ES2276065T3 - Compuestos y metodos para revestir superficies de una manera hemocompatible. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de la fórmula general Ia y Ib en donde n es un entero entre 4 y 1050, Y y Z, independientemente entre sí, representan los grupos -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5H11, -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO-, -C2H4COO-, -C3H6COO-, -C4H8COO- y sales de dichos compuestos.
Description
Compuestos y métodos para revestir superficies
de una manera hemocompatible.
La invención se refiere al uso de oligo- y/o
polisacáridos que contienen la unidad de azúcar
N-acilglucosamina y/o
N-acilgalactosamina para la preparación de
superficies hemocompatibles, métodos para el revestimiento
hemocompatible de superficies con dichos oligosacáridos- y/o
polisacáridos así como el uso de las superficies
hemocompatiblemente revestidas.
En el cuerpo humano, la sangre entra en contacto
con otras superficies que la superficie interna de los vasos
sanguíneos naturales solamente en caso de una lesión. Por
consecuencia, el sistema de coagulación de sangre se activa siempre
que la sangre entra en contacto con las superficies ajenas para
reducir el sangrado y para prevenir una pérdida de sangre
amenazadora de vida. Como un implante representa también una
superficie ajena, todos los pacientes que reciben un implante que
es permanentemente en contacto con la sangre, se tratan, durante el
contacto con la sangre con fármacos, con los así llamados
anticoagulantes que suprimen la coagulación sanguínea. Esto también
vale para pacientes en que se aplica una circulación extracorpórea
tales como pacientes de hemodiálisis. Sin embargo, dicha medicación
suprimiendo la coagulación lleva consigo en cierto grado efectos
secundarios considerables que van de pérdida de cabello, nausea y
vómito a través de trombocitopenia, necrosis de piel hemorrágica y
diátesis hemorrágica aumentada hasta efectos secundarios fatales
tales como hemorragias cerebrales.
Por consecuencia, hay una necesidad de
materiales hemocompatibles, no trombogénicos como por ejemplo
prótesis, repuestos de órganos, membranas, cánulas, tubos,
recipientes de sangre, stents, etc., que no activan el sistema de
coagulación en caso de contacto con la sangre y no llevan a la
coagulación de la sangre.
EP-B-0 333 730
describe un método para la producción de sustratos hemocompatibles
por incorporación, adhesión y/o modificación y anclaje del
polisacárido de superficie de célula endotelial no trombogénica
(HS-I). La inmovilización de dicho sulfato de
proteoheparan de superficie de célula endotelial específica HS I
sobre superficies artificiales o biológicas origina que las
superficies así revestidas lleguen a ser compatibles con la sangre
y adecuadas para el contacto permantente con la sangre. Sin embargo,
una desventaja es que dicho método para la generación de HS I
requiere el cultivo de células endoteliales, de tal forma que la
utilización económica de dicho método es muy limitada debido a que
el cultivo de las células endoteliales necesita mucho tiempo y
relativamente grandes cantidades de células endoteliales cultivadas
son solamente disponibles por gastos considerablemente altos.
La solicitud internacional PCT/EP98/07668
(número de publicación WO 99/27976 A) divulga una sustancia
hemocompatible así como un método para su producción en donde se
describen las heparinas N-desulfatadas y los
polímeros no-trombogénicos que contienen un
polímero básico a que se liga covalentemente dicha heparina. El
cloruro de polivinil y la silicona se prefieren para el uso como
polímero básico.
WO 99/26983 A divulga otra sustancia para la
reducción de la trombosis arterial. Se describen compuestos
parecidos a la heparina que comprenden heparinas o
glicosaminoglicanos parecidos a la heparina por sí o como
proteoglicanos o ligados a una molécula globular del núcleo. Las
características antitrombosis se deben a la gran densidad de
acomplamiento de la heparina cargada negativamente o de los
glicosaminoglicanos parecidos a la heparina que se ligan
directamente o por medio de un spacer o de un enlazador a las
molecúlas globulares del núcleo.
El objeto de la presente invención es
proporcionar sustancias para el revestimiento hemocompatible de
superficies así como métodos para revestir de manera hemocompatible
las superficies y su uso sobre superficies para la prevención o la
reducción de reacciones indeseables. El objeto de la presente
invención es particularmente proporcionar productos médicos que
permiten un crecimiento controlado y continuo del producto médico -
por un lado, al suprimir las reacciones celulares durante los
primeros días y semanas después del implante por medio de los
agentes activos y las combinaciones de agente activo seleccionados y
por el otro lado, al proporcionar una superficie biocompatible
respectivamente. inerte respectivamente atrombógena, que garantiza
que al reducir la influencia del agente activo ninguna reacción
ocurrirá más sobre la superficie ajena presente, que podrá también
conducir a complicaciones a largo plazo.
Este objeto se resuelve por la enseñanza técnica
de las reivindicaciones independientes de la presente invención.
Las modalidades ventajosas adicionales resultan de las
reivindicaciones dependientes, la descripción, las figuras y los
ejemplos.
\newpage
La presente invención divulga polisacáridos de
la fórmula general Ia
Fórmula
Ia
así como polisacáridos
estructuralmente muy semejantes de la fórmula general
Ib
Fórmula
Ib
Los polisacáridos según la fórmula Ia tienen
pesos moleculares de 2kD a 400kD, preferentemente de 5kD a 150kD,
más preferentemente de 10kD a 100kD, y particularmente
preferentemente de 30kD a 80kD. Los polisacáridos según la fórmula
Ib tienen pesos moleculares de 2kD a 15kD, preferentemente de 4kD a
13kD, más preferentemente de 6kD a 12kD, y particularmente
preferentemente de 8kD a 11kD. La variable n es un entero que varía
de 4 a 1050, preferentemente, n es un entero de 9 a 400, más
preferentemente de 14 a 260 y particularmente preferentemente un
entero entre 19 y 210.
Las fórmulas generales Ia y Ib representan un
disacárido, que se considera como una unidad básica del polisacárido
de acuerdo con la invención y forma el polisacárido al estirar n
veces dicha unidad básica. Dicha unidad básica que comprende dos
moléculas de azúcar no pretende sugerir que las fórmulas generales
Ia y Ib solamente se relacionan a polisacáridos que tienen un
número par de moléculas de azúcar. La fórmula general Ia y la
fórmula Ib comprenden por supuesto también polisacáridos que tienen
un número impar de unidades de azúcar. Los grupos hidroxi se
presentan como grupos terminales de los oligosacáridos y los
polisacáridos, respectivamente.
Los grupos Y y Z, independientemente entre sí,
representan los grupos químicos carboxialquilo o acilo
siguientes:
-CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5},
-COC_{3}H_{7}, -COC_{4}H_{9}, -COC_{5}H_{11},
-COCH(CH_{3})_{2},
-COCH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-COCH(CH_{3})C_{2}H_{5},
-COC(CH_{3})_{3}, -CH_{2}COO^{-},
-C_{2}H_{4}COO^{-}, -C_{3}H_{6}COO^{-},
-C_{4}H_{8}COO^{-}.
Se prefieren los residuos acilo -COCH_{3},
-COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7} y los residuos carboxialquilo
-CH_{2}COO^{-}, -C_{2}H_{4}
COO^{-}, -C_{3}H_{6}COO^{-}. Se prefieren particularmente los grupos acetilo y propanoilo así como los residuos carboximetilo y carboxietilo. Además se prefieren el grupo acetilo y el residuo carboximetilo. Además se prefiere que el residuo Y represente un grupo acilo, y el residuo Z represente un grupo de carboxialquilo. Se prefiere más que Y sea un residuo -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5} o -COC_{3}H_{7} y en particular -COCH_{3,} Además se prefiere más que Z sea un residuo carboxietilo o carboximetilo, en donde el residuo carboximetilo se prefiere particularmente.
COO^{-}, -C_{3}H_{6}COO^{-}. Se prefieren particularmente los grupos acetilo y propanoilo así como los residuos carboximetilo y carboxietilo. Además se prefieren el grupo acetilo y el residuo carboximetilo. Además se prefiere que el residuo Y represente un grupo acilo, y el residuo Z represente un grupo de carboxialquilo. Se prefiere más que Y sea un residuo -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5} o -COC_{3}H_{7} y en particular -COCH_{3,} Además se prefiere más que Z sea un residuo carboxietilo o carboximetilo, en donde el residuo carboximetilo se prefiere particularmente.
La unidad básica de disacárido mostrada por la
fórmula Ia comprende respectivamente un sustituyente Y y otro
residuo Z. Esto sirve para explicitar que el polisacárido de la
invención comprende dos grupos diferentes, es decir Y y Z. Se nota
que la fórmula general Ia no deberá comprender solamente
polisacáridos que contienen los grupos Y y Z en una secuencia
estrictamente alterna, lo cual podría resultar de la secuencia de
las unidades básicas del disacárido, sino también polisacáridos que
llevan los residuos Y y Z en una secuencia completamente
estadística en los grupos amino. Además, la fórmula general deberá
también comprender tales polisacáridos que contienen los residuos Y
y Z en diferentes números. Las proporciones entre el número de
residuos Y y el número de los residuos X pueden ser entre 70%:30%,
preferentemente entre 60%:40%, y particularmente preferentemente
entre 45%:55%. Se prefieren particularmente tales polisacáridos de
la fórmula general Ia que llevan sustancialmente sobre la mitad de
los grupos amino el residuo Y y sobre la otra mitad de los grupos
amino el residuo Z en una repartición meramente estadistíca. El
término "sustancialmente la mitad" significa exactamente 50% en
el caso ideal pero también deberá comprender el rango de 45% a 55%
y particularmente de 48% a 52%.
Se prefieren los compuestos de la fórmula
general Ia, en donde los residuos Y y Z tienen los significados
siguientes:
Y | = | -CHO | y | Z | = | -C_{2}H_{4}COO^{-} |
Y | = | -CHO | y | Z | = | -CH_{2}COO^{-} |
Y | = | -COCH_{3} | y | Z | = | -C_{2}H_{4}COO^{-} |
Y | = | -COCH_{3} | y | Z | = | -CH_{2}COO^{-} |
Y | = | -COC_{2}H_{5} | y | Z | = | -C_{2}H_{4}COO^{-} |
Y | = | -COC_{2}H_{5} | y | Z | = | -CH_{2}COO^{-} |
Se prefieren particularmente los compuestos de
la fórmula general Ia, en donde los residuos Y y Z tienen los
significados siguientes:
Y | = | -CHO | y | Z | = | -C_{2}H_{4}COO^{-} |
Y | = | -COCH_{3} | y | Z | = | -CH_{2}COO^{-} |
Se prefieren los compuestos de la fórmula
general Ib, en donde Y es uno de los siguientes grupos: -CHO,
-COCH_{3}, -COC_{2}H_{5} o -COC_{3}H_{7,} Además se
prefieren los grupos -CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H y se prefiere
particularmente el grupo -COCH_{3,}
Los compuestos de la fórmula general Ib
contienen solamente una cantidad menor de grupos amino libres. Como
ya no es posible detectar grupos de amino libres por medio de la
prueba ninhidrina, se puede concluir debido a la sensibilidad de
esta prueba que menos de 2%, preferentemente menos de 1% y
particularmente preferido menos de 0,5% de todos los grupos
-NH-Y se presentan como grupos amino libres, o sea
que en dicho porcentaje bajo de los grupos -NH-Y, Y
representa hidrógeno.
Como los polisacáridos de las fórmulas generales
Ia y Ib contienen grupos carboxilato y grupos amino, las fórmulas
generales Ia y Ib también comprenden sales de metal de tierra
alcalina o de álcali de los polisacáridos respectivos. De esta
manera, las sales de metal álcali tales como la sal sódica, la sal
potásica, la sal de litio o sales de metal de tierra alcalina tales
como la sal de magnesio o la sal cálcica pueden nombrarse. Además,
por el amonio, las aminas primarias, secundarias, terciarias y
cuaternarias, la piridina y derivados de piridina, pueden formarse
sales de amonio, preferentemente sales de amonio de alquilo y sales
de piridinio. Las bases que forman sales con los polisacáridos
incluyen bases orgánicas e inorgánicas tales como NaOH, KOH, LiOH,
CaCO_{3}, Fe(OH)_{3}, NH_{4}OH, hidróxidos de
amonio tetraalquilo y semejantes compuestos.
Los sulfatos de heparan son ubicuos sobre las
superficies celulares de mamíferos. Según el tipo de célula se
diferencian con respecto al peso molecular, al grado de acetilación
y al grado de sulfación. El sulfato de heparan del hígado, por
ejemplo, tiene un grado de acetilación de aproximadamente 50%
mientras que el sulfato de heparan del glicocalix de células
endoteliales puede mostrar un grado de acetilación de hasta 90% y
más. La heparina muestra solamente un grado de acetilación muy bajo
de hasta 5%. El grado de sulfatación del sulfato de heparan del
hígado y de la heparina es \sim2 por unidad de disacárido, del
sulfato de heparan de células endoteliales casí 0 y de los sulfatos
de heparan de otros tipos de célula entre 0 y 2 por unidad de
disacárido.
La ilustración siguiente muestra una unidad de
tetrasacárido de un sulfato de heparan o de heparina con una
repartición estadística de los grupos sulfato y un grado de
sulfatación de 2 por unidad de disacárido típico para la
heparina:
Todos los sulfatos de heparan tienen el método
de biosíntesis en común con la heparine. Así, se forma primeramente
la proteína núcleo con la región ligadora que contiene xilosa.
Consiste en la xilosa y de dos residuos de galactosa ligados a
dicha proteína. En el último de los dos residuos de galactosa, se
ligan alternadamente un ácido glucurónico y un galactosamina
respectivamente hasta que se logra la longitud de cadena respectiva.
Finalmente, una modificación enzimática de múltiples etapas del
polisacárido precursor común de todos los sulfatos de heparan y de
la heparina se efectúa por sulfotransferasas y epimerasas, lo cual
por sus reacciones diferentes generan el espectro amplio de varios
sulfatos de heparan hasta la heparina.
La heparina se construye alternadamente de
D-glucosamina y de ácido
D-glucurónico respectivamente de ácido
L-idurónico, en donde la
D-glucosamina y el ácido
D-glucurónico se enlazan de una manera
\beta-1,4-glicosídica
(respectivamente el ácido L-idurónico de una manera
\alpha-1,4-glicosídica) al
disacárido formando las subunidades de la heparina. Dichas
subunidades, a su vez, se enlazan entre sí de una manera
\beta-1,4-glicosídica y llevan a
la heparina. La posición de los grupos sulfonilo puede variar. Una
unidad de tetrasacárido contiene un medio de 4 a 5 residuos de
ácido sulfúrico. El sulfato de heparan, también denominado sulfato
de heparina, contiene, excepto el sulfato de heparan del hígado,
menos grupos sulfonilo ligados por O y N que la heparina, pero más
grupos N-acetilo.
Como explicita la fig. 3, los compuestos de la
fórmula general Ia (ver fig. 3c como ejemplo) y los compuestos de
la fórmula general Ib (ver fig. 3b como ejemplo) son
estructuralmente muy semejantes al sulfato de heparan natural de
células endoteliales, pero previenen las desventajas descritas al
principio ocuriendo en el uso de sulfatos de heparan de células
endoteliales.
La actividad antitrombótica se deberá a una
unidad de pentasacárido particular, que puede encontrarse en
aproximadamente un tercio de las moléculas en preparativos de
heparina comerciales. Las preparaciones de heparina de diferentes
actividades antitrombóticas pueden producirse por técnicas de
separación especiales. En preparaciones altamente activas obtenidas
por ejemplo por cromatografía de afinidad
antitrombina-III (heparina de "alta afinidad")
esta secuencia activa se encuentra en cada molécula de heparina,
mientras en las preparaciones de "no afinidad" no pueden
detectarse las secuencias de pentasacárido características y por
consecuencia ninguna inhibición activa de la coagulación. La
interacción con dicho pentasacárido potencia considerablemente la
actividad de la antitrombina III, un inhibidor de la trombina, un
factor clave de la coagulación (la afinidad de unión aumenta hasta
el factor 2x10^{3}) [Stiekema, J.C.J.; Clin Nephrology 26,
Suppl. No. 1, S3-S8, (1986)].
Los grupos amino de la heparina principalmente
se N-sulfatan o N-acetilan. Las
posiciones de sulfatación O las más importantes son la C2 en el
ácido idurónico así como la C6 y la C3 en la glucosamina. La
actividad del pentasacárido sobre la coagulación plasmática se debe
principalmente al grupo sulfato en el C6, en menor proporción
también a los otros grupos funcionales.
Las superficies de los implantes médicos
revestidas con heparina o sulfatos de heparan son y siguen siendo
hemocompatibles por el revestimiento de una manera limitada. La
heparina o el sulfato de heparan que se aplica sobre la superficie
artificial pierde parcialmente en una medida drástica su actividad
antitrombótica que se relaciona a una interacción restringida
debido al obstáculo estérico de dichas unidades de pentasacárido
con la antitrombina III.
En todos los casos se observa por la
inmovilización de dichas sustancias polianiónicas una fuerte
absorción de proteína de plasma sobre la superficie con heparina
que elimina por un lado el efecto suprimiendo la coagulación de la
heparina respectivamente de los sulfatos de heparan y activa por
otro lado los procesos de coagulación específicas mediante
proteínas de plasma adheridas cuya estructura terciaria es así
modificada (por ejemplo, albumina, fibrinogen, trombina) y
trombocitos adheriendo sobre dichas proteínas.
Así hay, por un lado, una correlación entre la
interacción de las unidades de pentasacárido con la antitrombina
III limitada por la inmovilización, y por otro lado las proteínas de
plasma se depositan sobre la capa de heparina respectivamente
sulfato de heparan sobre el implante médico, lo cual lleva a la
eliminación de las caracteristícas antitrombóticas del
revestimiento y que puede aún convertirse en el contrario, porque la
absorción de las proteínas de plasma ocurriendo durante pocos
segundos conduce a la pérdida de la superficie anticoaguladora y
las proteínas de plasma adherentes modifican su estructura terciaria
mediante lo cual una superficie trombogénea se forma. De manera
sorprendente se comprobó que, a pesar de las diferencias
estructurales con la heparina respectivamente con el sulfato de
heparina, los compuestos de las fórmulas generales Ia y Ib, siguen
presentando las caracteristícas hemocompatibles de la heparina y
además, no se observaron deposiciones importantes de las proteínas
de plasma, una etapa inicial en la activación de la cascada de
coagulación, durante la inmovilización de los compuestos de las
fórmulas generales Ia y Ib. Las caracteristícas hemocompatibles de
los compuestos de acuerdo con la invención siguen mostrándose
también después de su inmovilización sobre las superficies
artificiales.
Además se supone que los grupos de sulfato de la
heparina respectivamente de los sulfatos de heparan se necesiten
para la interacción con la antitrombina III, confiriendo así el
efecto de anticoagulación a la heparina respectivamente al sulfato
de heparan. Los compuestos de acuerdo con la invención según la
fórmula Ib así como los compuestos según la fórmula Ia por sí no
suprimen activamente la coagulación, es decir no son
anticoagulantes, como se eliminan casí todos los grupos sulfato de
los compuestos de la fórmula general Ib hasta una baja cantidad de
debajo de 0,2 grupos sulfato por unidad de disacárido por una
desulfatación completa.
Los compuestos de acuerdo con la invención según
la fórmula general Ib pueden producirse de heparina o de sulfatos
de heparan al desulfatar primeramente sustancialmente completamente
el polisacárido y después sustancialmente
N-acilarlo completamente. El término
"sustancialmente desulfatado completamente" se refiere a un
grado de desulfatación de más de 90%, se prefiere más de 95% y
particularmente se prefiere más de 98%. El grado de desulfatación
puede determinarse según la llamada prueba de ninhidrina que detecta
los grupos amino libres. La desulfatación se efectúa a tal grado
que no se obtiene más reacción de color con DMMB (dimetilmetileno
azul). Dicha prueba de color es adecuada para detectar los
polisacáridos sulfatados; sin embargo, su límite de detección se
desconoce en la literatura técnica. La desulfatación puede, por
ejemplo, llevarse a cabo al calentar la sal de piridinio en una
composición de solvente. En particular, una composición de DMSO,
1,4-dioxano y metanol dió buenos
resultados.
resultados.
Los sulfatos de heparan así como la heparina se
desulfataron por medio de la hidrólisis total y se reacilaron a
continuación. Después se determinó por medio de
^{13}C-NMR el número de grupos sulfato por unidad
de disacárido (S/D). La tabla 1 siguiente representa dichos
resultados al ejemplo de la heparina y de la heparina desulfatada,
reacilitada (Ac-heparina).
Se obtuvo de manera reproducible un contenido de
sulfato de aproximadamente 0,03 de grupos sulfato/unidad de
disacárido (S/D) en la Ac-heparina en comparación
con aproximadamente 2,5 grupos sulfato/unidad de disacárido en la
heparina.
Como descrito antes, la diferencia en cuanto a
los contenidos de sulfato de heparina respectivamente de sulfatos
de heparan y estos de los compuestos de las fórmulas generales Ia y
Ib tiene una influencia considerable sobre la actividad frente a la
antitrombina III y los efectos coaguladores de estos compuestos.
Los compuestos de las fórmulas generales Ia y Ib
tienen un contenido de grupos sulfato por unidad de disacárido de
menos de 0,2, se prefiere menos de 0,07, se prefiere más de 0,05 y
se prefiere particularmente menos de 0,03 grupos sulfato por unidad
de disacárido.
Por la eliminación de los grupos sulfato de la
heparina, que serán responsables de los mecanismos activos
suprimiendo la coagulación, se obtiene un oligo- respectivamente un
polisacárido hemocompatible, inerte a la cogulación y adecuado para
una refinación de superficie que por un lado no desempeña un papel
activo en el proceso de coagulación y que por otro lado el sistema
de coagulación no considera como superficie ajena. Dicho
revestimiento imita maravillosamente el estándar máximo dado por la
naturaleza de la hemocompatibilidad y la pasívidad frente a los
componentes activos de la coagulación de la sangre.
Los ejemplos 5 y 6 explicitan que las
superficies revestidas por los compuestos de acuerdo con la
invención según las fórmulas generales Ia y/o Ib, particularmente
de manera covalente dan como resultado un revestimiento pasívo,
atrombogéneo, hemocompatible, antiproliferativo y/o
antiinflamatorio. El ejemplo de la Ac-heparina
explicita esto.
El término "sustancialmente
N-acilada completamente" se refiere a un grado de
N-acilación de más de 94%, preferentemente más de
97% y particularmente preferentemente más de 98%. La acilación se
efectúa completamente de tal manera que la detección de ninhidrina
de grupos amino libres deja de mostrar cualquier reacción de color.
Como los agentes de acilación se utilizan preferentemente los
cloruros, bromuras o anhídridos de ácido carboxílico. Por ejemplo
el anhídrido de ácido acético, el anhídrido de ácido propiónico, el
anhídrido de ácido butírico, el cloruro de ácido acético, el
cloruro de ácido propiónico o el cloruro de ácido butírico son
adecuados para preparar los compuestos de acuerdo con la invención.
Los anhídridos de ácido carboxílico son particularmente adecuados
como agentes de acilación.
Como el solvente, particularmente para los
anhídridos de ácido carboxílico, se utiliza agua desionizado,
preferentemente junto con un cosolvente que se agrega en una
cantidad de 10 hasta 30 por ciento de volumen. Como los cosolventes
son adecuados el metanol, el etanol, DMSO, DMF, la acetona, el
dioxano, THF, el éster de etilo de ácido acético y otros solventes
polares. En cuanto al uso de los halogenuros de ácido carboxílico se
utilizan preferentemente los solventes polares libres de agua tales
como DMSO o DMF.
El agua desionizado se utiliza como solvente,
preferentemente junto con un cosolvente que se agrega en una
cantidad de 10 a 30 por ciento de volumen. Como los cosolventes, el
metanol, el etanol, DMSO, DMF, la acetona, el dioxano, THF, el
éster de etilo de ácido acético y otros solventes polares son
adecuados.
Los compuestos de acuerdo con la invención según
la fórmula general Ia tienen un grupo carboxilato sobre la mitad de
las moléculas de azúcar y un grupo N-acilo sobre la
otra mitad.
Tales compuestos también pueden producirse de
los polisacáridos, del ácido hialurónico, del sulfato de dermatan,
del sulfato de condroitina.
Las diferencias con la heparina y el sulfato de
heparan resultan del enlace de los monosacáridos que aquí no se
presenta en un enlace 1,4-glicosídico, sino
1,3-glicosídico. Sin embargo, los disacáridos se
enlazan entre sí de manera 1,4-glicosídica. En los
sulfatos de dermatan que son también activos antitrombóticamente en
la coagulación sanguínea [Biochem. J 289, 313-330
(1993)] y en los sulfatos de condroitina la
N-acetilglucosamina se sustituye por la
N-acetilgalactosamina que se diferencian por la
posición tridimensional del grupo hidróxilo en el átomo C 4,
Debido a sus estructuras similares, los
polisacáridos se clasifican de la manera siguiente según las
presentes diferencias:
Tipo
1)
El sulfato de condroitina y el sulfato de
dermatan cuentan entre este grupo. La ligadura
\beta-1,3-glicosídica del ácido
urónico a la galactosamina es típica para dicho grupo. La
galactosamina por su parte se liga
\beta-1,4-glicosídicamente al
siguiente ácido urónico. El sulfato de dermatan se distingue del
sulfato de condroitina por una cantidad alta de otro ácido urónico,
el ácido L-idurónico, que hay también en la heparina
y en el sulfato de heparan.
El grado de sulfatación del sulfato de
condroitina se eleva a de 0,1 a 1,3 grupo sulfato por disacárido.
Con 1,0 a 3,0 grupos sulfato por disacárido tiene el sulfato de
dermatan un grado de sulfatación medio más alto como el sulfato de
condroitina y alcanza por consecuencia valores parecidos a la
heparina. Los grupos amino se N-acetilizan.
La desulfatación y la
N-reacilación, como en el caso de la heparina y del
sulfato de heparan, lleva a compuestos que son también adecuados
para el uso como revestimiento atrombogéneo.
Tipo
2)
La heparina, el sulfato de heparan y hialuronan
cuentan en dicho grupo. La heparina y el sulfato de heparan se
enlazan exclusivamente por
\beta-1,4-enlaces mientras que en
el hialuranon, que también pertenece a dicho tipo, los
monosacáridos ácido D-glucurónico y
D-glucosamina son monosacáridos con
\beta-1,3-enlaces. Solamente
dicho polisacárido no tiene ningún grupo sulfato y se
N-acetiliza. En comparación a la heparina y al
sulfato de heparan el peso molecular alcanza valores máximos de
hasta 8000 kD. La reducción de la longitud de la cadena y la
obtención de los grupos acetilo respectivamente la
N-reacilación conducen a una estructura que se
distingue solamente por la enlace
\beta-1,3-glicosídico de los
monosacáridos de la fórmula Ib.
Otros compuestos pueden producirse también de
quitina o de quitosano.
La quitina es un polisacárido que contiene
nitrógeno, cuyas unidades monómeras consisten en
N-acetil-D-glucosamina
que se enlazan de una manera
\beta-1,4-glicosídica. Así
resultan polímeros lineales que consisten en aproximadamente 2000
unidades de azúcar y que tienen un peso molecular de aproximadamente
400.000 g/mol. La quitina muestra una mala solubilidad y es casí
insoluble en agua, solventes orgánicos así como en ácidos diluidos o
bases diluidas. La adición de ácidos fuertes lleva a la hidrólisis,
en donde se producen la D-glucosamina y el ácido
acético. Sin embargo, el tratamiento con bases fuertes conduce al
quitosano y al acetato.
El quitosano puede producirse fácilmente por la
saponificación de la quitina. El quitosano consiste en glucosamina
enlazada
\beta-1,4-glicosídicamente
(2-amino-2-deoxi-D-glucosa).
El quitosano se distingue por sus caracteristícas de formar
películas y además se utiliza como un material básico para
intercambiadores de iones y como un agente para reducir el nivel de
colesterol en el suero sanguíneo y para la reducción de peso.
Las sustancias de acuerdo con la invención de la
fórmula general Ia pueden elaborarse de la quitina al deacetilar la
quitina parcialmente por medio de bases fuertes y al
monocarboxialquilar después los grupos amino libres (ver fig. 1).
El grado de deacetilación, o sea la cantidad de grupos amino
primarios desenmascarados, puede determinarse de manera
volumétrica. La detección cuantitativa de los grupos amino libres se
efectúa por medio de la reacción de ninhidrina. Según la ejecución
del experimento pueden obtenerse grados de deacetilación de 20 a
80%. Se prefieren grados de deacetilación de 40 a 60%, en donde
particularmente se prefieren grados de deacetilación de 45 a
55%.
Dicha síntesis permite obtener polisacáridos
cuyas unidades de azúcar contienen sea un grupo
N-acetilo sea un grupo
N-carboxialquilo en una repartición meramente
estadistíca.
El quitosano, que es fácilmente accesible por la
hidrólisis básica de los grupos N-acetilo de la
quitina (ver fig. 1), sirve igualmente de materia de base para la
síntesis de los polisacáridos según la fórmula Ia.
El quitosano tiene solamente muy pocos grupos
N-acetilo. Por consecuencia, los compuestos de
acuerdo con la invención, por un lado, pueden obtenerse al
carboxialquilar sustancialmente la mitad de los grupos amino libres
en una primera etapa y al alcilar después los grupos amino libres
restantes, o al llevar a cabo primeramente la acilación y al
reaccionar después los grupos amino libres restantes con un agente
de carboxialquilación adecuado. Se prefiere que sustancialmente la
mitad de los grupos amino se acile y que la mitad restante se
carboxialquile.
El quitosano parcialmente
N-acilado se refiere a un grado de
N-acilación de 30-70%,
preferentemente de 40-60% y particularmente
preferentemente de 45-55%. Se prefieren
particularmente los derivados de quitosano que llevan
sustancialmente el residuo Y sobre la mitad de los grupos amino y
sobre la otra mitad de los grupos amino el residuo Z en una
repartición meramente estadistíca. El término "sustancialmente la
mitad" significa en el caso ideal exactamente 50% pero deberá
incluir el rango de 45% a 55%. Los grados de carboxialquilación y
acilación pueden determinarse por ejemplo por medio de
^{13}C-NMR (tolerancia de errores \pm 3%).
Debido al hecho de que en una primera etapa de
reacción un cierto número de los grupos amino libres se acilan o se
carboxialquilan, se da como resultado inevitablemente una
repartición completamente estadistíca de los residuos acilo
respectivamente de los residuos carboxialquilo en el polisacárido de
la fórmula general Ia. Por consecuencia, la fórmula Ia hay que
representar solamente una unidad de disacárido de los polisacáridos
de acuerdo con la invención, pero no hay que determinar una
secuencia alternada de los grupos acilo y los grupos
carboxialquilo.
La ilustración siguiente muestra una unidad de
tetrasacárido típica de un quitosano
N-carboximetilado, N-acetilado:
\newpage
La presente invención describe el uso de los
compuestos de las fórmulas generales Ia y/o Ib así como sales de
dichos compuestos para el revestimiento, en particular un
revestimiento hemocompatible de superficies naturales y/o
artificiales. "Hemocompatible" se refiere a la caracteristíca
de los compuestos de acuerdo con la invención que no interactúan
con las sustancias del sistema de coagulación de sangre o con las
plaquetas de sangre y así no activan la cascada de coagulación de
sangre.
La invención divulga además oligosacáridos y/o
polisacáridos para el revestimiento hemocompatible de superficies.
Se prefieren los polisacáridos dentro de los límites de peso
molecular anteriormente citados. Los oligosacáridos y/o
polisacáridos utilizadas se distinguen por el hecho que contienen
grandes cantidades de la unidad de azúcar
N-acilglucosamina o
N-acilgalactosamina. Esto significa que
40-60%, preferentemente 45-55% y
particularmente preferentemente 48-52% de las
unidades de azúcar son la N-acilglucosamina o la
N-acilgalactosamina y sustancialmente que todas las
unidades de azúcar restantes tienen un grupo carboxilo. Por
consecuencia, usualmente más de 95%, preferentemente más de 98% de
los oligosacáridos y/o polisacáridos consisten en solamente dos
unidades de azúcar, en donde una unidad de azúcar lleva un grupo
carboxilo y otra un grupo N-acilo.
Una unidad de azúcar de los oligosacáridos y/o
polisacáridos es N-acilglucosamina respectivamente
N-acilgalactosamina, preferentemente
N-acetilglucosamina respectivamente
N-acetilgalactosamina y otra son ácidos urónicos,
preferentemente ácido glucurónico y ácido idurónico.
Se prefieren los oligosacáridos y/o los
polisacáridos que consisten sustancialmente de la glucosamina de
azúcar respectivamente de galactosamina, en donde sustancialmente
la mitad de las unidades de azúcar llevan un grupo
N-acilo, preferentemente un grupo
N-acetilo, y la otra mitad de las unidades de
glucosamina llevan un grupo carboxilo unido directamente ligado por
medio del grupo amino o por medio de uno o más grupos metilenilo.
Estos residuos de ácido carboxílico ligados al grupo amino son
preferentemente grupos carboxietilo o carboximetilo. Además se
prefieren los oligosacáridos y/o los polisacáridos, en donde la
mitad, es decir 48-52%, preferentemente
49-51% y particularmente preferentemente
49,5-50,5%, consiste sustancialmente de
N-acil glucosamina respectivamente de
N-acil galactosamina, preferentemente de
N-acetil glucosamina o de N-acetil
galactosamina, y la otra mitad sustancialmente de un ácido urónico,
preferentemente de ácido glucurónico y de ácido idurónico. Se
prefieren particularmente los oligosacáridos y/o los polisacáridos
que muestran una secuencia sustancialmente alternada (es decir
aparte de la proporción de desviación estadística en el caso de la
conexión alternada) de las dos unidades de azúcar. La proporción de
los enlaces desviados deberá ser debajo de 1%, preferentemente
debajo de 0,1%.
De una manera sorprendente se ha mostrado que,
para los usos de acuerdo con la invención, son particularmente
adecuados en particular la heparina sustancialmente
N-acilada y sustancialmente desulfatada así como
quitosano N-acilado o parcialmente
N-carboxialquilizado así como sulfato de dermatan
sustancialmente N-acilado y desulfatado, sulfato de
condroitina y también ácido hialurónico cuya longitud de cadena es
reducida. En particular, la heparina N-acetilada
así como el quitosano N-acetilizado y parcialmente
N-carboximetilado son adecuados para el
revestimiento hemocompatible.
Los grados de acilación y de desulfatación
definidos por "sustancialmente" ya se han definidos más
anteriormente. El término "sustancialmente" se pretende
explicitar que hay que tener en consideración las desviaciones
estadísticas. Una secuencia sustancialmente alternada de las
unidades de azúcar significa que normalmente no se ligan entre sí
dos unidades de azúcar iguales, pero no se excluye completamente un
enlace erróneo así. Correspondientemtente "sustancialmente la
mitad" significa aproximadamente 50%, pero permite pequeñas
variaciones, ya que particularmente en los macromoléculas
biosintéticamente producidas nunca se logra el caso ideal y que hay
ciertas desviaciones tener siempre en consideración, como enzimas
no trabajan perfectamente y que en la catálisis normalmente se
incluye una cierta proporción de errores. En la heparina natural,
sin embargo, hay una secuencia estrictamente alternada de
N-acetil glucosamina y de unidades de ácido urónico
(en lugar de glucurónico).
Además, se divulga un método para el
revestimiento hemocompatible de superficies que se pretende para el
contacto directo con la sangre. En dicho método se proporciona una
superficie natural y/o artificial, y los oligosacáridos y/o
polisacáridos anteriormente descritos se inmovilizan sobre dicha
superficie.
La inmovilización de los oligosacáridos y/o de
los polisacáridos sobre estas superficies puede lograrse por medio
de interacciones hidrofóbicas, fuerzas van der Waals, interacciones
electroestáticas, enlaces de hidrógeno, interacciones
electrostáticas, puentes de hidrógeno, interacciones ionicas,
retículos transversales de los oligosacáridos y/o de los
polisacáridos y/o por enlace covalente a la superficie. Se prefiere
el enlace covalente de los oligosacáridos y/o de los polisacáridos
(enlace side-on), se prefiere más el enlace de punto
único covalente (enlace side-on) y particularmente
se prefiere el enlace de punto final covalente (enlace
end-on).
Cualquiera de las superficies naturales y/o
artificiales de los productos médicos pueden utilizarse aquí tales
como superficies de protesís, órganos, vasos, aortas, válvulas
cardíacas, tubos, repuestos de órgano, implantes, fibras, fibras
vacías, stents, cánulas, jeringas, membranas, conservas,
contenedores de sangre, placas de concentración, marcapasos, medio
absorbedor, medio de cromatografía, columnas de cromatografía,
dializadores, partes de conexión, sensores, válvulas, cámaras
centrífugas, intercambiadores de calor, endoscopías, filtros,
cámaras de bomba así como otras superficies que deberán tener
caracteristícas hemocompatibles. El término productos médicos se
entenderá ampliamente y se refiere particularmente a las superficies
de tales productos que entran en contacto con la sangre de manera
corta (por ejemplo endoscopías) o permanentemente (por ejemplo
stents).
En lo siguiente se describen los métodos de
revestimiento de acuerdo con la invención. Las superficies
biológicas y/o artificiales de productos médicos pueden
proporcionarse con un revestimiento hemocompatible por medio del
método siguiente:
- a)
- proporcionar una superficie de un producto médico y
- b)
- aplicar al menos un oligosacárido y/o un polisacárido según la fórmula Ia o Ib, y/o al menos un oligosacárido y/o un polisacárido, que contiene entre 40% y 60% la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes conteniendo sustancialmente un residuo carboxilo por unidad de azúcar.
"Aplicar" deberá referirse al revestimiento
que es al menos parcial de una superficie por los compuestos
correspondientes, en donde los compuestos se depositan y/o se
introducen y/o se inmovilizan o de cualquier forma se sujetan sobre
y/o en la superficie subyacente.
Se entiende por "sustancialmente las unidades
de construcción de las unidades de azúcar restantes" que 93% de
las unidades de construcción de azúcar restantes, preferentemente
96% y particularmente preferentemente 98% de las
60-40% restantes de las unidades de azúcar llevan un
residuo carboxilo.
Se prefiere proporcionar una superficie no
hemocompatible y/o no revestida. Las superficies "no
hemocompatibles" deberán referirse a tales superficies que
pueden activar el sistema coagulador de la sangre y que son entonces
más o menos trombogéneas.
Una modalidad alternativa comprende las etapas
siguientes:
- a)
- proporcionar la superficie de un producto médico y
- b')
- aplicar una capa bioestable sobre la superficie del producto médico
o
- a)
- proporcionar la superficie de un producto médico y
- b)
- aplicar al menos un oligosacárido y/o un polisacárido según la fórmula Ia o Ib, y/o al menos un oligosacárido y/o un polisacárido que contiene entre 40% y 60% la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente contienen un residuo carboxilo por unidad de azúcar.
- b')
- aplicar una capa bioestable sobre la superficie de un producto médico y
- d')
- aplicar otra capa hemocompatible de al menos un oligosacárido y/o un polisacárido de acuerdo con la invención según la fórmula Ia o Ib, y/o al menos un oligosacárido y/o un polisacárido que contiene entre 40% y 60% la unidad de azúcar N-acil glucosamina o N-acil galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente contienen un residuo carboxilo por unidad de azúcar.
La última modalidad citada garantiza que aún en
daño mecánico de la capa polimérica y entonces también de la capa
hemocompatible exterior, como puede ocurirse por ejemplo por
transporte inapropiado o condiciones complicadas durante la
implantación que el revestimiento de superficie no pierde su
característica de ser compatible con la sangre.
Se entiende por superficie "biológica y
artificial" la combinación de un producto médico artificial con
una parte artificial, por ejemplo un corazón porcino con una
válvula de corazón artificial.
Las diferentes capas se depositan
preferentemente por métodos de rociado o de inmersión, mientras que
al aplicar una capa también otro o más agentes activos pueden
aplicarse sobre la superficie del producto médico, que se
implementa/n entonces en la capa respectiva covalentemente y/o
adhesivamente ligado/s. Así, uno o más agentes activos puede/n
aplicarse al mismo tiempo que una capa hemocompatible sobre el
producto médico.
Los agentes activos así como las sustancias que
pueden utilizarse para una capa biodegradable o bioestable se citan
más abajo.
En una etapa adicional y no obligatoria c) puede
aplicarse sobre esta primera capa hemocompatible o bioestable una
capa de agente activo de uno o de más agentes activos. En una
modalidad preferida, el agente activo o los agentes activos se
liga/n covalentemente a la capa subyacente. También el agente activo
se deposita preferentemente por métodos de rociado o de
inmersión.
Después de la etapa b) o la etapa c) una etapa
adicional d) puede seguir, que comprende la deposición de al menos
una capa biodegradable y/o de al menos una capa bioestable sobre la
capa hemocompatible respectivamente sobre la capa de agente
activo.
De acuerdo con una modalidad alternativa después
de la etapa b') o la etapa c) una etapa d') puede seguir, que
comprende la deposición o la inmovilización de al menos un
oligosacárido y/o un polisacárido de acuerdo con la invención según
fórmula Ia o Ib y/o de al menos un oligosacárido y/o polisacárido,
que contiene entre 40% y 60% la unidad de azúcar
N-acil glucosamina o N-acil
galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente
contienen un residuo carboxilo por unidad de azúcar, como capa
hemocompatible. Preferentemente, la etapa d') sigue después de la
etapa b').
Después de la etapa d) respectivamente de d') se
efectúa la deposición de otra capa de agente activo de uno o más
agentes activos en o sobre la capa biodegradable subyacente y/o
bioestable o la capa hemocompatible.
Adicionalmente a las capas de agente activo
depositadas, las capas hemocompatibles y/o biodegradables,
bioestables pueden contener más agentes activos, que se aplicaron
junto con las sustancias bioestables y/o biodegradables o los
oligosacáridos y/o polisacáridos hemocompatibles sobre el producto
médico y que se contienen en las capas respectivas.
De acuerdo con una modalidad preferida, la capa
bioestable se liga covalentemente y/o adhesivamente a la superficie
del producto médico y se cubre completa o incompletamente con una
capa hemocompatible que (preferentemente covalentemente) se liga a
la capa bioestable.
Preferentemente, la capa hemocompatible
comprende heparina de origen nativo de derivados producidos
regioselectivamente de diferentes coeficientes de sulfatación y
coeficientes de acilación en el rango del peso molecular del
pentasacárido que es responsable de la actividad antitrombótica
hasta el peso molecular estándar de heparina comercial de 13 kD,
sulfato de heparan y sus derivados, oligosacáridos y polisacáridos
del glicocalix eritrocítrico y heparina
N-reacetilada, N-carboximetilada y/o
quitosano parcialmente N-acetilado así como
composiciones de estas sustancias.
El objeto de la invención son también productos
médicos que se revisten hemocompatiblemente de acuerdo con uno de
los métodos citados aquí.
Además, objetos de dicha invención son productos
médicos en donde la superficie de los productos médicos se cubre
directamente o por medio de al menos una capa bioestable
interyacente y/o biodegradable y/o capa de agente activo con una
capa hemocompatible, que consiste en al menos un oligosacárido y/o
un polisacárido que contiene entre 40% y 60% la unidad de azúcar
N-acil glucosamina o N-acil
galactosamina y las unidades de azúcar restantes sustancialmente
contienen un residuo carboxilo por unidad de azúcar.
De acuerdo con una modalidad preferida hay al
menos una capa bioestable, que se prefiere adicionalmente ligada
covalentemente a la superficie del producto médico debajo de la capa
hemocompatible de los oligosacáridos y/o polisacáridos
anteriormente citados.
Además se prefiere que hay sobre la capa
hemocompatible al menos una capa bioestable y/o al menos una capa
biodegradable, que cubre la capa hemocompatible completa o
incompletamente. Se prefiere particularmente una capa biodegradable
que cubre la capa hemocompatible.
Otra modalidad preferida adicional contiene
entre la capa inferior bioestable y la capa hemocompatible
subyacente una capa de agente activo de al menos un agente activo
antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico, que se liga
covalentemente y/o adhesivamente a la capa hemocompatible.
Alternativamente a la capa de agente activo o adicionalmente a la
capa de agente activo, la capa bioestable más baja y/o la capa
hemocompatible más alta puede contener otros agentes activos, que
se depositan preferentemente junto con la deposición de la capa
respectiva.
Básicamente, cada capa, es decir una capa
bioestable, una capa biodegradable y una capa hemocompatible pueden
contener uno o más agentes activos antiproliferativos,
antiinflamatorios y/o antitrombóticos y además capas de agente
activo de uno o más agentes activos se pueden localizar entre las
capas anteriormente mencionadas. Se prefieren sistemas de
revestimiento de dos capas, una capa bioestable y una capa
hemocompatible, en donde la capa hemocompatible es la capa exterior
y ambas capas pueden contener uno o más agentes activos. Además se
prefiere que sobre o debajo de la capa hemocompatible hay una capa
de agente activo de uno o más agentes activos. También se prefieren
sistemas de tres capas, que consisten en una capa bioestable,
biodegradable y hemocompatible. Se prefiere que la capa más baja
sea una capa bioestable. Adicionalmente son posibles una o dos
capas de agente activo. También es posible aplicar dos capas de
agente activo directamente uno arriba del otro. En otra modalidad
preferida se liga al menos un agente activo covalentemente a o en
una capa.
En los métodos de revestimiento y sobre los
productos médicos se utilizan preferentemente como agentes activos
tracrolimo, pimecrolimo, PI88, trimosina \alpha-1,
PETN (tetranitrato de pentaeritrol), baccatina y sus derivados,
docetaxel, colquicina, paclitaxel y sus derivados, trapidil,
\alpha- y \beta-estradiol, dermicidina, tialina
(2-metiltiazolidina-2,4-ácido
dicarboxílico), tialina-sodio (sal de sodio de
tialina), simvastatina, subóxido macrocíclico (MCS) y sus
derivados, sirolimo, tirfostinas, D24851, colquicina, ácido fumárico
y ésteres de ácido fumárico, proteína C activada (aPC), inhibidores
de interleucina-1\beta y hormona estimuladora de
melanocito (\alpha-MSH) así como composiciones de
estos agentes activos.
\newpage
Las superficies naturales y/o artificiales de
los productos médicos que se revisten de acuerdo con los métodos
descritos aquí con una capa hemocompatible del oligosacárido y/o del
polisacárido de acuerdo con la invención respectivamente de los
oligosacáridos y/o los polisacáridos que contienen entre 40% y 60%
la unidad de azúcar N-acil glucosamina o
N-acil galactosamina y en donde las unidades de
azúcar restantes sustancialmente contienen un residuo carboxilo por
unidad de azúcar, son particularmente adecuados como implantes y
respuestos de órgano, respectivamente, que entran directamente en
contacto con el circuito sanguíneo y la sangre. Los productos
médicos revestidos de acuerdo con la invención son particularmente,
pero no únicamente, adecuados para el contacto sanguíneo permanente
y directo, sino se distinguen de una manera sorprendente por la
característica de reducir o aún prevenir la adhesión de las
proteínas sobre superficies similarmente revestidas.
La adhesión de proteínas de plasma sobre las
superficies ajenas que entran en contacto con la sangre es una
etapa essencial y inicial para los casos adicionales con respecto al
reconocimiento y las medidas realizadas por parte del sistema
sanguíneo.
Esto es por ejemplo importante en los
diagnósticos in vitro de líquidos corporales. Así, la
deposición del revestimiento de acuerdo con la invención sobre por
ejemplo placas de títulos u otros medios de soporte utilizados para
los métodos de detección diagnóstica previene o al menos reduce la
adhesión no específica de proteínas que normalmente perturban las
reacciones de detección sensibles y pueden conducir a una
falsificación del resultado de la análisis.
Por el uso del revestimiento de acuerdo con la
invención sobre medios de absorción o medios cromatográficos se
previene o se reduce también la adhesión no específica de proteínas
mediante lo cual pueden lograrse mejores separaciones y pueden
generarse productos de mayor pureza.
Los stents se revisten particularmente de
acuerdo con los métodos de acuerdo con la invención. La implantación
de stents en la dilatación de balón de vasos ocluidos se estableció
en los últimos años. Aunque los stents reducen el riesgo de otra
oclusión de vaso, hasta ahora no son capaces de prevenir
completamente tales restenosis.
Una descripción abstracta exacta de la
restenosis se desconoce en la literatura técnica. Según la
definición morfológica más comúnmente utilizada de la restenosis la
restenosis se define como una reducción del diámetro del vaso a
menos de 50% del diámetro normal después de una PTA lograda
(angioplastia transluminal percutánea). Es un valor empíricamente
determinado cuyo significado hemodinámico y su relación a la
patología clínica carece de una base científica sólida. En la
práctica, el deterioro clínico de un paciente suele considerarse
como un síntoma de una restenosis de la sección del vaso
anteriormente tratado.
La restenosis originada por el stent se debe a
tres causas:
a.) Durante el primer período después de la
implantación, la superficie del stent se expone directamente al
contacto con la sangre y una trombosis aguda puede declararse por la
superficie ajena así presente en donde la trombosis vuelve a ocluír
el vaso sanguíneo.
b.) La implantación del stent genera lesiones
del vaso que inducen reacciones de inflamación desempañando un
papel importante para el proceso de recuperación durante los
primeros siete días. Los procesos ocuriendo aquí se causan entre
otros por la liberación de factores de crecimiento iniciando así una
proliferación aumentada de las células musculares lisas que
rápidamente conduce a otra oclusión del vaso por crecimiento no
controlado.
c.) Después de unas semanas, el stent comienza a
encerarse en el tejido del vaso sanguíneo. Es decir que las células
musculares lisas envuelven el stent completamente de modo que no
tiene contacto con la sangre. Esta cicatrización puede ser
demasíado fuerte (hiperplasía neoíntima) y conducir no solamente a
que la superficie del stent sea completamente envuelta sino a que
el espacio interior total del stent se cierre.
Se intentó vanalmente resolver el problema de la
restenosis por el revestimiento de los stents con heparina (J.
Whörle et al., European Heart Journal 2001, 22,
1808-1816). La heparina interesa como anti
coagulante solamente la primera causa mencionada y puede además
desplegar su efecto total solamente en solución. Entretanto, dicho
primer problema puede prevenirse casi completamente por la
administración de anti-coagulantes. Se intenta
actualemente resolver el segundo y el tercer problema inhibiendo
localmente sobre el stent el crecimiento de las células musculares
lisas. Se utilizan por ejemplo stents radioactivos o stents que
contienen agentes farmacéuticamente activos.
Por consecuencia,
US-A-5 891 108 divulga por ejemplo
un stent vacío que puede contener agentes activos farmacéuticos en
su interior que pueden liberarse por una multitud de aperturas en el
stent. Sin embargo, EP-A-1 127 582
describe un stent conteniendo en su superficie fosos de
0,1-1 mm de profundidad y de 7-15 mm
de longitud que son adecuados para la recepción de un agente
activo. Dichos depósitos de agente activo liberan puntualmente,
como las aperturas en el stent vacío, el agente farmacéuticamente
activo contenido en una concentración alta y durante un período
relativamente largo de tiempo que conduce sin embargo al hecho que
las células musculares lisas ya no son capaces o solamente de una
manera muy retardada de encerrar el stent. Por consecuencia, el
stent se expone más tiempo a la sangre, lo cual conduce más
frecuentemente y nuevamente a oclusiones de vasos por trombosis
(Liistro F., Colombo A., Late acute trombosis after Paclitaxel
eluting stent implantation. Heart 2001, 86,
262-264).
\newpage
El revestimiento de fosforilcolina de
Biocompatibles (WO 0101957) representa un intento de solución para
dicho problema, en donde fosforilcolina, un componente de la
membrana celular de eritrocitos, deberá crear una superficie no
trombogénea como un componente de la capa de polímero no
biodegradable revestida al stent. El agente activo se absorbe según
el peso molecular por por la capa de fosforilcolina que contiene
polímeros o se absorbe sobre la superficie.
Los stents de acuerdo con la invención se
revisten con una capa hemocompatible y contienen una o más capas
adicionales que comprenden al menos un antiproliferativo y/o
antiinflamatorio y si necesario también un agente activo
antitrombótico.
El revestimiento hemocompatible de un stent
proporciona la compatibilidad de sangre requerida y el agente
activo (o la combinación de agentes activos) que se reparte
homogéneamente sobre la superficie total del stent permite que el
recubrimiento de la superficie del stent con particularmente células
musculares lisas y células endoteliales se efectúe de una manera
controlada. Así, no hay rápida población y recubrimiento de la
superficie del stent con células, lo que podría conducir a una
restenosis mientras que el recubrimiento de la superficie del stent
con células tampoco se previene completamente por una concentración
alta de medicamento incluyendo el riesgo de trombosis.
Así, la incorporación de agentes activos
garantiza que el agente activo o la combinación de agentes activos
ligados covalentemente y/o adhesivamente a la capa subyacente y/o
covalentemente implementada y/o adhesivamente en la capa se libera
continuamente y en pequeñas dosis de tal forma que no se inhiba la
población de la superficie del stent por células pero se previene
un sobre crecimiento. Esta combinación de ambos efectos confiere al
stent de acuerdo con la invención la habilidad de encrecar
rápidamente en la pared del vaso y reduce el riesgo de restenosis
así como el riesgo de trombosis. La liberación de uno o más agentes
activos se hace durante un período de 1 a 12 meses, preferentemente
de 1 a 3 meses después de la implantación.
Las sustancias proliferativas, los compuestos
antitrombóticos así como antioflogísticos se utilizan como agentes
activos. Preferentemente, los citostáticos antibióticos de macrolida
y/o estatinas se utilizan como agentes activos antiproliferativos.
Los agentes activos antiproliferativos aplicables son sirolimo
(rapamicina), everolimo, pimecrolimo, somatostatina, tacrolimo,
roxitromicina, daunomicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina,
midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina,
troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina,
lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina,
pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina,
vinorelbina, etopósido, teniposido, nimustina, carmustina,
lomustina, ciclofosfamida, 4-hidroxiciclofosfamida,
estramustina, melfalán, ácido betulínico, camptotecina, lapachol,
\beta-lapachona, podofilotoxina, betulina,
trofosfamida, ácido podofílico, 2-etilhidrazida,
ifosfamida, clorambucil, bendamustina, dacarbazina, busulfan,
procarbazina, treosulfan, temozolomida, hormona estimuladora de
melanocito (\alpha-MSH), tiotepa, daunorubicina,
doxorubicina, aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina,
bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina,
fludarabina-5'-dihidrogenfosfato,
mofebutazona, acemetacina, diclofenaco, lonazolaco, dapsona, ácido
o-carbamoilfenoxiacético, lidocaína, ketoprofeno,
ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina,
penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sodio,
oxaceprol, celecoxib, \beta-sitosterina,
ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol,
benzocaína, aescina, cladribina, mercaptopurina, tioguanina,
citarabina, fluorouracil, gemcitabina, capecitabina, docetaxel,
carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, amsacrina, irinotecan,
topotecán, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina,
aldesleucina, tretinoina, asparaginasa, trastuzumab, exemestano,
letrozol, goserelina, cefalomanina, pegaspargasa, anastrozola,
exemestano, letrozol, formestano, aminoglutetimida, adriamicina,
azitromicina, espiramicina, cefarantina, inhibidor de proliferación
smc 2w, epotilona A y B, mitoxantrona, azatioprina, micofenolato
mofetil, c-mic-antisentido,
b-mic-antisentido, selectina
(antagonista citoquina), inhibidor CETP, cadherinas, inhibidores de
citoquinina, inhibidor COX-2, NFkB, angiopeptina,
ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastin, anticuerpos monoclonales
que inhiben la proliferación de célula muscular, antagonistas bFGF,
probucol, prostaglandinas, ácido fólico y sus derivados, vitaminas
de la serie B, derivados de la vitamina D tales como calcipotriol y
tacalcitol, D24851, ácido fumárico y sus derivados tales como
dimetilfumarato, inhibidor IL-1\beta, colquicina,
donadores NO tales como tetranitrato de pentaeritritol y
sidnoniminas, S-nitrosoderivados, tamoxifen,
estaurosporina, \beta-estradiol,
\alpha-estradiol, estrona, estriol,
etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionatos de
estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin y otros
terpenoides que se aplican en la terapia de cáncer, verapamil,
inhibidores de tirosina-quinasa (tirfostinas),
ciclosporina A, paclitaxel y sus derivados
(6-\alpha-hidroxi-paclitaxel,
baccatina y otros) sintéticamente producidos así como de origen
nativo obtenidos de oligómeros macrocílicos de subóxido de carbono
(MCS) y sus derivados, molgramostim (rhuGM-CSF),
peginterferón \alpha-2b, lenograstim
(r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol,
dacarbazina, letrozol, goserelina, cefalomamina, trastuzumab,
exemestano, basíliximab, daclizumab, elipticina,
D-24851 (Calbiochem), colcemid, citocalasín
A-E, indanocina, nocodazol, proteína S 100,
PI-88, hormona estimuladora de melanocita
(\alpha-MSH), bacitracina, antagonistas del
receptor de vitronectina, azelastina, inhibidor tisular estimulador
de guanidilciclasa de proteínasa 1 y 2 de metal, ácidos nucleicos
libres, ácidos nucleicos incorporados en transmisores de virus,
fragmentos de ADN y de ARN, inhibidor 1 de activador de, inhibidor 2
del activador de plasminógeno, inhibidores de
interleucina-1\beta, oligonucleótidos antisentido,
inhibidores de VEGF llamados IGF-1.
Se utilizan también del grupo de los
antibióticos cefadroxilo, cefazolin, cefaclor, cefotixina,
tobramicina, gentamicina. Una influencia positiva sobre la fase
postoperativa tienen también las penicilinas tales como
dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol,
antitrombóticos tales como argatroban, aspirina, abciximab,
antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, dermicidina,
enoxaparina, hemoparina, activador tisular de plasminógeno,
receptor de membrana de plaqueta gpIIb/IIIa, inhibidor de factor
X_{a}, proteína C activada, dermicidina, anticuerpos, heparina,
hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina,
prouroquinasa, streptoquinasa, warfarina, uroquinasa,
vasodilatadores tales como dipiramidol, trapidil, nitroprusides,
antagonistas de PDGF tales como triazolopirimidina y seramina,
inhibidores ACD tales como captopril, cilazapril, lisinopril,
enalapril, losartan, inhibidores de tioproteasa, inhibidores
caspasa, inhibidores de apoptosis, reguladores de apoptosis tales
como oligonucléotidos antisentido p65 NF-kB y
Bcl-xL y prostaciclina, vapiprost, \alpha, \beta
y \gamma interferona, antagonistas de histamina, bloqueadores de
serotonina, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast,
molsidomina, polifenoles del té, galato epicatequina, galato
epigalocatequina, ácidos Boswellic y sus derivados, leflunomida,
anakinra, etanercept, sulfasalazina, etopósido, dicloxacilina,
tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido
retinoico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona,
sotalol, amidorona. Otros agentes activos son esteroides
(hidrocortisona, betametasona, dexametasona), sustancias no
esteroidales (NSAIDS) tales como fenoprofen, ibuprofen,
indometacina, naproxeno, fenilbutazona y otros. Los agentes
antivirales tales como aciclovir, ganciclovir y zidovudina son
también aplicables. En este dominio se utilizan diferentes
antimicóticos. Los ejemplos son clotrimazola, flucitosina,
griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina. Los
agentes antiprozoales tales como cloroquina, mefloquina, quinina son
también agentes activos eficaces, además los terpenoides naturales
tales como hipocaesculina,
barringtogenol-C21-angelato,
14-dehidroagrostistaquina, agrosquerina,
agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina,
ovatodiolides, ácido 4,7-oxicicloanisomélico,
bacarinoides B1, B2, B3, tubeimosida, bruceanol A, B, C,
bruceantinosida C, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina,
tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido
hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal,
maitenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longicaurina B,
sculponeatina C, camebaunina, leucamenina A y B,
13,18-dehidro-6-\alpha-senecioiloxichaparrina,
1,11-dimetoxicantin-6-ona,
1-hidroxi-11-metoxicantin-6-ona,
scopoletina, taxamairina A y B, regenilol, triptolida, además
cimarina, apocimarina, ácido aristoloquico, aminopterina,
hidroxiaminopterina, anemonina, protoanemonina, berberina, cloruro
de queliburina, citoxina, sinococulina, combrestatina A y B,
cudraisoflavona A, curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina,
12-\beta-hidroxipregnadien-3,20-diona,
bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina,
indicina-N-óxido, lasíocarpina, inotodiol,
glicosida 1a, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina,
maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquirosida
A, marcantina A, maitansina, licoridicina, margetina,
pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunin,
aristolactam-All, bispartenolidina, periplocosida A,
galaquinosida, ácido ursólico, deoxipsorospermin, psicorubina,
ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina,
spateliacromen, stizofilina, mansonina, streblosid, acagerina,
dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, strichnopentamina,
strichnofilina, usambarina, usambarensina, berberina, liriodenina,
oxoshinsunin, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol,
siringaresinol, umbeliferona, afromoson, acetilvismiona B,
desacetilvimiona A, vismiona A y B, otros terpenoides naturales
tales como hipocaesculina,
1,4-dehidroagrostistaquina, agrosquerina,
agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina,
ovatodiolidos, ácido 4,7-oxocicloanisomélico,
yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B,
coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina,
iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A,
excisanina A y B, longicaurina B, sculponeatina.
Los agentes activos se utilizan de manera
aislada o combinanada en la misma concentración o en diferentes
concentraciones. Se prefieren particularmente agentes activos que
presentan al lado de sus caracteristícas inmunosupresoras también
un efecto antiproliferativo. Eritromicina, midecamicina, tacrolimo,
sirolimo, paclitaxel y josamicina cuentan entre tales agentes
activos. Se prefiere además una combinación de varias sustancias de
efecto antiproliferativo o de agentes activos antiproliferativos con
agentes activos inmunosupresores.
En la presente invención se prefieren tacrolimo,
pimecrolimo, PI-88, timosina
\alpha-1, PETN (tetranitrato de pentaeritritol) y
sus derivados, docetaxel, colquicina, paclitaxel y sus derivados,
trapidil, \alpha- y \beta-estradiol,
dermicidina, simvastatina, subóxido macrocílico (MCS) y sus
derivados, sirolimo, tirfostinas, D24851, colquicina, ácido
fumárico y ésteres de ácido fumárico, proteína C activada (aPC),
inhibidores de interleucina-\beta y hormona
estimuladora de melanocito (\alpha-MSH) y tialina
(ácido
2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico)
así como tialina-Na (sal sódica de tialina).
Se prefiere que el agente activo se contenga en
una concentración farmacéuticamente activa de
0,001-10 mg por cm^{2} de superficie del stent y
por capa de agente activo o capa conteniendo un agente activo. La
misma capa u otras capas pueden consistir en otros agentes activos
en concentraciónes parecidas.
Los productos médicos revestidos de acuerdo con
la invención, particularmente los stents revestidos de acuerdo con
la invención, pueden liberar el agente activo o los agentes activos
continuamente y de manera controlada y son adecuados para la
prevención o la reducción de restenosis (ver fig. 6).
La capa hemocompatible que cubre directamente el
stent consiste preferentemente en heparina de origen nativo así
como en derivados sintéticamente obtenidos de diferentes
coeficientes de sulfatación y coeficientes de acilación en el rango
del peso molecular del pentasacárido que es responsable de la
actividad antitrombótica hasta el peso molecular estándar de la
heparina comercial así como los sulfatos de heparan y sus derivados,
oligosacáriods y/o polisacáridos del glicocalix de eritrocito que
representan perfectamente la superficie atrombogénea de los
eritrocitos ya que al contrario de fosforilcolina hay aquí el
verdadero contacto entre la sangre y la superficie de eritrocito,
en heparina completamente N-reacetilada y
desulfatada, en heparina N-reacetilada y
desulfatada, en quitosano N-carboximetilado y/o
parcialmente N-acetilizado, en quitosano y/o en
composiciones de dichas sustancias. Dichos stents con un
revestimiento hemocompatible se producen al proporcionar stents
usuales, normalmente no revestidas y al aplicar preferentemente de
manera covalente una capa hemocompatible enmascarando
permanentemente la superficie del implante después de la liberación
del agente activo y así después de la eliminación de la influencia
de los agentes activos y la degradación de la matriz.
Los stents usuales que pueden revestirse de
acuerdo con los métodos de la invención consisten en acero
inoxidable, en nitinol u otros metales y composiciones o en
polímeros sintéticos.
Otra modalidad preferida de los stents de
acuerdo con la invención tiene un revestimiento que consiste en al
menos dos capas. Se utilizan también sistemas de múltiples capas. En
tales sistemas de múltiples capas, la capa aplicada directamente
sobre el stent se llama primera capa. La segunda capa es aquella
capa que se aplica sobre la primera capa, etc.
Según el modelo de dos capas, la primera capa
consiste en una capa hemocompatible que se cubre sustancialmente de
manera completa por una capa biodegradable que comprende al menos un
agente activo antiproliferativo, antiflogístico y/o antitrombótico
ligado covalentemente y/o adhesivamente. Se utilizan también
combinaciones de agentes activos que se sostienen y se completan
mutuamente en cuanto a su efecto.
Como sustancias biodegradables para la capa
exterior pueden utilizarse: polivalerolactonas,
poli-\varepsilon-decalactonas,
ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactidas,
poliglicolidos, copolímeros de las polilactidas y poliglicolidos,
poli-\varepsilon-caprolactona,
ácido polihidroxibutanoico, polihidroxibutiratos,
polihidroxivaleratos,
polihidroxibutirato-co-valeratos,
poli(1,4-dioxano-2,3-dionas),
poli(1,3-dioxano-2-onas),
poli-p-dioxanonas, polianhídridos
tales como anhídridos polimaleicos, polihidroximetacrilatos,
fibrina, policianoacrilatos, policaprolactonametacrilatos, ácido
poli-b-maleico,
policaprolactonabutil-acrilatos, polímeros de
multibloque tales como de oligocaprolactonadioles y
oligodioxanonadioles, polímeros de multibloque de éster poliéter
tales como PEG y polibutilenotereftalato, polipivotolactonas,
trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico,
policaprolactona-glicólidos,
poli-g-etilglutamato,
poli(DTH-iminocarbonato),
poli(DTE-co-DT-carbonato),
poli(bisfenol-A-iminocarbonato),
poliortoésteres, trimetil-carbonatos de ácido
poliglicólico, politrimetilcarbonatos, poliiminocarbonatos,
poli(N-vinil)pirrolidona,
polivinilalcoholes, poliesteramidas, poliésteres glicolados,
polifosfoésteres, polifosfacenos,
poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido
polihidroxipentanoico, polianhídridos,
polietilenóxido-propilenóxido, poliuretanos suaves,
poliuretanos con residuos de aminoácidos en la cadena principal,
ésteres de poliéter tales como polietilenóxido, polialquenoxalatos,
poliortoésteres así como sus copolímeros, lípidos, musgos de
Irlanda, fibrinogen, almidón, colágeno, polímeros a base de
proteínas, ácidos poliamino, ácidos poliamino sintéticos, zeina,
zeina modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido
actínico, caseína y fibrina modificada y no modificada,
carboximetilsulfato, albumina, además ácido hialurónico, sulfato de
heparan, heparina, sulfato de condroitina, dextrano,
b-ciclodextrinas, copolímeros con PEG y
polipropilenglicol, goma arábiga, guar, gelatina, colágeno,
colágeno-N-hidroxisuccinimida,
lípidos, fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o
composiciones de las sustancias citadas anteriormente.
La capa y las capas respectivamente conteniendo
el agente activo se degrada lentamente por componentes de la sangre
de tal forma que el agente activo se libera según la rapidéz de la
decomposición de la capa exterior o se separa según su
comportamiento de elución de la matriz. La primera capa
hemocompatible garantiza la compatibilidad de sangre requerida del
stent una vez que la capa biodegradable se degrada. Dicha
degradación biológica de la capa exterior y la liberación
correspondiente del agente activo reducen solamente durante cierto
período de tiempo un crecimiento considerable de las células y una
adhesión controlada y exacta es posible donde la capa exterior ya
se ha degradado largamente. La degradación biológica de la capa
exterior se expande ventajosamente de 1 a 36 meses, preferentemente
de 1 a 6 meses, particularmente preferentemente de 1 a 2 meses. Se
comprobó que en tales stents la restenosis puede previenirse o al
menos considerablemente reducirse. Durante dicho período de tiempo,
se efectúan significantes procesos de recuperación. Finalmente, la
capa hemocompatible permanece como superficie atrombogénea y
enmascara la superficie ajena de tal manera que ninguna reacción
amenazadora de vida puede ocurrir.
Las cantidades de polímero aplicadas sobre las
superficies de los productos médicos, preferentemente los stents,
son entre 0,01 mg a 3 mg/capa, preferentemente entre 0,20 mg a 1
mg/capa y particularmente preferentemente entre 0,2 mg a 0,5
mg/capa.
Es posible producir tales stents por medio de un
método para el revestimiento hemocompatible de stents cuya base es
el siguiente principio:
- a)
- proporcionar un stent no revestido,
- b)
- aplicar una capa hemocompatible que es preferentemente covalentemente ligada,
- c)
- difusión de agente activo en la capa hemocompatible, o
- c')
- revestir la capa hemocompatible sustancialmente completamente con al menos un agente activo por medio del método de rociado o de inmersión, o
- c'')
- revestir la capa hemocompatible sustancialmente completamente o/y incompletamente por medio del método de rociado o inmersión con al menos una capa biodegradable o/y bioestable que comprende al menos un agente activo o/y por sí representa el agente activo.
El principio del revestimiento ofrece un amplio
espectro de variaciones respecto a los requerimientos al agente
activo y se subdivide en diferentes tipos de revestimiento que
pueden también combinarse entre sí.
\newpage
Principio de revestimiento
I
- a.)
- proporcionar un stent no revestido;
- b.)
- aplicar una capa hemocompatible;
- c.)
- aplicar un agente activo o una combinación de agentes activos sobre la capa hemocompatible sin matriz;
- d.)
- aplicar un agente activo o una combinación de agentes activos sobre la capa hemocompatible sin matriz y revestir sustancialmente completamente o/e incompletamente las capas con un material biodegradable o/y bioestable para el control de la difusión.
\vskip1.000000\baselineskip
Principio de revestimiento
II
- a.)
- proporcionar un stent no revestido;
- b.)
- aplicar una capa hemocompatible;
- c.)
- revestir sustancialmente completamente o/y incompletamente la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable y/o bioestable que comprende al menos un agente activo ligado covalentemente a la capa hemocompatible o/y adhesivo;
- d.)
- revestir sustancialmente completamente la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable o/y bioestable que comprende al menos un agente activo ligado covalentemente a la matriz o/y adhesivo y otra capa biodegradable o/y bioestable sin agente activo como barrera de difusión que cubre completamente o/y parcialmente la capa subyacente.
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Principio de Revestimiento
III
- a.)
- proporcionar un stent no revestido;
- b.)
- aplicar una capa hemocompatible;
- c.)
- revestir sustancialmente completamente la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable o/y bioestable que comprende al menos un agente activo ligado covalentemente o/y adhesivamente;
- d.)
- aplicar un agente activo o una combinación de agentes activos ligado covalentemente o/y adhesivamente a la capa subyacente;
- e.)
- revestir sustancialmente completamente la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable o/y una capa bioestable que comprende al menos un agente activo ligado covalentemente o/y adhesivamente, aplicar un agente activo o una combinación des agente activos y otra capa biodegradable y/o bioestable sin agente activo como barrera de difusión que cubre completamente o/y parcialmente la capa subyacente.
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Principio de Revestimiento
IV
- a.)
- proporcionar un stent no revestido;
- b.)
- aplicar una capa hemocompatible;
- c.)
- revestir sustancialmente completamente o/e incompletamente la capa hemocompatible con al menos dos capas biodegradables o/y bioestables que comprenden covalentemente o/y adhesivamente al menos un agente activo en diferentes concentraciones por capa;
- d.)
- revestir sustancialmente completamente o/e incompletamente la capa hemocompatible con al menos dos capas biodegradables o/y bioestables que comprenden al menos un agente activo covalente o/y adhesivo en diferentes concentraciones por capa y al menos otra capa biodegradable o/y bioestable sin agente activo como barrera de difusión que cubre completamente o/y parcialmente la capa subyacente;
- e.)
- revestir sustancialmente completamente o/e incompletamente la capa hemocompatible con al menos una capa biodegradable o/y bioestable que comprende al menos un agente activo o/y al menos otro agente activo del mismo grupo o de otro grupo de características complementarias en la misma concentración o en concentraciones diferentes en forma covalente o/y adhesiva;
\newpage
- f.)
- revestir sustancialmente completamente o/y incompletamente la capa hemocompatible con al menos dos capas biodegradables o/y bioestables que comprenden al menos un agente activo y/o al menos otro agente activo del mismo grupo o de otro grupo de caracteristícas complementarias en la misma concentración o concentraciones diferentes y al menos una capa biodegradable o/y bioestable sin agente activo como barrera de difusión que cubre completamente y/o parcialmente la capa subyacente;
- g.)
- revestir completamente la capa hemocompatible con al menos dos capas biodegradables o/y bioestables que comprenden covalentemente o/y adhesivamente al menos un agente activo en la misma concentración o/y concentraciones diferentes y otra capa biodegradable y/o bioestable sin agente activo como barrera de difusión que cubre completamente o solo parcialmente la capa subyacente y una capa de agente activo cubriendo esta capa y comprendiendo al menos un agente activo ligado covalentemente a la matriz subyacente o/y adhesivo sin medio de soporte.
Un stent con un revistimiento de al menos tres
capas es otra modalidad ventajosa en donde la primera capa cubre la
superficie del stent con la capa hemocompatible, la segunda capa
contiene el agente activo y no es biodegradable y se cubre por una
tercera capa hemocompatible. Aquí, la capa exterior confiere al
stent la compatibilidad de sangre requerida y la segunda capa sirve
como depósito de agente activo. El agente activo que, si es
necesario, se liga covalentemente a la matriz por medio de una
ligadura lábil a la hidrólisis y/o añadido a una matriz disuelta en
un solvente que se requiere para el método de revestimiento, se
libera continuamente y en pequeñas concentraciones de la segunda
capa y se difunde libremente a través de la capa hemocompatible
exterior. Dicha estrúctura de capas también implica que no se
previene el crecimiento de células sobre la superficie del stent
sino que se reduce a un grado ideal. Aquí, la primera capa minimiza
el riesgo de posibles daños de la superficie del stent revestido
que pueden ocurrir durante la implantación, por ejemplo por
excoriaciones por la placa presente o durante las preparativos por
ejemplo al sellar (Crimpen). Una segunda garantía de seguridad
resulta del hecho que un polímero bioestable se degrada en el cuerpo
a lo largo de un período de tiempo más o menos largo descubriendo
al menos parcialmente la superficie del stent. Combinaciones, sobre
todo de material biodegradable, según las descripciones de los
principios de revestimiento son también posibles.
Tales stents pueden producirse al proporcionar
un stent usual, aplicando una primera capa hemocompatible sobre su
superficie, aplicando una capa no biodegradable que comprende al
menos un agente activo así como combinaciones con otros agentes
activos de otros grupos ligados covalentemente y/o adhesivamente y
que reviste dicha capa sustancialmente completamente con otra capa
hemocompatible.
Todos los materiales estables utilizados en
medicina podrían utilizarse como sustancias de la capa bioestable.
Cuentan entre dichas sustancias: ácido poliacrílico y poliacrilatos
tales como polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato,
poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas,
polietilenamina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos,
polivinilcetonas, halogenuros de polivinilo, halogenuros de
polivinilideno, éteres de polivinilo, polivinilaromatos, ésteres de
polivinilo, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, polietileno,
polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, elastómeros de
poliolefina, poliisobutilenos, gomas EPDM, fluorosiliconas,
quitosano de carboximetilo, polietilentereftalato, polivaleratos,
carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón,
nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa,
celulosabutiratos, celulosaacetatobutiratos, copolímeros de
etilvinilacetato, polisulfonas, resinas epoxia, resinas ABS, gomas
EPDM, siliconas tales como polisiloxanos, polivinilhalógenos y
copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos de celulosa, quitosano
y copolímeros y/o composiciones de estas sustancias anteriormente
mencionadas.
En sistemas de capas múltiples, la capa
nuevamente aplicada cubre sustancialmente completamente la capa
subyacente. El término "sustancialmente" significa en este
contexto que al menos la superficie del stent entrando en contacto
con la pared del vaso se cubre completamente respectivamente que se
cubren al menos 90%, preferentemente 95% y particularmente
preferentemente al menos 98% de la superficie del stent.
Los stents de acuerdo con la invención resuelven
tanto el problema de la trombosis aguda como el problema de la
hiperplasía neoíntima después de una implantación de stent. Además,
los stents de acuerdo con la invención son particularmente bien
adecuadas para la liberación continua de uno o más agentes activos
antiproliferativos y/o inmunosupresores por su revestimiento, sea
como capa única sea como sistema de capas múltiples. Los stents
revestidos de acuerdo con la invención reducen casí completamente el
riesgo de restenosis por dicha característica de liberar
continuamente y sistemáticamente el agente activo en cantidades
requeridas.
Además, según el método descrito cualquiera
superficie de plástico puede revestirse con una capa hemocompatible
de los oligosacáridos y/o de los polisacáridos. Como plásticos,
polímeros sintéticos así como biopolímeros son adecuados,
comprendiendo por ejemplo los monómeros eteno, acetato de vinilo,
ácido metacrílico, vinilcarbazol, trifluoroetileno, propeno,
buteno, metilpenteno, isobuteno, estireno, cloroestireno,
aminoestireno, acrilonitrilo, butadieno, éster acrílico,
divinilbenceno, isopreno, cloruro de vinilo, alcohol de vinilo,
vinilpiridina, vinilpirrolidona, tetrafluoroetileno,
trifluorocloroeteno, fluoruro de vinilo, hexafluoroisobuteno, ácido
acrílico, acroleina, acrilamida, metacrilamida, ácido maléico, ácido
metacrílico hidroximetilo, ácido metacrílico metilo, anhídrido de
ácido maléico, anhídrido de ácido metacrílico, metacrilonitrilo,
fluorestireno, fluoranilida,
3,4-isotiocianatoestireno, alcohol de alilo, ácido
sulfónico, ácido metalilsulfónico, ácido ftálico de dialil, ácido
cianoacrílico, ácido dimetilaminoetilmetacrílico, ácido metacrílico
de lauril, ácido acetaminofeniletoximetacrílico, ácido
dimetacrílico de glicol, ácido metacrílico
2-hidroxietilo, formaldehído, fluoral, cloral, óxido
de etileno, tetrahidrofurano, óxido de propileno, éter de
alilglicidilo, epiclorohidrina, glicerina, trimetilpropano,
pentaeritrito, sorbita, ácido ftálico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido adipínico, tiofeno, etilenoimina, adipamida de
hexametileno, hecametilen-sebacamida,
dodecan-diamida de hexametileno, aminobenzamida,
fenilendiamina, hidrazidas de amida, piperazina de dimetilo,
bencimidazol, tetraaminobenceno, pironas,
\varepsilon-caprolactam, ácido isoftálico, ácido
glutamínico, leucina, fenilalanina, valina, lisina, urea,
diisocianatos, tiourea y otras o composiciones de los monómeros
anteriormente mencionados. Además, podrían considerarse los
polímeros siguientes: siliconas, celulosa y derivados de celulosa,
aceites, policarbonatos, poliuretanos, agarosa, polisacáridos,
dextranos, almidón, quitina, glicosaminoglicanos, gelatina, colágeno
I-XII y otras proteínas.
La Fig. 1 muestra un fragmento de la
estructura de disacárido de la quitina que puede transformarse en
quitosano por hidrólisis básica o en los compuestos de la fórmula
general Ia por deacetilación parcial y
N-carboxialquilación subsecuente.
La Fig. 2 muestra un fragmento de la
estructura de disacárido del quitosano que puede transformarse en
los compuestos de la fórmula general Ia por
N-acilación parcial y
N-carboxialquilación subsecuente o por
N-carboxialquilación parcial y
N-acilación subsecuente.
La Fig. 3 muestra una unidad de
tetrasacárido de una heparina o de un sulfato de heparan con
repartición estadistíca de los grupos sulfato y con un coeficiente
de sulfatación de 2 por unidad de disacárido como es típico para la
heparina (fig. 3a). Para comparar las similitudes estructurales, la
fig. 3b muestra un ejemplo de un compuesto de acuerdo con la
fórmula general Ib y la fig. 3c muestra una parte con una estructura
típica para un quitosano N-carboximetilado,
parcialmente N-acetilado.
La Fig. 4 muestra la influencia de un
stent coronario de acero inoxidable cuya superficie se ha modificada
y que se ha expandido en un tubo PVC sobre la pérdida de
trombocitos (pérdida de PLT). Un stent coronario de acero
inoxidable sin revestimiento se midió como referencia (sin
revestimiento). El nivel de la pérdida de trombocitos en el tubo
PVC sin stent coronario de acero inoxidable se consideró como valor
cero.
SH1 es un stent covalentemente revestido con
heparina, SH2 es un stent revestido con condroitinsulfato; SH3 es
un stent revestido con polisacáridos obtenidos del glicocalix
eritrocítico y SH4 es un stent coronario de acero inoxidable
covalentemente revestido con Ac-heparina.
La Fig. 5 muestra una presentación del
índice de restenosis de stents covalentemente revestidos con
heparina completamente desulfatada y N-reacetilada
(Ac-heparina) y con oligosacáridos y polisacáridos
de los stents revestidos por glicocalix eritrocítico en comparación
al stent no revestido y a stents revestidos con ácido poliacrílico
(PAS) después de 4 semanas de implantación en el cerdo.
La Fig. 6 Angiografía coronaria
cuantitativa:
Imágenes de las secciones transversales a través
del segmento del vaso conteniendo un stent de un stent revestido
con Ac-heparina (a.) y como comparación imágenes de
un stent no revestido (no rev.) (b.). Después de cuatro semanas del
experimento animal (cerdo) se nota una obvia diferencia en el
espesor de las neoíntimas formadas.
La Fig. 7 Diagrama de elución de
paclitaxel del stent (sin medio de soporte).
La Fig. 8 Diagrama de elución de
paclitaxel incorporado en la matriz PLGA.
La Fig. 9 Diagrama de elución de
paclitaxel incorporado en la matriz PLGA y de una capa de paclitaxel
puro que cubre completamente el revestimiento básico.
La Fig. 10 Diagrama de elución de un agente
activo hidrofílico incorporado en la matriz y de un polímero libre
de agentes activos suprayacente (topcoat) que cubre completamente el
revestimiento básico para el control de difusión.
La Fig. 11 Diagrama de elución de colquicina
de la matriz PLGA.
La Fig. 12 Diagrama de elución de
simvastatina de la matriz PLGA.
La Fig. 13 Diagrama de elución de una
estatina de la matriz con poliestireno que cubre completamente el
revestimiento básico como capa controlando la difusión.
La Fig. 14 Comparación del número de
trombocitos (cantidad de plaquetas) en la sangre después del ciclo
Chandler contenido en el stent revestido (rev.) y el stent no
revestido (no rev.) con respecto al tubo vacío (control), al número
de plaquetas de sangre recientemente extraída (donador) y después de
suspenderla durante 60 min en la jeringa (jeringa 60).
La Fig. 15 Comparación del contenido del
factor 4 de plaquetas en la sangre recientemente extraída (donador),
en el tubo vacío (control) después de 60 minutos y de stents no
revestidos (no rev.) con stent revestido (rev.).
La Fig. 16 Diagrama comparativo para el
factor complementario C5a activo en la sangre recientemente extraída
(donador), en el tubo vacío (control) después de 60 minutos y de
stents no revestidos (no rev.) con stent revestido (rev.).
La Fig. 17 Representación del %-índice del
diámetro de restenosis de stents covalentemente revestidos con
heparina completamente N-reacetilada y desulfatada
(Ac-heparina) y con una 2ª capa de
poli(D,L-lactida-co-glicolido)
en comparación al stent no revestido (después de 12 semanas de
implantación en el cerdo). Se presenta la evolución cronológica de
la restenosis en PLGA en donde "%-índice del diámetro de
restenosis" representa el diámetro del vaso refiriéndose
porcentualmente al estado inicial directamente después de la
implantación del stent (post). Para los experimentos se utilizaron
cerdos domésticos a la edad de seis a nueve meses, el diámetro del
vaso se midió antes (pre) y después de la implantación del stent
(post) por medio de ultrasonido intravascular (IVUS). Las secciones
provistas de un stent se examinaron por medio de la angiografía
coronaria y del ultrasonido intravascular (IVUS) después de una
semana (1WoFUP), un mes (4WoFUP), seis meses (6WoFUP) y después de
tres meses (12WoFUP). Los datos obtenidos muestran un efecto
positivo inesperado que se debe sin duda al revestimiento. Aunque
los valores de la restenosis del stent no revestido y del stent
revestido se difieren apenas después de tres meses, la reacción de
la pared del vaso al stent revestido por PLGA es sustancialmente
menos fuerte. Después de una semana el valor de la restenosis de 6%
es significativamente inferior al valor de los implantes no
revestidos de 10,4%. Después de cuatro semanas, el enmascaramiento
de la superficie metálica de 10% (un aumento de 33%) lleva a un
índice de estenos inferior del factor dos que en el stent no
revestido que alcanza después de este período su valor máximo de
22,6% (un aumento de 54%). Después de seis semanas, el stent
revestido muestra un máximo de solamente 12,33%. Después de 12
semanas, los valores de ambos sistemas se asimilan con aprox.
11%.
La Fig. 18 Fotografías de la angiografía
coronaria cuantitativa de los experimentos con animales relativas a
la fig. 17 después de 1 semana, 4 semanas, 6 semanas y 3 meses de
stents revestidos con PLGA provistos hemocompatiblemente en el
cerdo.
100 ml de resina de intercambio de cationes
amberlite IR-122 se llenaron en una columna de 2 cm
de diámetro, se convirtieron en 400 ml de 3M HCl en la forma
H^{+} y se lavaron con agua destilada hasta que el eluato estuvo
libre de cloruro y pH neutral. 1 g de heparina de sodio se disolvió
en 10 ml de agua, se añadió sobre la columna de intercambio de
cationes y se eluyó con 400 ml de agua. El eluato se goteó en un
recipiente con 0,7 g de piridina y por consecuencia se tituló con
piridina a pH 6 y se liofilizó.
En un matraz de fondo redondo con enfriador de
reflujo 0,9 g de sal de piridinio de la heparina se añadieron a 90
ml de una composición 6/3/1 de
DMSO/1,4-dioxano/metanol (V/V/V) y se calentaron a
90°C por 24 horas. Después, se añadieron 823 mg de cloruro de
piridinio y se calentaron a 90°C otras 70 horas. A continuación, se
disolvió con 100 ml de agua y se tituló a pH 9 con lejía sodíca
diluida. La heparina desulfatada se dializó contra agua y se
liofilizó.
100 mg de heparina desulfatada se disolvieron en
10 ml de agua, se enfriaron a 0°C y se mezclaron con 1,5 ml de
metanol bajo agitación. A la solución, 4 ml de resina de intercambio
de aniones Dowex 1 \times 4 en la forma OH^{-} y por
consecuencia 150 \mul de anhídrido de ácido acético se añadieron a
la solución y se agitaron por 2 horas a 4°C. Después, la resina se
filtró y la solución se dializó contra agua y se liofilizó.
2 g de quitosano se disolvieron en 150 ml de
0,1N HCl y se hirvieron bajo nitrógeno por 24 horas bajo reflujo.
Después de enfriarse a temperatura ambiente, el pH de la solución se
ajustó con 2N de NaOH a 5,8, La solución se dializó contra agua
desmineralizada y se liofilizó.
1 g del quitosano hidrolizado así parcialmente
se disolvió en 100 ml de un ácido acético de 1%. Después de añadir
100 ml de metanol, se añadieron 605 \mul de anhídrido de ácido
acético diluido en 30 ml de metanol y se agitaron por 40 minutos a
temperatura ambiente. El producto se precipitó al insertarlo en una
composición de 140 ml de metanol y 60 ml de solución NH_{3} de
25%. Se filtró, se lavó con metanol y éter de dietilo y se secó
bajo vacío durante la noche.
1 g del quitosano parcialmente
N-acetilado y parcialmente hidrolizado se suspendió
en 50 ml de agua. Después de añadir 0,57 g de monohidrato de ácido
glioxílico, el derivado de quitosano se disolvió dentro de los
siguientes 45 minutos. El valor pH de la solución se ajustó con 2N
de NaOH a 12. Se añadió una solución de 0,4 g de hidrido de
cianoboro de sodio en agua, lo menos posible, y se agitó por 45
minutos. El producto se precipitó en 400 ml de etanol, se filtró,
se lavó con etanol y se secó al vacío durante la noche.
100 ml de resina de intercambio de cationes
amberlite IR-122 se añadieron en una columna de 2 cm
de diámetro, se convirtieron con 400 ml de 3M HCl en la forma
H^{+} y se lavaron con agua destilada hasta que el eluato estuvo
libre de cloruro y pH neutral. 1 g de heparina de sodio se disolvió
en 10 ml de agua, se añadió sobre la columna de intercambio de
cationes y se eluyó con 400 ml de agua. El eluato se goteó en un
recipiente con 0,7 g de piridina y por consecuencia se tituló con
piridina a pH 6 y se liofilizó.
En un matraz de fondo redondo con enfriador de
reflujo 0,9 g de sal de piridinio de la heparina se añadieron a 90
ml de una composición 6/3/1 de
DMSO/1,4-dioxano/metanol (V/V/V) y se calentaron 24
horas a 90°C. Después, se añadieron 823 mg de cloruro de piridinio
y se calentaron por otras 70 horas a 90°C. A continuación, se
diluyó con 100 ml de agua y se tituló con hidróxido de sodio diluido
a pH 9, La heparina desulfatada se dializó contra agua y se
liofilizó.
100 mg de la heparina desulfatada se disolvieron
en 10 ml de agua, se enfriaron a 0°C y se añadieron con 1,5 ml de
metanol bajo agitación. 4 ml de resina de intercambio de anión Dowex
1 \times 4 en la forma OH^{-} y por consecuencia 192 \mul de
anhídrido de ácido acético se añadieron a esta solución y se
agitaron por 2 horas a 4°C. Después, la resina se filtró y la
solución se dializó contra agua y se liofilizó.
2 g de quitosano se disolvieron en 150 ml de
0,1N HCl y se hirvieron bajo nitrógeno por 24 horas bajo reflujo.
Después de enfriarse a temperatura ambiente, el pH de la solución se
ajustó a 5,8 con 2N de NaOH. La solución se dializó contra agua
desmineralizada y se liofilizó.
1 g del quitosano hidrolizado así parcialmente
se disolvió en 100 ml de ácido acético de 1%. Después de añadir
100 ml de metanol, se añadieron 772 \mul de anhídrido de ácido
propiónico diluido en 30 ml de metanol y se agitaron por 40 minutos
a temperatura ambiente. El producto se precipitó al insertarlo en
una composición de 140 ml de metanol y 60 ml de solución NH_{3}
de 25%. Se filtró, se lavó con metanol y éter de dietilo y se secó
bajo vacío durante la noche.
1 g del quitosano parcialmente
N-acetilado y parcialmente hidrolizado se suspendió
en 50 ml de agua. Después de añadir 0,57 g de monohidrato de ácido
glioxílico, el derivado de quitosano se disolvió dentro de los
siguientes 45 minutos. El valor pH de la solución se ajustó con 2N
de NaOH a 12. Se añadió una solución de 0,4 g de hidrido de
cianoboro de sodio agua, lo menos posible, y se agitó por 45
minutos. El producto se precipitó en 400 ml de etanol, se filtró,
se lavó con etanol y se secó al vacío durante la noche.
Para el examen de la hemocompatibilidad de los
compuestos de acuerdo con las fórmulas Ia y Ib membranas celulosas,
tubos de silicona y stents de acero inoxidable se revistieron
covalentemente con un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o Ib y
se examinó la influencie de heparina así como las superficies de
material no revestidas correspondientes y utilizadas en los
diferentes experimentos.
Se utiliza el sistema abierto de perfusión de la
cámara Baumgartner modificada por Sakariassen para el examen de las
interacciones fisiológicas coaguladoras entre la sangre total
citrada y la Ac-heparina respectivamente las
membranas de cuprophan revestidas por heparina [Sakariassen K.S.
et al.; J. Lab. Clin. Med. 102:522-535
(1983)]. La cámara se compone de cuatro partes de construcción más
anillos de junta y enroscado y es producido de polimetilmetacrilato
y permite de examinar de manera paralela dos membranas modificadas
de tal forma que cada examen incluye una garantía estadística. La
construcción de esta cámara permite condiciones de perfusión casí
laminares.
Después de 5 minutos de perfusión a 37°C las
membranas se extraen y se determina la concentración de trombocitos
después de la fijación de las plaquetas adheridas. Los resultados
respectivos se consideran en relación a la matriz subendotelial
altamente trombogéneo como estándar negativo con una concentración
de plaquetas de 100%. La adhesión de las plaquetas se efectúa de
manera secundaria a la capa de proteinas plasmáticas que se formó
antes sobre el material ajeno. La proteína de plasma fibrinógeno
actúa como cofactor de la agregación de plaquetas. Tal activación
inducida de las plaquetas lleva sobre la superficie de plaqueta al
enlace de diversas proteínas de plasma asociadas a la coagulación,
tales como la vitronectina, la fibronectina y el factor von
Willebrand. Finalmente, su influencia causa la agregación
irreversible de los trombocitos. La concentración de trombocitos se
considera un coeficiente reconocido de la trombogenidad de
superficies en caso del contacto de la sangre con superficies
ajenas por las interacciones descritas. Se concluye: cuanto baja la
concentración de trombocitos sobre la superficie prefundida, cuanto
alta es la hemocompatibilidad de la superficie examinada.
Los resultados de las membranas revestidas por
Ac-heparina y por heparina examinadas muestran
claramente la mejora de la hemocompatibilidad de la superficie
ajena a través del revestimiento con Ac-heparina.
Las membranas revestidas por Heparina muestran
45-65% de concentración de trombocitos mientras que
las superficies revestidas por Ac-heparina muestran
valores de 0-5% (referencia a la matriz
subendotelial con 100% de concentración de trombocitos).
La adhesión de trombocitos sobre la superficie
Ac-heparinada es extremadamente díficil debido a la
ausencia de proteinas de plasma requeridas para la activación de
plaquetas sanguíneas. En oposición a esto, la superficie revestida
por heparina presenta condiciones óptimas para la activación, la
deposición y la agregación de trombocitos por la absorción de
proteína de plasma ocurriendo inmediatamente; y por fin la sangre
reacciona con los mecanismos de defensa correspondientes hacia la
superficie ajena insertada por activación de la cascada de
coagulación. La Ac-heparina cumple los requisitos
para la hemocompatibilidad de la superficie ajena mejor que la
heparina.
Dicho test in vitro explicita claramente
la interacción de la absorción de proteínas de plasma y la
concentración de trombocitos considerada un coeficiente directo
para la trombogenidad de una superficie, en dependencia del
revestimiento presentado por la sangre. Por consecuencia, la
utilización de heparina ligada covalentemente como superficie
antitrombótica solamente es muy limitada o imposible. En este caso,
las interacciones de heparina inmovilizada con la sangre se
convierten en lo opuesto indeseable - la superficie revestida por
heparina se vuelve trombogénea.
La importancia sobresaliente de heparina como un
antitrombótico es obviamente no transferible a la heparina
inmovilizada covalentemente. En la aplicación sistémica en forma
diluida puede desplegar completamente su efecto. Sin embargo, si la
heparina se inmoviliza covalentemente, su efecto antitrombótico dura
poco, si acaso. Por lo tanto, la Ac-heparina
(heparina "no afinidad") que si pierde completamente las
caracteristícas antitrombóticas activas de la molécula inicial por
la desulfatación y N-reacetilación, pero que
adquiere a cambio amplias caracteristícas atrombogéneas que se
deben obviamente a la pasívidad contra la antitrombina III y la
afinidad ausente hacia los procesos de iniciación de la coagulación
y que se mantienen después del enlace covalente.
Por consecuencia, la Ac-heparina
y así los compuestos de las fórmulas generales Ia y Ib en general
son muy adecuados para el enmascaramiento de superficies ajenas en
contacto con el sistema de coagulación.
100 ml de una composición de etanol/agua 1/1
(V/V) se bombeó de manera circular y por 30 minutos a 40°C por un
tubo de silicona largo de 1 m y de un diámetro interior de 3 mm.
Después se añadieron 2 ml de
3-(trietoxisilil)-propilamina y se bombearon de
manera circular por otras 15 horas a 40°C. Después, se lavó
respectivmante por 2 horas con 100 ml de etanol/agua y con 100 ml
de agua.
Se disolvieron 3 mg de la heparina
(Ac-heparina) reacetilada y deacetilada a 4°C en 30
ml de 0,1M de la sustancia tampón MES pH 4,75 y se convirtieron con
30 mg de CME-CDI
(N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimidametil-p-toluenosulfonato).
Dicha solución se bombeó de manera circular por 15 horas a 4°C por
el tubo. Después, se lavó con agua, con 4M de solución de cloruro
sódico y con agua por 2 horas respectivamente.
Dos tubos de vidrio largos de 2 cm se
localizaron a un tubo de silicona largo de 1 m con un diámetro
interior de 3 mm dos tubos de vidrio. Después, el tubo se cerró con
un tubo contraíble para formar un círculo y se llenó sin aire por
medio de jeringas con 0,154M de solución cloruro sódico. Una jeringa
se utilizó para llenar la solución y la otra jeringa se utilizó
para extraer el aire. Por las dos jeringas se intercambió la
solución bajo exclusión de aire (libre de burbujas) contra la
sangre total citrada de una persona examinada sana. Después, los
pinchazos producidos por las agujas de inyección se cerraron al
empujar los tubos de vidrio y el tubo se tensó en una bomba de
diálisis. La sangre se bombeó por 10 minutos con una rapidez de
flujo de 150 ml/min. El contenido de trombocitos de la sangre se
determinó antes y después de la perfusión por un contador Coulter.
La pérdida de trombocitos alcanzó los 10% en los tubos de silicona
no revestidos. Pero la pérdida en tubos de silicona que se
revistieron según ejemplo 5,2 alcanzó en promedio 0% (número de
experimentos: n=3).
También en este sistema de prueba dinámica se
compruebe que la activación de trombocitos se reduce a una
superficie revestida con Ac-heparina.
Simultáneamente se nota que la inmovilización de heparina tiene un
impacto negativo sobre la hemocompatibilidad de la superficie
utilizada. Sin embargo, la Ac-heparina no presenta
según su naturaleza pasíva, ningún impacto en contacto con los
trombocitos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En el marco de los experimentos de
biocompatibilidad, los stents de acero inoxidable 316 LVM de 31 mm
de largo se revistieron covalentemente con
Ac-heparina. Frente a una superficie total de 2
cm^{2} y un coeficiente de concentración de aproximadamente 20
pm/cm^{2} de superficie del stent, la carga de un tal stent es de
aproximadamente 0,35 \mug de Ac-heparina. Como
comparación: en la profilaxis de la trombosis la dosis diaria
usual de heparina corresponde a 20-30 mg, es decir
al menos 60 000 veces dicho valor.
Dichos experimentos se efectuaron en el Institut
für Physiologie (Instituto de Fisiología) de la RWTH Aachen
utilizando el sistema hemodinámico y reconocido del
Chandler-Loop [A. Henseler, B. Oedekoven, C.
Anderson, K. Mottaghy; KARDIOTECHNIK 3 (1999)]. Stents no
revestidos y stents revestidos se expandieron y se examinaron en
tubos PVC (PVC grado médico) con 600 mm de longitud y 4 mm de
diámetro interior. Los resultados de dichos experimentos confirman
los experimentos discutidos en cuanto a los tubos de silicona. La
pérdida de trombocitos en el perfusato de 50% que se debe
inicialmente al stent se reduce por más de 80% por el refinamiento
de la superficie del stent con Ac-heparina.
La influencia de stents coronarios cuya
superficie es modificada y que se expandió en el tubo sobre la
pérdida de trombocitos se evalúa en otras pruebas de Chandler
durante la perfusión de sangre total de 45 minutos. Para esto se
examina principalmente el tubo PVC libre de stents que resulta en el
valor cero. El tubo vacío tiene una pérdida de trombocitos media de
27,4% con respecto a la sangre del donador presentando una
desviación estándar de solamente 3,6%. Este valor sirve de base
para expandir stents cuya superficie se modificó diferentemente en
los tubos PVC y para analizarlos bajo condiciones análogas
refiriéndose a la pérdida de trombocitos causada por ellos. También
en este caso se compruebe que la superficie revestida con el stent,
que vale solamente aproximadamente 0,84% de la superficie total,
causa un impacto reproducible e importante sobre el contenido de
trombocitos. En cuanto al tubo vacío (valor básico), el examen del
stent afinado y cuya superficie no es revestida resulta en otra
pérdida de trombocitos media de 22,7%. Por consecuencia, dicha
superficie ajena que mide, en comparación al tubo vacío de PVC
menos que 1% de su superficie, causa una pérdida de trombocitos
aproximadamente comparable. Esto implica directamente que el acero
inoxidable 316 LVM médica utilizada como material del stent induce
un daño de plaquetas aproximadamente 100 veces más importante en
comparación a una superficie PVC de grado médico, aunque dicha
superficie examinada equivale a solamente 0,84% de la superficie
total.
Las mejoras examinadas de la superficie en los
stents coronarios de acero inoxidable comprueben su habilidad de
reducir claramente la enorme dimensión del daño de plaquetas
inducido por el stent (ver fig. 4). La Ac-heparina
(SH4) se comprobó ser más eficaz con 81,5%.
Al analizar los efectos de los stents revestidos
por Ac-heparina sobre la pérdida de trombocitos
resultan valores conformes. La correlación de la pérdida de
trombocitos en el perfusato respectivamente de la adhesión de los
trombocitos a las superficies demuestran la confiabilidad de los
exámenes.
Stents no expandidas de acero inoxidable médica
LVM 316 se desgrasaron en el baño ultrasónico por 15 minutos con
acetona y etanol y se secaron a 100°C en la secadora. Después, se
sumergieron por 5 minutos en una solución de 3
aminopropiltrietoxisilano de 2% en una composición de etanol/agua
(50/50:(v/v)) y enseguida, se secaron por 5 minutos a 100°C.
Después, los stents se lavaron con agua desmineralizada durante la
noche.
3 mg de heparina reacetilada y desulfatada se
disolvieron a 4°C en 30 ml de 0,1M de la sustancia tampón MES
(2-(N-morfolino)ácido etanosulfónico) pH 4,75 y se
disolvieron con 30 mg de
N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimida-metil-p-toluenosulfonato.
En esta solución 10 stents se agitaron por 15 horas a 4°C. Después
se enjuagaron con agua, 4M de solución NaCl y agua en cada caso por
2 horas.
Hidrólisis: los stents revestidos se llenan en
pequeños tubos de hidrólisis y se dejan con 3 ml de 3M HCl
exactamente un minuto a temperatura ambiente. Las muestras metálicas
se remueven y los tubos se incuban por 16 horas en la secadora a
100°C después del sellar. Después, se enfría, se evapora tres veces
para secar y se asocia en 1 ml de agua filtrada y desgasíficada y
se miden contra un estándar también hidrolizado en el HPLC:
\global\parskip0.990000\baselineskip
Por las informaciones en cuanto a la
hemocompatibilidad obtenidos por los experimentos in vitro de
la Ac-heparina se comprobó la aptitud de la
superficie de Ac-heparina como revestimiento
atrombogéneo de stents metálicos in vivo (en experimentos
con animales). El objetivo primario de los experimentos fue la
evaluación de la influencia del revestimiento de
Ac-heparina sobre la reacción del vaso inducida por
el stent. Al lado del registro de posibles eventos trombóticos se
detectaron los parámetros relevantes para los procesos restenóticos
como superficie de neoíntima, lumen del vaso y grado de la
restenosis.
Los experimentos con animales se efectuaron en
el hospital Inselspital Bern (Suiza) bajo la dirección de Prof.
Hess, un cardiólogo reconocido. Para las evaluaciones se utilizaron
cerdos domésticos a la edad de 6-9 meses, un modelo
animal establecido y reconocido desde hace mucho tiempo para la
validación de los stents.
En dichos experimentos no se registraron según
las expectativas ningún evento trombótico ni agudo, subagudo ni
postagudo final que puede considerarse comprobación de las
caracteristícas atrombogéneas de la Ac-heparina.
Después de cuatro semanas, los animales se
eutanizaron, los segmentos provistos de stents de la arteria
coronaria se extrajeron y se analizaron de manera
histomorfométrica.
No se comprobaron durante toda la phase
experimental, particularmente en la evaluación histológica, ninguna
indicación de una posible toxicidad subcrónica o aguda, de
reacciones de sensibilización u otras irritaciones como
consecuencia de la implantación de stents revestidos con
Ac-heparina.
Durante la implantación de stents así como
durante el seguimiento (follow-up) se determinaron
informaciones coronario-angiográficos que permiten
un análisis con respecto a la reacción del vaso frente a la
implantación de stents.
La diferencia entre el stent de control no
revestido y el stent revestido por Ac-heparina es
obvia. La formación de una extrema capa de neoíntima se nota
maravillosamente en el stent de control no revestido. Ya después de
cuatro semanas se presenta el efecto formentando la proliferación de
la superficie del stent no revestido en el tejido adyacente en tal
medida que por fin hay el riesgo de la oclusión del vaso en la área
del stent.
Sin embargo, en los stents revestidos por
Ac-heparina se nota una capa de neoíntima claramente
más fina que indica el crecimiento regulado del stent obteniendo un
lumen del vaso libre y amplio.
Las informaciones
coronario-angiográficos e histomorfométricos
detalladas apoyan esta conclusión al poder observar de manera
conforme que el revestimiento con Ac-heparina (SH4)
puede reprimir la hiperplasía neoíntima ("restenosis") por
aproximadamente 17-20% en comparación al stent de
control no revestido.
Este resultado es inesperado y notable al mismo
tiempo. No se requiere de una superficie atrombogénea que al lado
de la proporción de caracteristícas hemocompatibles influencié
también los procesos que llevan a una hiperplasía neoíntima, es
decir que prevenga la restenosis.
Por un lado, la concentración densa y permanente
de la superficie del stent con Ac-heparina previene
un contacto directo de la célula con la superficie metálica. Como,
en la literatura de la materia, la emisión de ciertos iones
metálicos en el tejido cercano al implante se discute como una
probable causa de la restenosis, una eficacia
anti-restenóica podría basarse en una prevención del
contacto directo con el metal originada por el revestimiento.
Por otro lado, tal efecto secundario es
inteligible porque si no hay agregación de trombocitos en una
superficie de stent pasiva y atrombogénea tampoco hay efectos
proliferativos de los factores de crecimiento liberados por dicha
agregación. Por consecuencia, se suspende un estímulo basado en el
lado del lumen y importante de la proliferación neoíntima.
Stents de acero inoxidable se revistieron con el
polímero para evaluar la hemocompatibilidad de PLGA 50/50 y se
comprobaron en el Institut für Physiologie (Instituto de Fisiología)
de la RWTH Aachen por medio de pruebas in vitro de sangre
total. El sistema utilizado de Chandler-Loop,
éstandar y reconocido es un sistema de tubos cerrado y dinámico que
no requiere ninguna bomba. En el marco de los experimentos de
hemocompatibilidad de la sangre total se determinaron el factor de
plaqueta 4 (PF4) y el factor complementario 5a (C5a) (ver fig.
14-16). Por el fin de una comparación se incluyó
también el stent no revestido.
La sangre del donador se añade a 1,5 U/ml de
heparina. Los stents se introducen en tubos PVC (d.i. 3,5 mm, L=95
cm) y se fijan por medio de catéter de balón. Los 4 tubos
(K3-K6) y los dos tubos vacíos (L1, L2) se llenan
con 7,5 ml de solución de cloruro de sodio isotónico y se giran por
15 minutos a 5 r/min a 37°C en el Chandler-Loop
respectivamente. Los tubos completamente vacíos se llenan
cuidadosamente con sangre del donador heparinasada (7,5 ml) y se
giran por 60 min a 5 r/min. Conforme a los coagulantes se toman
muestras en monovettes respectivemente en recipientes de muestra
(PF4-CTAD, C5a-EDTA,
BB-EDTA) y se tratan.
La determinación del número de plaquetas no
muestra ninguna diferencia importante entre los tubos de control
vacíos, los stents no revestidos y los stents revestidos. El nivel
del PF4 liberado es el mismo en los stents revestidos y no
revestidos. La determinación del factor complementario activado 5
(C5a) muestra en los stents revestidos una activación más pequeña
que en los stents no revestidos.
La finalidad de los experimentos fue
principalmente la de evaluar la influencia del revestimiento de PLGA
sobre la reacción del vaso inducida por stents. Para los
experimentos se utilizaron 28 cerdos domésticos de seis a nueve
semanas de edad. Los segmentos provistos de stents se comprobaron
después de una semana (1WoFUP), un mes (4WoFUP), seis meses
(6WoFUP) y después de tres meses (12WoFUP). Los datos obtenidos
muestran un efecto positivo inesperado que se debe sin duda a la
presencia de PLGA 50/50. Aunque los valores de la restenosis del
stent no revestido y del stent revestido se difieren apenas después
de tres meses, la reacción de la pared del vaso al stent revestido
por PLGA es sustancialmente menos fuerte. Después de una semana el
valor de la restenosis de 6% es significativamente inferior al
valor de los implantes no revestidos de 10,4%. Después de cuatro
semanas, el enmascaramiento de la superficie metálica de 10% (un
aumento de 33%) lleva a un índice de restenosis inferior del factor
dos que en el stent no revestido que alcanza después de este período
su valor máximo de 22,6% (un aumento de 54%). Después de seis
semanas, el stent revestido muestra un máximo de solamente 12,33%.
Después de 12 semanas, los valores de ambos sistemas se asimilan con
aprox. 11% (Fig. 16).
Los datos relativos a los procesos restenóticos
se determinaron por medio de la angiografía coronaria cuantitativa
(QCA) y las pruebas de ultrasonido intravascular (IVUS).
Se efectuaron primeros
pre-experimentos con azul de toluidina (Aldrich) ya
que la detección química del tacrolimo es difícil.
Tubos de acero inoxidable LVM 316: | largo de 2,5 cm, diámetro de 2 mm |
Poliláctida: | Fluka, Lote 398555/123500, Hno. 0409 |
Azul de toluidina: | Aldrich, Lote 19,816-1, Hno. 0430 |
Sustancia tampón PBS pH 7,4: | 14,24 g de Na_{2}HPO_{4}, 2,72 g de NaH_{2}PO_{4}, 9 g de NaCl |
El stent se pesa sobre el balance analítico y se
apunta el peso. En un pequeño tubo de hidrólisis se disuelven 0,5 g
de poliláctida y 2 ml de CHCl_{3,} Para tal fin, se calienta a
65°C en el baño de agua. La solución se enfría en el compartimiento
de congelación. Se añaden 200 \mug de azul de toluidina en 200
\mul de CHCl_{3,} El stent se inmerge en esta solución. Después
de unos minutos, el stent se extrae de la solución por medio de
pinzas y se mueve al aire en la evacuación de aire hasta que el
solvente se haya evaporado. Después, el stent se inmerge por
segunda vez. Después del secado al aire, el stent se liofiliza por
aproximadamente 10 min. Después del secado, el stent se pesa otra
vez. La cantidad de la poliláctida inmovilizada con azul de
toluidina se calcula de la diferencia de peso (muestra 1).
Dicho experimento se repite otra vez con la
misma solución (muestra 2). Para la muestra 3, la solución de
inmersión (1,93 ml) que resulta del experimento 1 (muestra 1) y del
experimento 2 (muestra 2) se adiciona 0,825 mg de azul de toluidina
en 0,825 ml de CHCl_{3} y en 250 mg de poliláctida. La poliláctida
se disuelve bajo calentamiento. Después, un stent se inmerge en
dicha solución según la descripción anterior.
Los stents no tratados tenían un peso de 176,0
mg y de 180,9 mg. Después de la inmersión en la solución de
poliláctida, los stents pesaban 200,9 mg y 205,2 mg.
La solución de inmersión contiene 500 mg de
polilactida y 200 \mug de azul de toluidina. Se calcula la
cantidad de azul de toluidina ligada para las muestras 1 y 2 a
partir de dicha proporción. En la muestra 3, 2,755 ml de solución
contienen 1 mg de azul de toluidina y 638,6 mg de polilactida
(pesada - consumo muestra 1 + 2; aprox. 50 mg). Aquí se dan dos
stents en una mezcla básica para obtener absorciones más altas. Como
la solución de inmersión era muy viscosa y así resultó un
revistimiento muy grueso, dicha solución se diluyó con cloroformo
de 2,625 ml a 4 ml.
En el marco del pre-experimento,
se asocia un espectro UV-VIS de una solución de azul
de toluidina en etanol (C=0,1 mg/ml) y la absorción máxima se
determina. La concentración de azul de toluidina se determina en la
solución al máximo de absorción de 627 nm. Para tal fin, se
establece antes una curva de calibración.
Un stent se suspende en un cubilete con 25 ml de
solución de cloruro de sodio fisiológica en una sustancia tampón de
fosfato pH 7,4 (14,24 g de NaH_{2}PO_{4}, 2,72 g de
K_{2}HPO_{4} y 9 g de NaCl) y se agita cuidadosamente a
temperatura ambiente. Después de 0,5, 1, 2, 3, 6, 24, 48 y 120 horas
se toma una muestra de 3 ml respectivamente, se mide
espectroscópicamente y se añade a la mezcla básica.
Absorción de las muestras después de diferentes
períodos. Para calcular la concentración, la diferencia de cubeta
(abs. a T=0) se sustrae del valor medido.
Después de 12 o sea 13 días, el experimento se
interrumpió. Todos los stents tenían un revestimiento después del
experimento. Para determinar las cantidades de azul de toluidina o
sea de polilactida que se disolvieron, los stents se lavaron con
agua y con etanol y se liofilizaron después durante 1 h para
pesarlos a continuación.
En concentraciones de 90 \mug de azul de
toluidina por ml de solución de inmersión, las cantidades liberadas
de azul de toluidina son tan bajas que las absorciones alcanzan el
límite de medida del espectrómetro. En una concentración de 200
\mug/ml, los valores alcanzan después de unas horas el rango
medible. En el marco de la medición, conviene añadir dos muestras
en un cubilete (recipiente de elución) para obtener absorciones más
altas. En la concentración de polilactida/azul de toluidina máxima
parece que un efecto de saturación aparecer mientras que el índice
de elución de muestras más diluidas es casí lineal. Después de
varios días, el revestimiento se distingue sobre todos los
stents.
Después de aprox. un promedio de aproximadamente
1/4 - 1/5 del azul de toluidina ligado se había disuelto. Se
concluye que las muestras habrían seguido eluyendo el azul de
toluidina por aprox. 8 a 10 semanas.
La solución de inmersión no puede ser demasíado
viscosa y deberá ser enfriada de tal forma que el cloroformo no
pueda evaporarse demasíado rápidamente durante la extracción porque
sino el espesor del revestimiento resulta demasíado grande y falta
de uniformidad. Aquí, la concentración de poliláctida en la muestra
4 (134 mg/ml) se considera suficiente. Ya que en concentraciones
más altas la solución se vuelve viscosa y ya que la poliláctida se
disuelve muy difícilmente.
Se pesan los stents no expandidos y preparados
según el ejemplo 1 y el ejemplo 2 y se suspenden horizontalmente
sobre una fina barra metálica (d=0,2 mm) que es colocada sobre el
eje de rotación del dispositivo de rotación y de avance y gira con
28 r/min. Los stents se fijan de tal manera que el interior de los
stents no toque la barra. En una amplitud de avance de 2,2 cm y una
velocidad de avance de 4 cm/s y una distancia de 6 cm entre el
stent y el lanzador el stent se rocía con la solución rociadora
respectiva. Después del secado (aproximadamente 15 minutos) a
temperatura ambiente y a continuación en la evacuación durante la
noche se pesa otra vez.
176 mg de polilactida se pesa y se rellena con
cloroformo a 20 g.
Los stents se rocían con respectivamente 3 ml de
la solución rociadora, se pesan antes y después del rociado y se
determina el espesor de la capa producida por medición bajo el
microscopio con la magnificación 100X.
Producción de la solución rociadora: 44 mg de
taxol se disuelven en 6 g de cloroformo.
Los stents se pesan antes y después del
rociado.
Un stent respectivamente se adiciona en un
recipiente que es suficientemente pequeño a 2 ml de la sustancia
tampón PBS, se sella con parafilm y se incuba en la secadora a 37°C.
Después de los intervalos de tiempo seleccionados respectivamente,
el sobrenadante se pipeta y su absorción UV se mide a 306 nm.
Solución rociadora: la solución polilactida
RG502/taxol se rellena con cloroformo de 145,2 mg de polilactida y
de 48,4 mg de taxol a 22 g.
Capa básica (base coat): 19,8 mg de polilactida
y 6,6 mg de taxol se rellenan con cloroformo a 3 g.
Capa final (top coat): 8,8 mg de taxol se
rellenan con cloroformo a 2 g.
Capa básica (Base coat): 22 mg de polilactida y
22 mg de agente activo hidrofílico se pesan y se rellenan con
cloroformo a 5 g.
Capa final (top coat): 22 mg de polilactida y 22
mg de poliestireno se pesan y se rellenan con cloroformo a 5 g.
Claims (51)
1. Los compuestos de la fórmula general Ia
y Ib
Fórmula
Ia
Fórmula
Ib
en
donde
n es un entero entre 4 y 1050,
Y y Z, independientemente entre sí, representan
los grupos -CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7},
-COC_{4}H_{9}, -COC_{5}H_{11},
-COCH(CH_{3})_{2},
-COCH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-COCH(CH_{3})C_{2}H_{5},
-COC(CH_{3})_{3}, -CH_{2}COO^{-},
-C_{2}H_{4}COO^{-}, -C_{3}H_{6}
COO^{-}, -C_{4}H_{8}COO^{-} y sales de dichos compuestos.
COO^{-}, -C_{4}H_{8}COO^{-} y sales de dichos compuestos.
2. Los compuestos de la fórmula general Ia
según la reivindicación 1, caracterizados porque Y y Z,
independientemente entre sí, representan los
grupos-COCH_{3}, -COC_{2}H_{5},
-COC_{3}H_{7}, -CH_{2}COO^{-}, -C_{2}H_{4}COO^{-},
-C_{3}H_{6}COO^{-} así como las sales de dichos
compuestos.
3. Los compuestos de la fórmula general Ib
según la reivindicación 1, caracterizados porque Y representa
los grupos -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7} así
como las sales de dichos compuestos.
4. Un método para la producción de los
compuestos de la fórmula general Ia, caracterizado porque el
sulfato de heparan y/o la heparina se desulfata sustancialmente
completamente y a continuación se N-acila por medio
de un ácido.
5. Un método para la producción de los
compuestos de la fórmula general Ib, caracterizado porque
- a)
- quitosano es parcialmente N-carboxialquilado y después N-acilado, o
- b)
- quitosano es parcialmente N-acilado y después N-carboxialquilado, o
- c)
- quitina es parcialmente deacetilizada y después N-carboxialquilada.
6. El método según la reivindicación 5,
caracterizado porque sustancialmente la mitad de los grupos
amino de quitosano o de quitina se acila y la otra mitad se
carboxialquila.
7. Los compuestos de la fórmula general Ia
y/o Ib disponibles de acuerdo con un método según cualquiera de las
reivindicaciones 4-6.
8. Los compuestos de la fórmula general Ia
y/o Ib según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 7,
caracterizados porque el contenido de grupos sulfato por
unidad de disacárido es menor a 0,05.
9. Los compuestos de la fórmula general Ia
y/o Ib según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 7 u 8,
caracterizados porque el contenido de grupos amino libres es
menor a 1% con respecto a todos los grupos
-NH-Y.
10. Los compuestos de la fórmula general Ia
y/o Ib según cualquiera de las reivindicaciones 1-3,
7-9 caracterizados porque la secuencia de
las unidades de azúcar es sustancialmente alternada.
11. Los compuestos de la fórmula general Ia
y/o Ib según cualquiera de las reivindicaciones 1-3,
7-10, caracterizados porque 45%-55% de todos
los grupos amino llevan el residuo Y y los grupos amino restantes
llevan el residuo Z.
12. El uso de los compuestos de la fórmula
general Ia y/o Ib para la producción de superficies hemocompatibles
de productos médicos.
13. El uso según la reivindicación 12,
caracterizado porque los compuestos de la fórmula general Ia
y/o Ib se ligan covalentemente a la superficie.
14. El uso de oligosacáridos y/o
polisacáridos para el revestimiento hemocompatible de superficies,
caracterizado porque los oligosacáridos y/o los
polisacáridos contienen la unidad de azúcar
N-acilglucosamina o
N-acilgalactosamina entre 40% y 60% y
sustancialmente las unidades de azúcar restantes tienen un residuo
carboxil por unidad de azúcar.
15. El uso según la reivindicación 14,
caracterizado porque sustancialmente cada segunda unidad de
azúcar de los oligosacáridos y/o de los polisacáridos es la
N-acilglucosamina o la
N-acilgalactosamina.
16. El uso según la reivindicación 14 o 15,
caracterizado porque en el caso de
N-acilglucosamina se trata de
N-acetilglucosamina y en el caso de
N-acilgalctosamina se trata de
N-acetilgalactosamina.
17. El uso según la reivindicación 14, 15 o
16, caracterizado porque las unidades de azúcar restantes
son ácidos uránicos.
18. El uso según la reivindicación 17,
caracterizado porque los ácidos urónicos son sustancialmente
ácido D-glucurónico y ácido
L-idurónico.
19. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 12-18, caracterizado porque
la secuencia de las unidades de azúcar es sustancialmente
alternada.
20. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 14-19, caracterizado porque
los oligosacáridos y/o los polisacáridos comprenden sustancialmente
sulfato de heparan que es desulfatado y parcialmente
N-acilado así como quitosano que es parcialmente
N-carboxialquilado y N-acilado.
21. Método para el revestimiento
hemocompatible de superficies biológicas y/o artificiales de
productos médicos que comprenden las etapas siguientes:
- a)
- proporcionar una superficie de un producto médico y
- b)
- aplicar al menos un oligosacárido y/o polisacárido según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 7-11, 14-20 como capa hemocompatible sobre dicha superficie y/o
- b')
- aplicar una capa bioestable sobre la superficie del producto médico o de la capa hemocompatible.
22. El método según la reivindicación 21, en
donde la capa hemocompatible o la capa bioestable se reviste por
medio del método de inmersión o de rociado con al menos una capa
biodegradable y/o bioestable que comprende al menos un agente
activo covalentemente y/o adhesivamente ligado.
23. El método según la reivindicación 21
comprendiendo la otra etapa c):
- c.
- deposición de al menos un agente activo en y/o sobre la capa hemocompatible o la capa bioestable.
\newpage
24. El método según la reivindicación 23, en
donde al menos un agente activo se implementa y/o se deposita por
medio de los métodos de inmersión o de rociado sobre y/o en la capa
hemocompatible o la capa bioestable y/o al menos un agente activo
se liga por medio de acoplamiento covalente y/o adhesivo a la capa
hemocompatible o a la capa bioestable.
25. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 21-24, comprendiendo la otra etapa
d):
- d)
- deposición de al menos una capa biodegradable y/o de al menos una capa bioestable sobre la capa hemocompatible o sea sobre la capa de agente activo, o
- d')
- deposición de al menos un oligosacárido y/o de un polisacárido según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 7-11, 14-20 como capa hemocompatible sobre la capa bioestable o sea sobre la capa de agente activo.
26. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 21-25, comprendiendo la otra etapa
e):
- e)
- deposición de al menos un agente activo en y/o sobre al menos una capa biodegradable y/o bioestable o sobre la capa hemocompatible.
27. El método según la reivindicación 26, en
donde al menos un agente activo se deposita y/o se implementa por
medio de métodos de inmersión o de rociado sobre y/o en al menos una
capa biodegradable y/o bioestable o la capa hemocompatible y/o al
menos un agente activo se liga por medio de acoplamiento adhesivo
y/o covalente a al menos una capa biodegradable y/o bioestable o a
la capa hemocompatible.
28. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 25-27, en donde la capa
biodegradable y/o bioestable se liga covalentemente y/o
adhesivamente a la superficie del producto médico y la capa
hemocompatible se liga covalentemente a la capa bioestable y la
cubre completamente o incompletamente.
29. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 21-28, caracterizado porque
la capa hemocompatible comprende heparina de origen nativo de
derivados regioselectivamente sintetizados de diferentes
coeficientes de sulfatación y coeficientes de acilación en el rango
del peso molecular del pentasacárido, que es responsable de la
actividad antitrombótica, hasta el peso molecular estándar de la
heparina adquirible de aproximadamente 13 kD, sulfato de heparan y
sus derivados, oligosacáridos y polisacáridos del glicocalix
eritrocítico, heparina desulfatada y
N-reac(et)ilada, quitosano
N-carboximetilado y/o parcialmente
N-ac(et)ilada así como composiciones
de dichas sustancias.
30. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 21-29, caracterizado porque
se utilizan como sustancias biodegradables para la capa
biodegradable polivalerolactonas,
poli-\varepsilon-decalactonas,
ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactidas,
poliglicolidos, copolímeros de las polilactidas y de los
poliglicolidos,
poli-\varepsilon-caprolactona,
ácido polihidroxibutanoico, polihidroxibutiratos,
polihidroxivaleratos,
polihidroxibutirato-co-valeratos,
poli(1,4-dioxano-2,3-dionas),
poli(1,3-dioxano-2-onas),
poli-para-dioxanonas, polianhídridos
tales como anhídridos polimaleicos, polihidroximetacrilatos,
fibrina, policianoacrilatos, policaprolactonametacrilatos, ácido
poli-b-maleico,
policaprolactonabutil-acrilatos, polímeros de
multibloque tales como de oligocaprolactonadioles y
oligodioxanonadioles, polímeros de multibloque de éster poliéter
tales como PEG y poli(butilenotereftalatos),
polipivotolactonas, trimetil-carbonatos de ácido
poliglicólico, policaprolactona-glicólidos,
poli(g-etilglutamato),
poli(DTH-iminocarbonato),
poli(DTE-co-DT-carbonato),
poli(bisfenol-A-iminocarbonato),
poliortoésteres, trimetil-carbonatos de ácido
poliglicólico, politrimetilcarbonatos, poliiminocarbonatos,
poli(N-vinil)pirrolidona,
polivinilalcoholes, poliesteramidas, poliésteres glicolados,
polifosfoésteres, polifosfacenos,
poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido
polihidroxipentanoico, polianhídridos,
polietilenoóxido-propilenoóxido, poliuretanos
suaves, poliuretanos con residuos de aminoácidos en la cadena
principal, ésteres de poliéter tales como polietilenoóxido,
polialquenoxalatos, poliortoésteres así como sus copolímeros,
lípidos, musgos de Irlanda, fibrinógeno, almidón, colágeno,
polímeros a base de proteínas, ácidos poliamino, ácidos poliamino
sintéticos, zeina, zeina modificada, polihidroxialcanoatos, ácido
péctico, ácido actínico, caseína y fibrina modificada y no
modificada, carboximetilsulfato, albumina, además ácido
hialurónico, quitosano y sus derivados, sulfatos de heparan y sus
derivados, heparinas, condroitinasulfato, dextrano,
b-ciclodextrinas, copolímeros con PEG y
polipropilenoglicol, goma arábiga, guar, gelatina, colágeno,
colágeno-N-hidroxisuccinimida,
lípidos, fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o
composiciones de dichas sustancias.
31. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 21-30, caracterizado porque
como sustancias bioestables para la capa bioestable se utilizan
ácido poliacrílico y poliacrilatos tales como polimetilmetacrilato,
polibutilmetacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilos,
poliamidas, polieteramidas, polietilenamida, poliimidas,
policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas, halogenuros de
polivinilo, halogenuros de polivinilideno, éteres de polivinilo,
poliisobutilenos, polivinilaromatos, ésteres de polivinilo,
polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, politetrametilenoóxido,
polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos,
polieteruretanos, silicona-polieteruteanos,
silicona-poliuretanos,
silicona-policarbonato-uretanos,
elastómeros de poliolefina, poliisobutilenos, gomas EPDM,
fluorosiliconas, quitosano de carboximetilo,
poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, polietilentereftalato,
polivaleratos, carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos
de rayón, nitratos de celulosa, acetatos de celulosa,
hidroxietilcelulosa, celulosabutiratos, celulosaacetatobutiratos,
copolímeros de etilvinilacetato, polisulfonas, resinas epoxia,
resinas ABS, gomas EPDM, siliconas tales como polisiloxanos,
polidimetilsiloxanos, polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de
celulosa, triacetatos de celulosa, quitosanos y copolímeros y/o
composiciones de dichas sustancias.
32. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 21-31, caracterizado porque
los agentes activos se seleccionan del grupo que contiene sirolimo
(rapamicina), everolimo, pimecrolimo, somatostatina, tacrolimo,
roxitromicina, daunaimicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina,
midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina,
troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina,
lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina,
pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina,
vinorelbina, etopósido, teniposido, nimustina, carmustina,
lomustina, ciclofosfamida,
4-hidroxioxiciclofosfamida, estramustina, melfalán,
ifosfamida, trofosfamida, timosina \alpha-1,
clorambucil, bendamustina, dacarbazina, busulfán, procarbazina,
treosulfan, temozolomida, tiotepa, daunorubicina, doxorubicina,
aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina, bleomicina,
mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina,
(2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico),
tialina-sodio (sal de sodio de tialina),
fludarabina-5'-dihidrogenfosfato,
cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil,
gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina,
oxaliplatina, amsacrina, irinotecan, topotecán, hidroxicarbamida,
miltefosina, pentostatina, aldesleucina, tretinoina, asparaginasa,
pegaspargasa, anastrozola, exemestano, letrozol, formestano,
aminoglutetimida, adriamicina, azitromicina, espiramicina,
cefarantina, dermicidina, inhibidor de proliferación smc 2w,
epotilona A y B, mitoxantronas, azatioprina, micofenolato mofetil,
c-mic-antisentido,
b-mic-antisentido, ácido betulínico,
camptotecina, PI-88 (oligosacárido sulfatado),
hormona estimuladora de melanocito (\alpha-MSH),
proteína C activada, inhibidor IL1-\beta, ácido
fumárico y sus ésteres, calcipotriol, tacalcitol, lapachol,
\beta-lapachona, podofilotoxina, betulina, ácido
podofílico 2-etilhidrazida, molgramostim
(rhuGM-CSF), peginterferón
\alpha-2b, lenograstim
(r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol,
dacarbazina, exemestano, letrozol, goserelina, cefalomanina,
basiliximab, trastuzumab, daclizumab, selectina (antagonista de
citoquina), inhibidor CETP, cadherinas, inhibidores de citoquinina,
inhibidor COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina,
camptotecina, fluroblastin, anticuerpos monoclonales que inhiben la
proliferación de célula muscular, antagonistas bFGF, probucol,
prostaglandinas,
1,11-dimetoxicantin-6-ona,
1-hidroxi-11-metoxicantin-6-ona,
scopolectina, colquicina, donadores NO tales como tetranitrato de
pentaeritritol y sidnoniminas, S-nitrosoderivados,
tamoxifen, estaurosporina, \beta-estradiol,
\alpha-estradiol, estriol, estrona,
etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionatos de
estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin y otros
terpenoides que se aplican en la terapia de cáncer, verapamil,
inhibidores de tirosina-quinasa (tirfostinas),
ciclosporina A, paclitaxel y sus derivados tales como
6-\alpha-hidroxi-paclitaxel,
baccatina, taxotero y otros, oligómeros macrocíclicos del subóxido
de carbono (MCS) de origen nativo y sintéticamente producidos y sus
derivados, mofebutazona, acemetacina, diclofenac, lonazolaco,
dapsona, ácido o-carbamoilfenoxiacético, lidocaína,
ketoprofeno, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, fosfato de
cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina,
aurotiomalato de sodio, oxaceprol, celecoxib,
\beta-sitosterina, ademetionina, mirtecaína,
polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaína, aescina,
elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida,
citocalasína A-E, indanocina, nocadazol, proteína
S100, bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina,
azelastina, inhibidor tisular del estimulador de guanidilciclasa de
proteínasa 1 y 2 de metal, ácidos nucleicos libres, ácidos
nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y
de ARN, inhibidor 1 del activador de plasminógeno, inhibidor 2 del
activador de plasminógeno, oligonucleótidos antisentido, inhibidores
VEGF, IGF-1, agentes activos del grupo de
antibióticos tales como cefadroxilo, cefazolina, cefaclor,
cefotixina, tobramicina, gentamicina, penicilinas tales como
dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol,
antitrombóticos tales como argatroban, aspirina, abciximab,
antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, enoxaparina,
heparina sulfatada y N-reacetilada, activador de
plasminógeno tisular, receptor de membrana de plaqueta gpIIb/IIIa,
anticuerpos inhibidor de factor X_{a}, heparina, hirudina,
r-hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa,
streptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores tales como
dipiramidol, trapidil, nitroprusides, antagonistas PDGF tales como
triazolopirimidina y seramina, inhibidores ACE tales como captopril,
cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores de
tioproteasa, prostaciclina, vapiprost, \alpha, \beta y \gamma
interferona, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina,
inhibidores de apoptosis, reguladores de apoptosis tales como p65,
NF-kB, oligonucleótidos antisentido
Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol,
vitamina B1, B2, B6 y B12, ácido fólico, tranilast, molsidomina,
polifenoles del té, galato epicatequina, galato epigalocatequina,
ácidos Boswellic y sus derivados, leflunomida, anakinra, etanercept,
sulfasalazina, etopósido, dicloxacilina, tetraciclina,
triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinoico, quinidina,
disopiramida, flecainida, propafenona, sotalol, amidorona,
esteroides sintéticamente obtenidos y naturales tales como
briofilina A, inotodiol, maquirosid A, galakinosida, mansonina,
streblosid, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, sustancias
no esteroidales (NSAIDS) tales como fenoprofen, ibuprofen,
indometacina, naproxeno, fenilbutazona y otros agentes antivirales
tales como aciclovir, ganciclovir, zidovudina y antimicóticos tales
como clotrimazola, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol,
miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprozoales tales como
cloroquina, mefloquina, quinina, además terpenoides naturales tales
como hipocaesculina,
barringtogenol-C21-angelato,
14-dehidroagrostistaquina, agrosquerina,
agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina,
ovatodiolides, ácido 4,7-oxicicloanisomélico,
baccharinoides B1, B2, B3 y B7, tubeimosida, bruceanoles A, B y C,
bruceantinosidas C, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina,
tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido
hiptánico A, zeorina, iso-iridogermanal,
maitenfoliolo, efusantina A, excisanina A y B, longicaurina B,
sculponeatina C, kamebaunina, leucamenina A y B,
13,18-dehidro-6-\alpha-senecioiloxichaparrina,
taxamairina A y B, regenilol, triptolide, además cimarina,
apocimarina, ácido aristolóquico, anopterina, hidroxianopterina,
anemonina, protoanemonina, berberina, cloruro de queliburina,
citoxina, sinococulina, combrestatina A y B, cudraisoflavona A,
curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina,
12-\beta-hidroxipregnadien-3,20-diona,
bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina,
indicina-N-óxido, lasíocarpina, inotodiol, glicosida
1a, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina, maloterina,
malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquirosida A, marcantin
A, maitansina, licoridicina, margetin, pancratistatina, liriodenina,
bispartenolidina, oxoushinsunin, aristolactam-All,
bispartenolidina, periplocosida A, galaquinocida, ácido ursólico,
deoxipsorospermium, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de
trigo manwu, metilsorbifolina, hormona estimuladora de melanocito
(alfa-MSH), spateliacromos, stizofilina, mansonin,
streblosid, akagerina, dihidrousambarensina, hidroxiusambarina,
estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina,
berberina, liriodenina, oxoushinsunin, dafnoretina, lariciresinol,
metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferona, afromoson,
acetilvismiona B, desacetilvismiona A, vismiona A y B.
33. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 21-32, caracterizado porque
la deposición o la inmovilización de los oligosacáridos y/o de los
polisacáridos según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, 7-11, 14-20 se
logra por medio de interacciones hidrofóbicas, fuerzas van der
Waals, interacciones electroestáticas, enlaces de hidrógeno,
interacciones iónicas, reticulación transversal y/o enlace
covalente.
34. El producto médico disponible por un
método según cualquiera de las reivindicaciones
21-33.
35. El producto médico, en donde la
superficie del producto médico se reviste directamente y/o por medio
de al menos una capa bioestable y/o biodegradable interyacente y/o
una capa de agente activo con una capa hemocompatible que comprende
al menos un oligosacárido y/o un polisacárido según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, 7-11,
14-20.
36. El producto médico según la
reivindicación 35, en donde debajo de la capa hemocompatible o entre
las dos capas hemocomatibles hay al menos una capa bioestable y/o
biodegradable.
37. El producto médico según las
reivindicaciones 35 o 36, en donde la capa hemocompatible se reviste
completamente y/o incompletamente con al menos otra capa bioestable
y/o biodegradable suprayacente.
38. El producto médico según las
reivindicaciones 36 o 37, en donde hay al menos una capa de agente
activo entre la capa bioestable y/o biodegradable y la capa
hemocompatible, que comprende al menos un agente activo
antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico ligado
covalentemente y/o adhesivamente.
39. El producto médico según las
reivindicaciones 35-38, en donde al menos un agente
antiproliferativo, antiinflamatorio y/o antitrombótico se liga
covalentemente y/o adhesivamente en y/o sobre la capa hemocompatible
y/o la capa bioestable y/o biodegradable.
40. El producto médico según cualquiera de
las reivindicaciones 35-39, caracterizados
porque los agentes activos utilizados se seleccionan del grupo que
contiene sirolimo (rapamicina), everolimo, pimecrolimo,
somatostatina, tacrolimo, roxitromicina, daunaimicina, ascomicina,
bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina,
concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina,
cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina,
rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina,
vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etopósido,
teniposido, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida,
4-hidroxioxiciclofosfamida, estramustina, melfalán,
ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, bendamustina, dacarbazina,
busulfán, procarbazina, treosulfan, timosina
\alpha-1, tremozolomida, tiotepa, tialina (ácido
2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico),
tialina-sodio (sal de sodio de tialina),
daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, epirubicina,
mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina,
metotrexato, fludarabina,
fludarabina-5'-dihidrogenfosfato,
cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil,
gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina,
oxaliplatina, amsacrina, irinotecan, topotecán, hidroxicarbamida,
miltefosina, pentostatina, aldesleucina, tretinoina, asparaginasa,
pegaspargasa, anastrozola, exemestano, letrozol, formestano,
aminoglutetimida, adriamicina, azitromicina, espiramicina,
cefarantina, inhibidor de proliferación smc 2w, epotilona A y B,
mitoxantrona, azatioprina, micofenolato mofetil,
c-mic-antisentido,
b-mic-antisentido, ácido betulínico,
camptotecina, PI-88 (oligsoacárido sulfatado),
hormona estimuladora de melanocito (\alpha-MSH),
proteína C activada, inhibidor IL1-\beta, ácido
fumárico y sus ésteres, dermicidina, calcipotriol, tacalcitol,
lapachol, \beta-lapachona, podofilotoxina,
betulina, ácido podofílico, 2-etilhidrazida,
molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferón
\alpha-2b, lenograstim
(r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol,
dacarbazina, letrozol, goserelina, cefalomanina, trastuzumab,
exemestano, basíliximab, daclizumab, selectina (antagonista de
citoquina), inhibidor CETP, cadherinas, inhibidores de citoquinina,
inhibidor COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina,
camptotecina, fluroblastin, anticuerpos monoclonales que inhiben la
proliferación de célula muscular, antagonistas bFGF, probucol,
prostaglandinas,
1,11-dimetoxicantin-6-ona,
1-hidroxi-11-metoxicantin-6-ona,
scopolectina, colquicina, donadores NO tales como tetranitrato de
pentaeritritol y sidnoniminas, S-nitrosoderivados,
tamoxifen, estaurosporina, \beta-estradiol,
\alpha-estradiol, estriol, estrona,
etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionatos de
estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin y otros
terpenoides que se aplican en la terapia de cáncer, verapamil,
inhibidores de tirosina-quinasa (tirfostinas),
ciclosporina A, paclitaxel y sus derivados tales como
6-\alpha-hidroxi-paclitaxel,
baccatina, taxoteros y otros, oligómeros macrocílicos de subóxido de
carbono (MCS) de origen nativo y sintéticamente producidos y sus
derivados, mofebutazona, acemetacina, diclofenac, lonazolaco,
dapsona, ácido o-carbamoilfenoxiacético, lidocaína,
ketoprofeno, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, fosfato de
cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina,
aurotiomalato de sodio, oxaceprol, celecoxib,
\beta-sitosterina, ademetionina, mirtecaína,
polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaína, aescina,
elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida,
citocalasína A-E, indanocina, nocadazol, proteína
S100, bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina,
azelastina, inhibidor tisular del estimulador de guanidilciclasa de
proteínasa 1 y 2 de metal, ácidos nucleicos libres, ácidos nucleicos
incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y de ARN,
inhibidor 1 del activador de plasminógeno, inhibidor 2 del activador
de plasminógeno, oligonucleótidos antisentido, inhibidores VEGF,
IGF-1, agentes activos del grupo de antibióticos
tales como cefadroxilo, cefazolina, cefaclor, cefotixina,
tobramicina, gentamicina, penicilinas tales como dicloxacilina,
oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos tales como
argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética,
bivalirudina, coumadina, enoxaparina, heparina sulfatada y
N-reacetilada, activador de plasminógeno tisular,
receptor de membrana de plaqueta gpIIb/IIIa, inhibidor de factor
X_{a}, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK,
protamina, prouroquinasa, streptoquinasa, warfarina, uroquinasa,
vasodilatadores tales como dipiramidol, trapidil, nitroprusides,
antagonistas de PDGF tales como triazolopirimidina y seramina,
inhibidores ACE tales como captopril, cilazapril, lisinopril,
enalapril, losartan, inhibidores de tioproteasa, prostaciclina,
vapiprost, \alpha, \beta y \gamma interferona, antagonistas de
histamina, bloqueadores de serotonina, inhibidores de apoptosis,
reguladores de apoptosis tales como p65, NF-kB,
oligonucleótidos antisentido Bcl-xL, halofuginona,
nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenoles del té,
galato epicatequina, galato epigalocatequina, ácidos Boswellic y
sus derivados, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina,
etopósido, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina,
procainimida, ácido retinoico, quinidina, disopiramida, flecainida,
propafenona, sotalol, amidorona, esteroides sintéticamente obtenidos
y naturales tales como briofilina A, inotodiol, maquirosid A,
galakinosida, mansonina, streblosid, hidrocortisona, betametasona,
dexametasona, sustancias no esteroidales (NSAIDS) tales como
fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxeno, fenilbutazona y
otros agentes antivirales tales como aciclovir, ganciclovir, y
zidovudina, antimicóticos tales como clotrimazola, flucitosina,
griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina,
agentes antiprozoales tales como cloroquina, mefloquina, quinina,
además terpenoides naturales tales como hipocaesculina,
barringtogenol-C21-angelato,
14-dehidroagrostistaquina, agrosquerina,
agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina,
ovatodiolides, ácido 4,7-oxicicloanisomélico,
baccharinoides B1, B2, B3, tubeimosida, bruceanoles A, B, C,
bruceantinosidas C, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina,
tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido
hiptánico A, zeorina, iso-iridogermanal,
maitenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longicaurina B,
sculponeatina C, kamebaunina, leucamenina A y B,
13,18-dehidro-6-\alpha-senecioiloxichaparrina,
taxamairina A y B, regenilol, triptolide, además cimarina,
apocimarina, ácido aristolóquico, anopterina, hidroxianopterina,
anemonina, protoanemonina, berberina, cloruro de queliburina,
citoxina, sinococulina, combrestatina A y B, cudraisoflavona A,
curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina,
12-\beta-hidroxipregnadien-3,20-diona,
bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina,
indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, glicosida
1a, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina, maloterina,
malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquirosida A, marcantin
A, maitansina, licoridicina, margetin, pancratistatina, liriodenina,
bispartenolidina, oxoushinsunin, aristolactam-All,
bispartenolidina, periplocosida A, galaquinocida, ácido ursólico,
deoxipsorospermium, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de
trigo manwu, metilsorbifolina, spateliacromos, stizofilina,
mansonin, streblosid, akagerina, dihidrousambarensina,
hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina,
usambarensina, berberina, liriodenina, oxoushinsunin, dafnoretina,
lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferona,
afromoson, acetilvismiona B, desacetilvismiona A, vismiona A y
B.
41. El producto médico según la
reivindicación 40, caracterizado porque los agentes activos
utilizados son tacrolimo, pimecrolimo, PI 88, timosina
\alpha-1, PETN, baccatina y sus derivados,
docetaxel, colquicina, paclitaxel y sus derivados, trapidil,
\alpha- y \beta-estradiol, dermicidina,
tialina-sodio, simvastatina, subóxido macrocíclico
de cárbono (MCS) y sus derivados, sirolimo, tirfostinas, D24851,
colquicina, ácido fumárico y sus ésteres, proteína C activada
(aPC), inhibidores de interleucina 1\beta y hormona estimuladora
de melanocito (\alpha-MSH) así como composiciones
de dichos agentes activos.
42. El producto médico según cualquiera de
las reivindicaciones 34-41, caracterizado
porque el producto médico comprende prótesis, órganos, vasos,
aortas, válvulas cardíacas, tubos, repuestos de órganos, implantes,
fibras, fibras vacías, stents, cánulas, jeringas, membranas,
conservas, recipientes de sangre, placas de título, marcapasos,
medios absorbedores, medios cromatografícos, columnas
cromatográficas, dializadores, partes de conexión, sensores,
válvulas, cámaras centrífugas, recuperadores térmicos, endoscopías,
filtros, cámaras de bomba.
43. Los productos médicos según la
reivindicación 42, caracterizado porque el producto médico es
un stent.
44. El stent según la reivindicación 43, en
donde las cantidades de polímero aplicadas se sitúan entre 0,01 mg
hasta 3 mg/capa, se prefieren entre 0,20 mg hasta 1 mg y se
prefieren particularmente entre 0,2 mg hasta 0,5 mg/capa.
45. El stent según la reivindicación 43 o
44, caracterizado porque el agente activo antiproliferativo,
antiinflamatorio y/o antitrombótico se comprende en una
concentración farmacéuticamente activa de 0,001-10
mg por cm^{2} de superficie de stents.
46. El stent según cualquiera de las
reivindicaciones 43-45 para la prevención o la
reducción de restenosis.
47. El stent según cualquiera de las
reivindicaciones 43-45 adecuado para la liberación
continua de al menos un agente activo antiproliferativo,
antiinflamatorio y/o antitrombótico.
48. El uso de los productos médicos según
cualquiera de las reivindicaciones 34-41 para el
contacto directo con la sangre.
49. El uso de los productos médicos según
cualquiera de las reivindicaciones 34-41 para la
prevención o la reducción de la adhesión de proteínas sobre las
superficies revestidas de los productos médicos.
50. El uso según las reivindicaciones 48 o
49, caracterizado porque la superficie hemocompatiblemente
revestida de placas de microtítulo u otro medio de soporte utilizado
para los métodos de detección diagnóstica previene o reduce la
deposición no específica de proteínas.
51. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 48 o 49, caracterizado porque la superficie
hemocompatiblemente revestida de medios absorbedores o medios
cromatográficos previene o reduce la deposición no específica de
las proteínas.
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---|---|---|---|---|
US6001067A (en) | 1997-03-04 | 1999-12-14 | Shults; Mark C. | Device and method for determining analyte levels |
US8527026B2 (en) | 1997-03-04 | 2013-09-03 | Dexcom, Inc. | Device and method for determining analyte levels |
US20030032874A1 (en) | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Dexcom, Inc. | Sensor head for use with implantable devices |
US8364229B2 (en) | 2003-07-25 | 2013-01-29 | Dexcom, Inc. | Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise |
US7613491B2 (en) | 2002-05-22 | 2009-11-03 | Dexcom, Inc. | Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors |
AU2003243885B8 (en) * | 2002-05-09 | 2009-08-06 | Hemoteq Ag | Medical products comprising a haemocompatible coating, production and use thereof |
US7226978B2 (en) | 2002-05-22 | 2007-06-05 | Dexcom, Inc. | Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors |
EP1539041A1 (en) * | 2002-07-25 | 2005-06-15 | Avantec Vascular Corporation | Devices delivering therapeutic agents and methods regarding the same |
WO2004045578A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Novartis Ag | Drug delivery system |
FR2847474B1 (fr) * | 2002-11-25 | 2006-03-24 | Inst Rech Developpement Ird | Utilisation de la canthin-6-one, des extraits de plantes la contenant et de ses derives dans le traitement de la maladie de chagas |
US7758881B2 (en) * | 2004-06-30 | 2010-07-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
AR043504A1 (es) * | 2003-03-17 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
DE10328815A1 (de) * | 2003-06-21 | 2005-01-05 | Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin | Beschichtungssystem für Implantate zur Erhöhung der Gewebsverträglichkeit |
EP1648298A4 (en) | 2003-07-25 | 2010-01-13 | Dexcom Inc | OXYGEN-IMPROVED MEMBRANE SYSTEMS FOR IMPLANTABLE DEVICES |
US7074307B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-07-11 | Dexcom, Inc. | Electrode systems for electrochemical sensors |
WO2007120442A2 (en) | 2003-07-25 | 2007-10-25 | Dexcom, Inc. | Dual electrode system for a continuous analyte sensor |
US9763609B2 (en) | 2003-07-25 | 2017-09-19 | Dexcom, Inc. | Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise |
US7920906B2 (en) | 2005-03-10 | 2011-04-05 | Dexcom, Inc. | System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration |
US7488343B2 (en) | 2003-09-16 | 2009-02-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices |
US20050129731A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-06-16 | Roland Horres | Biocompatible, biostable coating of medical surfaces |
JP2007516740A (ja) * | 2003-11-10 | 2007-06-28 | アンジオテック インターナショナル アーゲー | 医療移植片(implants)および瘢痕化抑制剤 |
US9247900B2 (en) | 2004-07-13 | 2016-02-02 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
EP2256493B1 (en) | 2003-12-05 | 2014-02-26 | DexCom, Inc. | Calibration techniques for a continuous analyte sensor |
US11633133B2 (en) | 2003-12-05 | 2023-04-25 | Dexcom, Inc. | Dual electrode system for a continuous analyte sensor |
US8423114B2 (en) | 2006-10-04 | 2013-04-16 | Dexcom, Inc. | Dual electrode system for a continuous analyte sensor |
US8137397B2 (en) | 2004-02-26 | 2012-03-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices |
US20050214339A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-09-29 | Yiwen Tang | Biologically degradable compositions for medical applications |
US8277713B2 (en) | 2004-05-03 | 2012-10-02 | Dexcom, Inc. | Implantable analyte sensor |
DE102004021658A1 (de) * | 2004-05-03 | 2005-12-01 | Rudy Dr. Susilo | Kombinationspräparate enthaltend 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure |
US7803182B2 (en) * | 2004-05-28 | 2010-09-28 | Cordis Corporation | Biodegradable vascular device with buffering agent |
WO2005122870A2 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-29 | Pneumrx, Inc. | Lung access device |
US7608579B2 (en) * | 2004-06-16 | 2009-10-27 | Pneumrx, Inc. | Lung volume reduction using glue compositions |
US20050281800A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Targeting sites of damaged lung tissue |
US20050281740A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Imaging damaged lung tissue |
US20050281739A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Imaging damaged lung tissue using compositions |
US20050281798A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Targeting sites of damaged lung tissue using composition |
US7678767B2 (en) | 2004-06-16 | 2010-03-16 | Pneumrx, Inc. | Glue compositions for lung volume reduction |
US8709469B2 (en) * | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
US7766938B2 (en) | 2004-07-08 | 2010-08-03 | Pneumrx, Inc. | Pleural effusion treatment device, method and material |
US7766891B2 (en) | 2004-07-08 | 2010-08-03 | Pneumrx, Inc. | Lung device with sealing features |
US8170803B2 (en) | 2004-07-13 | 2012-05-01 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous analyte sensor |
US20070045902A1 (en) | 2004-07-13 | 2007-03-01 | Brauker James H | Analyte sensor |
JP2008519047A (ja) * | 2004-11-05 | 2008-06-05 | セフアロン・インコーポレーテツド | 癌処置 |
US9125639B2 (en) | 2004-11-23 | 2015-09-08 | Pneumrx, Inc. | Steerable device for accessing a target site and methods |
US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
CN103143069B (zh) * | 2005-02-18 | 2016-05-04 | 阿布拉西斯生物科学公司 | 用于整合入医疗装置的疏水性改善的药物 |
US20060204547A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-14 | Conor Medsystems, Inc. | Drug delivery stent with extended in vivo release of anti-inflammatory |
US8744546B2 (en) | 2005-05-05 | 2014-06-03 | Dexcom, Inc. | Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor |
JP5026004B2 (ja) * | 2005-06-28 | 2012-09-12 | 江崎グリコ株式会社 | リン酸化糖を含有するチタンインプラント材 |
GB0515003D0 (en) * | 2005-07-21 | 2005-08-31 | Univ Aston | Medical devices and coatings therefor |
DE102005040211B4 (de) | 2005-08-16 | 2010-02-11 | Maquet Cardiopulmonary Ag | Verwendung von nichtionischen Estern in einer Beschichtung für mit Blut in Kontakt kommende Oberflächen und medizinische Vorrichtung |
US20070048350A1 (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-01 | Robert Falotico | Antithrombotic coating for drug eluting medical devices |
RU2400256C2 (ru) * | 2005-11-15 | 2010-09-27 | Орбуснеич Медикал, Инк. | Захват эндотелиальных клеток-предшественников элюирующим лекарственные средства имплантируемым медицинским устройством |
US20070142905A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
US8840660B2 (en) | 2006-01-05 | 2014-09-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Bioerodible endoprostheses and methods of making the same |
US20070207183A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-09-06 | Med Institute, Inc. | Zein coated medical device |
US20070212387A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Sahajanand Medical Technologies Pvt. Ltd. | Coatings for implantable medical devices |
US8157837B2 (en) | 2006-03-13 | 2012-04-17 | Pneumrx, Inc. | Minimally invasive lung volume reduction device and method |
US9402633B2 (en) | 2006-03-13 | 2016-08-02 | Pneumrx, Inc. | Torque alleviating intra-airway lung volume reduction compressive implant structures |
US8888800B2 (en) | 2006-03-13 | 2014-11-18 | Pneumrx, Inc. | Lung volume reduction devices, methods, and systems |
JP2007244601A (ja) * | 2006-03-15 | 2007-09-27 | Kanazawa Univ | 心筋用パッド |
WO2007120381A2 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
ES2540059T3 (es) | 2006-04-26 | 2015-07-08 | Micell Technologies, Inc. | Recubrimientos que contienen múltiples fármacos |
US20070254002A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Sheng-Qian Wu | Biocompatible devices coated with activated protein C |
MX354144B (es) * | 2006-07-03 | 2018-02-14 | Hemoteq Ag | Metodo, fabricacion y uso de productos medicos que liberan sustancia activa para mantener vasos sanguineos abiertos. |
EP1887355B1 (de) * | 2006-08-02 | 2017-09-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Beschichtungsverfahren für ein mikrofluidiksystem. |
WO2008086490A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Robert Lamar Bjork, Jr | Multiple drug-eluting coronary artery stent for percutaneous coronary artery intervention |
EP2105459B1 (en) * | 2007-01-16 | 2018-03-28 | Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. | Aqueous solution composition for water-insoluble chitosan coatings |
US8597720B2 (en) | 2007-01-21 | 2013-12-03 | Hemoteq Ag | Medical product for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
EP2146755B1 (en) * | 2007-04-19 | 2016-03-30 | Medovent Gmbh | Device made at least partially of n-acetylchitosan with controlled biodissolution |
EP2155275B1 (en) * | 2007-05-15 | 2012-09-05 | Biotectix, LLC | Polymer coatings on medical devices |
US20200037874A1 (en) | 2007-05-18 | 2020-02-06 | Dexcom, Inc. | Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise |
WO2008149473A1 (ja) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | National University Corporation Kanazawa University | 心筋パッド |
US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
US8070798B2 (en) | 2007-07-20 | 2011-12-06 | Josiah Wilcox | Drug eluting medical device and method |
WO2009031295A1 (ja) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Japan Stent Technology Co., Ltd. | 薬剤徐放性ステント |
WO2009048780A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | The University Of Kentucky Research Foundation | Polymer-metal chelator conjugates and uses thereof |
WO2009049426A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Interface Biologics Inc. | Self-eliminating coatings |
EP2214747A2 (en) * | 2007-11-20 | 2010-08-11 | Cook Incorporated | Controlled drug delivery using a zein layer modified with levulinic acid |
CN101918845B (zh) * | 2007-11-30 | 2014-01-29 | 马斯特里赫特大学 | 评估糖萼状态的方法及其在鉴定血管相关疾病中的应用 |
US20090287120A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-11-19 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Circulatory monitoring systems and methods |
US8636670B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-01-28 | The Invention Science Fund I, Llc | Circulatory monitoring systems and methods |
US9717896B2 (en) | 2007-12-18 | 2017-08-01 | Gearbox, Llc | Treatment indications informed by a priori implant information |
CN101234217B (zh) * | 2008-03-07 | 2013-12-18 | 苏州盖依亚生物医药有限公司 | 一种功能性靶向治疗可降解的生物支架及其用途 |
AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
US11730407B2 (en) | 2008-03-28 | 2023-08-22 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
US8682408B2 (en) | 2008-03-28 | 2014-03-25 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
US8583204B2 (en) | 2008-03-28 | 2013-11-12 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
DE102008027133A1 (de) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Ls Medcap Gmbh | Vollsynthetisches Albumin-Analogon |
DE102008002471A1 (de) * | 2008-06-17 | 2009-12-24 | Biotronik Vi Patent Ag | Stent mit einer Beschichtung oder einem Grundkörper, der ein Lithiumsalz enthält, und Verwendung von Lithiumsalzen zur Restenoseprophylaxe |
US9173669B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-11-03 | Pneumrx, Inc. | Enhanced efficacy lung volume reduction devices, methods, and systems |
GB0816783D0 (en) * | 2008-09-15 | 2008-10-22 | Carmeda Ab | Immobilised biological entities |
US8560039B2 (en) | 2008-09-19 | 2013-10-15 | Dexcom, Inc. | Particle-containing membrane and particulate electrode for analyte sensors |
EP2889029A1 (en) * | 2008-09-25 | 2015-07-01 | Cephalon, Inc. | Liquid formulations of bendamustine |
UA109109C2 (uk) * | 2009-01-15 | 2015-07-27 | Сефалон, Інк. | Кристалічна форма вільної основи бендамустину (варіанти) та фармацевтична композиція для лікування раку (варіанти) |
JP5597625B2 (ja) | 2009-03-02 | 2014-10-01 | 株式会社日本ステントテクノロジー | 薬剤溶出性ステント |
US20110301697A1 (en) * | 2009-04-10 | 2011-12-08 | Hemoteq Ag | Manufacture, method and use of drug-eluting medical devices for permanently keeping blood vessels open |
EP2419435A2 (de) * | 2009-04-15 | 2012-02-22 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von monoethylenisch ungesättigten glykosylaminen |
WO2010124098A2 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of drug polymorphs to achieve controlled drug delivery from a coated medical device |
HUE032005T2 (en) | 2009-05-15 | 2017-08-28 | Interface Biologics Inc | Antithrombotic hollow fiber membranes, embedded resin and blood tube |
EP2432422A4 (en) | 2009-05-18 | 2018-01-17 | PneumRx, Inc. | Cross-sectional modification during deployment of an elongate lung volume reduction device |
EP2944332B1 (en) | 2009-07-10 | 2016-08-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for a drug delivery balloon |
US10080821B2 (en) | 2009-07-17 | 2018-09-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
US8591932B2 (en) * | 2009-09-17 | 2013-11-26 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Heparin entities and methods of use |
JP2013514278A (ja) | 2009-12-18 | 2013-04-25 | インターフェース バイオロジクス,インコーポレーテッド | 自己集合コーティングからの薬物の局所送達 |
US20130197325A1 (en) * | 2010-03-03 | 2013-08-01 | Edwards Lifesciences Corporation | Anti-coagulant infusion fluid source |
GB201004101D0 (en) | 2010-03-12 | 2010-04-28 | Carmeda Ab | Immobilised biological entities |
JP5834071B2 (ja) | 2010-05-14 | 2015-12-16 | ボストン サイエンティフィック サイムド,インコーポレイテッドBoston Scientific Scimed,Inc. | ステント |
EP2409766A1 (de) * | 2010-07-23 | 2012-01-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Verfahren zur Hydrophilisierung von Oberflächen fluidischer Komponenten und derartige Komponenten enthaltende Bauteile |
WO2012028310A2 (en) * | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Avidal Vascular Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising a taxane |
US8889211B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
DK2646066T3 (en) * | 2010-12-04 | 2018-06-25 | Aachen Scient International Pte Ltd | Coating and coating method of the balloon on a balloon catheter as well as balloon catheter with coated balloon |
US10064406B2 (en) * | 2011-01-06 | 2018-09-04 | Cytosorbents Corporation | Polymeric sorbent for removal of impurities from whole blood and blood products |
US10278677B2 (en) | 2011-01-28 | 2019-05-07 | The General Hospital Corporation | Apparatus and method for tissue biopsy |
KR101926752B1 (ko) | 2011-01-28 | 2018-12-07 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | 피부 재생 방법 및 장치 |
EP2508199B1 (en) | 2011-04-07 | 2014-09-17 | Fresenius Medical Care Deutschland GmbH | Melanocyte-stimulation hormone for suppressing inflammation reactions in hemodialysis |
ES2514322T3 (es) | 2011-04-07 | 2014-10-28 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Péptidos para suprimir reacciones de inflamación en hemodiálisis |
TW201311774A (zh) * | 2011-06-23 | 2013-03-16 | Toray Industries | 具有抗血液凝固作用的疏水性高分子化合物 |
PT2734249T (pt) | 2011-07-21 | 2018-11-13 | Massachusetts Gen Hospital | Aparelho para danificar e remover gordura |
WO2013022458A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
RU2484178C2 (ru) * | 2011-09-08 | 2013-06-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биохимической Физики Им. Н.М. Эмануэля Российской Академии Наук (Ибхф Ран) | Способ получения белковых покрытий на поверхности твердых тел, содержащих ионы металлов переменной валентности |
US8669314B2 (en) | 2012-02-03 | 2014-03-11 | Sabic Innovative Plastics Ip B.V. | Hydrolytic stability in polycarbonate compositions |
CN104168927B (zh) * | 2012-03-27 | 2016-10-05 | 泰尔茂株式会社 | 涂布组合物及医疗器械 |
US20130303983A1 (en) * | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Cook Medical Technologies Llc | Coated medical devices including a water-insoluble therapeutic agent |
CN102691083B (zh) * | 2012-05-29 | 2014-12-03 | 上海大学 | 一种改善金属材料表面血液相容性的电化学方法 |
DE102012010800A1 (de) * | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Alexander Rübben | Beschichtung von Ballonkathetern |
US9395468B2 (en) | 2012-08-27 | 2016-07-19 | Ocular Dynamics, Llc | Contact lens with a hydrophilic layer |
WO2014112956A1 (en) | 2013-01-17 | 2014-07-24 | Center Odličnosti Polimerni Marteriali In Tehnologije | Method for treatment of a vascular graft |
CA2900505C (en) | 2013-02-20 | 2023-10-24 | Cytrellis Biosystems, Inc. | Methods and devices for skin tightening |
MX363474B (es) * | 2013-03-15 | 2019-03-25 | Baxter Int | Inmovilizacion de un agente activo en un sustrato. |
CA2914732C (en) | 2013-06-07 | 2019-06-25 | Baxter International Inc. | Immobilization of an active agent on a substrate using compounds including trihydroxyphenyl groups |
US20160279297A1 (en) * | 2013-10-22 | 2016-09-29 | ConcieValve LLC | Methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a stented heart valve or bioprosthesis |
WO2015073758A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Ocular Dynamics, Llc | Contact lens with a hydrophilic layer |
IL229645A0 (en) * | 2013-11-26 | 2014-03-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | A dry bandage containing thrombin and pectin |
CN103721300B (zh) * | 2013-12-19 | 2015-05-20 | 华中科技大学 | 一种抗凝血涂层材料及其制备方法 |
US11839698B2 (en) | 2014-03-13 | 2023-12-12 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Drug composition and coating |
US10390838B1 (en) | 2014-08-20 | 2019-08-27 | Pneumrx, Inc. | Tuned strength chronic obstructive pulmonary disease treatment |
EP3213749B1 (en) * | 2014-10-30 | 2020-08-12 | Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing ginkgolide b and xa factor inhibitor, preparation method thereof and use thereof |
KR102670286B1 (ko) | 2014-11-14 | 2024-05-30 | 사이트렐리스 바이오시스템즈, 인크. | 피부 절제를 위한 디바이스 및 방법 |
EP3229851A4 (en) | 2014-12-09 | 2018-08-01 | Tangible Science LLC | Medical device coating with a biocompatible layer |
US20170145475A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-25 | Streck, Inc. | Single spin process for blood plasma separation and plasma composition including preservative |
AU2017245174A1 (en) | 2016-03-29 | 2018-10-04 | Cytrellis Biosystems, Inc. | Devices and methods for cosmetic skin resurfacing |
CN106119820B (zh) | 2016-06-01 | 2018-06-22 | 华南理工大学 | 一种利用可控接枝技术提高材料表面血液相容性的方法 |
US10130900B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-11-20 | Bandera Acquisition, Llc | Composite column for use in high pressure liquid chromatography |
WO2018057630A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | Cytrellis Biosystems, Inc. | Devices and methods for cosmetic skin resurfacing |
JP7254704B2 (ja) | 2016-10-18 | 2023-04-10 | エボニック カナダ インコーポレーテッド | 表面修飾マクロ分子を含む可塑化pvc混合物及びそれから製造された物品 |
IT201700075956A1 (it) * | 2017-07-12 | 2019-01-12 | Mediplasma S R L | Immobilizzazione covalente di Eparina su lenti a contatto (LAC) e dispositivi di interesse medico-chirurgico trattati via plasma |
WO2019014400A1 (en) | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | PROCESS FOR OBTAINING SURFACE MODIFICATION COMPOSITION WITH ENHANCED BY-PRODUCT REMOVAL |
CN107456611A (zh) * | 2017-07-23 | 2017-12-12 | 北京化工大学 | 一种抗凝血复合涂层的制备方法 |
WO2019079743A1 (en) * | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Streck, Inc. | COMPOSITIONS FOR HEMOLYSIS AND REGULATION OF COAGULATION AND STABILIZATION OF EXTRACELLULAR VESICLES |
CN109925536B (zh) * | 2017-12-15 | 2021-01-26 | 先健科技(深圳)有限公司 | 可吸收铁基植入式器械 |
WO2019222843A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Interface Biologics, Inc. | Compositions and methods for delivering drugs to a vessel wall |
CN108715875B (zh) * | 2018-05-30 | 2021-05-25 | 上海交通大学 | 酶化学法合成结构明确的硫酸肝素寡糖的方法 |
CN112169018A (zh) * | 2018-09-25 | 2021-01-05 | 湖南博隽生物医药有限公司 | 一种抗血栓心脏瓣膜替换物 |
CN109568676A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-05 | 张桂玲 | 一种抗菌超滑医用留置导管用材料 |
CN109821076B (zh) * | 2019-03-13 | 2021-05-07 | 陕西师范大学 | 一种抗凝抗感染的多功能涂层的制备方法及抗凝抗感染的多功能材料 |
US11931482B2 (en) | 2019-03-18 | 2024-03-19 | Brown University | Auranofin-releasing antibacterial and antibiofilm polyurethane intravascular catheter coatings |
CN109806850B (zh) * | 2019-03-25 | 2021-12-10 | 东华大学 | 一种具有吸附性能的粘胶无纺布材料及其制备方法 |
CN109943068B (zh) * | 2019-03-28 | 2022-01-25 | 金旸(厦门)新材料科技有限公司 | 一种耐高温尼龙材料和电镀尼龙材料及其准备方法和应用 |
CN110506634B (zh) * | 2019-09-29 | 2022-07-05 | 上海市农业科学院 | 一种鸢尾化学诱变剂量筛选方法 |
TWI749395B (zh) * | 2019-11-08 | 2021-12-11 | 高鼎精密材料股份有限公司 | 具有高暢通率的高分子纖維管材結構的製備方法 |
CN110790970B (zh) * | 2019-11-22 | 2022-08-12 | 辽宁万鑫富利新材料有限公司 | 一种高血液相容性pet复合薄膜材料的制备方法 |
JP2023504137A (ja) * | 2019-11-30 | 2023-02-01 | スマート リアクターズ サービス リミテッド | 医療デバイス用のコーティング、コーティングを含んで成る医療デバイス、および被覆することを含む使用および方法、コーティングを含んで成る医療デバイス、コーティングを製造する方法、ならびに医療デバイスをコーティングするためのキット |
CN111729083B (zh) * | 2020-04-03 | 2022-08-23 | 广州医科大学附属第二医院 | 内皮蛋白c受体的新用途 |
CN111644084A (zh) * | 2020-06-15 | 2020-09-11 | 齐松松 | 一种改性羧甲基壳聚糖聚四氟乙烯纳滤膜及其制备方法 |
CN113171499A (zh) * | 2021-03-17 | 2021-07-27 | 广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院 | 一种抗凝血材料、双层水凝胶管路及其制备方法和应用 |
CN115607750B (zh) * | 2021-07-16 | 2024-02-23 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种原位抗凝改性医用pvc材料、其制备方法及应用 |
CN113616861A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-11-09 | 广州维力医疗器械股份有限公司 | 逐层自组装复合抗凝血涂层、其制备方法及医疗器械 |
CN113648013A (zh) * | 2021-08-25 | 2021-11-16 | 心凯诺医疗科技(上海)有限公司 | 一种血流导向密网支架 |
CN114042441B (zh) * | 2021-12-09 | 2024-05-03 | 云南师范大学 | 在血液灌流树脂微球表面修饰并固载肝素的方法及其制备的吸附剂 |
CN114949347B (zh) * | 2022-05-31 | 2023-05-12 | 四川大学 | 一种改***联生物瓣膜及其制备方法和用途 |
CN115490827A (zh) * | 2022-11-16 | 2022-12-20 | 北京新尖科技有限公司 | 聚碳酸酯聚二甲基硅氧烷型聚氨酯脲及制备方法 |
CN117696017B (zh) * | 2024-02-05 | 2024-05-07 | 四川大学华西医院 | 一种血液净化吸附改性材料及其制备方法 |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4152513A (en) * | 1977-06-01 | 1979-05-01 | University Of Delaware | Preparation of alkyl glycosides of amino sugars |
EP0002677B1 (en) * | 1977-12-02 | 1982-10-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Glucosamine-peptide derivatives and their pharmaceutical compositions |
JPS56161803A (en) | 1980-05-17 | 1981-12-12 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Treatment of resin containing organic solution |
US4572901A (en) * | 1983-06-23 | 1986-02-25 | Children's Hospital Medical Center Of Northern California | Method and composition for protein immobilization |
US4661345A (en) * | 1985-02-26 | 1987-04-28 | The Rockefeller University | Method for treating pertussis |
SE8501613D0 (sv) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | Bio Carb Ab | Foreningar for terapeutisk eller diagnostisk anvendning jemte forfarande for terapeutisk behandling |
US5155110A (en) * | 1987-10-27 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition |
US5206318A (en) * | 1989-04-20 | 1993-04-27 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Styrene derivatives having N-acetylchito-oligosaccharide chains and method for the same |
US5510077A (en) * | 1992-03-19 | 1996-04-23 | Dinh; Thomas Q. | Method of making an intraluminal stent |
US5583121A (en) | 1994-01-12 | 1996-12-10 | Michigan State University | Non-anticoagulant chemically modified heparinoids for treating hypovolemic shock and related shock syndromes |
DE69535565T2 (de) | 1994-07-01 | 2008-05-08 | Seikagaku Corp. | Verwendung von desulfatiertem Heparin |
US6179817B1 (en) * | 1995-02-22 | 2001-01-30 | Boston Scientific Corporation | Hybrid coating for medical devices |
US5718862A (en) * | 1996-04-24 | 1998-02-17 | Hercules Incorporated | Secondary shaping of ionically crosslinked polymer compositions for medical devices |
US5767269A (en) * | 1996-10-01 | 1998-06-16 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Processes for the preparation of low-affinity, low molecular weight heparins useful as antithrombotics |
US5997517A (en) * | 1997-01-27 | 1999-12-07 | Sts Biopolymers, Inc. | Bonding layers for medical device surface coatings |
DE19705366C2 (de) * | 1997-02-12 | 2002-08-01 | Fresenius Ag | Trägermaterial zur Reinigung proteinhaltiger Lösungen, Verfahren zur Herstellung des Trägermaterials und Verwendung des Trägermaterials |
DE19724869C2 (de) | 1997-06-12 | 1999-05-12 | Henkel Kgaa | Verwendung von Citosanderivaten zur Oberflächenbeschichtung |
US6306166B1 (en) * | 1997-08-13 | 2001-10-23 | Scimed Life Systems, Inc. | Loading and release of water-insoluble drugs |
FI974321A0 (fi) * | 1997-11-25 | 1997-11-25 | Jenny Ja Antti Wihurin Rahasto | Multipel heparinglykosaminoglykan och en proteoglykan innehaollande dessa |
IT1296581B1 (it) * | 1997-11-28 | 1999-07-14 | Istituto Scient Di Chimica E B | Materiali polimerici non trombogenici e ad esaltata compatibilita' con fluidi e tessuti organici |
US5922692A (en) * | 1998-03-11 | 1999-07-13 | Marino; Richard P. | Concentration of glycosaminoglycans and precursors thereto in food products |
US6206914B1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-03-27 | Medtronic, Inc. | Implantable system with drug-eluting cells for on-demand local drug delivery |
EP1076534B1 (en) * | 1998-05-05 | 2007-04-04 | Boston Scientific Limited | Stent with smooth ends |
ITPD980169A1 (it) | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
KR20010072816A (ko) | 1998-08-20 | 2001-07-31 | 쿡 인코포레이티드 | 피복된 삽입용 의료 장치 |
EP1148944B1 (en) * | 1999-01-22 | 2010-04-21 | Dow Global Technologies Inc. | Surface modified divinylbenzene resin having a hemocompatible coating |
DE19908318A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Michael Hoffmann | Hämokompatible Oberflächen und Verfahren zu deren Herstellung |
US6258121B1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-07-10 | Scimed Life Systems, Inc. | Stent coating |
US7781416B2 (en) * | 2000-01-25 | 2010-08-24 | Sigma-Tau Research Switzerland S.A. | Derivatives of partially desulphated glycosaminoglycans as heparanase inhibitors, endowed with antiangiogenic activity and devoid of anticoagulating effect |
WO2001082992A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Emory University | Decellularized vascular prostheses |
US6489311B1 (en) * | 2000-05-02 | 2002-12-03 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authoirty | Method for the prevention of apoptosis |
DE60114724T2 (de) * | 2000-07-18 | 2006-06-01 | Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. | Blutflussverbesserer und Mittel zur Vorbeugung oder Heilung von Thrombose |
US6503538B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Elastomeric functional biodegradable copolyester amides and copolyester urethanes |
US20020087123A1 (en) * | 2001-01-02 | 2002-07-04 | Hossainy Syed F.A. | Adhesion of heparin-containing coatings to blood-contacting surfaces of medical devices |
US6833488B2 (en) * | 2001-03-30 | 2004-12-21 | Exotech Bio Solution Ltd. | Biocompatible, biodegradable, water-absorbent material and methods for its preparation |
DE60238422D1 (de) * | 2001-09-24 | 2011-01-05 | Boston Scient Ltd | Optimierte dosierung bei paclitaxelhaltigen stents |
CN1568166A (zh) * | 2001-10-15 | 2005-01-19 | 荷姆泰克股份有限公司 | 预防再狭窄的涂层支架 |
AU2003243885B8 (en) * | 2002-05-09 | 2009-08-06 | Hemoteq Ag | Medical products comprising a haemocompatible coating, production and use thereof |
-
2003
- 2003-04-15 AU AU2003243885A patent/AU2003243885B8/en not_active Ceased
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