CN109925536B - 可吸收铁基植入式器械 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可吸收铁基植入式器械，包括铁基基体和附着于铁基基体上的改性高聚多糖，改性高聚多糖是经过疏水改性的高聚多糖。该改性高聚多糖经过疏水改性后能够提高在有机溶剂中的溶解度，使得采用喷涂或浸涂等涂覆方法制备涂层时能在铁基基体上具有很好的成膜性，使得附着于铁基基体上的改性高聚多糖的量较大。因而，在可吸收铁基植入式器械植入体内后，改性高聚多糖的降解产生较多的降解产物与铁基基体的腐蚀产物反应而生成水溶性的多糖铁复合物，减少了难溶性固体腐蚀产物的生成。

Description

可吸收铁基植入式器械
技术领域
本发明涉及介入式医疗器械领域，特别是涉及一种可吸收铁基植入式器械。
背景技术
目前可吸收植入医疗器械基体材料主要选自聚合物及镁基材料、锌合金、铁基材料等。聚合物中以聚乳酸应用最多，其优点为可完全降解吸收，降解产物为二氧化碳和水，其缺点是机械性能不足。相对金属基器械而言，若要满足相同的机械性能，聚合物基器械的尺寸需要比金属基器械大，这限制了聚合物基器械的应用。镁基材料和铁基材料的优点是易加工塑形，机械强度大，但由于镁基材料在人体内的腐蚀速度太快，只能通过增大镁基器械的尺寸来满足植入早期的力学性能，同样会限制镁基合金器械的应用。
铁基材料作为植入医疗器械的基体材料具有良好的生物相容性，且其腐蚀速率相对镁基材料较慢，在满足植入早期相同力学性能的前提下，其尺寸均小于聚合物基器械和镁基器械的尺寸。但铁基材料在体内腐蚀会生成难溶性固体腐蚀产物，如Fe(OH)3、FeOOH、Fe2O3、Fe3O4、Fe3(PO4)2等。这些固体腐蚀产物的溶解度较低，难溶于体液，多以疏松的沉淀形式存在，难以被组织吸收和代谢，致使植入式医疗器械的吸收周期过长而导致长期存留在组织内，这些固体腐蚀产物虽然可以通过细胞间液的流动和巨噬细胞吞噬进行吸收和代谢，但该过程历时较长，大大延长了植入式医疗器械的吸收周期。
因此，如何减少可吸收铁基植入式器械产生的难溶性固体腐蚀产物是该领域亟待解决的技术问题。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够减少难溶性固体腐蚀产物的可吸收铁基植入式器械。
一种可吸收铁基植入式器械，包括铁基基体，还包括附着于所述铁基基体上的改性高聚多糖，所述改性高聚多糖是经过疏水改性的高聚多糖。
在其中一个实施例中，所述改性高聚多糖由高聚多糖接枝疏水基团形成。
在其中一个实施例中，所述疏水基团为含有C8～C24的烃基；或者，
所述疏水基团为含芳基、羟基、羧基、酯基、异氰酸基、醚基、胺基及酰基中的至少一种基团的烃基或含有双键的烃基；或者，
所述疏水基团选自聚氧丙烯基、长链全氟烷基及聚硅氧烷基中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述疏水基团与所述高聚多糖的羟基、羧基或氨基发生反应而接枝于所述高聚多糖上。
在其中一个实施例中，所述改性高聚多糖在37℃水中的溶解度小于等于0.01g，且所述改性高聚多糖在有机溶剂中的溶解度大于等于0.1g。
在其中一个实施例中，所述改性高聚多糖在体内降解周期大于3个月。
在其中一个实施例中，所述改性高聚多糖在体内的降解产物与所述铁基基体反应生成多糖铁复合物，所述多糖铁复合物在生理溶液中的溶解度不低于1g。
在其中一个实施例中，所述高聚多糖选自葡聚糖、壳聚糖、植物多糖、淀粉、糊精、纤维素、糖原、甲壳素、壳多糖、菊糖、琼脂、***胶、透明质酸、结冷胶、可德胶、黄原胶、果胶、魔芋葡甘露聚糖、***胶、海藻地衣多糖、海藻酸盐、螺旋藻多糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素及硫酸乙酰肝素的至少一种。
在其中一个实施例中，所述植物多糖为人参多糖、黄芪多糖、当归多糖、枸杞多糖或辣椒多糖。
在其中一个实施例中，所述改性高聚多糖位于所述铁基基体的表面，或所述改性高聚多糖填充于所述铁基基体的内部。
在其中一个实施例中，所述可吸收铁基植入式器械还包括设置于所述铁基基体上的可降解聚合物层，所述可降解聚合物层的材料选自可降解聚酯及可降解聚酸酐中的至少一种，其中，所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)及聚己二酸乙二醇酯中的任意一种；或者，所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的至少两种的物理共混物；或者，所述可降解聚酯选自形成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物的单体中的至少两种共聚而成的共聚物中的任一种；所述可降解聚酸酐选自聚1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸及聚富马酸-癸二酸中的至少一种；或者，所述可降解聚酸酐选自形成聚1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸及聚富马酸-癸二酸的单体中的至少两种共聚而成的共聚物中的任一种；
或者，所述可降解聚合物层的材料为形成所述可降解聚酯与可降解聚酸酐的单体中的至少两种共聚而成的共聚物。
在其中一个实施例中，所述可降解聚合层还包括活性药物，所述活性药物选自抑制血管增生的药物、抗血小板类药物、抗血栓类药物、抗炎症反应药物及抗致敏药物中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述抑制血管增生的药物选自紫杉醇、雷帕霉素及雷帕霉素衍生物中的至少一种；所述抗血小板类药物为西洛他唑；所述抗血栓类药物为肝素；所述抗炎症反应的药物为***；所述抗致敏药物选自葡萄糖酸钙、扑尔敏及可的松中的至少一种。
上述可吸收铁基植入式器械包括铁基基体和附着于铁基基体上的经过疏水改性的改性高聚多糖，该改性高聚多糖经过疏水改性后能够提高在有机溶剂中的溶解度，使得采用喷涂或浸涂等涂覆方法制备涂层时能在铁基基体上具有很好的成膜性，使得附着于铁基基体上的改性高聚多糖的量较大。因而，在可吸收铁基植入式器械植入体内后，改性高聚多糖的降解产生较多的降解产物与铁基基体的腐蚀产物反应而生成水溶性的多糖铁复合物，减少了难溶性固体腐蚀产物的生成。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
当可吸收铁基植入式器械植入体内，铁基基体在生理溶液中逐渐腐蚀而生成初级腐蚀产物Fe2+或Fe3+，随后Fe2+和Fe3+与OH-快速反应，生成Fe(OH)2、Fe(OH)3等难溶性固体腐蚀产物，并可进一步生成FeOOH、Fe2O3、Fe3O4等难溶性物质，反应方程式如下述公式(1)～(3)所示。这些难溶性物质质地疏松，相对于铁基基体，体积可膨大3～8倍，并且在生理溶液中很难溶解，导致其被组织代谢和吸收的时间较长，会长期存留在组织内，从而可能会导致一些潜在生物学风险。
Figure BDA0001509385660000041
Figure BDA0001509385660000042
Figure BDA0001509385660000043
因此，提供一种能够减少难溶性固体腐蚀产物的可吸收铁基植入式器械。
一实施方式的可吸收铁基植入式器械，包括铁基基体和附着于铁基基体上的改性高聚多糖，该改性高聚多糖是经过疏水改性的高聚多糖。经过疏水改性是指提高了疏水性。
铁基基体可以为纯铁基体或铁基合金基体。优选地，当铁基基体为铁基合金基体时，该铁基合金为碳含量不高于2.11wt.％的铁基合金。
改性高聚多糖由高聚多糖接枝疏水基团形成。高聚多糖可以为由相同的单糖组成的高聚同多糖，也可以为由不同的单糖组成高聚杂多糖。
具体地，高聚多糖选自葡聚糖、壳聚糖、植物多糖、淀粉、糊精、纤维素、糖原、甲壳素、壳多糖、菊糖、琼脂、***胶、透明质酸、结冷胶、可德胶、黄原胶、果胶、魔芋葡甘露聚糖、***胶、海藻地衣多糖、海藻酸盐、螺旋藻多糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素及硫酸乙酰肝素的至少一种。
植物多糖为人参多糖、黄芪多糖、当归多糖、枸杞多糖或辣椒多糖。
高聚多糖在生理环境下可以水解，由于其糖苷键断裂而转化成低聚糖或者单糖，最终完全水解得到生物相容性好、可吸收的单糖。
高聚多糖的水解产物可以与铁的腐蚀产物，如氢氧化铁(Fe(OH)3)、羟基氧化铁(FeOOH)等发生反应，生成水溶性的多糖铁复合物。多糖铁复合物的核心为聚合羟基氧化铁(或氢氧化铁)，与铁蛋白相似。多糖铁复合物无游离铁离子，易吸收毒副作用小，可促进机体的造血功能，能有效地治疗缺铁性贫血。
由于高聚多糖本身难溶于水和有机溶剂中，使得难以将高聚多糖附着于铁基基体上或者铁基基体能够携载的高聚多糖的量很少。经过接枝疏水基团而提高了高聚多糖的疏水性，从而提高了改性高聚多糖在有机溶剂中的溶解度，有利于提高高聚多糖的携载量。
优选地，疏水基团为C8～C24的烃基。其中，C8～C24的烃基是指碳原子数为8～24的直链烃基或支链烃基。该直链烃基可以为直链烷基或直链且含不饱和键的烃基。该支链烃基可以为支链烷基或支链且含不饱和键的烃基。
优选地，疏水基团为含芳基、羟基、羧基、酯基、异氰酸基、醚基、胺基及酰基中的至少一种基团的烃基或含有双键的烃基。
其中，含芳基、羟基、羧基、酯基、醚基、胺基及酰基中的至少一种基团的烃基是指含有含芳基、羧基、酯、醚、胺及酰胺中的至少一种基团的直链烃基或支链烃基。含有双键的烃基是指含有双键的直链烃基或支链烃基中。
或者，疏水基团选自聚氧丙烯基、长链全氟烷基及聚硅氧烷基中的至少一种。
改性高聚多糖可以由高聚多糖通过酰化反应、醚化反应、酯化反应、烷基化反应、硅烷化反应、接枝共聚等反应制得。
高聚多糖与酰化剂发生酰化反应，在高聚多糖中引入不同分子量的脂肪或芳香族酰基形成酰化高聚多糖。相比于高聚多糖，酰化高聚多糖在有机溶剂中的溶解性可大大改善。
酰化反应形成改性高聚多糖。例如，将壳聚糖悬浮于二甲基甲酰胺中，加热至130℃，加入过量的邻苯二甲酸酐，发生酰化反应制备得到的邻苯二甲酰壳聚糖可溶于二甲基亚砜中，反应式如下所示：
Figure BDA0001509385660000061
通过醚化反应，高聚多糖的羟基与烷基化试剂(醚化剂)反应可以生成多糖醚，即改性高聚多糖。例如，纤维素在醚化剂氯乙烷作用下发生醚化反应可以生成乙基纤维素醚。乙基纤维素醚溶于甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯等大多数有机溶剂。
在酸催化下，高聚多糖的羟基与酸、酸酐、酰卤等发生酯化反应，可以得到多糖酯，即改性高聚多糖。例如，在醋酸催化下，纤维素与醋酸酐发生酯化反应生成油酸葡聚糖脂。油酸葡聚糖脂可溶于丙酮、二甲基甲酰胺等有机溶剂中。
高聚多糖与卤代烷发生烷基化反应，生成烷基化高聚多糖。例如，采用苯甲醛与壳聚糖反应形成广夫碱，然后用硼氢化钠还原得到苄基壳聚糖。
通过硅烷化反应，高聚多糖与硅烷发生反应，生成硅烷高聚多糖。例如，甲壳素与三甲基硅烷发生硅烷化反应得到三甲基硅烷甲壳素，反应式如下所示：
Figure BDA0001509385660000062
通过接枝共聚反应，在硝酸铈铵、N,N-羰基二咪唑等引发剂作用下，可制备多糖接枝共聚化合物。例如，采用N,N-羰基二咪唑作为引发剂，制备聚己内酯-葡聚糖共聚物，聚己内酯-葡聚糖共聚物可溶于有机溶剂。
将上述疏水基团接枝于高聚多糖中，有利于提高高聚多糖的疏水性，从而提高高聚多糖在有机溶剂中的溶解度。
可吸收铁基植入式器械用于植入体内病变部位以修复病变部位，因此，为了保证早期的力学性能，可吸收铁基植入式器械在植入体内后不能过早腐蚀，一般应在植入后3个月内保持结构基本完整。而且，铁基材料本身的腐蚀较慢，腐蚀周期一般长达一年以上。为了保证高聚多糖在植入体内后不会快速溶解扩散，将上述疏水基团接枝于高聚多糖中，降低高聚多糖在水中的溶解度，以使疏水改性的高聚多糖在体内的降解周期尽可能地与铁基基体的腐蚀周期保持一致，以尽可能地在铁基基体的整个腐蚀周期内，起到较好的减小难溶性固体腐蚀产物的效果。
可以根据铁基基体的腐蚀周期选择合适的高聚多糖，使高聚多糖与铁基基体匹配，降解过程不产生或少产生铁的固体腐蚀产物，一方面可促进该可吸收铁基植入式器械的代谢和吸收，另一方面可以加快铁基基体的腐蚀。
优选地，改性高聚多糖在37℃水中的溶解度小于等于0.01g，且在有机溶剂中的溶解度大于等于0.1g，使得改性高聚多糖在体内的降解周期较长，且容易成膜，使得铁基基体对改进高聚多糖的携载量较大。
优选地，通过选择合适的改性高聚多糖，使得在生理溶液中，改性高聚多糖与铁基基体反应生成多糖铁复合物，该多糖铁复合物在生理溶液中的溶解度(以铁计算)不低于1g。改性高聚多糖优选为改性葡聚糖、改性植物多糖。
优选地，改性高聚多糖中的高聚多糖的分子量为1万～200万。分子量可以调节高聚多糖的降解周期，分子量越大，降解周期越长。优选的，高聚多糖的分子量为20万～100万，降解周期在3个月到2年，以最大限度和铁基基体的腐蚀周期相匹配。
改性高聚多糖可以通过涂层的方式附着于铁基基体的表面。例如，改性高聚多糖涂层完全或部分覆盖铁基基体的表面。铁基基体的表面是指铁基基体的外表面、内表面和侧面。在铁基基体的表面上形成涂层的方法可以为喷涂、旋涂、刷涂、静电纺丝等。
在另外的实施方式中，也可以在铁基基体的内部开设相应凹槽或通孔，将改性高聚多糖填充于凹槽或通孔中，从而使改性高聚多糖填充于铁基基体的内部。
在另一实施方式中，可吸收铁基植入式器械还包括设置于铁基基体上的可降解聚合物层。可降解聚合物层可以部分或完全覆盖改性高聚多糖涂层，或者，可降解聚合物层完全不覆盖改性高聚多糖涂层。
设置可降解聚合物层，使得在植入后期，病变部位修复完成后，可降解聚合物层降解产生酸性环境而加速铁基基体的腐蚀，以降低远期不良反应发生的几率。
可降解聚合物层的材料为可降解聚合物。该可降解聚合物选自可降解聚酯及可降解聚酸酐中的至少一种。
其中，可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)及聚己二酸乙二醇酯中的任意一种。
或者，可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的至少两种的物理共混物。
或者，可降解聚酯选自形成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物的单体中的至少两种共聚而成的共聚物中的任一种。
可降解聚酸酐选自聚1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸及聚富马酸-癸二酸中的至少一种。或者，可降解酸酐选自形成聚1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸及聚富马酸-癸二酸的单体中的至少两种共聚而成的共聚物中的任一种。
或者，在另外的实施方式中，可降解聚合物层的材料为形成上述可降解聚酯与可降解聚酸酐的单体中的至少两种共聚而成的共聚物。
上述可降解聚酯及可降解聚酸酐与人体的生物相容性较好，且降解后均能产生酸性物质而起到加速铁基基体快速腐蚀的作用。
优选地，可降解聚合物层中还包括活性药物。活性药物分散于可降解聚合物中。活性药物选自抑制血管增生的药物、抗血小板类药物、抗血栓类药物、抗炎症反应药物及抗致敏药物中的至少一种。
其中，抑制血管增生的药物选自紫杉醇、雷帕霉素及雷帕霉素衍生物中的至少一种。抗血小板类药物为西洛他唑。抗血栓类药物为肝素。抗炎症反应的药物为***。抗致敏药物选自葡萄糖酸钙、扑尔敏及可的松中的至少一种。
上述可吸收铁基植入式器械包括铁基基体和附着于铁基基体上的经过疏水改性的改性高聚多糖，该改性高聚多糖经过疏水改性后提高了在有机溶剂中的溶解度，采用喷涂或浸涂等涂覆方法制备涂层时能在铁基基体上具有很好的成膜性，使得附着于铁基基体上的改性高聚多糖的量较大。因而，在可吸收铁基植入式器械植入体内后，改性高聚多糖的降解产生较多的降解产物与铁基基体的腐蚀产物反应而生成水溶性多糖铁复合物，减少了难溶性固体腐蚀产物。
并且，上述可吸收铁基植入式器械同时解决了多糖成膜性差而导致携载量小及多糖在体内很快溶解并扩散的问题，能够在铁基基体的大部分腐蚀周期内发挥作用，即发挥长效作用。
上述可吸收铁基植入式器械可以是血管支架、骨科植入物、妇科植入物、男科植入物、呼吸科植入物或骨科植入物。
以下通过具体实施例进一步阐述。
以下实施例采用的测试方法如下：
1、改性高聚多糖的溶解度的检测方法
称取一定质量的改性高聚多糖及100g溶剂(水或有机溶剂)。在25℃时，将改性高聚多糖分多次逐步地加入溶剂中，搅拌使其充分溶解，直到恰好饱和(如有固体沉淀，过滤出烘干，即为未溶解的改性高聚多糖)。称量未溶解的改性高聚多糖的质量，计算出已经溶解的质量，即为该温度下改性高聚多糖的溶解度。在实际测试过程中，可根据实际情况等比例缩小溶质与溶剂的量。
2、多糖铁复合物的浓度通过以下方法检测：
将可吸收铁基植入式器械浸泡在pH值范围为7.4±0.05的磷酸盐缓冲液(简称PBS)中，并使得PBS的体积与可吸收铁基植入式器械所围的体积之比为5-10:1，要求器械需完全浸泡于PBS中，如器械较小浸泡容器较大时，可以加大器械的数量。将浸有可吸收铁基植入式器械的生理溶液置于37±1℃恒温水浴环境中，以40转/分钟至80转/分钟的速率振荡。在预定观察时间点，诸如1个月、3个月、4个月……，用孔径为0.22μm的水性膜过滤以去除生理溶液中的难溶物质，然后通过原子吸收光谱法(简称AAS)检测滤液中的铁元素的质量浓度，该浓度≤溶解度。同时将腐蚀后的可吸收铁基植入式器械置于另一份同体积的PBS溶液中进一步腐蚀至下一观察时间点，实验过程如上所述。如换液腐蚀一段时间后检测到溶液中有铁元素，则说明多糖铁复合物逐渐释放。当3个月换液后，再腐蚀一段时间后能检测到溶液中有铁元素，则说明该改性高聚多糖的降解周期大于3个月。
3、铁腐蚀率和回收率的测定：
铁腐蚀率测试方法如下：将可吸收铁基植入式器械植入动物体内，如植入兔子髂动脉，其中铁基基体(指未包括改性多糖和可降解聚合物的裸支架)的质量为M0。在预定观察时间点，将动物处死，并将植入动物体内的可吸收铁基植入式器械及其所在的组织截取出来，然后将组织连同支架浸泡在1mol/L氢氧化钠溶液中，使组织消解，然后从溶液中取出可吸收铁基植入式器械或其碎片，将其放入有机溶剂(如乙腈)中超声去除表面聚合物，再放入3％酒石酸溶液中超声去除表面铁腐蚀产物。取出溶液中剩余未腐蚀的可吸收铁基植入式器械或其碎片，干燥称重，质量为M1。铁腐蚀率W用腐蚀清洗后支架杆重量损失的差值占铁基基体的重量的百分比来表示，如公式(4)所示：
W＝(M0-M1)/M0×100％ (4)
W——铁腐蚀率
M1——剩余的未腐蚀的铁基支架基体的质量
M0——铁基支架基体的初始质量
铁回收率测试方法如下：将上述NaOH溶液、有机溶液和酒石酸溶液混合后送AAS检测溶液中的铁元素浓度，并计算得溶液中的铁质量M2。铁回收率计算如公式(5)所示：
铁回收率＝(M1+M2)/M0×100％ (5)
实施例1
实施例1提供的可吸收铁基支架，包括由纯铁材料制成的支架基体，及采用喷涂法制备的覆盖在支架基体表面的油酸葡聚糖脂涂层。支架基体的壁厚为70微米，油酸葡聚糖脂涂层的厚度为50微米。油酸葡聚糖脂分子量120万。葡聚糖分子量100万。
油酸葡聚糖脂采用上述酸催化的方法制备。通过前述的检测方法，测得油酸葡聚糖脂不溶于水，油酸葡聚糖脂在丙酮中的溶解度为7g。
使用相同的原料及方法，制作5个相同的可吸收铁基支架，并将5个可吸收铁基支架一起浸泡于体积为支架体积的5倍体积的磷酸盐缓冲液(PBS)中。然后将浸泡有可吸收铁基支架的PBS置于37℃恒温水浴环境中，以60转/分钟的速率振荡。然后分别在振荡1个月、3个月、4个月时，通过AAS检测PBS中的铁元素的浓度。检测结果如下：实施例1的可吸收铁基支架在37℃的PBS中浸泡1个月后，铁元素浓度为800mg/L。浸泡3个月后，铁元素在PBS中的浓度为2000mg/L。浸泡4个月后，铁元素在PBS中的浓度为1200mg/L。结果表明，油酸葡聚糖脂的降解周期大于3个月，其降解产物与铁腐蚀产物生成水溶性的多糖铁复合物。
将实施例1中的可吸收铁基支架植入兔子髂动脉，12个月后将兔子处死，取出残留的可吸收铁基支架。通过测试得到：铁腐蚀40％，铁回收率(包括未腐蚀的铁，铁腐蚀产物和支架杆周围组织中的铁腐蚀产物)为70％，说明有30％的铁被代谢和吸收。
实施例2
实施例2提供的可吸收铁基支架，包括有纯铁材料制成的支架基体，及采用喷涂法制备的覆盖在支架基体表面的2-羟基辛烷-人参多糖涂层。支架基体的壁厚为70微米，2-羟基辛烷-人参多糖涂层的厚度为50微米。人参多糖分子量20万。
2-羟基辛烷-人参多糖通过1,2-环氧已烷与人参多糖在碱催化下的加成反应制备。通过前述的检测方法，测得2-羟基辛烷-人参多糖不溶于水，2-羟基辛烷-辣椒多糖在二氯甲烷中的溶解度为3g。
使用相同的原料及方法，制作5个相同的可吸收铁基支架，并将5个可吸收铁基支架一起浸泡于体积为支架体积的5倍体积的磷酸盐缓冲液(PBS)中。然后将浸泡有可吸收铁基支架的PBS置于37℃恒温水浴环境中，以60转/分钟的速率振荡。然后分别在振荡1个月、3个月、4个月时，通过AAS检测PBS中的铁元素的浓度。检测结果如下：实施例2的可吸收铁基支架在37℃的PBS中浸泡1个月后，铁元素浓度为700mg/L。浸泡3个月后，铁元素在PBS中的浓度为1800mg/L。浸泡4个月后，铁元素在PBS中的浓度为800mg/L。结果表明，2-羟基辛烷-人参多糖的降解周期大于3个月，其降解产物与铁腐蚀产物生成水溶性的多糖铁复合物。
实施例3
实施例3提供的可吸收铁基支架，包括有渗氮铁材料制成的支架基体，及采用喷涂法制备的覆盖在支架基体表面的正辛烷-葡聚糖涂层，及在正辛烷-葡聚糖涂层表面的聚消旋乳酸涂层。支架基体的壁厚为60微米，正辛烷-葡聚糖涂层的厚度为50微米，聚消旋乳酸涂层的厚度为4微米。葡聚糖分子量100万。
正辛烷-葡聚糖通过氯代正辛烷与葡聚糖在碱催化下的加成反应制备。通过前述的检测方法，正辛烷-葡聚糖不溶于水，正辛烷-葡聚糖在甲苯中的溶解度为5g。
使用相同的原料及方法，制作5个相同的可吸收铁基支架，并将5个可吸收铁基支架一起浸泡于体积为支架体积的5倍体积的磷酸盐缓冲液(PBS)中。然后将浸泡有可吸收铁基支架的PBS置于37℃恒温水浴环境中，以60转/分钟的速率振荡。然后分别在振荡1个月、3个月、4个月时，通过AAS检测PBS中的铁元素的浓度。检测结果如下：实施例3的可吸收铁基支架在37℃的PBS中浸泡1个月后，铁元素浓度为470mg/L。浸泡3个月后，铁元素在PBS中的浓度为1100mg/L。浸泡4个月后，铁元素在PBS中的浓度为750mg/L。结果表明，正辛烷-葡聚糖的降解周期大于3个月，其降解产物与铁腐蚀产物生成水溶性的多糖铁复合物。
实施例4
实施例4提供的可吸收铁基支架，包括有渗氮铁材料制成的支架基体，及采用喷涂法制备的覆盖在支架基体表面的十六烷基氰酸酯-葡聚糖涂层，及在十六烷基氰酸酯葡聚糖涂层表面的聚消旋乳酸涂层。支架基体的壁厚为60微米，十六烷基氰酸酯-葡聚糖涂层的厚度为50微米，聚消旋乳酸涂层的厚度为4微米。葡聚糖分子量80万。
十六烷基氰酸酯-葡聚糖通过异氰酸基的加成反应制备。通过前述的检测方法，十六烷基氰酸酯-葡聚糖不溶于水，十六烷基氰酸酯-葡聚糖在氯仿中的溶解度为7g。
使用相同的原料及方法，制作5个相同的可吸收铁基支架，并将5个可吸收铁基支架一起浸泡于体积为支架体积的5倍体积的磷酸盐缓冲液(PBS)中。然后将浸泡有可吸收铁基支架的PBS置于37℃恒温水浴环境中，以60转/分钟的速率振荡。然后分别在振荡1个月、3个月、4个月时，通过AAS检测PBS中的铁元素的浓度。检测结果如下：实施例4的可吸收铁基支架在37℃的PBS中浸泡1个月后，铁元素浓度为540mg/L。浸泡3个月后，铁元素在PBS中的浓度为1320mg/L。浸泡4个月后，铁元素在PBS中的浓度为890mg/L。结果表明，十六烷基氰酸酯-葡聚糖的降解周期大于3个月，其降解产物与铁腐蚀产物生成水溶性的多糖铁复合物。
实施例5
实施例5提供的可吸收铁基支架，包括有渗氮铁材料制成的支架基体，及采用喷涂法制备的覆盖在支架基体表面的聚氧丙烯甘油醚-淀粉涂层。支架基体的壁厚为70微米，聚氧丙烯甘油醚-淀粉涂层的厚度为50微米。淀粉分子量50万。
聚氧丙烯甘油醚-淀粉通过双键的加成反应制备。通过前述的检测方法，聚氧丙烯甘油醚-淀粉不溶于水，聚氧丙烯甘油醚-淀粉在丙酮中的溶解度为2g。
使用相同的原料及方法，制作5个相同的可吸收铁基支架，并将5个可吸收铁基支架一起浸泡于体积为支架体积的5倍体积的磷酸盐缓冲液(PBS)中。然后将浸泡有可吸收铁基支架的PBS置于37℃恒温水浴环境中，以60转/分钟的速率振荡。然后分别在振荡1个月、3个月、4个月时，通过AAS检测PBS中的铁元素的浓度。检测结果如下：实施例5的可吸收铁基支架在37℃的PBS中浸泡1个月后，铁元素浓度为240mg/L。浸泡3个月后，铁元素在PBS中的浓度为620mg/L。浸泡4个月后，铁元素在PBS中的浓度为390mg/L。结果表明，聚氧丙烯甘油醚-淀粉的降解周期大于3个月，其降解产物与铁腐蚀产物生成水溶性的多糖铁复合物。
实施例6
实施例6提供的可吸收铁基支架，包括有渗氮铁材料制成的支架基体，及采用喷涂法制备的覆盖在支架基体表面的全氟烷基乙基丙烯酸酯-壳聚糖涂层。支架基体的壁厚为60微米，全氟烷基乙基丙烯酸酯-壳聚糖的厚度为60微米。壳聚糖分子量120万。
全氟烷基乙基丙烯酸酯-壳聚糖通过双键的加成反应制备。通过前述的检测方法，全氟烷基乙基丙烯酸酯-壳聚糖不溶于水，全氟烷基乙基丙烯酸酯-壳聚糖在二氯甲烷中的溶解度为8g。
使用相同的原料及方法，制作5个相同的可吸收铁基支架，并将5个可吸收铁基支架一起浸泡于体积为支架体积的5倍体积的磷酸盐缓冲液(PBS)中。然后将浸泡有可吸收铁基支架的PBS置于37℃恒温水浴环境中，以60转/分钟的速率振荡。然后分别在振荡1个月、3个月、4个月时，通过AAS检测PBS中的铁元素的浓度。检测结果如下：实施例6的可吸收铁基支架在37℃的PBS中浸泡1个月后，铁元素浓度为190mg/L。浸泡3个月后，铁元素在PBS中的浓度为570mg/L。浸泡4个月后，铁元素在PBS中的浓度为270mg/L。结果表明，全氟烷基乙基丙烯酸酯-壳聚糖的降解周期大于3个月，其降解产物与铁腐蚀产物生成水溶性的多糖铁复合物。
实施例7
实施例7提供的可吸收铁基支架，包括由纯铁材料制成的支架基体，及采用喷涂法制备的覆盖在支架基体表面的聚己内酯-葡聚糖共聚物涂层，及在聚己内酯-葡聚糖共聚物涂层表面的聚消旋乳酸涂层。聚消旋乳酸涂层中含有雷帕霉素，雷帕霉素的质量百分含量为50％。支架基体的壁厚为70微米，聚己内酯-葡聚糖共聚物涂层的厚度为50微米，聚消旋乳酸涂层的厚度为4微米。葡聚糖分子量50万。
聚己内酯-葡聚糖共聚物采用上述以N,N-羰基二咪唑作为引发剂的接枝共聚方法制备。通过前述的检测方法，测得聚己内酯-葡聚糖共聚物不溶于水，在丙酮中的溶解度为2g。
使用相同的原料及方法，制作5个相同的可吸收铁基支架，并将5个可吸收铁基支架一起浸泡于体积为支架体积的5倍体积的磷酸盐缓冲液(PBS)中。然后将浸泡有可吸收铁基支架的PBS置于37℃恒温水浴环境中，以60转/分钟的速率振荡。然后分别在振荡1个月、3个月、4个月时，通过AAS检测PBS中的铁元素的浓度。检测结果如下：实施例7的可吸收铁基支架在37℃的PBS中浸泡1个月后，铁元素浓度为360mg/L。浸泡3个月后，铁元素在PBS中的浓度为950mg/L。浸泡4个月后，铁元素在PBS中的浓度为530mg/L。结果表明，聚己内酯-葡聚糖共聚物的降解周期大于3个月，其降解产物与铁腐蚀产物生成水溶性的多糖铁复合物。
实施例8
实施例8提供的可吸收铁基支架，包括由渗氮铁材料制成的支架基体，及采用喷涂法制备的覆盖在支架基体表面的三甲基硅烷甲壳素涂层，及在三甲基硅烷甲壳素涂层表面聚消旋乳酸涂层。聚消旋乳酸涂层中含有雷帕霉素，雷帕霉素的质量百分含量为30％。支架基体的壁厚为70微米，三甲基硅烷甲壳素涂层的厚度为50微米，聚消旋乳酸涂层的厚度10微米。甲壳素分子量20万。
三甲基硅烷甲壳素采用上述硅烷化反应的方法制备。通过前述的检测方法，测得三甲基硅烷甲壳素不溶于水，三甲基硅烷甲壳素在丙酮中的溶解度为12g。
使用相同的原料及方法，制作5个相同的可吸收铁基支架，并将5个可吸收铁基支架一起浸泡于体积为支架体积的5倍体积的磷酸盐缓冲液(PBS)中。然后将浸泡有可吸收铁基支架的PBS置于37℃恒温水浴环境中，以60转/分钟的速率振荡。然后分别在振荡1个月、3个月、4个月时，通过AAS检测PBS中的铁元素的浓度。检测结果如下：实施例8的可吸收铁基支架在37℃的PBS中浸泡1个月后，铁元素浓度为570mg/L。浸泡3个月后，铁元素在PBS中的浓度为1350mg/L。浸泡4个月后，铁元素在PBS中的浓度为700mg/L。结果表明，三甲基硅烷甲壳素的降解周期大于3个月，其降解产物与铁腐蚀产物生成水溶性的多糖铁复合物。
实施例9
实施例9提供一种可吸收铁基支架，包括由渗氮铁材料制成的支架基体及采用喷涂法制备的覆盖在支架基体表面的邻苯二甲酰壳聚糖涂层。支架基体的壁厚为60微米，邻苯二甲酰壳聚糖涂层的厚度为50微米。壳聚糖分子量20万。
邻苯二甲酰壳聚糖采用上述酰化反应的方法制备。通过前述的检测方法，邻苯二甲酰壳聚糖不溶于水，在二甲基亚砜中的溶解度为1g。
使用相同的原料及方法，制作5个相同的可吸收铁基支架，并将5个可吸收铁基支架一起浸泡于体积为支架体积的5倍体积的磷酸盐缓冲液(PBS)中。然后将浸泡有可吸收铁基支架的PBS置于37℃恒温水浴环境中，以60转/分钟的速率振荡。然后分别在振荡1个月、3个月、4个月时，通过AAS检测PBS中的铁元素的浓度。检测结果如下：实施例9的可吸收铁基支架在37℃的PBS中浸泡1个月后，铁元素浓度为100mg/L。浸泡3个月后，铁元素在PBS中的浓度为320mg/L。浸泡4个月后，铁元素在PBS中的浓度为240mg/L。结果表明，邻苯二甲酰壳聚糖的降解周期大于3个月，其降解产物与铁腐蚀产物生成水溶性的多糖铁复合物。
实施例10
实施例10提供的可吸收铁基支架，包括由纯铁材料制成的支架基体，及采用喷涂法制备的覆盖在支架基体表面的苄基壳聚糖涂层，及在苄基壳聚糖涂层表面的聚消旋乳酸涂层。聚消旋乳酸涂层中含有雷帕霉素，雷帕霉素的质量百分含量为50％。支架基体的壁厚为60微米，苄基壳聚糖涂层的厚度为60微米，聚消旋乳酸涂层的厚度为5微米。壳聚糖分子量30万。
苄基壳聚糖由上述的烷基化反应的方法制备。通过前述的检测方法，测得苄基壳聚糖不溶于水，苄基壳聚糖在氯仿中的溶解度为3g。
使用相同的原料及方法，制作5个相同的可吸收铁基支架，并将5个可吸收铁基支架一起浸泡于体积为支架体积的5倍体积的磷酸盐缓冲液(PBS)中。然后将浸泡有可吸收支架的PBS置于37℃恒温水浴环境中，以60转/分钟的速率振荡。然后分别在振荡1个月、3个月、4个月时，通过AAS检测PBS中的铁元素的浓度。检测结果如下：实施例10的可吸收铁基支架在37℃的PBS中浸泡1个月后，铁元素浓度为500mg/L。浸泡3个月后，铁元素在PBS中的浓度为1200mg/L。浸泡4个月后，铁元素在PBS中的浓度为400mg/L。结果表明，苄基壳聚糖的降解周期大于3个月，其降解产物与铁腐蚀产物生成水溶性的多糖铁复合物。
对比例1
制作5个相同的可吸收渗氮铁基支架，并将5个可吸收渗氮铁基支架一起浸泡于体积为支架体积的5倍体积的磷酸盐缓冲液(PBS)中。然后将浸泡有可吸收渗氮铁基支架的PBS置于37℃恒温水浴环境中，以60转/分钟的速率振荡。然后分别在振荡1个月、3个月、4个月时，通过AAS检测PBS中的铁元素的浓度。检测结果如下：对比例1的可吸收渗氮铁基支架在37℃的PBS中浸泡1个月后，铁元素浓度为0mg/L。浸泡3个月后，铁元素在PBS中的浓度为0mg/L。浸泡4个月后，铁元素在PBS中的浓度为0mg/L。
将对比例1中的可吸收铁基支架植入兔子髂动脉，12个月后将兔子处死，取出残留的可吸收铁基支架。通过测试得到：铁腐蚀20％，铁回收率(包括未腐蚀的铁，铁腐蚀产物和支架杆周围组织中的铁腐蚀产物)为95％，说明有5％的铁被代谢和吸收。
实施例1～10与对比例1相比，实施例1～10的可吸收铁基支架由于设有改性高聚多糖，在生理环境下生成了溶解度大于1g的水溶性的多糖铁复合物，对比例1生成了难溶的固体腐蚀产物。因此，实施例1～10的可吸收铁基植入式器械减少了难溶性固体腐蚀产物的生成，使得铁基基体的腐蚀产物易于代谢和吸收。
实施例1与对比例1相比，实施例1的可吸收铁基支架由于设有改性高聚多糖，两者植入兔子髂动脉6个月的数据显示，实施例1腐蚀速度快于对比例1，同时铁代谢和吸收百分比大于对比例1。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种可吸收铁基植入式器械，包括铁基基体，其特征在于，还包括附着于所述铁基基体上的改性高聚多糖，所述改性高聚多糖是经过疏水改性的高聚多糖，所述高聚多糖的分子量为20万~100万，且所述改性高聚多糖在体内的降解产物与所述铁基基体反应生成多糖铁复合物，所述多糖铁复合物在生理溶液中的溶解度不低于1g；
所述高聚多糖选自葡聚糖、壳聚糖、人参多糖、黄芪多糖、当归多糖、枸杞多糖、辣椒多糖、糊精、纤维素、甲壳素、菊糖、琼脂、***胶、透明质酸、结冷胶、可德胶、黄原胶、果胶、魔芋葡甘露聚糖、海藻地衣多糖、海藻酸盐、螺旋藻多糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素及硫酸乙酰肝素的至少一种；
所述改性高聚多糖位于所述铁基基体的表面，或所述改性高聚多糖填充于所述铁基基体的内部；
当所述改性高聚多糖位于所述铁基基体的表面时，所述改性高聚多糖涂层的厚度为50或60微米。
2.根据权利要求1所述的可吸收铁基植入式器械，其特征在于，所述改性高聚多糖由高聚多糖接枝疏水基团形成。
3.根据权利要求2所述的可吸收铁基植入式器械，其特征在于，所述疏水基团为含有C8～C24的烃基；或者，
所述疏水基团为含芳基、羟基、羧基、酯基、异氰酸基、醚基、胺基及酰基中的至少一种基团的烃基或含有双键的烃基；或者，
所述疏水基团选自聚氧丙烯基、长链全氟烷基及聚硅氧烷基中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的可吸收铁基植入式器械，其特征在于，所述疏水基团与所述高聚多糖的羟基、羧基或氨基发生反应而接枝于所述高聚多糖上。
5.根据权利要求1所述的可吸收铁基植入式器械，其特征在于，所述改性高聚多糖在37℃水中的溶解度小于等于0.01g，且所述改性高聚多糖在有机溶剂中的溶解度大于等于0.1g。
6.根据权利要求1所述的可吸收铁基植入式器械，其特征在于，所述改性高聚多糖在体内降解周期大于3个月。
7.根据权利要求1所述的可吸收铁基植入式器械，其特征在于，所述可吸收铁基植入式器械还包括设置于所述铁基基体上的可降解聚合物层，所述可降解聚合物层的材料选自可降解聚酯及可降解聚酸酐中的至少一种，其中，所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丙烯酸酯、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)及聚己二酸乙二醇酯中的任意一种；或者，所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物中的至少两种的物理共混物；或者，所述可降解聚酯选自形成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羟基丁酸酯)、聚已内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羟基丁酸酯戊酸酯共聚物的单体中的至少两种共聚而成的共聚物中的任一种；所述可降解聚酸酐选自聚1,3-双（对羧基苯氧基）丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸及聚富马酸-癸二酸中的至少一种；或者，所述可降解聚酸酐选自形成聚1,3-双（对羧基苯氧基）丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚体-癸二酸及聚富马酸-癸二酸的单体中的至少两种共聚而成的共聚物中的任一种；
或者，所述可降解聚合物层的材料为形成所述可降解聚酯与可降解聚酸酐的单体中的至少两种共聚而成的共聚物。
8.根据权利要求7所述的可吸收铁基植入式器械，其特征在于，所述可降解聚合层还包括活性药物，所述活性药物选自抑制血管增生的药物、抗血小板类药物、抗血栓类药物、抗炎症反应药物及抗致敏药物中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的可吸收铁基植入式器械，其特征在于，所述抑制血管增生的药物选自紫杉醇、雷帕霉素及雷帕霉素衍生物中的至少一种；所述抗血小板类药物为西洛他唑；所述抗血栓类药物为肝素；所述抗炎症反应的药物为***；所述抗致敏药物选自葡萄糖酸钙、扑尔敏及可的松中的至少一种。
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