PL208277B1 - Urządzenie lecznicze z hemokompatybilną powłoką, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych i urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem - Google Patents
Urządzenie lecznicze z hemokompatybilną powłoką, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych i urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobemInfo
- Publication number
- PL208277B1 PL208277B1 PL373225A PL37322503A PL208277B1 PL 208277 B1 PL208277 B1 PL 208277B1 PL 373225 A PL373225 A PL 373225A PL 37322503 A PL37322503 A PL 37322503A PL 208277 B1 PL208277 B1 PL 208277B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- poly
- layer
- hemocompatible
- biostable
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/11—Aldehydes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/722—Chitin, chitosan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/06—Use of macromolecular materials
- A61L33/08—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/10—Heparin; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
- C09D105/00—Coating compositions based on polysaccharides or on their derivatives, not provided for in groups C09D101/00 or C09D103/00
- C09D105/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Application Of Or Painting With Fluid Materials (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest urządzenie lecznicze zawierające hemokompatybilną powłokę oraz sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzenia leczniczego, a także urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem. Do wytworzenia hemokompatybilnej powłoki na powierzchni urządzenia wykorzystuje się polisacharydy zawierające cukrowy element strukturalny, N-acyloglukozaminę.
W ciele ludzkim krew wchodzi w kontakt z powierzchniami innymi niż wnę trze naturalnych naczyń krwionośnych tylko w przypadkach urazów. W konsekwencji, jeśli krew wchodzi w kontakt z obcymi powierzchniami, układ krzepnięcia krwi zostaje zawsze aktywowany w celu zmniejszenia krwawienia i zapobieżenia zagrażającej życiu utracie krwi. Z uwagi na fakt, że implant także oznacza obcą powierzchnię, wszystkich pacjentów, którym wszczepia się implant, będący w stałym kontakcie z krwią, leczy się przez czas trwania kontaktu z krwią lekami, tak zwanymi antykoagulantami, które tłumią koagulację krwi, tak, że należy wziąć pod uwagę poważne efekty uboczne.
Podczas stosowania urządzeń podtrzymujących naczynia, tak zwanych stentów, jako jeden spośród czynników ryzyka w naczyniach będących elementem nośnym krwi występuje także opisane ryzyko zakrzepicy. W przypadkach zwężeń i zamknięć naczyń z uwagi na np. zmiany miażdżycowe, szczególnie tętnic wieńcowych, stent stosuje się w celu rozszerzenia ścian naczynia. Umocowuje on fragmenty blaszki wapiennej w naczyniach i poprawia właściwości przepływu krwi wewnątrz naczynia ponieważ wygładza powierzchnię wewnętrznej przestrzeni naczynia. Ponadto stent prowadzi do oporności przeciw elastycznym siłom przywracającym rozprężonej części naczynia. Stosowany materiał to przeważnie medyczna stal nierdzewna.
Zakrzepica w stentach występuje w mniej niż jednym procencie przypadków już w pracowni cewnikowania serca jako wczesna zakrzepica lub w dwóch do pięciu procent przypadków podczas wypoczynku w szpitalu. W około pięciu procentach przypadków interwencja powoduje uszkodzenia naczyń ze względu na zamknięcie tętnicy i istnieje także możliwość wywołania pseudotętniaków na skutek rozszerzania naczyń. Ponadto ciągłe stosowanie heparyny jako antykoagulanta zwiększa ryzyko krwawienia.
Dodatkowym i bardzo często występującym powikłaniem jest restenoza, ponowne zamknięcie naczynia. Chociaż stenty minimalizują ryzyko odnowienia się zamknięcia naczynia, nie są aż do chwili obecnej całkowicie zdolne do powstrzymania restenozy. Szybkość ponownego zamknięcia (restenozy) po implantacji stentu jest aż w do 30% jedną z głównych przyczyn powtórnej wizyty pacjentów w szpitalu.
W profesjonalnej literaturze nie wystę puje dokł adny koncepcyjny opis restenozy. Przeważ nie stosowana jest taka morfologiczna definicja restenozy, że po skutecznej PTA (przezskórna wewnątrznaczyniowa angioplastyka) restenozę określa się jako zmniejszenie średnicy naczynia do mniej niż 50% wartości normalnej. Jest to empirycznie określona wartość, której hemodynamiczne powiązanie i jej związek z objawami klinicznymi nie posiada znacznych podstaw naukowych. W praktyce kliniczne pogorszenie się stanu pacjenta często uważa się za oznakę restenozy uprzednio leczonej części naczynia.
Uszkodzenia naczynia spowodowane podczas implantacji stentów wywołują reakcje zapalne, które odgrywają ważną rolę w procesie gojenia podczas pierwszych siedmiu dni. Równoczesne z nim procesy są między innymi związane z uwalnianiem czynników wzrostu, które inicjują zwiększoną proliferację komórek mięśni gładkich i prowadzą tym samym do gwałtownej restenozy, odnowionego zamknięcia naczynia spowodowanego niekontrolowanym wzrostem. Nawet po kilku tygodniach, gdy stent jest wrośnięty w tkankę naczynia krwionośnego i całkowicie otoczony przez komórki mięśni gładkich, zbliznowacenia mogą być zbyt wyraźne (hiperplazja neointimy) i prowadzić nie tylko do pokrycia powierzchni stentu lecz do całkowitego zamknięcia wewnętrznej przestrzeni stentu.
Bez powodzenia próbowano rozwiązać problem restenozy przez powlekanie stentów heparyną (J. Whorle i w., European Heart Journal (2001) 22, 1808-1816). Heparyna jako antykoagulant jest skierowana tylko na pierwszą wymienioną przyczynę i ponadto pełne działanie osiąga tylko w roztworze. Tego pierwszego problemu można tymczasem prawie całkowicie uniknąć za pomocą leków przez zastosowanie antykoagulantów. Następny problem zamierza się obecnie rozwiązać przez hamowanie wzrostu komórek mięśni gładkich lokalnie na stencie. Przeprowadza się to przez np. zastosowanie radioaktywnych stentów lub stentów, które zawierają farmaceutyczne substancje czynne.
W konsekwencji istnieje zapotrzebowanie na nietrombogenne, hemokompatybilne materiały, które nie są wykrywane jako obca powierzchnia i w przypadku kontaktu z krwią nie aktywują układu
PL 208 277 B1 krzepnięcia i nie prowadzą do koagulacji krwi, dzięki czemu ważny czynnik dla procesów stymulujących restenozę zostaje wyeliminowany. Prawdopodobnie wspierające działanie zagwarantuje dodanie substancji czynnych, które stłumią reakcje zapalne lub które będą kontrolować podział komórek towarzyszący procesowi gojenia.
Podejmuje się ogromne przedsięwzięcia w dziedzinie wyprodukowania stentu, który może zmniejszyć restenozę w ten sposób lub wyeliminować całkowicie. W tym zakresie bada się w licznych badaniach różne możliwości realizacji. Konstrukcja najpowszechniejszego typu składa się ze stentu, który jest pokryty odpowiednią macierzą, zazwyczaj biostabilnym polimerem. Macierz zawiera przeciwproliferacyjny lub przeciwzapalny środek, który jest uwalniany w kontrolowanych w czasie etapach i stłumi reakcje zapalne i nadmierny podział komórek.
Zgłoszenie St. Zjedn. Ameryki 5891108 ujawnia np. stent wydrążony, który może zawierać wewnątrz farmaceutyczne substancje czynne, które mogą być uwalniane poprzez różną liczbę ujść w stencie. Natomiast EP-A-1 127 582 opisuje stent, który posiada na powierzchni rowki o głębokości 0,1-1 mm i długości 7-15 mm, odpowiednie do wprowadzenia substancji czynnej. Te zbiorniki substancji czynnej uwalniają podobnie do ujść w stencie wydrążonym zawartą w nich farmaceutyczną substancję czynną w ścisłym dużym stężeniu i przez względnie długi okres czasu, co prowadzi do faktu, że komórki mięśni gładkich nie są już lub są tylko w sposób bardzo opóźniony zdolne do zamykania stentu. W konsekwencji stent jest w znacznie dłuższym czasie wystawiony na działanie krwi, co znowu prowadzi do zwiększonego zamykania naczynia w wyniku zakrzepicy (Liistro F., Colombo A., Late acute thrombosis after paclitaxel eluting stent implantation. Heart (2001) 86 262-4).
Jedno podejście do tego problemu reprezentuje powlekanie fosforylocholiną materiałów biologicznie zgodnych (międzynarodowe zgłoszenie patentowe 0101957), dlatego, że fosforylocholina, składnik błony komórkowej erytrocytów, stworzy nietrombogenną powierzchnię jako składnik pokrywającej stent niebiodegradowalnej polimerowej warstwy. Zależnie od masy cząsteczkowej, w ten sposób substancja czynna jest absorbowana przez zawierającą polimer warstwę fosforylocholiny lub zaadsorbowana na powierzchni.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zapewnienie hemokompatybilnie pokrytych urządzeń leczniczych jak również sposobów hemokompatybilnego powlekania i zastosowanie hemokompatybilnie pokrytych urządzeń leczniczych, szczególnie stentów, do zapobiegania lub zmniejszania reakcji niepożądanych jak np. restenozy.
Szczególnie, przedmiotem wynalazku jest zapewnienie stentów, które pozwolą na ciągłe kontrolowane wrastanie stentu - z jednej strony przez hamowanie reakcji komórkowych w pierwszych dniach i tygodniach po implantacji przez wsparcie wybranych substancji i kombinacji substancji i z drugiej strony przez zapewnienie nie tworzącej skrzepów względnie obojętnej względnie biokompatybilnej powierzchni, która gwarantuje, że ze zmniejszeniem się wpływu substancji nie będą miały miejsca żadne reakcje na istniejącą obcą powierzchnię, które także na dłuższą metę mogą prowadzić do powikłań.
Intencje stworzenia prawie idealnej symulacji naturalnych warunków, w których nie tworzą się skrzepy, istniejących w tej części naczynia krwionośnego, która jest zlokalizowana od strony krwi, są ogromne. EP-B-0 333 730 opisuje proces wytwarzania hemokompatybilnych substratów przez wycofanie, adhezję i/lub modyfikację i zakotwiczenie polisacharydu (HS I) nie trombogennej powierzchni komórki śródbłonkowej. Unieruchomienie tego specyficznego dla powierzchni komórki śródbłonkowej siarczanu proteoheparanu HS I na biologicznych lub sztucznych powierzchniach skutkuje tym, że tego rodzaju powleczone powierzchnie stają się kompatybilne z krwią i odpowiednie do stałego kontaktu z krwią . Przy czym wadą jest, ż e ten sposób wytwarzania HS I daje przesł ankę do hodowania komórek śródbłonkowych, co silnie ogranicza ekonomiczną przydatność tego procesu, ponieważ hodowanie komórek śródbłonkowych jest czasochłonne i większe ilości hodowanych komórek śródbłonkowych dają się otrzymać tylko ogromnym kosztem.
Wynalazek rozwiązuje ten problem przez zapewnienie urządzeń leczniczych, które wykazują właściwości powleczenia powierzchni określonymi polisacharydami i paklitakselem. Zamiast lub razem z paklitakselem można stosować określone inne leki przeciwzapalne względnie kombinacje substancji takich jak symwastatyna, kwas 2-metylotiazolidyno-2,4-dikarboksylowy i odpowiadająca sól sodowa), makrocykliczny podtlenek (MCS) i jego pochodne, tyrfostyny, D24851, tymozyna a-1, inhibitory interleucyny-ΐβ, aktywowane białko C (aPC), MSH, kwas fumarowy i ester kwasu fumarowego, PETN (tetraazotan pentaerytrytylu), PI88, dermicydyna, baccatin i jej pochodne, docetaksel i dalsze pochodne paklitakselu, takrolimus, pimekrolimus, trapidyl, α- i β-estradiol, syrolimus, kolchicyna, i hormon
PL 208 277 B1 melanotropowy (α-MSH). Sposoby wytwarzania tych hemokompatybilnych powierzchni podano w zastrzeżeniach patentowych 20-31. Korzystne rozwiązania można znaleźć w zależnych zastrzeżeniach patentowych, przykładach jak również na rysunkach.
Urządzenie lecznicze według wynalazku charakteryzuje się tym, że co najmniej jedna część powierzchni urządzenia leczniczego jest pokryta bezpośrednio lub poprzez co najmniej jedną, leżącą pomiędzy warstwami biostabilną i/lub biodegradowalną, warstwą hemokompatybilną, zawierającą co najmniej jeden związek o wzorze 1:
wzór 1
w którym n oznacza liczbę całkowitą pomiędzy 4 i 1050,
Y oznacza resztę -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5H11, -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO-, -C2H4COO-, -C3H6COO-, -C4H8COO-, jak również sole tych związków, oraz że na, w, i/lub pod hemokompatybilną warstwą występuje substancja czynna paklitaksel.
Korzystnie stosuje się związki o wzorze ogólnym 1, gdzie Y oznacza resztę -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, jak również sole tych związków, a najkorzystniej, gdy Y oznacza -COCH3.
Dla urządzenia leczniczego według wynalazku korzystnie jest, gdy warstwa hemokompatybilna jest bezpośrednio umieszczona na powierzchni urządzenia, a na wymienionej warstwie hemokompatybilnej osadzony jest paklitaksel, jak również mieszaniny tej substancji czynnej. Jeszcze korzystniej, gdy pod warstwą hemokompatybilną lub pomiędzy dwoma warstwami hemokompatybilnymi występuje co najmniej jedna warstwa biostabilna i/lub biodegradowalna. Równie korzystnie, gdy warstwa hemokompatybilna jest pokryta całkowicie lub/i niezupełnie co najmniej jedną dodatkową, leżącą powyżej, warstwą biostabilną i/lub biodegradowalną, jeszcze korzystniej gdy pomiędzy warstwą biostabilną i hemokompatybilną występuje co najmniej jedna warstwa substancji czynnej składająca się z paklitakselu. Paklitaksel korzystnie jest związany kowalencyjnie i/lub adhezyjnie, w/i/lub na warstwie hemokompatybilnej, i/lub warstwie biostabilnej i/lub biodegradowalnej.
Dla urządzenia leczniczego według wynalazku korzystnie jest, gdy jako substancje biodegradowalne do budowy warstwy biodegradowalnej wykorzystane są związki takie jak: poliwalerolaktony, poli-:;-dekalaktony, poli(kwas laktonowy), poli(kwas glikolowy), polilaktydy, poliglikolidy, kopolimery polilaktydów i poliglikolidów, poli^-kaprolakton, poli(kwas hydroksybutanowy), polihydroksymaślany, polihydroksywalerianiany, kopolimer hydroksymaślanowalerianianowy, poli(1,4-dioksano-2,3-diony), poli(1,3-dioksan-2-on), poli-para-dioksanony, polibezwodniki takie jak poli(bezwodniki maleinowe), polihydroksymetakrylany, fibryna, policyjanoakrylany, polikaprolaktonodimetyloakrylany, poli(kwas-b-maleinowy), polikaprolaktonobutyloakrylany, polimery wieloblokowe w skład których wchodzą np. oligokaprolaktonodiole i oligodioksanonodiole, polieteroesterowe polimery wieloblokowe jak np. polietylenoglikol (PEG) i poli(butylenotereftalany), polipiwotolaktony, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), polikaprolaktonoglikolidy, poli(g-etyloglutaminian), poli(ester iminowęglanu desaminotyrozylo-tyrozynowoheksylowego) [poli(DTH-iminowęglan)], poli(ester iminokowęglanu desaminotyrozylotyrozynowoetylowego) [poli(DTE-ko-węglan-DT)], poli(bisfenolo-A-iminowęglan), poliortoestry, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), politrimetylowęglany, poliiminowęglany, poli(N-winylo)pirolidon, poliwinyloalkohole, poliesteroamidy, poli(estry glikolanowe), polifosfoestry, polifosfazeny, poli[p-karboksyfenoksy)propan], poli(kwas hydroksypentanowy), polibezwodniki, poli(1,2-epoksyetano-1,2-epoksyPL 208 277 B1 propan), miękkie poliuretany, poliuretany z resztami aminokwasowymi w łańcuchu głównym, polieteroestry jak poli(1,2-epoksyetan), polialkenoszczawiany, poliortoestry jak również ich kopolimery, lipidy, karrageny, fibrynogen, skrobia, kolagen, białko oparte na polimerach, poliaminokwasy, syntetyczne poliaminokwasy, zeina, zmodyfikowana zeina, polihydroksyalkanoniany, kwas pektowy, kwas aktynowy, zmodyfikowana oraz nie zmodyfikowana fibryna i kazeina, karboksymetylosiarczan, albumina, ponadto kwas hialuronowy, chitosan i jego pochodne, siarczany heparanu i jego pochodne, heparyna, siarczan chondroityny, dekstran, b-cyklodekstryny, kopolimery z PEG i glikolem polipropylenowym, guma arabska, guar, żelatyna, kolagen, kolagen-N-hydroksysukcynoimid, lipidy, fosfolipidy, modyfikacje oraz kopolimery i/lub mieszaniny wyżej wymienionych substancji. Jako substancje biostabilne do budowy warstwy biostabilnej wykorzystane są związki takie jak: poli(kwas akrylowy) i poliakrylany takie jak poli(metakrylan metylu), poli(metakrylan butylu), poliakryloamid, poliakrylonitryle, poliamidy, polieteroamidy, polietylenoamina, poliimidy, poliwęglany, polikarbouretany, poliwinyloketony, poliwinylohalogenki, poliwinylidenohalogenki, poliwinyloetery, poliizobutyleny, związki poli(winyloaromatyczne), poliwinyloestry, poliwinylopirolidony, polioksymetyleny, politetrametylenotlenek, polietylen, polipropylen, poli(tetrafluoroetylen), poliuretany, polieterouretany, silikonopolieterouretany, silikonopoliuretany, silikonopoliwęglanouretany, elastomery poliolefinowe, poliizobutyleny, gumy polietylopropylodienowe (guma EPDM), fluorosilikony, karboksymetylochitosany, poliaryloeteroeteroketony, polieteroeteroketony, polietylenotereftalan, poliwalerianiany, karboksymetyloceluloza, celuloza, włókno celulozowe, trioctany włókna celulozowego, azotany celulozy, octany celulozy, hydroksyetyloceluloza, maślany celulozy, octanomaślany celulozy, kopolimery etylowinylooctanowe, polisulfony, żywice epoksydowe, żywice akrylonitrylobutadienostyrenowe (żywice ABS), silikony takie jak polisiloksany, polidimetylosiloksany, poliwinylohalogenki i kopolimery, etery celulozy, trioctany celulozy, chitosany oraz kopolimery i/lub mieszaniny tych substancji.
Dla urządzenia leczniczego według wynalazku korzystne jest też, gdy zamiast substancji czynnej paklitakselu występuje jedna spośród następujących substancji czynnych: simwastatyna, kwas 2-metylotiazolidyno-2,4-dikarboksylowy i odpowiadająca sól sodowa, makrocykliczny podtlenek (MCS), pochodne MCS, aktywowane białko C (aPC), tetraazotan pentaerytritolu (PETN), trapidyl, β-estradiol jak również mieszaniny tych substancji czynnych, lub mieszaniny jednej spośród tych substancji czynnych z paklitakselem.
Urządzeniami leczniczymi według wynalazku korzystnie są protezy, narządy, naczynia, aorty, zastawki serca, rurki, części zamienne narządów, implanty, włókna, puste włókna, stenty, wydrążone igły, strzykawki, błony, artykuły ocynowane, pojemniki na krew, płytki do miareczkowania, kardiostymulatory, podłoża adsorbujące, podłoża do chromatografii, kolumny do chromatografii, dializatory, złącza, czujniki, zastawki, komory wirówkowe, rekuperatory, endoskopy, filtry, komory pomp. Najkorzystniej, gdy urządzeniem leczniczym jest stent.
Dla stentu według wynalazku korzystne jest, gdy polimer jest osadzony w ilościach pomiędzy 0,01 mg do 3 mg/warstwę, korzystnie pomiędzy 0,20 mg do 1 mg i szczególnie korzystnie pomiędzy 0,2 mg do 0,5 mg/warstwę, oraz gdy substancja czynna występuje w farmaceutycznie aktywnym stężeniu równym 0,001 -10 mg na cm2 powierzchni stentu i na warstwę.
Urządzenie lecznicze według wynalazku stosuje się do zapobiegania lub zmniejszania niespecyficznej adhezji i/lub osadzania białek na pokrytych powierzchniach urządzeń leczniczych. W takim urządzeniu korzystne jest, gdy hemokompatybilnie pokryta powierzchnia urządzenia leczniczego jest powierzchnią płytek do mikromiareczkowania lub innych podłoży nośnikowych do procesów wykrywania, a jeszcze korzystniej gdy hemokompatybilnie pokryta powierzchnia urządzenia leczniczego jest powierzchnią podłoży adsorpcyjnych lub podłoży do chromatografii.
Sposób hemokompatybilnego powlekania biologicznych i/lub sztucznych powierzchni urządzeń leczniczych, charakteryzuje się tym, że przeprowadza się następujące etapy:
a) zapewnienie powierzchni urządzenia leczniczego i
b) osadzenie co najmniej jednego związku o wzorze ogólnym 1 jako warstwy hemokompatybilnej na tej powierzchni i/lub b') osadzenie biostabilnej i/lub biodegradowalnej warstwy na powierzchni urządzenia leczniczego lub warstwy hemokompatybilnej.
Dla sposobu korzystne jest, gdy warstwa hemokompatybilna lub warstwa biostabilna i/lub biodegradowalna jest pokryta metodą zanurzania lub opryskiwania co najmniej jedną warstwą biodegradowalną i/lub biostabilną, która zawiera paklitaksel kowalencyjnie i/lub adhezyjnie związany.
PL 208 277 B1
Dla wymienionego sposobu korzystne jest, gdy dodatkowo przeprowadza się etap c), w którym paklitaksel osadza się w, i/lub na warstwie hemokompatybilnej, lub warstwie biostabilnej, i/lub biodegradowalnej, a najkorzystniej gdy paklitaksel wprowadza się i/lub osadza metodą zanurzania lub opryskiwania na, i/lub w warstwie hemokompatybilnej lub warstwie biostabilnej, i/lub biodegradowalnej, i/lub wiąże się poprzez kowalencyjne i/lub adhezyjne sprzęganie z warstwą hemokompatybilną, lub warstwą biostabilną, i/lub warstwą biodegradowalną.
Dla wymienionego sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy ponadto przeprowadza się etap d), w którym następuje osadzenie co najmniej jednej warstwy biodegradowalnej, i/lub co najmniej jednej warstwy biostabilnej, i/lub biodegradowalnej, odpowiednio na warstwie hemokompatybilnej lub warstwie paklitakselu, lub gdy przeprowadza się etap d') , w którym następuje osadzenie co najmniej jednego związku o wzorze ogólnym 1 według wynalazku jako warstwy hemokompatybilnej, na warstwie biostabilnej, i/lub biodegradowalnej, lub warstwie paklitakselu. Równie korzystnie, gdy w sposobie ponadto przeprowadza się etap e), w którym następuje osadzenie paklitakselu w, i/lub na co najmniej jednej warstwie biodegradowalnej, i/lub biostabilnej lub warstwie hemokompatybilnej. W takim przypadku paklitaksel korzystnie osadza się, i/lub wprowadza, metodą zanurzania lub opryskiwania na, i/lub do co najmniej jednej warstwy biodegradowalnej, i/lub biostabilnej lub warstwy hemokompatybilnej, i/lub wiąże się poprzez kowalencyjne i/lub adhezyjne sprzęganie z co najmniej jedną warstwą biodegradowalną, i/lub biostabilną, lub warstwą hemokompatybilną.
Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy warstwa biostabilna i/lub biodegradowalna jest kowalencyjnie i/lub adhezyjnie związana na powierzchni urządzenia leczniczego i warstwa hemokompatybilna jest kowalencyjnie związana z warstwą biostabilną i/lub biodegradowalną i pokrywa ją całkowicie lub niezupełnie. Jeszcze korzystniej, gdy stosuje się warstwę hemokompatybilną zawierającą heparynę pochodzenia natywnego z selektywnie pod względem regionu syntetyzowanych pochodnych o różnych współczynnikach sulfonylowania i współczynnikach acylowania w zakresie masy cząsteczkowej pentasacharydu, który odpowiada za aktywność przeciwzakrzepową, aż do standardowej masy cząsteczkowej dostępnej w handlu heparyny równej 13 kD, siarczan heparanu i jego pochodne, oligo- i polisacharydy z glikokaliksu erytrocytów, pozbawioną grup siarczanowych i ponownie N-acylowaną heparynę, N-karboksymetylenowany i/lub częściowo N-acylowany chitosan jak również mieszaniny tych substancji.
W sposobie według wynalazku, jako substancje biodegradowalne do budowy warstwy biodegradowalnej najkorzystniej stosuje się związki takie jak: poliwalerolaktony, poli-:;-dekalaktony, poli(kwas laktonowy), poli(kwas glikolowy), polilaktydy, poliglikolidy, kopolimery polilaktydów i poliglikolidów, poli^-kaprolakton, poli(kwas hydroksybutanowy), polihydroksymaślany, polihydroksywalerianiany, kopolimer hydroksymaślanowalerianianowy, poli(1,4-dioksano-2,3-diony), poli(1,3-dioksan-2-on), poli-para-dioksanony, polibezwodniki takie jak poli(bezwodniki maleinowe), polihydroksymetakrylany, fibryna, policyjanoakrylany, polikaprolaktonodimetyloakrylany, poli(kwas-b-maleinowy), polikaprolaktonobutyloakrylany, polimery wieloblokowe w skład których wchodzą np. oligokaprolaktonodiole i oligodioksanonodiole, polieteroesterowe polimery wieloblokowe jak np. polietylenoglikol (PEG) i poli(butylenotereftalany), polipiwotolaktony, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), polikaprolaktonoglikolidy, poli(g-etyloglutaminian), poli(ester iminowęglanu desaminotyrozylotyrozynowoheksylowego) [poli(DTH-iminowęglan)], poli(ester iminokowęglanu desaminotyrozylotyrozynowoetylowego) [poli(DTE-ko-węglan-DT)], poli(bisfenolo-A-iminowęglan), poliortoestry, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), politrimetylowęglany, poliiminowęglany, poli(N-winylo)-pirolidon, poliwinyloalkohole, poliesteroamidy, poli(estry glikolanowe), polifosfoestry, polifosfazeny, poli[p-karboksyfenoksy)propan], poli(kwas hydroksypentanowy), polibezwodniki, poli(1,2-epoksyetano-1,2-epoksypropan), miękkie poliuretany, poliuretany z resztami aminokwasowymi w łańcuchu głównym, polieteroestry jak poli(1,2-epoksyetan), polialkenoszczawiany, poliortoestry jak też ich kopolimery, lipidy, karrageniany, fibrynogen, skrobia, kolagen, białko oparte na polimerach, poliaminokwasy, syntetyczne poliaminokwasy, zeina, zmodyfikowana zeina, polihydroksyalkanoniany, kwas pektowy, kwas aktynowy, zmodyfikowana oraz nie zmodyfikowana fibryna i kazeina, karboksymetylosiarczan, albumina, ponadto kwas hialuronowy, chitosan i jego pochodne, siarczany heparanu i jego pochodne, heparyna, siarczan chondroityny, dekstran, β-cyklodekstryny, kopolimery z polietylenoglikolem (PEG) i glikolem polipropylenowym, guma arabska, guar, żelatyna, kolagen, kolagen-N-hydroksysukcynoimid, lipidy, fosfolipidy, modyfikacje oraz kopolimery i/lub mieszaniny wyżej wymienionych substancji, a jako substancje biostabilne do budowy warstwy biostabilnej korzystnie stosuje się związki takie jak: poli(kwas akrylowy) i poliakrylany takie jak poli(metakrylan metylu), poli(metakrylan butylu), poliakryloamid, poliakrylonitryle, poliamidy, polieteroPL 208 277 B1 amidy, polietylenoamina, poliimidy, poliwęglany, polikarbouretany, poliwinyloketony, poliwinylohalogenki, poliwinylidenohalogenki, poliwinyloetery, poliizobutyleny, związki poli(winyloaromatyczne), poliwinyloestry, poliwinylopirolidony, polioksymetyleny, politetrametylenotlenek, polietylen, polipropylen, poli(tetrafluoroetylen), poliuretany, polieterouretany, silikonopolieterouretany, silikonopoliuretany, silikonopoliwęglanouretany, elastomery poliolefinowe, poliizobutyleny, gumy polietylopropylodienowe (guma EPDM), fluorosilikony, karboksymetylochitosany, poliaryloeteroeteroketony, polieteroeteroketony, polietylenotereftalan, poliwalerianiany, karboksymetyloceluloza, celuloza, włókno celulozowe, trioctany włókna celulozowego, azotany celulozy, octany celulozy, hydroksyetyloceluloza, maślany celulozy, octanomaślany celulozy, kopolimery etylowinylooctanowe, polisulfony, żywice epoksydowe, żywice akrylonitrylobutadienostyrenowe (żywice ABS), silikony jak polisiloksany, polidimetylosiloksany, poliwinylohalogenki i kopolimery, etery celulozy, trioctany celulozy, chitosany oraz kopolimery i/lub mieszaniny tych substancji.
Dla sposobu według wynalazku szczególnie korzystne jest, gdy osadzanie polisacharydów o wzorze 1 przeprowadza się wykorzystują c wzajemne oddział ywania hydrofobowe, si ł y van der Waalsa, wzajemne oddziaływania elektrostatyczne, wiązania wodorowe, wzajemne oddziaływania jonowe, sieciowanie i/lub wiązanie kowalencyjne, oraz gdy zamiast paklitakselu jako substancję czynną stosuje się jedną spośród następujących substancji: simwastatyna, sól sodowa kwasu 2-metylotiazolidyno-2,4-dikarboksylowego, makrocykliczny podtlenek (MCS), pochodne MCS, aktywowane białko C (aPC), PETN, trapidyl, β-estradiol jak również mieszaniny tych substancji czynnych lub mieszaniny jednej spośród tych substancji czynnych z paklitakselem.
Niniejszym wynalazkiem objęte jest również urządzenie lecznicze, które charakteryzuje się tym, że jest wytworzone którymkolwiek ze sposobów według wynalazku.
Związki o wzorze ogólnym 1 zawierają tylko małą ilość wolnych grup aminowych. Ze względu na fakt, że przy reakcji z ninhydryną nie można już z uwagi na czułość tego testu wykrywać wolnych grup aminowych, można sugerować, że poniżej 2%, korzystnie poniżej 1% i szczególnie korzystnie poniżej 0,5% wszystkich grup -NH-Y występuje jako wolne grupy aminowe, tj. w tej niskiej zawartości procentowej grup -NH-Y, Y oznacza atom wodoru.
Ponieważ polisacharydy o wzorze ogólnym 1 zawierają grupy karboksylanowe i grupy aminowe, ogólny wzór obejmuje sole alkaliczne jak również metali ziem alkalicznych odpowiednich polisacharydów. Można wymienić sole z metalem alkalicznym jak sól sodowa, sól potasowa, sól litowa lub sole z metalem ziem alkalicznych jak sól magnezu lub sól wapnia. Następnie można tworzyć sole z takimi jak amoniak, pierwszorzędowe, drugorzędowe, trzeciorzędowe i czwartorzędowe aminy, sole amoniowe pirydyny i pochodnych pirydyny, korzystnie sole alkiloamoniowe i sole pirydyniowe. Zasadami, które tworzą sole z polisacharydami, są nieorganiczne i organiczne zasady jak np. NaOH, KOH, LiOH, CaCO3, Fe(OH)3, NH4OH, wodorotlenek tetraalkiloamoniowy i podobne związki.
Polisacharydy o wzorze 1 posiadają masę cząsteczkową od 2 kD do 15 kD, korzystnie od 4 kD do 13 kD, bardziej korzystnie od 6 kD do 12 kD i szczególnie korzystnie od 8 kD do 11 kD. Zmienna n oznacza liczbę całkowitą w zakresie 4 do 1050. Korzystnie n oznacza liczbę całkowitą od 9 do 400, bardziej korzystnie liczbę całkowitą od 14 do 260 i szczególnie korzystnie liczbę całkowitą pomiędzy 19 i 210.
Ogólny wzór 1 pokazuje disacharyd, który należy uważać za podstawowy moduł stosowanych polisacharydów i który tworzy polisacharyd przez n-krotne (wielokrotne) sekwencjonowanie podstawowego modułu. Ten podstawowy moduł, który jest zbudowany z dwóch cząsteczek cukru, nie powinien być interpretowany w ten sposób, że ogólny wzór 1 obejmuje tylko polisacharydy z równą liczbą cząsteczek cukru. Wzór wdraża oczywiście także polisacharydy z nieparzystą liczbą cukrowych jednostek strukturalnych. Końcowe grupy polisacharydów reprezentują grupy hydroksylowe.
Szczególnie korzystne są urządzenia lecznicze, które zawierają bezpośrednio na powierzchni urządzenia leczniczego warstwę hemokompatybilną składającą się ze związków zgodnych ze wzorem 1 i powyżej niej warstwę paklitakselu. Warstwa paklitakselu może dyfundować częściowo do warstwy hemokompatybilnej lub być całkowicie rozpuszczana przez warstwę hemokompatybilną.
Ponadto korzystne jest, jeśli pod warstwą hemokompatybilną występuje co najmniej jedna warstwa biostabilna. Ponadto warstwę hemokompatybilną można pokryć całkowicie i/lub częściowo co najmniej jedną więcej, leżącą powyżej warstwą biostabilną i/lub biodegradowalną. Korzystna jest zewnętrzna warstwa biodegradowalna lub hemokompatybilna.
Następne korzystne rozwiązanie obejmuje warstwę paklitakselu pod warstwą hemokompatybilną lub pomiędzy warstwą biostabilną i hemokompatybilną, tak, że paklitaksel jest uwalniany powoli
PL 208 277 B1 poprzez warstwę hemokompatybilną. Paklitaksel można związać kowalencyjnie i/lub adhezyjnie w i/lub na warstwie hemokompatybilnej i/lub warstwie biostabilnej i/lub biodegradowalnej, przy czym korzystne jest wiązanie adhezyjne.
Polisacharydy o wzorze 1 można utworzyć z heparyny i/lub siarczanów heparanu. Te materiały są ze strukturalnego punktu widzenia zupełnie podobnymi związkami. Siarczany heparanu są wszechobecne na powierzchniach komórek ssaków. W zależności od typu komórek różnią się silnie masą cząsteczkową, stopniem acetylowania i stopniem sulfonylowania. Siarczan heparanu z wątroby wykazuje np. współczynnik acetylowania równy około 50%, gdzie siarczan heparanu z glikokaliksu z komórek śródbłonkowych może wykazywać współczynnik acetylowania równy od około 90% i więcej. Heparyna wykazuje tylko zupełnie niewielki stopień acetylowania równy około 5%. Współczynnik sulfonylowania siarczanu heparanu z wątroby i heparyny wynosi ~ 2 na jednostkę disacharydową, w przypadku siarczanu heparanu z komórek śródbłonka jest zbliżony do 0 i w siarczanach heparanu z innych typów komórek pomiędzy 0 i 2 na jednostkę disacharydową.
Związki o wzorze ogólnym 1 charakteryzują się ilością grup siarczanowych na jednostkę disacharydową równą poniżej 0,05. Następnie ilość wolnych grup aminowych w tych związkach wynosi poniżej 1% opierając się na wszystkich grupach -NH-Y.
Następujący obraz pokazuje jednostkę tetrasacharydową heparyny lub siarczanu heparanu z przypadkową orientacją grup siarczanowych i z współczynnikiem sulfonylowania równym 2 na jednostkę disacharydową tak jak to jest typowe dla heparyny:
Wszystkie siarczany heparanu mają wspólną z heparyną sekwencję w biosyntezie. Przede wszystkim powstaje białko rdzenia z regionem wiążącym zawierającym ksylozę. Składa się z ksylozy i dwóch reszt galaktozowych przyłączonych do niej. Do ostatniej z tych dwóch jednostek galaktozy naprzemiennie jest przyłączany kwas glukuronowy i galaktozamina aż do osiągnięcia odpowiedniej długości łańcucha. Na koniec następuje kilkuetapowa enzymatyczna modyfikacja tego powszechnego prekursora polisacharydowego wszystkich siarczanów heparanu i heparyny, za pomocą sulfotransferaz i epimeraz, które przez swoją zmienną zupełność transformacji wytwarzają szeroki zakres różnych siarczanów heparanu aż do heparyny.
Heparyna jest naprzemiennie zbudowana z D-glukozaminy i kwasu D-glukuronowego względnie kwasu L-iduronowego, gdzie ilość kwasu L-iduronowego wynosi aż do 75%. D-glukozoamina i kwas D-glukuronowy są połączone wiązaniem β-1,4-glikozydowym względnie kwas L-iduronowy α-1,4-glikozydowym z disacharydem, co tworzy podjednostki heparyny. Te podjednostki są znowu połączone ze sobą wiązaniem e-1,4-glikozydowym i prowadzą do heparyny. Pozycja grup sulfonylowych jest zmienna. Średnio jedna jednostka tetrasacharydowa zawiera 4 do 5 grup kwasu siarkowego. Siarczan heparanu, nazwany także siarczanem heparytyny, zawiera z wyjątkiem siarczanu heparanu z wątroby mniej N- i O-związanych sulfonylowych grup jak heparyna, lecz w zamian więcej grup N-acetylowych. Ilość kwasu L-iduronowego w porównaniu z heparyną jest także mniejsza.
Jak jest oczywiste z fig. 1, związki o wzorze ogólnym (porównaj fig. 1b jako przykład) są strukturalnie podobne do naturalnego siarczanu heparanu komórek śródbłonka, lecz unikają początkowo wymienionych wad przez zastosowanie siarczanów heparanu komórek śródbłonka.
Za aktywność przeciwzakrzepową odpowiedzialna jest specjalna jednostka pentasacharydu, którą można znaleźć w dostępnych na rynku preparatach heparyny w około co 3-ciej cząsteczce. Preparaty heparyny o różnej aktywności przeciwzakrzepowej można wytwarzać specjalnymi technikami rozdzielania. W wysoce aktywnych preparatach, np. otrzymanych metodą chromatografii powinowactwa do antytrombiny III (heparyna „wysokiego powinowactwa) tę aktywną sekwencję znajduje się
PL 208 277 B1 w każdej cząsteczce heparyny, podczas gdy w preparatach „bez powinowactwa nie wykrywa się żadnych charakterystycznych sekwencji pentasacharydu a więc żadnego aktywnego hamowania koagulacji. Poprzez wzajemne oddziaływanie z tym pentasacharydem aktywność antytrombiny III, inhibitora kluczowego czynnika koagulacji - trombiny, wzrasta w istocie wykładniczo (powinowactwo wiązania wzrasta aż do współczynnika 2x103) [Stiekema J.C.J.; Clin Nephrology 26, Suppl. nr 1, S3-S8, (1986)].
Grupy aminowe heparyny są przeważnie N-sulfonylowane lub N-acetylowane. Najważniejsze pozycje O-sulfonylowania stanowią C2 w kwasie iduronowym jak również C6 i C3 w glukozoaminie. Za działanie pentasacharydu na koagulację plazmatyczną zasadniczo odpowiada grupa siarczanowa na C6, w mniejszym stopniu także inne grupy funkcyjne.
Powierzchnie implantów leczniczych pokrytych heparyną lub siarczanami heparanu są i pozostają tylko warunkowo hemokompatybilne dzięki powłoce. Heparyna lub siarczan heparanu, który dodaje się na sztuczną powierzchnię, traci częściowo w bardzo znacznym stopniu swoją przeciwzakrzepową aktywność, która jest związana z ograniczoną interakcją spowodowaną przestrzenną przeszkodą wymienionych jednostek pentasacharydu z antytrombiną III. Ze względu na unieruchomienie tych polianionowych substancji obserwuje się silną adsorpcję białka osocza na heparynizowanej powierzchni we wszystkich przypadkach, co eliminuje z jednej strony wpływ heparyny względnie siarczanów heparanu hamujący koagulację i inicjuje z drugiej strony specyficzne procesy koagulacji przez przylegające i niniejszym zmieniające trzeciorzędową budowę białka osocza (np. albumina, fibrynogen, trombina) i przylegające do nich płytki krwi.
Tak więc istnieje korelacja z jednej strony pomiędzy ograniczoną interakcją jednostek pentasacharydu z antytrombiną III przez unieruchomienie, z drugiej strony mają miejsce złogi białek osocza na warstwie heparyny- względnie siarczanu heparanu na implancie leczniczym, co prowadzi do utraty właściwości przeciwzakrzepowych powłoki i co może nawet obrócić się w sytuację przeciwną, ponieważ adsorpcja białka osocza, która występuje po kilku sekundach prowadzi do utraty powierzchni przeciwzakrzepowej i przylegające białka osocza zmieniają swoją trzeciorzędową strukturę, dzięki czemu antytrombogenność powierzchni ulega odwróceniu i powstaje powierzchnia trombogenna. Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorach ogólnych la i Ib, pomimo różnic strukturalnych w stosunku do heparyny względnie siarczanu heparanu, wciąż wykazują hemokompatybilne właściwości heparyny i ponadto podczas unieruchomienia związków o wzorach ogólnych la i Ib nie obserwuje się żadnych godnych uwagi złogów białek osocza, które stanowią początkowy etap w aktywacji kaskady krzepnięcia. Hemokompatybilne właściwości związków według wynalazku utrzymują się także po ich unieruchomieniu na sztucznych powierzchniach.
Ponadto przypuszcza się, że grupy siarczanowe heparyny względnie siarczanów heparanu są konieczne do interakcji z antytrombiną III i nadają tym samym heparynie względnie siarczanowi heparanu wpływ antykoagulacyjny. Związki według wynalazku nie hamują aktywnie koagulacji, tj. nie są aktywnie antykoagulacyjne, z uwagi na prawie całkowite desulfonylowanie - grupy siarczanowe związków są usunięte aż do małej ilości poniżej 0,2 grup siarczanowych na jednostkę disacharydową.
Według wynalazku związki o ogólnym wzorze 1 można wytwarzać z heparyny lub siarczanów heparanu poprzez w zasadzie całkowite usunięcie grup siarczanowych polisacharydu i potem w zasadzie całkowite N-acylowanie. Termin „w zasadzie całkowite usunięcie grup siarczanowych,, odnosi się do usunięcia grup siarczanowych w stopniu wyższym niż 90%, korzystnie powyżej 95% i szczególnie korzystnie powyżej 98%. Współczynnik usunięcia grup siarczanowych można określić za pomocą tak zwanego testu nihydrynowego, który wskazuje wolne grupy aminowe. Usunięcie grup siarczanowych następuje, jeśli w wyniku reakcji z DMMB (błękit dimetylometylenowy) nie obserwuje się zmiany zabarwienia. Ten barwny test jest odpowiedni do wskazania obecności siarczanów polisacharydów, ale jego czułość nie jest znana w literaturze technicznej. Usunięcie grup siarczanowych można prowadzić np. przez pirolizę soli pirydyniowej w mieszaninie rozpuszczalników. Szczególnie korzystnie w mieszaninie związków takich jak DMSO, 1,4-dioksan i metanol.
Grupy siarczanowe w siarczanach heparanu, jak również heparyny usunięto poprzez całkowitą hydrolizę i dalsze reacylowanie. Następnie za pomocą pomiarów 13C-NMR oznaczono liczbę grup siarczanowych przypadających na jednostkę disacharydu (S/D). Poniższa tablica 1 przedstawia te wyniki na przykładzie heparyny oraz pozbawionej grup siarczanowych, reacetylowanej heparyny (Ac-heparyna).
PL 208 277 B1
T a b e l a 1: Rozkład grup funkcyjnych na jednostkę disacharydu na przykładzie heparyny i Ac-heparyny, co określono za pomocą pomiarów 13C-NMR.
2-S | 6-S | 3-S | NS | N-Ac | NH2 | S/D | |
Heparyna | 0,63 | 0,88 | 0,05 | 0,90 | 0,08 | 0,02 | 2,47 |
Ac-heparyna | 0,03 | 0 | 0 | 0 | 1,00 | - | 0,03 |
2-S, 3-S, 6-S: grupy siarczanowe odpowiednio w pozycji 2, 3, 6
NS: grupy siarczanowe na grupach aminowych
N-Ac: grupy acetylowe na grupach aminowych
NH2: wolne grupy aminowe
S/D: grupy siarczanowe przypadające na jednostkę disacharydu
W przypadku Ac-heparyny zawartość około 0,03 grupy siarczanowej/jednostkę disacharydu (S/D) oraz w przypadku heparyny około 2,5 grup siarczanowych/jednostkę disacharydu uzyskano z dużą powtarzalnością.
Jak opisano powyżej różnica w zawartości siarczanu w heparynie względnie siarczanach heparanu ma znaczny wpływ na aktywność przeciwną do antytrombiny III i efekty koagulacyjne tych związków. Te związki zawierają grupy siarczanowe na jednostkę disacharydową w ilości poniżej 0,2, korzystnie poniżej 0,07, bardziej korzystnie poniżej 0,05 i szczególnie korzystnie poniżej 0,03 grup siarczanowych na jednostkę disacharydową.
Przez usunięcie grup siarczanowych heparyny, do których jest przypisany mechanizm hamujący aktywną koagulację, otrzymuje się odpowiedni dla udoskonalenia powierzchni hemokompatybilny, obojętny pod względem koagulacji oligowzględnie polisacharyd, który z jednej strony nie ma żadnej aktywnej roli w procesie koagulacji, i który z drugiej strony nie jest wykrywany przez układ krzepnięcia jako obca powierzchnia. Zgodnie z tym ta powłoka imituje z powodzeniem naturalny najwyższy standard hemokompatybilności i bierności wobec aktywnych w koagulacji składników krwi. Przykłady 3 i 4 wyjaśniają, że powierzchnie, które są powleczone związkami według wynalazku, szczególnie są powleczone kowalencyjnie, dają w wyniku pasywną, nie tworzącą skrzepów i hemokompatybilną powłokę. Jest to ostatecznie udowodnione przez przykład Ac-heparyn.
Termin całkowicie N-acylowany odnosi się do stopnia N-acylowania powyżej 94%, korzystnie powyżej 97% i szczególnie korzystnie powyżej 98%. Acylowanie prowadzi się całkowicie w taki sposób, aby podczas testu nihydrynowego wykrywającego obecność wolnych grup aminowych nie obserwowano zmiany zabarwienia. W charakterze środków acylujących korzystnie stosuje się chlorki, bromki lub bezwodniki kwasów karboksylowych. Przykładami odpowiednich substancji do syntezy związków według wynalazku są: bezwodnik octowy, bezwodnik propionowy, bezwodnik masłowy, chlorek kwasu octowego, chlorek kwasu propionowego lub chlorek kwasu masłowego. Szczególnie odpowiednimi środkami acylującymi są bezwodniki kwasów karboksylowych.
Rozpuszczalnik jaki stosuje się, szczególnie w przypadku bezwodników kwasów karboksylowych, stanowi woda dejonizowana, zwłaszcza razem ze współrozpuszczalnikiem, który dodaje się w ilości od 10 do 30 procent objętościowych. Jako współrozpuszczalniki odpowiednie są: metanol, etanol, DMSO, DMF, aceton, dioksan, THF, octan etylu oraz inne rozpuszczalniki polarne. W przypadku stosowania halogenków kwasów karboksylowych, korzystniejszymi substancjami są niewodne rozpuszczalniki polarne, takie jak DMSO lub DMF.
Związki według wynalazku o wzorze ogólnym zawierają w połowie cząsteczek cukru grupę karboksylową i w drugiej połowie grupę N-acylową.
Wynalazek opisuje zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 jak również soli tych związków do powlekania, szczególnie hemokompatybilnego powlekania naturalnych i/lub sztucznych powierzchni. Pod pojęciem „hemokompatybilny rozumie się cechę związków według wynalazku, polegającą na braku interakcji ze związkami układu krzepnięcia krwi lub płytkami krwi a więc braku inicjacji kaskady krzepnięcia krwi.
Ponadto wynalazek ujawnia polisacharydy do hemokompatybilnego powlekania powierzchni. Korzystne są polisacharydy o masie cząsteczkowej w wyżej wymienionych granicach. Stosowane polisacharydy charakteryzują się tym, że zawierają cukrową jednostkę strukturalną N-acyloglukozaminę w wielkiej ilości. Oznacza to, że 40 do 60% cukrowych jednostek strukturalnych stanowi N-acyloglukozamina i zasadniczo każda z pozostałych cukrowych jednostek strukturalnych niesie grupę karboksylową. Polisacharydy składają się na ogół w ponad 95%, korzystnie w ponad 98%,
PL 208 277 B1 z tylko dwóch cukrowych jednostek strukturalnych, gdzie jedna cukrowa jednostka strukturalna niesie grupę karboksylową i druga grupę N-acylową.
Jedną cukrową jednostką strukturalną polisacharydów jest N-acyloglukozamina korzystnie N-acetyloglukozamina i w przypadku drugiej są to kwasy uronowe - kwas glukuronowy i kwas iduronowy. Korzystne są polisacharydy, które zawierają zasadniczo cukier glukozaminę, gdzie zasadniczo połowa cukrowych jednostek strukturalnych niesie grupę N-acylową, korzystnie grupę N-acetylową, i druga połowa jednostek strukturalnych glukozaminy niesie jedną grupę karboksylową, która jest związana bezpośrednio przez grupę aminową lub przez jeden lub więcej grup metyloenylowych. Te grupy kwasu karboksylowego związane z grupą aminową są korzystnie grupami karboksyetylowymi lub karboksymetylowymi. Ponadto, korzystne są polisacharydy, które zasadniczo zawierają w połowie N-acyloglukozaminę, korzystnie N-acetyloglukozaminę i zasadniczo zawierają w drugiej połowie kwasy uronowe - kwas glukuronowy i kwas iduronowy. Szczególnie korzystne są polisacharydy, które wykazują zasadniczo naprzemienną sekwencję N-acyloglukozaminy i jednego spośród obu kwasów uronowych.
Nieoczekiwanie wykazano, że do zastosowania według wynalazku szczególnie odpowiednia jest pozbawiona grup siarczanowych i zasadniczo N-acylowana heparyna. W szczególności, N-acetylowana heparyna jest odpowiednia do hemokompatybilnego powlekania.
Termin „zasadniczo wyjaśnia, że należy brać pod uwagę zmiany statystyczne. Jedna zasadniczo naprzemienna sekwencja cukrowych jednostek strukturalnych zakłada, że na ogół żadne dwie równe cukrowe jednostki strukturalne nie są związane ze sobą, ale nie wyłącza całkowicie takiego wadliwego połączenia. Zgodnie z tym „zasadniczo połowa oznacza prawie 50% lecz umożliwia małe zmiany, ponieważ szczególnie w przypadku biosyntetycznie syntetyzowanych makrocząsteczek nigdy nie osiąga się idealnej sytuacji i pewne zmiany zawsze należy brać pod uwagę, ponieważ enzymy nie pracują doskonale i w katalizie zawsze należy się spodziewać pewnego stopnia błędu. Jednakże w przypadku naturalnej heparyny istnieje silnie naprzemienna sekwencja jednostek N-acetyloglukozaminy i kwasu uronowego.
Ponadto, ujawniono sposoby hemokompatybilnego powlekania powierzchni, które są szczególnie przeznaczone do bezpośredniego kontaktu z krwią. W przypadku tych sposobów zapewnia się naturalną i/lub sztuczną powierzchnię i wyżej opisane polisacharydy są unieruchamiane na tej powierzchni.
Unieruchomienie polisacharydów na tych powierzchniach można osiągnąć poprzez wzajemne oddziaływania hydrofobowe, siły van der Waalsa, oddziaływania elektrostatyczne, wiązania wodorowe, wzajemne oddziaływania jonów, sieciowanie polisacharydów i/lub przez wiązanie kowalencyjne do powierzchni. Korzystne jest boczne wiązanie kowalencyjne polisacharydów (side-on bonding), bardziej korzystne kowalencyjne wiązanie w pojedynczym punkcie (covalent single-point linkage) (side-on bonding) i szczególnie korzystne kowalencyjne wiązanie w punkcie końcowym (covalent end-point linkage) (end-on bonding).
Dalej opisano sposoby powlekania według wynalazku. Biologiczne i/lub sztuczne powierzchnie urządzeń leczniczych można zaopatrzyć w hemokompatybilną powłokę w następujący sposób:
a) zapewnienie powierzchni urządzenia leczniczego i
b) osadzenie co najmniej jednego związku o wzorze ogólnym 1 według zastrz. 1 jako warstwy hemokompatybilnej na tej powierzchni i/lub b') osadzenie biostabilnej i/lub biodegradowalnej warstwy na powierzchni urządzenia leczniczego lub warstwy hemokompatybilnej.
„Osadzenie będzie odnosić się do co najmniej częściowego pokrycia powierzchni odpowiednimi związkami, gdzie związki są umieszczone i/lub unieruchomione lub jakkolwiek umocowane na i/lub w leżącej pod spodem powierzchni.
Pod pojęciem „zasadniczo pozostałe cukrowe jednostki strukturalne należy rozumieć, że 93% pozostałych cukrowych jednostek strukturalnych, korzystnie 96% i szczególnie korzystnie 98% pozostałych 60% - 40% cukrowych jednostek strukturalnych niesie grupę karboksylową.
Korzystnie zapewnia się niepokrytą i/lub nie hemokompatybilną powierzchnię. „Nie hemokompatybilne powierzchnie będą odnosić się do takich powierzchni, które mogą aktywować układ krzepnięcia krwi, tak więc są bardziej lub mniej trombogenne.
Alternatywne rozwiązanie obejmuje etapy:
a) dostarczenia powierzchni urządzenia leczniczego i
b) osadzenia co najmniej jednego polisacharydu według
PL 208 277 B1 b') osadzenia warstwy biostabilnej na powierzchni urządzenia leczniczego wynalazku zgodnego ze wzorem 1, i
d') osadzenia następnej warstwy hemokompatybilnej z co najmniej jednego polisacharydu według wynalazku zgodnego ze wzorem 1.
Ostatnio wymienione rozwiązanie zapewnia, nawet w przypadku np. mechanicznego uszkodzenia polimerycznej warstwy i razem z nią także zewnętrznej warstwy hemokompatybilnej, że powłoka powierzchniowa nie traci swojej cechy kompatybilności względem krwi.
Pod pojęciem „biologiczna lub sztuczna powierzchnia mieści się powierzchnia rozumiana jako kombinacja sztucznego urządzenia leczniczego ze sztuczną częścią, np. serce świni z sztuczną zastawką serca.
Pojedyncze warstwy są osadzane korzystnie metodą zanurzania lub opryskiwania, przy czym można osadzić także paklitaksel jednocześnie z osadzeniem jednej warstwy na powierzchni urządzenia leczniczego, który następnie wprowadza się do odpowiedniej warstwy jako kowalencyjnie i/lub adhezyjnie związany. W ten sposób możliwe jest jednocześnie z osadzeniem warstwy hemokompatybilnej na urządzeniu leczniczym, osadzenie substancji czynnej paklitakselu. Substancje dla warstwy biostabilnej lub biodegradowalnej wymieniono już powyżej.
Na tej pierwszej biostabilnej i/lub biodegradowalnej lub hemokompatybilnej warstwie, możliwe jest następnie w dodatkowym nie obowiązkowym etapie c), osadzenie warstwy zawierającej środek paklitaksel. W korzystnym rozwiązaniu paklitaksel jest związany kowalencyjnie na znajdującej się pod spodem warstwie. Paklitaksel jest także korzystnie osadzany metodą zanurzania lub opryskiwania na i/lub w warstwie hemokompatybilnej lub warstwie biostabilnej.
Po etapie b) lub etapie c) można przeprowadzić dodatkowy etap d) , poprzez który realizuje się osadzenie co najmniej jednej biodegradowalnej warstwy i/lub co najmniej jednej warstwy biostabilnej na warstwie hemokompatybilnej względnie warstwie paklitakselu.
Według alternatywnego rozwiązania, po etapie b') lub etapie c) można przeprowadzić etap d'), poprzez który realizuje się osadzenie co najmniej jednego związku o wzorze ogólnym 1 jako warstwy hemokompatybilnej na warstwie biostabilnej i/lub biodegradowalnej względnie warstwie paklitakselu. Korzystnie, po etapie b') przeprowadza się etap d').
Po etapie d) względnie d') można przeprowadzić osadzenie paklitakselu do i/lub na co najmniej jednej warstwie biodegradowalnej i/lub biostabilnej lub warstwie hemokompatybilnej. Pojedyncze warstwy, jak również paklitaksel, są korzystnie osadzane i/lub wprowadzane na i/lub do leżącej pod spodem warstwy metodą zanurzania lub opryskiwania.
Według korzystnego rozwiązania warstwę biostabilną osadza się na powierzchni urządzenia leczniczego i całkowicie lub niezupełnie pokrywa warstwą hemokompatybilną, którą (korzystnie kowalencyjnie) wiąże się z warstwą biostabilna.
Korzystnie warstwa hemokompatybilna zawiera heparynę pochodzenia natywnego ze zsyntetyzowanych selektywnie pod względem regionu pochodnych o różnych współczynnikach sulfonylowania (stopniach sulfonylowania) i współczynnikach acylowania (stopniach acylowania) w zakresie masy cząsteczkowej pentasacharydu, który odpowiada za aktywność przeciwzakrzepową, aż do standardowej masy cząsteczkowej dostępnej w handlu heparyny równej 13 kD, siarczan heparanu i jego pochodne, oligo- i polisacharydy z glikokaliksu erytrocytów, pozbawioną grup siarczanowych i ponownie N-acylowaną heparynę, N-karboksymetylenowany i/lub częściowo N-acylowany chitosan jak również mieszaniny tych substancji.
Przedmiotem wynalazku są także urządzenia lecznicze, które są hemokompatybilnie powleczone jednym z wymienionych tu sposobów. W przypadku urządzeń leczniczych korzystnie przedmiotem są stenty.
Typowe stenty, które można pokrywać sposobami według wynalazku, składają się ze stali nierdzewnej, nitinolu lub innych metali i stopów lub z syntetycznych polimerów.
Stenty według wynalazku są powleczone warstwą hemokompatybilną według wzoru ogólnego 1 korzystnie kowalencyjnie związaną. Druga warstwa pokrywa tę pierwszą warstwę hemokompatybilną całkowicie lub także niezupełnie. Ta druga warstwa zawiera korzystnie paklitaksel. Hemokompatybilna powłoka stentu zapewnia z jednej strony konieczną kompatybilność względem krwi i zmniejsza w ten sposób ryzyko zakrzepicy, a także występowanie reakcji zapalnych z uwagi na ingerencję i brak nie endogennej powierzchni, i paklitaksel, który korzystnie powinien być rozłożony homogenicznie na całej powierzchni stentu zapewnia, że pokrycie powierzchni stentu komórkami, szczególnie mięśni
PL 208 277 B1 gładkich i komórkami śródbłonka, zachodzi w kontrolowany sposób, tak, aby wzajemne oddziaływanie reakcji zakrzepowych i reakcji zapalnych, uwalniania czynników wzrostu, proliferacji i migracji komórek podczas procesu zdrowienia zapewniało wytworzenie nowej „naprawionej” warstwy komórek, którą opisuje się jako neointimę.
Tak więc, zastosowanie paklitakselu, kowalencyjnie lub/i adhezyjnie związanego ze znajdującą się pod spodem warstwą lub/i kowalencyjnie lub/i adhezyjnie wprowadzonego do co najmniej jednej warstwy zapewnia, że ta substancja czynna jest uwalniana w sposób ciągły i w małych dawkach, tak, aby nie hamować zasiedlenia powierzchni stentu przez komórki, jednakże zapobiegać nadmiernemu zasiedlaniu i wrastaniu komórek do światła naczynia. Ta kombinacja obu efektów nadaje stentowi według wynalazku zdolność szybkiego wrastania w ścianę naczynia i zmniejsza zarówno ryzyko restenozy jak i ryzyko zakrzepicy. Uwalnianie paklitakselu obejmuje okres od około 1 do 12 miesięcy, korzystnie 1 do 3 miesięcy po implantacji.
2
Paklitaksel korzystnie występuje w farmaceutycznie aktywnym stężeniu od 0,001-10 mg na cm2 powierzchni stentu, korzystnie 0,01 - 5 mg i szczególnie korzystnie 0,1 - 1,0 mg na cm2 powierzchni stentu. Dodatkowe substancje czynne mogą występować w podobnym stężeniu w tej samej warstwie lub w warstwie hemokompatybilnej.
Polimer stosuje się w ilości pomiędzy 0,01 mg do 3 mg, korzystnie 0,20 mg do 1 mg i szczególnie korzystnie pomiędzy 0,2 mg do 0,5 mg na warstwę. Tego rodzaju powleczone stenty uwalniają substancję czynną, paklitaksel, w sposób kontrolowany i ciągły, a zatem doskonale się nadają do zapobiegania i zmniejszania restenozy.
Stenty z hemokompatybilną powłoką wytwarza się w ten sposób, że dostarcza się stenty i osadza korzystnie kowalencyjnie jedną warstwę hemokompatybilną według wzoru ogólnego, która maskuje powierzchnię implantu trwale po uwolnieniu substancji czynnej a więc po zaniknięciu wpływu substancji czynnej.
Korzystne rozwiązanie stentów według wynalazku pokazuje powłokę, która składa się z co najmniej dwóch warstw. Tym samym drugą warstwą nazywa się tę warstwę, którą osadza się na pierwszej warstwie. Według dwuwarstwowego rozwiązania pierwsza warstwa obejmuje warstwę hemokompatybilną, która jest zasadniczo całkowicie pokryta drugą warstwą, składającą się z paklitakselu, który jest kowalencyjnie i/lub adhezyjnie związany z pierwszą warstwą.
Warstwa paklitakselu rozpuszcza się powoli, tak, że substancja czynna jest uwalniana zgodnie z szybkością procesu rozpuszczania. Pierwsza warstwa hemokompatybilna gwarantuje konieczną kompatybilność stentu względem krwi w stopniu w jakim jest usuwana substancja czynna. Przez uwalnianie substancji czynnej adhezja komórek zostaje silnie zmniejszona tylko na pewien okres czasu i jest umożliwiona celowana kontrolowana adhezja, tam gdzie zewnętrzna warstwa została już znacznie zdegradowana. Na koniec warstwa hemokompatybilna pozostaje jako powierzchnia nie tworząca skrzepów i maskuje obcą powierzchnię w taki sposób, że żadna zagrażająca życiu reakcja nie może już wystąpić.
Tego rodzaju stenty można wytwarzać sposobem hemokompatybilnego powlekania stentów, który obejmuje:
a. zapewnienie stentu
b. osadzenie korzystnie kowalencyjnie związanej warstwy hemokompatybilnej
c. zasadniczo całkowite pokrycie warstwy hemokompatybilnej metodą zanurzania lub opryskiwania przeciwproliferacyjną substancją czynną paklitakselem.
Stenty według wynalazku rozwiązują zarówno problem ostrej zakrzepicy jak i problem hiperplazji neointimy po implantacji stentu. Ponadto stenty według wynalazku są szczególnie odpowiednie, ze względu na ich powłokę do ciągłego uwalniania jednej lub więcej przeciwproliferacyjnych, immunosupresyjnych substancji czynnych. Z uwagi na tę zdolność do celowanego ciągłego uwalniania substancji czynnej w wymaganej ilości stenty powleczone według wynalazku zapobiegają niebezpieczeństwu restenozy prawie całkowicie.
Naturalne i/lub sztuczne powierzchnie, które pokryto według wyżej opisanego sposobu warstwą hemokompatybilną składającą się z wcześniej wymienionych polisacharydów, są odpowiednie szczególnie jako implanty względnie części zamienne narządów, które są w bezpośrednim kontakcie z układem krwionośnym i krwią, korzystnie w postaci stentów w połączeniu z przeciwproliferacyjną substancją czynną, korzystnie paklitakselem, do zapobiegania restenozie.
Powleczone według wynalazku urządzenia lecznicze są odpowiednie szczególnie lecz nie tylko do bezpośredniego i stałego kontaktu z krwią, ale wykazują nieoczekiwanie także cechę zmniejszania
PL 208 277 B1 lub nawet zapobiegania adhezji białek na tego rodzaju pokrytych powierzchniach. Adhezja białek osocza na obcych powierzchniach, które kontaktują się z krwią jest zasadniczym i początkowym etapem dla następnych zdarzeń dotyczących rozpoznania i wdrożenia działania układu krwionośnego.
Jest to np. ważne w diagnostyce in vitro z płynów ciała. Tak więc osadzenie powłoki według wynalazku zapobiega lub co najmniej zmniejsza np. niespecyficzną adhezję białek na płytkach do mikromiareczkowania lub innych podłożach podtrzymujących, które stosuje się do diagnostycznych metod wykrywania, która zaburza reakcje we wrażliwych na ogół testach i może prowadzić do zafałszowania wyniku analizy.
Przez zastosowanie powłoki według wynalazku na podłożach adsorpcyjnych lub podłożach do chromatografii zapobiega się także lub zmniejsza się niespecyficzną adhezję białek, dzięki czemu można osiągnąć lepsze rozdzielenie i można wytwarzać produkty o większej czystości.
Opis figur
Fig. 1 pokazuje jednostkę tetrasacharydową heparyny lub siarczanu heparanu ze statystycznym rozkładem grup siarczanowych i współczynnikiem sulfonylowania równym 2 na jednostkę disacharydową tak jak jest to typowe dla heparyny (fig. 1a). Dla porównania strukturalnych podobieństw fig. 1b pokazuje przykład związku według wzoru ogólnego w opisie.
Fig. 2 pokazuje wpływ stentu wieńcowego ze stali nierdzewnej rozprężonego do rurki PVC, o zmodyfikowanej powierzchni, na utratę płytek krwi (utrata PLT). Niepokryty stent wieńcowy ze stali nierdzewnej zmierzono jako odniesienie. Jako wartość zerową ustalono poziom utraty płytek krwi w przypadku rurki PVC bez stentu wieńcowego ze stali nierdzewnej.
Tym samym SH1 oznacza stent kowalencyjnie pokryty heparyną, SH2 oznacza stent pokryty siarczanem chondroityny; SH3 oznacza stent pokryty polisacharydami uzyskanymi z glikokaliksu erytrocytów i SH4 oznacza stent wieńcowy ze stali nierdzewnej kowalencyjnie pokryty heparyną Ac.
Fig. 3 pokazuje schematyczną prezentację szybkości restenozy stentów pokrytych kowalencyjnie całkowicie pozbawioną grup siarczanowych i ponownie N-acylowaną heparyną (heparyna Ac) i stentów pokrytych oligo- i polisacharydami z glikokaliksu erytrocytów (polisach, z erytroc. glikok.) w porównaniu z niepokrytym stentem i stentami pokrytymi kwasem poliakrylowym (PAS) po 4 tygodniach implantacji u świni.
Fig. 4 - ilościowa angiografia wieńcowa:
Obrazy przekrojów poprzecznych poprzez segment naczynia zawierający stent, dla stentu powleczonego heparyną Ac (a.) i dla porównania dla stentu niepowleczonego (niepokr. lub nagi) (b.). Po czterech tygodniach w doświadczeniu na zwierzętach (świnia) można zauważyć wyraźną różnicę w grubości utworzonej neointimy.
Fig. 5 - wykres wymywania paklitakselu ze stentu (bez podłoża podtrzymującego).
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Synteza ponownie acetylowanej, pozbawionej grup siarczanowych heparyny:
100 ml amberlitu IR-122 - żywicy kationowymiennej wprowadzono do kolumny o średnicy 2 cm, przeprowadzono w postać H+ stosując 400 ml 3M roztworu HCl i przemywano wodą destylowaną do usunięcia wszystkich jonów chlorkowych oraz uzyskania obojętnego pH. 1 g soli sodowej heparyny rozpuszczono w 10 ml wody, wprowadzono na kolumnę z wymieniaczem kationowym i eluowano 400 ml wody. Eluat zebrano do odbieralnika zawierającego 0,7 g pirydyny i następnie miareczkowano pirydyną do wartości pH 6 i liofilizowano.
0,9 g soli pirydyniowej heparyny dodano do 90 ml mieszaniny DMSO/1,4-dioksan/metanol w stosunku objętościowym 6/3/1 znajdującej się w kolbie okrągłodennej z chłodnicą zwrotną i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 24 godziny. Następnie, dodano 823 mg chlorku pirydyny i ogrzewanie w temperaturze 90°C prowadzono przez kolejne 70 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml wody i miareczkowano do wartości pH 9 stosując rozcieńczoną zasadę sodową. Pozbawioną grup siarczanowych heparynę dializowano wodą i liofilizowano.
100 mg pozbawionej grup siarczanowych heparyny rozpuszczono w 10 ml wody, ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano z 1,5 ml metanolu. Do roztworu dodano 4 ml Żywicy anionowymiennej Dowex 1x4 w formie jonu OH-, później 150 μl bezwodnika kwasu octowego i mieszano przez 2 godziny w temperaturze 4°C. Następnie, żywicę przesączono i roztwór dializowano wodą i liofilizowano.
P r z y k ł a d 2
Synteza pozbawionej grup siarczanowych N-propionylowanej heparyny:
PL 208 277 B1
100 ml amberlitu IR-122 - żywicy kationowymiennej wprowadzono do kolumny o średnicy 2 cm, przeprowadzono w postać H+ stosując 400 ml 3M roztworu HCl i przemywano wodą destylowaną do usunięcia wszystkich jonów chlorkowych oraz uzyskania obojętnego pH. 1 g soli sodowej heparyny rozpuszczono w 10 ml wody, wprowadzono na kolumnę z wymieniaczem kationowym i eluowano 400 ml wody. Eluat zebrano do odbieralnika zawierającego 0,7 g pirydyny i następnie miareczkowano pirydyną do wartości pH 6 i liofilizowano.
0,9 g soli pirydyniowej heparyny dodano do 90 ml mieszaniny DMSO/1,4-dioksan/metanol w stosunku objętościowym 6/3/1 znajdującej się w kolbie okrągłodennej z chłodnicą zwrotną i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 24 godziny. Następnie, dodano 823 mg chlorku pirydyny i ogrzewanie w temperaturze 90°C prowadzono przez kolejne 70 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml wody miareczkowano do wartości pH 9 stosując rozcieńczoną zasadę sodową. Pozbawioną grup siarczanowych heparynę dializowano wodą i liofilizowano.
100 mg pozbawionej grup siarczanowych heparyny rozpuszczono w 10 ml wody, ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano z 1,5 ml metanolu. Do roztworu dodano 4 ml Żywicy anionowymiennej Dowex 1x4 w formie jonu OH-, później 150 μl bezwodnika kwasu propionowego i mieszano przez godziny w temperaturze 4°C. Następnie, żywicę przesączono i roztwór dializowano wodą i liofilizowano.
P r z y k ł a d 3
Pomiary hemokompatybilności związków o wzorze ogólnym 1 według ISO 10933-4 (pomiary in vitro):
Do pomiaru hemokompatybilności związków o wzorze 1, błony celulozowe, rurki krzemowe i stenty ze stali nierdzewnej pokryto kowalencyjnie związkiem o wzorze 1 i badano wobec heparyny jak również wobec odpowiednich, stosowanych w pojedynczych testach niepokrytych powierzchni materiałów.
3.1. Błony celulozowe (kuprofan) powleczone pozbawioną grup siarczanowych, ponownie acylowaną heparyną (heparyna Ac)
Do badania koagulacyjnych fizjologicznych interakcji pomiędzy pełną krwią cytrynianową i pokrytymi heparyną Ac względnie heparyną błonami kuprofanowymi stosuje się system otwartej perfuzji komory Baumgartnera zmodyfikowanej przez Sakariassena [Sakariassen K.S. i w.; J. Lab. Clin. Med. 102 : 522-535 (1983)]. Komora składa się z czterech części budulcowych plus stożkowe złączki i gwintowane połączenia i jest wytwarzana z poli(metakrylanu metylu) i umożliwia równoległe badanie dwóch zmodyfikowanych błony, tak, że w każdym przebiegu jest zawarte sprawozdanie statystyczne. Konstrukcja tej komory zapewnia quasi-laminarne warunki perfuzji.
Po 5 minutach perfuzji w temperaturze 37°C, błony ekstrahuje się i po utrwaleniu przylegających płytek krwi mierzy się wskaźnik zajmowania płytek krwi. Odpowiednie wyniki zestawiono w stosunku do wysoce trombogennej podśródbłonkowej macierzy jako negatywnego standardu ze 100% wskaźnikiem zajmowania płytek krwi. Adhezja płytek krwi zachodzi wtórnie przed powstawaniem warstwy białek osocza na obcym materiale. Białko osocza fibrynogen działa jako kofaktor agregacji płytek. Wynikiem tak wywołanej aktywacji płytek krwi jest wiązanie kilku związanych z koagulacją białek osocza, jak np. witronektyna, fibronektyna i czynnik von Willebranda na powierzchni płytek krwi. Dzięki temu ostatecznie zachodzi nieodwracalna agregacja płytek krwi.
Wskaźnik zajmowania płytek krwi prezentuje ze względu na opisane interakcje akceptowaną ilość dla trombogeniczności powierzchni w przypadku kontaktu obcej powierzchni z krwią. Z tego faktu wynika konsekwencja: im niższy jest wskaźnik zajmowania płytek krwi na perfundowanej powierzchni, tym wyżej należy oceniać hemokompatybilność badanej powierzchni.
Wyniki badania pokrytych heparyną i pokrytych heparyną Ac błon pokazują wyraźnie polepszenie hemokompatybilności obcej powierzchni poprzez pokrycie heparyną Ac. Powleczone heparyną błony wykazują wskaźnik zajmowania płytek krwi równy 45 - 65%, gdzie powierzchnie powleczone heparyną Ac wykazują wartości od 0 - 5% (odniesienie do podśródbłonkowej macierzy ze 100% wskaźnikiem zajmowania płytek krwi).
Adhezja płytek krwi na Ac-heparynizowanej powierzchni jest znacznie pogorszona z uwagi na nieobecne białka osocza, zasadnicze w aktywacji płytek krwi. W odróżnieniu od tego pokryta heparyną powierzchnia z bezpośrednio zapoczątkowaną adsorpcją białek osocza oferuje optymalne warunki wstępne do aktywacji, osadzenia i agregacji płytek krwi, i ostatecznie krew reaguje odpowiednimi mechanizmami obronnymi na wprowadzoną obcą powierzchnię. Heparyna Ac daleko lepiej niż heparyna spełnia wymagania hemokompatybilności obcej powierzchni.
PL 208 277 B1
Interakcję adsorpcji białek osocza i wskaźnik zajmowania płytek krwi jako bezpośrednią ilość dla trombogeniczności powierzchni, w zależności od powłoki prezentowanej w stronę krwi, szczególnie dobrze wyjaśnia ten test in vitro. Tak więc wykorzystanie kowalencyjnie związanej heparyny jako przeciwzakrzepowej powierzchni operacyjnej jest tylko silnie ograniczone lub w ogóle nie jest możliwe. Interakcje unieruchomionej heparyny z krwią przekształcają się tu z powrotem w niepożądany stan przeciwny - pokryta heparyną powierzchnia staje się trombogenna.
Oczywiście wybitnego znaczenia heparyny jako środka przeciwzakrzepowego nie można przenosić na kowalencyjnie unieruchomioną heparynę. W systemowym zastosowaniu w rozpuszczonej formie może ona całkowicie ujawnić swoje właściwości. Lecz jeśli heparyna nie jest kowalencyjnie unieruchomiona, jej właściwości przeciwzakrzepowe, jeśli w ogóle występują, są tylko krótkotrwałe. Inna jest heparyna Ac („heparyna bez powinowactwa), która z uwagi na desulfonylowanie i N-reacetylowanie właściwie całkowicie traci aktywne właściwości przeciwzakrzepowe początkowej cząsteczki, lecz nabywa w zamian charakterystyczne właściwości nie tworzenia skrzepów, których podstawy niewątpliwie tkwią w bierności wobec antytrombiny III i braku powinowactwa do procesów inicjujących koagulację i pozostają po wiązaniu kowalencyjnym.
Tym samym heparyna Ac, a więc związki o wzorze ogólnym 1, w całości są optymalnie odpowiednie do maskowania obcych powierzchni w kontakcie z układem krzepnięcia.
3.2. Unieruchomienie na silikonie
Poprzez rurkę krzemową o długości 1 m i średnicy wewnętrznej 3 mm cyrkulowano 100 ml mieszaniny etanol/woda 1/1 (objętościowo) przez 30 minut w temperaturze 40°C. Następnie dodano 2 ml 3-(trietoksysililo)propyloaminy i cyrkulowano przez dodatkowe 15 godzin w temperaturze 40°C. Potem przepłukano w każdym przypadku przez 2 godziny stosując 100 ml etanolu/wody i 100 ml wody.
mg deacetylowanej i ponownie acylowanej heparyny (heparyna Ac) rozpuszczono w temperaturze 4°C w 30 ml 0,1 M buforu MES o pH 4,75 i mieszano z 30 mg CME-CDI (metylo-p-toluenosulfonian N-cykloheksylo-N'-(2-morfolinoetylo)karbodiimidu). Ten roztwór cyrkulowano przez 15 godzin w temperaturze 4°C przez rurkę. Potem przepłukano go wodą, 4 M roztworem NaCl i wodą w każdym przypadku przez 2 godziny.
3.3 Określanie liczby płytek krwi (EN30993-4)
W rurce silikonowej o długości 1 m i średnicy wewnętrznej 3 mm umieszczono dwie dopasowane rurki szklane o długości 2 cm. Następnie rurkę zamknięto kurczliwym przewodem rurowym w koło wypełniono roztworem NaCl bez dostępu powietrza poprzez strzykawki 0,154 M. Jedną strzykawkę użyto do wypełnienia roztworem, a drugą strzykawkę użyto do usunięcia powietrza. Roztwór wymieniono bez dostępu powietrza (bez pęcherzyków) stosując dwie strzykawki na pełną krew cytrynianową zdrowej osoby badanej. Następnie otwory górne strzykawek zamknięto przez wepchnięcie rurek szklanych nad nimi i rurkę wciśnięto do pompy dializacyjnej. Krew pompowano przez 10 minut z szybkością przepływu równą 150 ml/minutę. Zawartość płytek krwi we krwi zmierzono przed i po perfuzji za pomocą licznika Coultera. Dla niepokrytych rurek silikonowych utrata płytek krwi wynosiła 10%. W przeciwieństwie do tego utrata w rurkach krzemowych, które były powleczone według przykładu 5,2, wynosiła średnio 0% (liczba doświadczeń: n=3).
Także w tym dynamicznym systemie testowym wykazano, że aktywacja płytek krwi na powierzchni powleczonej heparyną Ac jest zmniejszona. Jednocześnie można zarejestrować, że unieruchomienie heparyny wywiera negatywny wpływ na hemokompatybilność stosowanej powierzchni. Przeciwnie, heparyna Ac nie wykazuje, zgodnie z jej biernymi własnościami, żadnych efektów w kontakcie z płytkami krwi.
3.4 Doświadczenia z pełną krwią na stentach wieńcowych 316 LVM ze stali nierdzewnej
Równolegle z doświadczeniami dotyczącymi biokompatybilności, stenty ze stali nierdzewnej
316 LVM o długości 31 mm pokryto kowalencyjnie heparyną Ac. W przypadku ogólnej powierzchni cm2 i współczynnika zajętości około 20 pm/cm2 powierzchni stentu, obciążenie takiego stentu wynosi około 0,35 μg heparyny Ac. Dla porównania: w przypadku profilaktyki zakrzepicy, zwykła stosowana dziennie ilość heparyny wynosi, w przeciwieństwie do tego, 20-30 mg, a więc odpowiadałaby co najmniej 60000-krotności tej wartości.
Te doświadczenia przeprowadzono stosując ustalony hemodynamiczny układ pętlowy Chandlera [A. Henseler, B. Oedekoven, C. Andersson, K. Mottaghy; KARDIOTECHNIK 3 (1999)]. Powleczone i niepowleczone stenty rozprężono i badano w rurkach PVC (rodzaj PVC stosowany w medycynie) o 600 mm długości i 4 mm średnicy wewnętrznej. Wyniki tych doświadczeń potwierdzają doświadczePL 208 277 B1 nia omówione dla rurek silikonowych. Początkowo przypisywana stentowi utrata płytek krwi w perfuzacie równa 50% jest zmniejszona przez udoskonalenie powierzchni stentu heparyną Ac do ponad 80%.
Wpływ rozprężonych w rurce stentów wieńcowych o zmodyfikowanej powierzchni na utratę płytek krwi ocenia się w następnych testach Chandlera podczas 45-minutowej perfuzji pełnej krwi. Do tego celu zasadniczo analizuje się rurkę PVC bez stentu, w rezultacie uzyskuje się wartość zero. Pusta rurka wykazuje średnią utratę płytek krwi równą 27,4% biorąc pod uwagę krew dawcy przy odchyleniu standardowym równym jedynie 3,6%. Ta wartość była podstawą dla różnych stentów o zmodyfikowanej powierzchni, które są rozprężone w rurkach PVC i analizowane w analogicznych warunkach pod względem spowodowanej przez nie utraty płytek krwi. Także w tym przypadku stwierdza się, że powierzchnia pokryta stentu, która stanowi jedynie około 0,84% całkowitej powierzchni testowej, powoduje znaczący i odtwarzalny wpływ na zawartość płytek krwi. Według pustej rurki (wartość podstawowa) analiza wypolerowanego stentu, chemicznie o nie powleczonej powierzchni, wywołuje dodatkową średnią utratę płytek krwi równą 22,7%. W porównaniu z pustą rurką z PVC daje to poniżej 1% dającej się zmierzyć obcej powierzchni odpowiadającej porównywalnej w przybliżeniu utracie płytek krwi. Bezpośredni wynik jest taki, że medyczna stal nierdzewna 316 LVM stosowana jako materiał do stentów indukuje około 100 razy silniejsze uszkodzenie płytek krwi w porównaniu z powierzchnią pokrytą PVC klasy stosowanej w medycynie, chociaż ta powierzchnia testowa stanowi tylko 0,84% całkowitej powierzchni.
Analizowane powłoki powierzchniowe na stentach wieńcowych ze stali nierdzewnej wykazują zdolność do bardzo wyraźnego zmniejszenia ogromnego rozmiaru wywołanego przez stent uszkodzenia płytek krwi (patrz fig. 2). Najbardziej skuteczna okazała się heparyna Ac (SH4) z wartością 81,5%.
Jeśli rozważa się wpływy stentów pokrytych heparyną Ac na utratę płytek krwi, wtedy otrzymuje się dobre zgodne wartości. Korelacja utraty płytek krwi w perfuzacie względnie adhezji płytek krwi do prezentowanych powierzchni wykazują niezawodność pomiarów.
3.4.1 Kowalencyjne hemokompatybilne powlekanie stentów
Nie rozprężone stenty z medycznej stali nierdzewnej LVM 316 odtłuszczono w łaźni ultradźwiękowej przez 15 minut acetonem i etanolem i osuszono w temperaturze 100°C w suszarce szafkowej. Następnie zanurzono je na 5 minut w 2% roztworze 3-aminopropylotrietoksysilan w mieszaninie etanol/woda (50/50 - (objętościowo)) i następnie osuszono przez 5 minut w temperaturze 100°C. Potem stenty przemyto wodą zdemineralizowaną przez noc.
mg pozbawionej grup siarczanowych i ponownie acylowanej heparyny rozpuszczono w temperaturze 4°C w 30 ml 0,1 M buforu MES (kwas 2-(N-morfolino)etanosulfonowy) o pH 4,75 i mieszano z 30 mg metylo-p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-(2-morfolinoetylo)karbodiimidu. W tym roztworze mieszano 10 stentów przez 15 godzin w temperaturze 4°C. Następnie przepłukano je wodą, 4 M roztworem NaCl i wodą w każdym przypadku przez 2 godziny.
3.4.2 Określanie zawartości glukozaminy w pokrytych stentach metodą HPLC
Hydroliza: do pokrytych stentów włożono małe rurki do hydrolizy i trzymano w 3 ml 3 M HCl przez dokładnie jedną minutę w temperaturze pokojowej. Metalowe sondy usuwa się i rurki inkubuje się po uszczelnieniu przez 16 godzin w suszarce szafkowej w temperaturze 100°C. Następnie pozostawia się je do ochłodzenia, odparowuje trzy razy aż do suchości i rozpuszcza w 1 ml odgazowanej i przesączonej wody i oznacza metodą HPLC wobec także zhydrolizowanego wzorca:
stent | powierzchnia próbki | pozbawiona grup siarczanowych + ponownie acetylowana heparyna [g/próbkę] | powierzchnia [cm2] | pozbawiona grup siarczanowych + ponownie acetylowana heparyna [g/cm2] | pozbawiona grup siarczanowych + ponownie acetylowana heparyna [pmol/cm2] |
1 | 129,021 | 2,70647E-07 | 0,74 | 3,65739E-07 | 41,92 |
2 | 125,615 | 2,63502E-07 | 0,74 | 3,56084E-07 | 40,82 |
3 | 98,244 | 1,93072E-07 | 0,74 | 2,60908E-07 | 29,91 |
4 | 105,455 | 2,07243E-07 | 0,74 | 2,80058E-07 | 32,10 |
5 | 119,061 | 2,33982E-07 | 0,74 | 3,16192E-07 | 36,24 |
6 | 129,202 | 2,53911E-07 | 0,74 | 3,43124E-07 | 39,33 |
7 | 125,766 | 2,53957E-07 | 0,74 | 3,43185E-07 | 39,34 |
PL 208 277 B1
P r z y k ł a d 4
Badanie in vivo pokrytych stentów wieńcowych (fig. 5) 4.1.
Badania in vivo stentów wieńcowych pokrytych heparyną Ac
Z uwagi na dane dotyczące hemokompatybilności, którą wywoływała heparyna Ac w doświadczeniach in vitro, przydatność Ac-heparynizowanej powierzchni jako nie tworzącej skrzepów powłoki stentów metalowych omówiono in vivo (doświadczenie na zwierzętach).
Celem doświadczeń była zasadniczo ocena wpływu powłoki z heparyny Ac na reakcję naczynia wywołaną przez stent. Oprócz zapisu możliwych zdarzeń zakrzepowych, rejestrowano stosowne parametry dla procesów restenozy jak powierzchnia neointimy, światło naczynia i stopień stenozy. Do badań użyto 6-9 miesięczne świnie domowe, jedną dla oceny stentów w ustalonym i zatwierdzonym od dłuższego czasu modelu zwierzęcym.
Jak się spodziewano, w tych doświadczeniach nie zarejestrowano ani ostrych, ani podostrych ani późnych ostrych zdarzeń zakrzepowych, co można ocenić jako dowód na właściwości heparyny Ac polegające na nie tworzeniu skrzepów.
Po czterech tygodniach zwierzęta zabito (eutanazja), segmenty tętnicy wieńcowej zaopatrzone w stenty ekstrahowano i zanalizowano histomorfometrycznie. Nie obserwuje się oznak możliwej ostrej lub podostrej toksyczności, reakcji uczuleniowych lub ukrytych podrażnień jako konsekwencji implantacji stentów pokrytych heparyną Ac podczas całkowitej fazy doświadczenia, szczególnie w badaniu histologicznym. Podczas implantacji stentu jak również follow-up zapewniono zestawy danych z angiografii wieńcowej, co umożliwia interpretację w odniesieniu do reakcji naczynia na implantację stentu.
Różnica pomiędzy niepokrytym stentem kontrolnym i stentem pokrytym heparyną Ac jest jednoznaczna. Wytwarzanie wyraźnej warstwy neointimy można bardzo dobrze zaobserwować w przypadku niepowleczonego stentu kontrolnego. Już po czterech tygodniach wpływ promocyjny na proliferację powierzchni niepowleczonego stentu na otaczającą tkankę osiąga taki stopień, że ostatecznie występuje niebezpieczeństwo zatkania naczynia w obszarze umiejscowienia stentu.
Przeciwnie, w przypadku stentów pokrytych heparyną Ac obserwuje się wyraźnie cieńszą warstwę neointimy, co przemawia za dobrze modulowanym wrastaniem stentu przy utrzymaniu szerokiego, wolnego światła naczynia.
Szczegółowe dane histomorfometryczne i z angiografii wieńcowej uzasadniają ten wniosek, jak można zgodnie zaobserwować, że poprzez powłokę z heparyny Ac (SH4) hiperplazja neointimy („restenoza) była powstrzymana o około 17-20% w porównaniu do niepowleczonego stentu kontrolnego. Ten wynik jest jednocześnie nieoczekiwany i niezwykły. Z pewnością nie oczekuje się że nie tworząca skrzepów powierzchnia będzie miała wpływ także na procesy, które prowadzą do hiperplazji neointimy, tj. zapobiegania restenozie, oprócz wykazywania właściwości hemokompatybilnych.
Z jednej strony ścisłe, stałe zajmowanie powierzchni stentu przez heparynę Ac, zapobiega bezpośredniemu kontaktowi komórki z powierzchnią metalu. Ponieważ w literaturze technicznej emisję pewnych jonów metali do tkanki położonej blisko implantu omawia się jako jedną z prawdopodobnych przyczyn restenozy, siła działania przeciw restenozie mogłaby opierać się na spowodowanym przez jedną spośród powłok zapobiegającą bezpośredniemu kontaktowi z metalem.
Z drugiej strony taki dodatni efekt uboczny jest możliwy do przyjęcia, ponieważ na biernej, nie tworzącej skrzepów powierzchni stentu przy braku agregacji płytek należy pominąć także proliferacyjne wpływy uwalnianych tym samym czynników wzrostu. Pomijany jest zatem ważny, wychodząc od strony światła, bodziec proliferacji neointimy.
P r z y k ł a d 5
Powlekanie stentów taksolem metodą opryskiwania
Wytworzone według przykładu 1 i przykładu 2 nie rozprężone stenty waży się i wiesza się poziomo na cienkim metalowym pręcie (d = 0,2 mm), który jest zatknięty na osi obrotu urządzenia do obracania i doprowadzania i obraca się z szybkością 28 obrotów/minutę. Stenty umocowuje się w taki sposób, że wnętrze stentów nie dotyka pręta. Przy amplitudzie doprowadzania 2,2 cm i szybkości doprowadzania 4 cm/s i odległości 6 cm pomiędzy stentem i dyszą do spryskiwania, stent opryskuje się odpowiednim roztworem do opryskiwania. Po suszeniu (około 15 minut) w temperaturze pokojowej i w pobliżu okapu wyciągowego przez noc ponownie waży się go.
Wytwarzanie roztworu do opryskiwania: 44 mg taksolu rozpuszcza się w 6 g chloroformu.
Nr stentu | Przed powlekaniem | Po powlekaniu | Masa powłoki |
1 | 0,0194 g | 0,0197 g | 0,30 mg |
PL 208 277 B1
P r z y k ł a d 6
Określanie zachowania się dotyczącego wymywania w buforze PBS
Na stent dodaje się 2 ml buforu PBS w wystarczająco małej kolbie, uszczelnia parafilmem i inkubuje w suszarce szafkowej w temperaturze 37°C. Po upłynięciu terminu wybranych przedziałach czasu w każdym przypadku nadmiar roztworu odpipetowuje się i mierzy się jego absorpcję UV przy 306 nm.
Claims (32)
1. Urządzenie lecznicze, znamienne tym, że co najmniej jedna część powierzchni urządzenia leczniczego jest pokryta bezpośrednio lub poprzez co najmniej jedną, leżącą pomiędzy warstwami biostabilną i/lub biodegradowalną, warstwą hemokompatybilną, zawierającą co najmniej jeden związek o wzorze 1.
wzór 1 w którym n oznacza liczbę cał kowitą pomię dzy 4 i 1050,
Y oznacza resztę -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5H11, -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO-, -C2H4COO-, -C3H6COO- -C4H8COO-, jak również sole tych związków, oraz że na, w, i/lub pod hemokompatybilną warstwą występuje substancja czynna paklitaksel.
2. Urządzenie lecznicze według zastrz. 1, znamienne tym, że Y oznacza resztę -CHO,
-COCH3, -COC2H5, -COC3H7, jak również sole tych związków.
3. Urządzenie lecznicze według zastrz. 2, znamienne tym, że Y oznacza -COCH3.
4. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że warstwa hemokompatybilna jest bezpośrednio umieszczona na powierzchni urządzenia leczniczego i na wymienionej warstwie hemokompatybilnej osadzony jest paklitaksel, jak również mieszaniny tej substancji czynnej.
5. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-4, znamienne tym, że pod warstwą hemokompatybilną lub pomiędzy dwoma warstwami hemokompatybilnymi występuje co najmniej jedna warstwa biostabilna i/lub biodegradowalna.
6. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-5, znamienne tym, że warstwa hemokompatybilna jest pokryta całkowicie lub/i niezupełnie co najmniej jedną dodatkową, leżącą powyżej, warstwą biostabilną i/lub biodegradowalną.
7. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że pomiędzy warstwą biostabilną i hemokompatybilną występuje co najmniej jedna warstwa substancji czynnej składająca się z paklitakselu.
8. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że paklitaksel jest związany kowalencyjnie i/lub adhezyjnie w i/lub na warstwie hemokompatybilnej, i/lub warstwie biostabilnej i/lub biodegradowalnej.
9. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-8, znamienne tym, że jako substancje biodegradowalne do budowy warstwy biodegradowalnej wykorzystane są związki takie jak: poliwalerolaktony, ροΐί-ε-dekalaktony, poli(kwas Iaktonowy), poli(kwas glikolowy), polilaktydy, poliglikolidy, kopoli20
PL 208 277 B1 mery polilaktydów i poliglikolidów, poli-3-kaprolakton, poli(kwas hydroksybutanowy), polihydroksymaślany, polihydroksywalerianiany, kopolimer hydroksymaślanowalerianianowy, poli(1,4-dioksano-2,3-diony), poli(1,3-dioksan-2-on), poli-para-dioksanony, polibezwodniki takie jak poli(bezwodniki maleinowe), polihydroksymetakrylany, fibryna, policyjanoakrylany, polikaprolaktonodimetyloakrylany, poli(kwas-b-maleinowy), polikaprolaktonobutyloakrylany, polimery wieloblokowe w skład których wchodzą np. oligokaprolaktonodiole i oligodioksanonodiole, polieteroesterowe polimery wieloblokowe jak np. polietylenoglikol (PEG) i poli(butylenotereftalany), polipiwotolaktony, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), polikaprolaktonoglikolidy, poli(g-etyloglutaminian), poli(ester iminowęglanu desaminotyrozylotyrozynowoheksylowego) [poli(DTH-iminowęglan)], poli(ester iminokowęglanu desaminotyrozylotyrozynowoetylowego) [poli(DTE-ko-węglan-DT)], poli(bisfenolo-A-iminowęglan), poliortoestry, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), politrimetylowęglany, poliiminowęglany, poli(N-winylo)pirolidon, poliwinyloalkohole, poliesteroamidy, poli(estry glikolanowe), polifosfoestry, polifosfazeny, poli[p-karboksyfenoksy)propan], poli(kwas hydroksypentanowy), polibezwodniki, poli(1,2-epoksyetano-1,2-epoksypropan), miękkie poliuretany, poliuretany z resztami aminokwasowymi w łańcuchu głównym, polieteroestry jak poli(1,2-epoksyetan), polialkenoszczawiany, poliortoestry jak również ich kopolimery, lipidy, karrageny, fibrynogen, skrobia, kolagen, białko oparte na polimerach, poliaminokwasy, syntetyczne poliaminokwasy, zeina, zmodyfikowana zeina, polihydroksyalkanoniany, kwas pektowy, kwas aktynowy, zmodyfikowana oraz nie zmodyfikowana fibryna i kazeina, karboksymetylosiarczan, albumina, ponadto kwas hialuronowy, chitosan i jego pochodne, siarczany heparanu i jego pochodne, heparyna, siarczan chondroityny, dekstran, b-cyklodekstryny, kopolimery z PEG i glikolem polipropylenowym, guma arabska, guar, żelatyna, kolagen, kolagen-N-hydroksysukcynoimid, lipidy, fosfolipidy, modyfikacje oraz kopolimery i/lub mieszaniny wyżej wymienionych substancji.
10. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1-9, znamienne tym, że jako substancje biostabilne do budowy warstwy biostabilnej wykorzystane są związki takie jak: poli(kwas akrylowy) i poliakrylany takie jak poli(metakrylan metylu), poli(metakrylan butylu), poliakryloamid, poliakrylonitryle, poliamidy, polieteroamidy, polietylenoamina, poliimidy, poliwęglany, polikarbouretany, poliwinyloketony, poliwinylohalogenki, poliwinylidenohalogenki, poliwinyloetery, poliizobutyleny, związki poli(winyloaromatyczne), poliwinyloestry, poliwinylopirolidony, polioksymetyleny, politetrametylenotlenek, polietylen, polipropylen, poli(tetrafluoroetylen), poliuretany, polieterouretany, silikonopolieterouretany, silikonopoliuretany, silikonopoliwęglanouretany, elastomery poliolefinowe, poliizobutyleny, gumy polietylopropylodienowe (guma EPDM), fluorosilikony, karboksymetylochitosany, poliaryloeteroeteroketony, polieteroeteroketony, polietylenotereftalan, poliwalerianiany, karboksymetyloceluloza, celuloza, włókno celulozowe, trioctany włókna celulozowego, azotany celulozy, octany celulozy, hydroksyetyloceluloza, maślany celulozy, octanomaślany celulozy, kopolimery etylowinylooctanowe, polisulfony, żywice epoksydowe, żywice akrylonitrylobutadienostyrenowe (żywice ABS), silikony takie jak polisiloksany, polidimetylosiloksany, poliwinylohalogenki i kopolimery, etery celulozy, trioctany celulozy, chitosany oraz kopolimery i/lub mieszaniny tych substancji.
11. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1 - 10, znamienne tym, że zamiast substancji czynnej paklitakselu występuje jedna spośród następujących substancji czynnych: simwastatyna, kwas 2-metylotiazolidyno-2,4-dikarboksylowy i odpowiadająca sól sodowa, makrocykliczny podtlenek (MCS), pochodne MCS, aktywowane białko C (aPC), tetraazotan pentaerytrytolu (PETN), trapidyl, β-estradiol jak również mieszaniny tych substancji czynnych lub mieszaniny jednej spośród tych substancji czynnych z paklitakselem.
12. Urządzenie lecznicze według jednego z zastrz. 1 - 11, znamienne tym, że są to protezy, narządy, naczynia, aorty, zastawki serca, rurki, części zamienne narządów, implanty, włókna, puste włókna, stenty, wydrążone igły, strzykawki, błony, artykuły ocynowane, pojemniki na krew, płytki do miareczkowania, kardiostymulatory, podłoża adsorbujące, podłoża do chromatografii, kolumny do chromatografii, dializatory, złącza, czujniki, zastawki, komory wirówkowe, rekuperatory, endoskopy, filtry, komory pomp.
13. Urządzenie lecznicze według zastrz. 12, znamienne tym, że jest to stent.
14. Stent według zastrz. 13, znamienny tym, że polimer jest osadzony w ilościach pomiędzy 0,01 mg do 3 mg/warstwę, niekorzystnie pomiędzy 0,20 mg do 1 mg i szczególnie korzystnie pomiędzy 0,2 mg do 0,5 mg/warstwę.
15. Stent według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że substancja czynna występuje w farmaceutycznie aktywnym stężeniu równym 0,001 - 10 mg na cm2 powierzchni stentu i na warstwę.
PL 208 277 B1
16. Urządzenie lecznicze określone w jednym z zastrz. 1 - 15 w zastosowaniu do zapobiegania lub zmniejszania niespecyficznej adhezji i/lub osadzania białek na pokrytych powierzchniach urządzeń leczniczych.
17. Urządzenie lecznicze według zastrz. 16, znamienne tym, że hemokompatybilnie pokryta powierzchnia urządzenia jest powierzchnią płytek do mikromiareczkowania lub innych podłoży nośnikowych do procesów wykrywania.
18. Urządzenie lecznicze według zastrz. 16, znamienne tym, że hemokompatybilnie pokryta powierzchnia urządzenia jest powierzchnią podłoży adsorpcyjnych lub podłoży do chromatografii.
19. Sposób hemokompatybilnego powlekania biologicznych i/lub sztucznych powierzchni urządzeń leczniczych, znamienny tym, że przeprowadza się następujące etapy:
a) zapewnienie powierzchni urządzenia leczniczego i
b) osadzenie co najmniej jednego związku o wzorze ogólnym 1 określonym w zastrz. 1 jako warstwy hemokompatybilnej na tej powierzchni i/lub b') osadzenie biostabilnej i/lub biodegradowalnej warstwy na powierzchni urządzenia leczniczego lub warstwy hemokompatybilnej.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że warstwa hemokompatybilna lub warstwa biostabilna i/lub biodegradowalna jest pokryta metodą zanurzania lub opryskiwania co najmniej jedną warstwą biodegradowalną i/lub biostabilną, która zawiera paklitaksel kowalencyjnie i/lub adhezyjnie związany.
21. Sposób według zastrz. 19 albo 20, znamienny tym, że ponadto przeprowadza się etap c):
c) osadzenie paklitakselu w i/lub na warstwie hemokompatybilnej lub warstwie biostabilnej i/lub biodegradowalnej.
22. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że paklitaksel wprowadza się i/lub osadza metodą zanurzania lub opryskiwania na, i/lub w warstwie hemokompatybilnej lub warstwie biostabilnej, i/lub biodegradowalnej, i/lub wiąże się poprzez kowalencyjne i/lub adhezyjne sprzęganie z warstwą hemokompatybilną, lub warstwą biostabilną, i/lub warstwą biodegradowalną.
23. Sposób według jednego z zastrz. 19 - 22, znamienny tym, że ponadto przeprowadza się etap d) lub d'):
d) osadzenie co najmniej jednej warstwy biodegradowalnej i/lub co najmniej jednej warstwy biostabilnej i/lub biodegradowalnej odpowiednio na warstwie hemokompatybilnej lub warstwie paklitakselu, lub d') osadzenie co najmniej jednego związku o wzorze ogólnym 1 według zastrz. 1 jako warstwy hemokompatybilnej na warstwie biostabilnej i/lub biodegradowalnej lub warstwie paklitakselu.
24. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 19 - 23, znamienny tym, że ponadto przeprowadza się etap e):
e) osadzenie paklitakselu w i/lub na co najmniej jednej warstwie biodegradowalnej i/lub biostabilnej lub warstwie hemokompatybilnej.
25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że paklitaksel osadza się i/lub wprowadza się metodą zanurzania lub opryskiwania na, i/lub do, co najmniej jednej warstwy biodegradowalnej, i/lub biostabilnej, lub warstwy hemokompatybilnej, i/lub wiąże się poprzez kowalencyjne i/lub adhezyjne sprzęganie z co najmniej jedną warstwą biodegradowalną, i/lub biostabilną, lub warstwą hemokompatybilną.
26. Sposób według jednego z zastrz. 19 - 25, znamienny tym, że warstwa biostabilna i/lub biodegradowalna jest kowalencyjnie i/lub adhezyjnie związana na powierzchni urządzenia leczniczego, i warstwa hemokompatybilna jest kowalencyjnie zwią zana z warstwą biostabilną i/lub biodegradowalną, i pokrywa ją całkowicie lub niezupełnie.
27. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 19 - 26, znamienny tym, że stosuje się warstwę hemokompatybilną zawierającą heparynę pochodzenia natywnego z selektywnie pod względem regionu syntetyzowanych pochodnych o różnych współczynnikach sulfonylowania i współczynnikach acylowania w zakresie masy cząsteczkowej pentasacharydu, który odpowiada za aktywność przeciwzakrzepową, aż do standardowej masy cząsteczkowej dostępnej w handlu heparyny równej 13 kD, siarczan heparanu i jego pochodne, oligo- i polisacharydy z glikokaliksu erytrocytów, pozbawioną grup siarczanowych i ponownie N-acylowaną heparynę, N-karboksymetylenowany i/lub częściowo N-acylowany chitosan, jak również mieszaniny tych substancji.
28. Sposób według jednego z zastrz. 19 - 27, znamienny tym, że jako substancje biodegradowalne do budowy warstwy biodegradowalnej stosuje się związki takie jak: poliwalerolaktony, poli-ε22
PL 208 277 B1
-dekalaktony, poli(kwas laktonowy), poli(kwas glikolowy), polilaktydy, poliglikolidy, kopolimery polilaktydów i poliglikolidów, poli^-kaprolakton, poli(kwas hydroksybutanowy), polihydroksymaślany, polihydroksywalerianiany, kopolimer hydroksymaślanowalerianianowy, poli(1,4-dioksano-2,3-diony), poli(1,3-dioksan-2-on), poli-para-dioksanony, polibezwodniki takie jak poli(bezwodniki maleinowe), polihydroksymetakrylany, fibryna, policyjanoakrylany, polikaprolaktonodimetyloakrylany, poli(kwas-b-maleinowy), polikaprolaktonobutyloakrylany, polimery wieloblokowe w skład których wchodzą np. oligokaprolaktonodiole i oligodioksanonodiole, polieteroesterowe polimery wieloblokowe jak np. polietylenoglikol (PEG) i poli(butylenotereftalany), polipiwotolaktony, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), polikaprolaktonoglikolidy, poli(g-etyloglutaminian), poli(ester iminowęglanu desaminotyrozylotyrozynowoheksylowego) [poli(DTH-iminowęglan)], poli(ester imino-ko-węglanu desaminotyrozylotyrozynowoetylowego) [poli(DTE-ko-węglan-DT)], poli(bisfenolo-A-iminowęglan), poliortoestry, trimetylowęglany poli(kwasu glikolowego), politrimetylowęglany, poliiminowęglany, poli(N-winylo)pirolidon, poliwinyloalkohole, poliesteroamidy, poli(estry glikolanowe), polifosfoestry, polifosfazeny, poli[p-karboksyfenoksy)propan], poli(kwas hydroksypentanowy), polibezwodniki, poli(1,2-epoksyetano-1,2-epoksypropan), miękkie poliuretany, poliuretany z resztami aminokwasowymi w łańcuchu głównym, polieteroestry jak poli(1,2-epoksyetan), polialkenoszczawiany, poliortoestry jak też ich kopolimery, lipidy, karrageniany, fibrynogen, skrobia, kolagen, białko w oparte na polimerach, poliaminokwasy, syntetyczne poliaminokwasy, zeina, zmodyfikowana zeina, polihydroksyalkanoniany, kwas pektowy, kwas aktynowy, zmodyfikowana oraz nie zmodyfikowana fibryna i kazeina, karboksymetylosiarczan, albumina, ponadto kwas hialuronowy, chitosan i jego pochodne, siarczany heparanu i jego pochodne, heparyna, siarczan chondroityny, dekstran, β-cyklodekstryny, kopolimery z polietylenoglikolem (PEG) i glikolem polipropylenowym, guma arabska, guar, żelatyna, kolagen, kolagen-N-hydroksysukcynoimid, lipidy, fosfolipidy, modyfikacje oraz kopolimery i/lub mieszaniny wyżej wymienionych substancji.
29. Sposób według jednego z zastrz. 19 - 28, znamienny tym, że jako substancje biostabilne do budowy warstwy biostabilnej stosuje się związki takie jak: poli(kwas akrylowy) i poliakrylany takie jak poli(metakrylan metylu), poli(metakrylan butylu), poliakryloamid, poliakrylonitryle, poliamidy, polieteroamidy, polietylenoamina, poliimidy, poliwęglany, polikarbouretany, poliwinyloketony, poliwinylohalogenki, poliwinylidenohalogenki, poliwinyloetery, poliizobutyleny, związki poli(winyloaromatyczne), poliwinyloestry, poliwinylopirolidony, polioksymetyleny, politetrametylenotlenek, polietylen, polipropylen, poli(tetrafluoroetylen), poliuretany, polieterouretany, silikonopolieterouretany, silikonopoliuretany, silikonopoliwęglanouretany, elastomery poliolefinowe, poliizobutyleny, gumy polietylopropylodienowe (guma EPDM), fluorosilikony, karboksymetylochitosany, poliaryloeteroeteroketony, polieteroeteroketony, polietylenotereftalan, poliwalerianiany, karboksymetyloceluloza, celuloza, włókno celulozowe, trioctany włókna celulozowego, azotany celulozy, octany celulozy, hydroksyetyloceluloza, maślany celulozy, octanomaślany celulozy, kopolimery etylowinylooctanowe, polisulfony, żywice epoksydowe, żywice akrylonitrylobutadienostyrenowe (żywice ABS), gumy EPDM, silikony jak polisiloksany, polidimetylosiloksany, poliwinylohalogenki i kopolimery, etery celulozy, trioctany celulozy, chitosany oraz kopolimery i/lub mieszaniny tych substancji.
30. Sposób według jednego z zastrz. 19 - 29, znamienny tym, że osadzanie polisacharydów o wzorze 1 określonym w zastrz. 1, przeprowadza się wykorzystując wzajemne oddziaływania hydrofobowe, siły van der Waalsa, wzajemne oddziaływania elektrostatyczne, wiązania wodorowe, wzajemne oddziaływania jonowe, sieciowanie i/lub wiązanie kowalencyjne.
31. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 19 - 30, znamienny tym, że zamiast paklitakselu jako substancję czynną stosuje się jedną spośród następujących substancji: simwastatyna, sól sodowa kwasu 2-metylotiazolidyno-2,4-dikarboksylowego, makrocykliczny podtlenek (MCS), pochodne MCS, aktywowane białko C (aPC), tetreazotan pentaerytrytolu (PETN), trapidyl, β-estradiol, jak również mieszaniny tych substancji czynnych lub mieszaniny jednej spośród tych substancji czynnych z paklitakselem.
32. Urządzenie lecznicze wytworzone sposobem określonym w którymkolwiek z zastrz. 19 - 31.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37867602P | 2002-05-09 | 2002-05-09 | |
DE10221055A DE10221055B4 (de) | 2002-05-10 | 2002-05-10 | Verbindungen zur hämokompatiblen Beschichtung von Oberflächen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL373225A1 PL373225A1 (pl) | 2005-08-22 |
PL208277B1 true PL208277B1 (pl) | 2011-04-29 |
Family
ID=29421502
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL373225A PL208277B1 (pl) | 2002-05-09 | 2003-04-15 | Urządzenie lecznicze z hemokompatybilną powłoką, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych i urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem |
PL373226A PL208115B1 (pl) | 2002-05-09 | 2003-04-15 | Oligo- i polisacharydy, sposób ich otrzymywania i zastosowanie, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych oraz urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL373226A PL208115B1 (pl) | 2002-05-09 | 2003-04-15 | Oligo- i polisacharydy, sposób ich otrzymywania i zastosowanie, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych oraz urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20050176678A1 (pl) |
EP (2) | EP1501566B1 (pl) |
JP (3) | JP4208830B2 (pl) |
CN (2) | CN1665554B (pl) |
AT (2) | ATE344064T1 (pl) |
AU (2) | AU2003243885B8 (pl) |
BR (2) | BR0311446A (pl) |
CA (2) | CA2484374C (pl) |
DE (4) | DE50305580D1 (pl) |
DK (2) | DK1501566T3 (pl) |
EA (1) | EA009092B1 (pl) |
ES (2) | ES2276065T3 (pl) |
IL (3) | IL164947A0 (pl) |
MX (2) | MXPA04011111A (pl) |
NZ (2) | NZ536330A (pl) |
PL (2) | PL208277B1 (pl) |
PT (2) | PT1501565E (pl) |
SI (1) | SI1501566T1 (pl) |
WO (2) | WO2003094990A1 (pl) |
ZA (2) | ZA200408757B (pl) |
Families Citing this family (174)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6001067A (en) | 1997-03-04 | 1999-12-14 | Shults; Mark C. | Device and method for determining analyte levels |
US8527026B2 (en) | 1997-03-04 | 2013-09-03 | Dexcom, Inc. | Device and method for determining analyte levels |
US20030032874A1 (en) | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Dexcom, Inc. | Sensor head for use with implantable devices |
US8364229B2 (en) | 2003-07-25 | 2013-01-29 | Dexcom, Inc. | Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise |
US7613491B2 (en) | 2002-05-22 | 2009-11-03 | Dexcom, Inc. | Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors |
AU2003243885B8 (en) * | 2002-05-09 | 2009-08-06 | Hemoteq Ag | Medical products comprising a haemocompatible coating, production and use thereof |
US7226978B2 (en) | 2002-05-22 | 2007-06-05 | Dexcom, Inc. | Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors |
EP1539041A1 (en) * | 2002-07-25 | 2005-06-15 | Avantec Vascular Corporation | Devices delivering therapeutic agents and methods regarding the same |
WO2004045578A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Novartis Ag | Drug delivery system |
FR2847474B1 (fr) * | 2002-11-25 | 2006-03-24 | Inst Rech Developpement Ird | Utilisation de la canthin-6-one, des extraits de plantes la contenant et de ses derives dans le traitement de la maladie de chagas |
US7758881B2 (en) * | 2004-06-30 | 2010-07-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
AR043504A1 (es) * | 2003-03-17 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
DE10328815A1 (de) * | 2003-06-21 | 2005-01-05 | Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin | Beschichtungssystem für Implantate zur Erhöhung der Gewebsverträglichkeit |
EP1648298A4 (en) | 2003-07-25 | 2010-01-13 | Dexcom Inc | OXYGEN-IMPROVED MEMBRANE SYSTEMS FOR IMPLANTABLE DEVICES |
US7074307B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-07-11 | Dexcom, Inc. | Electrode systems for electrochemical sensors |
WO2007120442A2 (en) | 2003-07-25 | 2007-10-25 | Dexcom, Inc. | Dual electrode system for a continuous analyte sensor |
US9763609B2 (en) | 2003-07-25 | 2017-09-19 | Dexcom, Inc. | Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise |
US7920906B2 (en) | 2005-03-10 | 2011-04-05 | Dexcom, Inc. | System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration |
US7488343B2 (en) | 2003-09-16 | 2009-02-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices |
US20050129731A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-06-16 | Roland Horres | Biocompatible, biostable coating of medical surfaces |
JP2007516740A (ja) * | 2003-11-10 | 2007-06-28 | アンジオテック インターナショナル アーゲー | 医療移植片(implants)および瘢痕化抑制剤 |
US9247900B2 (en) | 2004-07-13 | 2016-02-02 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
EP2256493B1 (en) | 2003-12-05 | 2014-02-26 | DexCom, Inc. | Calibration techniques for a continuous analyte sensor |
US11633133B2 (en) | 2003-12-05 | 2023-04-25 | Dexcom, Inc. | Dual electrode system for a continuous analyte sensor |
US8423114B2 (en) | 2006-10-04 | 2013-04-16 | Dexcom, Inc. | Dual electrode system for a continuous analyte sensor |
US8137397B2 (en) | 2004-02-26 | 2012-03-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices |
US20050214339A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-09-29 | Yiwen Tang | Biologically degradable compositions for medical applications |
US8277713B2 (en) | 2004-05-03 | 2012-10-02 | Dexcom, Inc. | Implantable analyte sensor |
DE102004021658A1 (de) * | 2004-05-03 | 2005-12-01 | Rudy Dr. Susilo | Kombinationspräparate enthaltend 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure |
US7803182B2 (en) * | 2004-05-28 | 2010-09-28 | Cordis Corporation | Biodegradable vascular device with buffering agent |
WO2005122870A2 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-29 | Pneumrx, Inc. | Lung access device |
US7608579B2 (en) * | 2004-06-16 | 2009-10-27 | Pneumrx, Inc. | Lung volume reduction using glue compositions |
US20050281800A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Targeting sites of damaged lung tissue |
US20050281740A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Imaging damaged lung tissue |
US20050281739A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Imaging damaged lung tissue using compositions |
US20050281798A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Targeting sites of damaged lung tissue using composition |
US7678767B2 (en) | 2004-06-16 | 2010-03-16 | Pneumrx, Inc. | Glue compositions for lung volume reduction |
US8709469B2 (en) * | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
US7766938B2 (en) | 2004-07-08 | 2010-08-03 | Pneumrx, Inc. | Pleural effusion treatment device, method and material |
US7766891B2 (en) | 2004-07-08 | 2010-08-03 | Pneumrx, Inc. | Lung device with sealing features |
US8170803B2 (en) | 2004-07-13 | 2012-05-01 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous analyte sensor |
US20070045902A1 (en) | 2004-07-13 | 2007-03-01 | Brauker James H | Analyte sensor |
JP2008519047A (ja) * | 2004-11-05 | 2008-06-05 | セフアロン・インコーポレーテツド | 癌処置 |
US9125639B2 (en) | 2004-11-23 | 2015-09-08 | Pneumrx, Inc. | Steerable device for accessing a target site and methods |
US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
CN103143069B (zh) * | 2005-02-18 | 2016-05-04 | 阿布拉西斯生物科学公司 | 用于整合入医疗装置的疏水性改善的药物 |
US20060204547A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-14 | Conor Medsystems, Inc. | Drug delivery stent with extended in vivo release of anti-inflammatory |
US8744546B2 (en) | 2005-05-05 | 2014-06-03 | Dexcom, Inc. | Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor |
JP5026004B2 (ja) * | 2005-06-28 | 2012-09-12 | 江崎グリコ株式会社 | リン酸化糖を含有するチタンインプラント材 |
GB0515003D0 (en) * | 2005-07-21 | 2005-08-31 | Univ Aston | Medical devices and coatings therefor |
DE102005040211B4 (de) | 2005-08-16 | 2010-02-11 | Maquet Cardiopulmonary Ag | Verwendung von nichtionischen Estern in einer Beschichtung für mit Blut in Kontakt kommende Oberflächen und medizinische Vorrichtung |
US20070048350A1 (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-01 | Robert Falotico | Antithrombotic coating for drug eluting medical devices |
RU2400256C2 (ru) * | 2005-11-15 | 2010-09-27 | Орбуснеич Медикал, Инк. | Захват эндотелиальных клеток-предшественников элюирующим лекарственные средства имплантируемым медицинским устройством |
US20070142905A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
US8840660B2 (en) | 2006-01-05 | 2014-09-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Bioerodible endoprostheses and methods of making the same |
US20070207183A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-09-06 | Med Institute, Inc. | Zein coated medical device |
US20070212387A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Sahajanand Medical Technologies Pvt. Ltd. | Coatings for implantable medical devices |
US8157837B2 (en) | 2006-03-13 | 2012-04-17 | Pneumrx, Inc. | Minimally invasive lung volume reduction device and method |
US9402633B2 (en) | 2006-03-13 | 2016-08-02 | Pneumrx, Inc. | Torque alleviating intra-airway lung volume reduction compressive implant structures |
US8888800B2 (en) | 2006-03-13 | 2014-11-18 | Pneumrx, Inc. | Lung volume reduction devices, methods, and systems |
JP2007244601A (ja) * | 2006-03-15 | 2007-09-27 | Kanazawa Univ | 心筋用パッド |
WO2007120381A2 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
ES2540059T3 (es) | 2006-04-26 | 2015-07-08 | Micell Technologies, Inc. | Recubrimientos que contienen múltiples fármacos |
US20070254002A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Sheng-Qian Wu | Biocompatible devices coated with activated protein C |
MX354144B (es) * | 2006-07-03 | 2018-02-14 | Hemoteq Ag | Metodo, fabricacion y uso de productos medicos que liberan sustancia activa para mantener vasos sanguineos abiertos. |
EP1887355B1 (de) * | 2006-08-02 | 2017-09-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Beschichtungsverfahren für ein mikrofluidiksystem. |
WO2008086490A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Robert Lamar Bjork, Jr | Multiple drug-eluting coronary artery stent for percutaneous coronary artery intervention |
EP2105459B1 (en) * | 2007-01-16 | 2018-03-28 | Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. | Aqueous solution composition for water-insoluble chitosan coatings |
US8597720B2 (en) | 2007-01-21 | 2013-12-03 | Hemoteq Ag | Medical product for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
EP2146755B1 (en) * | 2007-04-19 | 2016-03-30 | Medovent Gmbh | Device made at least partially of n-acetylchitosan with controlled biodissolution |
EP2155275B1 (en) * | 2007-05-15 | 2012-09-05 | Biotectix, LLC | Polymer coatings on medical devices |
US20200037874A1 (en) | 2007-05-18 | 2020-02-06 | Dexcom, Inc. | Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise |
WO2008149473A1 (ja) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | National University Corporation Kanazawa University | 心筋パッド |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
US8070798B2 (en) | 2007-07-20 | 2011-12-06 | Josiah Wilcox | Drug eluting medical device and method |
WO2009031295A1 (ja) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Japan Stent Technology Co., Ltd. | 薬剤徐放性ステント |
WO2009048780A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | The University Of Kentucky Research Foundation | Polymer-metal chelator conjugates and uses thereof |
WO2009049426A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Interface Biologics Inc. | Self-eliminating coatings |
EP2214747A2 (en) * | 2007-11-20 | 2010-08-11 | Cook Incorporated | Controlled drug delivery using a zein layer modified with levulinic acid |
CN101918845B (zh) * | 2007-11-30 | 2014-01-29 | 马斯特里赫特大学 | 评估糖萼状态的方法及其在鉴定血管相关疾病中的应用 |
US20090287120A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-11-19 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Circulatory monitoring systems and methods |
US8636670B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-01-28 | The Invention Science Fund I, Llc | Circulatory monitoring systems and methods |
US9717896B2 (en) | 2007-12-18 | 2017-08-01 | Gearbox, Llc | Treatment indications informed by a priori implant information |
CN101234217B (zh) * | 2008-03-07 | 2013-12-18 | 苏州盖依亚生物医药有限公司 | 一种功能性靶向治疗可降解的生物支架及其用途 |
AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
US11730407B2 (en) | 2008-03-28 | 2023-08-22 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
US8682408B2 (en) | 2008-03-28 | 2014-03-25 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
US8583204B2 (en) | 2008-03-28 | 2013-11-12 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
DE102008027133A1 (de) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Ls Medcap Gmbh | Vollsynthetisches Albumin-Analogon |
DE102008002471A1 (de) * | 2008-06-17 | 2009-12-24 | Biotronik Vi Patent Ag | Stent mit einer Beschichtung oder einem Grundkörper, der ein Lithiumsalz enthält, und Verwendung von Lithiumsalzen zur Restenoseprophylaxe |
US9173669B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-11-03 | Pneumrx, Inc. | Enhanced efficacy lung volume reduction devices, methods, and systems |
GB0816783D0 (en) * | 2008-09-15 | 2008-10-22 | Carmeda Ab | Immobilised biological entities |
US8560039B2 (en) | 2008-09-19 | 2013-10-15 | Dexcom, Inc. | Particle-containing membrane and particulate electrode for analyte sensors |
EP2889029A1 (en) * | 2008-09-25 | 2015-07-01 | Cephalon, Inc. | Liquid formulations of bendamustine |
UA109109C2 (uk) * | 2009-01-15 | 2015-07-27 | Сефалон, Інк. | Кристалічна форма вільної основи бендамустину (варіанти) та фармацевтична композиція для лікування раку (варіанти) |
JP5597625B2 (ja) | 2009-03-02 | 2014-10-01 | 株式会社日本ステントテクノロジー | 薬剤溶出性ステント |
US20110301697A1 (en) * | 2009-04-10 | 2011-12-08 | Hemoteq Ag | Manufacture, method and use of drug-eluting medical devices for permanently keeping blood vessels open |
EP2419435A2 (de) * | 2009-04-15 | 2012-02-22 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von monoethylenisch ungesättigten glykosylaminen |
WO2010124098A2 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of drug polymorphs to achieve controlled drug delivery from a coated medical device |
HUE032005T2 (en) | 2009-05-15 | 2017-08-28 | Interface Biologics Inc | Antithrombotic hollow fiber membranes, embedded resin and blood tube |
EP2432422A4 (en) | 2009-05-18 | 2018-01-17 | PneumRx, Inc. | Cross-sectional modification during deployment of an elongate lung volume reduction device |
EP2944332B1 (en) | 2009-07-10 | 2016-08-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for a drug delivery balloon |
US10080821B2 (en) | 2009-07-17 | 2018-09-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
US8591932B2 (en) * | 2009-09-17 | 2013-11-26 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Heparin entities and methods of use |
JP2013514278A (ja) | 2009-12-18 | 2013-04-25 | インターフェース バイオロジクス,インコーポレーテッド | 自己集合コーティングからの薬物の局所送達 |
US20130197325A1 (en) * | 2010-03-03 | 2013-08-01 | Edwards Lifesciences Corporation | Anti-coagulant infusion fluid source |
GB201004101D0 (en) | 2010-03-12 | 2010-04-28 | Carmeda Ab | Immobilised biological entities |
JP5834071B2 (ja) | 2010-05-14 | 2015-12-16 | ボストン サイエンティフィック サイムド,インコーポレイテッドBoston Scientific Scimed,Inc. | ステント |
EP2409766A1 (de) * | 2010-07-23 | 2012-01-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Verfahren zur Hydrophilisierung von Oberflächen fluidischer Komponenten und derartige Komponenten enthaltende Bauteile |
WO2012028310A2 (en) * | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Avidal Vascular Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising a taxane |
US8889211B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
DK2646066T3 (en) * | 2010-12-04 | 2018-06-25 | Aachen Scient International Pte Ltd | Coating and coating method of the balloon on a balloon catheter as well as balloon catheter with coated balloon |
US10064406B2 (en) * | 2011-01-06 | 2018-09-04 | Cytosorbents Corporation | Polymeric sorbent for removal of impurities from whole blood and blood products |
US10278677B2 (en) | 2011-01-28 | 2019-05-07 | The General Hospital Corporation | Apparatus and method for tissue biopsy |
KR101926752B1 (ko) | 2011-01-28 | 2018-12-07 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | 피부 재생 방법 및 장치 |
EP2508199B1 (en) | 2011-04-07 | 2014-09-17 | Fresenius Medical Care Deutschland GmbH | Melanocyte-stimulation hormone for suppressing inflammation reactions in hemodialysis |
ES2514322T3 (es) | 2011-04-07 | 2014-10-28 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Péptidos para suprimir reacciones de inflamación en hemodiálisis |
TW201311774A (zh) * | 2011-06-23 | 2013-03-16 | Toray Industries | 具有抗血液凝固作用的疏水性高分子化合物 |
PT2734249T (pt) | 2011-07-21 | 2018-11-13 | Massachusetts Gen Hospital | Aparelho para danificar e remover gordura |
WO2013022458A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
RU2484178C2 (ru) * | 2011-09-08 | 2013-06-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биохимической Физики Им. Н.М. Эмануэля Российской Академии Наук (Ибхф Ран) | Способ получения белковых покрытий на поверхности твердых тел, содержащих ионы металлов переменной валентности |
US8669314B2 (en) | 2012-02-03 | 2014-03-11 | Sabic Innovative Plastics Ip B.V. | Hydrolytic stability in polycarbonate compositions |
CN104168927B (zh) * | 2012-03-27 | 2016-10-05 | 泰尔茂株式会社 | 涂布组合物及医疗器械 |
US20130303983A1 (en) * | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Cook Medical Technologies Llc | Coated medical devices including a water-insoluble therapeutic agent |
CN102691083B (zh) * | 2012-05-29 | 2014-12-03 | 上海大学 | 一种改善金属材料表面血液相容性的电化学方法 |
DE102012010800A1 (de) * | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Alexander Rübben | Beschichtung von Ballonkathetern |
US9395468B2 (en) | 2012-08-27 | 2016-07-19 | Ocular Dynamics, Llc | Contact lens with a hydrophilic layer |
WO2014112956A1 (en) | 2013-01-17 | 2014-07-24 | Center Odličnosti Polimerni Marteriali In Tehnologije | Method for treatment of a vascular graft |
CA2900505C (en) | 2013-02-20 | 2023-10-24 | Cytrellis Biosystems, Inc. | Methods and devices for skin tightening |
MX363474B (es) * | 2013-03-15 | 2019-03-25 | Baxter Int | Inmovilizacion de un agente activo en un sustrato. |
CA2914732C (en) | 2013-06-07 | 2019-06-25 | Baxter International Inc. | Immobilization of an active agent on a substrate using compounds including trihydroxyphenyl groups |
US20160279297A1 (en) * | 2013-10-22 | 2016-09-29 | ConcieValve LLC | Methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a stented heart valve or bioprosthesis |
WO2015073758A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Ocular Dynamics, Llc | Contact lens with a hydrophilic layer |
IL229645A0 (en) * | 2013-11-26 | 2014-03-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | A dry bandage containing thrombin and pectin |
CN103721300B (zh) * | 2013-12-19 | 2015-05-20 | 华中科技大学 | 一种抗凝血涂层材料及其制备方法 |
US11839698B2 (en) | 2014-03-13 | 2023-12-12 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Drug composition and coating |
US10390838B1 (en) | 2014-08-20 | 2019-08-27 | Pneumrx, Inc. | Tuned strength chronic obstructive pulmonary disease treatment |
EP3213749B1 (en) * | 2014-10-30 | 2020-08-12 | Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing ginkgolide b and xa factor inhibitor, preparation method thereof and use thereof |
KR102670286B1 (ko) | 2014-11-14 | 2024-05-30 | 사이트렐리스 바이오시스템즈, 인크. | 피부 절제를 위한 디바이스 및 방법 |
EP3229851A4 (en) | 2014-12-09 | 2018-08-01 | Tangible Science LLC | Medical device coating with a biocompatible layer |
US20170145475A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-25 | Streck, Inc. | Single spin process for blood plasma separation and plasma composition including preservative |
AU2017245174A1 (en) | 2016-03-29 | 2018-10-04 | Cytrellis Biosystems, Inc. | Devices and methods for cosmetic skin resurfacing |
CN106119820B (zh) | 2016-06-01 | 2018-06-22 | 华南理工大学 | 一种利用可控接枝技术提高材料表面血液相容性的方法 |
US10130900B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-11-20 | Bandera Acquisition, Llc | Composite column for use in high pressure liquid chromatography |
WO2018057630A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | Cytrellis Biosystems, Inc. | Devices and methods for cosmetic skin resurfacing |
JP7254704B2 (ja) | 2016-10-18 | 2023-04-10 | エボニック カナダ インコーポレーテッド | 表面修飾マクロ分子を含む可塑化pvc混合物及びそれから製造された物品 |
IT201700075956A1 (it) * | 2017-07-12 | 2019-01-12 | Mediplasma S R L | Immobilizzazione covalente di Eparina su lenti a contatto (LAC) e dispositivi di interesse medico-chirurgico trattati via plasma |
WO2019014400A1 (en) | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | PROCESS FOR OBTAINING SURFACE MODIFICATION COMPOSITION WITH ENHANCED BY-PRODUCT REMOVAL |
CN107456611A (zh) * | 2017-07-23 | 2017-12-12 | 北京化工大学 | 一种抗凝血复合涂层的制备方法 |
WO2019079743A1 (en) * | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Streck, Inc. | COMPOSITIONS FOR HEMOLYSIS AND REGULATION OF COAGULATION AND STABILIZATION OF EXTRACELLULAR VESICLES |
CN109925536B (zh) * | 2017-12-15 | 2021-01-26 | 先健科技(深圳)有限公司 | 可吸收铁基植入式器械 |
WO2019222843A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Interface Biologics, Inc. | Compositions and methods for delivering drugs to a vessel wall |
CN108715875B (zh) * | 2018-05-30 | 2021-05-25 | 上海交通大学 | 酶化学法合成结构明确的硫酸肝素寡糖的方法 |
CN112169018A (zh) * | 2018-09-25 | 2021-01-05 | 湖南博隽生物医药有限公司 | 一种抗血栓心脏瓣膜替换物 |
CN109568676A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-05 | 张桂玲 | 一种抗菌超滑医用留置导管用材料 |
CN109821076B (zh) * | 2019-03-13 | 2021-05-07 | 陕西师范大学 | 一种抗凝抗感染的多功能涂层的制备方法及抗凝抗感染的多功能材料 |
US11931482B2 (en) | 2019-03-18 | 2024-03-19 | Brown University | Auranofin-releasing antibacterial and antibiofilm polyurethane intravascular catheter coatings |
CN109806850B (zh) * | 2019-03-25 | 2021-12-10 | 东华大学 | 一种具有吸附性能的粘胶无纺布材料及其制备方法 |
CN109943068B (zh) * | 2019-03-28 | 2022-01-25 | 金旸(厦门)新材料科技有限公司 | 一种耐高温尼龙材料和电镀尼龙材料及其准备方法和应用 |
CN110506634B (zh) * | 2019-09-29 | 2022-07-05 | 上海市农业科学院 | 一种鸢尾化学诱变剂量筛选方法 |
TWI749395B (zh) * | 2019-11-08 | 2021-12-11 | 高鼎精密材料股份有限公司 | 具有高暢通率的高分子纖維管材結構的製備方法 |
CN110790970B (zh) * | 2019-11-22 | 2022-08-12 | 辽宁万鑫富利新材料有限公司 | 一种高血液相容性pet复合薄膜材料的制备方法 |
JP2023504137A (ja) * | 2019-11-30 | 2023-02-01 | スマート リアクターズ サービス リミテッド | 医療デバイス用のコーティング、コーティングを含んで成る医療デバイス、および被覆することを含む使用および方法、コーティングを含んで成る医療デバイス、コーティングを製造する方法、ならびに医療デバイスをコーティングするためのキット |
CN111729083B (zh) * | 2020-04-03 | 2022-08-23 | 广州医科大学附属第二医院 | 内皮蛋白c受体的新用途 |
CN111644084A (zh) * | 2020-06-15 | 2020-09-11 | 齐松松 | 一种改性羧甲基壳聚糖聚四氟乙烯纳滤膜及其制备方法 |
CN113171499A (zh) * | 2021-03-17 | 2021-07-27 | 广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院 | 一种抗凝血材料、双层水凝胶管路及其制备方法和应用 |
CN115607750B (zh) * | 2021-07-16 | 2024-02-23 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种原位抗凝改性医用pvc材料、其制备方法及应用 |
CN113616861A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-11-09 | 广州维力医疗器械股份有限公司 | 逐层自组装复合抗凝血涂层、其制备方法及医疗器械 |
CN113648013A (zh) * | 2021-08-25 | 2021-11-16 | 心凯诺医疗科技(上海)有限公司 | 一种血流导向密网支架 |
CN114042441B (zh) * | 2021-12-09 | 2024-05-03 | 云南师范大学 | 在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法及其制备的吸附剂 |
CN114949347B (zh) * | 2022-05-31 | 2023-05-12 | 四川大学 | 一种改***联生物瓣膜及其制备方法和用途 |
CN115490827A (zh) * | 2022-11-16 | 2022-12-20 | 北京新尖科技有限公司 | 聚碳酸酯聚二甲基硅氧烷型聚氨酯脲及制备方法 |
CN117696017B (zh) * | 2024-02-05 | 2024-05-07 | 四川大学华西医院 | 一种血液净化吸附改性材料及其制备方法 |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4152513A (en) * | 1977-06-01 | 1979-05-01 | University Of Delaware | Preparation of alkyl glycosides of amino sugars |
EP0002677B1 (en) * | 1977-12-02 | 1982-10-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Glucosamine-peptide derivatives and their pharmaceutical compositions |
JPS56161803A (en) | 1980-05-17 | 1981-12-12 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Treatment of resin containing organic solution |
US4572901A (en) * | 1983-06-23 | 1986-02-25 | Children's Hospital Medical Center Of Northern California | Method and composition for protein immobilization |
US4661345A (en) * | 1985-02-26 | 1987-04-28 | The Rockefeller University | Method for treating pertussis |
SE8501613D0 (sv) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | Bio Carb Ab | Foreningar for terapeutisk eller diagnostisk anvendning jemte forfarande for terapeutisk behandling |
US5155110A (en) * | 1987-10-27 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition |
US5206318A (en) * | 1989-04-20 | 1993-04-27 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Styrene derivatives having N-acetylchito-oligosaccharide chains and method for the same |
US5510077A (en) * | 1992-03-19 | 1996-04-23 | Dinh; Thomas Q. | Method of making an intraluminal stent |
US5583121A (en) | 1994-01-12 | 1996-12-10 | Michigan State University | Non-anticoagulant chemically modified heparinoids for treating hypovolemic shock and related shock syndromes |
DE69535565T2 (de) | 1994-07-01 | 2008-05-08 | Seikagaku Corp. | Verwendung von desulfatiertem Heparin |
US6179817B1 (en) * | 1995-02-22 | 2001-01-30 | Boston Scientific Corporation | Hybrid coating for medical devices |
US5718862A (en) * | 1996-04-24 | 1998-02-17 | Hercules Incorporated | Secondary shaping of ionically crosslinked polymer compositions for medical devices |
US5767269A (en) * | 1996-10-01 | 1998-06-16 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Processes for the preparation of low-affinity, low molecular weight heparins useful as antithrombotics |
US5997517A (en) * | 1997-01-27 | 1999-12-07 | Sts Biopolymers, Inc. | Bonding layers for medical device surface coatings |
DE19705366C2 (de) * | 1997-02-12 | 2002-08-01 | Fresenius Ag | Trägermaterial zur Reinigung proteinhaltiger Lösungen, Verfahren zur Herstellung des Trägermaterials und Verwendung des Trägermaterials |
DE19724869C2 (de) | 1997-06-12 | 1999-05-12 | Henkel Kgaa | Verwendung von Citosanderivaten zur Oberflächenbeschichtung |
US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
FI974321A0 (fi) * | 1997-11-25 | 1997-11-25 | Jenny Ja Antti Wihurin Rahasto | Multipel heparinglykosaminoglykan och en proteoglykan innehaollande dessa |
IT1296581B1 (it) * | 1997-11-28 | 1999-07-14 | Istituto Scient Di Chimica E B | Materiali polimerici non trombogenici e ad esaltata compatibilita' con fluidi e tessuti organici |
US5922692A (en) * | 1998-03-11 | 1999-07-13 | Marino; Richard P. | Concentration of glycosaminoglycans and precursors thereto in food products |
US6206914B1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-03-27 | Medtronic, Inc. | Implantable system with drug-eluting cells for on-demand local drug delivery |
EP1076534B1 (en) * | 1998-05-05 | 2007-04-04 | Boston Scientific Limited | Stent with smooth ends |
ITPD980169A1 (it) | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
KR20010072816A (ko) | 1998-08-20 | 2001-07-31 | 쿡 인코포레이티드 | 피복된 삽입용 의료 장치 |
EP1148944B1 (en) * | 1999-01-22 | 2010-04-21 | Dow Global Technologies Inc. | Surface modified divinylbenzene resin having a hemocompatible coating |
DE19908318A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Michael Hoffmann | Hämokompatible Oberflächen und Verfahren zu deren Herstellung |
US6258121B1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-07-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Stent coating |
US7781416B2 (en) * | 2000-01-25 | 2010-08-24 | Sigma-Tau Research Switzerland S.A. | Derivatives of partially desulphated glycosaminoglycans as heparanase inhibitors, endowed with antiangiogenic activity and devoid of anticoagulating effect |
WO2001082992A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Emory University | Decellularized vascular prostheses |
US6489311B1 (en) * | 2000-05-02 | 2002-12-03 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authoirty | Method for the prevention of apoptosis |
DE60114724T2 (de) * | 2000-07-18 | 2006-06-01 | Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. | Blutflussverbesserer und Mittel zur Vorbeugung oder Heilung von Thrombose |
US6503538B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Elastomeric functional biodegradable copolyester amides and copolyester urethanes |
US20020087123A1 (en) * | 2001-01-02 | 2002-07-04 | Hossainy Syed F.A. | Adhesion of heparin-containing coatings to blood-contacting surfaces of medical devices |
US6833488B2 (en) * | 2001-03-30 | 2004-12-21 | Exotech Bio Solution Ltd. | Biocompatible, biodegradable, water-absorbent material and methods for its preparation |
DE60238422D1 (de) * | 2001-09-24 | 2011-01-05 | Boston Scient Ltd | Optimierte dosierung bei paclitaxelhaltigen stents |
CN1568166A (zh) * | 2001-10-15 | 2005-01-19 | 荷姆泰克股份有限公司 | 预防再狭窄的涂层支架 |
AU2003243885B8 (en) * | 2002-05-09 | 2009-08-06 | Hemoteq Ag | Medical products comprising a haemocompatible coating, production and use thereof |
-
2003
- 2003-04-15 AU AU2003243885A patent/AU2003243885B8/en not_active Ceased
- 2003-04-15 ES ES03729829T patent/ES2276065T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 PT PT03729829T patent/PT1501565E/pt unknown
- 2003-04-15 MX MXPA04011111A patent/MXPA04011111A/es active IP Right Grant
- 2003-04-15 WO PCT/DE2003/001253 patent/WO2003094990A1/de active IP Right Grant
- 2003-04-15 IL IL16494703A patent/IL164947A0/xx unknown
- 2003-04-15 SI SI200331374T patent/SI1501566T1/sl unknown
- 2003-04-15 US US10/513,982 patent/US20050176678A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-15 PL PL373225A patent/PL208277B1/pl unknown
- 2003-04-15 NZ NZ536330A patent/NZ536330A/en unknown
- 2003-04-15 CA CA2484374A patent/CA2484374C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 WO PCT/DE2003/001254 patent/WO2003094991A1/de active IP Right Grant
- 2003-04-15 DK DK03749833T patent/DK1501566T3/da active
- 2003-04-15 CN CN038159260A patent/CN1665554B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 AT AT03729829T patent/ATE344064T1/de active
- 2003-04-15 ES ES03749833T patent/ES2321082T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 CA CA2484269A patent/CA2484269C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 PL PL373226A patent/PL208115B1/pl unknown
- 2003-04-15 CN CNB038007703A patent/CN1318103C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 EP EP03749833A patent/EP1501566B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 DK DK03729829T patent/DK1501565T3/da active
- 2003-04-15 DE DE50305580T patent/DE50305580D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 DE DE50310322T patent/DE50310322D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 PT PT03749833T patent/PT1501566E/pt unknown
- 2003-04-15 IL IL164947A patent/IL164947A/en active IP Right Grant
- 2003-04-15 DE DE10393060T patent/DE10393060D2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 US US10/483,545 patent/US20040234575A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-15 AU AU2003240391A patent/AU2003240391B8/en not_active Ceased
- 2003-04-15 AT AT03749833T patent/ATE404232T1/de active
- 2003-04-15 NZ NZ536331A patent/NZ536331A/en unknown
- 2003-04-15 BR BR0311446-5A patent/BR0311446A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 MX MXPA04011112A patent/MXPA04011112A/es active IP Right Grant
- 2003-04-15 DE DE10393059T patent/DE10393059D2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 EP EP03729829A patent/EP1501565B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 EA EA200401485A patent/EA009092B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 JP JP2004503071A patent/JP4208830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 JP JP2004503070A patent/JP5106750B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 BR BR0310008-1A patent/BR0310008A/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-28 ZA ZA2004/08757A patent/ZA200408757B/en unknown
- 2004-10-28 ZA ZA2004/08791A patent/ZA200408791B/en unknown
- 2004-11-01 IL IL16494804A patent/IL164948A0/xx unknown
-
2010
- 2010-03-30 JP JP2010076668A patent/JP2010189649A/ja active Pending
- 2010-06-30 US US12/827,710 patent/US8784862B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL208277B1 (pl) | Urządzenie lecznicze z hemokompatybilną powłoką, sposób hemokompatybilnego powlekania powierzchni urządzeń leczniczych i urządzenie lecznicze wytworzone tym sposobem | |
AU2009290833B2 (en) | Immobilised biological entities | |
KR100854985B1 (ko) | 혈친화성 코팅을 함유하는 의료기, 이의 제조 방법 및 용도 | |
JP2005510266A (ja) | 生体適合性を高めるための表面処理 | |
CA2368162A1 (en) | Surface modification of substrates |