegać w obecności zasady, takiej jak alkalia, przykładowo NaOH, KOH, węglany metali alkalicznych, jak węglan sodu, węglan potasu. Ilość zasady może wynosić 1-5 równoważników, licząc na ilość związku o wzorze XXII. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0-120°C, korzystnie 15-100°C, w czasie 0,25-24 h, korzystnie 0,5-5 h;
c) reakcję związku o wzorze XXIII z halidkiem kwasowym lub środkiem chlorowcującym w celu otrzymania związku o wzorze XXIV:
w którym D oznacza COCl lub COBr lub -C(=O)-O-(C=O)-R9, gdzie R9 oznacza grupę metylową lub t-butylową.
Reakcja związku o wzorze XXIII ze środkiem chlorowcującym, takim jak SOCl2, PCl5, PBr5 może być prowadzona bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak benzen, ksylen itp. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0-140°C, korzystnie 25-100°C. Czas reakcji może wynosić 0,25-24 h, korzystnie 0,5-5 h. Reakcję związku o wzorze XXIII z halidkiem kwasowym w celu uzyskania bezwodnika mieszanego można prowadzić z halidkami kwasowymi, takimi jak chlorek acetylu lub chlorek piwalizolu w obecności zasady, takiej jak pirydyna, trietyloamina, N,N-dimetyloaminopiPL 192 664 B1 rydyna lub ich mieszaniny. Ilość zasady może wynosić od 1 do 5 równoważników licząc na ilość związku o wzorze XXIII. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan, 1,4-dioksan, kwylen itp. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0-120°C, korzystnie 15-50°C, a czas reakcji może wynosić 0,25-12 h, korzystnie 0,5-5 h;
d) reakcję związku o wzorze XXIV ze związkiem o wzorze XXV:
w celu uzyskania związku o wzorze XX okreś lonego powyżej. Reakcja przebiega poprzez tworzenie związku pośredniego o wzorze XXVI:
Reakcja związku o wzorze XXIV ze związkiem o wzorze XXV dla otrzymania związku o wzorze ogólnym XX może być prowadzona bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalników, takich jak ksylen, toluen, THF, dioksan, kwas octowy, DMF, DMSO itp. lub ich mieszanin.
Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, którą można utrzymywać przez zastosowanie gazów obojętnych, jak N2, Ar lub He. Reakcja może przebiegać w temperaturze 50-200°C, korzystnie 80-180°C. Reakcję można prowadzić w obecności kwasu, którego charakter nie jest krytyczny. Przykłady kwasów obejmują kwasy organiczne, jak octowy, propionowy, p-toluenosulfonowy, itp. i kwasy organiczne jak HCl, HBr itp. Czas reakcji moż e wynosić 0,25-48 h, korzystnie 0,5-18 h, w oparciu o rozpuszczalnik, temperaturę i stosowany kwas. Alternatywnie nowy związek pośredni o wzorze XXVI może być wydzielony, a potem cyklizowany do uzyskania związku o wzorze XX.
Reakcja związku o wzorze XXIV ze związkiem o wzorze XXV może być prowadzona bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak ksylen, toluen, dioksan, DMF, DMSO, chlorowcowane węglowodory, takie jak CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl itp. oraz ich mieszaniny. Reakcja może przebiegać w obecności kwasu, którego charakter nie jest krytyczny. Przykłady stosowanych kwasów w tej reakcji obejmuje CH3COOH, C2H5COOH, kwas butanowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy itp. Reakcja może być prowadzona w atmosferze obojętnej, którą można utrzymywać przez zastosowanie gazów obojętnych, jak N2, Ar lub He. Reakcja jest zasadniczo natychmiastowa, a czas reakcji wynosi 0,25-12 h, korzystnie 0,25-2 h.
Cyklizacja związku o wzorze XXVI w celu uzyskania związku o wzorze XX może być prowadzona bez rozcieńczenia lub w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, toluen, ksylen, 1,4-dioksan itp. lub ich mieszanin. Temperatura reakcji może wynosić od 60 do 150°C zależnie od zastosowanego rozpuszczalnika albo 100-200°C, gdy reakcja jest prowadzona bez rozcieńczania. Reakcja może przebiegać w obecności kwasów, z których zwykle stosuje się kwas octowy propionowy i p-TsOH. Ilość stosowanego kwasu może wynosić 0,1-100 równoważników, korzystnie 0,1-10 równoważników. Reakcja może również przebiegać w czystym kwasie. Korzystnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach, takich jak THF, toluen, ksylen, 1,4-dioksan lub ich mieszaninie, w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, propionowy, p-TsOH itp. Czas reakcji może wynosić od 3 do 48 h, korzystnie 4-18 h, bazując na stosowanym rozpuszczalniku, temperaturze i kwasie.
Termin „bez rozcieńczenia” stosowany w opisie oznacza, że reakcję prowadzi się bez rozpuszczalnika.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole otrzymuje się w reakcji związku o wzorze I z 1-4 równoważnikami zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorek sodu, t-butanolan potasu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek magnezu itp. w rozpuszczalnikach, takich jak eter, THF, metanol, t-butanol, dioksan, izopropanol, etanol, itp. oraz można zastosować mieszaninę rozpuszczalników.
PL 192 664 B1
Również zasady organiczne, jak lizyna, arginina, dietynoloamin, cholina, guanidyna i ich pochodne mogą być użyte w reakcji tworzenia estrów. Alternatywnie sole addycyjne kwasów otrzymuje się w reakcji z kwasami, takimi jak kwas chlorowodorwy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, octowy, cytrynowy, maleinowy, salicylowy, hydroksynaftowy, askorbinowy, palmitynowy, bursztynowy, benzoesowy, benzosulfonowy, winowy, itp. w rozpuszczalnikach, takich jak octan etylu, eter, alkohole, aceton, THF, dioksan itp. oraz ich mieszanina.
Stereoizomery związków o wzorze I można otrzymać z zastosowaniem reagentów w ich pojedynczej formie enancjomerycznej w procesie, w którym jest to możliwe lub przez prowadzenie reakcji w obecności reagentów lub katalizatorów w ich pojedynczej formie enancjomerycznej, lub przez rozdzielenie mieszaniny stereoizomerów konwencjonalnymi metodami. Korzystne metody obejmują zastosowanie rozdzielania mikrobiologicznego, rozdzielania soli diastereoizomerów utworzonych z kwasami chiralnymi, takimi jak kwas migdałowy, kamforosulfonowy, winowy, mlekowy itp. lub z chiralnymi zasadami, takimi jak rucyna, alkaloidy cinchona i im pochodne itp.
Różne formy polimorficzne związku o wzorze I stanowiące część wynalazku można wytworzyć przez krystalizację związku o wzorze I w różnych warunkach. Przykładowo, stosując różne zwykle stosowane rozpuszczalniki lub ich mieszaniny do rekrystalizacji; krystalizacji w różnych temperaturach; różne rodzaje chłodzenia sięgające od bardzo szybkiego do bardzo wolnego chłodzenia w czasie krystalizacji. Formy polimorficzne można również otrzymać przez ogrzewanie lub stapianie związku, a następnie stopniowe lub szybkie chłodzenie. Obecność form polimorficznych może być określona przez spektroskopię NMR stałej sondy, spektroskopię IR różnicową, kalorymetrię skaningową, dyfraktogram, rentgenografię proszkową i inne techniki.
Obecny wynalazek dostarcza także kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze ogólnym I określonym wyżej, jego formy polimorficzne i farmaceutycznie dopuszczalne sole, w połączeniu ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi nośnikami, rozcieńczalnikami itp. użyteczne do leczenia i/lub zapobiegania chorobom, w których oporność insulinowa jest zasadniczym mechanizmem patofizjologicznym, takich jak cukrzyca typu II, pogorszona tolerancja na glukozę, dyslipidemia, hipertensja, choroba wieńcowa i inne zaburzenia sercowo-naczyniowe obejmujące stwardnienie naczyń, oporność insulinowa związana z otyłością i łuszczycą, do leczenia komplikacji cukrzycowych i innych chorób, takich jak zespół Steina i Leventhala (PCOS), pewne choroby nerek, włączając nefropatię diabetyczną, zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowe stwardnienie nerek, końcowe stadium chorób nerek i mikroalbuminuria, jak również pewne zaburzenia żywieniowe, jako inhibitory reduktazy aldozowej i do polepszenia funkcji poznawczych w demencji.
Kompozycja farmaceutyczna może mieć postać zwykle stosowaną, taką jak tabletki, kapsułki, syropy, roztwory, zawiesiny itp., może ona zawierać substancje smakowe, słodzące itp., w odpowiednich nośnikach stałych lub ciekłych albo rozcieńczalnikach, lub w odpowiednim środowisku sterylnym, roztworach do wstrzyknięć lub zawiesin. Kompozycje takie zwykle zawierają 1-20%, korzystnie 1-10% wagowych aktywnego związku, a pozostałość stanowią farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki i roztwory.
Sposób otrzymania typowej tabletki przedstawiono poniżej:
Przykład wytwarzania tabletki
a) 1) składnik aktywny 10 g
2) laktoza 110 g
3) skrobia kukurydziana 35 g
4) karboksymetyloceluloza 44 g
5) stearynian magnezu _ 1 g
200 mg na 1000 tabletek
Składniki 1-3 dokładnie miesza się z wodą i granuluje po suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Składniki 4 i 5 miesza się z granulatem i prasuje w maszynie tabletkującej, otrzymując 1000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg składnika aktywnego.
b) 1) składnik aktywny 10 g
2) fosforan wapnia 110 mg
3) laktoza 50 g
3) mąka kukurydziana 45 g
4) poliwinylopirolidon 3,5 g
5) stearynian magnezu 1,5 g
200 mg na 1000 tabletek
PL 192 664 B1
Składniki aktywne 1-4 dokładnie nawilża się wodnym roztworem składnika 5 i granuluje po suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodaje się składnik 6 i granulat prasuje się w maszynie tabletkującej otrzymując 1000 tabletek zawierających po 10 mg składnika aktywnego 1.
Związek o wzorze l określonym powyżej podaje się w warunkach klinicznych ssakom włączając ludzi, drogą doustną lub pozajelitową. Podawanie drogą doustną jest korzystne, ponieważ jest bardziej wygodne i pozwala uniknąć możliwego bólu i stresu powodowanego iniekcją. W okolicznościach, gdy pacjent nie może połykać leku lub gdy absorpcja po podaniu doustnym jest pogorszona z powodu choroby lub innych anomaliów, zasadniczą drogą podawania jest podanie leku pozajelitowo. Dawka leku leży w zakresie od około 0,10 do 200 mg/kg wagi ciała pacjenta dziennie, korzystnie od około 0,10 do około 30 mg/kg wagi ciała, podawane raz dziennie lub w porcjach podzielonych. Dawka optymalna dla pojedynczego pacjenta poddanego terapii będzie określana przez osobę odpowiedzialną za leczenie, generalnie mniejsze dawki stosuje się na początku, a potem jest ona zwiększona w celu ustalenia najbardziej odpowiedniej dawki. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują stałe wypełniacze lub rozcieńczalniki i sterylne, wodne lub organiczne roztwory. Związek aktywny będzie obecny w takiej farmaceutycznej kompozycji w ilości wystarczającej do dostarczenia pożądanej dawki w zakresie podanym wyżej. Tak więc, do podawania doustnego związki mogą być łączone z odpowiednim stałym lub ciekłym nośnikiem, lub rozcieńczalnikiem w celu wytworzenia kapsułek, tabletek, proszków, syropów, roztworów, zawiesin itp. Kompozycje farmaceutyczne mogą, jeśli jest to pożądane, zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki smakowe, słodzące, zarobki itp. Do podawania pozajelitowego związki mogą być łączone ze sterylnymi wodnymi lub organicznymi mediami dla wytworzenie roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Przykładowo mogą być stosowane roztwory w oleju sezamowym lub z orzeszków ziemnych, wodnym roztworze glikolu propylenowego itp., jak również wodne roztwory rozpuszczalnych w wodzie soli addycyjnych farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów lub soli z zasadą związków. Roztwory do wstrzyknięć otrzymane w ten sposób mogą być podawane dożylnie, dootrzewnowo, podskórnie lub domięśniowo, przy czym preferuje się podawanie domięśniowe.
Wynalazek jest objaśniony szczegółowo w przykładach podanych poniżej, które służą jedynie ilustracji i nie mogą ograniczać zakresu ochrony.
Przygotowanie 1
4-[2-[4[metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Do mieszaniny zawiesiny NaH (570 mg, 22,57 mmoli, 95%) w bezwodnym DMF (35 ml) w temperaturze 25°C dodano roztwór 4-metylo-2-propylo-1,6-dihydro-6-pirymidonu (2,64 g, 17,36 mmoli) w bezwodnym DMF. Po zaprzestaniu musowania dodano bezwodny LiBr (3,51 g, 40,0 mmoli), a następnie dodano 4-[2-bromoetoksy]benzaldehyd (4,37 g, 19,08 mmoli) w bezwodnym DMF o tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjna zanurzono w podgrzanej łaźni olejowej o temperaturze 70°C i mieszano przez 2 h. Mieszaninę reakcyjna ochłodzono do temperaturze pokojowej, wylano do wody i ekstrahowano za pomocą EtOAc. Połączone warstwy EtOAc przemyto solanką suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano. Surowy związek chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując 3:7 EtOAc - eter naftowy jako eluent. Otrzymano tytułowy związek (1,61 g, 31%).
1H NMR (CDCl3): δ 9,80 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,20 (, 1H), 4,45 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,92-1,70 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
Przygotowanie 2
4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy] benzaldehyd:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (0,8 g, 30%) otrzymano z 2,4-dimetylo-1,6-dihydro-6-pirymidonu (1,3 g,
10,48 mmoli) i 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (2,4 g, 10,48 mmoli) w obecności zasady K2CO3 (2,89 g,
20,96 mmoli) stosując podobną procedurę jak opisano w „przygotowaniu 1”.
1H NMR (CDCl3): δ 9,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,20 (s,
1H), 4,50-4,30 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Przygotowanie 3
4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (1,7 g, 42%) otrzymano z 2-etylo-4-metylo-1,6-dihydro-6-pirymidonu (2,0 g, 14,49 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (3,32g, 14,49 mmoli); LiBr (2,9 g, 33,33 mmola) i NaH (0,45 g, 18,84 mmoli) jako zasady stosując podobną procedurę do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,52-4,25 (m, 4H), 3,02 (q, J = 7,40 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,40 Hz, 3H).
Przygotowanie 4
4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (1,1 g, 25%) otrzymano z 2-butylo-4-metylo-1,6-dihydro-6-pirymidonu (2,3 g, 13,85 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (3,17g, 13,85 mmoli) w obecności K2CO3 (3,82 g, 27,7 mmoli) jako zasady stosując podobną procedurę do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,90 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,52-4,30 (m, 4H), 2,96 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2), 1,01 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Przygotowanie 5
4-[2-[2-benzylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (2,0 g, 20,6%) otrzymano z 2-benzylo-4-metylo-1,6-dihydro-6-pirymidynonu (5,6 g, 28,0 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (17,05 g, 30,1 mmoli) w obecności 95% NaH (873 mg, 35,0 mmoli) jako zasady, w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,89 (s, 1H) 7,83 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,45-7,15 (m, 5H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,70 (t, J = 4,71 Hz, 2H), 4,30 ((t, J = 4,71 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Przygotowanie 6
4-[2-[2,5-dietylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (1,42 g, 28%) otrzymano z 2,5-dietylo-4-metylo-1,6-dihydro-6-pirymidonu (2,70 g, 16,26 mmoli) i 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (4,09 g, 17,86 mmoli) w obecności 95% NaH (508 mg, 20 mmola) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 4,50-4,20 (m, 4H), 2,95 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,47).
Przygotowanie 7
4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (2,0 g, 44%) otrzymano z 2-etylo-4-fenylo]-1,6-dihydro-6-pirymidonu (2,6 g, 13,0 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (2,97 g, 13,0 mmoli ) i LiBr (2,59 g, 29,9 mmoli) w obecności NaH jako zasady (0,4 g, 16,9 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,89 (s, 1H), 8,10-7,95 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,60-4,40 (m, 4H), 3,08 (q, J = 7,30 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,30 Hz, 3H).
Przygotowanie 8
4-[2-[4-N-acetyloamino-2-okso-1,2-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (1,8 g, 66%) otrzymano z 4-acetylo-amino-1,2-dihydro-2-pirymidonu (1,8 g, 11,9 mmol) i 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (2,72 g, 11,9 mmoli) w obecności K2CO3 (3,28 g, 23,8 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,90 (s, 1H), 8,70 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,85 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 4,40-4,20 (m, 4H), 2,30 (s, 3H).
Przygotowanie 9
4-[2-[4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (1,5 g, 73%) otrzymano z 4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (1,03 g, 7,05 mmoli) i 4-[2-bromoetoksy]-benzaldehydu (1,77g, 7,7 mmoli) w obecności K2CO3 (2,0 g, 14,5 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,88 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,88-7,70 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,60-7,42 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,55-4,25 (m, 4H).
Przygotowanie 10
4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]benzaldehyd:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (0,6 g, 39%) otrzymano z 2-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (0,8 g, mmoli) i 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (1,37 g, 6 mmoli) w obecnoś ci K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,85 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,72 (m, 3H), 7,59-7,41 (m, 2H),
7,10 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,50-4,40 (m, 2H), 4,40-4,30 (m, 2H), 2,76 (s, 3H).
Przygotowanie 11
4-[2-[2[etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (5,0 g, 27%) otrzymano z 2-etylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (9,2 g, 57, 5 mmoli) i 4-(2-bromoetoksy)benzaldehydu (14,5 g, 69,0 mmoli) w obecnoś ci K2CO3 (14,6 g, 115,0 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,86 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87-7,76 (m, 3H), 7,65-4,45 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,50-4,40 (m, 2H), 3,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Przygotowanie 12
4-[2-[8-[aza-2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (0,26 g, 41%) otrzymano z 8-aza-2-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (0,33 g, 2,0 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (0,52 g, 2,25 mmoli) w obecności K2CO3 (0,57 g, 4,1 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,87 (s, 1H), 9,02-8,90 (m, 1H), 8,58 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,48 - 7,35 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,72 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 4,72 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H).
Przygotowanie 13
4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]benzaldehyd:
Mieszaninę 4-hydroksybenzaldehydu (3,21 g, 26,3 mmoli) i K2CO3 (3,64 g, 26,3 mmoli) w bezwodnym DMF (50 ml) mieszano przez 15 minut w 30°C. Do powyższej mieszaniny dodano roztwór
2-chlorometylo-3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (5,0 g, 24,0 mmoli) i mieszano dalej przez 90 minut w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono (200 ml), przemyto wodnym roztworem Na2CO3 (3 x 50 ml), a potem solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono do uzyskania tytułowego związku (5,08 g, 72%).
1H NMR (CDCl3): δ 9,89 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,80-7,62 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
PL 192 664 B1
Przygotowanie 14
4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (4,24 g, 88%) otrzymano z 2-chlorometylo-3-etylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (3,5 g, 15, 7 mmoli) i 4-hydroksybenzaldehydu (2,10 g, 17,21 mmoli) w obecności K2CO3 (2,38 g, 17,26 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej dla przygotowania 13.
1H NMR (CDCl3): δ 9,91 (s, 1H), 8,31 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,82-7,68 (m, 2H), 7,65-7,45 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
Przygotowanie 15
4-[[-metylo-4-okso-1,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (364 mg, 65%) otrzymano z 2-chloro-metylo-1-metylo-4-okso-1,4-dihydrochinazoliny (416 mg, 2,0 mmoli) i 4-hydroksybenzaldehydu (244 mg, 2,0 mmoli) w obecności K2CO3 (276 mg, 2,0 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 13.
1H NMR (CDCl3): δ 9,88 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,60-7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Przygotowanie 16
3-metoksy-4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]-metoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (250 mg, 77%) otrzymano z 2-chlorometylo-3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (209 mg, 1,0 mmoli) i waniliny (167 mg, 1,1 mmoli) w obecności K2CO3 (276 mg, 2,0 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 13.
1H NMR (CDCl3): δ 9,88 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,80-7,62(m, 2H), 7,58-7,39 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Przygotowanie 17
Oksym 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu:
PL 192 664 B1
Do mieszanego roztworu chlorowodorku hydroksylaminy (10,0 g, 143,0 mmoli) i trihydratu octanu sodu (20,0 g, 146,9 mmoli) w wodzie (100 ml) przy temperaturze 30°C dodano gorący roztwór 4-[2-[2[etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (5,72 g, 20,0 mmoli) otrzymanego z przygotowania 3 w etanolu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną zanurzono w podgrzanej łaźni olejowej (95°C) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do objętości, w której zaczynają się wydzielać kryształy oksymu, po czym mieszaninę utrzymywano na uboczu od 30 min. do 1 h w temperaturze 25°C. Uzyskane kryształy odfiltrowano, przemyto woda i suszono do uzyskania tytułowego związku (5,42 g, 90%).
1H NMR (CDCl3 + DMSO-ds): δ 10,56 (s, 1H, OH, D2O wymienne), 8,08 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,51-4,40 (m, 2H), 4,40-4,28 (m, 2H), 3,05 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
Przygotowanie 18
4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzylohydroksyalamina:
Do mieszanego roztworu oksymu 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (301 mg, 1,0 mmoli) otrzymanego z przygotowania 17 w mieszaninie metanolu (7 ml) i THF (3 ml) dodano 4 N HCl (2 ml) w dioksanie w 30°C i mieszano przez 10 minut w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano do pH 9 za pomocą NaOH i ekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano do uzyskania tytułowego związku (272 mg, 90%).
1H NMR (CDCl3): δ 7,23 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,72, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,45-4,35 (m, 2H), 4,35-4,20 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,01 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Przygotowanie 19
N-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzylo]-N-hydroksymocznik:
Do mieszanego roztworu 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzylohydroksyloaminy (303 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanej w przygotowaniu 18) w mieszaninie wody (2 ml) i kwasu octowego (0,5 ml) dodano roztwór KOCN (343 mg, 3,0 mmoli) w wodzie (1 ml) i mieszano przez 1 h w temperaturze 30°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano uzyskują c tytułowy zwią zek (295 mg, 85%).
1H NMR (CDCl3): δ 7,18 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8, 65 Hz, 2H), 6,60 (bs, 1H, D2) wymienne), 6,15 (s, 1H), 5,85 (bs, 1H, D2O wymienne), 4,70 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H, D2O) wymienne), 4,40-4,30 (m, 2H), 4,22-4,10 (m, 2H), 2,92 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Przygotowanie 20
4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]nitrobenzen:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (5,2 g, 25%) otrzymano z 2-etylo-4-metylo-1,6-dihydro-6-pirymidonu (7,65 g, 55,43 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]nitrobenzenu (15,0 g, 60,97 mmoli), LiBr (11,009 g, 127, 49 mmoli) i 60% NaH (2,76 g, 72, 06 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 8.20 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,55-4,42 (m, 2H), 4,42-4,32 (m, 2H), 2,99 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (t, J =7,4 Hz, 3H).
Przygotowanie 21
4-[2-[2-etlo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]nitrobenzen:
Tytułowy związek (1,246 g, 64%) otrzymano z 2-etylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (1,0 g, 5,7 mmoli) i 4-[2-bromoetoksy]nitrobenzenu (1,696 g, 6,8 mmoli) i K2CO3 (1,58 g, 11,49 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 8,24 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,82-7,61 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,82, 2H), 4,44 (t, J = 4,82 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 7,38 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,38 Hz, 3H).
Przygotowanie 22
4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirydmidynylo]etoksy]anilina:
Roztwór 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]nitrobenzenu (1,0 g, 3,3 mmoli) otrzymanego z przygotowania 20 w 1,4-dioksanie (20 ml) redukowano wodorem w obecności 10% palladu na węglu drzewnym (100 mg) w 30 psi przez 16 h. Mieszaninę filtrowano przez złoże zelitu i przemyto dioksanem i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (625 mg, 70%), 1H NMR (CDCl3): δ 6,78, 6,52 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 4,38 (t, J = ,98 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,99 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Przygotowanie 23
4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]anilina:
Tytułowy związek (1,107 g, 98%) otrzymano z 4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]-etoksy]nitrobenzenu (1,246 g, 3,67 moli) (otrzymanego z przygotowania 21 w podobnej procedurze jak opisano w przygotowaniu 22.
1H NMR (CDCl3): δ 8,24 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,80-6,50 (m, 4H), 4,51 (t, J = 5,19 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 5,19 Hz, 2H), 3,10 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,34 Hz, 3H).
PL 192 664 B1
Przygotowanie 24
2-bromo-3-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]propanu etylu:
Do mieszanego roztworu 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]aniliny (2,80 g, 10.26 mmoli) otrzymanego z przygotowania 22 w acetonie (10 ml) dodano wodny roztwór HBr (47%, 1 ml) i mieszano przez 10 min. w 0°C. Do powyższej mieszaniny powoli wkroplono roztwór NaNO2 (850 mg, 12,30 mmoli) w wodzie (1,7 ml) w temperaturze 0°C i mieszanie kontynuowano przez dalsze 30 minut w tej samej temperaturze. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (6,77 ml, 62,0 mmoli) i pozwolono ogrzać się do temperatury 30°C. Następnie dodano katalityczną ilość jodku miedzi I (20 mg) jednorazowo i całość mieszano dalej przez 1 h w temperaturze 30°C. Aceton usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahowano za pomocą EtOAc (3 x 10 ml). Połączone warstwy EtOAc przemyto rozcieńczonym roztworem NH3, wodą, a następnie solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono uzyskując surowy związek, który oczyszczono przez chromatografię rzutową stosując 40% EtOAc/eter naftowy jako eluent. Uzyskano tytułowy związek (2,47 g, 55%).
1H NMR (CDCl3): δ 7,11 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,50-4,32 (m, 2H), 4,30-4,02 (m, 5H), 3,38 (dd, J = 13,72, 8,31 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 13,72, 7,06 Hz, 1H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,05 Hz, 3H).
Przygotowanie 25
2-bromo-3-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylo]propanoan etylu:
Tytułowy związek (671 mg, 55%) otrzymano z 4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]-etoksy]aniliny (800 mg, 2,58 mmoli) (otrzymanej w przygotowaniu 23), NaNO2 (214 mg, 3,1 mmoli) i akrylanu etylu (1,7 ml, 1,574 g, 15,74 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 24.
1H NMR (CDCl3): δ 8,23 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,80-7,55 (m, 2H), 7,52-7,30 (m, 1H), 7,15-7,01 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,45 - 4,30 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 4,52 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,45-4,30 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 14,12, 8,71 Hz, 1H), 3,20-3,00 (m, 3H), 1,43 (t, J = 7,34 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,34 Hz, 3H).
Przygotowanie 26
Chlorowodorek 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]-2-iminotiazolidyn-4-onu:
Mieszaninę 2-bromo-3-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksyfenylo]propanonu etylu (1,70 g, 3,89 mmoli) otrzymanego z przygotowania 24 stopionego octanu sodu (637 mg, 7,78 mmoli) i tiomocznika (592 mg, 7,78 mmoli) w etanolu (10 ml) ogrzewano w temperatuPL 192 664 B1 rze wrzenia przez 12 h. Mieszaninę reakcyjna ochłodzono do temperatury pokojowej, a uzyskany osad odfiltrowano i suszono do uzyskania tytułowego związku (1,35 g, 89%).
1H NMR (CDCl3): δ 7,12 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,50-4,30 (m, 3H), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 14,11, 3,74 Hz, 1H), 2,98 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,85 (dd, J = 14,11, 9,43 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Przygotowanie 27
Chlorowodorek 5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]-2-iminotiazolidyn-4-onu:
Tytułowy związek (329 mg, 78%) otrzymano z 2-bromo-3-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylo]propanoanu etylu (473 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 25 octanu sodu (164 mg, 2,0 mmoli) i tiomocznika (152 mg, 2,0 mmoli) w podobnej procedurze jak opisana w przygotowaniu 26.
1H NMR (CDCl3): δ 8,12 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,03 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,03 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 4,50 (dd, J = 9,43, 3,72 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,31 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 3,25 (dd, J = 14,11, 3,72 Hz, 1H), 3,04 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 2,81 (dd, J = 14,11, 9,43 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,19 Hz, 3H).
Przygotowanie 28
Kwas 3-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]-2-hydroksypropoanowy:
Mieszaninę 2-bromo-[3-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]propanoanu etylu (438 mg, 1,0 moli) (otrzymanego z przygotowania 24) wodorotlenku sodu (44 mg, 1,1 mmoli) i węglanu wapnia (100 mg, 1,0 mmoli) w 1,4-dioksanie (2 ml) i wodzie (3 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 10 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono do pH 4 za pomocą 2N HCl i ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono nad Na2SO4 i zatężono do uzyskania tytułowego związku (992 mg, 27%).
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 7,12 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,50-4,32 (m, 2H), 4,30-4,05 (m, 3H), 3,10-2,60 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,20 Hz, 3H).
Przygotowanie 29
3-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]-2-hydroksypropanon etylu:
Metoda A
Roztwór kwasu 3-[4-[4-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]-2-hydroksypropanowego (246 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 28 w etanolu (3 ml) zawiera34
PL 192 664 B1 jącym stężony kwas chlorowodorowy (0,1 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 10 h. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono, otrzymując tytułowy związek (97 mg, 26%).
Metoda B
Mieszaninę 2-bromo-3-[4-[2-[2-etyło-4-metylo]-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]-propanoanu etylu (1,0 g, 2,8 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 24) formamidu (225 μΙ) i wody (45 μ^ 45 mg, 2,5 moli) ogrzewano w 160°C przez 3 h. Dodano wodę (45 μθ i dalej mieszano przez 2 h w 175°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperaturze pokojowej, rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono, uzyskując surowy związek, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej, uzyskując tytułowy związek (306 mg, 36%).
1H NMR (CDCl3): δ 7,11 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,50-4,31 (m, 2H), 4,30-4,05 m, 5H), 3,10-2,80 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,40-1,15 (m, 6H).
Przygotowanie 30
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]-2-tio-1,3-oksazolidyn-4-on:
Mieszaninę 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (286 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 3) 2-tio-1,3-oksazolidyn-4-onu (175 mg, 1,5 mmoli) i bezwodnego octanu sodu (246 mg, 3,0 mmoli) ogrzewano w temperaturze 120°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,0 torr.) przez 90 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylano do octanu sodu (80 ml) i wody (20 ml) i mieszano przez 30 minut. Warstwę wodną oddzielono i zakwaszono do pH 4 za pomocą 2N HCl. Osad oddzielono przez filtrację i suszono uzyskując tytułowy związek (207 mg, 54%).
1H NMR (CDCl3): δ 7,76 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,50-4,30 (m, 4H), 2,98 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Przygotowanie 31
4-[2-2,5,6-trimetylo-4-okso-3,4-dihydrotieno-[2,3-d]pirymidyn-3-ylo]etylo]benzaldehyd:
Tytułowy związek (5,04 g, 27%) otrzymano z 2,5,6-trimetylo-4-okso-tienopirymidyny (10,59 g, 54,6 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (12,82 g, 56 mmoli) i K2CO3 (15,04 g, 109 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz 2H), 4,60-4,30 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Przygotowanie 32
4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]-nitrobenzen:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (1,2 g, 60%) otrzymano z 2-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (1,0 g, 6,25 mmoli) i 4-2-bromoetoksy]nitrobenzenu (1,69 g, 6,9 mmoli) i K2CO3 (1,73 g, 12,5 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,22 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,50, 1H), 6,94 (d, J = 9,222 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H).
Przygotowanie 33
4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]anilina:
Tytułowy związek (9,07 mg, 99%) otrzymano z 4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]nitrobenzenu (1,0 g, 3,1 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 32 w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 22).
1H NMR (CDCl3): δ 8,24 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 4,13 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H).
Przygotowanie 34
2-bromo-3-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylo]propanoan etylu:
Tytułowy związek (3,4 g, 58%) otrzymano z 4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]-etoksy]aniliny (3,75 g, 12,7 mmoli) (otrzymanej z przygotowania 33), NaNO2 (955 mg, 13,8 mmoli) i akrylanu etylu (8,2 mL, 7,62 g, 76,2 mmoli) w podobnej procedurze opisanej w przygotowaniu 24.
1H NMR (CDCl3): δ 8.23 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,85-6,70 (m, 2H), 4,53 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 8,71, 3,83 Hz, 1H), 12 (q, J = 5,80 Hz, 2H), 335 (dd, J = 14,12, 8,71 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,12, 3,83 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,22 (t, J = 5,8 Hz, 3H).
Przygotowanie 35
Chlorowodorek 5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]-2-iminotiazolidyn-4-onu:
Tytułowy związek (1,8 g, 60%) otrzymano z 2-bromo-3-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylo]propanoanu (3,4 g, 7,4 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 34), octanu sodu (2,0, 14,8 mmoli) i tiomocznika (1,13 g, 14,8 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 26.
1H NMR (CDCl3): δ 8,79 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,11 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 4,51 (dd, J = 9,54, 3,91 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,98 Hz, 2H),,26 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 14,11, 3,91 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 14,11, 9,54 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
PL 192 664 B1
Przygotowanie 36
4-[2-[2-etylo-4-trifluorometylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (138 mg, 40%) otrzymano z 2-etylo-4-trifluorometylo-(1,6-dihydro-6-pirymidonu (200 mg, 1,04 mmoli) i 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (238,5 mg, 1,04 mmoli) w obecności K2CO3 (287,5 mg, 2,08 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,50 (t, J = 4,66 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 4,66 Hz, 2H), 3,1 (q J = 7,4 Hz, 2H), 1,4 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Przygotowanie 37
[4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octan etylu:
Metoda A
Roztwór [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metyleno]fenoksy]octanu etylu (10 g) w 1,4-dioksanu (200 ml) redukowano wodorem w obecności 5% palladu na węglu drzewnym (15 g) pod ciśnieniem 40 psi przez 24 h. Mieszaninę filtrowano przez złoże celitu. Filtrat odparowano do suchą pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (9,5 g, 95%).
Metoda B
Do wiórków magnezu (6,6 g, 0,277 moli) w metanolu (150 ml) dodano roztwór [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metyleno]fenoksy]octanu etylu (5 g, 16,3 mmoli) w metanolu (50 ml) i mieszano przez 12 h, utrzymując temperaturę poniżej 50°C, gdy reakcją rozpoczętą, o czym świadczy wydzielanie się wodoru i ciepła. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (150 ml), neutralizowano 10% wodnym kwasem chlorowodorowym i roztwór ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 mL). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (150 ml) solanką (100 ml) i suszono (MgSO4), rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym w 2% metanolu w dichlorometanie otrzymując tytułowy związek (2,3 g, 46%). Temperaturą topnienia 107°C.
1H NMR (CDCl3): δ 8,5 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,20 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,53 (d, J = 9,39, 3,74 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,50 (dd, J = 14,12, 3,74 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 14,12, 9,39 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,17 Hz, 3H).
Przygotowanie 38
Kwas [4-[ [2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowy:
Do mieszanego roztworu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylojmetylo]fenoksy]octanu etylu (110 g, 0,36 moli) w metanolu (0,65 l) dodano roztwór Na2CO3 (200 g, 1,88 moli) w wodzie (0,65 l) i mieszano przez 5 h w 25-30°C. Po zakończeniu reakcji metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę do pozostałości i zakwaszono kwasem chlorowodorowym. Wytrącony biały osad filtrowano, otrzymując tytułowy związek (80 g, 80%). Temperatura topnienia: 181-183°C.
PL 192 664 B1 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,60 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H) , 6,50 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,87 (dd, J = 9,14, 4,20 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,32 (dd, J = 14,12, 4,20 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 14,12, 9,14 Hz, 1H).
Przygotowanie 39
5-[[4-[N-[metylobenzamid-2-ylo]aminokarbonylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Metoda A
Do mieszanego roztworu kwasu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (1,9 g, 75 mmoli) w dichlorometanie (15 ml) dodano trietyloaminę (1,876 ml), 1,36 g, 13,48 mmoli), a nastę pnie chlorek piwaloilu (0,913 ml, 899 mg, 5,46 mmoli) w temperaturze 0°C i dalej mieszano przez 1 h w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu 2-amino-N-metylobenzamidu (920 mg, 6,13 mmoli) w kwasie octowym (10 mL) i ksylenie (10 mL) i całość mieszano przez 30 minut w 25°C. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem, a produkt oczyszczano uzyskując tytułowy związek (2,51 g, 91%). Temperatura topnienia 201-203°C.
Metoda B
Do mieszanego roztworu kwasu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (1,9 g, 6,75 mmoli) w ksylenie (15 ml) dodano chlorek tionylu (2,46 ml, 4,02 g, 33,75 mmoli) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a nadmiar chlorku usunię to pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostał o ść dodano do roztworu 2-amino-N-metylobenzamidu (920 mg, 6,13 mmoli) w kwasie octowym (10 ml) i ksylenie (10 ml) i mieszano przez 1 h w temperaturze 25°C. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczano uzyskując tytułowy związek (2,4 g, 86%).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 12,21 (s, 1H, D2O wymienne), 11,7 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,63 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,96 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,65 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,30-6,96 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 9,6, 3,70 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,70, 3,70 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 13,70, 9,60 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 3,74 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1
5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Mieszaninę 4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (10 g, 24,5 mmoli) otrzymanego w przygotowaniu 1), tiazolidyno-2,4-dionu (3,5 g, 30 mmoli), kwasu benzoesowego (388 mg, 3,18 mmoli) i piperydyny (352 μΙ, 303 mg, 3,68 mmoli) w toluenie (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h z ciągłym usuwaniem wody. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a uzyskany krystaliczny związek odfiltrowano i przemyto wodą, suszono do uzyskania tytułowego związku (12,3 g, 99%). Temperatura topnienia 240-242°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,75 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,45-4,15 (m, 4H), 2,91 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,90-1,65 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,65 Hz, 3).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 2
5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (0,98 g, 95%) otrzymano z 4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (0,8 g, 2,8 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 2) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,344 g, 2,8 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 235°C.
1H NMR (CDCl3): δ 8,50 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,21 (S, 1H), 4,52-4,30 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
P r z y k ł a d 3
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (2,13 g, 92%) otrzymano z 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (1,7 g, 5,94 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 3) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,695 g, 5,94 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 248-250°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,25 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,78 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,48-4,24 (m, 4H), 3,0 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 4
5-[4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion
Tytułowy związek (1,2 g, 83%) otrzymano z 4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (1,1 g, 3,5 mmoli) (otrzymanego z wytwarzania 4) i tiazolidyno-2,4-dionu (410 mg, 3,5 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 209°C.
1H NMR (CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,55-4,22 (m, 4H), 2,95 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,85-1,60 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,10 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5
5-[4-[2-[2-benzylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (1,70 g, 66%) otrzymano z 4-[2-[2-benzylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (2,0 g, 5,74 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 5) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,74 g, 6,4 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 223°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 7,74 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,40-7,10 (m, 5H), 6,95 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,35-4,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
P r z y k ł a d 6
5-[4-[2-[2,5-dietylo-4-metylo-6-oso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (881 mg, 92%) otrzymano z 4-[2-[2,5-dietylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (730 mg, 2,32 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 6) i tiazolidyno-2,4-dionu (451 mg, 2,55 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 252-254°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,08 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,69 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 4,50-4,20 (m, 4H), 2,93 (q, J = 7,43 Hz, 2H), 2,50 (q, J = 7,43 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,43 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,43 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 7
5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (2,2 g, 88%) otrzymano z 4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (2,09 g, 6,0 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 7) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,702 g, 6,0 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 234°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,58 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,22-8,05 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,66-7,38 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,48-4,20 (m, 4H), 3,06 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 8
5-[4-[2-[4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (1,91 g, 84%) otrzymano z 4-[2-[4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]-benzaldehydu (1,7 g, 5,78 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 9) i tiazolidyno-2,4-dionu (678 mg, 5,79 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 7. Temperatura topnienia 242-244°C.
PL 192 664 B1 1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,56 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,72-7,50 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,40 (s, 4H).
P r z y k ł a d 9
5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (4,28 g, 93%) otrzymano z 4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydo-3-chinazolinylo]-etoksy]benzaldehydu (3,4 g, 11,04 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 10) i tiazolidyno-2,4-dionu (1,6 g, 13,8 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 278°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,58 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89-7,44 (m, 6H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,58-4,42 (m, 2H), 4,42-4,25 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
P r z y k ł a d 10
5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (0,42 g, 92%) otrzymano z 4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]-etoksy]benzaldehydu (035 g, 1,08 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 11) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,16 g, 1,4 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 257°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,58 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82-7,44 (m, 6H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,47-4,40 (m, 2H), 4,40-4,30 (m, 2H), 3,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 11
5-[4-[2-8-aza-2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (0,25 g, 68%) otrzymano z 4-[2-[8-aza-2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]benzaldehydu (0,28 g, 0,9 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 12) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,106 g, 0,9 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 276°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 9,00-8,90 (m, 1H), 8,51 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,50-4,38 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 12
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (11,1 g, 96%) otrzymano z 4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]-metoksy]benzaldehydu (9,0 g, 30,61 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 13) i tiazolidyno-2,4-dionu (3,6 g, 30,61 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 280°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,38 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,19 *d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,82-7,60 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60-7,48 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
P r z y k ł a d 13
5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (3,3 g, 83%) otrzymano z 4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]benzaldehydu (3,0 g, 9,74 mmoli) (uzyskanego w przygotowaniu 14) i tiazolidyno-2,4-dionu (1,14 g, 9,74 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 260-261°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,58 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,18 (d, J=7,88 Hz, 1H), 7,92-7,74 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74-7,54 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,72 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,72 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,14 (q, J=6,84 Hz, 2H), 1,34 (t, J=6,84 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 14
5-[4-[[1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (310 mg, 79%) otrzymano z 4-[[1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]benzaldehydu (294 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 15) i tiazolidyno-2,4-dionu (117 mg, 1,0 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,09 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 8,00-7,04 (m, 4H), 7,58 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 15
5-[3-metoksy-4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (235 mg, 90%) otrzymano z 3-metoksy-4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolinylo]metoksy]benzaldehydu (200 mg, 0,62 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 16) i tiazolidyno-2,4-dionu (79 mg, 0,68 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 244-246°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,25 (bs, 1H, D2O wymienne) 8,02 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,82-7,60 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 7,38-7,03 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
P r z y k ł a d 16
5-[4-[2-[4-acetyloamino-2-okso-1,2-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno2,4-dion:
Tytułowy związek (1,8 g, 81%) otrzymano z 4-[2-[4-acetyloamino-2-okso-1,2-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (1,7 g, 5,65 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 8) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,661 g, 5,65 mmoli) w podobnej procedurze jak opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 274°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,56 (bs, 1H, D2O wymienne), 10,85 (s, 1H, D2O wymienne), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 4,40-4,05 (m, 4H), 2,08 (S, 3H).
P r z y k ł a d 17
5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Roztwór 5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]-tiazolidyno-2,4-dionu (5,0 g, 12,46 mmoli) otrzymanego w przykładzie 1 w 1,4-dioksanie (75 ml) redukowano wodorem w obecności 10% palladu na węglu drzewnym (12,0 g) pod ciśnieniem 60 psi przez 40 h. Mieszaninę filtrowano przez złoże celitu. Filtrat odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (2:1 EtOAc/eter naftowy jako eluent), a następnie krystalizowano (CH2Cl2) uzyskując tytułowy związek (4,6 g, 92%) o temperaturze topnienia 144-146°C.
PL 192 664 B1 1H NMR (CDCl3): δ 8,25 (bs, 1H, D2O wymienne) 7,12 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 7,48 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,47 (dd, J = 9,36, 4,06 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 14,11, 4,06 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,11 9,36 Hz, 1H), 2,92 (t, J= 7,63 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,90-1,00 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,65H[z, 3H).
P r z y k ł a d 18
5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]metylotiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (850 mg, 85% otrzymano z 5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymiynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-24-dionu (1,0 g) (otrzymanego w przykładzie 2) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 17. Temperatura topnienia 170°C.
1H MR (CDCl3): δ 8,15 (bs, 1H, D2) wymienne), 7,14 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,30, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,50 (dd, J = 9,13, 3,73 Hz, 1H), 4,48-4,20 (m, 4H), 3,41 (dd, J = 14,12, 3,73 z, 1H), 3,13 (dd, J = 14,12, 9,13 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
P r z y k ł a d 19
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-2,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-1,4-dion:
Metoda A
Tytułowy związek (820 g, 82%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (1,0 g, 2,6 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 3) w podobnej procedurze do opisanej w przykł adzie 17.
Metoda B
Do mieszanego roztworu 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksyfenylometylo]-2-iminotiazolidyn-4-onu (1,93 g, 5,0 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 26) w etanolu (15 ml) dodano 2N HCl (10 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Warstwę wodną neutralizowano nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i ekstrahowano EtOAc (3 x 20 ml). Połączone warstwy wodne przemywano solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano do uzyskania tytułowego związku (1,63 g, 84%), który krystalizowano z mieszaniny CH2Cl2-pet, eter etylowy, temperatura topnienia 148°C. Tytułowy związek po krystalizacji z MeOH dostarczył innej odmiany polimorficznej. Temperatura topnienia 155°C.
1H NMR (CDCl3): δ 8,65 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,12 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,48 (dd, J = 9,27, 3,83 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 14,11, 3,83 Hz, 1H), 3,11 (dd, J - 14,11, 9,27 Hz, 1H), 2,99 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 20
5-[4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyo]tiazolidyno-2,4-dion:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (780 mg, 78%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]metyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (1,0 g) (otrzymanego z przykładu 4) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 17. Temperatura topnienia 150-152°C.
1H NMR (CDCl3): δ 9,53 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,13 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,45 (dd, J = 9,22, 3,83 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 14,12 Hz, 3,83 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,12, 9,22 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,58-1,32 (m, 2H), 0,998 (t, J = 7,38 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 21
5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (300 mg, 50%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (600 mg, 1,38 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 7) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 17. Temperatura topnienia 178°C.
1H NMR (CDCl3): δ 8,20-7,95 (m, 2H), 7,55-7,35 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,40-4,20 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 14,1, 3,65 Hz, 1H), 3,09 (dd i q overlap, 3H), 1,46 (t, J = 7,30 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 22
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Metoda A
Tytułowy związek (750 mg, 75%) otrzymano z 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylo]tiazolidyno-2,4-dionu (1,0 g) (otrzymanego w przykładzie 12) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 17.
Metoda B
Do mieszanego roztworu kwasu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazoli-dyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (1,9 g, 6,75 mmoli) otrzymanego w przygotowaniu 38 w dichlorometanie (15 ml) dodano trietyloaminę (1,876 ml, 1,36 g, 13,48 mmoli), a następnie chlorek piwaloilu (0,913 ml, 899 mg, 5,46 mmoli) w 0°C i mieszanie kontynuowano przez 1 h w 0°C. Powyższą mieszaninę dodano do roztworu 2-amino-N-metylobenzamidu (920 mg, 6,13 mmoli) w kwasie octowym (20 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto kwas octowy pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody (50 ml) i ekstrahowano CHCl3 (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty CHCl3 przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono do uzyskania tytułowego związku (2,16 g, 81%) o temperaturze topnienia 190°C.
Metoda C
Do mieszanego roztworu kwasu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (33 g, 0,117 mola) w dichlorometanie (300 mL) dodano trietyloaminę (35,4 mL, 0,254 mola), a następnie chlorek piwaloilu (17,3 mL, 0,127 mola) w 0°C i mieszano przez 1 h w 0°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu 2-amino-N-metylobenzamidu (16 g, 0,106 mola) w mieszaninie kwasu octowego
PL 192 664 B1 (300 ml) i ksylenu (300 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperaturze pokojowej i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano do uzyskania tytułowego związku (35,5 g, 85%).
Metoda D
Do mieszanego roztworu kwasu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (1,9 g, 6,75 mmoli) w dichlorometanie (15 mL) dodano trietyloaminę (1,876 ml, 1,36 g, 13,48 mmoli), a następnie chlorek piwaloilu (0,913 mL, 899 mg, 5,46 mmoli) w temperaturze 0°C i mieszanie kontynuowano przez 1 h w 0°C. Powyższą mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu 2-amino-N-metylobenzamidu (920 mg, 6,13 mmoli) w ksylenie (20 ml) zawierającym pTsOHH2O (646 mg, 3,4 mmoli) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperaturze pokojowej i usunięto ksylen pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (50 ml) i ekstrahowano za pomocą CHCl3 (3 x 25 mL). Po łączone CHCl3 ekstrakty przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2CO4 i zatężano do uzyskania tytułowego związku (1,79 g, 56%).
Metoda E
Do mieszanego roztworu kwasu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (1,0 g, 3,56 mli) w ksylenie (10 mL) dodano chlorek tionylu (1,6 mL), 2,12 g, 17,8 mmoli) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 25°C i nadmiar chlorku usunięto, po czym dodano do roztworu 2-amino-N-metylobenzamidu (534 mg, 3,56 mmoli) w mieszaninie kwasu octowego (10 ml) i ksylenie (5 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (20 ml) i ekstrahowano CHCl3 (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty CHCl3 przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano do uzyskania tytułowego związku (750 mg, 54%).
Metoda F
5-[[4-[N-metylobenzamid-2-yl]aminokarbonylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion (1,0 g) (otrzymany w przygotowaniu 39) ogrzewano w temperaturze 180°C przez 8 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc (3 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono.
Metoda G
Tytułowy związek (345 mg, 34%) otrzymano z 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (1,0 g) (otrzymanego w przykładzie 12) w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 37, metoda B.
Odmiany polimorficzne
Odmiana I
5-[4-[[3-[metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion (10 g) otrzymany którąkolwiek powyższą metodą rozpuszczono w dioksanie (200 mL) ogrzewając do temperatury 60°C. Roztwór zatężano do 30-50 ml, do których dodano metanol i mieszano przez 15-30 minut. Wytrącony biały osad odfiltrowano i suszono do uzyskania odmiany I, która ma endotermę DSC w temperaturze 198°C.
Odmiana II
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion (10 g) otrzymany którakolwiek metoda rozpuszczono w acetonie (300 ml). Roztwór zatężano do 30-50 ml i dodano metanol. Po mieszaniu przez 15-30 minut wytracony biały osad odfiltrowano i suszono do uzyskania odmiany II, która ma DSC endotermę w temperaturze 180°C.
1H NMR (CDCl3): δ 8,70 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,31 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,88-7,68 (m, 2H), 7,60-7,45 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,50 (dd, J = 9,22, 3,90 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,11, 3,90 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,11, 9,22 Hz, 1H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 23
5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Metoda A
Tytułowy związek (1,186 g, 58%) otrzymano z 5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]-metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (2,035 g, 5,0 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 13) w podobnej procedurze opisanej w przykł adzie 17.
Metoda B
Tytułowy związek (278 mg, 68%) otrzymany z kwasu 4-[[2,4-2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (281 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 38) i 2-amino-N-metylobenzamidu (164 mg, 1,0 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 22 w metodzie B. Temperatura topnienia = 218°C.
1H NMR (CDCl3): δ 9.20 (bs, 1H, D2O wymienne) 8,30 (d, J = 7,84 Hz, 1H, 7,87-7,64 (m, 2H), 7,60-7,48 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,51 (dd, J = 9,30, 3,9533 Hz, 1H), 3,94 (1, J = 6,92 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 14,12, 3,95 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 14,2, 9,30 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 6,92 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 24
5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (173 mg, 82%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]-2-iminotiazolidyn-4-onu (211 mg, 0,5 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 27) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 19 (metoda B). Temperatura topnienia 178-180°C.
1H NMR (CDCl3): δ 8,24 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,46 (dd, J = 9,22, 3,83 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 14,35, 3,83 Hz, 1H), 3,20-2,90 (m, 3H), 1,43 (t, J = 7,48 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 25
2-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]-1,2,4-oksadi-azolidyno-3,5-dion:
PL 192 664 B1
Metoda A
Do mieszanego roztworu N-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]-benzylo]-N-hydroksymocznika (346 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 19) w wodzie (2 ml) dodano 1N NaOH (3 ml), a następnie chloromrówczan etylu (191 μΙ, 217 mg, 2,0 mmoli) i mieszano przez 1 h w temperaturze 30°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, zakwaszono do pH
3,0 i ekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano do uzyskania tytułowego związku (283 mg, 76%).
Metoda B
Do zimnego roztworu (-5°C) 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]-benzylohydroksyloaminy (304 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 18 w bezwodnym THF (4,0 ml) dodano kroplami N-(chlorokarbonylo)izocyjanian (88 μ^ 116 mg, 1,1 mmoli). Całość mieszano przez 30 minut i wylano do 2N HCl, po czym ekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemywano solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono do uzyskania tytułowego związku (264 mg, 71%).
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12.40 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,25 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,40-4,25 (m, 2H), 4,25-4,12 (m, 2H), 2,91 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 26
5-[[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihdro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]oksazolidyno-2,4-dion:
Do mieszanego roztworu 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]fenylometyleno]-2-tio-1,3-oksazolidyn-4-onu (100 mg, 0,259 mmoli, (otrzymanego w przygotowaniu 30 w bezwodnym DMF (2 ml) dodano kwas 3-chloronadbenzoesowy (179 mg, 0,68 mmoli) w 0°C i mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C do 10°C, po czym w temperaturze 30°C przez 5 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (10 ml), przemyto wodą (5 ml), a następnie solanka (5 ml); suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową uzyskując tytułowy związek (72 mg, 75%).
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8, 72 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,50-4,38 (m, 2H), 4,38-4,00 (m, 2H), 3,12 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 27
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]oksazolidyno-2,4-dion:
Metoda A
Roztwór 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-okso-1,6-dlhydro-1-pirydynylo]etoksy]fenylo]metyleno]oksazolidyno-2,4-dlonu (100 g) (otrzymanego w przykładzie 26) w 1,4-dioksanie (10 ml) redukowano wodorem w obecności 10% palladu na węglu drzewnym (20 mg) pod ciśnieniem 50 psi przez 24 h. Mieszaninę filtrowano przez złoże celitu. Filtrat odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, oczysz48
PL 192 664 B1 czano na kolumnie chromatograficznej (2:1 EtOAc/eter naftowy jako eluent) uzyskując tytułowy związek (90 mg, 90%).
Metoda B
Roztwór 3-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]-2-hydroksy propanonu (93 mg, 0,4 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 29), mocznika (30 mg, 0,5 mmoli) i metanolami sodu (22 mg, 0,4 mmoli) w mieszaninie metanolu (0,5 ml) i etanolu (2,0 ml) mieszano przez 2 h w temperaturze 30°C, a potem w temperaturze wrzenia przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono 2N HCl do pH 4 i ekstrahowano octanem etylu (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (5 ml), solanką (5 mL), suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano uzyskując tytułowy związek (35 mg, 38%).
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 7,14 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,95 (t, J = 4,82 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,94 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 4,94 Hz, 2H), 3-38-3,00 (m, 2H), 3,00 (q, J = 7,42 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,42 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 28
Sól sodowa 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu:
Do mieszanej zawiesiny 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (21,0 g, 53,2 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 22) w metanolu (200 ml) dodano roztwór metanolanu (11,45 g, 212 mmoli) w metanolu (925 ml) kroplami w temperaturze 30°C. W trakcie tego czasu zawiesina powoli rozpuszcza się i wytrąca się biały osad, który miesza się następną godzinę. Osad odfiltrowano i przemyto metanolem (20 ml) i suszono uzyskując tytułowy związek (20,6 g, 93%). Temperatura topnienia 235°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (d, J = 7, 47 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,09 (dd, J = 10,34, 3,36 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 13,82, 3,36 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,82, 10,34 Hz, 1H).
Odmiany polimorficzne
Reakcje prowadzono w różnych rozpuszczalnikach stosując różne równoważniki zasad i różne ilości rozpuszczalników.
W zależ noś ci od zastosowanych warunków zaobserwowano róż ne odmiany polimorficzne, które pokazano w poniższej tabeli.
Warunki | |||||
Nr | Odmiany | Wolny | Rozpuszczalnik | Równoważnik | DSC |
próby | polimorficzne | kwas | ml | NaOMe | endoterma |
1 | Postać I | 1 g | Izopropanol 10 ml | 1,5 | 280°C |
2 | Postać II | 1 g | Metanol 15 ml | 2,0 | 276°C |
3 | Postać III | 1 g | Metanol 10 ml | 2,0 | 272°C |
4 | Postać IV | 1 g | Eter 5 ml | 1,5 | 263°C |
5 | Postać V | 1 g | Etanol 10 ml | 1,1 | 185°C |
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 29
5-[4-[2-[2,5,6-trimetylo-4-okso-3,4-dihydrotieno-[2,3-d]-pirymidyn-3-ylo]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (550 mg, 85%) otrzymano z 4-[2-[2,5,6-trimetylo-4-oksottieno-3-pirymidynylo]-etoksy]benzaldehydu (500 mg, 1,46 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 31) i tiazolidyino-2,4-dionu (257 mg, 2,2 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 280°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,52 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 4-50-4,20 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
P r z y k ł a d 30
Sól sodowa 5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazo-
Tytułowy związek (385 mg, 90%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (otrzymanego z przykładu 9) (407 mg, 1,0 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykł adzie 28. Temperatura topnienia 280°C (rozkł ad).
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,40-4,25 (m, 2H), 2,75 (s, 3H).
P r z y k ł a d 31
Sól sodowa 5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidy-no-2,4-dionu:
Tytułowy związek (405 mg, 91%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (otrzymanego w przykładzie 10) (421 mg, 1,0 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykł adzie 28. Temperatura topnienia 250°C (rozkł ad).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,60-4,45 (m, 2H), 4,45-4,32 (m, 2H), 3,10 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 32
Sól sodowa 5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]-tiazolidyno-2, 4-dionu:
Tytułowy związek (460 mg, 88,5%) otrzymano z 5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-oso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (otrzymanego w przykładzie 17) (560 mg, 1,21 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 28. Temperatura topnienia 230°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,09 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,38-4,25 (m, 2H), 4,25-4,10 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 10,47, 3,42 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 13,69, 10,47 Hz, 1H), 2,5 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,62 (dd, J = 13,69, 3,42 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,71 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 33
Sól sodowa 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]-tiazolidyno-2,4-dionu:
Tytułowy związek (0,6 g, 94,6%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (0,6 g, 1,55 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 19) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 28. Temperatura topnienia 25S-260°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,10 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,32 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 9,6, 3,4 Hzm 1H), 3,4-3,25 (dd, J = 13,6, 9,62 Hz, 1H), 2,91 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,59 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 34
5-[4-[2-[2-etylo-4-trifluorometylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy zwitek (550 mg) otrzymano z [4-[2-[2-etylo-4-trifluorometylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy] benzaldehydu (700 mg, 2,05 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 36) i tiazolidyno-2,4-dionu (240 mg, 2,05 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia > 250°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 7,70 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,69,(s, 1H), 4,50 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 35
5-[4-[2-[2-etylo-4-trifluororuetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (0,3 g, 66%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-etylo-4-trifluorometylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (0,45 g, 1,025 moli) otrzymanego w przykładzie 34 w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 17. Temperatura topnienia 135°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,11 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,52-4,38 (m, 1H), 4,46 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 4,28 (t J = 4,68 Hz, 2H), 3,5 (dd, J = 14,21, 3,83 Hz, 1H), 3,20-2,98 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,33 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 36
5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (1,6 g, 89%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]-2-iminotiazolidyn-4-onu (1,8 g, 4,4 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 35), w podobnej procedurze do opisanej w przykł adzie 19 (metoda B), 242-244°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11,98 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,11 (d, J = 7,50, 1H), 7,80 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 9,03, 4,20 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 3,28 (dd, J = 14,12, 4,20 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 14,12, 9,03 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
P r z y k ł a d 37
Sól sodowa 5[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu:
Tytułowy związek (348 mg, 81%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (409 mg, 1 mmol) otrzymanego w przykładzie 36 w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 28. Temperatura topnienia 317°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,11 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,79 (t, J = Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 5,40 Hz, 2H), (dd, J = 10,43, 3,42 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 13,8, 3,42 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,8, 10,43 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 38
Sól sodowa 5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu:
Tytułowy związek (700 mg, 68%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (978 mg, 2,3 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 24) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 28. Temperatura topnienia 280°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (d, J = 7,889 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,89 Hz, 1H, 7,11 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,83 (d, J = S,40 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 10,39, 3,12 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 10,39, 3-12 Hz, 1H), 3,06 (q, J = 7,15 Hz, 2H, 2,64 (dd, J = 13,82, 10,39 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,15 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 39
5-[4-[[6,7-dimetoksy-3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazoinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (1,0 g, 44%) otrzymano z kwasu 4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyno-5-ylo]metylo]-fenoksy]octowego (1,05 g, 5,0 mmoli), 2-amino-N-metylobenzamidu (1,5 g, 5,34 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 22, metoda B. Temperatura topnienia 252°C.
1H NMR(CDCl3): δ 7,61 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,5 (dd, J = 10,20, 3,30 Hz, 1H), 4,0 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,3, 3,30 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 14,3, 10,20 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 40
Sól sodowa 5-[4-[[6,7-dimetoksy-3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu:
Tytułowy związek (140 mg, 64%) otrzymano z 5-[4-[[6,7-dimetoksy-3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (210 mg, 0,46 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 39) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 28. Temperatura topnienia 275°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,46 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 10,50, 3,50 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 13,70 Hz, 3,50 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 13,7, 10,0 Hz, 1H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 41
Sól potasowa 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]detoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu:
Do mieszanego roztworu 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (10,0 g, 25,3 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 22) w metanolu (100 ml) dodano roztwór tBuOK (3,40 g, 30,3 mmoli) w metanolu (50 ml) kroplami w temperaturze 30°C. W tym czasie zawiesina powoli rozpuszcza się i wytraca biały osad, który miesza się dalszą godzinę. Osad odfiltrowano i przemyto metanolem (20 ml) i suszono otrzymując tytułowy związek (9,8 g, 90%). Temperatura topnienia 302°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,17 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 10,47, 3,56 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 13,70, 3,56 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 13,70, 10,47 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 42
Sól wapniowa 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]detoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu:
Mieszaninę 5-[4-[[3-[metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chi-nazolinylojmetoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (1,0 g, 2,53 moli) (otrzymanego w przykładzie 22) i Ca(OH)2 (94 mg, 1,27 mmoli) w metanolu (40 ml) zanurzono w podgrzanej łaźni olejowej o temperaturze 100°C i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a całkowicie usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40-50°C. Uzyskany piankowy osad zmieszano z eterem. Otrzymany biały krystaliczny związek odfiltrowano i przemyto eterem (5-10 ml) i suszono uzyskując tytułowy związek (1,025 g, 94%). Temperatura topnienia 225°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (d, J = 789 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,56 (t, j = 7,89 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 10,38, 3,23 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 13,70, 3,23 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,7, 10,38 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 43
Sól sodowa 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]detoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu:
Tytułowy związek (1,89 g, 90%) otrzymano z 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (2,0 g, 5,09 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 12) w podobnej procedurze do opisanej w przykł adzie 28. Temperatura topnienia 299°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,18 (d, J = 7,889 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
PL 192 664 B1
Mutacje w koloniach zwierząt laboratoryjnych i różne wrażliwości na reżim dietetyczny przyczyniają się do rozwoju modeli zwierząt z cukrzycą insulino-niezależną związaną z otyłością oraz możliwą opornością insulinową. Modele genetyczne, jak db/db i ob/ob (patrz Diabetes (1982) 31(1): 1-6) u myszy i fa/fa oraz „zucker u szczurów wykorzystywane są przez róż ne laboratoria w celu zrozumienia patofizjologii choroby i testowania skuteczności nowych związków przeciwcukrzycowych (Diabetes (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994) 46: 1-57). Zwierzęta homozygotyczne C57 BL/KsJ-db/db myszy eksploatowane przez Jackson Laboratory są otyłe, hiperglikemiczne, hiperinsulinemiczne i oporne insulinowo (J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967), podczas gdy heterozygotyczne są szczupłe i normoglikemiczne. W modelu db/db myszy progresywnie rozwija się insulinopemia z wiekiem, środek zwykle obserwowany w późniejszym stadium cukrzycy ludzkiej typu II, gdy poziomy cukru we krwi są kontrolowane niewystarczająco. Stan trzustki i jej przebieg zmienia się zgodnie z modelami. Ponieważ ten model podobny jest do typu II cukrzycy, związki według obecnego wynalazku testowano na aktywność obniżania poziomu cukru i triglicerydów we krwi.
Związki według wynalazku wykazywały aktywność obniżającą cukier i triglicerydy we krwi poprzez poprawienie oporności insulinowej. Zademonstrowano to za pośrednictwem doświadczeń in vivo.
W doś wiadczeniu zastosowano mę skie osobniki myszy C57BL/KsJ-db/db w wieku 8-14 tygodni życia o masie ciała rzędu 25-60 g, otrzymane z Jackson Laboratory USA. Myszy miały standardowe pożywienie (National Institute of Nutrition, Hyderbad, India) i zakwaszoną wodę, do syta. W badaniu były stosowane zwierzęta mające poziom cukru we krwi wyższy niż 300 mg/dl. Każda grupa liczyła 4 zwierzęta.
Mierzono losowe poziomy cukru i triglicerydów we krwi poprzez zebranie krwi (100 μΐ) przez jamę oczodołową, stosując kapilarę heparynizującą w rurkach zawierających EDTA, które wirowano w celu uzyskania plazmy. Poziom gluokzy i triglicerydów mierzono spektrometrycznie za pośrednictwem enzymu oksydazy glukozowej i glicerol-3-PO4 oksydazy/peroksydazy (Dr Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India). Szóstego dnia pobrano próbki krwi po 1 godzinie od podania testowanych związków w celu oceny biologicznej aktywności.
Testowane związki zawieszono w 0,25% karboksymetylocelulozie i podano testowanej grupie przez zgłębnik w dawce 10 mg do 100 mg/kg doustnie dziennie przez 6 dni. Grupa kontrolna otrzymywała vehiculum (dawka 10 ml/kg). Jako lek standardowy stosowany był Troglitazon (100 mg/kg dawka dzienna), który wykazał 28% redukcji w losowym poziomie cukru we krwi szóstego dnia.
Obniżenie poziomu cukru i triglicerydów we krwi testowanego związku obliczano zgodnie ze wzorem:
aktywność obniżająca cukier / triglicerydy we krwi (%) = 1
DT/DC tc/zc x 100
ZC = wartość w dniu zero kontrolnej grupy
DC = wartość w dniu zero grupy poddanej leczeniu
TC = wartość grupy kontrolnej w dniu testu
DT = wartość grupy poddanej leczeniu w dniu testu
W powyższym badaniu nie zaobserwowano żadnych niepomyślnych efektów dla żadnego z wymienionych związków według wynalazku. Związki według wynalazku wykazują także aktywność obniżającą cholesterol w doświadczalnym zastosowaniu u zwierząt.
Związek | Dawka mg/kg/dzień | Dni leczenia | Maksymalna redukcja poziomu glukozy we krwi (%) | Obniżenie triglicerydów (%) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
Przykład 3 | 100 | 6 | 67 | 12 |
Przykład 6 | 100 | 6 | 41 | 31 |
Przykład 7 | 100 | 6 | 66 | 35 |
Przykład 9 | 30 | 6 | 46 | 35 |
Przykład 12 | 100 | 6 | 71 | 57 |
Przykład 13 | 100 | 6 | 52 | 57 |
PL 192 664 B1 ciąg dalszy tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
Przykład 17 | 30 | 6 | 65 | 45 |
Przykład 19 | 30 | 6 | 73 | 70 |
Przykład 21 | 30 | 6 | 64 | 76 |
Przykład 22 | 30 | 6 | 55 | 41 |
Przykład 24 | 10 | 6 | 63 | 17 |
Przykład 11 | 30 | 6 | 32 | 42 |
Przykład 28 | 10 | 6 | 63 | 57 |
Wyniki doświadczeń na myszach sugerują, że nowe związki według obecnego wynalazku posiadają także użyteczność terapeutyczną w działaniu profilaktycznym lub leczniczym w otyłości, zaburzeniach sercowo-naczyniowych, jak hipertensja, hiperlipidemia i innych chorobach; jak wynika z literatury, te choroby są ze sobą powiązane.
Claims (29)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne azolidynodionu o wzorze ogólnym (I):oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie jeden z X, Y lub Z oznacza C=O, jeden z pozostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z, lub na atomie azotu i są takie same lub różne i oznaczają grupę C1-C4-alkilową, fenylową, fenylometylową, okso, acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami, do których są przyłączone tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwiema grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwiema grupami metylowymi; Ar oznacza grupę fenylową lub metoksyfenylową; R4 oznacza wodór albo tworzy wiązanie z sąsiednią grupą A; A-B oznacza S-C, O-N, O-C; i n oznacza liczbę 1 lub 2.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza C=O, a Y i Z wybrane są spośród =C i C=C.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Y oznacza C=O, a X i Z wybrane są spośród =C i C=C.
- 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z oznacza C=O, a X i Y są wybrane spośród =C i C=C.
- 5. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I):gdzie jeden z X, Y lub Z oznaczają C=O, jeden z pozostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z, lub na atomie azotu i są takiePL 192 664 B1 same lub różne i oznaczają grupę C1-C4-alkilową, fenylową, fenylometylową, okso, acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami, do których są one przyłączone tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwiema grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwiema grupami metylowymi; Ar oznacza fenyl lub metoksyfenyl; R4 oznacza wodór albo tworzy wiązanie z sąsiednią grupą A; A-B oznacza S-C, O-N, O-C; zaś n oznacza liczbę 1 lub 2, znamienny tym, ż e:(a) prowadzi się reakcję związku o wzorze (IV):gdzie X, Y, Z, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie i atom wodoru jest przyłączony do jednego z atomów azotu pierścienia, ze związkiem o wzorze L1-(CH2)n-O-Ar-G (V), gdzie Ar i n mają wyżej podane znaczenie, a L1 oznacza atom fluorowca lub grupę odchodzącą i G oznacza grupę CHO, z uzyskaniem związku o wzorze (III):gdzie G oznacza grupę -CHO i X, Y, Z, R1, R2, R3, n i Ar mają wyżej podane znaczenie;(b) związek o wzorze ogólnym (III) otrzymany w powyższym etapie (a) poddaje się reakcji z tiazolidyno-2,4-dionem lub oksazolidyno-2,4-dionem uzyskując związek o wzorze (X):gdzie R1, R2, R3, X, Y, Z n, i Ar mają wyżej podane znaczenie, a B oznacza atom tlenu i usuwa się wodę wytworzoną w czasie reakcji; oraz (c) związek o wzorze (X) otrzymany w etapie (b) poddaje się redukcji z uzyskaniem związku o wzorze (XI):w którym R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar mają wyż ej podane znaczenie, a B oznacza atom siarki lub tlenu.PL 192 664 B1
- 6. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I):oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie jeden z X, Y lub Z oznaczają C=O, jeden z pozostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z, lub na atomie azotu i są takie same lub różne i oznaczają C1-C4-alkil, fenyl, fenylometyl, grupę okso, grupę acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami do których są one przyłączone, tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwoma grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwoma grupami metylowymi; Ar oznacza fenyl lub metoksyfenyl; R4 oznacza wodór albo tworzy wiązanie z sąsiednią grupą A; A-B oznacza S-C, O-N, O-C; i n oznacza liczbę 1 lub 2, znamienny tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze (XVII):gdzie R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, X oznacza C=O lub C=S i Y oznacza C=C; lub R2 i R3 razem z Y tworzą cykliczne struktury jak określone wyżej, gdzie X oznacza C=O lub C=S, Y oznacza C=C i R1 ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze (XVIII):gdzie Ar, R4, A, B i n mają wyżej podane znaczenie, D oznacza -CN lub -C(OR7)3, gdzie R7 oznacza (C1-C4) alkil; lub -C(=O)-R8, gdzie R8 jest wybrany z -OH, Cl, Br, J, -NH2, -NHR lub gdzie R oznacza alkil; lub R8 może oznaczać O-(C=O)-R9, gdzie R9 oznacza prosty lub rozgałęziony (C1-C5)-alkil; ib) w razie potrzeby przekształca się związek o wzorze (I) w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że związek o wzorze (I):tworzy się poprzez pośrednie utworzenie związku o wzorze (XIX):w którym X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R4, A i B są jak określone w zastrz. 6.PL 192 664 B1
- 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze ogólnym (XIX):gdzie X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R4, A i B są jak określone w zastrz. 6, poddaje się cyklizowaniu z utworzeniem związku o wzorze (I).
- 9. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym A oznacza CH i B oznacza atom tlenu 123 lub siarki, a X, Y, Z, R1, R2, R3, Ar i n są jak określone dla zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze (XLV):123 gdzie R1, R2, R3 X, Y, Z, n, i Ar mają podane wyżej znaczenie, J oznacza atom fluorowca lub grupę hydroksy i R oznacza alkil z mocznikiem, gdy J jest grupą hydroksy i z tiomocznikiem, gdy J jest atomem fluorowca i traktuje się kwasem.
- 10. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I):oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie jeden z X, Y lub Z oznaczają C=O, jeden z po1 2 3 zostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z, lub na atomie azotu i są takie same lub różne i oznaczają C1-C4-alkil, fenyl, fenylometyl, grupę okso, grupę acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami do których są one przyłączone, tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwoma grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwoma grupami metylowymi; Ar oznacza fenyl lub metoksyfenyl; R4 oznacza wodór albo tworzy wiązanie z sąsiednią grupą A; A-B oznacza S-C, O-N, O-C; i n oznacza liczbę 1 lub 2, znamienny tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze (III):gdzie G oznacza grupę CHO, a inne symbole mają wyżej podane znaczenie z chlorowodorkiem hydroksyloaminy, a następnie poddaje się redukcji borowodorkiem metalu alkalicznego uzyskując związek o wzorze (XVI):PL 192 664 B1R’\ hL X ZX -/ (CH2)n—O—Ar—CK2—ΝΗΟΗ (XVI)R2 γ-\-Ν gdzie wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie; i (b) uzyskany związek o wzorze (XVI) poddaje się reakcji z izocyjanianem fluorowcokarbonylu lub izocyjanianem alkoksykarbonylu, lub z izocyjanianem potasu, a następnie traktuje się środkiem 123 karbonylującym z uzyskaniem związku o wzorze ogólnym (I) gdzie R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar mają wyżej podane znaczenie i A oznacza atom azotu, a B oznacza atom tlenu.
- 11. Sposób według zastrz. 6 wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I), gdzie X oznacza C=O, Y oznacza C=C, Z oznacza =C, n oznacza liczbę 1, R1 oznacza metyl, B oznacza atom siarki, R2 i R3 razem z Y tworzą pierścień fenylu i reprezentowanego wzorem (XX):który obejmujea) redukowanie związku o wzorze (XXI):gdzie R10 oznacza alkil z zastosowaniem konwencjonalnych warunków redukcji i z uzyskaniem związku o wzorze (XXII):gdzie R10 ma wyżej podane znaczenie;(b) hydrolizowanie związku o wzorze (XXII) z zastosowaniem zwykłych warunków i z uzyskaniem związku o wzorze (XXIII):(c) poddanie reakcji związku o wzorze (XXIII) z chlorkiem kwasowym lub środkiem fluorowcującym uzyskując związek o wzorze (XXIV):gdzie D oznacza COCL, COBr, lub -C(=O)-O-(C=O)-R9, gdzie R9 oznacza metyl lub t-butyl;PL 192 664 B1 (d) poddanie reakcji związku o wzorze (XXIV) ze związkiem o wzorze (XXV):z uzyskaniem związku o wzorze (XX) określonego wyżej poprzez tworzenie związku pośredniego o wzorze (XXVI):(e) przekształcenie związku o wzorze(XX) w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że związek o wzorze (XXVI):cyklizuje się z uzyskaniem związku o wzorze (XX).
- 13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje związek o wzorze (I):jak określony w którymkolwiek z zastrzeżeń 1-5 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
- 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że ma postać tabletki, kapsułki, proszku, syropu, roztworu lub zawiesiny.
- 15. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określony w zastrz. 1, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób, w których oporność insulinowa jest głównym mechanizmem patofizjologicznym, takich jak cukrzyca typu II, osłabiona tolerancja glukozy, dyslipidemia, hipertensja, choroba wieńcowa, choroby sercowo-naczyniowe, miażdżyca, oporność insulinowa związana z otyłością i łuszczycą, powikłania cukrzycowe, zespół Steina i Loventhala (PCOS), choroby nerek, nefropatia cukrzycowa, zapalenie kłębków nerkowych, stwardnienie kłębków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowa marskość nerek, stadium końcowe chorób nerek, mikrobiałkomocz lub zaburzenia żywieniowe.
- 16. Związek pośredni o wzorze (III):PL 192 664 B1 w którym G oznacza grupę -CHO, -NH2, =N-OH, -CH2NHOH, -CH2N-(OH)CONH2 lub -CH2CH (Br)-COOEt; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie jeden z X, Y lub Z oznaczają C=O, jeden z pozostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z, lub na atomie azotu i są takie same lub różne i oznaczają C1-C4-alkil, fenyl, fenylometyl, grupę okso, grupę acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami, do których są one przyłączone tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwoma grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwoma grupami metylowymi; Ar oznacza fenyl lub metoksyfenyl; i n oznacza liczbę 1 lub 2.
- 17. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej: 5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]-etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]oksazolidyno-2,4-dion i jego sole,2-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]-1,2,4-oksadiazolidyno-3,5-dion i jego sole,5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-(4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2, 4-dion i jego sole,5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksyjfenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]-3-metoksyfenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, jego sól sodowa,5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, sól sodowa,5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, sól sodowa,5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, sól potasowa,PL 192 664 B15-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion, sól sodowa.
- 18. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion w postaci polimorficznej I mającej endotermę DSC 198°C.
- 19. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion w postaci polimorficznej II mającej endotermę DSC 180°C.
- 20. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej I mającej endotermę DSC 280°C.
- 21. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej II mającej endotermę DSC 276°C.
- 22. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej III mającej endotermę DSC 272°C.
- 23. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej IV mającej endotermę DSC 263°C.
- 24. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej V mającej endotermę DSC 185°C.
- 25. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje związek określony w zastrz. 17 i jego farmaceutycznie dopuszczalny noś nik, rozcień czalnik lub zaróbkę .
- 26. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że ma postać tabletki, kapsułki, proszku, syropu, roztworu lub zawiesiny.
- 27. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określony w którymkolwiek z zastrzeżeń 1-5, do wytwarzania leku do obniżania poziomu glukozy we krwi, trójglicerydów lub wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu.
- 28. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 17, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób w których oporność insulinowa jest głównym mechanizmem patofizjologicznym, takich jak cukrzyca typu II, osłabiona tolerancja glukozy, dyslipidemia, hipertensja, choroba wieńcowa, choroby sercowo-naczyniowe, miażdżyca, oporność insulinowa związana z otyłością i łuszczycą, powikłania cukrzycowe, zespół Steina i Loventhala (PCOS), choroby nerek, nefropatia cukrzycowa, zapalenie kłębków nerkowych, stwardnienie kłębków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowa marskość nerek, stadium końcowe chorób nerek, mikrobiałkomocz lub zaburzenia żywieniowe.
- 29. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określony w zastrz. 17, do wytwarzania leku do obniżania poziomu glukozy we krwi, trójglicerydów lub wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/777,627 US5885997A (en) | 1996-07-01 | 1996-12-31 | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
PCT/US1997/011522 WO1997041097A2 (en) | 1996-12-31 | 1997-06-30 | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL342608A1 PL342608A1 (en) | 2001-06-18 |
PL192664B1 true PL192664B1 (pl) | 2006-11-30 |
Family
ID=25110787
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL342608A PL192664B1 (pl) | 1996-12-31 | 1997-06-30 | Pochodne azolidynodionu, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i związanych z nią chorób oraz związki pośrednie |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0958296B1 (pl) |
JP (1) | JP4339402B2 (pl) |
CN (1) | CN1190434C (pl) |
AT (1) | ATE246190T1 (pl) |
DE (1) | DE69723869T2 (pl) |
DK (1) | DK0958296T3 (pl) |
ES (1) | ES2199366T3 (pl) |
HK (1) | HK1026204A1 (pl) |
HU (1) | HUP0301101A3 (pl) |
IL (2) | IL142649A (pl) |
NO (1) | NO313699B1 (pl) |
PL (1) | PL192664B1 (pl) |
PT (1) | PT958296E (pl) |
RU (1) | RU2200161C2 (pl) |
UA (1) | UA64713C2 (pl) |
WO (1) | WO1997041097A2 (pl) |
Families Citing this family (178)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU744518B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6313113B1 (en) | 1997-04-15 | 2001-11-06 | Reddy-Cheminor, Inc. | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP1124807A1 (en) * | 1997-10-27 | 2001-08-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0100072A3 (en) | 1997-10-27 | 2002-11-28 | Reddys Lab Ltd Dr | Phenoxazine, phenthiazine derivatives, their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6369067B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-04-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6440961B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6265401B1 (en) | 1997-10-27 | 2001-07-24 | Reddy-Cheminor, Inc. | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6444816B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-09-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof |
BR9812770A (pt) | 1997-10-27 | 2000-12-12 | Reddy Research Foundation | Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos |
WO1998045291A1 (en) * | 1997-12-02 | 1998-10-15 | Dr. Reddy's Research Foundation | Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypolipidemia and antihypertensive properties |
DE69828445D1 (de) * | 1998-04-23 | 2005-02-03 | Reddys Lab Ltd Dr | Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
IN187716B (pl) * | 1998-09-14 | 2002-06-15 | Reddy Research Foundation | |
CN1323300A (zh) * | 1998-10-29 | 2001-11-21 | 雷迪研究基金会 | 制备新的抗糖尿病剂的改进方法 |
US6531596B1 (en) | 1998-10-29 | 2003-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of new antidiabetic agents |
UA75569C2 (en) * | 1998-12-01 | 2006-05-15 | Reddys Lab Ltd Dr | Pharmaceutical composition of thiadiazolidinedione and method for its manufacture |
EP1194146B1 (en) * | 1999-06-18 | 2006-07-19 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
EP1634605A3 (en) | 2000-03-08 | 2006-10-11 | Novo Nordisk A/S | treatment of dyslipidemia in a patient having type 2 diabetes |
EP1939203B1 (en) * | 2000-04-25 | 2014-11-19 | ICOS Corporation | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta isoform |
US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
ATE502941T1 (de) * | 2000-04-25 | 2011-04-15 | Icos Corp | Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3- kinase delta |
AU2001260083A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
WO2001091751A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Novo Nordisk A/S | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
US6559335B2 (en) | 2000-09-22 | 2003-05-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid |
WO2002060443A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-08-08 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazolidinediones |
WO2002050027A1 (de) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
JP2004520393A (ja) * | 2001-02-05 | 2004-07-08 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | ヘテロ環化号物の薬学的に許容可能な塩 |
WO2002069994A2 (en) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Novo Nordisk A/S | Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands |
DE10142660A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
PE20021091A1 (es) | 2001-05-25 | 2003-02-04 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion |
HUP0401318A3 (en) | 2001-08-22 | 2008-03-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Combined preparations containing 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof |
DE10142668A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
DE10142665B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-05-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate |
US6884812B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
CA2458210C (en) | 2001-08-31 | 2011-09-20 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diaryl cycloalkyl derivatives, method for producing the same and the use thereof as ppar-activators |
DE10142661B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10142659A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
DE10142722A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-27 | Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt | C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7399777B2 (en) | 2001-08-31 | 2008-07-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals |
DE10142662B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-07-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10142663B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme |
DE10142667B4 (de) | 2001-08-31 | 2004-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10142666A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
EP1444219A1 (en) | 2001-10-12 | 2004-08-11 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor |
US7285557B2 (en) | 2001-10-15 | 2007-10-23 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1 |
US7220777B2 (en) | 2001-10-15 | 2007-05-22 | Smithkline Beecham P.L.C. | Lactam derivatives as antagonists for human 11cby receptors |
GB0124627D0 (en) * | 2001-10-15 | 2001-12-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
AU2002351748B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-07-09 | Novo Nordisk A/S | Amide derivatives as GK activators |
EP1623984B1 (en) | 2002-03-15 | 2011-11-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic form I of 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2yl]methoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione potassium salt |
US7078404B2 (en) | 2002-04-11 | 2006-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
US7223796B2 (en) | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
US7049341B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-05-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
US7176193B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
US7176194B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
US7671047B2 (en) | 2002-06-19 | 2010-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
WO2004002481A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Novo Nordisk A/S | Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents |
DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US7262220B2 (en) | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
EP1523475B1 (de) | 2002-07-12 | 2009-12-23 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US7141561B2 (en) | 2002-07-25 | 2006-11-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
US20040157922A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments |
US7208504B2 (en) | 2002-10-12 | 2007-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase |
DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US20040242583A1 (en) | 2003-01-20 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use |
US7179941B2 (en) | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
US7390814B2 (en) | 2003-02-13 | 2008-06-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7652007B2 (en) | 2003-02-13 | 2010-01-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
US7501440B2 (en) | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
ATE482747T1 (de) | 2003-04-11 | 2010-10-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen |
BRPI0412009A (pt) * | 2003-06-27 | 2006-08-15 | Reddy Research Foundation | composições compreendendo balaglitazona e outros compostos antidiabéticos |
US7094800B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
US7008957B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
US7094794B2 (en) | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
DE10335092B3 (de) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
EP1670815A2 (en) | 2003-09-30 | 2006-06-21 | Novo Nordisk A/S | Melanocortin receptor agonists |
SI1679074T1 (sl) | 2003-10-24 | 2011-04-29 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Terapevtsko sredstvo za keratokonjuktivno motnjo |
EP1678157A4 (en) * | 2003-10-28 | 2009-03-18 | Reddy Us Therapeutics Inc | Heterocyclic compounds and process for their preparation and use |
JP2005162735A (ja) * | 2003-10-29 | 2005-06-23 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 角結膜障害治療剤 |
US7348329B2 (en) | 2003-10-29 | 2008-03-25 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder |
JP4865565B2 (ja) | 2003-12-09 | 2012-02-01 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Glp−1アゴニストを用いた食物選択の制御 |
BRPI0506662B8 (pt) | 2004-01-06 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | compostos ativadores de glucoquinase |
US7402674B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7470706B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-12-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7498341B2 (en) | 2004-01-31 | 2009-03-03 | Sanofi Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
DE102004005172A1 (de) | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US20080113944A1 (en) | 2004-05-04 | 2008-05-15 | Novo Nordisk A/S | Novel Indole Derivatives |
US7932260B2 (en) | 2004-05-13 | 2011-04-26 | Icos Corporation | Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
EP1604988A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals |
JP2008501765A (ja) | 2004-06-11 | 2008-01-24 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Glp−1アゴニストを用いた薬剤誘発性肥満の中和 |
EP1841749A1 (en) | 2004-09-02 | 2007-10-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases |
WO2006053906A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt |
WO2006058923A1 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Novo Nordisk A/S | Heteroaromatic glucokinase activators |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
CN103110635A (zh) | 2005-07-04 | 2013-05-22 | 海波因特制药有限责任公司 | 组胺h3受体拮抗剂 |
US7884210B2 (en) | 2005-07-14 | 2011-02-08 | Novo Nordisk A/S | Ureido-thiazole glucokinase activators |
EP1910317B1 (en) | 2005-07-20 | 2013-07-03 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
WO2007039177A2 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis | Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US7863329B2 (en) | 2005-11-17 | 2011-01-04 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
PL2383271T3 (pl) | 2006-03-13 | 2013-12-31 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminochinolony jako inhibitory GSK-3 |
AU2007229492B2 (en) | 2006-03-28 | 2011-11-03 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity |
TW200815377A (en) | 2006-04-24 | 2008-04-01 | Astellas Pharma Inc | Oxadiazolidinedione compound |
EA016026B1 (ru) | 2006-05-29 | 2012-01-30 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин, его соли и сольваты и его применение в качестве антагониста н3 рецептора гистамина |
DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
BRPI0715160A2 (pt) | 2006-08-08 | 2013-06-11 | Sanofi Aventis | imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso |
WO2008059025A1 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Novel 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes |
WO2008059026A1 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes |
JP5226008B2 (ja) | 2007-01-11 | 2013-07-03 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ウレアグルコキナーゼアクチベーター |
DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
WO2008124072A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-16 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Palmerolides: methods of preparation and derivatives thereof |
US20080319221A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Bernd Junker | Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
MX2010002667A (es) | 2007-09-11 | 2010-04-01 | Activx Biosciences Inc | Cianoaminoquinolonas y tetrazoloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3. |
BRPI0816814B1 (pt) | 2007-09-12 | 2021-08-31 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd | Composto, composição farmacêutica e uso de um composto |
DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
TW200932219A (en) | 2007-10-24 | 2009-08-01 | Astellas Pharma Inc | Oxadiazolidinedione compound |
DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
CN101555214B (zh) | 2008-04-08 | 2012-07-11 | 北京嘉事联博医药科技有限公司 | 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途 |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
US9492449B2 (en) | 2008-11-13 | 2016-11-15 | Gilead Calistoga Llc | Therapies for hematologic malignancies |
ES2674719T3 (es) | 2008-11-13 | 2018-07-03 | Gilead Calistoga Llc | Terapias para neoplasias hematológicas |
MX2011005037A (es) | 2008-11-21 | 2011-06-16 | High Point Pharmaceuticals Llc | Compuestos de adamantilo benzamida. |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
AU2010221990B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-06-04 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
EP2411391A1 (en) | 2009-03-24 | 2012-02-01 | Gilead Calistoga LLC | Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use |
CN102458410A (zh) | 2009-04-20 | 2012-05-16 | 吉联亚·卡利斯托加有限责任公司 | 治疗实体瘤的方法 |
CN102647987A (zh) | 2009-07-21 | 2012-08-22 | 吉里德卡利斯托加公司 | 使用pi3k抑制剂治疗肝脏障碍 |
CN102482312A (zh) | 2009-08-26 | 2012-05-30 | 赛诺菲 | 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途 |
KR20120091174A (ko) | 2009-10-02 | 2012-08-17 | 사노피 | 골질환 치료제의 제조를 위한 sglt-1/sglt-2 억제제 활성을 갖는 화합물의 용도 |
BR112012021231A2 (pt) | 2010-02-26 | 2015-09-08 | Basf Plant Science Co Gmbh | método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto |
EP2539364A1 (en) | 2010-02-26 | 2013-01-02 | Novo Nordisk A/S | Peptides for treatment of obesity |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
CA2792663A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
WO2012104834A1 (en) | 2011-02-03 | 2012-08-09 | Pharmedica Ltd. | New oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US20140031278A1 (en) | 2011-03-28 | 2014-01-30 | Novo Nordisk A/S | Novel Glucagon Analogues |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
IN2014CN02448A (pl) | 2011-09-23 | 2015-06-19 | Novo Nordisk As | |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013068875A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Pfizer Inc. | 2-thiopyrimidinones |
AR090253A1 (es) | 2012-03-05 | 2014-10-29 | Gilead Calistoga Llc | Formas polimorficas de (s)-2-(1-(9h-purin-6-ilamino)propil)-5-fluor-3-fenilquinazolin-4(3h)-ona |
EP2911655A1 (en) | 2012-10-24 | 2015-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival |
JP6594856B2 (ja) | 2013-04-18 | 2019-10-23 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 医療用の安定な遷延性glp−1/グルカゴン受容体コアゴニスト |
US9708327B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-07-18 | Gilead Calistoga Llc | Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (S)-2-(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one |
MX2016008259A (es) | 2013-12-20 | 2016-10-13 | Gilead Calistoga Llc | Metodo de proceso para inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa. |
EP3151852A1 (en) | 2014-06-04 | 2017-04-12 | Novo Nordisk A/S | Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
SG11201609877XA (en) | 2014-06-13 | 2016-12-29 | Gilead Sciences Inc | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
US10426818B2 (en) | 2015-03-24 | 2019-10-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
CR20170498A (es) | 2015-05-05 | 2018-01-26 | Pfizer | 2-tiopirimidinonas |
MA49883A (fr) | 2017-03-15 | 2021-04-21 | Novo Nordisk As | Composés bicycliques aptes à se lier au récepteur de mélanocortine 4 |
US20210221867A1 (en) | 2018-05-15 | 2021-07-22 | Novo Nordisk A/S | Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor |
WO2020053414A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Novo Nordisk A/S | Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists |
CN110128309A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-08-16 | 郑州大学 | 一种新型的2-巯基异丁酸制备方法 |
-
1997
- 1997-06-30 IL IL14264997A patent/IL142649A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-30 EP EP97934041A patent/EP0958296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 DK DK97934041T patent/DK0958296T3/da active
- 1997-06-30 ES ES97934041T patent/ES2199366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 PT PT97934041T patent/PT958296E/pt unknown
- 1997-06-30 DE DE69723869T patent/DE69723869T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 HU HU0301101A patent/HUP0301101A3/hu unknown
- 1997-06-30 CN CNB971957789A patent/CN1190434C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 RU RU98123195/04A patent/RU2200161C2/ru active
- 1997-06-30 AT AT97934041T patent/ATE246190T1/de active
- 1997-06-30 JP JP53930797A patent/JP4339402B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-30 IL IL12729697A patent/IL127296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-30 WO PCT/US1997/011522 patent/WO1997041097A2/en active IP Right Grant
- 1997-06-30 UA UA98126783A patent/UA64713C2/uk unknown
- 1997-06-30 PL PL342608A patent/PL192664B1/pl unknown
-
1998
- 1998-12-22 NO NO19986055A patent/NO313699B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-24 HK HK00103109A patent/HK1026204A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2199366T3 (es) | 2004-02-16 |
HUP0301101A3 (en) | 2009-03-30 |
EP0958296A1 (en) | 1999-11-24 |
DE69723869T2 (de) | 2004-04-22 |
JP4339402B2 (ja) | 2009-10-07 |
DK0958296T3 (da) | 2003-08-18 |
IL127296A0 (en) | 1999-09-22 |
CN1190434C (zh) | 2005-02-23 |
NO313699B1 (no) | 2002-11-18 |
NO986055L (no) | 1998-12-22 |
JP2002515874A (ja) | 2002-05-28 |
UA64713C2 (uk) | 2004-03-15 |
NO986055D0 (no) | 1998-12-22 |
DE69723869D1 (de) | 2003-09-04 |
RU2200161C2 (ru) | 2003-03-10 |
ATE246190T1 (de) | 2003-08-15 |
PL342608A1 (en) | 2001-06-18 |
EP0958296B1 (en) | 2003-07-30 |
CN1275982A (zh) | 2000-12-06 |
PT958296E (pt) | 2003-11-28 |
HK1026204A1 (en) | 2000-12-08 |
IL142649A (en) | 2004-12-15 |
HUP0301101A2 (hu) | 2003-12-29 |
WO1997041097A2 (en) | 1997-11-06 |
IL127296A (en) | 2003-01-12 |
IL142649A0 (en) | 2002-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL192664B1 (pl) | Pochodne azolidynodionu, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i związanych z nią chorób oraz związki pośrednie | |
US5985884A (en) | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases | |
US5885997A (en) | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases | |
EP0971917B1 (en) | Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties | |
Wrobel et al. | Novel spirosuccinimides with incorporated isoindolone and benzisothiazole 1, 1-dioxide moieties as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents | |
EP0981526B1 (en) | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US20060041124A1 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
US6011036A (en) | Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US5889025A (en) | Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
WO2004113345A1 (ja) | 縮合ピロール化合物及びその医薬用途 | |
HU217116B (hu) | Tiazolidin-2,4-dion-származékok, sóik, valamint eljárás a vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
US6573268B1 (en) | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases | |
USRE39266E1 (en) | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases | |
US6372750B2 (en) | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases | |
EP1036075B1 (en) | Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypolipidemia and antihypertensive properties | |
MXPA98010782A (es) | Compuestos heterociclicos novedosos, proceso parasu preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas |