PL209247B1 - Immunogenna kompozycja, zawierająca ją szczepionka, zastosowanie szczepionki oraz sposób wytwarzania szczepionki - Google Patents
Immunogenna kompozycja, zawierająca ją szczepionka, zastosowanie szczepionki oraz sposób wytwarzania szczepionkiInfo
- Publication number
- PL209247B1 PL209247B1 PL361395A PL36139501A PL209247B1 PL 209247 B1 PL209247 B1 PL 209247B1 PL 361395 A PL361395 A PL 361395A PL 36139501 A PL36139501 A PL 36139501A PL 209247 B1 PL209247 B1 PL 209247B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- proteins
- vaccine
- protein
- immunogenic composition
- composition according
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 105
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 claims description 14
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 8
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 8
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 5
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 5
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 claims description 5
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 claims description 5
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 4
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract description 28
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 abstract description 28
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 abstract description 28
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 abstract description 6
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 abstract description 6
- 101100453077 Botryococcus braunii HDR gene Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 93
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 101710099976 Photosystem I P700 chlorophyll a apoprotein A1 Proteins 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 12
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 10
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 10
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 101100420868 Anuroctonus phaiodactylus phtx gene Proteins 0.000 description 6
- 101710164918 Choline-binding protein Proteins 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 108091016312 choline binding proteins Proteins 0.000 description 6
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 6
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 5
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 208000009362 Pneumococcal Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035728 Pneumonia pneumococcal Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 2
- 108010031133 Transferrin-Binding Protein A Proteins 0.000 description 2
- 108010031127 Transferrin-Binding Protein B Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- -1 and most preferably Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940031937 polysaccharide vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 208000022218 streptococcal pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 101710105077 Agglutinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101150036540 Copb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 101000874355 Escherichia coli (strain K12) Outer membrane protein assembly factor BamA Proteins 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 208000000666 Fowlpox Diseases 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- 101000597577 Gluconacetobacter diazotrophicus (strain ATCC 49037 / DSM 5601 / CCUG 37298 / CIP 103539 / LMG 7603 / PAl5) Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101100406392 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) omp26 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 101710133291 Hemagglutinin-neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000873843 Homo sapiens Sorting and assembly machinery component 50 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 101800000135 N-terminal protein Proteins 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 101800001452 P1 proteinase Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 102100035181 Plastin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 241000287219 Serinus canaria Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 102100035853 Sorting and assembly machinery component 50 homolog Human genes 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 101900032831 Streptococcus pneumoniae Pneumolysin Proteins 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000029662 T-helper 1 type immune response Effects 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N [2-[3-[6-[3-[(5R,6aS,6bR,12aR)-10-[6-[2-[2-[4,5-dihydroxy-3-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]ethoxy]ethyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carbonyl]peroxypropyl]-5-[[5-[8-[3,5-dihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]octoxy]-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]propoxymethyl]-5-hydroxy-3-[(6S)-6-hydroxy-2,6-dimethylocta-2,7-dienoyl]oxy-6-methyloxan-4-yl] (2E,6S)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methylocta-2,7-dienoate Chemical compound C=C[C@@](C)(O)CCC=C(C)C(=O)OC1C(OC(=O)C(\CO)=C\CC[C@](C)(O)C=C)C(O)C(C)OC1COCCCC1C(O)C(O)C(OCC2C(C(O)C(OCCCCCCCCC3C(C(OC4C(C(O)C(O)CO4)O)C(O)CO3)O)C(C)O2)O)C(CCCOOC(=O)C23C(CC(C)(C)CC2)C=2[C@@]([C@]4(C)CCC5C(C)(C)C(OC6C(C(O)C(O)C(CCOCCC7C(C(O)C(O)CO7)OC7C(C(O)C(O)CO7)O)O6)O)CC[C@]5(C)C4CC=2)(C)C[C@H]3O)O1 FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033447 immunodeficiency 67 Diseases 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 108010049148 plastin Proteins 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229960001973 pneumococcal vaccines Drugs 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0208—Specific bacteria not otherwise provided for
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
- A61K39/13—Poliovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest immunogenna kompozycja, zawierająca ją szczepionka, zastosowanie szczepionki oraz sposób wytwarzania szczepionki. Kompozycja według wynalazku zawiera kombinację białek PhtD i pneumolizyny Streptococcus pneumoniae, która jest w szczególności użyteczna w zapobieganiu paciorkowcowemu zakażeniu u niemowląt i osób w podeszłym wieku.
Streptococcus pneumoniae jest Gram-dodatnią bakterią odpowiedzialną za znaczną zachorowalność i śmiertelność (zwłaszcza u osób bardzo młodych i w podeszłym wieku), wywołującą inwazyjne choroby, takie jak zapalenie płuc, bakteriemia i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych oraz choroby związane z kolonizacją, jak ostre zapalenie ucha środkowego. Wskaźnik pneumokokowego zapalenia płuc w USA dla osób powyżej 60 roku życia jest szacowany na 3 do 8 na 100000. W 20% przypadków prowadzi to do bakteriemii i innych objawów, jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych ze śmiertelnością bliską 30% nawet przy leczeniu antybiotykami.
Pneumokok posiada otoczkę z chemicznie połączonymi polisacharydami, które nadają swoistość serotypom. Znanych jest 90 serotypów pneumokokowych, a otoczka jest główną determinantą zjadliwości, jako że otoczka nie tylko chroni wewnętrzną powierzchnię bakterii przed układem dopełniacza, ale jest sama słabo immunogenna. Polisacharydy są T-niezależnymi antygenami i nie mogą być poddane obróbce i prezentowane na cząsteczkach MHC w celu oddziaływania z komórkami T. Mogą jednakże pobudzać układ odpornościowy przez alternatywny mechanizm, który dotyczy krzyżowego wiązania receptorów powierzchniowych na komórkach B.
W kilku doś wiadczeniach wykazano, że ochrona przeciwko inwazyjnej chorobie pneumokokowej jest mocniej związana z przeciwciałami swoistymi wobec otoczki i że ochrona jest swoista wobec serotypów.
Streptococcus pneumoniae jest najczęstszą przyczyną inwazyjnej choroby bakteryjnej i zapalenia ucha środkowego u niemowląt i dzieci młodszych. Podobnie ludzie w podeszłym wieku słabo odpowiadają na szczepionki pneumokokowe [Roghmann i wsp., (1987), J. Gerontol. 42:265-270], stąd podwyższona liczba przypadków bakteryjnego zapalenia płuc w tej populacji [Verghese i Berk, (1983) Medicine (Baltimore) 62:271-285].
23-walentna niekoniugowana szczepionka pneumokokowa wykazała dużą różnorodność w skuteczności klinicznej, od 0% do 81% [Fedson i wsp. (1994) Arch Intern Med. 154:2531-2535)]. Skuteczność wydawała się być związana z grupą ryzyka, która była immunizowana, jak osoby w podeszłym wieku, z chorobą Hodgkina, po splenektomii, z anemią sierpowatą i agammaglobulinemiami [Fine i wsp. (1994) Arch Intern Med. 154:2666-2677), a także z objawami choroby. Szczepionka 23-walentna nie wykazywała ochrony wobec pneumokokowego zapalenia płuc (w pewnych grupach wysokiego ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku) i zapalenia ucha środkowego.
Strategie zaprojektowane w celu ominięcia tego braku immunogenności u niemowląt obejmują wiązanie polisacharydu do większych immunogennych białek, które pomagają biernym komórkom T i które indukują pamięć immunologiczną wobec antygenu polisacharydowego, z którym są skoniugowane.
Dlatego istnieje potrzeba udoskonalenia kompozycji szczepionki pneumokokowej, zwłaszcza tej, która będzie bardziej skuteczna w ochronie i łagodzeniu objawów choroby pneumokokowej (zwłaszcza zapalenia płuc) u osób w podeszłym wieku i dzieci młodszych.
Niniejszy wynalazek dostarcza taką ulepszoną szczepionkę.
Przedmiotem wynalazku jest immunogenna kompozycja obejmująca co najmniej 2 białka S. pneumoniae, przy czym jednym z białek jest PhtD, a drugim białkiem jest pneumolizyna (Ply).
Korzystnie immunogenna kompozycja według wynalazku obejmuje ponadto NR1xR2 lub R1xR2 z CbpA lub PspC. Korzystniej pneumolizyna zawarta w immunogennej kompozycji wedł ug wynalazku jest detoksyfikowana chemicznie albo genetycznie.
W korzystnej postaci wykonania immunogenna kompozycja wedł ug wynalazku dodatkowo obejmuje inny antygen wybrany z grupy składającej się z powierzchniowego antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), antygenów wirusa Polio, białek błony zewnętrznej Moraxella catarrhalis, białek nietypowalnego Haemophilus influenzae oraz białek błony zewnętrznej N. meningitidis B. Korzystniej dodatkowym antygenem w kompozycji immunogennej według wynalazku jest białko nietypowalnego Haemophilus influenzae, a najkorzystniej białko D nietypowalnego Haemophilus influenzae.
Również w korzystnej postaci wykonania immunogenna kompozycja według wynalazku dodatkowo obejmuje adiuwant, który korzystniej jest uprzywilejowanym induktorem odpowiedzi typu TH1.
PL 209 247 B1
Przedmiotem wynalazku jest także szczepionka obejmująca immunogenną kompozycję według wynalazku.
W kolejnym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania szczepionki według wynalazku do wytwarzania leku do zapobiegania zapaleniu płuc u pacjentów powyżej 55 roku życia lub do wytwarzania leku do zapobiegania zapaleniu ucha środkowego u niemowląt.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania szczepionki według wynalazku obejmujący etapy: wybierania i izolowania dwóch różnych białek S. pneumoniae oraz mieszania tych białek z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, przy czym białka te stanowią PhtD oraz pneumolizyna (Ply).
Szczegółowy opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dostarcza ulepszoną szczepionkę do zapobiegania lub łagodzenia objawów zakażeń pneumokokowych u osób w podeszłym wieku (np. w zapaleniu płuc) i/lub niemowląt (np. w zapaleniu ucha środkowego) wykorzystującą białko pneumokokowe. W jednym korzystnym wykonaniu szczepionka jest odpowiednia w zapobieganiu i łagodzeniu objawów zakażenia pneumokokowego u osób w podeszłym wieku. Ponieważ większość dorosłych jest eksponowana na Streptococcus pneumoniae, niniejsza szczepionka w zamierzeniu ma zwiększyć upośledzoną odpowiedź odpornościową u dorosłych i osób w podeszłym wieku do poziomu ochronnego przez podanie co najmniej 2 białek pneumokokowych zidentyfikowanych w niniejszym wynalazku. Białka pneumokokowe są podawane pod nieobecność polisacharydów S. pneumoniae.
W kontekście niniejszego wynalazku pacjent jest traktowany jako osoba w podeszłym wieku, jeśli ukończył co najmniej 55 rok życia, typowo powyżej 60 roku życia i bardziej ogólnie powyżej 65 roku życia. Stąd też w jednym z wykonań niniejszy wynalazek dostarcza kompozycję szczepionki obejmującą białka pneumokokowe do zapobiegania zapaleniu płuc u osób w podeszłym wieku.
W innym z wykonań niniejszy wynalazek dostarcza kompozycję szczepionki odpowiednią do stosowania u niemowląt (typowo 0-2 lata), obejmującą 2 lub większą liczbę białek pneumokokowych zidentyfikowanych w niniejszym wynalazku.
Białka pneumokokowe
Białka Streptococcus pneumoniae stosowane w rozwiązaniach według wynalazku są prezentowane powierzchniowo co najmniej w czasie jednej części cyklu życiowego pneumokoka lub są białkami wydzielanymi i uwalnianymi przez pneumokoka.
Istnieją różne kategorie białek pneumokokowych takie, jak białka posiadające motyw sekwencji sygnałowej typu II LXXC (gdzie X jest dowolnym aminokwasem, np. rodzina z triadą polihistydynową (PhtX)), białka wiążące cholinę (CbpX), białka posiadające motyw sekwencji sygnałowej typu I (np. Sp101), białka mające motyw sekwencji LPXTG (gdzie X jest dowolnym aminokwasem, np. Sp128, Sp130), toksyny (np. Ply) itd. Przykładami w tych kategoriach (lub motywach) są następujące białka lub ich immunologicznie funkcjonalne odpowiedniki.
Niniejszym wskazano, że kompozycja immunogenna może obejmować co najmniej 2 białka wybrane z grupy obejmującej rodzinę z triadą polihistydynową (PhtX), rodzinę białek wiążących cholinę (CbpX), skrócone CbpX, rodzinę LytX, skrócone LytX, białka chimerowe (lub fuzje) CbpX skróconeLytX, skrócone pneumolizynę (Ply), PspA, PsaA, Sp128, Sp 101, Sp130, Sp125 i Sp133. Jednakże jeśli CbpX jest PspC to drugim białkiem nie jest PspA lub PsaA. Korzystnie kompozycja immunogenna może obejmować 2 lub większą liczbę białek wybranych z grupy obejmującej rodzinę z triadą polihistydynową (PhtX), rodzinę białek wiążących cholinę (CbpX), skrócone CbpX, rodzinę LytX, skrócone LytX, białka chimerowe (lub fuzje) CbpX skrócone-LytX skrócone, pneumolizynę (Ply), PspA, PsaA i Sp128. Bardziej korzystnie kompozycja immunogenna moż e obejmować 2 lub wię kszą liczbę biał ek wybranych z grupy obejmującej rodzinę z triadą polihistydynową (PhtX), rodzinę białek wiążących cholinę (CbpX), skrócone CbpX, rodzinę LytX, skrócone LytX, białka chimerowe (lub fuzje) CbpX skrócone-LytX, skrócone pneumolizynę (Ply) i Sp128.
Rodzina Pht (z triadą polihistydynową) obejmuje białka PhtA, PhtB, PhtD i PhtE.
Rodzinę charakteryzuje sekwencja przyłączania lipidów, dwie domeny rozdzielone obszarem bogatym w prolinę i kilka histydynowych triad, zaangażowanych prawdopodobnie w wiązanie metalu lub nukleozydów, lub w aktywność enzymatyczną, (3-5) obszary typu „coiled-coil, konserwowany koniec N i heterologiczny koniec C. Jest obecna we wszystkich szczepach badanych pneumokoków. Homologiczne białka znaleziono także w innych paciorkowcach i Neiseria. Korzystni przedstawiciele rodziny obejmują PhtA, PhtB i PhtD. Bardziej korzystnie obejmują PhtA lub PhtD. Jest zrozumiałe, jednak, że terminy Pht A, B, D i E dotyczą białek posiadających sekwencje ujawnione w pracach cy4
PL 209 247 B1 towanych poniżej, jak również ich naturalnie występujących (i wytworzonych przez człowieka) wariantów, które posiadają sekwencję homologiczną w co najmniej 90% identyczną z białkami odniesienia. Korzystnie jest ona w 95% identyczna i bardziej korzystnie w 97% identyczna.
Odnośnie białek PhtX, PhtA jest ujawnione w WO 98/18930 i określane także jako Sp36. Jak zauważono powyżej, jest to białko z rodziny białek z triadą polihistydynową i posiada motyw sekwencji sygnałowej typu II LXXC.
PhtD jest ujawnione w WO 00/37105 i określane także jako Sp036D. Jak zauważono powyżej, jest to także białko z rodziny białek z triadą polihistydynową i posiada motyw sekwencji sygnałowej typu II LXXC.
PhtB jest ujawnione w WO 00/37105 i określane także jako Sp036B. Innym członkiem rodziny PhtB jest Polipeptyd Degradujący C3 ujawniony w WO 00/17370. Białko to także pochodzi z rodziny białek z triadą polihistydynową i posiada motyw sekwencji sygnałowej typu II LXXC. Korzystnym immunologicznie funkcjonalnym odpowiednikiem jest białko Sp42 ujawnione w WO 98/18930. Ucięte Pht (około 79 kD) jest ujawnione w WO 99/15675, rozpatrywane także jako przedstawiciel rodziny PhtX.
PthE jest ujawnione w WO 00/30299 i określane jako BVH-3.
Biorąc pod uwagę rodzinę białka wiążącego cholinę, przedstawiciele tej rodziny zostali pierwotnie zidentyfikowani jako białka pneumokokowe, które można oczyszczać przez chromatografię powinowactwa do choliny. Wszystkie białka wiążące cholinę są niekowalencyjnie związane z cząstkami fosforylocholiny kwasu teichowego ze ściany komórkowej oraz z kwasem lipoteichowym związanym z bł onami. Strukturalnie posiadają one kilka wspólnych obszarów w cał ej rodzinie, chociaż wł aś ciwa natura białek (sekwencja aminokwasowa, długość itp.) może być różna. Zasadniczo, białka wiążące cholinę obejmują obszar na końcu N (N), obszary konserwowanych powtórzeń (R1 i/lub R2), obszar bogaty w prolinę (P) oraz konserwowany region wiążący cholinę (C) zbudowany z wielu powtórzeń, które obejmują średnio połowę białka. Stosowany w niniejszym zgłoszeniu termin „rodzina białka wiążącego cholinę (Cbp)” dotyczy grupy składającej się z białek wiążących cholinę, jak określono w WO 97/41151, PbcA, SpsA, PspC, CbpA, CbpD i CbpG. CbpA jest ujawnione w WO 97/41151. CbpD i CbpG są ujawnione w WO 00/29434. PspC jest ujawnione w WO 97/09994. PbcA jest ujawnione w WO 98/21337. SpsA jest biał kiem wiążącym cholinę ujawnionym w WO 98/39450.
Korzystnie białka wiążące cholinę są wybrane z grupy składającej się z CbpA, PbcA, SpsA i PspC.
CbpX może być skrócone, przy czym „CbpX określono powyżej, a „skrócone odnosi się do białek CbpX, które straciły 50% lub więcej obszaru wiążącego cholinę (C). Korzystnie w białkach takich brakuje całego obszaru wiążącego cholinę. Bardziej korzystnie takie skrócone białka straciły (i) obszar wiążący cholinę i (ii) także fragment połowy N terminalnej białka, przy czym pozostał co najmniej jeden powtórzony obszar (R1 lub R2). Jeszcze bardziej korzystnie skrócone białko posiada 2 powtórzone obszary (R1 i R2). Przyk ł adami takich korzystnych wykona ń są NR1xR2 i R1xR2 jak zilustrowano w WO 99/51266 lub WO 99/51188, chociaż inne białka wiążące cholinę, które straciły podobny obszar wiążący cholinę, mogą również być rozważane.
Rodzinę białek LytX stanowią białka związane z błonami związane z lizą komórek. Domena na N-końcu obejmuje domenę (domeny) wiążącą cholinę, chociaż rodzina LytX nie posiada wszystkich cech charakterystycznych dla rodziny CbpA, rodziny wspomnianej powyżej, i zatem rodzina LytX jest rozpatrywana jako różna od rodziny CbpX. Dla kontrastu z rodziną CbpX, domena z C-końca zawiera katalityczną domenę rodziny białek LytX. Rodzina obejmuje LytA, B i C. Odnośnie rodziny LytX, LytA jest ujawnione przez Ronda i wsp. Eur J Biochem, 164:621-624 (1987). LytB jest ujawnione w WO 98/18930 i jest także określane jako Sp46. LytC jest także ujawnione w WO 98/18930 i jest także określane jako Sp91. Korzystnym przedstawicielem rodziny jest LytC.
Białka rodziny LytX mogą być skrócone, przy czym ,,LytX” jest określone powyżej, a „białka skrócone odnoszą się do białek LytX, które straciły 50% lub więcej obszaru wiążącego cholinę. Korzystnie białka takie straciły cały obszar wiążący cholinę. Przykład takich skróconych białek można znaleźć w Przykładach niniejszego opisu.
Białka mogą być białkami chimerowymi (lub fuzjami) skrócone CbpX - skrócone LytX. Korzystnie obejmują one NR1xR2 (lub R1xR2) z CbpX i fragment C-końca (Cterm, tzn. który stracił domeny wiążące cholinę) z LytX (np. LytCterm lub Sp91 Cterm). Bardziej korzystnie CbpX jest wybrany z grupy złożonej z CbpA, PbcA, SpsA i PspC. Jeszcze bardziej korzystnie jest to CbpA. Korzystnie LytX stanowi LytC (określany również jako Sp91).
PL 209 247 B1
Białkami mogą być skrócone białka PspA lub PsaA, które straciły domenę wiążącą cholinę (C) i są wyrażane jako fuzja białkowa z LytX. Korzystnie LytX jest LytC.
Pneumolizyna jest wielofunkcyjną toksyną z różnymi aktywnościami, cytolityczną (hemolityczną) i aktywacji dopeł niacza (Rubins i wsp. Am. Respi. Cit Care Med., 153: 1339-1346 (1996)). Toksyna nie jest wydzielana przez pneumokoki, ale jest uwalniana przy lizie pneumokoków pod wpływem autolizyny. Jej działania obejmują np. pobudzanie wytwarzania cytokin zapalnych przez ludzkie monocyty, hamowanie ruchu rzęsek na ludzkim nabłonku dróg oddechowych oraz obniżanie aktywności bakteriobójczej i ruchu neutrofili. Najbardziej oczywistym skutkiem działania pneumolizyny jest udział w lizie krwinek czerwonych, który wymaga wiązania się cholesterolu. Ponieważ jest to toksyna istnieje potrzeba jej detoksykacji (np. nie jest toksyczna dla ludzi, gdy jest dostarczana w dawkowaniu odpowiednim dla ochrony) zanim będzie podawana in vivo. Ekspresja i klonowanie pneumolizyny dzikiego typu lub natywnej jest znane w technice. Zobacz na przykład, Walker i wsp. (Infect Immun, 55:1184-1189 (1987)), Mitchell i wsp. (Biochim Biophys Acta, 1007: 67-72 (1989) i Mitchell i wsp. (NAR, 18: 4010 (1990)). Detoksykację ply można prowadzić środkami chemicznymi np. poddawać działaniu formaliny lub glutaraldehydu lub kombinacji obu. Takie sposoby dla różnych toksyn są dobrze znane specjalistom. Alternatywnie, Ply można detoksykować genetycznie. Tak więc wynalazek obejmuje pochodne białek pneumokokowych, które na przykład mogą być zmutowanymi białkami. Określenie „zmutowane jest użyte tutaj w znaczeniu cząsteczki, która podlega delecji, addycji lub podstawieniu jednego lub większej liczby aminokwasów, przy użyciu dobrze znanych technik mutagenezy ukierunkowanej lub każdego innego klasycznego sposobu. Na przykład, jak opisano powyżej, mutant białka Ply może być tak zmieniony, że jest biologicznie nieaktywny, podczas gdy stale zachowuje swoje immunogenne epitopy, zobacz na przykład WO 90/06951, Berry i wsp. (Infect Immun, 67:981-985 (1999)) i WO 99/03884.
Użyte tutaj określenie „Ply jest rozumiane w odniesieniu do zmutowanej lub detoksykowanej pneumolizyny, odpowiedniej dla zastosowania medycznego (tzn. nie toksycznej).
W odniesieniu do PsaA i PspA, oba białka są znane w technice. Na przykład PsaA i jego transbłonowe warianty z delecjami były opisane przez Berry i Paton, Infect Immun 1996 Grudzień; 64(12): 5255-62. PspA i jego warianty z delecjami transbłonowymi zostały ujawnione na przykład w patencie USA 5804193, WO 92/14488 i WO 99/53940.
Sp128 i Sp130 są ujawnione w WO 00/76540.
Sp125 jest przykładem pneumokokowego białka powierzchniowego z motywem LPXTG kotwiczącym w ścianie komórkowej (gdzie X jest dowolnym aminokwasem). Dowolne białko w tej klasie pneumokokowych białek powierzchniowych z takim motywem uważane jest za przydatne w kontekście niniejszego wynalazku. Samo białko Sp125 jest ujawnione w WO 98/18930 i jest także znane jako ZmpB-metaloproteinaza cynkowa.
Sp101 jest ujawnione w WO 98/06734 (gdzie posiada nr odniesienia y85993) i charakteryzuje się sekwencją sygnałową typu I.
Sp133 jest ujawnione w WO 98/06734 (gdzie posiada nr odniesienia y85992) i charakteryzuje się sekwencją sygnałową typu I.
Białka mogą być również korzystnie łączone. Korzystne kombinacje zawierają, ale nie wyłącznie PhtD + NR1xR2, PhtD + NR1xR2-Sp91Cterm chimerowe lub fuzje białkowe, PhtD + Ply, PhtD + Sp128, PhtD + PsaA, PhtD + PspA, PhtA + NR1xR2, PhtA + NR1xR2-Sp91Cterm chimerowe lub fuzje białkowe, PhtA + Ply, PhtA + Sp128, PhtA + PsaA, PhtA + PspA, NR1xR2 + LytC, NR1xR2 + PspA, NR1xR2 + PsaA, NR1xR2 + Sp128, R1xR2 + LytC, R1xR2 + PspA, R1xR2 + PsaA, R1xR2 + Sp128, R1xR2 + PhtD, R1xR2 + PhtA. Korzystnie NR1xR2 (lub R1xR2) jest z CbpA lub PspC, bardziej korzystnie z CbpA.
Korzystna kombinacja białek pneumokokowych według wynalazku obejmuje Ply (lub jej skrócony czy immunologicznie funkcjonalny odpowiednik) + PhtD (lub jego skrócony lub immunologicznie funkcjonalny odpowiednik) + NR1xR2 (lub R1xR2). Korzystnie NR1xR2 (lub R1xR2) jest z CbpA lub PspC, bardziej korzystnie jest z CbpA.
Niniejszy wynalazek do białek stosowanych w rozwiązaniach według wynalazku zalicza również „immunologicznie funkcjonalny odpowiednik/odpowiedniki. „Immunologicznie funkcjonalny odpowiednik jest definiowany jako peptyd lub białko obejmujące co najmniej jeden epitop ochronny z białek według wynalazku. Epitopy te są charakterystycznie prezentowane na powierzchni, wysoce konserwowane i mogą wywoływać u gospodarza bakteriobójczą odpowiedź związaną z przeciwciałami lub chronić go przed toksycznymi działaniami. Korzystnie, funkcjonalny odpowiednik ma co najmniej 15,
PL 209 247 B1 a bardziej korzystnie 30 lub większą liczbę cią głych aminokwasów z białka i moż e być wykorzystany pod warunkiem, że jest zdolny do wzbudzenia zasadniczo takiej samej odpowiedzi odpornościowej jak białko natywne. Pozycję potencjalnych epitopów komórek B w sekwencji białka można z łatwością ustalić poprzez identyfikację peptydów, które są jednocześnie prezentowane na powierzchni i antygenowe, wykorzystując kombinację dwóch metod: przewidywanie struktury 2D i przewidywanie wykładnika antygenowego. Przewidywanie struktury 2D można wykonać przy użyciu programu PSIPRED (od David Jones, Brunel Bioinformatics Group, Dept. Biological Sciences. Brunel University, Uxbridge UB8 3PH, Wielka Brytania). Wykładnik antygenowy można obliczyć w oparciu o metodę Jameson i Wolf (CABIOS 4:181-186 [1988]).
Niniejszy wynalazek posiada przewagę nad polisacharydowymi szczepionkami wobec S. pneumoniae, ponieważ wielorakie kompozycje białkowe (immunogenne) S. pneumoniae mogą nadawać większą krzyżową ochronę mimo licznych serotypów, mogą bardziej hamować przyleganie i tworzenie kolonii oraz mogą potencjalnie wpływać na produkcję przeciwciał, które mogą neutralizować toksyczne/enzymatyczne czynności patogenu. Ponadto dodatkowe antygeny powierzchniowe wpływają na dalszą stymulację opsonofagocytozy.
Niniejszy wynalazek rozważa również kombinację szczepionek, które chronią przeciw różnym patogenom. Wiele pediatrycznych szczepionek jest obecnie dostępnych jako szczepionki kombinowane, aby w ten sposób ograniczyć liczbę iniekcji, które dzieci muszą otrzymać. Zatem w pediatrycznych szczepionkach inne antygeny z innych patogenów mogą być formułowane ze szczepionkami według wynalazku. Na przykład szczepionki według wynalazku mogą być przygotowane z (lub podawane osobno, ale w tym samym czasie) dobrze znaną triwalentną kombinowaną szczepionką obejmującą toksoid błoniczy (DT), toksoid tężcowy (TT) i komponenty krztuścowe [typowo pozbawiony toksyczności toksoid krztuścowy (PT) i włóknista hemaglutynina (FHA) z dowolną pertaktyną (PRN) i/lub aglutyniną 1+2], na przykład handlowa szczepionka INFANRX-DTPa™ (SmithKlineBeecham Biologicals), zawierająca antygeny DT, TT, PT, FHA i PRN, lub ze składnikami całej komórki krztuścowej, na przykład handlowy Tritarix firmy SmithKlineBeecham Biologicals. Kombinowana szczepionka może również obejmować inny antygen, taki jak powierzchniowy antygen wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg), antygeny wirusa Polio, antygeny (na przykład inaktywowany triwalentny wirus Polio - IPV), białka błony zewnętrznej Moraxella catarrhalis, białka nietypowalnych H. influenzae, białka błony zewnętrznej N. meningitidis B.
Przykłady korzystnych antygenów białkowych Moraxella catarrhalis, które mogą być zawarte w kombinowanej szczepionce (zwłaszcza w zapobieganiu zapaleniu ucha ś rodkowego) to: OMP106 [WO 97/41731 (Antex) i WO 96/34960 (PMC)];OMP21; LbpA i/lub LbpB [WO 98/55606 (PMCP]; TbpA i/lub TbpB [WO 97/13785 i WO 97/32980 (PMC)]; CopB (Helminen ME i wsp. (1993) Infect. Immun. 61: 2003-2010]; UspA1 i/lub UspA2 [WO 93/03761 (University of Texas)]; OmpCD; HasR (PCT/EP99/03824; PilQ (PCT/EP99/03823); OMP85 (PCT/EP00/01468); lipo06 (GB 9917977.2); lipo10 (GB 9918208.1); lipo11 (GB 9918302.2); lipo18 (GB 9918038.2); P6 (PCT/EP99/03038); D15 (PCT/EP99/03822); Omp1A1 (PCT/EP99/06781); Hly3 (PCT/EP99/03257) i OmpE. Przykłady antygenów nietypowalnych Haemophilus influenzae, które mogą być zawarte w kombinacji szczepionki (zwłaszcza w zapobieganiu zapaleniu ucha środkowego) obejmują: białko fimbrynowe [(US 5766608 Ohio State Research Foundation)] i fuzje obejmujące jego peptydy [na przykład fuzje peptydu LB1(f); US 5843464 (OSU) lub WO 99/64067]: OMP26 [WO 97/01638 (Cortecs)]; P6 [EP 281673 (State University of New York)]; TbpA i/lub TbpB; Hia; Hsf; Hin47; Hif; Hmw1; Hmw2; Hmw3; Hmw4; Hap; D15 (WO 94/12641); białko D (EP 594610); P2 i P5 (WO 94/26304).
W innym wykonaniu, róż ne antygeny przytoczone powyż ej mogą być zawarte w immunogennej kompozycji według wynalazku jako antygeny występujące na powierzchni pęcherzyków (bąbelków, ang. bleb) błony zewnętrznej bakterii, od których pochodzą.
Inne rozważane kombinacje to pneumokokowe białko według wynalazku w kombinacji z antygenami wirusowymi, na przykład z wirusem grypy (atenuowanym, rozszczepionym lub podzielonym na jednostki [na przykład powierzchniowe glikoproteiny neuraminidaza (NA) i hemaglutynina (HA). Zobacz na przykład Chaloupka I. i wsp., Eur, Journal Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1996, 15: 121-127], RSV (np. antygeny F i Glub fuzje F/G, zobacz np. Schmidt A. C. i wsp., J Virol, Maj 2001, str. 4594-4603), PIV3 (np. białka HN i F, zobacz powyżej Schmidt i wsp.), Varicella (np. atenuowana, glikoproteiny I-V, itd.) oraz każdy (lub wszystkie) komponent/y MMR (odra, świnka, różyczka).
PL 209 247 B1
Polisacharydowe antygeny według wynalazku
Możliwa jest również kombinacja szczepionek z 2 lub większą liczbą białek S. pneumoniae w kombinacji z polisacharydami innymi niż te z S. pneumoniae. Takie polisacharydy mogą być izolowane na przykład z H. influenzae, H. influenzae typu B (Hib), grup A, C, W, Y N. meningitidis, paciorkowców innych niż S. pneumoniae (np. paciorkowce grupy B, S. pyogenes, itd.), z gronkowców (np. S. aureus, S. epidermidis), E. coli, Enterococcus (np. E. faecalis i E. faecium), itd. Korzystnie polisacharydy pochodzą od H. influenzae typu B (Hib) i/lub N. meningitidis grup A, C, W135 i/lub Y.
Jak wspomniano powyżej, problemem związanym z polisacharydowym podejściem do szczepionki jest fakt, że polisacharydy są per se słabymi immunogenami. Aby ominąć ten problem, polisacharydy mogą być koniugowane z białkami nośnikowymi, które pomagają biernym komórkom T. Korzystne jest zatem, aby wykorzystywane polisacharydy były połączone z takimi białkami nośnikowymi. Przykłady takich nośników stosowanych obecnie powszechnie do wytwarzania immunogenów polisacharydowych obejmują toksoidy błoniczy i tężcowy (odpowiednio DT, DT CRM197, inne mutanty DT np. w pozycji Glu-148, itd. [zobacz np. US 4,709,017, WO 93/25210, WO 95/33481, itd.] i TT (i fragment C TT)) hemocjaninę skałoczepu (KLH), OMPC z N. meningitidis oraz oczyszczoną białkową pochodną tuberkuliny (PPD).
Innym nośnikiem dla kompozycji immunogennych (lub szczepionek) jest białko D z Haemophilus influenzae (EP 594610-B) lub jego fragmenty. Fragmenty odpowiednie do stosowania obejmują epitopy komórek T pomocniczych. W szczególności fragment białka D korzystnie będzie zawierał 1/3 N-końca z białka.
Polisacharydy można wiązać z białkiem nośnikowym znaną metodą (przykładowo, podaną przez Likhite, w patencie USA nr 4372945 i Armor i wsp., w patencie USA 4474757). Korzystnie, przeprowadzana jest koniugacja CDAP (WO 95/08348). Aby podwyższyć immunogenność, polisacharydy można sortować (depolimeryzować), łączyć z adiutantem, liofilizować lub koniugować z różnymi białkami nośnikowymi.
Adiuwanty TH1
Szczepionki według niniejszego wynalazku są korzystnie łączone z adiuwantem.
Stosowne adiuwanty obejmują sole glinu, takie jak żel wodorotlenku glinu (alum) lub fosforan glinu, lecz także sole wapnia, magnezu, żelaza lub cynku lub mogą być to nierozpuszczalne zawiesiny acylowanej tyrozyny lub acylowanych cukrów, kationowo lub anionowo derywatyzowane polisacharydy lub polifosfazeny.
Korzystnie adiuwant jest wybrany jako uprzywilejowany induktor odpowiedzi typu TH1. Wysokie poziomy cytokin typu Th1 przyczyniają się do indukcji komórkowej odpowiedzi odpornościowej na dany antygen, podczas gdy wysokie poziomy cytokin typu Th2 przyczyniają się do indukcji humoralnej odpowiedzi odpornościowej na dany antygen.
Ważne jest, aby pamiętać, że rozróżnienie odpowiedzi odpornościowej Th1 i Th2 nie jest całkowite. W rzeczywistości osobnik będzie utrzymywał odpowiedź odpornościową, która jest opisana jako głównie Th1 lub głównie Th2. Chociaż, często wygodnie jest rozpatrywać rodziny cytokin w znaczeniu opisanym dla mysich klonów komórek T CD4 +ve przez Mosmann i Coffman (Mosmann, T.R. i Coffman, R.L. (1989) TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Revievw of Immunology, 7, str. 145-173). Tradycyjnie, odpowiedzi typu
Th1 są związane z wytwarzaniem przez limfocyty T INF-γ i cytokin IL-2. Inne cytokiny, takie jak IL-12, często bezpośrednio związane z indukcją odpowiedzi odpornościowych typu Th1 nie są wytwarzane przez komórki T. Dla kontrastu odpowiedzi typu Th2 są związane z wydzielaniem IL-4, IL-5, IL-6, IL-10. Odpowiednie układy adiuwanta, które pobudzają głównie odpowiedź Th1 obejmują: monofosforylolipid A lub jego pochodną, w szczególności 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A (3D-MPL) (jego wytwarzanie, patrz GB 2220211 A) oraz kombinację monofosforylolipidu A, w szczególności 3-de-O-acylowanego monofosforylolipidu A wraz z solą glinu (przykładowo fosforanu glinu lub wodorotlenku glinu) lub emulsją olej w wodzie. W takich kombinacjach, antygen i 3D-MPL znajdują się w tych samych określonych strukturach, co pozwala na skuteczniejsze dostarczanie sygnałów antygenowych i immunostymulujących. Badania wykazały, że 3D-MPL jest dodatkowo zdolny do wzmacniania immunogenności antygenu zaadsorbowanego na alumie [Thoelen i wsp. Vaccine (1998) 16:708-14; EP 689454-B1].
Układ wzmacniający wymaga kombinacji monofosforylolipidu A i pochodnej saponinowej, w szczególności kombinacji QS21 i 3D-MPL jak ujawniono w WO 94/00153 lub kompozycji mniej reaktywnej, przy czym QS21 jest wyciszany cholesterolem, jak ujawniono w WO 96/33739.
PL 209 247 B1
Szczególnie silny preparat adiuwanta obejmujący QS21, 3D-MPL i tokoferolu w emulsji olej w wodzie opisano w WO 95/17210 i jest on korzystnym preparatem.
Korzystnie szczepionka dodatkowo obejmuje saponinę, bardziej korzystnie QS21. Preparat może także obejmować emulsję olej w wodzie i tokoferol (WO 95/17210).
Niniejszy wynalazek dostarcza także sposobu wytwarzania preparatu szczepionki obejmującego mieszanie białka według niniejszego wynalazku z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, taką jak 3D-MPL.
Korzystnymi induktorami odpowiedzi TH1 są także oligonukleotydy zawierające niemetylowane CpG (WO 96/02555) i są odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku.
W dalszym aspekcie niniejszego wynalazku dostarczana jest szczepionka jak tu opisano do stosowania w medycynie. Niniejszym opisano sposób zapobiegania lub łagodzenia objawów zapalenia płuc u ludzi w podeszłym wieku, obejmujący podawanie bezpiecznej i skutecznej ilości szczepionki według wynalazku i dowolnego adiuwanta Th1, wyżej wymienionym pacjentom w podeszłym wieku, oraz sposób zapobiegania i łagodzenia objawów zapalenia ucha środkowego u niemowląt (do 24 miesiąca życia) lub dzieci młodszych (typowo od 24 miesięcy do 5 lat), obejmujący podawanie bezpiecznej i skutecznej ilości szczepionki obejmującej białka Streptococcus pneumoniae według wynalazku i dowolnego adiuwanta Th1, tym niemowl ę tom i dzieciom m ł odszym.
Preparaty szczepionki
Preparaty szczepionki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane do ochrony lub leczenia ssaków (korzystnie ludzi) podatnych na zakażenie, za pomocą podawania wyżej opisanej szczepionki drogą układową lub śluzówkową. Podawanie takie może obejmować iniekcje drogą domięśniową, dootrzewnową, śródskórną lub podskórną; lub podawanie na śluzówki jamy ustnej/przewodu pokarmowego oraz układu oddechowego i moczowo-płciowego. Donosowe podawanie szczepionek w leczeniu zapalenia płuc lub zapaleniu ucha środkowego jest bardziej korzystne (ponieważ zapobieganie nosogardłowemu nosicielstwu pneumokoków może być bardziej efektywne, osłabiając w ten sposób zakażenie na jego najwcześniejszym etapie). Chociaż szczepionka według wynalazku może być podawana w jednej dawce, jej składniki mogą również być podawane razem w tym samym czasie lub w różnym czasie (na przykład polisacharydy pneumokokowe mogą być podawane osobno w tym samym czasie lub 1-2 tygodnie po podaniu białka bakteryjnego, będącego składnikiem szczepionki dla optymalnej koordynacji odpowiedzi odpornościowych, odnoszącej się do każdego z nich). Oprócz pojedynczej drogi podania, mogą być wykorzystywane 2 różne drogi podania. Na przykład każdy z wirusowych antygenów może być podawany ID (śródskórnie), podczas gdy białka bakteryjne mogą być podawane IM (domięśniowo) lub IN (donosowo). Jeśli polisacharydy są obecne, można je podawać IM (lub ID), a białka bakteryjne mogą być podawane IN (lub ID). Dodatkowo, szczepionki według wynalazku mogą być podawane IM w pierwszych dawkach i IN w dawkach przypominających.
Ilość koniugowanego antygenu w każdej dawce szczepionki jest wybierana na podstawie ilości indukującej odpowiedź immunoochronną bez znaczących objawów niepożądanych w typowych szczepionkach. Taka ilość jest różna zależnie od swoistego immunogenu, który jest użyty i od sposobu, w jaki jest on prezentowany. Zawartość antygenów białkowych w szczepionce będzie typowo w zakresie 1-100 μg, korzystnie 5-50 μg, najbardziej typowo 5-25 μg. Jeśli polisacharydy są włączone, ogólnie oczekuje się, że każda dawka będzie zawierać 0,1-100 μg polisacharydu, korzystnie 0,1-50 μg, korzystniej 0,1-10 μg, z czego 1-5 μg jest najbardziej korzystnym zakresem.
Optymalna ilość składników dla danej szczepionki może być sprawdzona w standardowych badaniach związanych z obserwacjami odpowiednich odpowiedzi odpornościowych u badanych osobników. Po początkowym szczepieniu osobniki mogą otrzymać jedną lub kilka przypominających szczepień, odpowiednio rozłożonych w czasie. Typowo szczepionka będzie obejmować antygen (białka), adiuwant i zaróbki lub farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Wytwarzanie szczepionki jest ogólnie opisane w Vaccine Design („The subunit and adjuvant approach (wyd. Powell M.F. & Newmann M.J.) (1995) Plenum Press New York). Zamykanie wewnątrz liposomów jest opisane przez Fullertona, patent USA 4235877.
Chociaż szczepionki według niniejszego wynalazku mogą być podawane każdą drogą, śródskórne (ID) podawanie opisanych szczepionek stanowi jedno z wykonań według niniejszego wynalazku. Skóra ludzka obejmuje zewnętrzny rogowy naskórek, nazywany warstwą rogową naskórka, która przykrywa naskórek. Pod tym naskórkiem jest warstwa nazywana skórą właściwą, która przykrywa z kolei tkanki podskórne. Naukowcy wykazali, że taka śródskórna iniekcja szczepionki, zwłaszcza
PL 209 247 B1 w warstwę skóry właściwej, pobudza odpowiedź odpornościową, która również może być związana z licznymi dodatkowymi korzyś ciami. Szczepienie śródskórne opisanymi tutaj szczepionkami stanowi korzystną cechę niniejszego wynalazku.
Konwencjonalna technika iniekcji śródskórnej, „procedura mantoux, obejmuje etapy czyszczenia skóry, następnie naciągania jej jedną ręką i umieszczania końca wąskiej igły (rozmiar 26-31) zwróconej do góry pod kątem 10-15°. Kiedy skos igły zostaje umieszczony, światło igły jest opuszczane i dalej wysuwane naprzód podczas gdy dostarczany lekki nacisk podnosi ją ponad skórę . Pł yn jest następnie wstrzykiwany bardzo powoli i w ten sposób tworzy pęcherzyk lub wypukłość na powierzchni skóry, następnie powoli wycofuje się igłę.
Ostatnio zostały opisane przyrządy, które są zaprojektowane specyficznie do podawania środków płynnych do lub przez skórę, na przykład przyrządy opisane w WO 99/34850 i EP 1092444, również przyrządy wstrzykujące opisane na przykład w WO 01/13977; patent USA 5480381, patent USA 5599302, patent USA 5334144, patent USA 5993412, patent USA 5649912, patent USA 5569189, patent USA 5704911, patent USA 5383851, patent USA 5893397, patent USA 5466220, patent USA 5339163, patent USA 5312335, patent USA 5503627, patent USA 5064413, patent USA 5520,639, patent USA 4596556, patent USA 4790824, patent USA 4941880, patent USA 4940460, WO 97/37705 i WO 97/13537. Alternatywne metody podawania śródskórnego preparatów szczepionki mogą obejmować konwencjonalne strzykawki i igły lub przyrządy zaprojektowane do balistycznego dostarczania stałych szczepionek (WO 99/27961), lub plastry przezskórne (WO 97/48440; WO 98/28037); lub stosowane na powierzchni skóry (śródskórne lub przezskórne podawanie WO 98/20734; WO 98/28037).
Gdy szczepionki według niniejszego wynalazku są podawane doskórnie lub bardziej specyficznie do warstwy skóry właściwej, szczepionka znajduje się w małej objętości płynu, pomiędzy około 0,05 ml i 0,2 ml.
Zawartość antygenów w skórnych lub śródskórnych szczepionkach według niniejszego wynalazku może być podobna do konwencjonalnych dawek ustalonych dla domięśniowych szczepionek.
Zatem antygeny białkowe obecne w szczepionkach śródskórnych mogą być w zakresie 1-100 μg, korzystniej 5-50 μg. Ponadto jeśli jest obecny koniugowany antygen polisacharydowy, jego ilość w każdej dawce szczepionki, powinna obejmować generalnie 0,1-100 μg polisacharydu, korzystnie 0,1-50 μg, korzystniej 0,1-10 μg i może zawierać się pomiędzy 1 i 5 μg. Jednakże cechą szczepionek skórnych lub śródskórnych, jest to że mogą być wytwarzane „w niskiej dawce. Zatem antygeny białkowe w szczepionkach „o niskiej dawce są korzystnie obecne w tak małej ilości jak 0,1 do 10 μg, korzystnie 0,1 do 5 μg na dawkę, a koniugowane antygeny polisacharydowe, jeśli są obecne, mogą mieścić się w zakresie 0,01-1 μg, korzystniej pomiędzy 0,01 a 0,5 μg polisacharydu na dawkę.
Użyty tu termin „śródskórne podawanie oznacza podawanie szczepionki w obszar skóry właściwej. Jednakże szczepionka nie musi być koniecznie podawana wybiórczo do warstwy skóry właściwej. Skóra właściwa jest warstwą w skórze zlokalizowaną pomiędzy około 1,0 i 2,0 mm od powierzchni skóry ludzkiej, ale istnieje pewna różnorodność pomiędzy osobnikami i pomiędzy różnymi częściami ciała. Ogólnie można się spodziewać, że osiągnie się warstwę skóry właściwej na wysokości 1,5 mm poniżej powierzchni skóry. Skóra właściwa jest zlokalizowana pomiędzy warstwą rogową naskórka i naskórkiem na powierzchni a warstwą podskórną poniżej. Zależnie od sposobu podawania szczepionka może być ostatecznie umieszczona jedynie lub przede wszystkim w skórze właściwej lub może być ostatecznie dystrybuowana w naskórku i w skórze właściwej.
Szczepionka może zawierać DNA kodujący jedno lub większą liczbę białek S. pneumoniae, tak że białko jest wytwarzane in situ. DNA może być obecny w dowolnym z różnorodnych układów dostarczania, znanych specjalistom, w tym układów ekspresji kwasów nukleinowych, układów ekspresji bakteryjnych i wirusowych. Liczne techniki dostarczania genów są dobrze znane w technice, jak te opisane przez Rolland (Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15:143-198, 1998) i w cytowanym tam piśmiennictwie. Odpowiednie układy ekspresji kwasu nukleinowego zawierają konieczne do ekspresji u pacjenta sekwencje DNA (takie jak odpowiedni promotor i sygnał końcowy). Kiedy układ ekspresji jest zrekombinowanym żywym organizmem, takim jak wirus lub bakteria, gen będący przedmiotem zainteresowania może być wstawiony do genomu żywego zrekombinowanego wirusa lub bakterii. Inokulacja i zakażenie in vivo takim żywym wektorem prowadzi do ekspresji antygenu in vivo i indukcji odpowiedzi odpornościowych. Wirusy i bakterie wykorzystywane w tym celu to przykładowo: wirusy ospy (np. wirusy krowianki, ospy drobiu, ospy kanarków), alfawirusy (wirus Sindbis, Semliki Forest, wenezuelskiego końskiego zapalenia mózgu (ang. Venezuelian Equine Encephalitis)), adenowirusy,
PL 209 247 B1 wirusy towarzyszące adenowirusom, picornawirusy (wirus polio, rhino), wirusy opryszczki (wirus Varicella zoster itd.), Listeria, Salmonella, Shigella, Neisseria, BCG. Te wirusy i bakterie mogą być zjadliwe lub atenuowane różnymi sposobami w celu uzyskania żywych szczepionek.
W kolejnym aspekcie niniejszego wynalazku dostarczany jest sposób wytwarzania preparatu szczepionki jak tu opisano, który sposób obejmuje mieszanie kombinacji białek według wynalazku.
Korzystnie kompozycje antygenowe (i szczepionki), które zawierają polisacharydy opisane tutaj wcześniej, są w postaci liofilizowanej do czasu, w którym będą użyte, kiedy to są na poczekaniu odtwarzane w rozpuszczalniku. Bardziej korzystnie są one liofilizowane w obecności 3D-MPL i są na poczekaniu odtwarzane w roztworze soli fizjologicznej.
Liofilizacja szczepionek jest dobrze znana w dziedzinie. Typowo ciekła szczepionka jest osuszana w formie zamrożonej w obecności czynników zapobiegających zbrylaniu na przykład cukrów, takich jak sacharoza lub laktoza (obecne w początkowym stężeniu 10-200 mg/ml). Typowo liofilizacja składa się z serii etapów, na przykład cykl rozpoczyna się w 69°C, stopniowo temperatura jest obniżana do -24°C w ciągu 3 godzin, następnie utrzymywana przez 18 godzin, następnie stopniowo podwyższana do -16°C w ciągu 1 godziny, następnie temperatura ta jest utrzymywana przez 6 godzin, następnie stopniowo podwyższana do +34°C w ciągu 3 godzin i ostatecznie utrzymywana przez 9 godzin.
Kompozycje immunogenne i szczepionki według wynalazku mogą być oceniane na wielu modelach zwierzęcych lub z ludzką surowicą. Następujące modele zwierzęce, jako ilustracja, mogą być wykorzystane do oceny zakażenia pneumokokowego. Mysz C3H/HeJ (w wieku 6-8 tygodni) może być immunizowana s.c. 15 μg białka z adiuwantem i z 50 μΐ CFA, następnie 3-4 tygodnie później dostaje dawkę przypominającą, 15 μg białka z IFA. Dla pokazania biernej i czynnej ochrony przed zakażeniem układowym, surowica odpornościowa lub białka są podawane myszy dootrzewnowo przed prowokacją iniekcją dootrzewnową z 15 do 90 LD50 dla pneumokoków w 8-10 tygodniu. Dodatkowo białka mogą być badane w nosogardzieli myszy, na modelu kolonizacji (Wu i wsp., Microbial Pathogenesis 1997; 23:127-137).
Dodatkowo oprócz myszy, na kolonizację i zakażenie wywoływane przez S. pneumoniae są wrażliwe szczurze niemowlęta. W badaniach nad bierną ochroną, podanie szczurzym niemowlętom w wieku 2-5 dni, mysiej surowicy odpornościowej (100 μl i.p. lub 10 μg i.n.) można wykonać przed prowokacją z donosowym podaniem S. pneumoniae (10 gl). Kolonizacja może być określona poprzez posiew popłuczyn z nosa (zakrapiano 20-40 gl, pobierano 10 gl).
Korzystne oddziaływania pomiędzy komponentami białkowymi kombinacji szczepionki mogą być demonstrowane przez podawanie dawki każdego białka w szczepionce, która w monowalentnej szczepionce będzie podprogowa (sub-ochronna). Podwyższona skuteczność ochrony kombinacji szczepionki w porównaniu z monowalentnymi szczepionkami może być przypisywana korzystnemu współdziałaniu pomiędzy komponentami.
Niniejszy wynalazek jest ilustrowany towarzyszącymi przykładami. Przykłady są przeprowadzane przy użyciu standardowych technik, które są dobrze znane i rutynowo stosowane przez specjalistów, z wyjątkiem tych, które opisano szczegółowo. Przykłady ilustrują, ale nie ograniczają wynalazku.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Tworzenie i ekspresja antygenów
NR1xR2
CbpA jest powierzchniowo prezentowanym 75kDa białkiem składającym się z kilku domen. Domena N-końca obejmuje 2 wysoce konserwowane powtórzenia (R1 i R2) a domena C-końca obejmuje 10 tandemowych, bezpośrednio powtórzonych sekwencji 20 aminokwasów. Przygotowano skrócone CbpA do wytwarzania NR1XR2, tj. białka bez domeny wiążącej cholinę.
Gen NR1XR2 amplifikowano, przez PCR, na matrycy DNA uzyskanego ze szczepu S. pneumoniae serotypu 4 (patrz np. WO97/41157 lub WO99/51266). PCR przeprowadzano przy użyciu zestawia Expand High Fidelity PCR System lub Hi-Fi (Roche). Składa się on z mieszaniny zawierającej polimerazę Taq oraz polimerazę o właściwościach korektorskich. Dzięki jej nieodłącznej aktywności egzonukleazy o właściwościach korektorskich 3'-5', zastosowanie Hi-Fi daje 3-krotny wzrost wierności syntezy DNA w porównaniu do polimerazy Taq.
Fragmenty PCR sklonowano w wektorze pGEM-T z zestawu pGEM-T Vector systems (Promega). Etap ten jest wymagany do ułatwienia trawienia enzymem restrykcyjnym fragmentu PCR przeznaczonego do przyszłej ligacji. Wektor pGEM-T jest dostarczany w formie liniowej i zawiera fragmenPL 209 247 B1 ty zwisające T na końcach 3'. Zwisające końce ułatwiają wprowadzanie produktów PCR, wytworzonych za pomocą termostabilnych polimeraz, które dodają pojedynczą deoksyadenozynę w sposób niezależny od matrycy na końcach 3' zamplifikowanego fragmentu.
Fragmenty i wektory oczyszczono po trawieniu enzymatycznym (trawienia Ndel i Xbal) według artykułu Benore-Parsons i wsp. (Nucleic Acids Research. 23, 4926-4927,1995). Plasterki agarozy całkowicie liofilizowano w ciągu 3-4 godzin. Do zliofilizowanego żelu dodano roztwór 1:1 etanol-TE. Próbkę mieszano delikatnie przez 1 godzinę, agarozę zgnieciono i usunięto całkowicie poprzez wirowanie. DNA odzyskiwano z roztworu wymywającego przez strącanie etanolem.
DNA kodujący NR1xR2 klonowano w wektorze obejmującym długi promotor L z faga λ. Białko będące przedmiotem zainteresowania można indukować podniesieniem temperatury, kiedy jest obecne w szczepie E. coli AR 58 lub kwasem nalidyksowym w szczepie E. coli AR 120.
Wstępną hodowlę uzyskiwano przez całonocną inkubację w 30°C. Tę wstępną hodowlę rozcieńczano około 40 razy w całkowitej objętości 20 ml i umieszczano w 30°C do uzyskania OD 0,4-0.6. Następnie przeprowadzano indukcję przez podniesienie temperatury do 42°C. Próbki pobierano w róż nych punktach czasu. Jeden ml hodowli wirowano 5 min. przy 7000 obr./min. Supernatant hodowli przechowywano w -20°C, a osad (całkowity ekstrakt) zawieszano w 500 μΐ buforu do próbek (analiza typu Western blot lub SDS-PAGE) lub w 500 μl buforu lizującego i inkubowano 30 min. w 37°C (ELISA). Skład buforu lizującego to: 0,1% SDS, 0,1% dezoksycholan, 0,015 M cytrynian sodu.
Próbki rozdzielano w SDS-PAGE. naniesione na 4-20% żel (Novex, Invitrogen). Migrację prowadzono przy 200 V. Wykonano barwienie błękitem Coomasie. W celu przeprowadzenia Western blotu, próbki nakładano na 4-20% żel (Novex, Invitrogen). Migrację prowadzono przy 200 V. Żel transferowano na nitrocelulozę, a prążki były wywoływane poliklonalnymi przeciwciałami króliczymi a-NR1XR2 (pierwsze przeciwciało) i przeciwciałem króliczym α połączonym z fosfatazą alkaliczną (drugie przeciwciało).
W analizie SDS-PAGE obserwowano prążek o wielkości około 55 kDa. Klon 28B2 wybrano na podstawie analizy SDS-PAGE i przenoszono do fermentacji. Klon ten zsekwencjonowano, a jego sekwencję potwierdzono (39 aminokwasów (tzn. po sekwencji sygnałowej) do 446=406 aminokwasów).
Badano również rozpuszczalność NR1XR2 po lizie bakterii indukowanych całą noc i następnie zwirowanych. Przeprowadzono analizę SDS-PAGE i testy ELISA. NR1XR2 występował głównie (>95%) we frakcji rozpuszczalnej.
R1xR2, PhtD, Sp91, (N)R1xR2-Sp91 [domena końca CJ i Ply.
Geny te również zostały sklonowane, zsekwencjonowane i poddane ekspresji w podobny sposób jak NR1xR2. R1xR2 zawiera aminokwasy 177 do 443 z CbpA (z S. pneumoniae serotypu 4N), PhtD zawiera 21 aminokwasów (tzn. po sekwencji sygnałowej) aż do końca (aminokwas 839
S. pneumoniae serotypu 4N), Sp91 rozpoczyna się aminokwasem 20 (VAA) do końca. Dla białek fuzyjnych, R1xR2-Sp91 Cterm obejmuje aminokwasy 177-446 z CbpA i 271 aminokwasów aż do kodonu stop translacji; NR1xR2-Sp91Cterm obejmuje aminokwasy 39-446 z CbpA i 271 aminokwasów do kodonu stop translacji. W obu fuzjach białkowych znaleziono 2 dodatkowe aminokwasy (GS) pomiędzy sekwencjami (N)R1xR2 i Sp91Cterm. Do wszystkich konstruktów wprowadzono na początku 5' genu ATG, w celu umożliwienia transkrypcji i translacji, co oznacza, że istnieje dodatkowa metionina na końcu N przed każdą wspomnianą powyżej sekwencją.
P r z y k ł a d 2
Serologia
Używając surowic z badań klinicznych, w testach ELISA mierzono odpowiedź związaną z przeciwciałami, która naturalnie rozwija się na białka S. pneumoniae.
2.1. Procedura doświadczalna
Próbki surowicy
- Pary surowic od niemowląt zbierane, kiedy były odpowiednio w wieku 2-4 miesięcy i 6-12 miesięcy (N=20, badania DTPa HBV).
- Surowice od około 20 letnich dorosłych (N=50).
- Surowice od dorosłych > 65 roku życia (N=140).
Procedury ELISA
Immuno-płytki opłaszczano 1 μg/ml każdego białka i pozostawiano na noc w 4°C. Seryjne podwójne rozcieńczenia surowic (rozpoczynając od rozcieńczenia 1/10) inkubowano następnie przez 1 godz. wytrząsając w temperaturze pokojowej (TP). Odczyt immunologiczny prowadzono wykorzystując połączone z peroksydazą anty-ludzkie monoklonalne przeciwciało IgG (Strateck, HP6043) roz12
PL 209 247 B1 cieńczone 400-krotnie i inkubowano wytrząsając przez 30 min. w TP. Po wywołaniu, średnie wartości mian obliczano za pomocą SoftMaxPro. Surowice z mianem > 10 uważano za dodatnie. W celu obliczenia średniej geometrycznej miano równe 5 (połowa wartości odcięcia) przypisywano arbitralnie surowicom ujemnym.
Stężenia IgG wyrażane w μg/ml ustalono przez porównanie gęstości optycznej (OD) próbki z krzywej OD chromatograficznie oczyszczonego IgG (Jackson), wychwyconego na płytce przez poliklonalne anty-ludzkie IgG przeciwciała kozie i wywoływano dzięki takim samym wyznakowanym peroksydazą przeciwciałom jak wyżej.
2.2. Wyniki
2.2.1.Serologia białek paciorkowcowych u niemowląt
Najwyższe miano przeciwciał i współczynniki seropozytywności mierzone w surowicach u niemowląt pomiędzy 2 a 4 miesiącem życia, otrzymywano dla PhtD, PsaA, Sp128, NR1xR2 i w mniejszym stopniu dla Sp91 i Ply. Nie wykryto odpowiedzi lub była ona bardzo słaba dla Sp101 i Sp130. Sp46 i PhtA nie były badane (problem dostępności materiału).
Odpowiedzi związane z przeciwciałami ogólnie były niższe w surowicach tych samych osób kiedy miały 6-12 miesięcy, co sugeruje, że wysokie miana były głównie związane z biernym transferem matczynych przeciwciał.
Jednakże u pewnych niemowląt odpowiedź immunologiczna na niektóre białka wzrosła wraz z wiekiem, prawdopodobnie w następstwie naturalnej ekspozycji na pneumokoki. Antygenem wyraźnie odpowiedzialnym głównie za tę serokonwersję było białko PsaA. Zależnie od osobnika przedstawiono również wzrost poziomów przeciwciał wobec PhtD, NR1xR2, Sp128, Sp91 i Ply. Obserwowano jedynie marginalne różnice w odpowiedzi humoralnej na Sp101 i Sp130. (Patrz Fig. 1 i 2)
2.2.2.Serologia białek paciorkowcowych u młodych dorosłych
Zgodnie ze średnimi geometrycznymi mian, najbardziej immunogennymi białkami w ocenianej populacji młodych dorosłych są PhtD, PhtA i NR1xR2, następnie Sp128, Ply i Sp91. Wszyscy osobnicy mieli wykrywalne poziomy przeciwciał wobec tych białek. Słabsze odpowiedzi mierzono dla Sp46, a zwłaszcza dla Sp130 i Sp101. PsaA nie było badane (zbyt mało dostępnej surowicy). (Patrz Fig. 3 i 4)
2.2.3. Serologia białek paciorkowcowych u starszych dorosłych
U starszych ludzi w porównaniu z młodymi dorosłymi występowało wyraźne obniżenie poziomu przeciwciał wobec białek paciorkowcowych. U starszych osobników najlepszym immunogenem jest PhtD, następnie Sp128, NR1xR2, Sp91, Ply i PsaA. Tylko marginalne odpowiedzi mierzono dla Sp101 i Sp130. Sp46 i PhtA nie były badane (problem dostępności materiału). (Patrz Fig. 5 i 6)
T a b e l a 1. Średnie stężenia geometryczne IgG (GMC) u starszych osób, wyrażane w ąg/ml
| Białko | IgG (GMC, ąg/ml) |
| PhtD | 19 |
| NR1xR2 | 3,5 |
| Sp91 | 2,5 |
| Ply | 2,3 |
Wszystkie publikacje, w tym lecz nie jedynie patenty i zgłoszenia patentowe, cytowane w tym opisie są tu wprowadzane na drodze odniesienia, tak jakby każda pojedyncza publikacja była specyficznie i indywidualnie wskazana do wprowadzenia na drodze odniesienia jako przytoczona w całości.
Chociaż korzystne wykonania według wynalazku są zilustrowane przez powyższe, należy rozumieć, że wynalazek nie jest ograniczany do precyzyjnych instrukcji ujawnionych tutaj i że prawo do wszystkich modyfikacji mieszczących się w zakresie podanych zastrzeżeń patentowych jest zastrzegane.
Claims (12)
1. Immunogenna kompozycja obejmująca co najmniej 2 białka S. pneumoniae, znamienna tym, że jednym z białek jest PhtD, a drugim białkiem jest pneumolizyna (Ply).
PL 209 247 B1
2. Immunogenna kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje ponadto NR1xR2 lub R1xR2 z CbpA lub PspC.
3. Immunogenna kompozycja według jednego z zastrz. 1-2, znamienna tym, ż e pneumolizyna jest detoksyfikowana chemicznie.
4. Immunogenna kompozycja według jednego z zastrz. 1-2, znamienna tym, ż e pneumolizyna jest detoksyfikowana genetycznie.
5. Immunogenna kompozycja wed ług jednego z zastrz. 1-4, znamienna tym, że dodatkowo obejmuje inny antygen wybrany z grupy składającej się z powierzchniowego antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), antygenów wirusa Polio, białek błony zewnętrznej Moraxella catarrhalis, białek nietypowalnego Haemophilus influenzae oraz białek błony zewnętrznej N. meningitidis B.
6. Immunogenna kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, ż e dodatkowym antygenem jest białko nietypowalnego Haemophilus influenzae.
7. Immunogenna kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, ż e dodatkowym antygenem jest białko D nietypowalnego Haemophilus influenzae.
8. Immunogenna kompozycja wed ług jednego z zastrz. 1-7, znamienna tym, że dodatkowo obejmuje adiuwant.
9. Immunogenna kompozycja wedł ug zastrz. 8, znamienna tym, ż e adiuwant jest uprzywilejowanym induktorem odpowiedzi typu TH1.
10. Szczepionka, znamienna tym, że obejmuje immunogenna kompozycję określoną w jednym z zastrz. 1-9.
11. Zastosowanie szczepionki określonej w zastrz. 10 do wytwarzania leku do zapobiegania zapaleniu płuc u pacjentów powyżej 55 roku życia.
12. Zastosowanie szczepionki określonej w zastrz. 10 do wytwarzania leku do zapobiegania zapaleniu ucha środkowego u niemowląt.
11. Sposób wytwarzania szczepionki określonej w zastrz. 10, znamienny tym, że obejmuje etapy: wybierania i izolowania dwóch różnych białek S. pneumoniae oraz mieszania tych białek z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, przy czym białka te stanowią PhtD oraz pneumolizyna (Ply).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0022742.1A GB0022742D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-09-15 | Vaccine |
| PCT/EP2001/010570 WO2002022168A2 (en) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Vaccine against streptococcus pneumoniae |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361395A1 PL361395A1 (pl) | 2004-10-04 |
| PL209247B1 true PL209247B1 (pl) | 2011-08-31 |
Family
ID=9899575
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361395A PL209247B1 (pl) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Immunogenna kompozycja, zawierająca ją szczepionka, zastosowanie szczepionki oraz sposób wytwarzania szczepionki |
| PL361401A PL210198B1 (pl) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Immunogenna kompozycja, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz zawierająca ją szczepionka przeciwko Streptococcus pneumoniae |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361401A PL210198B1 (pl) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Immunogenna kompozycja, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz zawierająca ją szczepionka przeciwko Streptococcus pneumoniae |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20040081662A1 (pl) |
| EP (6) | EP1317280B1 (pl) |
| JP (3) | JP4880184B2 (pl) |
| KR (5) | KR101268790B1 (pl) |
| CN (3) | CN101502648B (pl) |
| AT (1) | ATE516815T1 (pl) |
| AU (4) | AU3819302A (pl) |
| BR (2) | BR0113821A (pl) |
| CA (2) | CA2422002C (pl) |
| CY (1) | CY1111915T1 (pl) |
| CZ (2) | CZ305343B6 (pl) |
| DK (1) | DK1317279T3 (pl) |
| ES (4) | ES2545876T3 (pl) |
| GB (1) | GB0022742D0 (pl) |
| HK (1) | HK1057698A1 (pl) |
| HU (2) | HUP0301092A3 (pl) |
| IL (4) | IL154607A0 (pl) |
| MX (2) | MXPA03002265A (pl) |
| NO (2) | NO337730B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ524287A (pl) |
| PL (2) | PL209247B1 (pl) |
| PT (1) | PT1317279E (pl) |
| SI (1) | SI1317279T1 (pl) |
| WO (2) | WO2002022167A2 (pl) |
| ZA (2) | ZA200301526B (pl) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7078042B2 (en) * | 1995-09-15 | 2006-07-18 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein C (PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor |
| US7135560B1 (en) | 1997-07-02 | 2006-11-14 | Sanofi Pasteur Limited | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
| US6800744B1 (en) | 1997-07-02 | 2004-10-05 | Genome Therapeutics Corporation | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
| US7128918B1 (en) * | 1998-12-23 | 2006-10-31 | Id Biomedical Corporation | Streptococcus antigens |
| TWI281403B (en) * | 1999-03-19 | 2007-05-21 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| US7074415B2 (en) * | 2000-06-20 | 2006-07-11 | Id Biomedical Corporation | Streptococcus antigens |
| GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| EP1456231A2 (en) | 2001-12-20 | 2004-09-15 | Shire Biochem Inc. | Streptococcus antigens |
| EP2275125A3 (en) * | 2002-04-02 | 2011-03-09 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Protein-based streptococcus pneumoniae vaccines |
| US8691243B2 (en) | 2002-04-02 | 2014-04-08 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Protein-based Streptococcus pneumoniae vaccine |
| EP1549338B1 (en) | 2002-10-11 | 2010-12-22 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| US8229903B2 (en) * | 2002-12-19 | 2012-07-24 | International Business Machines Corporation | Suggesting data interpretations and patterns for updating policy documents |
| ES2383175T3 (es) * | 2003-01-30 | 2012-06-18 | Novartis Ag | Vacunas inyectables contra múltiples serogrupos de meningococos |
| NZ541969A (en) | 2003-03-13 | 2008-01-31 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Purifying pneumolysin from Streptococcus pneumoniae in a single chromatographic step by binding it to a hydrophobic interaction column in the presence of detergent and high salt |
| EP1477802A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-17 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Method for selecting and producing vaccine components and vaccines based thereon |
| CN103357002A (zh) | 2003-10-02 | 2013-10-23 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 多种脑膜炎球菌血清群的液体疫苗 |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| WO2006034320A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Sanofi Pasteur, Inc. | Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and vaccine |
| AU2011253684B8 (en) * | 2005-04-08 | 2013-07-11 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| TWI445545B (zh) | 2005-04-08 | 2014-07-21 | Wyeth Corp | 多價肺炎球菌多醣-蛋白質共軛物組合物 |
| GB0522765D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| TWI457133B (zh) | 2005-12-13 | 2014-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 新穎組合物 |
| CA2633772C (en) | 2005-12-22 | 2015-09-15 | Ralph Leon Biemans | Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine |
| AU2006336520B2 (en) * | 2005-12-28 | 2011-09-15 | The Uab Research Foundation | Pneumococcal serotypes |
| US8808707B1 (en) | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
| BRPI0715975A2 (pt) * | 2006-08-17 | 2014-03-18 | Uab Res Foudation | Fragmento imunogênico de pcpa, composição,recipiente, métodos de gerar anticorpos específicos para pcpa em um indivíduo, de prevenir ou reduzir portador nasal pneumocócico em um indivíduo, e de reduzir o risco de uma infecção pneumocócica em um indivíduo, e, polipeptídeo isolado |
| DK2148697T3 (da) * | 2007-05-24 | 2012-12-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Lyofiliseret CPG indeholdende WT-1-sammensætning |
| BRPI0813307C1 (pt) | 2007-06-26 | 2021-05-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | composição imunogênica, vacina, e, processo para fabricar a vacina |
| GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
| US20160228500A9 (en) * | 2007-07-23 | 2016-08-11 | Martina Ochs | Immunogenic Polypeptides and Monoclonal Antibodies |
| BRPI0814127A2 (pt) | 2007-07-23 | 2015-02-03 | Sanofi Pasteur Ltd | Polipeptídeos imunegênicos e anticorpos monoclonais |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| CA2699225A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Katholieke Universiteit Leuven | Streptococcus pneumoniae vaccines |
| EP2235531B1 (en) * | 2008-02-01 | 2015-01-14 | Sanofi Pasteur Limited | Assay for diagnosing streptococcus pneumoniae |
| MX2010009738A (es) | 2008-03-03 | 2010-09-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de tlr. |
| CN102438649A (zh) | 2009-03-24 | 2012-05-02 | 诺华有限公司 | 脑膜炎球菌h因子结合蛋白和肺炎球菌结合糖的组合物 |
| TR201802380T4 (tr) | 2009-06-10 | 2018-03-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Benzonaftiridin içeren aşılar. |
| TWI445708B (zh) | 2009-09-02 | 2014-07-21 | Irm Llc | 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物 |
| US9950062B2 (en) | 2009-09-02 | 2018-04-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Compounds and compositions as TLR activity modulators |
| CN102695523A (zh) | 2009-09-10 | 2012-09-26 | 诺华有限公司 | 针对呼吸道疾病的组合疫苗 |
| CN101690810B (zh) * | 2009-10-21 | 2011-08-17 | 辽宁益康生物股份有限公司 | 一种鸡新城疫、传染性支气管炎、减蛋综合征、禽流感四联灭活疫苗佐剂及其制备方法 |
| WO2011057148A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators |
| EP2512478B1 (en) | 2009-12-15 | 2017-04-19 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Homogeneous suspension of immunopotentiating compounds and uses thereof |
| WO2011075822A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Sanofi Pasteur Limited | Immunogenic compositions and related methods |
| AU2010335970B2 (en) * | 2009-12-22 | 2016-11-03 | Sanofi Pasteur Limited | Immunogenic compositions |
| GB201003922D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Conjugation process |
| GB201003920D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method of treatment |
| JP5848748B2 (ja) | 2010-03-23 | 2016-01-27 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＩｒｍ，Ｌｌｃ | 感染症、炎症、呼吸器疾患などの処置に使用するｔｌｒ２アゴニストとしての化合物（システインベースのリポペプチド）および組成物 |
| WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
| CA2819758A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Sanofi Pasteur Limited | Composition for immunization against streptococcus pneumoniae |
| MX339058B (es) * | 2011-05-17 | 2016-05-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna contra streptococcus pneumoniae. |
| EP2822586A1 (en) | 2012-03-07 | 2015-01-14 | Novartis AG | Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens |
| JP2014000016A (ja) * | 2012-06-15 | 2014-01-09 | National Agriculture & Food Research Organization | 豚丹毒菌の新規な抗原タンパク質、その遺伝子、及び組換えベクターとその利用 |
| RU2510281C2 (ru) * | 2012-06-22 | 2014-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Эпитоп" (ООО "Эпитоп") | ВАКЦИНА ПРОТИВ ПНЕВМОНИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ Streptococcus pneumoniae, НА ОСНОВЕ ГИБРИДНОГО БЕЛКА |
| KR20150058571A (ko) * | 2012-10-17 | 2015-05-28 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 면역원성 조성물 |
| GB201218660D0 (en) | 2012-10-17 | 2012-11-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| CN104870193B (zh) | 2013-01-01 | 2017-12-22 | 爱克发印艺公司 | (乙烯、乙烯醇缩醛)共聚物和它们在平版印刷版前体中的用途 |
| EP2950819B1 (en) | 2013-02-01 | 2018-03-28 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor agonists |
| US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| US20150344530A1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Subhash V. Kapre | Synthetic Peptides as Carriers for Conjugation with Polysaccharides |
| US9815886B2 (en) | 2014-10-28 | 2017-11-14 | Adma Biologics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency |
| BR112018068753A2 (pt) | 2016-03-16 | 2019-01-22 | Agfa Nv | método para processar uma chapa de impressão litográfica |
| WO2018124959A2 (en) * | 2016-12-28 | 2018-07-05 | Henriques Normark Birgitta | Microparticles from streptococcus pneumoniae as vaccine antigens |
| US10259865B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-04-16 | Adma Biologics, Inc. | Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection |
| AU2018280272C1 (en) | 2017-06-10 | 2021-05-06 | Inventprise, Inc. | Multivalent conjugate vaccines with bivalent or multivalent conjugate polysaccharides that provide improved immunogenicity and avidity |
| US10729763B2 (en) | 2017-06-10 | 2020-08-04 | Inventprise, Llc | Mixtures of polysaccharide-protein pegylated compounds |
| JP7362667B2 (ja) | 2018-02-12 | 2023-10-17 | イニミューン・コーポレーション | Ｔｏｌｌ様受容体リガンド |
| WO2020183420A1 (en) * | 2019-03-13 | 2020-09-17 | St. Jude Children's Research Hospital | Vaccine compositions and methods for reducing transmission of streptococcus pneumoniae |
| EP3778253A1 (en) | 2019-08-13 | 2021-02-17 | Agfa Nv | Method for processing a lithographic printing plate |
| EP4240841A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Eligo Bioscience | Phage-derived particles for in situ delivery of dna payload into c. acnes population |
Family Cites Families (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235877A (en) | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
| US4372945A (en) | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
| IL61904A (en) | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
| BE889979A (fr) | 1981-08-14 | 1982-02-15 | Smith Kline Rit | Procede de preparation de polysaccharides bacteriens capsulaires antigeniques purifies, produits obtenus et leur utilisation |
| US5360897A (en) * | 1981-08-31 | 1994-11-01 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates of streptococcus pneumonial capsular polymer and toxin or in toxiad |
| US4761283A (en) * | 1983-07-05 | 1988-08-02 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates |
| US4882317A (en) * | 1984-05-10 | 1989-11-21 | Merck & Co., Inc. | Covalently-modified bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers and methods of preparing such polysaccharides and conjugataes and of confirming covalency |
| US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
| US4709017A (en) | 1985-06-07 | 1987-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Modified toxic vaccines |
| US5173294A (en) | 1986-11-18 | 1992-12-22 | Research Foundation Of State University Of New York | Dna probe for the identification of haemophilus influenzae |
| US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
| US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
| US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
| US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
| US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| US5006914A (en) * | 1988-12-02 | 1991-04-09 | Advanced Technology Materials, Inc. | Single crystal semiconductor substrate articles and semiconductor devices comprising same |
| HUT58804A (en) * | 1988-12-16 | 1992-03-30 | James Cleland Paton | Process for producing pneumolysine mutants and pneumococcus vaccines |
| US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
| CA2059692C (en) * | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
| CA2059693C (en) | 1991-01-28 | 2003-08-19 | Peter J. Kniskern | Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae |
| US5476929A (en) | 1991-02-15 | 1995-12-19 | Uab Research Foundation | Structural gene of pneumococcal protein |
| US5980909A (en) * | 1991-02-15 | 1999-11-09 | Uab Research Foundation | Epitopic regions of pneumococcal surface protein A |
| US6592876B1 (en) | 1993-04-20 | 2003-07-15 | Uab Research Foundation | Pneumococcal genes, portions thereof, expression products therefrom, and uses of such genes, portions and products |
| DE69226167T2 (de) | 1991-02-15 | 1998-11-12 | The Uab Research Foundation, Birmingham, Alabama | Strukturgen von pneumokokken-protein |
| US5552146A (en) | 1991-08-15 | 1996-09-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions relating to useful antigens of Moraxella catarrhalis |
| GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
| US5371197A (en) * | 1991-09-24 | 1994-12-06 | Merck & Co., Inc. | Protein-dimeric polysaccharide conjugate vaccine |
| ATE188508T1 (de) | 1992-06-18 | 2000-01-15 | Harvard College | Impfstoffe gegen diphtherietoxin |
| PL170980B1 (pl) | 1992-06-25 | 1997-02-28 | Smithkline Beecham Biolog | Szczepionka PL PL PL PL PL PL PL |
| US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| AU5128593A (en) * | 1992-09-16 | 1994-04-12 | University Of Tennessee Research Corporation, The | Antigen of hybrid m protein and carrier for group a streptococcal vaccine |
| US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
| US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
| GB9224584D0 (en) | 1992-11-23 | 1993-01-13 | Connaught Lab | Use of outer membrane protein d15 and its peptides as vaccine against haempohilus influenzae diseases |
| ATE204762T1 (de) | 1993-03-23 | 2001-09-15 | Smithkline Beecham Biolog | 3-0-deazylierte monophosphoryl lipid a enthaltende impfstoff-zusammensetzungen |
| DK0699076T3 (da) | 1993-05-18 | 2003-03-03 | Univ Ohio State Res Found | Vaccine mod mellemørebetændelse |
| DE69433341T2 (de) | 1993-09-22 | 2004-04-15 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Verfahren zur aktivierung von löslichem kohlenhydraten durch verwendung von neuen cyanylierungsreagenzien, zur herstellung von immunogenischen konstrukten |
| GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
| US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
| US5866135A (en) * | 1994-04-21 | 1999-02-02 | North American Vaccine, Inc. | Group A streptococcal polysaccharide immunogenic compositions and methods |
| US5917017A (en) | 1994-06-08 | 1999-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain |
| WO1996002555A1 (en) | 1994-07-15 | 1996-02-01 | The University Of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
| US5565204A (en) | 1994-08-24 | 1996-10-15 | American Cyanamid Company | Pneumococcal polysaccharide-recombinant pneumolysin conjugate vaccines for immunization against pneumococcal infections |
| US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
| UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
| US6440425B1 (en) | 1995-05-01 | 2002-08-27 | Aventis Pasteur Limited | High molecular weight major outer membrane protein of moraxella |
| US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
| US5843464A (en) | 1995-06-02 | 1998-12-01 | The Ohio State University | Synthetic chimeric fimbrin peptides |
| CN1192241A (zh) | 1995-06-07 | 1998-09-02 | 生化疫苗公司 | Hsp70家族的链球菌热休克蛋白 |
| GB9513074D0 (en) | 1995-06-27 | 1995-08-30 | Cortecs Ltd | Novel anigen |
| US6290970B1 (en) | 1995-10-11 | 2001-09-18 | Aventis Pasteur Limited | Transferrin receptor protein of Moraxella |
| US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
| US6090576A (en) | 1996-03-08 | 2000-07-18 | Connaught Laboratories Limited | DNA encoding a transferrin receptor of Moraxella |
| GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
| AU732520B2 (en) * | 1996-05-01 | 2001-04-26 | Rockefeller University, The | Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines |
| US6245335B1 (en) * | 1996-05-01 | 2001-06-12 | The Rockefeller University | Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines |
| US5744417A (en) | 1996-05-02 | 1998-04-28 | Lyondell Petrochemical Company | Supported catalyst |
| US7341727B1 (en) | 1996-05-03 | 2008-03-11 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | M. catarrhalis outer membrane protein-106 polypeptide, methods of eliciting an immune response comprising same |
| AU3399197A (en) | 1996-06-18 | 1998-01-07 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling |
| EP0956289A4 (en) | 1996-08-16 | 2004-10-13 | Smithkline Beecham Corp | NOVEL PROKARYOTA POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES AND USES THEREOF |
| US5882871A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Saliva binding protein |
| US5882896A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | M protein |
| ATE348887T1 (de) * | 1996-10-31 | 2007-01-15 | Human Genome Sciences Inc | Streptococcus pneumoniae antigene und impfstoffe |
| CA2269636A1 (en) | 1996-11-12 | 1998-05-22 | The Regents Of The University Of Minnesota | C3 binding protein of streptococcus pneumoniae |
| US5980898A (en) | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
| CA2271167C (en) | 1996-12-20 | 2007-01-09 | Alza Corporation | Device and method for enhancing transdermal agent flux |
| DE19708537A1 (de) | 1997-03-03 | 1998-09-10 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Neues Oberflächenprotein (SpsA-Protein) von Streptococcus pneumoniae etc. |
| FR2763244B1 (fr) * | 1997-05-14 | 2003-08-01 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale multivalente a porteur mixte |
| US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
| NZ501911A (en) | 1997-06-03 | 2001-12-21 | Connaught Lab | Lactoferrin receptor genes (Lbp1, Lbp2 and/or ORF3) of Moraxella to be used in diagnosis or treatment of Moraxella related diseases such conjunctivitis, sinusitis or urogenital infections |
| WO1999003884A2 (en) * | 1997-07-21 | 1999-01-28 | North American Vaccine, Inc. | Modified immunogenic pneumolysin, compositions and their use as vaccines |
| CA2305016A1 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Human complement c3-degrading proteinase from streptococcus pneumoniae |
| US6224880B1 (en) * | 1997-09-24 | 2001-05-01 | Merck & Co., Inc. | Immunization against Streptococcus pneumoniae using conjugated and unconjugated pneumoccocal polysaccharide vaccines |
| EP0916726A1 (en) * | 1997-11-13 | 1999-05-19 | Rijksuniversiteit te Groningen | Attaching substances to micro-organisms |
| EP1035867A1 (en) | 1997-12-02 | 2000-09-20 | Powderject Vaccines, Inc. | Transdermal delivery of particulate vaccine compositions |
| IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
| US6709658B1 (en) * | 1998-02-12 | 2004-03-23 | Wyeth Holdings Corporation | Pneumococcal vaccines formulated with interleukin-12 |
| HUP0102617A3 (en) | 1998-04-07 | 2006-04-28 | Medimmune Inc Gaithersburg | Derivatives of pneumococcal choline binding proteins for vaccines |
| AU3479699A (en) * | 1998-04-07 | 1999-10-25 | St. Jude Children's Research Hospital | A polypeptide comprising the amino acid of an n-terminal choline binding proteina truncate, vaccine derived therefrom and uses thereof |
| AU770378B2 (en) | 1998-04-23 | 2004-02-19 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein C(PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor |
| GB9812613D0 (en) | 1998-06-11 | 1998-08-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| AU6060899A (en) | 1998-09-24 | 2000-04-10 | American Cyanamid Company | Human complement c3-degrading polypeptide from (streptococcus pneumoniae) |
| GB2359228A (en) | 1998-11-17 | 2001-08-15 | Schlumberger Technology Corp | Transmitting information over a communication link |
| AU2027400A (en) | 1998-11-19 | 2000-06-05 | St. Jude Children's Research Hospital | Identification and characterization of novel pneumococcal choline binding proteins, cbpg and cbpd, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
| ES2322306T3 (es) * | 1998-12-21 | 2009-06-18 | Medimmune, Inc. | Proteinas de streptpcpccus pneumoniae y fragmentos inmunogenicos para vacunas. |
| EP1034792A1 (en) * | 1999-03-11 | 2000-09-13 | Pasteur Merieux Serums Et Vaccins | Intranasal delivery of pneumococcal polysaccharide vaccines |
| TWI281403B (en) * | 1999-03-19 | 2007-05-21 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| CA2379327A1 (en) * | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein combination vaccine |
| WO2000076540A2 (en) | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Med Immune, Inc. | Streptococcus pneumoniae proteins and vaccines |
| US6319224B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-20 | Bioject Medical Technologies Inc. | Intradermal injection system for injecting DNA-based injectables into humans |
| US6494865B1 (en) | 1999-10-14 | 2002-12-17 | Becton Dickinson And Company | Intradermal delivery device including a needle assembly |
-
2000
- 2000-09-15 GB GBGB0022742.1A patent/GB0022742D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-12 SI SI200131001T patent/SI1317279T1/sl unknown
- 2001-09-12 BR BR0113821-9A patent/BR0113821A/pt active Pending
- 2001-09-12 EP EP01984627.8A patent/EP1317280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 EP EP09173889.8A patent/EP2140878B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 HU HU0301092A patent/HUP0301092A3/hu unknown
- 2001-09-12 AU AU3819302A patent/AU3819302A/xx active Pending
- 2001-09-12 ES ES01984627.8T patent/ES2545876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 US US10/380,563 patent/US20040081662A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-12 KR KR1020117026231A patent/KR101268790B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 WO PCT/EP2001/010568 patent/WO2002022167A2/en active Search and Examination
- 2001-09-12 ES ES01984626T patent/ES2368902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 MX MXPA03002265A patent/MXPA03002265A/es active IP Right Grant
- 2001-09-12 WO PCT/EP2001/010570 patent/WO2002022168A2/en active Application Filing
- 2001-09-12 JP JP2002526417A patent/JP4880184B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 CN CN2009101285337A patent/CN101502648B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 DK DK01984626.0T patent/DK1317279T3/da active
- 2001-09-12 JP JP2002526416A patent/JP4903975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 HU HU0301043A patent/HUP0301043A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 EP EP10178332.2A patent/EP2314313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 AT AT01984626T patent/ATE516815T1/de active
- 2001-09-12 MX MXPA03002264A patent/MXPA03002264A/es active IP Right Grant
- 2001-09-12 PL PL361395A patent/PL209247B1/pl unknown
- 2001-09-12 ES ES09173889.8T patent/ES2551097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 KR KR10-2003-7003732A patent/KR20030031188A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 BR BR0113822-7A patent/BR0113822A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 CA CA2422002A patent/CA2422002C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 KR KR1020087020661A patent/KR100991916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 KR KR1020037003731A patent/KR100805991B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 CA CA2421998A patent/CA2421998C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 NZ NZ524287A patent/NZ524287A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 CN CNB018157467A patent/CN100486642C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 AU AU2002220548A patent/AU2002220548B2/en not_active Ceased
- 2001-09-12 KR KR1020107014638A patent/KR20100091241A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 EP EP01984626A patent/EP1317279B1/en not_active Revoked
- 2001-09-12 EP EP10179135A patent/EP2305298A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-12 AU AU2054802A patent/AU2054802A/xx active Pending
- 2001-09-12 IL IL15460701A patent/IL154607A0/xx unknown
- 2001-09-12 EP EP10179133A patent/EP2305297A1/en not_active Ceased
- 2001-09-12 CZ CZ2003-757A patent/CZ305343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 CZ CZ2003-756A patent/CZ305324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 IL IL15460801A patent/IL154608A0/xx unknown
- 2001-09-12 PT PT01984626T patent/PT1317279E/pt unknown
- 2001-09-12 US US10/380,575 patent/US20060051361A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-12 PL PL361401A patent/PL210198B1/pl unknown
- 2001-09-12 AU AU2002238193A patent/AU2002238193B2/en not_active Ceased
- 2001-09-12 NZ NZ524286A patent/NZ524286A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 ES ES10178332.2T patent/ES2659400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 CN CNB018157483A patent/CN1253205C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-24 IL IL154607A patent/IL154607A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-24 IL IL154608A patent/IL154608A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 ZA ZA200301526A patent/ZA200301526B/en unknown
- 2003-02-25 ZA ZA200301524A patent/ZA200301524B/en unknown
- 2003-03-14 NO NO20031184A patent/NO337730B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-14 NO NO20031183A patent/NO336186B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-19 HK HK03108447.9A patent/HK1057698A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-07 US US11/745,006 patent/US20080081050A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-08-13 US US12/855,734 patent/US20110008419A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-09-12 JP JP2011198277A patent/JP2012006969A/ja active Pending
- 2011-10-06 CY CY20111100958T patent/CY1111915T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-10 US US14/101,995 patent/US20140099339A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101268790B1 (ko) | 백신 | |
| AU2002238193A1 (en) | Vaccine against streptococcus pneumoniae | |
| AU2002220548A1 (en) | Vaccine against streptococcus penumoniae |