CZ305343B6 - Imunogenní prostředek, vakcína s jeho obsahem, její použití a způsob její výroby - Google Patents
Imunogenní prostředek, vakcína s jeho obsahem, její použití a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305343B6 CZ305343B6 CZ2003-757A CZ2003757A CZ305343B6 CZ 305343 B6 CZ305343 B6 CZ 305343B6 CZ 2003757 A CZ2003757 A CZ 2003757A CZ 305343 B6 CZ305343 B6 CZ 305343B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- proteins
- vaccine
- immunogenic composition
- protein
- present
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0208—Specific bacteria not otherwise provided for
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
- A61K39/13—Poliovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Imunogenní prostředek, který obsahuje alespoň dva proteiny S. pneumoniae, kde jedním z proteinů je PhtD a druhým proteinem je detoxifikovaný pneumolysin, Ply. Vakcína s obsahem tohoto imunogenního prostředku. Lékařské aplikace této vakcíny pro prevenci zánětu plic u pacienta staršího 55 let nebo prevenci zánětu středního ucha u nemluvňat. Způsob výroby této vakcíny, který zahrnuje kroky selekce a izolace dvou různých proteinů S. pneumoniae, kterými jsou PhtD a detoxifikovaný pneumolysin, Ply, a smísení uvedených proteinů dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká imunogenního prostředku, který obsahuje alespoň dva proteiny S. pneumoniae, vakcíny sjeho obsahem a lékařských aplikací této vakcíny pro ochranu dětí a starých lidí před streptokokovou infekcí. Vynález se také týká způsobu výroby této vakcíny.
Dosavadní stav techniky
Streptococcus pneumoniae je Gram-pozitivní bakterie odpovědná za významnou morbiditu a mortalitu (zejména u mladých a starých jedinců), způsobující invazivní onemocnění jako je pneumonie, bakteremie a meningitida, a onemocnění asociovaná s kolonizací, jako je akutní otitis media. Výskyt pneumokokové pneumonie v US pro jedince starší 60 let je 3 až 8 na 100000. Ve 20 % případech tato infekce způsobuje bakteriemi a další manifestace, jako je meningitis, s mortalitou blížící se 30 %, i při antibiotické terapii.
Pneumococcus je enkapsulovaný chemicky vázaným polysacharidem, který určuje serototypovou specificitu. Existuje 90 známých serotypů pneumokoků a kapsula je pro pneumokoky základní determinantou virulence, protože kapsule nejen chrání vnitřní povrch bakterie před komplementem, aleje též slabě imunogenní. Polysacharidyjsou T-independentní antigeny a nemohou být zpracovány nebo prezentovány na MHC molekulách, aby mohly interagovat s T-lymfocyty. Nicméně, mohou stimulovat imunitní systém alternativním mechanismem, který zahrnuje zesítění povrchových receptorů na B-lymfocytech.
V několika experimentech bylo prokázáno, že ochrana proti invazivnímu pneumokokovému onemocnění nejsilněji koreluje s protilátkami specifickými pro kapsulu a že ochrana je specifická pro serotyp.
Streptococcus pneumoniae je nejčastější příčinou invazivních bakteriálních onemocnění a otitis media u kojenců a mladších dětí. Obdobně, u starých jedinců dochází ke špatné odpovědi na pneumokokové vakcíny [Roghmann et al., (1987), J. Gerontol. 42:265 až 270], což je důvodem zvýšené incidence bakteriální pneumonie v této populaci [Verghese a Bewrk, (1983) Medicine (Baltimore) 62:271 až 285].
23valentní nekonjugovaná pneumokoková vakcína vykazovala různou klinickou účinnost, od 0% do 81% (Fedson et al., (1994) Arch Inter Med. 154: 2531 až 2535). Zdálo se, že účinnost souvisí s rizikovou skupinou, která je imunizována, jako jsou staří pacienti, pacienti s Hodginovou nemocí, po splenoktomii, se srpkovitou anemií a agammaglobulinemií (Fine et al., (1994) Arch Intem Med. 154:2666 až 2677), a také s manifestací onemocnění. 23valentní vakcína nevykazuje ochranu před pneumokokovou pneumonií (u některých rizikových jedinců, jako jsou staří lidé) a před otitis media.
Strategie, které byly navrženy pro překonání tohoto chybění imunogenicity u dětí, včetně navázání polysacharidu na velké imunogenní proteiny, které napomáhají v indukci T-lymfocytů a které indukují imunologickou paměť k polysacharidovému antigenů, se kterým jsou konjugované.
Nicméně, stále trvá potřeba vylepšené pneumokokové vakcíny, zejména takové, která by byla více účinná v prevenci nebo zmírnění pneumokokových onemocnění (zejména pneumonie) u starých jedinců a dětí.
Předkládaný vynález poskytuje takovou zlepšenou vakcínu.
-1 CZ 305343 B6
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu v hlavním provedení i) je imunogenní prostředek, který obsahuje alespoň 2 proteiny S. pneumoniae, kde jedním z proteinů je PhtD a druhým proteinem je detoxifíkovaný pneumolysin Ply.
Přednostní provedení prvního aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména ii) imunogenní prostředek podle provedení i), který dále obsahuje NRlxR2 nebo RlxR2 z CbpA nebo PspC;
iii) imunogenní prostředek podle provedení i) nebo ii), kde pneumolysin je detoxifíkován chemicky;
iv) imunogenní prostředek podle provedení i) nebo ii), kde pneumolysin je detoxifíkován geneticky;
v) imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až iv), který obsahuje další antigen zvolený ze skupiny sestávající z povrchového antigenu viru hepatitidy B, HBsAg; antigenů Polio viru; proteinů vnější membrány Moraxella catarrhalis; proteinů netypovatelného kmene Hamophilus influenzae a proteinů vnější membrány N. meningitidis B;
vi) imunogenní prostředek podle provedení v), ve kterém je dalším antigenem protein netypovatelného kmene Haemophilus influenzae;
vii) imunogenní prostředek podle provedení vi), ve kterém je dalším antigenem protein D netypovatelného kmene Haemophilus influenzae;
viii) imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až vii), který dále obsahuje adjuvans;
ix) imunogenní prostředek podle provedení viii), v němž je adjuvant přednostním induktorem odpovědiTHl typu.
Druhým aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu x)) je vakcína, která obsahuje imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až ix).
Třetím aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xi)) je použití vakcíny podle provedení
x) pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu plic u pacienta staršího 55 let.
Čtvrtým aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xii)) je použití vakcíny podle provedení x) pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu středního ucha u nemluvňat.
Pátým aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xiii)) je způsob výroby vakcíny podle provedení x), který zahrnuje kroky selekce a izolace dvou různých proteinů S. pneumoniae, kterými jsou PhtD a detoxifíkovaný pneumolysin, Ply, a smísení uvedených proteinů dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem.
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
V jednom aspektu v rámci tohoto širšího kontextu poskytuje předkládaný vynález imunogenní prostředek obsahující alespoň 2 proteiny S. pneumoniae vybrané ze skupiny zahrnující rodinu polyhistidinové triády (PhtX), rodinu vazebného proteinu pro cholin (CbpX), CbpX zkrácené formy, LytX rodinu, LytX zkrácené formy, chimérické proteiny CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma, pneumolysin (Ply), PspA, PsaA, Spl28, SplOl, Spl30, Spl25 a Spl33. Ve výhodném provedení je jeden protein z rodiny poly-histidinové triády (PhtX). V jiném výhodném
-2CZ 305343 B6 provedení je jeden z proteinů z rodiny vazebného proteinu pro cholin (CbpX), nebo zkrácená forma bpx, nebo chimérický protein CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma.
V souvisejícím aspektu předkládaný vynález poskytuje vakcínu pro léčbu nebo zmírnění otitis media u dětí nebo pneumonie u starých jedinců. Volitelně vakcína dále obsahuje adjuvans, což je výhodně induktorTHl reakce.
V ještě dalším příbuzném aspektu vynález poskytuje způsob pro výrobu vakcíny podle předkládaného vynálezu, ve kterém jsou selektovány a izolovány 2 různé proteiny S. pneumoniae, které jsou smíseny s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předkládaný vynález poskytuje vylepšenou vakcínu pro prevenci nebo zmírnění pneumokokové infekce u starých jedinců (např. pneumonie) a/nebo u dětí (např. otitis media), kde uvedená vakcína je na bázi pneumokokových proteinů. V jednom výhodném provedení je vakcína vhodná pro prevenci nebo zmírnění pneumokokové infekce starých jedinců. Protože většina dospělých se již setkala se Streptococcus pneumoniae, je vakcína podle předkládaného vynálezu určena pro dosycení existující imunitní reakce u dospělých a starých jedinců na protektivní úroveň, pomocí podání alespoň 2 pneumokokových proteinů identifikovaných v předkládaném vynálezu. Pneumokokové proteiny jsou podány za absence polysacharidů S. pneumoniae.
V předkládaném vynálezu je pacient považován za starého jedince, pokud je mu více než 55 let, obvykle více než 60 let, typicky více než 65 let. V jednom provedení tedy vynález poskytuje vakcinační prostředek obsahující pneumokokové proteiny pro prevenci pneumonie u starých jedinců.
V jiném provedení předkládaný vynález poskytuje vakcinační prostředek, vhodný pro použití u dětí (obvykle ve věku 0 až 2 let) obsahující dva nebo více pneumokokové proteiny identifikované v předkládaném vynálezu.
Pneumokokové proteiny podle předkládaného vynálezu
Proteiny Streptococcus pneumoniae podle předkládaného vynálezu jsou buď proteiny přítomné na povrchu, alespoň během části životního cyklu pneumokoka, nebojsou to proteiny, které jsou secemovány nebo uvolňovány pneumokokem. Výhodně je kombinace proteinů podle předkládaného vynálezu vybrána ze 2 různých kategorií, jako jsou proteiny mající motiv signální sekvence typu II LXXC (kde X je jakákoliv aminokyselina, např., z rodiny polyhistidinové triády (PhtX), proteiny vážící cholin (CpbX), proteiny mající motiv signální sekvence typu I (např. SplOl), proteiny mající LPXTG motiv (kde X je jakákoliv aminokyselina, např., Spl28, Spl30), toxiny (např. Ply), atd. Výhodnými příklady v těchto kategoriích (nebo motivech) jsou následující proteiny nebo jejich imunologicky funkční ekvivalenty.
Imunogenní prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje alespoň 2 proteiny vybrané ze skupiny zahrnující rodinu polyhistidinové triády (PhtX), rodinu vazebných proteinů pro cholin (CbpX), CbpX zkrácené formy, LytX rodinu, LytX zkrácené formy, chimérické proteiny CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma (nebo fuzní proteiny), pneumolysin (Ply), PspA, PsaA, Spl28, SplOl, Spl30, Spl25 a Spl33. Nicméně, když je CbpX PspC, pak není druhý protein PspA nebo PsaA. Výhodně imunogenní prostředek obsahuje 2 nebo více proteinů vybraných ze skupiny zahrnující rodinu Póly Histidinové Triády (PhtX), rodinu vazebných proteinů pro cholin (CbpX), CbpX zkrácené formy, LytX rodinu, LytX zkrácené formy, chimérické proteiny (nebo fuze) CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma, pneumolysin (Ply), PspA, PsaA a Spi28. Lépe imunogenní prostředek obsahuje 2 nebo více proteinů vybraných ze skupiny zahrnující rodinu póly histidinové triády (PhtX), rodinu vazebných proteinů pro cholin (CbpX), CbpX zkrácené formy, LytX rodinu, LytX zkrácené formy, chimérické proteiny (nebo fúze) CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma, pneumolysin (Ply) a Spi28.
-3 CZ 305343 B6
Pht (Póly Histidinová Triáda) rodina obsahuje proteiny PhtA, PhtB, PhtD a PhtE. Rodina je charakterizována lipidační sekvencí, dvě domény jsou separovány regionem bohatým na prolin a několika histidinovými triádami, které se snad účastní na vazbě kovů nebo nukleosidů nebo na enzymatické aktivitě, (3 až 5) stočenými regiony, a konzervovaném N-koncem a heterogenním C-koncem. Tato rodina je přítomná u všech testovaných kmenů pneumokoků. Homologní proteiny byly také zjištěny v jiných Streptokokách a Neisseriích. Mezi výhodné členy rodiny patří PhtA, PhtB a PhtD. Výhodněji obsahuje rodina PhtA nebo PhtD. Je třeba si uvědomit, že termíny Pht A, B, D a E označují proteiny mající sekvence popsané ve výše uvedených citacích, stejně jako jejich přirozené (a uměle vyrobené) variace, které mají sekvenci z alespoň 90 % identickou jako uvedené proteiny. Výhodně je sekvence alespoň z 95 % identická a nejlépe je alespoň z 97 % identická.
S ohledem na PhtX proteiny je PhtA popsán ve WO 98/18930, aje též označován jako Sp36. Jak bylo uvedeno výše, jedná se o protein z rodiny polyhistidinové triády a obsahuje typ II signálního motivu LXXC.
PhtD je popsán ve WO 00/37105, aje též označován jako Sp036D. Jak bylo uvedeno výše, jedná se také o protein z rodiny polyhistidinové triády a obsahuje typ II signálního motivu LXXC.
PhtB je popsán ve WO 00/37105, aje též označován jako Sp036B. Jiným členem PhtB rodiny je C3-degradující polypeptid, jakje popsán ve WO 00/17370. Tento protein patří též do rodiny polyhistidinové triády a obsahuje typ II LXXC signálního motivu. Výhodný imunologický funkční ekvivalent je protein Sp42 popsaný ve WO 98/18930. Zkrácená forma PhtB (přibližně 79kD) je popsána ve WO 99/15675 aje též považována za člena PhtX rodiny.
PhtE je popsán ve WO 00/30299 aje označován jako BVH-3.
Členové rodiny vazebných proteinů pro cholin (CbpX), byly původně identifikovány jako pneumokokové proteiny, které mohou být přečištěny cholinovou-afinitní chromatografií. Všechny vazebné proteiny pro cholin jsou nekovalentně navázány na fosforylcholinové skupiny kyseliny teichoové buněčné stěny a kyseliny lipoteichoové asociované s buněčnou membránou. Strukturálně obsahují několik regionů společných celé rodině, ačkoliv se celkový přesný charakter proteinů může lišit (v aminokyselinové sekvenci, délce atd.). Obecně vazebné proteiny pro cholin obsahují N-terminální region (N), konzervované repetitivní regiony (Rl a/nebo R2), a region bohatý na prolin (F) a konzervovaný vazebný region pro cholin (C), tvořený mnoha repetitivními úseky, který tvoří přibližně jednu polovinu proteinu. Termín „rodina vazebných proteinů pro cholin (CpbX)“ označuje skupinu zahrnující vazebné proteiny pro cholin, jak jsou definovány ve WO 97/41151, PbcA, SpsA, PspC, CbpA, CbpD a CbpG. CbpA je popsán v WO97/41151. CbpD a CbpG jsou popsány ve WO 00/29434. PspC je popsán v WO 97/09994. PbCA je popsán v WO 98/21337. SpsA je vazebný protein pro cholin popsaný ve WO 98/39450. Výhodně jsou vazebné proteiny pro cholin vybrané ze skupiny zahrnující CbpA, PbcA, SpsA a PspC.
Jiným výhodným provedením jsou CbpX zkrácené formy, kde „CbpX“ je definován výše a „zkrácené formy“ označují CbpX proteiny, kterým chybí 50 % nebo více vazebného regionu pro cholin (C). Výhodně takovým proteinům chybí celý vazebný region pro cholin. Výhodněji u takových zkrácených forem chybí (i) vazebný region pro cholin a (ii) a část N-koncové poloviny proteinu, za zachování alespoň jednoho repetitivního regionu (Rl nebo R2). Ještě výhodněji obsahuje zkrácená forma 2 repetitivní regiony (Rl a R2). Příklady takových výhodných provedení jsou NRlxR2 a RlxR2, jak jsou popsány ve WO 99/51266 nebo WO 99/51188, ale i další vazebné proteiny pro cholin bez podobného vazebného regionu spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
LytX rodina jsou proteiny asociované s membránou asociované s buněčnou lýzou. N-koncová doména obsahuje vazebnou doménu pro cholin, ale LytX rodina nemá všechny vlastnosti uvedené u CbpA rodiny a tak je pro předkládaný vynález LytX rodina považována za rodinu odlišnou
-4CZ 305343 B6 od CbpX rodiny. Na rozdíl od CbpX rodiny C-koncová doména obsahuje katalytickou doménu rodiny LytX proteinu. Rodina zahrnuje LytA, B a C. S ohledem na LytX rodinu je LytA popsán v Ronda et al., Eur. J. Biochem, 164:621 až 624 (1987). LytB je popsán ve WO 98/18930, aje též označován jako Sp46. LytC je také popsán v WO 98/18930, a je též označován jako Sp91. Výhodným členem této rodiny je LytC.
Jiným výhodným provedením jsou LytX zkrácené formy, kde „LytX“ je definován výše a „zkrácené formy“ označují LytX proteiny bez 50 % nebo více vazebného regionu pro cholin. Výhodně takové proteiny neobsahují celý vazebný region pro cholin. Příklady takových zkrácených forem jsou uvedeny v příkladech provedení vynálezu.
Ještě dalším výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou chimérické proteiny (nebo fuze) CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma. Výhodně tyto formy obsahují NRlxR2 (nebo RlxR2) CpbX a C-koncovou část (C-term. tj. bez vazebných domén pro cholin) LytX (např., LytCCterm nebo Sp91Cterm). Výhodněji je CbpX vybraný ze skupiny zahrnující CpbA, PbcA, SpsA a PspC. Ještě výhodněji se jedná o CbpA. Výhodně je LytX LytC (též označovaný jako Sp91).
Jiným provedením předkládaného vynálezu je PspA nebo PsaA zkrácená forma bez vazebné domény pro cholin (C) a exprimováná jako fúzní protein s LytX. Výhodně je LytX LytC.
Pneumolysin je multifunkční toxin s různými cytolytickými (hemolytickými) a komplementaktivačními aktivitami (Rubins et al., Am. Respi. Cit Care Med., 153:1339 až 1346 (1996)). Toxin není secemován pneumokoky, ale uvolňuje se po lýze pneumokoků v důsledku působení autolysinu. Mezi jeho efekty patří, například, stimulace produkce zánětlivých cytokinů lidskými monocyty, inhibice pohybu řasinek v epitelu respiračního traktu u člověka, a snížení baktericidní aktivity a migrace neutrofilů. Nejvýznamnějším účinkem pneumolysinu je lýza erytrocytů, která zahrnuje vazbu na cholesterol. Protože se jedná o toxin, musí být detoxifikován (tj. musí být netoxický pro člověka, když je poskytnut v dávce vhodné pro ochranu) před tím, než je podán in vivo. Exprese a klonování přirozeného nebo nativního pneumolysinu je známá v oboru. Viz, například, Walker et al. (Infect Immun, 55:1184 až 1189 (1987)), Mitchel et al. (Biochim Biophys Acta, 1007:67 až 72 (1989) a Mitchell et al. (Biochim Biophys Acta, 1007:67 až 72 (1989) a Mitchell et al (NAR, 18:4010 (1990)). Detoxifikace ply může být provedena chemickými prostředky, např. pomocí formalinu nebo glutaralaldehydu nebo jejich kombinací. Takové metody jsou dobře známy v oboru pro různé toxiny. Tak vynález zahrnuje deriváty pneumokokových proteinů, jako jsou například mutované proteiny. Termín „mutovaný“, jak je zde použit, označuje to, že molekula, na které byla provedena delece, adice nebo substituce jedné nebo více aminokyselin za použití dobře známých technik, jako je místně cílená mutagenese nebo jiná běžná metoda. Například, jak je popsáno výše, mutantní ply protein může být pozměněn tak, že je biologicky inaktivní a zachovává si imunogenní epitopy, viz, například, WO 90/06951, Berry et al. (Infect Immun, 67:981 až 985 (1999)) a WO 99/03884.
Termín „Ply“, jak je zde použit, označuje mutovaný nebo detoxifikovaný pneumolysin vhodný pro lékařské použití (tj. netoxický).
PsaA a PspA a jsou oba známé v oboru. Například, PsaA a varianty s transmembránovou delecí byly popsány v Berry & Paton, Infect Immun 1996 Dec;64(12):5255 až 62. PspA a varianty s transmembránovou delecí byly popsány v, například, US 5 804 193, WO 92/14488 a WO 99/53940.
Spl28 a Spl30 jsou popsány ve WO 00/76540.
Spi25 je příkladem povrchového proteinu pneumokoka s LPXTG motivem zakotveným v buněčné stěně (kde X je jakákoliv aminokyselina). Bylo zjištěno, že jakýkoliv protein s touto třídou pneumokokového povrchového proteinu s tímto motivem je užitečný v předkládaném vynálezu a
-5 CZ 305343 B6 proto se považuje za další protein podle předkládaného vynálezu. Spl25 sám je popsán ve WO 98/18930, aje také znám jako ZmpB - zinková metaloproteinasa.
SplOl je popsán ve WO 98/06734 (kde má označení #y85993). Je charakterizován signální sekvencí typu I.
Spi33 je popsán ve WO98/06734 (kde má označení #y85992). Je také charakterizován signální sekvencí typu I.
Proteiny podle předkládaného vynálezu mohou být také výhodně kombinovány. Mezi výhodné kombinace patří, například, PhtD + NRlxR2, PhtD + NRlxR2-Sp91Cterm chimérické nebo fúzní proteiny, PhtD + Ply, PhtD + Spi28, PhtD + PsaA, PhtD + PspA, PhtA + NRlxR2, PhtA + NRlxR2-Sp91Cterm chimérické nebo fúzní proteiny, PhtA + Ply, PhtA + Spl28, PhtA + PsaA, PhtA + PspA, NRlxR2 + Lyt C, NRlxR2 + PspA, NRlxR2 + PsaA, NRlxR2 + Spl28, RlxR2 + LytC, RlxR2 + PspA, RlxR2 + PsaA, RlxR2 + Spl28, RlxR2 + PhtD, RlxR2 + PhtA. Výhodně je NRlxR2 (nebo RlxR2) z CbpA nebo PspC. Výhodněji je z CbpA.
Zejména výhodná kombinace pneumokokových proteinů obsahuje Ply (nebo jeho zkrácenou formu nebo imunologicky funkční ekvivalent) + PhtD (nebo jeho zkrácenou formu nebo imunologicky funkční ekvivalent) + NRlxR2 (nebo RlxR2). Výhodně je NRlxR2 (nebo RlxR2) z CbpA nebo PspC. Výhodněji je z CbpA.
Předkládaný vynález také zahrnuje „imunologicky funkční ekvivalenty“ proteinů podle předkládaného vynálezu. „Imunologicky funkční ekvivalent“ je definován jako peptid nebo protein obsahující alespoň jeden protektivní epitop z proteinu podle předkládaného vynálezu. Takové epitopy jsou obvykle vystaveny na povrchu, jsou vysoce konzervovány a mohou vyvolat baktericidní protilátkovou reakci u hostitele nebo mohou zabránit toxickým účinkům. Výhodně může být použit funkční ekvivalent obsahující alespoň 15 a výhodně 30 nebo více sousedících aminokyselin z proteinu podle předkládaného vynálezu, za podmínky, že tyto ekvivalenty jsou schopné vyvolat v podstatě stejnou imunologickou reakci jako přirozený protein. Pozice potenciálních Blymfocytámích epitopů v proteinové sekvenci může snadno určena pomocí identifikace peptidů, které jsou jak vystavené na povrchu, tak antigenní, kde toto určení lze provést za použití kombinace dvou metod: 2D-strukturální predikce a predikce antigenního indexu. Predikce 2Dstruktury může být provedena za použití PSIPRED programu (od David Jones, Brunel Bioinformatics Group, Dept. Biological Sciences, Brunel University, Uxbridge UB8 3PH, UK). Antigenní index může být vypočítán způsobem podle Jamesona a Wolfa (CABIOS 4:181 až 186 [1988]).
Předkládaný vynález má výhody oproti jiným S. pneumoniae polysacharidovým vakcínám v tom, (imunogenní) prostředky obsahující více S. pneumoniae proteinů mohou poskytovat větší zkříženou ochranu před více serotypy, mohou více inhibovat adherenci a tvorbu kolonií a mohou potenciálně vyvolávat tvorbu protilátek, které mohou neutralizovat toxické/enzymatické funkce patogenu. Dále, další povrchové antigeny poskytují prostředky pro další stimulaci opsonofagocytosy.
Předkládaný vynález také zahrnuje kombinované vakcíny, které poskytují ochranu před různými patogeny. Mnoho pediatrických vakcín se v současnosti podává ve formě kombinovaných vakem, aby se redukoval počet injekcí, které dítě musí dostat. Tak mohou být pediatrické vakcíny obsahující antigeny z jiných patogenů formulovány s vakcínami podle předkládaného vynálezu. Například mohou být vakcíny podle předkládaného vynálezu formulovány s (nebo podávány samostatně, ale ve stejnou dobu) dobře známou „trivalentní“ kombinovanou vakcínou obsahující Diphtherický toxoid (DY), tetanický toxoid (1T), pertussovou složku [typicky detoxifíkovaný Pertussický toxoid (Pl) a fílamentosní haemaglutinin (FHA) volitelně spertactinem (PRN) a/nebo aglutininem 1+2], například s prodávanou vakcínou IFANRIX-DTPa (SmithKline Beecham Biologicals), která obsahuje DT, IT, PT, FHA a PRN antigeny, nebo s pertusovou složkou tvořenou celými buňkami, jako je například vakcína prodávaná SmithKline Beecham Biologicals
-6CZ 305343 B6
s.a. jako Tritanrix™. Kombinovaná vakcína může také obsahovat další antigen, jako je povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), antigeny Polio viru (například inaktivovaný trivalentní polio virus - IP V), proteiny vnější membrány Moraxella catarrhalis, non-typické proteiny Haemophilus influenzae, proteiny vnější membrány N. meningitidis B.
Příklady výhodných proteinových antigenů Moraxella catarrhalis, které mohou být obsaženy v kombinované vakcíny (zejména pro prevenci otitis média) jsou: OMP106, [WO 97/41731 (Antex) & WO 96/34960 (PMC)]; OMP21; LbpA a/nebo LbpB [WO 98/55606 (PMC)]; ThpA a/nebo ThpB [WO 97/13785 & WO 97/32980 (PMC)]; CopB Welminen ME, et al. (1993) Infect. Immun. 61:2003-2010]; UspAl a/nebo UspA2 [WO 93/03761 (University of Texas)]; UspAl a/nebo UspA2 [WO 93/03761 (University of Texas)]; OmpCD; HasR (PCT/EP99/03824); PilQ (PCT/EP99/03823); OMP85 (PCT/EP00/01468); lipo06 (GB9917977.2); LipolO (GB 9918208.1); lipoll (GB 9918302.2); lipol 8 (GB 9918038.2); P6 (PCT/EP99/03038); D15 (PCT/EP99/03822); OmplAl (PCT/EP99/06781); Hly3 (PCT/EP99/03257); a OmpE. Příklady netypických antigenů Haemophilus influenzae, které mohou být obsaženy v kombinované vakcíně (zejména pro prevenci otitis media) jsou: Fimbrinový protein [US 5 766 708 - Ohio State Research Foundation)] a fuze obsahující peptidy odvozené od tohoto proteinu (např. LBl(f) fúzní peptidy; US 5 843 464 (OSU) nebo WO 99/64067]; OMP26 (WO 97/01638 (Cortecs)]; P6 [HP 281673 (State University of New York)]; TbpA a/nebo ThpB; Hia; Hsf; Hin47; Hif; Hmwl; Hmw2; Hmw3; Hmw4; Hap; Dl 5 (WO 94/12641); protein D (EP 594 610); P2; a P5 (WO 94/26304).
V jiném provedení mohou být různé antigeny uvedené výše obsaženy v imunogenním prostředku podle předkládaného vynálezu jako antigeny přítomné na povrchu vnějších membránových vesikul (záhybů) vyrobených z bakterií, ze kterých jsou získány.
Dalšími zahrnutými kombinacemi jsou proteiny S. pneumoniae podle předkládaného vynálezu v kombinaci s virovými antigeny, například od chřipkového viru (atenuované, rozdělené nebo podjednotkové [např. povrchové glykoproteiny neuraminidasa (NA) a haemaglutinin (HA). Viz např., Chaloupka I. et al., Eur. Journal Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1996, 15: 121 až 127], RSV (např. F a G antigeny nebo F/G fúze, viz např. Schmidt A. C. et al., J Virol, May 2001, p 4594 až 4603), PIV3 (např. HN a F proteiny, viz Schmidt et al., výše), Varicella (např., atenuované, glykoproteiny I-V, atd.), a jakékoliv (nebo všechny) složky
NMR (spalničky, zarděnky, příušnice).
Polysacharidové antigeny podle předkládaného vynálezu
Předkládaný vynález také zahrnuje kombinované vakcíny s 2 nebo více S. pneumoniae proteiny v kombinaci s polysacharidy jinými než z S. pneumoniae. Takové polysacharidy mohou být izolovány například z H. influenzae, H. influenzae typu B (Hib), N. meningitidis skupin A, C, W, Y, Streptokoků jiných než S. pneumoniae (např. Streptococcus skupiny B, S. pyrogenes, atd.), Staphylococcus (např., E. faecalis a E. faecium) atd. Výhodně jsou polysacharidy z H. influenzae typu B (Hib), a/nebo N. meningitidis skupin A, C, W135, a/nebo Y.
Jak bylo uvedeno výše, problém spojený s polysacharidovým přístupem k vakcinaci spočívá v tom, že polysacharidy sami o sobě jsou slabými imunogeny. Pro překonání tohoto problému mohou být polysacharidy konjugovány na proteinové nosiče, které jsou pomocnými stimulanty T-lymfocytů. Proto je výhodné, aby byly polysacharidy použité v předkládaném vynálezu navázané na takové proteinové nosiče. Příklady takových nosičů, které jsou pomocnými stimulanty T-lymfocytů. Proto je výhodné, aby byly polysacharidy použité v předkládaném vynálezu navázané na takové proteinové nosiče. Příklady takových nosičů, které jsou v současnosti běžně používané pro produkci polysacharidových imunogenů jsou difterický a tetanický toxoid (DT, DT CRM197, jiné DT mutanty, např. v pozici Glu-148, atd. [viz, např., US 4 709 017, WO 93/25210, WO 95/33481, atd.] a TT (a TT fragment C), v příslušném pořadí), přílipkový haemokyanin (KLH), OMPC z N. meningitidis, a přečištěný proteinový derivát tuberkulinu (PPD).
-7CZ 305343 B6
Dalším nosičem pro imunogenní prostředky na bázi polysacharidů (nebo vakcíny) je protein D
Z Haemophilus influenzae (EP 594610-B), nebo jeho fragmenty. Fragmenty vhodné pro použití jsou fragmenty obsahující T-helper epitopy. Konkrétně, fragment proteinu D bude výhodně obsahovat N-koncovou 1/3 proteinu.
Polysacharid může být navázán na proteinový nosič jakoukoliv známou metodou (například Likhite, U.S. Patent 4 372 945 a Armor et al., U.S. Patent 4 474 757). Výhodně je provedena CDAP konjugace (WO 95/08348). Pro zesílení imunogenicity mohou mít polysacharidy upravenou velikost (mohou být depolymerizovány), mohou obsahovat adjuvans, mohou být lyofilizovány nebo mohou být konjugovány na různé proteinové nosiče.
TH1 adjuvans podle předkládaného vynálezu
Vakcíny podle předkládaného vynálezu obsahují výhodně adjuvans. Mezi vhodná adjuvans patří soli hliníku, jako je gelový hydroxid hlinitý (kamenec) nebo fosforečnan hlinitý, ale mohou také obsahovat vápník, hořčík, železo nebo zinek, nebo obsahovat nerozpustnou suspenzi acylovaného tyrosinu, nebo acylovaných sacharidů, kationtově nebo aniontové derivatizovaných polysacharidů, nebo polyfosfazenů. Je výhodné, aby vybrané adjuvans bylo přednostním induktorem odpovědi TH1 typu. Vysoké koncentrace cytokinů Thl-typu upřednostňují indukci buněčné imunitní reakce na daný antigen, zatímco vysoké koncentrace cytokinů Th2-typu vedou přednostně k indukci protilátkové imunitní reakce na antigen.
Je důležité si uvědomit, že odlišení imunitní reakce Thl a Th2 typu není absolutní. Ve skutečnosti se u jedinců bude rozvíjet imunitní reakce, která je převažujícím způsobem typu Thl nebo Th2. Nicméně, často je výhodné rozdělovat rodiny cytokinů tak, jak je popsáno na myších CD4 +ve T - lymfocytámích klonech v Mosmann a Coffman (Mosmann, T. R. a Coffinan, R. L. (1989) Thl and TH2 cells: different pattems of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Review of Immunology, 7, p 145-173). Tradičně jsou reakce Thl-typu asociované s produkcí IFN-γ a IF-2 cytokinů T-lymfocyty. Další cytokiny často přímo asociované s indukcí imunitní reakce Thl-typu nejsou produkovány T-lymfocyty, jako je IL-12. Naopak, reakce Th2-typu jsou asociované se sekrecí IL-A, IL-5,1L-6, IL—10. Vhodné adjuvantní systémy, které podporují hlavně reakce Thl typu, jsou: Monofosforyl lipid A nebo a jeho deriváty, zejména 3de-O-acylovaný monofosforyl lipid A (3D-MPL) (pro jeho přípravu viz GB 2220211 A); kombinace monofosforyl- lipidu A, výhodně 3-de-O-acylovaného monofosforyl-lipidu A, a soli hliníku (například fosforečnanu hlinitého nebo hydroxidu hlinitého) nebo emulze olej ve vodě. V takových kombinacích jsou antigen a 3D-MPL obsaženy ve stejné struktuře, což umožňuje účinné dodání antigenních a imunistimulačních signálů. Studie prokázaly, že 3D-MPL je schopen dále zesilovat imunogenicitu antigenu adsorbovaného na kamenec [Thoelen et al. Vaccine (1998) 16:708-14; EP 689 454 Bl].
Posílený systém je například kombinace monofosforyl lipidu A a saponinového derivátu, zejména kombinace QS21 a 3D-MPL, jak je popsána ve WO 94/00153, nebo méně reaktogenní prostředek, kde je QS21 utlumen cholesterolem a který je popsán ve WO 96/33739.
Zejména účinný adjuvantní prostředek obsahující QS21, 3D-MPL a tokoferol v emulzi olej ve vodě je popsán ve WO 95/17210, a tento prostředek je výhodným prostředkem.
Výhodně vakcína dále obsahuje saponin, výhodněji QS21. Prostředek může dále obsahovat emulzi olej ve vodě a tokoferol (WO 95/17210).
Předkládaný vynález také poskytuje způsob pro přípravu vakcinačního prostředku, který zahrnuje smísení proteinu podle předkládaného vynálezu s farmaceuticky přijatelnou přísadou, jako je 3DMPL.
-8CZ 305343 B6
Nemethylované CpG obsahující oligonukleotidy (WO 96/02555) jsou také přednostními induktory TH1 reakce ajsou použitelné v předkládaném vynálezu.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu je poskytnuta vakcína, jak zde byla popsaná, pro použití v medicíně. Jedním provedením vynálezu je způsob pro prevenci nebo zmírnění pneumonie u starších jedinců, při kterém je uvedenému staršímu pacientovi podáno bezpečné a účinné množství vakcíny podle předkládaného vynálezu a volitelně Thl adjuvans.
V dalším provedení vynález poskytuje způsob pro prevenci nebo zmírnění otitis media u kojenců (do 24 měsíců) nebo batolat (24 měsíců až 5 let), při kterém je uvedenému kojenci nebo batoleti podáno bezpečně a účinné množství vakcíny obsahující Streptococcus pneumoniae proteiny podle předkládaného vynálezu a volitelně Thl adjuvans.
Vakcinační prostředky podle předkládaného vynálezu
Vakcinační prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro chránění nebo léčbu savců (výhodně lidí) vnímavých k infekci, pomocí podání uvedené vakcíny systémovým nebo slizničním způsobem. Toto podání může být formou intramuskulámí, intraperitoneální, intradermální nebo podkožní; nebo prostřednictvím sliznice, jakje tomu u orálního/alimentámího podání a podání do respiračního, genitourinámího traktu. Intranasální podání vakcín pro léčbu pneumonie nebo otitis media je výhodné (protože může být zabráněno nasofaryngeálnímu přenášení pneumokoků, což zmírní infekci v jejím nejčasnějším stadiu). Ačkoliv může být vakcína podle předkládaného vynálezu podána v jedné dávce, mohou být její složky podány také současně nebo v různou dobu (například, pokud je ve vakcíně obsažen polysacharid, může být podán samostatně ve stejnou dobu nebo 1 až 2 týdny, po podání kombinace bakteriálních proteinů, za účelem optimální koordinace imunitní reakce. Kromě jediného způsobu podání mohou být použity dva různé způsoby podání. Například, virové antigeny mohou být podány ID (intradermálně), zatímco bakteriální proteiny mohou být podány IM (intramuskulámě) nebo IN (intranasálně). Pokud jsou přítomné polysacharidy, tak mohou být podávány IM (nebo ID) a bakteriální proteiny mohou být podávány IN (nebo ID). Dále, vakcíny podle předkládaného vynálezu mohou být podány IM pro první dávku a IN pro dosycovací injekce.
Množství konjugovaného antigenů v každé dávce vakcíny je vybráno jako množství, které indukuje imunoprotektivní reakci bez významnějších nežádoucích účinků typických u vakcín. Takové množství se velmi liší podle toho, jaký imunogen je použit a jak je prezentován. Obsah proteinových antigenů ve vakcíně je obvykle v rozmezí 1 až 100 pg, výhodně 5 až 50 pg a nejlépe 5 až 25 pg. Pokud jsou použity polysacharidy, tak předkládaná, že každá dávka bude obsahovat 0,1 až 100 pg polysacharidu, výhodně 0,1 až 50 pg, výhodněji 0,1 až 10 pg, kdy 1 až 5 pg je výhodná dávka.
Optimální množství složek pro každou konkrétní vakcínu může být zjištěno za použití standardních studií využívajících pozorování vhodných imunitních reakcí u jedinců. Po iniciální vakcinaci může být jedinci podána jedna nebo více dosycovacích imunizací, které jsou podány v adekvátní dobu. Typicky bude vakcína obsahovat antigen (proteiny), adjuvans a přísady nebo farmaceuticky přijatelné nosiče.
Příprava vakcín je obecně popsána ve Vaccine Design („The subunit and adjuvans approach“ (ed. Powell M. F. & Newman M. J.) (1995) Plenům Press, New York). Enkapsulace v liposomech je popsána ve Fullerton, US Patent 4 235 877.
Ačkoliv mohou být vakcíny podle předkládaného vynálezu podány jakýmkoliv způsobem, je podání popsaných vakcín do kůže (ID) jedním z provedení předkládaného vynálezu. Lidská kůže je tvořena vnější „rohovitou“ pokožkou, která se nazývá stratům comeum, pod kterou leží epidermis. Pod epidermis je vrstva označovaná jako dermis a pod touto vrstvou je podkožní tkáň. Výzkumníci prokázali, že injekce vakcíny do kůže, konkrétně do dermis, stimuluje imunitní re-9CZ 305343 B6 akci, která může být také asociována s mnoha dalšími výhodami. Intradermální vakcinace vakcínami podle předkládaného vynálezu tvoří výhodný rys předkládaného vynálezu.
Běžná technika intradermální vakcinace, „mantoux technika“, obsahuje kroky desinfekce kůže, a potom napnutí kůže jednou rukou zavedení tenké jehly (26-31 gauge) v úhlu 10 až 15°. Jakmile se hrana jehly zavede, tak se tělo jehly sníží a posunuje se dále, což se projeví zvedáním kůže při mírném tlaku, Potom se velmi pomalu injikuje kapalina, která vytvoří puchýř na kůži a potom se jehla vyjme.
Nověji byly popsány prostředky, které jsou specificky určené pro podání kapaliny do nebo skrz kůži, jako jsou například prostředky popsané ve WO 99/34850 a EP 1 092 444, a také tryskové injekční prostředky popsané například ve WO 01/13977; US 5 480 381, US 5 599 302, US 5 334 144, US 5 993 412, US 5 649 912, US 5 569 189, US 5 704 911, US 5 838 851, US 5 893 397, US 5 466 220, US 5 339 163, US 5 312 335, US 5 503 627, US 5 064 413, US 5 520 639, US 4 596 556, US 4 790 824, US 4 941 880, US 4 940 460, WO 97/37705 a WO 97/13537. Mezi alternativní metody intradermálního podání vakcíny patří použití běžných injekčních stříkaček a jehel, nebo použití zařízení pro balistické podání solidních vakcín (WO 99127961), nebo použití transdermálních náplastí (WO 97/48440; WO 98/28037); nebo aplikace na povrch kůže (transdermální nebo transkutánní podání) WO 98/20734; WO 98/28037).
Když jsou vakcíny podle předkládaného vynálezu podávány do kůže, nebo přesněji do dermis, tak jsou vakcíny v malém objemu kapaliny, konkrétně v objemu mezi přibližně 0,05 ml a 0,2 ml.
Obsah antigenů v kožních nebo intradermálních vakcínách podle předkládaného vynálezu může být podobný jako v běžných intramuskulámích vakcínách. Tak mohou být proteinové antigeny přítomny v intradermálních vakcínách v dávce v rozmezí 1 až 100 pg, výhodně 5 až 50 pg. Obdobně, pokud je póly sacharid konjugovaný s antigenem přítomen, tak je polysacharid přítomen v dávce 0,1 až 100 pg, výhodně 0,1 až 50 pg, výhodněji 0,1 až 10 pg, a nejlépe v dávce mezi 1 a 5 pg. Nicméně, charakteristikou kožních nebo intradermálních vakcín je to, že mohou být tvořeny „nízkou dávkou“. Proto jsou proteinové antigeny v „nízkodávkových vakcínách přítomny v dávce pouze 0,1 až 10 pg, výhodně 0,1 až 5 pg na dávku; a pokud je polysacharid konjugovaný s antigenem přítomen, tak je polysacharid přítomen v dávce 0,1 až 1 pg, výhodně 0,01 až 0,5 pg polysacharidu na dávku.
Termín „intradermální podání“, jak je zde použit, označuje podání vakcíny do regionu dermis v kůži. Nicméně, vakcína nemusí být lokalizována výlučně v dermis. Dermis je vrstva kůže lokalizovaná mezi přibližně 1,0 a přibližně 2,0 mm od povrchu lidské kůže, ale existují určité variace mezi jedinci a různými částmi těla. Obecně se předkládaná, že bude dosaženo dermis, pokud se pronikne 1,5 mm pod povrch kůže. Dermis je umístěna mezi stratům comeum a epidermis na povrchu a podkožní vrstvou směrem dolů. Podle způsobu podání může být vakcína nakonec lokalizována primárně nebo pouze v dermis, nebo může být nakonec umístěna v epidermis a dermis.
V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje DNA kódující jeden nebo více proteinů S. pneumoniae, takže jsou tyto proteiny generované in sítu. DNA může být přítomna v jakémkoliv z mnoha systémů pro její podání známých odborníkům v oboru, včetně systémů pro expresi nukleové kyseliny, bakteriálních a virových expresních systémů, Mnoho technik pro přenos genů je známo v oboru a jsou popsány například v Rolland, Crit Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15:143 až 198, 1998 a odkazech citovaných v této publikaci. Vhodné systémy pro expresi nukleové kyseliny obsahují nutné DNA sekvence pro expresi u pacienta (jako je vhodný promotor a terminační signál). Když je expresním systémem rekombinantní živý mikroorganismus, jako je virus nebo bakterie, tak může být požadovaný gen insertován do genomu živého rekombinantního viru nebo bakterie. Inokulace a in vivo infekce tímto živým vektorem povede k expresi antigenu in vivo a k indukci imunitní reakce. Viry a bakterie vhodné pro tento účel jsou například: poxviry (např.; virus vakcinie, viru kuřecích neštovic, canarypoxvirus), alfaviry (Sindbis virus,
- 10CZ 305343 B6
Semliky Forest Virus, virus venezuelské koňské encefalitidy), adenoviry, adeno-asociovaný virus, picomaviry (poliovirus, rhinovirus), herpesviry (virus varicella zoster virus), Listeria, Salmonella, Shigella, Neisseria, BCG. Tyto viry a bakterie mohou být virulentní nebo různými způsoby oslabené, aby byly získány živé vakcíny. Takové živé vakcíny tvoří rovněž součást předkládaného vynálezu.
V dalším aspektu předkládaný vynálezu poskytuje způsob přípravy vakcíny podle předkládaného vynálezu, kde tento způsob zahrnuje smísení kombinace proteinů podle předkládaného vynálezu.
Výhodně jsou antigenní prostředky (a vakcíny), které obsahují polysacharidy popsané výše, lyofílizovány do doby použití, kdy jsou rekonstituovány za použití ředidla. Výhodněji jsou lyofílizovány za přítomnosti 3D-MPL a jsou rekonstituovány za použití salinického roztoku.
Lyofílizace vakcín je dobře známé v oboru. Obvykle se kapalná vakcína suší vymrážením za přítomnosti činidla zabraňujících tvorbě sraženin, jak je například sacharid, např. sacharóza nebo laktóza (která je přítomná v počáteční koncentraci 10 až 200 mg/ml). Lyofílizace má obvykle několik kroků, například začíná cyklus při -69 °C, postupně se teplota upraví na -24 °C během 3 hodin, potom se tato teplota udržuje po dobu 18 hodin, potom se postupně upraví na -16 °C během 1 hodin, potom se tato teplota udržuje po dobu 6 hodin, potom se během 3 hodin upraví na +34 °C a nakonec se tato teplota udržuje po dobu 9 hodin.
Imunogenní prostředky a vakcíny podle předkládaného vynálezu mohou být hodnoceny na různých zvířecích modelech nebo za použití lidského séra. Například následující zvířecí modely mohou být použity pro hodnocení pneumokokové infekce. C3H/HeJ Myši (stáří 6 až 8 týdnů) mohou být imunizovány s.c. 15 pg proteinu s 50 pg CFA adjuvans, a za 3 až 4 týdny potom se provede dosycovací imunizace 15 pg proteinu s IFA. Pro demonstrování pasivní a aktivní ochrany před systémovou infekcí může být myším intraperitoneálně podáno imunitní sérum nebo protein před intraperitoneální injekcí 15 až 90LD50 pneumokoků v týden 8-10. Dále mohou být proteiny testovány v myším modelu kolonizace nasopharyngu (Wu et al., Microbial Pathogenesis 1997; 23:127 až 137).
Kromě myší jsou mláďata krys citlivé na kolonizaci a infekci S. pneumoniae. V modelech pasivní ochrany může být podání myšího imunního séra (100 pl i.p. nebo 10 pl i.p. nebo 10 pl i.n.) provedeno před intranasálním podáním S.pneumoniae (10 pl) u krysích mláďat stáří 2 až 5 dnů. Kolonizace může být určena kultivací nasálních výplachů (20 až 40 pl se instiluje, 10 pl se odebere).
Výhodné interakce mezi proteinovými složkami v kombinované vakcíně mohou být demonstrovány podáním dávky každého proteinu ve vakcíně, která je sub-protektivní v monovalentní vakcíně. Zvýšená protektivní účinnost ve srovnání s monovalentními vakcínami může být přisouzena výhodným interakcím mezi jednotlivými složkami.
Vynález je dále ilustrován v následujících příkladech. Příklady jsou provedeny za použití standardních technik, které jsou známé a rutinní pro odborníky v oboru, nebo které jsou popsány podrobně. Příklady jsou uvedeny pro dokreslení předkládaného vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1. Konstrukce a exprese antigenů
NRlxR2
-11 CZ 305343 B6
CbpA je 75 kDa povrchový protein skládající se z několika domén. N-koncová doména obsahuje vysoce konzervované repetitivní sekvence (R1 a R2) a C-koncová doména obsahuje 10 tandemových, přímo repetitivních sekvencí o 20 aminokyselinách. Připravila se CbpA zkrácená forma pro produkci NR1XR2, tj. forma bez vazebné domény pro cholin.
NR1XR2 gen se amplifikoval, pomocí PCR, z DNA získané z kmene serotypů 4 S. pneumoniae (viz, např., WO 97/41157, nebo WO 99/51266), PCR se provedla za použití Expand High Fidelity PCR Systému, nebo Hi-Fi (Roche). Skládala se ze směsi obsahující Taq polymerasu a „proofreading“ polymerasu. V důsledku vlastní 3-5' exonukleasové „proofreading“ aktivity vede použití Hi-Fi ke 3krát vyšší spolehlivosti DNA syntézy ve srovnání s Taq polymerasou.
PCR fragmenty se klonovaly v pGEM-T vektoru od pGEM-T Vector Systems (Promega). Tento krok je nutný pro usnadnění trávení PCR fragmentu restrikčními enzymy pro další ligaci. pGENT vektor je použit v lineární formě a obsahuje 3'-T přesahy. Tyto přesahy usnadňují inserci PCR produktů získaných termostabilními polymerasami, které přidávají jediný deoxyadenosin, bez závislosti na templátu, k 3' koncům amplifikovaného fragmentu.
Fragmenty a vektory se přečistily pro enzymatickém trávení (Ndel a Xbal trávení) podle BeforeParsons et al. (Nucleic Acids Research, 23, 4926 až 4927, 1995). Agarózové řezy se zcela lyofílizovaly během 3 až 4 hodin. 1:1 roztok ethanol-TE se přidal k lyofilizovanému gelu. Vzorek se mírně mísil po dobu 1 hodiny a agaróza se lisovala a zcela se odstranila odstředěním. DNA se získala z eluátu pomocí srážení ethanolem.
DNA kódující NRlxR2 se klonovala do vektoru obsahujícího dlouhý promotor L z fágu λ. Požadovaný protein může být indukován teplem, když je přítomen v AR 58 kmenu E.coli, nebo kyselinou nalidixovou, když je přítomen v AR 120 kmenu E.coli.
Prekultivace bakterií se provedla přes noc při teplotě 30 °C. Tato prekultura se naředila přibližně 40-krát v celkovém objemu 20 ml a ponechala se při 30 °C do dosažení O.D. 0,4 až 0,6. Potom se provedla tepelná indukce při 42 °C. Vzorky se odebíraly v různou dobu. Jeden ml kultury se odstřeďoval 5 minut při 7000 rpm. Supematant kultury se konzervoval při -20 °C a peleta (celkový extrakt) se resuspendovala v 500 μΐ vzorkového pufru (western blot nebo SDS-PAGE analýza), nebo v 500 μΐ lyzačního pufru, a provedla se inkubace po dobu 30 minut při 37 °C (ELISA). Složení lyzačního pufru je: SDS 0,1%, deoxycholát 0,1%, Na citrát: 0,015 M.
Vzorky se zpracovaly na SDS-PAGE, kde se vnesly na 4 až 20% gel (Novew, Invitrogen). Migrace se provedla při 200 V. Provedlo se barvení Coomassie modří. Vzorky se vnesly na 4 až 20 % gel (Novex, Invitrogen) pro Westernovou hybridizaci. Migrace se provedla při 200 V. Gely se přenesly na nitrocelulózu a skvrny se vizualizovaly králičí a-NRlXR2 polyklonální protilátkou (první protilátky) a α-králičí protilátkou navázanou na alkalickou fosfatasu (druhá protilátka).
Proužek velikosti přibližně 55 kDa se pozoroval při SDS-PAGE analýze. Klon 28B2 se vybral podle SDS-PAGE analýzy a přenesl se pro fermentaci. Tento klon se sekvenoval a jeho sekvence se potvrdila (aminokyseliny 39 (tj. po signální sekvenci) až 446 = 406 aminokyselin).
Také se studovala rozpustnost NR1XR2, po lýze přes noc indukovaných bakterií následované odstředěním. Provedla se SDS-PAGE analýza a ELISA. NR1XR2 se zdál být získaný hlavně (>95%) v solubilní frakci.
RlxR2, PhtD, Sp91, (N)RJxR2-Sp91 [C-koncová doména], a Ply
Tyto geny byly také klonovány, sekvenovány a exprimovány, podobně jako NRlxR2. RlxR2 obsahuje aminokyseliny 177 až 443 CbpA (S. pneumoniae serotyp 4N), PhtD obsahuje aminoky- 12CZ 305343 B6 seliny 21 (tj. po signální sekvenci) až do konce (aminokyselina 839 S. pneumoniae, serotypu 4N), Sp91 začíná aminokyselinou 20 (VAA) a končí koncem sekvence. Pro fúzní proteiny, RlxR2Sp91Cterm obsahuje aminokyseliny 177—446 CbpA a aminokyseliny 271 až translační stop kodon; NRlxR2-Sp91Cterm obsahuje aminokyseliny 39-446 CbpA a aminokyseliny 271 až translační stop kodon. Pro fúzní proteiny se 2 další aminokyseliny (GS) nacházejí mezi (N)RlxR2 a Sp91Cterm sekvencemi. Pro všechny konstrukty byl ATG kodon vložen 5' k začátku genu pro umožnění transkripce a translace, což znamená, že před každou sekvencí zmíněnou výše existuje další N-terminální methionin.
Příklad 2. Sérologie
Za použití séra z klinických studií se pomocí ELISA měřily protilátkové reakce, které se přirozeně vyvíjejí na proteiny S. pneumoniae.
2.1. Postup • Vzorky séra o Párové sérum od kojenců odebírané ve věku 2 až 4 měsíce a 6 až 12 měsíců, v příslušném pořadí (N = 20, studie DTP a HBV).
o Sérum od dospělých věku ~20 let (N = 50).
o Sérum od dospělých věku ~65 let (N = 140).
• ELISA test
Imunoplotny se potáhly přes noc při 4 °C 1 pg/ml každého proteinu. Sériová dvounásobná ředění séra (od ředění 1/10) se potom inkubovala po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti (RT) za třepání. Imunodetekce se provedla za použití monoklonální protilátky proti lidskému IgG konjugované s peroxidasou (Strateck, HP6043) ředěné 4000krát a provedla se inkubace po dobu 30 minut při teplotě místnosti za třepání. Po detekci se střední titry vypočetly za použití SoftMaxPro. Séra stitry > 10 se považovala za pozitivní. Pro výpočet geometrického průměru se titr 5 (polovina hraniční hodnoty) arbitrámě přiřadil k negativnímu séru.
Koncentrace IgG v pg/ml se určily srovnáním optických densit (OD) s OD křivkou chromopure IgG (Jackson) zachyceného na plotně polyklonálními kozími protilátkami proti lidskému IgG a detekovaného za použití stejné peroxidázou značené protilátky jako výše.
2.2. Výsledky
2.2.1 Sérologie Střep proteinu u kojenců
Nejvyšší titry protilátek a stupně seropozitivity v séru od kojenců věku 2 až 4 měsíce byly získány pro PhtD, PsaA, Spi28, NRlxR2 a méně pro Sp91 a Ply. Žádné nebo slabé odpovědi byly detekovány pro SplOl a Spl30. Sp46 a PhtA nebyly testovány (z důvodu dostupnosti materiálu).
Protilátková reakce se obvykle snížila v séru stejných jedinců, které bylo odebráno ve věku 6 až 12 měsíců, což ukazuje, že tyto vysoké titry byly způsobeny zejména přítomností pasivně přenesených protilátek od matky.
Nicméně, u některých dětí se imunitní reakce na některé proteiny zvyšovala s věkem, pravděpodobně v důsledku přirozené expozice pneumokokům. Antigenem odpovědný za tuto serokonverzi byl jasně PsaA. U některých jedinců bylo také pozorováno zvýšení koncentrace protilátek k PhtD, NRlxR2, Spl28, Sp91 a Ply. Byly pozorovány pouze marginální variace v protilátkové reakci na SplOl a Spl30. (Viz obr. 1 a 2).
- 13 CZ 305343 B6
2.2.2 Sérologie Střep proteinu u mladších dospělých
Podle geometrických průměrů titrů jsou PhtD, PhtA aNRlxR2 nejvíce imunogenními proteiny v hodnocené populaci mladších dospělých, a po nich následuje Spl28, Ply a Sp91. Všichni jedinci mají detekovatelné protilátky, k těmto proteinům. Nejnižší reakce byly zjištěny pro Sp46, a zejména pro Spl30 a SplOl. PsaA nebyl testován (nebylo k dispozici dostatečné množství séra) (viz obr. 3 a 4).
2.2.3 Sérologie Střep proteinu u starších dospělých
Bylo zjištěno zřetelné snížení koncentrace protilátek k Střep proteinům u starších dospělých ve srovnání s mladšími dospělými. U starších lidí je nejlepším imunogenem PhtD, a po něm Spl28, NRlxR2, Sp91, Ply a PsaA. Pouze marginální reakce byly zjištěna pro SplOl a Spl30. Sp46 a PhtA nebyly testovány (špatná dostupnost materiálu) (viz obr. 5 a 6).
Tabulka 1: Geometrický průměr koncentrace IgG (GMC), v pg/ml, u starších lidí
Protein | IgG (GMG, pg/ml) |
PhtD | 19 |
NRlxR2 | 3, 5 |
Sp91 | 2,5 |
Ply | 2,3 |
Všechny publikace, včetně patentů a patentových přihlášek, citované v předkládaném vynálezu, jsou zde uvedeny ve své úplnosti jako odkazy.
Byla popsána výhodná provedení předkládaného vynálezu. Je zřejmé, že existují různé modifikace popsaných provedení, která spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
1. Imunogenní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 2 proteiny S. pneumoniae, kde jedním z proteinů je PhtD a druhým proteinem je detoxifíkovaný pneumolysin, Ply.
2. Imunogenní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje NRlxR2 nebo RlxR2 z CbpA nebo PspC.
3. Imunogenní prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pneumolysin je detoxifíkován chemicky.
4. Imunogenní prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pneumolysin je detoxifíkován geneticky.
5. Imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že obsahuje další antigen zvolený ze skupiny sestávající z povrchového antigenu viru hepatitidy
- 14CZ 305343 B6
B, HBsAg; antigenů Polio viru; proteinů vnější membrány Moraxella catarrhalis; proteinů netypovatelného kmene Haemophilus influenzae a proteinů vnější membrány N. meningitidis B.
6. Imunogenní prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že dalším antigenem je protein netypovatelného kmene Haemophilus influenzae.
7. Imunogenní prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že dalším antigenem je protein D netypovatelného kmene Haemophilus influenzae.
8. Imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující se tím, že dále obsahuje adjuvans.
9. Imunogenní prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že adjuvant je přednostním induktorem odpovědi TH1 typu.
10. Vakcína, vyznačující se tím, že obsahuje imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.
11. Použití vakcíny podle nároku 10 pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu plic u pacienta staršího 55 let.
12. Použití vakcíny podle nároku 10 pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu středního ucha u nemluvňat.
13. Způsob výroby vakcíny podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky selekce a izolace dvou různých proteinů S. pneumoniae, kterými jsou PhtD a detoxifikovaný pneumolysin, Ply, a smísení uvedených proteinů dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0022742.1A GB0022742D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-09-15 | Vaccine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2003757A3 CZ2003757A3 (cs) | 2003-10-15 |
CZ305343B6 true CZ305343B6 (cs) | 2015-08-12 |
Family
ID=9899575
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003-757A CZ305343B6 (cs) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Imunogenní prostředek, vakcína s jeho obsahem, její použití a způsob její výroby |
CZ2003-756A CZ305324B6 (cs) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Imunogenní prostředek, způsob jeho přípravy, vakcína s jeho obsahem a léčivo obsahující pneumokokový polysacharidový antigen v kombinaci s proteinovým antigenem Streptococcus pneumoniae |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003-756A CZ305324B6 (cs) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Imunogenní prostředek, způsob jeho přípravy, vakcína s jeho obsahem a léčivo obsahující pneumokokový polysacharidový antigen v kombinaci s proteinovým antigenem Streptococcus pneumoniae |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20040081662A1 (cs) |
EP (6) | EP1317280B1 (cs) |
JP (3) | JP4880184B2 (cs) |
KR (5) | KR101268790B1 (cs) |
CN (3) | CN101502648B (cs) |
AT (1) | ATE516815T1 (cs) |
AU (4) | AU3819302A (cs) |
BR (2) | BR0113821A (cs) |
CA (2) | CA2422002C (cs) |
CY (1) | CY1111915T1 (cs) |
CZ (2) | CZ305343B6 (cs) |
DK (1) | DK1317279T3 (cs) |
ES (4) | ES2545876T3 (cs) |
GB (1) | GB0022742D0 (cs) |
HK (1) | HK1057698A1 (cs) |
HU (2) | HUP0301092A3 (cs) |
IL (4) | IL154607A0 (cs) |
MX (2) | MXPA03002265A (cs) |
NO (2) | NO337730B1 (cs) |
NZ (2) | NZ524287A (cs) |
PL (2) | PL209247B1 (cs) |
PT (1) | PT1317279E (cs) |
SI (1) | SI1317279T1 (cs) |
WO (2) | WO2002022167A2 (cs) |
ZA (2) | ZA200301526B (cs) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7078042B2 (en) * | 1995-09-15 | 2006-07-18 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein C (PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor |
US7135560B1 (en) | 1997-07-02 | 2006-11-14 | Sanofi Pasteur Limited | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
US6800744B1 (en) | 1997-07-02 | 2004-10-05 | Genome Therapeutics Corporation | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
US7128918B1 (en) * | 1998-12-23 | 2006-10-31 | Id Biomedical Corporation | Streptococcus antigens |
TWI281403B (en) * | 1999-03-19 | 2007-05-21 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
US7074415B2 (en) * | 2000-06-20 | 2006-07-11 | Id Biomedical Corporation | Streptococcus antigens |
GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
EP1456231A2 (en) | 2001-12-20 | 2004-09-15 | Shire Biochem Inc. | Streptococcus antigens |
EP2275125A3 (en) * | 2002-04-02 | 2011-03-09 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Protein-based streptococcus pneumoniae vaccines |
US8691243B2 (en) | 2002-04-02 | 2014-04-08 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Protein-based Streptococcus pneumoniae vaccine |
EP1549338B1 (en) | 2002-10-11 | 2010-12-22 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
US8229903B2 (en) * | 2002-12-19 | 2012-07-24 | International Business Machines Corporation | Suggesting data interpretations and patterns for updating policy documents |
ES2383175T3 (es) * | 2003-01-30 | 2012-06-18 | Novartis Ag | Vacunas inyectables contra múltiples serogrupos de meningococos |
NZ541969A (en) | 2003-03-13 | 2008-01-31 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Purifying pneumolysin from Streptococcus pneumoniae in a single chromatographic step by binding it to a hydrophobic interaction column in the presence of detergent and high salt |
EP1477802A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-17 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Method for selecting and producing vaccine components and vaccines based thereon |
CN103357002A (zh) | 2003-10-02 | 2013-10-23 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 多种脑膜炎球菌血清群的液体疫苗 |
GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
WO2006034320A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Sanofi Pasteur, Inc. | Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and vaccine |
AU2011253684B8 (en) * | 2005-04-08 | 2013-07-11 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
TWI445545B (zh) | 2005-04-08 | 2014-07-21 | Wyeth Corp | 多價肺炎球菌多醣-蛋白質共軛物組合物 |
GB0522765D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
TWI457133B (zh) | 2005-12-13 | 2014-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 新穎組合物 |
CA2633772C (en) | 2005-12-22 | 2015-09-15 | Ralph Leon Biemans | Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine |
AU2006336520B2 (en) * | 2005-12-28 | 2011-09-15 | The Uab Research Foundation | Pneumococcal serotypes |
US8808707B1 (en) | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
BRPI0715975A2 (pt) * | 2006-08-17 | 2014-03-18 | Uab Res Foudation | Fragmento imunogênico de pcpa, composição,recipiente, métodos de gerar anticorpos específicos para pcpa em um indivíduo, de prevenir ou reduzir portador nasal pneumocócico em um indivíduo, e de reduzir o risco de uma infecção pneumocócica em um indivíduo, e, polipeptídeo isolado |
DK2148697T3 (da) * | 2007-05-24 | 2012-12-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Lyofiliseret CPG indeholdende WT-1-sammensætning |
BRPI0813307C1 (pt) | 2007-06-26 | 2021-05-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | composição imunogênica, vacina, e, processo para fabricar a vacina |
GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
US20160228500A9 (en) * | 2007-07-23 | 2016-08-11 | Martina Ochs | Immunogenic Polypeptides and Monoclonal Antibodies |
BRPI0814127A2 (pt) | 2007-07-23 | 2015-02-03 | Sanofi Pasteur Ltd | Polipeptídeos imunegênicos e anticorpos monoclonais |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
CA2699225A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Katholieke Universiteit Leuven | Streptococcus pneumoniae vaccines |
EP2235531B1 (en) * | 2008-02-01 | 2015-01-14 | Sanofi Pasteur Limited | Assay for diagnosing streptococcus pneumoniae |
MX2010009738A (es) | 2008-03-03 | 2010-09-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de tlr. |
CN102438649A (zh) | 2009-03-24 | 2012-05-02 | 诺华有限公司 | 脑膜炎球菌h因子结合蛋白和肺炎球菌结合糖的组合物 |
TR201802380T4 (tr) | 2009-06-10 | 2018-03-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Benzonaftiridin içeren aşılar. |
TWI445708B (zh) | 2009-09-02 | 2014-07-21 | Irm Llc | 作為tlr活性調節劑之化合物及組合物 |
US9950062B2 (en) | 2009-09-02 | 2018-04-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Compounds and compositions as TLR activity modulators |
CN102695523A (zh) | 2009-09-10 | 2012-09-26 | 诺华有限公司 | 针对呼吸道疾病的组合疫苗 |
CN101690810B (zh) * | 2009-10-21 | 2011-08-17 | 辽宁益康生物股份有限公司 | 一种鸡新城疫、传染性支气管炎、减蛋综合征、禽流感四联灭活疫苗佐剂及其制备方法 |
WO2011057148A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators |
EP2512478B1 (en) | 2009-12-15 | 2017-04-19 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Homogeneous suspension of immunopotentiating compounds and uses thereof |
WO2011075822A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Sanofi Pasteur Limited | Immunogenic compositions and related methods |
AU2010335970B2 (en) * | 2009-12-22 | 2016-11-03 | Sanofi Pasteur Limited | Immunogenic compositions |
GB201003922D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Conjugation process |
GB201003920D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method of treatment |
JP5848748B2 (ja) | 2010-03-23 | 2016-01-27 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーIrm,Llc | 感染症、炎症、呼吸器疾患などの処置に使用するtlr2アゴニストとしての化合物(システインベースのリポペプチド)および組成物 |
WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
CA2819758A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Sanofi Pasteur Limited | Composition for immunization against streptococcus pneumoniae |
MX339058B (es) * | 2011-05-17 | 2016-05-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna contra streptococcus pneumoniae. |
EP2822586A1 (en) | 2012-03-07 | 2015-01-14 | Novartis AG | Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens |
JP2014000016A (ja) * | 2012-06-15 | 2014-01-09 | National Agriculture & Food Research Organization | 豚丹毒菌の新規な抗原タンパク質、その遺伝子、及び組換えベクターとその利用 |
RU2510281C2 (ru) * | 2012-06-22 | 2014-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Эпитоп" (ООО "Эпитоп") | ВАКЦИНА ПРОТИВ ПНЕВМОНИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ Streptococcus pneumoniae, НА ОСНОВЕ ГИБРИДНОГО БЕЛКА |
KR20150058571A (ko) * | 2012-10-17 | 2015-05-28 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 면역원성 조성물 |
GB201218660D0 (en) | 2012-10-17 | 2012-11-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
CN104870193B (zh) | 2013-01-01 | 2017-12-22 | 爱克发印艺公司 | (乙烯、乙烯醇缩醛)共聚物和它们在平版印刷版前体中的用途 |
EP2950819B1 (en) | 2013-02-01 | 2018-03-28 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor agonists |
US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
US20150344530A1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Subhash V. Kapre | Synthetic Peptides as Carriers for Conjugation with Polysaccharides |
US9815886B2 (en) | 2014-10-28 | 2017-11-14 | Adma Biologics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency |
BR112018068753A2 (pt) | 2016-03-16 | 2019-01-22 | Agfa Nv | método para processar uma chapa de impressão litográfica |
WO2018124959A2 (en) * | 2016-12-28 | 2018-07-05 | Henriques Normark Birgitta | Microparticles from streptococcus pneumoniae as vaccine antigens |
US10259865B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-04-16 | Adma Biologics, Inc. | Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection |
AU2018280272C1 (en) | 2017-06-10 | 2021-05-06 | Inventprise, Inc. | Multivalent conjugate vaccines with bivalent or multivalent conjugate polysaccharides that provide improved immunogenicity and avidity |
US10729763B2 (en) | 2017-06-10 | 2020-08-04 | Inventprise, Llc | Mixtures of polysaccharide-protein pegylated compounds |
JP7362667B2 (ja) | 2018-02-12 | 2023-10-17 | イニミューン・コーポレーション | Toll様受容体リガンド |
WO2020183420A1 (en) * | 2019-03-13 | 2020-09-17 | St. Jude Children's Research Hospital | Vaccine compositions and methods for reducing transmission of streptococcus pneumoniae |
EP3778253A1 (en) | 2019-08-13 | 2021-02-17 | Agfa Nv | Method for processing a lithographic printing plate |
EP4240841A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Eligo Bioscience | Phage-derived particles for in situ delivery of dna payload into c. acnes population |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997041151A2 (en) * | 1996-05-01 | 1997-11-06 | The Rockefeller University | Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines |
WO1998018930A2 (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Streptococcus pneumoniae antigens and vaccines |
WO1999015675A1 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Regents Of The University Of Minnesota | HUMAN COMPLEMENT C3-DEGRADING PROTEINASE FROM $i(STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE) |
WO2000037105A2 (en) * | 1998-12-21 | 2000-06-29 | Medimmune, Inc. | Streptococcus pneumoniae proteins and immunogenic fragments for vaccines |
Family Cites Families (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4235877A (en) | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
US4372945A (en) | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
IL61904A (en) | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
BE889979A (fr) | 1981-08-14 | 1982-02-15 | Smith Kline Rit | Procede de preparation de polysaccharides bacteriens capsulaires antigeniques purifies, produits obtenus et leur utilisation |
US5360897A (en) * | 1981-08-31 | 1994-11-01 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates of streptococcus pneumonial capsular polymer and toxin or in toxiad |
US4761283A (en) * | 1983-07-05 | 1988-08-02 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates |
US4882317A (en) * | 1984-05-10 | 1989-11-21 | Merck & Co., Inc. | Covalently-modified bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers and methods of preparing such polysaccharides and conjugataes and of confirming covalency |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
US4709017A (en) | 1985-06-07 | 1987-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Modified toxic vaccines |
US5173294A (en) | 1986-11-18 | 1992-12-22 | Research Foundation Of State University Of New York | Dna probe for the identification of haemophilus influenzae |
US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
US5006914A (en) * | 1988-12-02 | 1991-04-09 | Advanced Technology Materials, Inc. | Single crystal semiconductor substrate articles and semiconductor devices comprising same |
HUT58804A (en) * | 1988-12-16 | 1992-03-30 | James Cleland Paton | Process for producing pneumolysine mutants and pneumococcus vaccines |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
CA2059692C (en) * | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
CA2059693C (en) | 1991-01-28 | 2003-08-19 | Peter J. Kniskern | Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae |
US5476929A (en) | 1991-02-15 | 1995-12-19 | Uab Research Foundation | Structural gene of pneumococcal protein |
US5980909A (en) * | 1991-02-15 | 1999-11-09 | Uab Research Foundation | Epitopic regions of pneumococcal surface protein A |
US6592876B1 (en) | 1993-04-20 | 2003-07-15 | Uab Research Foundation | Pneumococcal genes, portions thereof, expression products therefrom, and uses of such genes, portions and products |
DE69226167T2 (de) | 1991-02-15 | 1998-11-12 | The Uab Research Foundation, Birmingham, Alabama | Strukturgen von pneumokokken-protein |
US5552146A (en) | 1991-08-15 | 1996-09-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions relating to useful antigens of Moraxella catarrhalis |
GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
US5371197A (en) * | 1991-09-24 | 1994-12-06 | Merck & Co., Inc. | Protein-dimeric polysaccharide conjugate vaccine |
ATE188508T1 (de) | 1992-06-18 | 2000-01-15 | Harvard College | Impfstoffe gegen diphtherietoxin |
PL170980B1 (pl) | 1992-06-25 | 1997-02-28 | Smithkline Beecham Biolog | Szczepionka PL PL PL PL PL PL PL |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
AU5128593A (en) * | 1992-09-16 | 1994-04-12 | University Of Tennessee Research Corporation, The | Antigen of hybrid m protein and carrier for group a streptococcal vaccine |
US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
GB9224584D0 (en) | 1992-11-23 | 1993-01-13 | Connaught Lab | Use of outer membrane protein d15 and its peptides as vaccine against haempohilus influenzae diseases |
ATE204762T1 (de) | 1993-03-23 | 2001-09-15 | Smithkline Beecham Biolog | 3-0-deazylierte monophosphoryl lipid a enthaltende impfstoff-zusammensetzungen |
DK0699076T3 (da) | 1993-05-18 | 2003-03-03 | Univ Ohio State Res Found | Vaccine mod mellemørebetændelse |
DE69433341T2 (de) | 1993-09-22 | 2004-04-15 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Verfahren zur aktivierung von löslichem kohlenhydraten durch verwendung von neuen cyanylierungsreagenzien, zur herstellung von immunogenischen konstrukten |
GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
US5866135A (en) * | 1994-04-21 | 1999-02-02 | North American Vaccine, Inc. | Group A streptococcal polysaccharide immunogenic compositions and methods |
US5917017A (en) | 1994-06-08 | 1999-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain |
WO1996002555A1 (en) | 1994-07-15 | 1996-02-01 | The University Of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
US5565204A (en) | 1994-08-24 | 1996-10-15 | American Cyanamid Company | Pneumococcal polysaccharide-recombinant pneumolysin conjugate vaccines for immunization against pneumococcal infections |
US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
US6440425B1 (en) | 1995-05-01 | 2002-08-27 | Aventis Pasteur Limited | High molecular weight major outer membrane protein of moraxella |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
US5843464A (en) | 1995-06-02 | 1998-12-01 | The Ohio State University | Synthetic chimeric fimbrin peptides |
CN1192241A (zh) | 1995-06-07 | 1998-09-02 | 生化疫苗公司 | Hsp70家族的链球菌热休克蛋白 |
GB9513074D0 (en) | 1995-06-27 | 1995-08-30 | Cortecs Ltd | Novel anigen |
US6290970B1 (en) | 1995-10-11 | 2001-09-18 | Aventis Pasteur Limited | Transferrin receptor protein of Moraxella |
US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
US6090576A (en) | 1996-03-08 | 2000-07-18 | Connaught Laboratories Limited | DNA encoding a transferrin receptor of Moraxella |
GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
US6245335B1 (en) * | 1996-05-01 | 2001-06-12 | The Rockefeller University | Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines |
US5744417A (en) | 1996-05-02 | 1998-04-28 | Lyondell Petrochemical Company | Supported catalyst |
US7341727B1 (en) | 1996-05-03 | 2008-03-11 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | M. catarrhalis outer membrane protein-106 polypeptide, methods of eliciting an immune response comprising same |
AU3399197A (en) | 1996-06-18 | 1998-01-07 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling |
EP0956289A4 (en) | 1996-08-16 | 2004-10-13 | Smithkline Beecham Corp | NOVEL PROKARYOTA POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES AND USES THEREOF |
US5882871A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Saliva binding protein |
US5882896A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | M protein |
CA2269636A1 (en) | 1996-11-12 | 1998-05-22 | The Regents Of The University Of Minnesota | C3 binding protein of streptococcus pneumoniae |
US5980898A (en) | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
CA2271167C (en) | 1996-12-20 | 2007-01-09 | Alza Corporation | Device and method for enhancing transdermal agent flux |
DE19708537A1 (de) | 1997-03-03 | 1998-09-10 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Neues Oberflächenprotein (SpsA-Protein) von Streptococcus pneumoniae etc. |
FR2763244B1 (fr) * | 1997-05-14 | 2003-08-01 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale multivalente a porteur mixte |
US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
NZ501911A (en) | 1997-06-03 | 2001-12-21 | Connaught Lab | Lactoferrin receptor genes (Lbp1, Lbp2 and/or ORF3) of Moraxella to be used in diagnosis or treatment of Moraxella related diseases such conjunctivitis, sinusitis or urogenital infections |
WO1999003884A2 (en) * | 1997-07-21 | 1999-01-28 | North American Vaccine, Inc. | Modified immunogenic pneumolysin, compositions and their use as vaccines |
US6224880B1 (en) * | 1997-09-24 | 2001-05-01 | Merck & Co., Inc. | Immunization against Streptococcus pneumoniae using conjugated and unconjugated pneumoccocal polysaccharide vaccines |
EP0916726A1 (en) * | 1997-11-13 | 1999-05-19 | Rijksuniversiteit te Groningen | Attaching substances to micro-organisms |
EP1035867A1 (en) | 1997-12-02 | 2000-09-20 | Powderject Vaccines, Inc. | Transdermal delivery of particulate vaccine compositions |
IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
US6709658B1 (en) * | 1998-02-12 | 2004-03-23 | Wyeth Holdings Corporation | Pneumococcal vaccines formulated with interleukin-12 |
HUP0102617A3 (en) | 1998-04-07 | 2006-04-28 | Medimmune Inc Gaithersburg | Derivatives of pneumococcal choline binding proteins for vaccines |
AU3479699A (en) * | 1998-04-07 | 1999-10-25 | St. Jude Children's Research Hospital | A polypeptide comprising the amino acid of an n-terminal choline binding proteina truncate, vaccine derived therefrom and uses thereof |
AU770378B2 (en) | 1998-04-23 | 2004-02-19 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein C(PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor |
GB9812613D0 (en) | 1998-06-11 | 1998-08-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
AU6060899A (en) | 1998-09-24 | 2000-04-10 | American Cyanamid Company | Human complement c3-degrading polypeptide from (streptococcus pneumoniae) |
GB2359228A (en) | 1998-11-17 | 2001-08-15 | Schlumberger Technology Corp | Transmitting information over a communication link |
AU2027400A (en) | 1998-11-19 | 2000-06-05 | St. Jude Children's Research Hospital | Identification and characterization of novel pneumococcal choline binding proteins, cbpg and cbpd, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
EP1034792A1 (en) * | 1999-03-11 | 2000-09-13 | Pasteur Merieux Serums Et Vaccins | Intranasal delivery of pneumococcal polysaccharide vaccines |
TWI281403B (en) * | 1999-03-19 | 2007-05-21 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
CA2379327A1 (en) * | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein combination vaccine |
WO2000076540A2 (en) | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Med Immune, Inc. | Streptococcus pneumoniae proteins and vaccines |
US6319224B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-20 | Bioject Medical Technologies Inc. | Intradermal injection system for injecting DNA-based injectables into humans |
US6494865B1 (en) | 1999-10-14 | 2002-12-17 | Becton Dickinson And Company | Intradermal delivery device including a needle assembly |
-
2000
- 2000-09-15 GB GBGB0022742.1A patent/GB0022742D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-12 SI SI200131001T patent/SI1317279T1/sl unknown
- 2001-09-12 BR BR0113821-9A patent/BR0113821A/pt active Pending
- 2001-09-12 EP EP01984627.8A patent/EP1317280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 EP EP09173889.8A patent/EP2140878B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 HU HU0301092A patent/HUP0301092A3/hu unknown
- 2001-09-12 AU AU3819302A patent/AU3819302A/xx active Pending
- 2001-09-12 ES ES01984627.8T patent/ES2545876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 US US10/380,563 patent/US20040081662A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-12 KR KR1020117026231A patent/KR101268790B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 WO PCT/EP2001/010568 patent/WO2002022167A2/en active Search and Examination
- 2001-09-12 ES ES01984626T patent/ES2368902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 MX MXPA03002265A patent/MXPA03002265A/es active IP Right Grant
- 2001-09-12 WO PCT/EP2001/010570 patent/WO2002022168A2/en active Application Filing
- 2001-09-12 JP JP2002526417A patent/JP4880184B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 CN CN2009101285337A patent/CN101502648B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 DK DK01984626.0T patent/DK1317279T3/da active
- 2001-09-12 JP JP2002526416A patent/JP4903975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 HU HU0301043A patent/HUP0301043A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 EP EP10178332.2A patent/EP2314313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 AT AT01984626T patent/ATE516815T1/de active
- 2001-09-12 MX MXPA03002264A patent/MXPA03002264A/es active IP Right Grant
- 2001-09-12 PL PL361395A patent/PL209247B1/pl unknown
- 2001-09-12 ES ES09173889.8T patent/ES2551097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 KR KR10-2003-7003732A patent/KR20030031188A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 BR BR0113822-7A patent/BR0113822A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 CA CA2422002A patent/CA2422002C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 KR KR1020087020661A patent/KR100991916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 KR KR1020037003731A patent/KR100805991B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 CA CA2421998A patent/CA2421998C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 NZ NZ524287A patent/NZ524287A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 CN CNB018157467A patent/CN100486642C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 AU AU2002220548A patent/AU2002220548B2/en not_active Ceased
- 2001-09-12 KR KR1020107014638A patent/KR20100091241A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 EP EP01984626A patent/EP1317279B1/en not_active Revoked
- 2001-09-12 EP EP10179135A patent/EP2305298A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-12 AU AU2054802A patent/AU2054802A/xx active Pending
- 2001-09-12 IL IL15460701A patent/IL154607A0/xx unknown
- 2001-09-12 EP EP10179133A patent/EP2305297A1/en not_active Ceased
- 2001-09-12 CZ CZ2003-757A patent/CZ305343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 CZ CZ2003-756A patent/CZ305324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 IL IL15460801A patent/IL154608A0/xx unknown
- 2001-09-12 PT PT01984626T patent/PT1317279E/pt unknown
- 2001-09-12 US US10/380,575 patent/US20060051361A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-12 PL PL361401A patent/PL210198B1/pl unknown
- 2001-09-12 AU AU2002238193A patent/AU2002238193B2/en not_active Ceased
- 2001-09-12 NZ NZ524286A patent/NZ524286A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 ES ES10178332.2T patent/ES2659400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 CN CNB018157483A patent/CN1253205C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-24 IL IL154607A patent/IL154607A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-24 IL IL154608A patent/IL154608A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 ZA ZA200301526A patent/ZA200301526B/en unknown
- 2003-02-25 ZA ZA200301524A patent/ZA200301524B/en unknown
- 2003-03-14 NO NO20031184A patent/NO337730B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-14 NO NO20031183A patent/NO336186B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-19 HK HK03108447.9A patent/HK1057698A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-07 US US11/745,006 patent/US20080081050A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-08-13 US US12/855,734 patent/US20110008419A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-09-12 JP JP2011198277A patent/JP2012006969A/ja active Pending
- 2011-10-06 CY CY20111100958T patent/CY1111915T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-10 US US14/101,995 patent/US20140099339A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997041151A2 (en) * | 1996-05-01 | 1997-11-06 | The Rockefeller University | Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines |
WO1998018930A2 (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Streptococcus pneumoniae antigens and vaccines |
WO1999015675A1 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Regents Of The University Of Minnesota | HUMAN COMPLEMENT C3-DEGRADING PROTEINASE FROM $i(STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE) |
WO2000037105A2 (en) * | 1998-12-21 | 2000-06-29 | Medimmune, Inc. | Streptococcus pneumoniae proteins and immunogenic fragments for vaccines |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Infection and Immunity, kveten 2000 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2140878B1 (en) | Vaccine against streptococcus pneumoniae | |
AU2002238193A1 (en) | Vaccine against streptococcus pneumoniae | |
AU2002220548A1 (en) | Vaccine against streptococcus penumoniae |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150912 |