ES2321082T3 - Productos medicos que comprenden un revestimiento hemocompatible, produccion y uso de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Dispositivo médico, en el que al menos una parte de la superficie del dispositivo médico se reviste directamente o a través de al menos una capa bioestable y/o biodegradable intermedia con una capa hemocompatible que comprende al menos un compuesto de fórmula 1**ver fórmula** en la que n es un número entero entre 4 y 1050, Y representa los residuos -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5H11, -COCH(CH3)2, -COCH2CH (CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO- , -C2H4COO- , -C3H6COO- , -C4H8COO - , así como sales de dichos compuestos, y el principio activo paclitaxel está presente sobre, dentro y/o debajo de la capa hemocompatible.
Description
Productos médicos que comprenden un
revestimiento hemocompatible, producción y uso de los mismos.
La invención se refiere al uso de polisacáridos
que contienen la unidad de azúcar N-acilglucosamina
para la preparación de superficies hemocompatibles de dispositivos
médicos, a métodos para el revestimiento hemocompatible de las
superficies con dichos polisacáridos, así como a dispositivos
médicos con dichas superficies hemocompatibles.
En el cuerpo humano, la sangre sólo entra en
contacto con superficies distintas de las del interior de los vasos
sanguíneos naturales cuando se produce una lesión. Por consiguiente,
cada vez que la sangre entra en contacto con superficies extrañas
se activa el sistema de coagulación sanguínea para reducir el
sangrado y evitar una pérdida de sangre que pueda suponer un riesgo
para la vida. Puesto que un implante también representa una
superficie extraña, todos los pacientes que reciben un implante que
está en contacto permanente con la sangre se tratan con fármacos,
los denominados anticoagulantes que inhiben la coagulación
sanguínea, durante el contacto con la sangre, lo que conlleva el
riesgo de considerables efectos adversos.
La trombosis también es uno de los factores de
riesgo que pueden aparecer cuando se usan soportes vasculares, las
denominadas prótesis endovasculares, en los vasos sanguíneos. En los
casos de obstrucción y oclusión vasculares debidas, por ejemplo, a
cambios arterioscleróticos, especialmente en las arterias
coronarias, se usa la prótesis endovascular para dilatar las
paredes vasculares. Ésta fija los fragmentos de cal en los vasos y
mejora las características circulatorias de la sangre dentro del
vaso alisando la superficie del interior del vaso. Además, una
prótesis endovascular proporciona resistencia a las fuerzas
restauradoras elásticas de la parte dilatada del vaso. Generalmente
se usa acero inoxidable de calidad médica.
En menos del uno por ciento de los casos, la
trombosis por prótesis endovascular se produce ya como trombosis
temprana en el laboratorio de cateterización cardiaca, y en un dos a
un cinco por ciento de los casos, durante la hospitalización. En
aproximadamente cinco por ciento de los casos, las lesiones
vasculares causadas por la intervención se deben a los catéteres
arteriales, y también pueden producirse pseudoaneurismas debidos a
expansiones en los vasos. Además, la administración continua de
heparina como anticoagulante aumenta el riesgo de sangrado.
La reestenosis, la reoclusión del vaso,
constituye otra complicación frecuente. Aunque las prótesis
endovasculares minimizan el riesgo de que vuelva a producirse una
oclusión del vaso, hasta ahora no son capaces de prevenir por
completo la reestenosis. La tasa de reaparición de una estenosis
(reestenosis) después de la implantación de una prótesis
endovascular es una de las principales razones (hasta el 30%) de una
nueva hospitalización de los pacientes.
En la bibliografía no se encuentra una
definición exacta del término reestenosis. La definición morfológica
de reestenosis usada con más frecuencia define la reestenosis como
una reducción del diámetro del vaso a menos del 50% del valor
normal después de una PTA (angioplastia transluminal percutánea)
lograda. Dicha definición describe un valor determinado
empíricamente, y su significado hemodinámico y su relación con los
síntomas clínicos carecen de una base científica. En la práctica,
el deterioro clínico de un paciente suele considerarse un síntoma
de una reestenosis en la sección del vaso anteriormente tratado.
Los traumatismos vasculares inducidos durante la
implantación de la prótesis endovascular causan reacciones
inflamatorias que desempeñan un papel decisivo en el proceso de
curación durante los primeros siete días. Los procesos implicados
en ellas están relacionados, entre otras cosas, con la liberación de
factores de crecimiento, que inducen un incremento en la
proliferación de las células de la musculatura lisa y, por lo tanto,
conducen rápidamente a la aparición de una reestenosis, a una
reoclusión del vaso debida al crecimiento incontrolado. Incluso
después de varias semanas, cuando la prótesis endovascular se
incorpora en el tejido del vaso sanguíneo y es rodeada totalmente
por células de la musculatura lisa, las cicatrizaciones pueden ser
demasiado pronunciadas (hiperplasia neoíntima) y hacer que no sólo
se cubra la superficie de la prótesis endovascular sino que también
se ocluya todo el espacio interior de la prótesis endovascular.
Se intentó en vano resolver el problema de la
reestenosis mediante el revestimiento de las prótesis endovasculares
con heparina (J. Whörle et al., European Heart Journal
(2001) 22, 1808-1816). Sin embargo, la heparina
sólo sirve de anticoagulante para la primera causa mencionada y,
además, sólo puede desplegar su efecto completo en solución. Hoy en
día, dicho primer problema puede evitarse casi por completo mediante
la administración médica de anticoagulantes. Actualmente se intenta
resolver el segundo y el tercer problema inhibiendo localmente el
crecimiento de las células de la musculatura lisa en la prótesis
endovascular, usando, por ejemplo, prótesis endovasculares
radiactivas o prótesis endovasculares que contienen agentes
farmacéuticamente activos.
En consecuencia, hay una demanda de materiales
hemocompatibles no trombogénicos que no sean reconocidos como
superficies extrañas y no activen el sistema de coagulación ni
provoquen la coagulación de la sangre en caso de contacto con la
sangre, eliminando de este modo un factor importante para los
procesos estimuladores de la reestenosis. Este efecto debe
potenciarse mediante la adición de principios activos destinados a
suprimir las reacciones inflamatorias o a controlar la división
celular que acompaña al proceso de curación.
La solicitud de patente internacional
PCT/EP98/07668 (número de publicación WO 99/27976 A) da a conocer un
material hemocompatible en el que se describen heparinas
N-desulfatadas y polímeros no trombogénicos que
contienen un polímero de base al que están unidas covalentemente
dichas heparinas. Preferentemente se usa poli(cloruro de
vinilo) o silicona como polímero de base.
El documento WO 99/26983 A da a conocer otro
material para la prevención de la trombosis arterial. Esta solicitud
describe compuestos similares a la heparina que comprenden
heparinas o glucosaminoglucanos similares a la heparina como tales
o como proteoglucanos o unidos a una molécula globular nuclear. Las
características antitrombogénicas son el resultado de la alta
densidad de acoplamiento de la heparina cargada negativamente o de
los glucosaminoglucanos similares a la heparina que se unen a las
moléculas globulares nucleares directamente o por medio de un
espaciador o de un conector.
Son muchos los intentos realizados para producir
una prótesis endovascular que reduzca o elimine la reestenosis. En
numerosos estudios se examinan diferentes posibilidades de
realización. En este contexto se analizan diferentes realizaciones
en diversos estudios.
La realización más común consiste en una
prótesis endovascular recubierta con una matriz adecuada,
normalmente un polímero bioestable. La matriz incluye un agente
antiproliferativo o antiflogístico que se libera de manera
controlada en el tiempo y pretende suprimir las reacciones
inflamatorias y la excesiva división celular.
En consecuencia, el documento
US-A-5 891 108 da a conocer, por
ejemplo, una prótesis endovascular de diseño hueco que puede
contener principios farmacéuticamente activos en su interior que son
liberados a través de múltiples orificios presentes en la prótesis
endovascular. Por otra parte, el documento
EP-A-1 127 582 describe una
prótesis endovascular cuya superficie está provista de cavidades con
una profundidad de 0,1 a 1 mm y una longitud de 7 a 15 mm que son
adecuadas para la recepción de un principio activo. De forma similar
a los orificios en la prótesis endovascular hueca, estos depósitos
de principio activo liberan el principio farmacéuticamente activo
contenido en ellos puntualmente a una concentración elevada y
durante un periodo de tiempo relativamente largo, lo que, sin
embargo, hace que las células de la musculatura lisa ya no sean
capaces, o sólo con un importante retraso, de envolver la prótesis
endovascular. Como consecuencia, la prótesis endovascular está
expuesta a la sangre durante un periodo de tiempo mucho más largo,
lo que a su vez aumenta el número de oclusiones vasculares causadas
por trombosis (Liistro F., Colombo A., Late acute trombosis after
Paclitaxel eluting stent implantation. Heart (2001) 86,
262-264).
Una estrategia para resolver este problema
consiste en el revestimiento de materiales biocompatibles con
fosforilcolina (documento WO 0101957), en el que se usa
fosforilcolina, un componente de la membrana celular de los
eritrocitos, como componente de la capa de polímero no
biodegradable depositada para crear una superficie no trombogénica
sobre la prótesis endovascular. Durante dicho proceso, el principio
activo, dependiendo de su peso molecular, es absorbido por la capa
de fosforilcolina que contiene el polímero o se adsorbe a la
superficie.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar dispositivos médicos revestidos de forma hemocompatible
y métodos para el revestimiento hemocompatible.
En particular, el objetivo de la presente
invención es proporcionar prótesis endovasculares que permitan una
integración continua controlada de la prótesis endovascular: por una
parte, suprimiendo las reacciones celulares en los primeros días y
semanas después de la realización del implante con la ayuda de los
principios activos y combinaciones de principios activos
seleccionados y, por otra, proporcionando una superficie
antitrombogénica o inerte, respectivamente, o biocompatible,
respectivamente, que garantice, incluso cuando disminuya la
influencia del principio activo, que no se produzca una reacción
frente a la superficie extraña existente, que, a largo plazo,
también puede causar complicaciones.
Se ha intentado en muchas ocasiones representar
una simulación lo más perfecta posible de las condiciones
antitrombogénicas nativas de aquella parte del vaso sanguíneo que
está orientada hacia la sangre. El documento
EP-B-0 333 730 describe un
procedimiento para la producción de sustratos hemocompatibles por
inserción, adhesión y/o modificación y anclaje de polisacáridos no
trombogénicos de la superficie de células endoteliales
(HS-I). La inmovilización de este proteoheparán
sulfato específico de la superficie de células endoteliales HS I
sobre superficies artificiales o biológicas hace que estas
superficies revestidas se vuelvan hemocompatibles y adecuadas para
el contacto permanente con la sangre. Un inconveniente, sin embargo,
reside en el hecho de que este procedimiento para la preparación de
HS I requiere cultivar células endoteliales, de modo que la
rentabilidad de este procedimiento está fuertemente limitada ya que
el cultivo de células endoteliales requiere mucho tiempo y sólo
pueden obtenerse mayores cantidades de células endoteliales en
cultivo asumiendo unos costes muy elevados.
La presente invención logra este objetivo
proporcionando dispositivos médicos con un revestimiento superficial
compuesto por ciertos polisacáridos y paclitaxel. En lugar de o
junto con paclitaxel pueden usarse ciertos otros principios activos
antiflogísticos y antiinflamatorios o, respectivamente,
combinaciones de los principios activos simvastatina, tialina
(ácido
2-metiltiazolidina-2,4-dicarboxílico),
tialina sódica (sal sódica de tialina), subóxido macrocíclico (MCS)
y sus derivados, tirfostinas, D24851, timosina
\alpha-1, inhibidores de
interleucina-1\beta, proteína C activada (aPC),
MSH, ácido fumárico y ésteres del ácido fumárico, PETN
(tetranitrato de pentaeritrol), PI88, dermicidina, baccatina y sus
derivados, docetaxel y otros derivados de paclitaxel, tracrolimo,
pimecrolimo, trapidil, \alpha- y
\beta-estradiol, sirolimo, colchicina y hormona
estimuladora de melanocitos (\alpha-MSH). En las
reivindicaciones 20 a 31 se indican métodos para la producción de
estas superficies hemocompatibles. En las reivindicaciones
dependientes, en los ejemplos y en las figuras se exponen
realizaciones preferidas.
El objetivo de la presente invención son
dispositivos médicos cuya superficie está cubierta, al menos
parcialmente, con una capa hemocompatible, en los que la capa
hemocompatible comprende al menos un compuesto de fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
n es un número entero entre 4 y 1050,
Y representa los residuos -CHO, -COCH_{3},
-COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7}, -COC_{4}H_{9},
-COC_{5}H_{11}, -COCH(CH_{3})_{2},
-COCH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-COCH(CH_{3})C_{2}H_{5},
-COC(CH_{3})_{3}, -CH_{2}COO^{-},
-C_{2}H_{4}COO^{-}, -C_{3}H_{6}COO^{-},
-C_{4}H_{8}COO^{-}.
También es posible usar cualquier sal de los
compuestos de fórmula 1. La capa hemocompatible se puede aplicar
directamente sobre la superficie, preferentemente no hemocompatible,
de un dispositivo médico o depositar sobre otras capas bioestables
y/o biodegradables. Asimismo pueden colocarse sobre la capa
hemocompatible capas bioestables y/o biodegradables y/o
hemocompatibles adicionales. Además, el principio activo paclitaxel
está presente sobre, dentro y/o debajo de la capa hemocompatible o
las capas hemocompatibles, respectivamente. El principio activo
(paclitaxel) puede formar una capa propia formada por el principio
activo dispuesto sobre o debajo de la capa hemocompatible y/o puede
estar incorporado en al menos una de las capas bioestable,
biodegradable y/o hemocompatible.
Preferentemente se usan los compuestos de
fórmula general 1 en los que Y representa uno de los siguientes
grupos: -CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5} o
-COC_{3}H_{7}. Se prefieren especialmente los grupos -CHO,
-COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, y muy especialmente el grupo
-COCH_{3}.
Los compuestos de fórmula general 1 contienen
solamente una cantidad pequeña de grupos amino libres. Puesto que
no se pueden detectar grupos amino libres en el ensayo de
ninhidrina, se puede concluir, en base a la sensibilidad de este
ensayo, que menos del 2%, preferentemente menos del 1% y con
especial preferencia menos del 0,5% de todos los grupos
-NH-Y está presente en forma de grupos amino libres,
es decir, que en este reducido porcentaje de grupos
-NH-Y, Y representa hidrógeno.
Dado que los polisacáridos de fórmula general 1
contienen grupos carboxilato y grupos amino, la fórmula general 1
también incluye sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de los
polisacáridos correspondientes. Así, son de mencionar las sales de
metales alcalinos, tales como la sal sódica, la sal potásica, la sal
de litio, o las sales de metales alcalinotérreos, tales como la sal
de magnesio o la sal cálcica. Asimismo pueden formarse sales de
amonio, preferentemente sales de alquilamonio y sales de piridinio,
con amoniaco, aminas primarias, secundarias, terciarias y
cuaternarias, piridina y derivados de piridina. Entre las bases que
forman sales con los polisacáridos se encuentran bases inorgánicas
y orgánicas, como, por ejemplo, NaOH, KOH, LiOH, CaCO_{3},
Fe(OH)_{3}, NH_{4}OH, hidróxido de
tetraalquilamonio y compuestos similares.
Los polisacáridos según la fórmula 1 presentan
pesos moleculares de 2 kD a 15 kD, preferentemente de 4 kD a 13 kD,
más preferentemente de 6 kD a 12 kD y con especial preferencia de 8
kD a 11 kD. La variable n es un número entero que varía entre 4 y
1050. Preferentemente, n es un número entero de 9 a 400, más
preferentemente un número entero comprendido en el intervalo de 14
a 260 y con especial preferencia un número entero comprendido en el
intervalo de 19 y 210.
La fórmula general 1 representa un disacárido,
que se considera la unidad básica de los polisacáridos usados y
cuya alineación de n veces (múltiple) forma el módulo básico. Esta
unidad básica que comprende dos moléculas de azúcar no pretende
sugerir que la fórmula general 1 solamente incluye polisacáridos con
un número par de moléculas de azúcar. La fórmula general 1
evidentemente comprende también polisacáridos con un número impar
de unidades de azúcar. Los grupos terminales de los polisacáridos
representan grupos hidroxilo.
Se prefieren especialmente los dispositivos
médicos que contienen una capa hemocompatible formada por los
compuestos de acuerdo con la fórmula 1 y dispuesta directamente
sobre la superficie del dispositivo médico y una capa de paclitaxel
dispuesta sobre dicha capa hemocompatible. La capa de paclitaxel
puede difundir parcialmente hacia la capa hemocompatible o estar
incorporada por completo en la capa hemocompatible.
Asimismo se prefiere que debajo de la capa
hemocompatible esté presente al menos una capa bioestable. Además,
la capa hemocompatible puede estar revestida total y/o parcialmente
con al menos una capa bioestable y/o biodegradable adicional
proporcionada anteriormente. Se prefiere una capa biodegradable o
hemocompatible externa.
En otra realización preferida se proporciona una
capa de paclitaxel debajo de la capa hemocompatible o entre las
capas bioestable y hemocompatible, de manera que el paclitaxel se
libera lentamente a través de la capa hemocompatible. El paclitaxel
puede estar unido de forma covalente y/o adhesiva dentro y/o sobre
la capa hemocompatible y/o la capa bioestable y/o biodegradable,
prefiriéndose la unión adhesiva.
Como sustancias biodegradables para la(s)
capa(s) biodegradable(s) se pueden usar las
siguientes: polivalerolactonas,
poli-\varepsilon-decalactonas,
ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactidas,
poliglicolidas, copolímeros de las polilactidas y poliglicolidas,
poli-\varepsilon-caprolactona,
ácido polihidroxibutírico, polihidroxibutiratos,
polihidroxivaleratos,
polihidroxibutirato-co-valeratos,
poli(1,4-dioxan-2,3-ona),
poli(1,3-dioxan-2-ona),
poli-para-dioxanona, polianhídridos
tales como anhídridos de ácido polimaleico, polihidroximetacrilatos,
fibrina, policianoacrilatos, dimetilcrilatos de policaprolactona,
ácido poli-b-maleico, butilacrilatos
de policaprolactona, polímeros multibloque como los de
oligocaprolactonadioles y oligodioxanonadioles, polímeros
multibloque de polieteréster tales como PEG y
poli(tereftalato de butileno), polipivotolactonas,
trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico,
policaprolactona-glicolidas, poli(glutamato
de \gamma-etilo),
poli(DTH-iminocarbonato),
poli(DTE-co-DT-carbonato),
poli(bisfenol-A-iminocarbonato),
poliortoésteres, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico,
poli(carbonatos de trimetilo), poliiminocarbonatos,
poli(N-vinil)pirrolidona,
poli(alcoholes vinílicos), poliamidoésteres, poliésteres
glicolados, polifosfoésteres, polifosfacenos,
poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido
polihidroxipentanoico, polianhídridos, poli(óxido de etileno),
óxido de propileno, poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos
de aminoácidos en la cadena principal, polieterésteres tales como
poli(óxido de etileno), polialquenoxalatos, poliortoésteres así
como sus copolímeros, lípidos, carragenanos, fibrinógeno, almidón,
colágeno, polímeros basados en proteínas, poliaminoácidos
sintéticos, zeína modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico,
ácido actínico, caseína y fibrina modificadas y no modificadas,
sulfato de carboximetilo, albúmina, además ácido hialurónico,
quitosano y sus derivados, heparán sulfatos y sus derivados,
heparinas, condroitín sulfato, dextrano,
b-ciclodextrinas y copolímeros con PEG y
polipropilenglicol, goma arábiga, goma guar, gelatina,
colágeno-N-hidroxisuccinimida,
fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o mezclas de las
sustancias citadas
anteriormente.
anteriormente.
Como sustancias bioestables para la(s)
capa(s) bioestable(s) se pueden usar las siguientes:
ácido poliacrílico y poliacrilatos tales como
poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de
butilo), poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas,
polieteramidas, polietilenamina, poliimidas, policarbonatos,
policarbouretanos, polivinilcetonas, poli(halogenuros de
vinilo), poli(halogenuros de vinilideno), éteres de
polivinilo, poliisobutilenos, compuestos polivinilaromáticos,
ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos,
poli(óxido de tetrametileno), polietileno, polipropileno,
politetrafluoroetileno, poliuretanos, poliuretanoéteres,
poliuretanoéteres de silicona, poliuretanos de silicona,
poliuretanocarbonatos de silicona, elastómeros de poliolefina, gomas
EPDM, fluorosiliconas, carboximetilquitosanos,
poliarileteretercetonas, polieteretercetonas,
poli(tereftalato de etileno), polivaleratos,
carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón,
nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa,
butiratos de celulosa, acetatobutiratos de celulosa, copolímeros de
vinilacetato de etilo, polisulfonas, resinas epoxi, resinas ABS,
siliconas tales como polisiloxanos, polidimetilsiloxanos,
polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos de
celulosa, quitosanos y copolímeros y/o mezclas de estas
sustancias.
Es posible proveer cualquier dispositivo médico
de las superficies hemocompatibles descritas en la presente
memoria, especialmente aquellos que deben ser apropiados para un
contacto breve o prolongado con la sangre o con los productos
sanguíneos. Tales dispositivos médicos incluyen, por ejemplo,
prótesis, órganos, vasos, aortas, válvulas cardíacas, tubos,
trasplantes de órganos, implantes, fibras, fibras huecas, prótesis
endovasculares, cánulas, jeringas, membranas, conservas,
recipientes de sangre, placas de titulación, marcapasos, medios
adsorbentes, medios cromatográficos, columnas cromatográficas,
dializadores, piezas de conexión, sensores, válvulas, cámaras
centrífugas, intercambiadores de calor, endoscopios, filtros,
cámaras de bomba. La presente invención se dirige en particular a
las prótesis endovasculares.
Los polisacáridos de fórmula 1 se pueden formar
a partir de heparina y/o heparán sulfatos. Desde el punto de vista
estructural, estos materiales son compuestos bastante similares. Los
heparán sulfatos están distribuidos de forma ubicua en las
superficies celulares de los mamíferos. Dependiendo del tipo
celular, difieren significativamente en el peso molecular, el grado
de acetilación y el grado de sulfatación. El heparán sulfato de
hígado, por ejemplo, presenta un grado de acetilación de
aproximadamente 50%, mientras que el heparán sulfato del glicocálix
de las células endoteliales puede presentar un grado de acetilación
de aproximadamente 90% y mayor. La heparina muestra tan solo un
grado de acetilación bastante bajo, de hasta aproximadamente 5%. El
grado de sulfatación del heparán sulfato de hígado y de la heparina
es ~2 por unidad de disacárido; el del heparán sulfato de las
células endoteliales, casi 0, y el de los heparán sulfatos de otros
tipos celulares, entre 0 y 2 por unidad de disacárido.
\newpage
Los compuestos de fórmula general 1 se
caracterizan por una cantidad de grupos sulfato por unidad de
disacárido inferior a 0,05. Asimismo, la cantidad de grupos amino
libres en estos compuestos es inferior al 1% respecto a todos los
grupos -NH-Y.
La ilustración siguiente muestra una unidad de
tetrasacárido de una heparina o de un heparán sulfato con una
orientación estadística de los grupos sulfato y un grado de
sulfatación de 2 por unidad de disacárido, como es típico para la
heparina:
Todos los heparán sulfatos comparten la ruta
biosintética de la heparina. En primer lugar se forma la proteína
nuclear con la región de unión que contiene xilosa. Consta de xilosa
y de dos residuos de galactosa unidos a ella. A la última de las
dos unidades de galactosa se conecta alternadamente un ácido
glucurónico y una galactosamina hasta alcanzar la longitud
adecuada. Finalmente se efectúa una modificación enzimática de
múltiples etapas de este precursor de polisacáridos común a todos
los heparán sulfatos y a la heparina mediante sulfotransferasas y
epimerasas, las cuales, debido a que sus conversiones no se
completan en la misma medida, generan los amplios espectros de
heparán sulfatos diferentes, que incluyen la heparina.
La heparina se compone alternadamente de
D-glucosamina y ácido D-glucurónico
o ácido L-idurónico, respectivamente, y contiene
hasta un 75% de ácido L-idurónico. La
D-glucosamina y el ácido
D-glucurónico se unen al disacárido mediante un
enlace \beta-1,4-glucosídico (el
ácido L-idurónico mediante un enlace
\alpha-1,4-glucosídico,
respectivamente), formando las subunidades de la heparina. Dichas
subunidades se conectan entre sí mediante un enlace
\beta-1,4-glucosídico y forman la
heparina. La posición de los grupos sulfonilo puede variar. Una
unidad de tetrasacárido contiene un promedio de 4 a 5 residuos de
ácido sulfúrico. A excepción del heparán sulfato de hígado, el
heparán sulfato, también denominado sulfato de heparitina, contiene
menos restos sulfonilo unidos por O y N que la heparina pero,
a
cambio, más restos N-acetilo. La cantidad de ácido L-idurónico también es menor en comparación con la heparina.
cambio, más restos N-acetilo. La cantidad de ácido L-idurónico también es menor en comparación con la heparina.
Como se desprende de la fig. 1, los compuestos
de fórmula general 1 (véase la figura 1b como ejemplo) son
estructuralmente similares al heparán sulfato natural de las células
endoteliales, pero evitan los inconvenientes mencionados al
principio derivados del uso de los heparán sulfatos de células
endoteliales.
La responsable de la actividad antitrombogénica
es una unidad de pentasacárido concreta, que puede encontrarse en
aproximadamente una de cada tres moléculas en las preparaciones de
heparina comerciales. Mediante técnicas de separación especiales se
pueden producir preparaciones de heparina con diferentes actividades
antitrombogénicas. En las preparaciones de alta actividad (heparina
de "alta afinidad"), obtenidas, por ejemplo, por cromatografía
de afinidad con antitrombina III, esta secuencia activa se encuentra
en cada una de las moléculas de heparina, mientras que en las
preparaciones "sin afinidad" no se pueden detectar las
secuencias de pentasacárido características y, por lo tanto,
tampoco una inhibición activa de la coagulación. Gracias a la
interacción con dicho pentasacárido, la actividad de la
antitrombina III, un inhibidor del factor de coagulación clave
trombina, aumenta esencialmente (la afinidad de unión aumenta hasta
2x10^{3} veces) [Stiekema, J.C.J.; Clin Nephrology 26,
Suppl. No. 1, pág. 3 a pág. 8, (1986)].
Los grupos amino de la heparina normalmente
están N-sulfatados o N-acetilados.
Las posiciones de O-sulfatación más importantes son
C2 en el ácido idurónico y C6 y C3 en la glucosamina. Generalmente,
el grupo sulfato en C6, pero en menor medida también los demás
grupos funcionales, es el responsable del efecto que ejerce el
pentasacárido sobre la coagulación plasmática.
La hemocompatibilidad conferida por el
revestimiento a las superficies de los implantes médicos revestidos
con heparina o heparán sulfatos es y sigue siendo tan solo limitada.
La heparina o el heparán sulfato que se aplica sobre la superficie
artificial pierde parcialmente gran parte de su actividad
antitrombogénica porque la interacción con la antitrombina III está
restringida debido al impedimento estérico de las unidades de
pentasacárido mencionadas. Debido a la inmovilización de estas
sustancias polianiónicas se observa en todos los casos una fuerte
adsorción de proteínas plasmáticas a la superficie heparinizada, lo
que por una parte elimina el efecto anticoagulante de la heparina o
de los heparán sulfatos, respectivamente, y por otra inicia
procesos de coagulación específicos por adhesión de proteínas
plasmáticas, alterando de este modo la estructura terciaria (por
ejemplo, albúmina, fibrinógeno, trombina) y adhiriéndose plaquetas a
las mismas.
Por una parte, pues, existe una correlación
entre la interacción limitada por la inmovilización de las unidades
de pentasacárido con antitrombina III y, por otra, pueden producirse
deposiciones de proteínas plasmáticas sobre la capa de heparina o
de heparán sulfato, respectivamente, dispuesta sobre el implante
médico, lo que conduce a la pérdida de las propiedades
antitrombogénicas del revestimiento y puede invertir incluso los
efectos debido a la adsorción de proteínas plasmáticas, que en unos
pocos segundos conduce a la pérdida de la superficie
anticoagulante, y la estructura terciaria de las proteínas
plasmáticas adheridas se modifica de modo que se invierte la
antitrombogenicidad de la superficie creándose una superficie
trombogénica. Sorprendentemente se ha descubierto que, pese a las
diferencias estructurales respecto a la heparina o al heparán
sulfato, respectivamente, los compuestos de fórmula general 1
siguen presentando las características hemocompatibles de la
heparina y, además, no se han observado, después de la
inmovilización de los compuestos, deposiciones significativas de
proteínas plasmáticas, que constituyen una etapa inicial en la
activación de la cascada de coagulación. Las características
hemocompatibles de los compuestos de acuerdo con la invención se
siguen conservando después de la inmovilización de los mismos en
superficies artificiales.
Además, se supone que los grupos sulfato de la
heparina o de los heparán sulfatos, respectivamente, se necesitan
para la interacción con la antitrombina III, confiriendo así el
efecto anticoagulante a la heparina o al heparán sulfato,
respectivamente. Los compuestos de acuerdo con la invención no
poseen características supresoras de la coagulación activas, es
decir, anticoagulantes, pues los grupos sulfato de los compuestos se
eliminan hasta una cantidad inferior a 0,2 grupos sulfato por
unidad de disacárido mediante a una desulfatación casi
completa.
Los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula general 1 se pueden preparar a partir de heparina o heparán
sulfatos mediante, en primer lugar, una desulfatación
sustancialmente completa del polisacárido y, seguidamente, una
N-acilación sustancialmente completa. La expresión
"desulfatado de forma sustancialmente completa" se refiere a
un grado de desulfatación superior al 90%, preferentemente superior
al 95% y con especial preferencia superior al 98%. El coeficiente
de desulfatación se puede determinar según el denominado ensayo de
la ninhidrina, que indica los grupos amino libres. La desulfatación
se realiza hasta que ya no se obtenga ninguna reacción cromática
con DMMB (azul de dimetilmetileno). Este ensayo cromático es
adecuado para indicar los polisacáridos sulfatados, pero su límite
de detección no se conoce en la bibliografía técnica. La
desulfatación puede llevarse a cabo, por ejemplo, calentando la sal
de piridinio en una mezcla de disolventes. En particular ha
resultado útil una mezcla de DMSO, 1,4-dioxano y
metanol.
Tanto los heparán sulfatos como la heparina se
desulfataron por hidrólisis total y, seguidamente, se reacilaron. A
continuación se determinó el número de grupos sulfato por unidad de
disacárido (S/D) mediante RMN-^{13}C. La tabla 1
siguiente muestra estos resultados en el ejemplo de la heparina y de
la heparina desulfatada y reacetilada
(Ac-heparina).
Se obtuvo de manera reproducible un contenido de
sulfato de aproximadamente 0,03 grupos sulfato/unidad de disacárido
(S/D) para la Ac-heparina en comparación con
aproximadamente 2,5 grupos sulfato/unidad de disacárido para la
heparina.
Como se ha descrito antes, los diferentes
contenidos de sulfato en la heparina o en los heparán sulfatos,
respectivamente, tiene una influencia considerable sobre la
actividad frente a la antitrombina III y los efectos coagulantes de
estos compuestos. Estos compuestos presentan un contenido de grupos
sulfato por unidad de disacárido inferior a 0,2, preferentemente
inferior a 0,07, más preferentemente inferior a 0,05 y con especial
preferencia inferior a 0,03 grupos sulfato por unidad de
disacárido.
Mediante la eliminación de los grupos sulfato de
la heparina, los cuales se supone son responsables del mecanismo
activo de supresión de la coagulación, se obtiene un oligosacárido o
polisacárido, respectivamente, hemocompatible que, por una parte,
no desempeña un papel activo en el proceso de coagulación y, por
otra, no es detectado por el sistema de coagulación como superficie
extraña, siendo inerte a la coagulación y adecuado para un
refinamiento de la superficie. Por consiguiente, este revestimiento
imita con éxito el máximo nivel de hemocompatibilidad y pasividad
determinado por la naturaleza frente a los componentes de la sangre
con actividad coagulante. Los ejemplos 3 y 4 muestran que las
superficies revestidas con los compuestos de acuerdo con la
invención, especialmente las revestidas de forma covalente, dan
como resultado un revestimiento pasivante, antitrombogénico y
hemocompatible. Esto se demuestra definitivamente en el ejemplo de
las Ac-heparinas.
La expresión "N-acilado de
forma sustancialmente completa" se refiere a un grado de
N-acilación superior al 94%, preferentemente
superior al 97% y con especial preferencia superior al 98%. La
acilación se considera completa cuando en la reacción de ninhidrina
para la detección de grupos amino libres ya no se obtiene una
reacción cromática. Como agentes de acilación se usan
preferentemente cloruros, bromuros o anhídridos de ácido
carboxílico. Para la síntesis de los compuestos de acuerdo con la
invención son adecuados, por ejemplo, el anhídrido acético, el
anhídrido propiónico, el anhídrido butírico, el cloruro de ácido
acético, el cloruro de ácido propiónico o el cloruro de ácido
butírico. Los agentes de acilación especialmente adecuados son los
anhídridos carboxílicos.
Como disolvente, especialmente para los
anhídridos de ácido carboxílico, se usa agua desionizada, en
particular con un codisolvente que se añade en una cantidad de 10 a
30 por ciento en volumen. Como codisolventes son adecuados metanol,
etanol, DMSO, DMF, acetona, dioxano, THF, acetato de etilo y otros
disolventes polares. En caso de usar halogenuros de ácido
carboxílico, se usan preferentemente disolventes anhidros polares,
tales como DMSO o DMF.
La mitad de las moléculas de azúcar de los
compuestos de la fórmula general de acuerdo con la invención
comprende un grupo carboxilato y la otra mitad comprende un grupo
N-acilo.
La presente invención describe el uso de los
compuestos de fórmula general 1, así como de las sales de estos
compuestos, para el revestimiento, en particular para el
revestimiento hemocompatible, de superficies naturales y/o
artificiales. El término "hemocompatible" se refiere a la
característica de los compuestos de acuerdo con la invención de no
interactuar con los compuestos del sistema de coagulación sanguínea
o con las plaquetas y, por lo tanto, de no iniciar la cascada de
coagulación sanguínea.
La invención describe asimismo polisacáridos
para el revestimiento hemocompatible de superficies. Se prefieren
los polisacáridos con un peso molecular comprendido dentro de los
límites antes mencionados. Los polisacáridos usados se caracterizan
porque contienen la unidad de azúcar
N-acilglucosamina en una gran cantidad. Esto
significa que entre el 40 y 60% de las unidades de azúcar son
N-acilglucosamina y que las demás unidades de azúcar
llevan sustancialmente un grupo carboxilo cada una. Los
polisacáridos constan generalmente en más del 95%, preferentemente
en más del 98%, de únicamente dos unidades de azúcar en las que una
unidad de azúcar lleva un grupo carboxilo y la otra un grupo
acilo.
Una unidad de los polisacáridos es
N-acilglucosamina, preferentemente
N-acetilglucosamina, y las otras son los ácidos
urónicos ácido glucurónico y ácido idurónico. Se prefieren los
polisacáridos que constan sustancialmente del azúcar glucosamina,
llevando sustancialmente la mitad de las unidades de azúcar un grupo
N-acilo, preferentemente un grupo
N-acetilo, y llevando la otra mitad de las unidades
de glucosamina un grupo carboxilo unido directamente mediante el
grupo amino o mediante uno o más grupos metilenilo. Estos grupos de
ácido carboxílico unidos al grupo amino son preferentemente grupos
carboximetilo o carboxietilo. Asimismo se prefieren polisacáridos en
los que la mitad consta sustancialmente de
N-acilglucosamina, preferentemente
N-acetilglucosamina, y la otra mitad comprende
sustancialmente los ácidos urónicos ácido glucurónico y ácido
idurónico. Se prefieren especialmente los polisacáridos que
muestran una secuencia sustancialmente alternada de
N-acilglucosamina y uno de los dos ácidos urónicos
mencionados.
Se ha mostrado sorprendentemente que para las
aplicaciones de acuerdo con la invención es especialmente adecuada
la heparina desulfatada y sustancialmente N-acilada.
Para el revestimiento hemocompatible es especialmente adecuada la
heparina N-acetilada.
El término "sustancialmente" se refiere a
que deben tenerse en cuenta las variaciones estadísticas. Una
secuencia sustancialmente alternada de las unidades de azúcar
implica que generalmente no es posible que se unan dos unidades de
azúcar iguales pero no excluye totalmente este enlace inapropiado.
De forma correspondiente, "sustancialmente la mitad" significa
casi el 50%, pero permite pequeñas variaciones puesto que
especialmente en el caso de las macromoléculas sintetizadas por
biosíntesis no puede alcanzarse el caso ideal y siempre pueden
producirse ciertas variaciones ya que las enzimas no trabajan a la
perfección y siempre ha de contarse con una cierta tasa de error en
la catálisis. No obstante, en el caso de la heparina natural existe
una secuencia estrictamente alternante de
N-acetilglucosamina y de unidades de ácido
urónico.
Asimismo se describen métodos para el
revestimiento hemocompatible de superficies destinadas especialmente
al contacto directo con la sangre. En el caso de estos métodos se
proporciona una superficie natural y/o artificial, y sobre esta
superficie se inmovilizan los polisacáridos antes descritos.
La inmovilización de los polisacáridos sobre
estas superficies puede lograrse mediante interacciones hidrófobas,
fuerzas de van der Waals, interacciones electrostáticas, enlaces de
hidrógeno, interacciones iónicas, reticulación de los polisacáridos
y/o por unión covalente a la superficie. Se prefiere el enlace
covalente de los polisacáridos (unión lateral), especialmente el
enlace covalente en un único punto (unión lateral) y con especial
preferencia el enlace covalente en un extremo (unión terminal).
A continuación se describen los métodos de
revestimiento de acuerdo con la invención. Las superficies
biológicas y/o artificiales de los dispositivos médicos se puede
proveer de un revestimiento hemocompatible mediante el siguiente
método:
- a)
- disposición de una superficie de un dispositivo médico y
- b)
- aplicación de al menos un compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 como capa hemocompatible sobre esta superficie
- \quad
- y/o
- b')
- aplicación de una capa bioestable y/o biodegradable sobre la superficie del dispositivo médico o sobre la capa hemocompatible.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "aplicación" se refiere al
revestimiento al menos parcial de una superficie con los compuestos
correspondientes, en el que los compuestos se aplican sobre y/o se
integran en y/o se inmovilizan o anclan alternativamente en la
superficie subyacente.
La expresión "sustancialmente las unidades de
azúcar restantes" se refiere a que el 93% de las unidades de
azúcar restantes, preferentemente el 96% y con especial preferencia
el 98% del 60% al 40% restante de las unidades de azúcar llevan un
grupo carboxilo.
Preferentemente se proporciona una superficie no
revestida y/o no hemocompatible. Las superficies "no
hemocompatibles" son aquellas superficies que pueden activar el
sistema de coagulación sanguínea y que, por lo tanto, son más o
menos trombogénicas.
Una realización alternativa comprende las
siguientes etapas:
- a)
- disposición de una superficie de un dispositivo médico y
- b)
- aplicación de al menos un polisacárido de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1,
- b')
- aplicación de una capa bioestable sobre la superficie del dispositivo médico y
- d')
- aplicación de al menos una capa hemocompatible adicional de al menos un polisacárido de fórmula 1 de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización mencionada en último lugar
asegura que el revestimiento superficial no pierde su característica
de ser hemocompatible ni siquiera en el caso de, por ejemplo, daño
mecánico de la capa polimérica y, por lo tanto, tampoco de la capa
hemocompatible externa.
La expresión superficie "biológica o
artificial" se refiere a la combinación de un dispositivo médico
artificial y una parte artificial, por ejemplo un corazón de cerdo
con una válvula cardiaca artificial.
Las capas individuales se aplican
preferentemente mediante un método de inmersión o pulverización, en
el que, simultáneamente con la aplicación de una capa sobre la
superficie del dispositivo médico, también se puede aplicar
paclitaxel presente en la capa correspondiente que se une de forma
covalente y/o adherente. Así pues, es posible aplicar también el
principio activo paclitaxel simultáneamente con la aplicación de una
capa hemocompatible sobre el dispositivo médico. Las sustancias
para las capas bioestables o biodegradables ya se han mencionado
anteriormente.
A continuación puede aplicarse una capa del
principio activo paclitaxel sobre esta primera capa bioestable y/o
biodegradable o hemocompatible mediante una etapa c) adicional no
obligatoria. En una realización preferida, el paclitaxel se une
covalentemente a la capa subyacente. El paclitaxel preferentemente
también se aplica y/o integra mediante un método de inmersión o
pulverización sobre y/o en la capa hemocompatible o la capa
bioestable.
A la etapa b) o la etapa c) le puede seguir una
etapa d) adicional que comprende la aplicación de al menos una capa
biodegradable y/o al menos una capa bioestable sobre la capa
hemocompatible o la capa de paclitaxel, respectivamente.
De acuerdo con la realización alternativa, a la
etapa b') o la etapa c) le puede seguir una etapa d') que comprende
la aplicación de al menos un compuesto de fórmula general 1 como
capa hemocompatible sobre la capa bioestable y/o biodegradable o la
capa de paclitaxel, respectivamente. Preferentemente, la etapa d')
sigue a la etapa d').
Después de la etapa d) o d'), respectivamente,
es posible aplicar paclitaxel en y/o sobre la al menos una capa
biodegradable y/o bioestable o la capa hemocompatible. Tanto las
capas individuales como el paclitaxel preferentemente se aplican
sobre y/o se integran en la capa subyacente mediante un método de
inmersión o pulverización.
Según una realización preferida, la capa
bioestable se aplica sobre la superficie del dispositivo médico y
se cubre de forma completa o incompleta con una capa hemocompatible
que se une a la capa bioestable (preferentemente de forma
covalente).
La capa hemocompatible comprende preferentemente
heparina de origen natural o derivados sintetizados de forma
regioselectiva con diferentes grados de sulfatación y grados de
acilación y un peso molecular comprendido entre el del
pentasacárido responsable de la actividad antitrombótica y el peso
molecular convencional de la heparina disponible en el mercado
(aproximadamente 13 kD), heparán sulfato y sus derivados,
oligosacáridos y polisacáridos del glicocálix de eritrocitos,
heparina desulfatada y N-reacetilada, quitosano
N-carboximetilado y/o parcialmente
N-acetilado, así como mezclas de estas
sustancias.
Son objeto de la invención los dispositivos
médicos que se han revestido de forma hemocompatible mediante uno
de los métodos antes mencionados. Preferentemente, los dispositivos
médicos son prótesis endovasculares.
Las prótesis endovasculares convencionales que
se pueden revestir de acuerdo con los métodos de acuerdo con la
invención se componen de acero inoxidable, nitinol u otros metales y
aleaciones o de polímeros sintéticos.
Las prótesis endovasculares de acuerdo con la
invención se cubren con una capa hemocompatible unida
covalentemente, preferentemente de acuerdo con la fórmula general.
Una segunda capa cubre de forma completa o también incompleta dicha
primera capa hemocompatible. Dicha segunda capa consta
preferentemente de paclitaxel. El revestimiento hemocompatible de
una prótesis endovascular proporciona la hemocompatibilidad
necesaria, reduciendo así el riesgo de trombosis y restringiendo
también las reacciones inflamatorias causadas por la intervención y
la presencia de una superficie exógena, y el paclitaxel, que se
distribuye preferentemente sobre toda la superficie de la prótesis
endovascular, hace que la superficie de la prótesis endovascular se
cubra de manera controlada con células, especialmente con células
de la musculatura lisa y células endoteliales, de manera que la
interacción entre las reacciones trombogénicas y las reacciones
inflamatorias, la liberación de factores de crecimiento, la
proliferación y migración celular durante el proceso de recuperación
dé como resultado la generación de una nueva capa celular
"reparada", que se denomina neoíntima.
Así, el uso de paclitaxel, unido de forma
covalente y/o adherente a la capa subyacente y/o incorporado de
forma covalente y/o adherente en al menos una capa, asegura que
dicho principio activo se libere de forma continua y en dosis
pequeñas de manera que la superficie de la prótesis endovascular se
siga colonizando con células pero se evite un sobrecrecimiento y
crecimiento de las células hacia el lumen vascular. Debido a esta
combinación de ambos efectos, la prótesis endovascular de acuerdo
con la invención puede integrarse rápidamente en la pared vascular
y se reduce el riesgo de que se produzca una reestenosis, así como
el riesgo de que se produzca una trombosis. El principio activo o
los principios activos actúan durante un periodo de 1 a 24 meses,
preferentemente de 1 a 12 meses después de la implantación.
El principio activo preferentemente está
contenido en una concentración farmacéuticamente activa de 0,001 a
10 mg por cm^{2} de superficie de la prótesis endovascular, más
preferentemente de 0,001 a 5 mg y con especial preferencia de 0,01
a 1,0 mg por cm^{2} de superficie de la prótesis endovascular.
Pueden estar contenidos otros principios activos a una
concentración similar en la misma capa o en la capa
hemocompatible.
Las cantidades de polímero aplicadas por capa se
encuentran en el intervalo de 0,01 mg a 3 mg, preferentemente de
0,20 mg a 1 mg y con especial preferencia de 0,2 mg a 0,5 mg. Estas
prótesis endovasculares revestidas liberan el principio activo
paclitaxel de manera controlada y continua y, por lo tanto, son
adecuadas para prevenir y reducir la reestenosis.
Estas prótesis endovasculares provistas de un
revestimiento hemocompatible se producen disponiendo prótesis
endovasculares y aplicando de forma covalente una capa
hemocompatible correspondiente a la fórmula general que enmascara
permanentemente la superficie del implante después de la liberación
del principio activo y, por lo tanto, una vez que haya cesado la
influencia del principio activo.
La realización preferida de las prótesis
endovasculares de acuerdo con la invención consiste en proveerla de
un revestimiento formado por al menos dos capas. En este contexto,
la segunda capa se refiere a la capa aplicada sobre la primera
capa. Según el diseño de doble capa, la primera capa consta de la
capa hemocompatible que se cubre de forma sustancialmente completa
con una segunda capa formada por paclitaxel que se une de forma
covalente y/o adherente a la primera capa.
La capa de paclitaxel se disuelve lentamente de
manera que el principio activo se libera conforme a la velocidad
del proceso de disolución. La primera capa hemocompatible asegura la
hemocompatibilidad requerida de la prótesis endovascular en función
de la eliminación del principio activo. Debido a la liberación del
principio activo, la población de células sólo se reduce
intensamente durante un determinado periodo de tiempo y se permite
el crecimiento de una población controlada en aquellos puntos en los
que la capa externa ya se ha desintegrado de manera importante.
Finalmente queda la capa hemocompatible como superficie
antitrombogénica que enmascara la superficie extraña de tal manera
que ya no pueda producirse ninguna reacción que suponga un riesgo
para la vida.
Es posible producir estas prótesis
endovasculares mediante un método para el revestimiento
hemocompatible de prótesis endovasculares que se basa en el
siguiente principio:
- a.
- disposición de una prótesis endovascular
- b.
- aplicación de una capa hemocompatible unida preferentemente de forma covalente
- c.
- recubrimiento sustancialmente completo de la capa hemocompatible con el principio activo antiproliferativo paclitaxel mediante un método de inmersión o pulverización.
\vskip1.000000\baselineskip
Las prótesis endovasculares de acuerdo con la
invención resuelven tanto el problema de la trombosis aguda como el
problema de la hiperplasia neoíntima posterior a la implantación de
una prótesis endovascular. Además, gracias a su revestimiento, las
prótesis endovasculares de acuerdo con la invención son
especialmente adecuadas para la liberación continua de uno o más
principios activos antiproliferativos e inmunosupresores. Por su
capacidad para liberar de forma continua principios activos en la
cantidad requerida, las prótesis endovasculares revestidas de
acuerdo con la invención previenen casi por completo el riesgo de
que se produzca una reestenosis.
Las superficies naturales y/o artificiales
cubiertas con una capa hemocompatible de dichos polisacáridos
mediante el método antes descrito son especialmente adecuadas como
implantes o trasplantes de órganos, respectivamente, que están en
contacto directo con la circulación y la sangre, preferentemente en
forma de prótesis endovasculares en combinación con un principio
activo antiproliferativo, preferentemente paclitaxel, para prevenir
la aparición de una reestenosis.
Los dispositivos médicos revestidos de acuerdo
con la invención son especialmente adecuados para el contacto
directo o permanente con la sangre sin estar limitados a ello, pero
sorprendentemente también se caracterizan por la propiedad de
reducir o incluso prevenir la adhesión de proteínas a estas
superficies revestidas. La deposición de proteínas plasmáticas
sobre las superficies extrañas en contacto con la sangre es una
etapa esencial e inicial del procesamiento posterior en cuanto a la
detección y las respuestas iniciadas por parte del sistema
sanguíneo.
Esto es importante, por ejemplo, en el
diagnóstico in vitro de líquidos corporales. Por lo tanto, la
aplicación del revestimiento de acuerdo con la invención sobre
placas de microvaloración u otros medios de soporte usados en los
métodos de detección diagnósticos previene, o al menos reduce, la
deposición inespecífica de proteínas que altera las reacciones de
detección, generalmente sensibles, y puede conducir a una
falsificación del resultado del análisis.
El uso del revestimiento de acuerdo con la
invención sobre medios adsorbentes o medios cromatográficos también
previene o reduce la deposición inespecífica de proteínas, de modo
que se logra una mejor separación y se obtienen productos más
puros.
La figura 1 muestra una unidad de tetrasacárido
de una heparina o un heparán sulfato con una distribución
estadística de los grupos sulfato y un grado de sulfatación de 2 por
unidad de disacárido, como es típico para la heparina (figura 1a).
Con el fin de comparar las similitudes estructurales, la figura 1b
muestra un ejemplo de un compuesto de acuerdo con la fórmula
general de la descripción.
La figura 2 muestra la influencia de una
prótesis endovascular coronaria de superficie modificada fabricada
en acero inoxidable y expandida en un tubo de PVC sobre la pérdida
de plaquetas (pérdida de PLT). Como referencia se analizó una
prótesis endovascular coronaria de acero inoxidable no revestida.
Como valor cero se tomó el nivel de la pérdida de plaquetas
registrado en el caso del tubo de PVC sin la prótesis endovascular
coronaria de acero inoxidable.
En este contexto, SH1 es una prótesis
endovascular revestida covalentemente con heparina, SH2 es una
prótesis endovascular revestida con condroitín sulfato; SH3 es una
prótesis endovascular revestida con polisacáridos del glicocálix
eritrocítico y SH4 es una prótesis endovascular coronaria de acero
inoxidable revestida con Ac-heparina.
La figura 3 muestra una ilustración de la tasa
de reestenosis en las prótesis endovasculares revestidas
covalentemente con heparina completamente desulfatada y
N-reacetilada (Ac-heparina) y en las
prótesis endovasculares revestidas con oligosacáridos y
polisacáridos del glicocálix eritrocítico en comparación con una
prótesis endovascular no revestida y prótesis endovasculares
revestidas con ácido poliacrílico (PAS) 4 semanas después de la
implantación en cerdos.
Figura 4 Angiografía coronaria cuantitativa:
Imágenes de las secciones transversales a través
del segmento vascular que contiene la prótesis endovascular:
prótesis endovascular revestida con Ac-heparina (a)
y, como comparación, prótesis endovascular no revestida (no
revest.) (b). Al cabo de cuatro semanas de ensayo en el animal
(cerdo) se puede observar una clara diferencia en el grosor de las
neoíntimas formadas.
Figura 5 Diagrama de elución de paclitaxel de la
prótesis endovascular (sin material portador).
A una columna de 2 cm de diámetro se añadieron
100 ml de la resina de intercambio catiónico amberlite
IR-122 que se convirtieron en la forma H^{+} con
400 ml de HCl 3 M y se lavaron con agua destilada hasta que el
eluato estaba exento de cloruro y presentaba un pH neutro. Se
disolvió 1 g de heparina sódica en 10 ml de agua, se aplicó en la
columna de intercambio catiónico y se eluyó con 400 ml de agua. El
eluato se añadió gota a gota a un recipiente con 0,7 g de piridina,
después de lo cual se tituló a pH 6 con piridina y se liofilizó.
En un matraz de fondo redondo con un condensador
de reflujo se introdujeron 0,9 g de heparina, sal de piridinio, se
mezclaron con 90 ml de una mezcla 6/3/1 de
DMSO/1,4-dioxano/metanol (v/v/v) y se calentaron
durante 24 horas a 90ºC. A continuación, se añadieron 823 mg de
cloruro de piridinio y se calentó durante otras 70 horas a 90ºC.
Seguidamente, la mezcla se diluyó con 100 ml de agua y se tituló a
pH 9 con hidróxido sódico diluido. La heparina desulfatada se
dializó contra agua y se liofilizó.
Se disolvieron 100 mg de la heparina desulfatada
en 10 ml de agua, se enfriaron a 0ºC y se mezclaron bajo agitación
con 1,5 ml de metanol. A esta solución se añadieron 4 ml de la
resina de intercambio aniónico dowex 1x4 en la forma OH^{-} y
después 150 \mul de anhídrido acético y se agitó durante 2 horas a
4ºC. A continuación se eliminó la resina por filtración y la
solución se dializó contra agua y se liofilizó.
A una columna de 2 cm de diámetro se añadieron
100 ml de la resina de intercambio catiónico amberlite
IR-122 que se convirtieron en la forma H^{+} con
400 ml de HCl 3 M y se lavaron con agua destilada hasta que el
eluato estaba exento de cloruro y presentaba un pH neutro. Se
disolvió 1 g de heparina sódica en 10 ml de agua, se aplicó en la
columna de intercambio catiónico y se eluyó con 400 ml de agua. El
eluato se añadió gota a gota a un recipiente con 0,7 g de piridina,
después de lo cual se tituló a pH 6 con piridina y se liofilizó.
En un matraz de fondo redondo con un condensador
de reflujo se introdujeron 0,9 g de heparina, sal de piridinio, se
mezclaron con 90 ml de una mezcla 6/3/1 de
DMSO/1,4-dioxano/metanol (v/v/v) y se calentaron
durante 24 horas a 90ºC. A continuación se añadieron 823 mg de
cloruro de piridinio y se calentó durante otras 70 horas a 90ºC.
Seguidamente, la mezcla se diluyó con 100 ml de agua y se tituló a
pH 9 con hidróxido sódico diluido. La heparina desulfatada se
dializó contra agua y se liofilizó.
Se disolvieron 100 mg de la heparina desulfatada
en 10 ml de agua, se enfriaron a 0ºC y se mezclaron bajo agitación
con 1,5 ml de metanol. A esta solución se añadieron 4 ml de la
resina de intercambio aniónico dowex 1x4 en la forma OH^{-} y
después 192 \mul de anhídrido acético y se agitó durante 2 horas a
4ºC. A continuación se eliminó la resina por filtración y la
solución se dializó contra agua y se liofilizó.
Para la determinación de la hemocompatibilidad
de los compuestos de fórmula 1 se revistieron covalentemente
membranas de celulosa, tubos de silicona y prótesis endovasculares
de acero inoxidable con un compuesto de fórmula 1 y se ensayaron
frente a heparina así como frente al material de las superficies
correspondientes no revestidas usadas en los ensayos
individuales.
Para examinar las interacciones fisiológicas de
coagulación entre la sangre completa citrada y las membranas de
cuprofano revestidas con Ac-heparina o heparina,
respectivamente, se usa el sistema de perfusión abierto de la
cámara de Baumgartner modificada por Sakariassen [Sakariassen K.S. y
col.; J. Lab. Clin. Med. 102: 522-535
(1983)]. La cámara se compone de cuatro piezas de construcción mas
anillos obturadores y juntas enroscadas, se fabrica de
poli(metacrilato de metilo) y permite la investigación
paralela de dos membranas modificadas, de manera que cada ciclo
incluye una cobertura estadística. La construcción de esta cámara
permite establecer unas condiciones casi laminares.
Tras perfundir durante 5 minutos a 37ºC, las
membranas se retiran y, una vez fijadas las plaquetas adheridas, se
mide la ocupación plaquetaria. Los resultados correspondientes
obtenidos con la matriz subendotelial altamente trombogénica se
usan como patrón negativo, con una ocupación plaquetaria del 100%.
La adhesión de las plaquetas a la capa de proteínas plasmáticas
preformada sobre el material extraño es secundaria. La proteína
plasmática fibrinógeno actúa de cofactor en la agregación
plaquetaria. La activación así inducida de las plaquetas conduce a
la unión de varias proteínas plasmáticas asociadas a la coagulación,
tales como vitronectina, fibronectina y el factor von Willebrand, a
la superficie de las plaquetas. Finalmente se produce la agregación
irreversible de las plaquetas por la influencia de dichas
proteínas. Por las interacciones descritas, la ocupación plaquetaria
es un método aceptado para determinar la trombogenicidad de las
superficies cuando las superficies extrañas están en contacto con
la sangre. Conforme a este hecho, se puede afirmar lo siguiente:
cuanto menor es la ocupación plaquetaria en la superficie
perfundida, mayor es la hemocompatibilidad de la superficie
examinada.
Los resultados de las membranas revestidas con
heparina y revestidas con Ac-heparina examinadas
muestran claramente una mejora de la hemocompatibilidad de la
superficie extraña provocada por el revestimiento con
Ac-heparina. Las membranas revestidas con heparina
presentan una ocupación plaquetaria del 45 al 65% mientras que las
superficies revestidas con Ac-heparina muestran
valores del 0 al 5% (respecto a la matriz subendotelial con una
ocupación plaquetaria del 100%).
La adhesión de las plaquetas a la superficie
Ac-heparinizada disminuye extremadamente debido a la
ausencia de las proteínas plasmáticas esenciales para la activación
de las plaquetas. Por el contrario, la superficie revestida con
heparina, en la que se inicia inmediatamente la adsorción de
proteínas plasmáticas, ofrece condiciones óptimas para la
activación, deposición y agregación plaquetarias, y finalmente la
sangre reacciona contra la superficie extraña insertada con los
mecanismos de defensa correspondientes. La
Ac-heparina cumple mucho mejor los requisitos de
hemocompatibilidad sobre la superficie extraña que la heparina.
Este ensayo in vitro ilustra
especialmente bien la interrelación entre la adsorción de proteínas
plasmáticas y la ocupación plaquetaria como medida directa de la
trombogenicidad de una superficie en función del revestimiento
proporcionado para el contacto con la sangre. Por lo tanto, el uso
de heparina unida covalentemente como superficie con actividad
antitrombótica es posible sólo de forma muy limitada o es
absolutamente imposible. En este contexto, las interacciones de la
heparina inmovilizada con la sangre presentan un efecto adverso no
deseado: la superficie revestida con heparina se vuelve
trombogénica.
Evidentemente, la importancia excepcional de la
heparina como agente antitrombogénico no puede aplicarse a la
heparina inmovilizada de forma covalente. Cuando se administra de
forma sistémica, ésta puede desplegar su efecto completo en forma
disuelta. Si, por el contrario, la heparina está inmovilizada de
forma covalente, su efecto antitrombótico, si es que existe, es
sólo de corta duración. La situación es diferente con la
Ac-heparina (heparina "sin afinidad"), que de
hecho pierde por completo las propiedades antitrombóticas de la
molécula inicial debido a la desulfatación y
N-reacetilación, pero a cambio adquiere
características antitrombogénicas distintas que, según se ha
demostrado, se deben a su pasividad respecto a la antitrombina III y
su falta de afinidad por procesos que inician la coagulación,
conservándose estas características después de la unión
covalente.
Por lo tanto, la Ac-heparina y
los compuestos de fórmula general 1 son adecuados de forma óptima
para enmascarar las superficies extrañas que están en contacto con
el sistema de coagulación.
A través de un tubo de silicona con una longitud
de 1 m y un diámetro interior de 3 mm se bombearon en circuito
durante 30 minutos a 40ºC 100 ml de una mezcla de etanol/agua 1/1
(v/v). Seguidamente se añadieron 2 ml de
3-(trietoxisilil)-propilamina y se bombearon en
circuito durante otras 15 horas a 40ºC. Después se aclaró en cada
caso durante 2 horas con 100 ml de etanol/agua y 100 ml de agua.
Se disolvieron a 4ºC 3 mg de la heparina
desacetilada y reacetilada (Ac-heparina) en 30 ml de
tampón MES 0,1 M, pH 4,75, y se mezclaron con 30 mg de
CME-CDI
(metil-p-toluenosulfonato de
N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)-carbodiimida.
Esta solución se bombeó en circuito a través del tubo durante 15
horas a 4ºC. A continuación se aclaró en cada caso durante 2 horas
con agua, una solución de NaCl 4 M y agua.
En un tubo de silicona con una longitud de 1 m y
un diámetro interior de 3 mm se colocaron dos tubos de vidrio
ajustados a su forma. A continuación, el tubo se curvó en círculo
con un tubo termorretráctil y se llenó, bajo exclusión de aire, con
una solución de NaCl 0,154 M usando jeringas. Una jeringa se usó
para introducir la solución y la otra jeringa se usó para eliminar
el aire. Con la ayuda de las dos jeringas se sustituyó la solución
por sangre completa citrada de una persona de ensayo sana sin
generarse burbujas de aire. Seguidamente, los orificios de entrada
producidos por las jeringas se cerraron colocando los tubos de
vidrio sobre ellos y el tubo se fijó en una bomba de diálisis. La
sangre se bombeó durante 10 minutos con una velocidad de flujo de
150 ml/min. El contenido de plaquetas en la sangre se midió antes y
después de la perfusión con un contador Coulter. En los tubos de
silicona no revestidos, la pérdida de plaquetas ascendió al 10%. Por
el contrario, la pérdida en tubos de silicona revestidos de acuerdo
con el ejemplo 5.2 ascendió a un valor medio de 0% (número de
experimentos: n =3).
En este sistema de ensayo dinámico también se
puede apreciar que la activación de las plaquetas sobre una
superficie revestida con Ac-heparina está reducida.
Al mismo tiempo puede afirmarse que la inmovilización de la
heparina presenta un efecto negativo sobre la hemocompatibilidad de
la superficie usada. La Ac-heparina, por otra
parte, por su naturaleza pasiva, no tiene efectos cuando entra en
contacto con las plaquetas.
Dentro del margen de los experimentos de
biocompatibilidad se revistieron covalentemente prótesis
endovasculares de acero inoxidable 316 LVM de 31 mm de longitud con
Ac-heparina. En el caso de una superficie total de 2
cm^{2} y una densidad de ocupación de aproximadamente 20
pm/cm^{2} de superficie de la prótesis endovascular, esta
prótesis endovascular se carga con aproximadamente 0,35 \mug de
Ac-heparina. Como comparación: la dosis diaria de
heparina administrada convencionalmente para la profilaxis de
trombosis es una dosis de 20 a 30 mg y, en consecuencia, una dosis
60.000 veces mayor.
Estos experimentos se realizaron con el sistema
hemodinámico de bucles de Chandler establecido [A. Henseler, B.
Oedekoven, C. Andersson, K. Mottaghy; KARDIOTECHNIK 3
(1999)]. Las prótesis endovasculares revestidas y no revestidas se
expandieron y ensayaron de tubos de PVC (PVC de calidad médica) que
presentaban una longitud de 600 mm y un diámetro interior de 4 mm.
Los resultados de estos experimentos confirman los experimentos
realizados con los tubos de silicona. La pérdida de plaquetas del
50% en el material perfundido atribuida inicialmente a la prótesis
endovascular se reduce en más del 80% por el procesamiento de la
superficie de la prótesis endovascular con
Ac-heparina.
La influencia de las prótesis endovasculares
coronarias de superficie modificada expandidas en el tubo sobre la
pérdida de plaquetas se evalúa en ensayos de Chandler adicionales
durante una perfusión de sangre completa de 45 minutos de duración.
Con este propósito se analiza primero el tubo de PVC sin prótesis
endovascular, obteniéndose el valor cero. El tubo vacío muestra una
pérdida de plaquetas media del 27,4% respecto a la sangre donada,
con un error típico de tan solo 3,6%. Tomando como base este valor,
se expanden diferentes prótesis endovasculares de superficie
modificada en los tubos de PVC y se analizan en condiciones análogas
en cuanto a la pérdida de plaquetas causada por ellas. También en
este caso se aprecia que la superficie cubierta por la prótesis
endovascular, que representa tan sólo aproximadamente 0,84% de la
superficie de ensayo total, presenta un efecto significativo y
reproducible sobre el contenido de plaquetas. En comparación con el
tubo vacío (valor inicial), el análisis de la prótesis endovascular
pulida no revestida químicamente en su superficie muestra una
pérdida de plaquetas media adicional del 22,7%. Por lo tanto, cuando
se compara con el tubo de PVC vacío, dicha superficie extraña, que
ocupa un 1% en tamaño, provoca una pérdida de plaquetas comparable.
Así, el acero inoxidable de calidad médica 316 LVM usado como
material para la prótesis endovascular causa un daño plaquetario
que es aproximadamente 100 mayor que el que causa una superficie de
PVC de calidad médica, incluso cuando dicha superficie de ensayo
sólo representa un 0,84% de la superficie total.
Los revestimientos superficiales analizados
sobre prótesis endovasculares coronarias de acero inoxidable son
capaces de provocar una reducción significativa del extenso daño
plaquetario inducido por las prótesis endovasculares (véase la fig.
2). La Ac-heparina (SH4), con un 18,5%, ha
demostrado ser la más eficaz.
Cuando se consideran los efectos que ejercen las
prótesis endovasculares revestidas con Ac-heparina
sobre la pérdida plaquetaria, se obtienen resultados muy
homogéneos. La correlación de la pérdida de plaquetas en el
material perfundido o de la adhesión de las plaquetas,
respectivamente, a las superficies de contacto demuestra la
fiabilidad de los resultados.
Las prótesis endovasculares no expandidas de
acero inoxidable de calidad médica LVM316 se desengrasaron durante
15 minutos con acetona y etanol en un baño de ultrasonido y se
secaron a 100ºC en un armario de secado. Después se sumergieron
durante 5 minutos en una solución de
3-aminopropiltrietoxisilano al 2% en una mezcla de
etanol/agua (50/50 (v/v)) y a continuación se secaron durante 5
minutos a 100ºC. Seguidamente, las prótesis endovasculares se
lavaron durante la noche con agua desmineralizada.
Se disolvieron a 4ºC 3 mg de heparina
desulfatada y reacetilada en 30 ml de tampón MES 0,1 M (ácido
2-(N-morfolino)etanosulfónico), pH 4,75, y
se mezclaron con 30 mg de
metil-p-toluenosulfonato de
N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimida.
En esta solución se agitaron 10 prótesis endovasculares durante 15
horas a 4ºC. Seguidamente, se aclararon en cada caso durante 2
horas con agua, una solución de NaCl 4 M y agua.
Hidrólisis: Las prótesis endovasculares
revestidas se colocan en tubos de hidrólisis pequeños y se dejan en
3 ml de HCl 3 M durante exactamente un minuto a temperatura
ambiente. Las muestras metálicas se retiran y los tubos, tras
sellarlos, se incuban durante 16 horas a 100ºC en el armario de
secado. Después se dejan enfriar, se evaporan tres veces hasta la
sequedad y se añaden a 1 ml de agua desgaseada y filtrada y se
analizan por HPLC respecto a un patrón también hidrolizado:
En base a los datos relacionados con la
hemocompatibilidad obtenidos con Ac-heparina en los
experimentos in vitro, se examinó in vivo la
adecuación de la superficie de Ac-heparina como
revestimiento antitrombogénico de prótesis endovasculares metálicas
(experimento con animales). El objetivo principal de los
experimentos consistía en evaluar la influencia del revestimiento
con Ac-heparina sobre la reacción vascular inducida
por la prótesis endovascular. Además de los posibles
acontecimientos trombóticos, se registraron los parámetros
relevantes para los procesos de reestenosis, tales como el área de
la neoíntima, el lumen vascular y el grado de estenosis. Para los
experimentos se usaron cerdos domésticos de 6 a 9 meses de edad, un
modelo animal usado y autorizado desde hace mucho tiempo para la
validación de prótesis endovasculares.
Como era de esperar, no se registraron en estos
experimentos acontecimientos trombóticos agudos ni subagudos ni
agudos tardíos, un resultado que puede considerarse una prueba de
las características antitrombogénicas de la
Ac-heparina.
Al cabo de cuatro semanas, los animales se
eutanasiaron, se extrajeron los segmentos de la arteria coronaria
que llevaban la prótesis endovascular y se analizaron por
histomorfometría.
Durante toda la fase experimental, especialmente
en la examinación histológica, no se observaron indicios de una
posible toxicidad aguda o subcrónica, reacciones alérgicas u otras
irritaciones como consecuencia de la implantación de las prótesis
endovasculares revestidas con Ac-heparina. Durante
la implantación de la prótesis endovascular, así como durante el
seguimiento, se adquirieron conjuntos de datos angiográficos que
permitieron interpretar la reacción vascular frente a la
implantación de las prótesis endovasculares.
La diferencia entre la prótesis endovascular
control no revestida y la prótesis endovascular revestida con
Ac-heparina es evidente. En el caso de la prótesis
endovascular control no revestida se puede observar claramente la
formación de una marcada capa neoíntima. Ya al cabo de cuatro
semanas, la prótesis endovascular no revestida provoca la
proliferación del tejido circundante hasta tal punto que se puede
producir una oclusión vascular en el área de la prótesis
endovascular.
Por el contrario, las prótesis endovasculares
revestidas con Ac-heparina dieron lugar a una capa
neoíntima claramente más delgada, lo que demuestra la integración
regulada de la prótesis endovascular, manteniéndose al mismo tiempo
un amplio lumen vascular libre.
Los datos detallados de histomorfometría y
angiografía coronaria subrayan esta afirmación; como puede
observarse, la hiperplasia neoíntima ("reestenosis") se redujo
en aproximadamente 17 a 20% respecto a la prótesis endovascular
control no revestida gracias al revestimiento con
Ac-heparina (SH4).
Este resultado es inesperado y, al mismo tiempo,
extraordinario. Sin duda no se espera que una superficie
antitrombogénica, además de sus características hemocompatibles,
influya en procesos que conducen a una hiperplasia neoíntima, es
decir, que evite las reestenosis.
Por una parte, se evita un contacto directo de
las células con la superficie metálica debido a que la superficie
de la prótesis endovascular está cargada densa y permanentemente con
Ac-heparina. Puesto que en la bibliografía técnica
se discute que la emisión de ciertos iones metálicos hacia el tejido
en la proximidad del implante es una razón probable para la
aparición de una reestenosis, un efecto antirreestenosis podría
residir en la prevención del contacto directo con el metal por
parte del revestimiento.
Por otra parte, un efecto secundario positivo de
este tipo también resulta plausible porque, debido a la ausencia de
toda agregación plaquetaria, tampoco se observan en la superficie
antitrombogénica pasiva de una prótesis endovascular efectos
proliferativos producidos por los factores de crecimiento liberados.
Por lo tanto, se omite un importante estímulo para la proliferación
neoíntima por parte del lumen.
Las prótesis endovasculares no expandidas
preparadas de acuerdo con los ejemplos 1 y 2 se pesan y se colocan
horizontalmente sobre una barra metálica delgada (d = 0,2 mm) que
está montada en el eje de rotación del dispositivo de rotación y
alimentación y gira a 28 rpm. Las prótesis endovasculares se colocan
de tal manera que el interior de las prótesis endovasculares no
esté en contacto con la barra. La prótesis endovascular se rocía con
la solución de pulverización concreta a una amplitud de
alimentación de 2,2 cm, una velocidad de alimentación de 4 cm/s y
una distancia de 6 cm entre la prótesis endovascular y la tobera de
pulverización. Después de secarla (durante aproximadamente 15
minutos) a temperatura ambiente y de dejarla seguidamente durante la
noche en la campana extractora se realiza otros paso de pesada.
En un matraz suficientemente pequeño se añaden a
una prótesis endovascular, respectivamente, 2 ml de tampón PBS, el
matraz se sella con para-film y se incuba en el
armario de secado a 37ºC. Transcurridos los intervalos de tiempo
elegidos, se retira el exceso de las soluciones respectivas mediante
una pipeta y se determina la absorción UV a 306 nm.
Claims (35)
1. Dispositivo médico, en el que al menos una
parte de la superficie del dispositivo médico se reviste
directamente o a través de al menos una capa bioestable y/o
biodegradable intermedia con una capa hemocompatible que comprende
al menos un compuesto de fórmula 1
en la
que
n es un número entero entre 4 y 1050,
Y representa los residuos -CHO, -COCH_{3},
-COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7}, -COC_{4}H_{9},
-COC_{5}H_{11}, -COCH(CH_{3})_{2},
-COCH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-COCH(CH_{3})C_{2}H_{5},
-COC(CH_{3})_{3}, -CH_{2}COO^{-},
-C_{2}H_{4}COO^{-}, -C_{3}H_{6}COO^{-},
-C_{4}H_{8}COO^{-},
así como sales de dichos compuestos,
y el principio activo paclitaxel está presente
sobre, dentro y/o debajo de la capa hemocompatible.
2. Dispositivo médico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que Y representa los residuos -CHO,
-COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COC_{3}H_{7}, así como las
sales de estos compuestos.
3. Dispositivo médico de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que Y es -COCH_{3}.
4. Dispositivo médico de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, en el que la capa hemocompatible se
dispone directamente sobre la superficie del dispositivo médico y
sobre dicha capa hemocompatible se depositan paclitaxel así como
mezclas de estos principios activos.
5. Dispositivo médico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos
una capa bioestable y/o biodegradable está presente debajo de la
capa hemocompatible o entre dos capas hemocompatibles.
6. Dispositivo médico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la capa
hemocompatible se reviste de forma completa y/o incompleta con al
menos una capa bioestable y/o biodegradable adicional dispuesta
encima.
7. Dispositivo médico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos
una capa del principio activo paclitaxel está presente entre las
capas bioestable y hemocompatible.
8. Dispositivo médico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el
paclitaxel se une de forma covalente y/o adherente en y/o sobre la
capa hemocompatible y/o la capa bioestable y/o biodegradable.
9. Dispositivo médico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado
porque como sustancias biodegradables para la capa biodegradable se
pueden usar polivalerolactonas,
poli-\varepsilon-decalactonas,
ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactidas,
poliglicolidas, copolímeros de las polilactidas y poliglicolidas,
poli-\varepsilon-caprolactona,
ácido polihidroxibutírico, polihidroxibutiratos,
polihidroxivaleratos,
polihidroxibutirato-co-valeratos,
poli(1,4-dioxan-2,3-ona),
poli(1,3-dioxan-2-ona),
poli-para-dioxanona, polianhídridos
tales como anhídridos de ácido polimaleico, polihidroximetacrilatos,
fibrina, policianoacrilatos, dimetilcrilatos de policaprolactona,
ácido poli-b-maleico, butilacrilatos
de policaprolactona, polímeros multibloque como los de
oligocaprolactonadioles y oligodioxanonadioles, polímeros
multibloque de polieteréster tales como PEG y
poli(tereftalato de butileno), polipivotolactonas,
trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico,
policaprolactona-glicolidas, poli(glutamato
de \gamma-etilo),
poli(DTH-iminocarbonato),
poli(DTE-co-DT-carbonato),
poli(bisfenol-A-iminocarbonato),
poliortoésteres, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico,
poli(carbonatos de trimetilo), poliiminocarbonatos,
poli(N-vinil)pirrolidona,
poli(alcoholes vinílicos), poliamidoésteres, poliésteres
glicolados, polifosfoésteres, polifosfacenos,
poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido
polihidroxipentanoico, polianhídridos, poli(óxido de etileno),
óxido de propileno, poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos
de aminoácidos en la cadena principal, polieterésteres tales como
poli(óxido de etileno), polialquenoxalatos, poliortoésteres así como
sus copolímeros, lípidos, carragenanos, fibrinógeno, almidón,
colágeno, polímeros basados en proteínas, poliaminoácidos
sintéticos, zeína modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico,
ácido actínico, caseína y fibrina modificadas y no modificadas,
sulfato de carboximetilo, albúmina, además ácido hialurónico,
quitosano y sus derivados, heparán sulfatos y sus derivados,
heparinas, condroitín sulfato, dextrano,
b-ciclodextrinas y copolímeros con PEG y
polipropilenglicol, goma arábiga, goma guar, gelatina,
colágeno-N-hidroxisuccinimida,
fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o mezclas de las
sustancias citadas anteriormente.
10. Dispositivo médico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado
porque como sustancias bioestables para la capa bioestable se usan
ácido poliacrílico y poliacrilatos tales como
poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de
butilo), poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas,
polieteramidas, polietilenamina, poliimidas, policarbonatos,
policarbouretanos, polivinilcetonas, poli(halogenuros de
vinilo), poli(halogenuros de vinilideno), éteres de
polivinilo, poliisobutilenos, compuestos polivinilaromáticos,
ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos,
poli(óxido de tetrametileno), polietileno, polipropileno,
politetrafluoroetileno, poliuretanos, poliuretanoéteres,
poliuretanoéteres de silicona, poliuretanos de silicona,
poliuretanocarbonatos de silicona, elastómeros de poliolefina, gomas
EPDM, fluorosiliconas, carboximetilquitosanos,
poliarileteretercetonas, polieteretercetonas,
poli(tereftalato de etileno), polivaleratos,
carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón,
nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa,
butiratos de celulosa, acetatobutiratos de celulosa, copolímeros de
vinilacetato de etilo, polisulfonas, resinas epoxi, resinas ABS,
siliconas tales como polisiloxanos, polidimetilsiloxanos,
polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos
de celulosa, quitosanos y copolímeros y/o mezclas de estas
sustancias.
11. Dispositivo médico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que en lugar
del principio activo paclitaxel se usa uno de los principios activos
siguientes: simvastatina, tialina sódica, subóxido macrocíclico
(MCS), derivados de MCS, proteína C activada (aPC), PETN, trapidil,
\beta-estradiol, así como mezclas de estos
principios activos o mezclas de uno de estos principios activos con
paclitaxel.
12. Dispositivo médico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado
porque el dispositivo médico comprende prótesis, órganos, vasos,
aortas, válvulas cardíacas, tubos, trasplantes de órganos,
implantes, fibras, fibras huecas, prótesis endovasculares, cánulas,
jeringas, membranas, conservas, recipientes de sangre, placas de
titulación, marcapasos, medios adsorbentes, medios cromatográficos,
columnas cromatográficas, dializadores, piezas de conexión,
sensores, válvulas, cámaras centrífugas, intercambiadores de calor,
endoscopios, filtros, cámaras de bomba.
13. Dispositivos médicos de acuerdo con la
reivindicación 12, caracterizados porque el dispositivo
médico es una prótesis endovascular.
14. Prótesis endovasculares de acuerdo con la
reivindicación 13, en las que el polímero se deposita en cantidades
de 0,01 mg a 3 mg/capa, preferentemente de 0,20 mg a 1 mg y con
especial preferencia de 0,2 mg a 0,5 mg/capa.
15. Prótesis endovascular de acuerdo con la
reivindicación 13 ó 14, caracterizada porque el principio
activo se usa en una concentración farmacéuticamente activa de
0,001 a 10 mg por cm^{2} de superficie de la prótesis
endovascular y por capa.
16. Prótesis endovascular de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 para la prevención o
reducción de la reestenosis.
17. Prótesis endovascular de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 para la liberación
continua de paclitaxel, simvastatina, tialina sódica, subóxido
macrocíclico (MCS), derivados de MCS, proteína C activada (aPC),
PETN, trapidil y/o \beta-estradiol.
18. Dispositivos médicos de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el contacto directo
con sangre.
19. Uso de los dispositivos médicos de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la prevención
o reducción de la adhesión y/o deposición inespecífica de proteínas
sobre las superficies revestidas de los dispositivos médicos.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 18 ó
19, caracterizado porque la superficie revestida de forma
hemocompatible del dispositivo médico es la superficie de placas de
microvaloración o de otros medios portadores para métodos de
detección diagnósticos.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 18 ó
19, caracterizado porque la superficie revestida de forma
hemocompatible del dispositivo médico es la superficie de medios
adsorbentes o de medios cromatográficos.
22. Método para el revestimiento hemocompatible
de superficies biológicas y/o artificiales de dispositivos médicos
que comprende las siguientes etapas:
- a)
- disposición de una superficie de un dispositivo médico y
- b)
- aplicación de al menos un compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 como capa hemocompatible sobre esta superficie
- \quad
- y/o
- b')
- aplicación de una capa bioestable y/o biodegradable sobre la superficie del dispositivo médico o sobre la capa hemocompatible.
23. Método de acuerdo con la reivindicación 22,
en el que la capa hemocompatible o la capa bioestable y/o
biodegradable se reviste con al menos una capa biodegradable y/o
bioestable mediante un método de inmersión o de pulverización,
conteniendo esta capa paclitaxel unido de forma covalente y/o
adherente.
24. Método de acuerdo con la reivindicación 22 ó
23, que comprende la etapa adicional c):
- c.
- aplicación de paclitaxel en y/o sobre la capa hemocompatible o la capa bioestable y/o biodegradable.
25. Método de acuerdo con la reivindicación 24,
en el que el paclitaxel se aplica sobre y/o de forma integrada
dentro de la capa hemocompatible o la capa bioestable y/o
biodegradable mediante un método de inmersión o pulverización y/o
se une por acoplamiento covalente y/o adherente a la capa
hemocompatible o la capa bioestable y/o biodegradable.
26. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 25, que comprende la etapa adicional d) o
d'):
- d)
- aplicación de al menos una capa biodegradable y/o de al menos una capa bioestable y/o biodegradable sobre la capa hemocompatible o la capa de paclitaxel, respectivamente,
o
- d')
- aplicación de al menos un compuesto de fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 como capa hemocompatible sobre la capa bioestable y/o biodegradable o la capa de paclitaxel.
27. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 26, que comprende la etapa adicional e):
- e)
- aplicación de paclitaxel en y/o sobre la al menos una capa biodegradable y/o bioestable o la capa hemocompatible.
28. Método de acuerdo con la reivindicación 27,
en el que el paclitaxel se aplica sobre y/o de forma integrada en
la al menos una capa biodegradable y/o bioestable o la capa
hemocompatible mediante métodos de inmersión o pulverización y/o se
une por acoplamiento covalente y/o adherente a la al menos una capa
biodegradable y/o bioestable o a la capa hemocompatible.
29. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 28, en el que la capa bioestable y/o
biodegradable se une de forma covalente y/o adherente a la
superficie del dispositivo médico y la capa hemocompatible se une
covalentemente a la capa bioestable y/o biodegradable y la cubre de
forma completa o incompleta.
30. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 29, caracterizado porque la capa
hemocompatible comprende heparina de origen natural o derivados
sintetizados de forma regioselectiva con diferentes grados de
sulfatación y grados de acilación y un peso molecular comprendido
entre el del pentasacárido responsable de la actividad
antitrombótica y el peso molecular convencional de la heparina
disponible en el mercado (aproximadamente 13 kD), heparán sulfato y
sus derivados, oligosacáridos y polisacáridos del glicocálix de
eritrocitos, heparina desulfatada y N-reacetilada,
quitosano N-carboximetilado y/o parcialmente
N-acetilado, así como mezclas de estas
sustancias.
31. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 30, caracterizado porque como
sustancias biodegradables para la capa biodegradable se pueden usar
polivalerolactonas,
poli-\varepsilon-decalactonas,
ácido polilactónico, ácido poliglicólico, polilactidas,
poliglicolidas, copolímeros de las polilactidas y poliglicolidas,
poli-\varepsilon-caprolactona,
ácido polihidroxibutírico, polihidroxibutiratos,
polihidroxivaleratos,
polihidroxibutirato-co-valeratos,
poli(1,4-dioxan-2,3-ona),
poli(1,3-dioxan-2-ona),
poli-para-dioxanona, polianhídridos
tales como anhídridos de ácido polimaleico, polihidroximetacrilatos,
fibrina, policianoacrilatos, dimetilcrilatos de policaprolactona,
ácido poli-b-maleico, butilacrilatos
de policaprolactona, polímeros multibloque como los de
oligocaprolactonadioles y oligodioxanonadioles, polímeros
multibloque de polieteréster tales como PEG y
poli(tereftalato de butileno), polipivotolactonas,
trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico,
policaprolactona-glicolidas, poli(glutamato
de \gamma-etilo),
poli(DTH-iminocarbonato),
poli(DTE-co-DT-carbonato),
poli(bisfenol-A-iminocarbonato),
poliortoésteres, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico,
poli(carbonatos de trimetilo), poliiminocarbonatos,
poli(N-vinil)pirrolidona,
poli(alcoholes vinílicos), poliamidoésteres, poliésteres
glicolados, polifosfoésteres, polifosfacenos,
poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido
polihidroxipentanoico, polianhídridos, poli(óxido de etileno),
óxido de propileno, poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos
de aminoácidos en la cadena principal, polieterésteres tales como
poli(óxido de etileno), polialquenoxalatos, poliortoésteres así como
sus copolímeros, lípidos, carragenanos, fibrinógeno, almidón,
colágeno, polímeros basados en proteínas, poliaminoácidos
sintéticos, zeína modificada, polihidroxialcanoatos, ácido péctico,
ácido actínico, caseína y fibrina modificadas y no modificadas,
sulfato de carboximetilo, albúmina, además ácido hialurónico,
quitosano y sus derivados, heparán sulfatos y sus derivados,
heparinas, condroitín sulfato, dextrano,
b-ciclodextrinas y copolímeros con PEG y
polipropilenglicol, goma arábiga, goma guar, gelatina,
colágeno-N-hidroxisuccinimida,
fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o mezclas de las
sustancias citadas anteriormente.
32. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 31, caracterizado porque como
sustancias bioestables para la capa bioestable se usan ácido
poliacrílico y poliacrilatos tales como poli(metacrilato de
metilo), poli(metacrilato de butilo), poliacrilamida,
poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, polietilenamina,
poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas,
poli(halogenuros de vinilo), poli(halogenuros de
vinilideno), éteres de polivinilo, poliisobutilenos, compuestos
polivinilaromáticos, ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas,
polioximetilenos, poli(óxido de tetrametileno), polietileno,
polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos,
poliuretanoéteres, poliuretanoéteres de silicona, poliuretanos de
silicona, poliuretanocarbonatos de silicona, elastómeros de
poliolefina, gomas EPDM, fluorosiliconas, carboximetilquitosanos,
poliarileteretercetonas, polieteretercetonas,
poli(tereftalato de etileno), polivaleratos,
carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón,
nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa,
butiratos de celulosa, acetatobutiratos de celulosa, copolímeros de
vinilacetato de etilo, polisulfonas, resinas epoxi, resinas ABS,
siliconas tales como polisiloxanos, polidimetilsiloxanos,
polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos
de celulosa, quitosanos y copolímeros y/o mezclas de estas
sustancias.
33. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 32, caracterizado porque la aplicación
de los polisacáridos de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1
se alcanza mediante interacciones hidrófobas, fuerzas de van der
Waals, interacciones electrostáticas, enlaces de hidrógeno,
interacciones iónicas, reticulación y/o enlaces covalentes.
34. Método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 33, en el que en lugar del principio activo
paclitaxel se usa uno de los principios activos siguientes:
simvastatina, tialina sódica, subóxido macrocíclico (MCS),
derivados de MCS, proteína C activada (aPC), PETN, trapidil,
\beta-estradiol, así como mezclas de estos
principios activos o mezclas de uno de estos principios activos con
paclitaxel.
35. Dispositivo médico que se puede obtener de
acuerdo con un método de una cualquiera de las reivindicaciones 22
a 34.
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